JP2577036B2 - キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する腫瘍の治療剤 - Google Patents
キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する腫瘍の治療剤Info
- Publication number
- JP2577036B2 JP2577036B2 JP63069943A JP6994388A JP2577036B2 JP 2577036 B2 JP2577036 B2 JP 2577036B2 JP 63069943 A JP63069943 A JP 63069943A JP 6994388 A JP6994388 A JP 6994388A JP 2577036 B2 JP2577036 B2 JP 2577036B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- methyl
- amino
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の抗腫瘍剤、詳言すれば抗腫瘍活性を
有するキナゾリン誘導体に関する。
有するキナゾリン誘導体に関する。
従来の技術 抗腫瘍剤の１つの群は、アミノプテリン及びメトトレ
キサートのようなホール酸の拮抗剤である抗代謝物から
成る。臨床試験でおいてかなりの見込みを示した前記類
型の最近の化合物はCB3717として公知でありかつ英国特
許第2065653号改訂明細書に記載されかつ特許請求され
ている。それにも拘わらず、CB3717はヒトにおいて、特
に肝臓及び腎臓に対して毒性の兆候を示す。
キサートのようなホール酸の拮抗剤である抗代謝物から
成る。臨床試験でおいてかなりの見込みを示した前記類
型の最近の化合物はCB3717として公知でありかつ英国特
許第2065653号改訂明細書に記載されかつ特許請求され
ている。それにも拘わらず、CB3717はヒトにおいて、特
に肝臓及び腎臓に対して毒性の兆候を示す。
この類型の化合物は、酵素チミゾル酸シンテターゼを
抑制することにより抗腫瘍剤として作用すると信じられ
ている。これらの抗腫瘍活性は試験管内でそれらの前記
酵素に対する抑制効果を決定することにより、及び細胞
培養においてそれらの細胞系統L1210に対する抑制効果
を決定することにより確認することができる。
抑制することにより抗腫瘍剤として作用すると信じられ
ている。これらの抗腫瘍活性は試験管内でそれらの前記
酵素に対する抑制効果を決定することにより、及び細胞
培養においてそれらの細胞系統L1210に対する抑制効果
を決定することにより確認することができる。
発明の構成 ところで、特定のキナゾリン誘導体はCB3717よりも著
しく良好な活性を有し、かつ更に該化合物よりも水溶性
であることが判明した。このことは腎臓による浄化値を
向上させ、ひいては毒性の兆候を減少させることにより
臨床学的に重要なことである。
しく良好な活性を有し、かつ更に該化合物よりも水溶性
であることが判明した。このことは腎臓による浄化値を
向上させ、ひいては毒性の兆候を減少させることにより
臨床学的に重要なことである。
本発明によれば、式： ［式中、R1はそれぞれ６個までの炭素原子を有するアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、 又はR1はそれぞれ10個までの炭素原子を有するアリー
ル基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアリール
アルキル基を表し、 又はR1はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト
基を表し、 又はR1はハロゲンノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ
６個までの炭素原子を有するアルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ及びアルカノイルアミノ、及び10個までの炭素原子
を有するアリールチオ、アロイルオキシ及びアロイルア
ミノ基から選択される１個以上の置換基を有する、３個
までの炭素原子を有するアルキル基を表し、 又はR1はヒドロキシ及び６個までの炭素原子を有する
アルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有す
る、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表し、 R2は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシアルキル基、メルカプトアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、ハロゲノアルキル基、
シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルカノイ
ルアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルア
ルキル基又はアルカノイル基又は10個までの炭素原子を
有するアロイルアルキル基を表し、 Arは置換されていないか又はハロゲン、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル、
及びそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、ア
ルキルチオ及びアルコキシカルボニル基から選択される
１個以上の置換基を有するフェニレン基、ナフチレン基
又は複素環式基を表し、 R3はR3−NH2がアミノ酸であるような基を表し、 R4は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 R5は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 かつR6,R7及びR8のそれぞれは水素原子、ヒドロキシ
基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基；又はフェニル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、それぞれ４個までの炭素原子を有する
アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の置換基を有する、４個までの炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基を表し、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも１
つは水素原子以外のものである］で示されるキナゾリン
又はその製薬学的に認容される塩又はエステルが提供さ
れる。
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、 又はR1はそれぞれ10個までの炭素原子を有するアリー
ル基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアリール
アルキル基を表し、 又はR1はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト
基を表し、 又はR1はハロゲンノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ
６個までの炭素原子を有するアルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ及びアルカノイルアミノ、及び10個までの炭素原子
を有するアリールチオ、アロイルオキシ及びアロイルア
ミノ基から選択される１個以上の置換基を有する、３個
までの炭素原子を有するアルキル基を表し、 又はR1はヒドロキシ及び６個までの炭素原子を有する
アルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有す
る、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表し、 R2は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシアルキル基、メルカプトアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、ハロゲノアルキル基、
シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルカノイ
ルアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルア
ルキル基又はアルカノイル基又は10個までの炭素原子を
有するアロイルアルキル基を表し、 Arは置換されていないか又はハロゲン、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル、
及びそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、ア
ルキルチオ及びアルコキシカルボニル基から選択される
１個以上の置換基を有するフェニレン基、ナフチレン基
又は複素環式基を表し、 R3はR3−NH2がアミノ酸であるような基を表し、 R4は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 R5は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 かつR6,R7及びR8のそれぞれは水素原子、ヒドロキシ
基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基；又はフェニル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、それぞれ４個までの炭素原子を有する
アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の置換基を有する、４個までの炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基を表し、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも１
つは水素原子以外のものである］で示されるキナゾリン
又はその製薬学的に認容される塩又はエステルが提供さ
れる。
本発明によるキナゾリンは１個以上の不斉炭素原子を
有することができかつ従ってラセミ体でかつ光学活性形
で存在することができると見なされるべきである。本発
明は抗腫瘍活性を有するキナゾリンのラセミ体及びその
任意の光学活性形を包含するものと理解されるべきであ
り、ラセミ体はどのようにしてその光学活性形に分離す
ることができるかは一般に周知のことである。
有することができかつ従ってラセミ体でかつ光学活性形
で存在することができると見なされるべきである。本発
明は抗腫瘍活性を有するキナゾリンのラセミ体及びその
任意の光学活性形を包含するものと理解されるべきであ
り、ラセミ体はどのようにしてその光学活性形に分離す
ることができるかは一般に周知のことである。
R1,R2,R4,R5,R6,R7又はR8がアルキル基を表す場合の
適当なもの、又はAr中のアルキル置換基の適当なもの
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又
はｔ−ブチルである。
適当なもの、又はAr中のアルキル置換基の適当なもの
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又
はｔ−ブチルである。
R1がシクロアルキル基を表す場合の適当なものは、例
えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルである。
えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルである。
R1又はR2がアルケニル基を表す場合の適当なものは、
例えばプロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−
３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−
２−エニル、ヘキシ−５−エニル又は2,3−ジメチルブ
ト−２−エニルである。
例えばプロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−
３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−
２−エニル、ヘキシ−５−エニル又は2,3−ジメチルブ
ト−２−エニルである。
R1又はR2がアルキニル基を表す場合の適当なものは、
例えばプロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−
３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチルペント−
４−イニル、ヘキシ−２−イニル又はヘキシ−５−イニ
ルである。
例えばプロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−
３−イニル、ペント−２−イニル、３−メチルペント−
４−イニル、ヘキシ−２−イニル又はヘキシ−５−イニ
ルである。
R1,R6,R7又はR8がアルコキシ基又はアルキルチオ基を
表す場合の適当なもの、又はAr中のアルコキシ基又はア
ルキルチオ基の適当なものは、例えばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ又はイ
ソプロピルチオである。
表す場合の適当なもの、又はAr中のアルコキシ基又はア
ルキルチオ基の適当なものは、例えばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ又はイ
ソプロピルチオである。
R1はアリール基又はアリールアルキル基を表す場合の
適当なものは、例えばフェニル、トリル、ベンジル、α
−メチルベンジル又はフェネチルである。
適当なものは、例えばフェニル、トリル、ベンジル、α
−メチルベンジル又はフェネチルである。
R1がアリールオキシ基又はアリールチオ基を表す場合
の適当なものは、例えばフェノキシ、トリルオキシ、フ
ェニルチオ又はトリルチオである。
の適当なものは、例えばフェノキシ、トリルオキシ、フ
ェニルチオ又はトリルチオである。
R1,R6,R7又はR8がハロゲン原子を表す場合の適当なも
のは、例えば例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨー
ドである。
のは、例えば例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨー
ドである。
R1が置換されたアルキル基を表す場合の適当なもの
は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロ
ピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
アミノメチル、３−アミノプロピル、メトキシメチル、
イソプロポキシメチル、３−メトキシプロピル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメ
チル、３−メチルチオプロピル、プロピルチオメチル、
メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルア
ミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノ
メチル、エチルメチルアミノメチル、３−ジメチルアミ
ノプロピル、アセトアミドメチル、３−アセトアミドプ
ロピル、プロピオンアミドメチル、フェニルチオメチ
ル、トリルチオメチル、ベンゾイルオイシメチル又はベ
ンズアミドメチルである。
は、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロ
ピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、
アミノメチル、３−アミノプロピル、メトキシメチル、
イソプロポキシメチル、３−メトキシプロピル、アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメ
チル、３−メチルチオプロピル、プロピルチオメチル、
メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルア
ミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノ
メチル、エチルメチルアミノメチル、３−ジメチルアミ
ノプロピル、アセトアミドメチル、３−アセトアミドプ
ロピル、プロピオンアミドメチル、フェニルチオメチ
ル、トリルチオメチル、ベンゾイルオイシメチル又はベ
ンズアミドメチルである。
R1が置換されたアルコキシ基を表す場合の適当なもの
は、例えば２−ヒドロキシエトキシ、４−ヒドロキシブ
トキシ、３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−
メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ又は２−エ
トキシエトキシである。
は、例えば２−ヒドロキシエトキシ、４−ヒドロキシブ
トキシ、３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−
メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ又は２−エ
トキシエトキシである。
R2がヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、
メルカプトアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表
す場合の適当なものは、例えば２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、３−メトキシプロピル、３−メトキシプ
ロピル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピ
ル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル又
は２−エチルチオエチルである。
メルカプトアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表
す場合の適当なものは、例えば２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、３−メトキシプロピル、３−メトキシプ
ロピル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピ
ル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル又
は２−エチルチオエチルである。
R2がハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、アミノ
アルキル基、アルキルアミノアルキル基又はジアルキル
アミノアルキル基を表す場合の適当なものは、例えば２
−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シア
ノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２
−メチルプロピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメ
チルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−ジエ
チルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル又は３−
ジメチルアミノプロピルである。
アルキル基、アルキルアミノアルキル基又はジアルキル
アミノアルキル基を表す場合の適当なものは、例えば２
−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シア
ノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２
−メチルプロピル、２−メチルアミノエチル、２−ジメ
チルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−ジエ
チルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル又は３−
ジメチルアミノプロピルである。
R2がアルカノイルアルキル基、カルボキシアルキル
基、カルバモイルアルキル基又はアルカノイル基を表す
場合の適当なものは、例えばアセトニル、２−アセチル
エチル、プロピオニルメチル、２−プロピオニルエチ
ル、３−アセチルプロピル、４−アセチルブチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメ
チル、アセチル、プロピオニル又はブチリルである。
基、カルバモイルアルキル基又はアルカノイル基を表す
場合の適当なものは、例えばアセトニル、２−アセチル
エチル、プロピオニルメチル、２−プロピオニルエチ
ル、３−アセチルプロピル、４−アセチルブチル、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメ
チル、アセチル、プロピオニル又はブチリルである。
R2がアロイルアルキル基を表す場合の適当なものは、
例えばフェナシル又は２−ベンゾイルエチルである。
例えばフェナシル又は２−ベンゾイルエチルである。
Arが複素環式基を表す場合の適当なものは、例えば酸
素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択される２個ま
での複素原子を含有する５員環又は６員環の芳香族（即
ち、完全に不飽和されている）複素環式ジラジカル、例
えばチエニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、チアゾ
リレン又はオキサゾリレンである。
素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択される２個ま
での複素原子を含有する５員環又は６員環の芳香族（即
ち、完全に不飽和されている）複素環式ジラジカル、例
えばチエニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、チアゾ
リレン又はオキサゾリレンである。
Ar中の適当なハロゲノ、ハロゲノアルキル基、アルカ
ノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル置換基は、例
えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトア
ミド、プロピオンアミド、イオプロピオンアミド、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソブトキシ
カルボニルである。
ノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル置換基は、例
えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトア
ミド、プロピオンアミド、イオプロピオンアミド、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル又はイソブトキシ
カルボニルである。
R3が表す適当なものは、R3−NH2がＬ−アスパラギン
酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ−セリン、グリセリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ
−バリン、Ｌ−ロイシン又はＬ−イソロイシンのような
天然産のアミノ酸であるような基である。選択的にR
3は、R3−NH2がＬ−２−アミノ酪酸又は式： ［式中、ｍは１〜10の整数である］で示されるポリ−Ｌ
−グルタミン酸であるようなものであってもよい。
酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ−セリン、グリセリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ
−バリン、Ｌ−ロイシン又はＬ−イソロイシンのような
天然産のアミノ酸であるような基である。選択的にR
3は、R3−NH2がＬ−２−アミノ酪酸又は式： ［式中、ｍは１〜10の整数である］で示されるポリ−Ｌ
−グルタミン酸であるようなものであってもよい。
選択的にR3は、R3−NH2がＬ−ノルバリン、Ｌ−アロ
イソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−
ロイシンであるようなものであってもよい。
イソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−
ロイシンであるようなものであってもよい。
不正確さを避けるために言及すれば、 Ｌ−オルニチンはＬ−2,5−ジアミノベンタン酸であ
り、 Ｌ−ノルバリンはＬ−２−アミノペンタン酸であり、 Ｌ−２−フェニルグリシンは（2S）−α−アミノフェ
ニル酢酸であり、かつ Ｌ−ｔ−ロイシンはＬ−２−アミノ−3,3−ジメチル
酪酸である。
り、 Ｌ−ノルバリンはＬ−２−アミノペンタン酸であり、 Ｌ−２−フェニルグリシンは（2S）−α−アミノフェ
ニル酢酸であり、かつ Ｌ−ｔ−ロイシンはＬ−２−アミノ−3,3−ジメチル
酪酸である。
その他のアミノ酸の構造も当業者にとって周知である
が、引用文献として、“Pure and Applied Chemistry",
1974,40,317及び“European Journal of Biochemistr
y",1984,138,9を挙げる。
が、引用文献として、“Pure and Applied Chemistry",
1974,40,317及び“European Journal of Biochemistr
y",1984,138,9を挙げる。
R6,R7又はR8がアルキルアミノ基又はジアルキルアミ
ノ基を表す場合の適当なものは、例えばメチルアミノ、
イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルア
ミノ又はジエチルアミノである。
ノ基を表す場合の適当なものは、例えばメチルアミノ、
イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルア
ミノ又はジエチルアミノである。
R6,R7又はR8が置換されたアルキル基、置換されたア
ルコキシ基又は置換されたアルキルチオ基を表す場合の
適当なものは、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フ
ルオロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、アミノメチル、３−アミノプロピル、メトキ
シメチル、イソプロポキシメチル、３−メトキシプロピ
ル、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチ
ルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノエチオル、エチルメチルアミノメチル、３−ジメチ
ルアミノプロピル、１−フルオロ−１−メチルエチル、
１−クロロ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−
アミノ−１−メチルエチル、１−メチルアミノ−１−メ
チルエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、
２−フルオルエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−
アミノエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルア
ミノエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−フル
オロエチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−アミ
ノエチルチオ、２−メトキシエチルチオ、２−メチルア
ミノエチルチオ又は２−ジメチルアミノエチルチオであ
る。
ルコキシ基又は置換されたアルキルチオ基を表す場合の
適当なものは、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フ
ルオロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、アミノメチル、３−アミノプロピル、メトキ
シメチル、イソプロポキシメチル、３−メトキシプロピ
ル、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチ
ルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノエチオル、エチルメチルアミノメチル、３−ジメチ
ルアミノプロピル、１−フルオロ−１−メチルエチル、
１−クロロ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１−
アミノ−１−メチルエチル、１−メチルアミノ−１−メ
チルエチル、１−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、
２−フルオルエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−
アミノエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチルア
ミノエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−フル
オロエチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−アミ
ノエチルチオ、２−メトキシエチルチオ、２−メチルア
ミノエチルチオ又は２−ジメチルアミノエチルチオであ
る。
本発明によるキナゾリンの製薬学的に認容される適当
な塩は、例えば酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はマレイン酸
との酸付加塩、又はアルカリ金属、例えばナトリウム、
アルカリ土類金属、例えばカルシウム、又はアンモニウ
ム、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウ
ム、塩である。
な塩は、例えば酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はマレイン酸
との酸付加塩、又はアルカリ金属、例えばナトリウム、
アルカリ土類金属、例えばカルシウム、又はアンモニウ
ム、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウ
ム、塩である。
本発明によるキナゾリンの製薬学的に認容される適当
なエステルは、例えば６個までの炭素原子を有する脂肪
族アルコールとのエステル、例えばメチル、エチル又は
ｔ−ブチルエステルである。
なエステルは、例えば６個までの炭素原子を有する脂肪
族アルコールとのエステル、例えばメチル、エチル又は
ｔ−ブチルエステルである。
R3が２個のカルボン酸基を含有する場合、即ちそれが
アスパラギン酸又はグルタル酸から誘導される場合に
は、塩又はエステルはモノ−酸−モノ−塩又はエステル
であってもよく又はジ−塩又はエステルであってもよい
と理解されるべきである。
アスパラギン酸又はグルタル酸から誘導される場合に
は、塩又はエステルはモノ−酸−モノ−塩又はエステル
であってもよく又はジ−塩又はエステルであってもよい
と理解されるべきである。
本発明による特殊なキナゾリンは、R1がそれぞれ６個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル、エチ
ル及びイソプロピル）、シクロアルキル基（特にシクロ
プロピル）、アルケニル基（特にプロプ−２−エニ
ル）、アルキニル基（特にプロプ−２−イニル）、アル
コキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）又はアルキルチ
オ基（特にメチルチオ）である；又はR1がそれぞれ10個
までの炭素原子を有するアリール基（特にフェニル及び
トリル）、アリールオキシ基（特にフェノキシ）又はア
リールアルキル基（特にベンジル及びフェネチル）であ
る；又はR1がハロゲノ（特にクロロ及びブロモ）、ヒド
ロキシ、メルカプト基である；又はR1がハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルカノイルアミノ
基から成る群から選択される１個以上（特に1,2又は３
個）の置換基を有する、３個までの炭素原子を有するア
ルキル基（特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、クロロメチ
ル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ
メチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メチルチ
オメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル
及びアセトアミドメチル）である；又はR1がヒドロキシ
及び６個までの炭素原子を有するアルコキシ基から選択
される１個以上の（特に１及び２個）の置換基を有す
る、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基（特に２
−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及び２−
エトキシエトキシ）であり； R2が水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基（特にメチル、エチル及びプロピル）、アル
ケニル基（特にプロプ−２−エニル及びブト−２−エニ
ル）、アルキニル基（特にプロプ−２−イニル及びブト
−２−イニル）、ヒドロキシアルキル基（特に２−ヒド
ロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）、アルコキ
シアルキル基（特に２−メトキシエチル及び３−メトキ
シプロピル）、メルカプトアルキル基（特に２−メルカ
プトエチル）、アルキルチオアルキル基（特に２−メチ
ルチオエチル）、ハロゲノアルキル基（特に２−フルオ
ロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル及び３
−フルオロプロピル）、シアノアルキル基（特にシアノ
メチル及び２−シアノエチル）、アミノアルキル基（特
に２−アミノエチル）、アルキルアミノアルキル基（特
に２−メチルアミノエチル）、ジアルキルアミノアルキ
ル基（特に２−ジメチルアミノエチル）、アルカノイル
アルキル基（特にアセトニル）、カルボキシアルキル基
（特にカルボキシメチル）、カルバモオルアルキル基
（特にカルバモイルメチル）又はアルカノイル基（特に
アセチル）であり； Arが置換されていないか又はハロゲノ（特にフルオ
ロ、クロロ及びブロモ）、フェニル、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル及びそれぞれ６個ま
での炭素原子を有するアルキル（特にメチル及びエチ
ル）、アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）、ハロ
ゲノアルキル（特にフルオロメチル、ジフルオロメチル
及びトリフルオロメチル）及びアルカノイルアミノ（特
にアセタミド）から選択される１個以上（特に１又は２
個）の置換基を有するフェニレン基（特に1,4−フェニ
レン）又は複素環式基（特にチエニレン、ピリジレン、
ピリミジニレン、チアゾリレン及びオキサゾリレン）で
あり； R3はR3−NH2がアミノ酸（特にＬ−グルタミン酸、Ｌ
−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ
酪酸、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２
−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシン）であるよう
な基であり、 R4が水素原子、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にメチル又はエチル）であり； R5が水素原子、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にメチル又はエチル）であり、 かつR6,R7及びR8のそれぞれが水素原子、ヒドロキシ
基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基
（特にメチル及びエチル）、アルコキシ基（特にメトキ
シ及びエトキシ）、アルキルチオ基（特にメチルチ
オ）、アルキルアミノ基（特にメチルアミノ）又はジア
ルキルアミノ基（特にジメチルアミノ）；又はフェニル
基、ハロゲノ（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ニ
トロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロゲノ及びヒド
ロキシから選択される１個以上（特に1,2又は３個）の
置換基を有する、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にフルオロオメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロオメチル、２−フルオロエチル、ヒドロキシメチ
ル及び２−ヒドロキシエチル）であり；但しR4,R5,R6,R
7及びR8の少なくとも１つは水素原子以外のものである
前記式を有するもの又はその製薬学的に認容される塩又
はエステルである。
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル、エチ
ル及びイソプロピル）、シクロアルキル基（特にシクロ
プロピル）、アルケニル基（特にプロプ−２−エニ
ル）、アルキニル基（特にプロプ−２−イニル）、アル
コキシ基（特にメトキシ及びエトキシ）又はアルキルチ
オ基（特にメチルチオ）である；又はR1がそれぞれ10個
までの炭素原子を有するアリール基（特にフェニル及び
トリル）、アリールオキシ基（特にフェノキシ）又はア
リールアルキル基（特にベンジル及びフェネチル）であ
る；又はR1がハロゲノ（特にクロロ及びブロモ）、ヒド
ロキシ、メルカプト基である；又はR1がハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルカノイルアミノ
基から成る群から選択される１個以上（特に1,2又は３
個）の置換基を有する、３個までの炭素原子を有するア
ルキル基（特にフルオロメチル、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、クロロメチ
ル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ
メチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メチルチ
オメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル
及びアセトアミドメチル）である；又はR1がヒドロキシ
及び６個までの炭素原子を有するアルコキシ基から選択
される１個以上の（特に１及び２個）の置換基を有す
る、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基（特に２
−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及び２−
エトキシエトキシ）であり； R2が水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基（特にメチル、エチル及びプロピル）、アル
ケニル基（特にプロプ−２−エニル及びブト−２−エニ
ル）、アルキニル基（特にプロプ−２−イニル及びブト
−２−イニル）、ヒドロキシアルキル基（特に２−ヒド
ロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル）、アルコキ
シアルキル基（特に２−メトキシエチル及び３−メトキ
シプロピル）、メルカプトアルキル基（特に２−メルカ
プトエチル）、アルキルチオアルキル基（特に２−メチ
ルチオエチル）、ハロゲノアルキル基（特に２−フルオ
ロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル及び３
−フルオロプロピル）、シアノアルキル基（特にシアノ
メチル及び２−シアノエチル）、アミノアルキル基（特
に２−アミノエチル）、アルキルアミノアルキル基（特
に２−メチルアミノエチル）、ジアルキルアミノアルキ
ル基（特に２−ジメチルアミノエチル）、アルカノイル
アルキル基（特にアセトニル）、カルボキシアルキル基
（特にカルボキシメチル）、カルバモオルアルキル基
（特にカルバモイルメチル）又はアルカノイル基（特に
アセチル）であり； Arが置換されていないか又はハロゲノ（特にフルオ
ロ、クロロ及びブロモ）、フェニル、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル及びそれぞれ６個ま
での炭素原子を有するアルキル（特にメチル及びエチ
ル）、アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）、ハロ
ゲノアルキル（特にフルオロメチル、ジフルオロメチル
及びトリフルオロメチル）及びアルカノイルアミノ（特
にアセタミド）から選択される１個以上（特に１又は２
個）の置換基を有するフェニレン基（特に1,4−フェニ
レン）又は複素環式基（特にチエニレン、ピリジレン、
ピリミジニレン、チアゾリレン及びオキサゾリレン）で
あり； R3はR3−NH2がアミノ酸（特にＬ−グルタミン酸、Ｌ
−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニ
ン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ
酪酸、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２
−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシン）であるよう
な基であり、 R4が水素原子、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にメチル又はエチル）であり； R5が水素原子、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にメチル又はエチル）であり、 かつR6,R7及びR8のそれぞれが水素原子、ヒドロキシ
基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基
（特にメチル及びエチル）、アルコキシ基（特にメトキ
シ及びエトキシ）、アルキルチオ基（特にメチルチ
オ）、アルキルアミノ基（特にメチルアミノ）又はジア
ルキルアミノ基（特にジメチルアミノ）；又はフェニル
基、ハロゲノ（特にフルオロ、クロロ及びブロモ）、ニ
トロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロゲノ及びヒド
ロキシから選択される１個以上（特に1,2又は３個）の
置換基を有する、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にフルオロオメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロオメチル、２−フルオロエチル、ヒドロキシメチ
ル及び２−ヒドロキシエチル）であり；但しR4,R5,R6,R
7及びR8の少なくとも１つは水素原子以外のものである
前記式を有するもの又はその製薬学的に認容される塩又
はエステルである。
本発明による有利なキナゾリンは、R1がメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、メトキシ、エトキシ、メチル
チオ、フェニル、トリル、フェノキシ、ベンジル、フェ
ネチル、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メルカプト、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−フロオロエチル、クロロメチル、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ
メチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、メチル
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメ
チル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ
又は２−エトキシエトキシであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロプ−
２−エニル、ブト−２−エニル、プロプ−２−イニル、
ブト−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、
２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエ
チル、３−フルオロプロピル、シアノメチル、２−シア
ノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチ
ル、２−ジメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキ
シメチル、カルバモイルメチル又はアセチルであり、 Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロオロメチ
ル及びアセタミドから選択される１又は２個の置換基を
有する1,4−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、ピ
リミジニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−ア
ラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−オル
ニチン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−ノル
バリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリ
シン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であり、 R4が水素原子、メチル又はエチルであり、 R5が水素原子、メチル又はエチルであり、 かつR6,R7及びR8のそれぞれが水素原子、ヒドロキ
シ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチ
オ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２
−フルオロエチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキ
シエチルであり、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも
１つは水素原子以外のものである前記式を有するもの又
はその製薬学的に認容される塩又はエステルである。
ル、イソプロピル、シクロプロピル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、メトキシ、エトキシ、メチル
チオ、フェニル、トリル、フェノキシ、ベンジル、フェ
ネチル、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メルカプト、フ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−フロオロエチル、クロロメチル、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ
メチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、メチル
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメ
チル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ
又は２−エトキシエトキシであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロプ−
２−エニル、ブト−２−エニル、プロプ−２−イニル、
ブト−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、
２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエ
チル、３−フルオロプロピル、シアノメチル、２−シア
ノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチ
ル、２−ジメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキ
シメチル、カルバモイルメチル又はアセチルであり、 Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロオロメチ
ル及びアセタミドから選択される１又は２個の置換基を
有する1,4−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、ピ
リミジニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−ア
ラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−オル
ニチン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−ノル
バリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリ
シン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であり、 R4が水素原子、メチル又はエチルであり、 R5が水素原子、メチル又はエチルであり、 かつR6,R7及びR8のそれぞれが水素原子、ヒドロキ
シ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチ
オ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２
−フルオロエチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキ
シエチルであり、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも
１つは水素原子以外のものである前記式を有するもの又
はその製薬学的に認容される塩又はエステルである。
本発明による特に有利なキナゾリンは、R1がメチル、
エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチ
ルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモ
エチル、シアノメチル又はアセトニルであり、 Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ及びメチルから選択される１又は２個の
置換基を有する1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイ
ル、ピリド−2,5−ジイル又はチアゾール−2,5−ジイル
であり、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−
ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ
−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニ
ルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であ
り、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又は
クロロであり、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは
水素原子以外のものである前記式を有するものである。
エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチ
ルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモ
エチル、シアノメチル又はアセトニルであり、 Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ及びメチルから選択される１又は２個の
置換基を有する1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイ
ル、ピリド−2,5−ジイル又はチアゾール−2,5−ジイル
であり、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−
ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ
−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニ
ルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であ
り、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又は
クロロであり、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは
水素原子以外のものである前記式を有するものである。
Arがピリド−2,5−ジイル又はチアゾール−2,5−ジイ
ルであるそれぞれの場合には、本発明による２種類の異
性体のキナゾリンは２位か又は５位のいずれかに基−CO
NHR3を有することができると見なされるべきである。本
発明は抗腫瘍活性を有する前記の異性体形の任意のもの
を包含すると理解されるべきである。
ルであるそれぞれの場合には、本発明による２種類の異
性体のキナゾリンは２位か又は５位のいずれかに基−CO
NHR3を有することができると見なされるべきである。本
発明は抗腫瘍活性を有する前記の異性体形の任意のもの
を包含すると理解されるべきである。
本発明によるもう１つの特に有利なキナゾリンは、R1
がメチル、エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒド
ロキシメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル又はアセトニ
ルであり、 Arが1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイル、ピリド
−2,5−ジイル又は２−フルオロ−1,4−フェニレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸であるような基であ
り、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、フルオロ又はクロロであり、 かつR8が水素原子、メトキシ又はクロロであり、但し
R4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以外のもの
である前記式を有するものである。
がメチル、エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒド
ロキシメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル又はアセトニ
ルであり、 Arが1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイル、ピリド
−2,5−ジイル又は２−フルオロ−1,4−フェニレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸であるような基であ
り、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、フルオロ又はクロロであり、 かつR8が水素原子、メトキシ又はクロロであり、但し
R4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以外のもの
である前記式を有するものである。
本発明によるキナゾリンのもう１つの特に有利なもの
は、R1がメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−イニル
又は２−フルオロエチルであり、 Arが1,4−フェニレン又はチエン−2,5−ジイル；又は
それぞれ２位に基−CONHR3を有するピリド−2,5−ジイ
ル又はチアゾール−2,5−ジイル；又は１位に基−CONHR
3を有する２−フルオロ−1,4−フェニレンであり、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−
２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるよう
な基であり、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ又はクロロであ
り、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以
外のものである前記式を有するものである。
は、R1がメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−イニル
又は２−フルオロエチルであり、 Arが1,4−フェニレン又はチエン−2,5−ジイル；又は
それぞれ２位に基−CONHR3を有するピリド−2,5−ジイ
ル又はチアゾール−2,5−ジイル；又は１位に基−CONHR
3を有する２−フルオロ−1,4−フェニレンであり、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−
２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるよう
な基であり、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ又はクロロであ
り、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以
外のものである前記式を有するものである。
本発明によるキナゾリンの特に有利なものは、Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル−Ｎ−（プ
ロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸又は Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 から成る化合物の群を形成する。
［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−3,4−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−
２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル−Ｎ−（プ
ロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸又は Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル］−Ｎ−メ
チルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 から成る化合物の群を形成する。
本発明によるキナゾリンの別の特に有利なものは、Ｎ
−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−２−フルオルベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル
アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］ピコリノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］チアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−バリン又
は Ｎ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル］
−Ｌ−バリンから成る化合物の群を形成する。
−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−２−フルオルベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチル
アミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］ピコリノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチル
アミノ］チアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−バリン又
は Ｎ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル］
−Ｌ−バリンから成る化合物の群を形成する。
本発明によるキナゾリンは、化学的に関係した化合物
を製造するために適用可能である任意の公知方法に基づ
き製造することができる。
を製造するために適用可能である任意の公知方法に基づ
き製造することができる。
本発明によるキナゾリンを製造するための１つの有利
な方法は、式： で示される化合物を式 NHR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1,R2,
R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のものを表
し、但しR1,R3,R6,R7,R8又はAr中にヒドロキシ基が存在
する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にヒドロキシアルキル
基が存在する場合、R1,R6,R7又はR8中にヒドロキシアル
コキシ基が存在する場合、R6,R7又はR8中にヒドロキシ
アルキルチオ基が存在する場合、R3,R6,R7、R8又はAr中
にアミノ基が存在する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にア
ミノアルキル基が存在する場合、R1,R2,R6,R7,又はR8中
にアルキルアミノアルキル基が存在する場合、R6,R7又
はR8中にアルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ
基、アルキルアミノアルキルチオ基、アミノアルコキシ
基又はアミノアルキルチオ基が存在する場合、R2又はR3
中にカルボキシ基又はカルボキシアルキル基が存在する
場合又はR1,R2又はR3中にメルカプト基又はメルカプト
アルキル基が存在する場合には、任意のアミノ基、カル
ボキシ基及びメルカプト基は通常の保護基によって保護
されておりかつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によ
って保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロキ
シ基は保護されている必要はなく、R9は水素原子又は保
護基でありかつＺは置換可能な基であり、前記反応後に
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意の所望されない保護
基又は任意の保護基R9を常法で除去することにより成
る。
な方法は、式： で示される化合物を式 NHR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1,R2,
R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のものを表
し、但しR1,R3,R6,R7,R8又はAr中にヒドロキシ基が存在
する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にヒドロキシアルキル
基が存在する場合、R1,R6,R7又はR8中にヒドロキシアル
コキシ基が存在する場合、R6,R7又はR8中にヒドロキシ
アルキルチオ基が存在する場合、R3,R6,R7、R8又はAr中
にアミノ基が存在する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にア
ミノアルキル基が存在する場合、R1,R2,R6,R7,又はR8中
にアルキルアミノアルキル基が存在する場合、R6,R7又
はR8中にアルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ
基、アルキルアミノアルキルチオ基、アミノアルコキシ
基又はアミノアルキルチオ基が存在する場合、R2又はR3
中にカルボキシ基又はカルボキシアルキル基が存在する
場合又はR1,R2又はR3中にメルカプト基又はメルカプト
アルキル基が存在する場合には、任意のアミノ基、カル
ボキシ基及びメルカプト基は通常の保護基によって保護
されておりかつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によ
って保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロキ
シ基は保護されている必要はなく、R9は水素原子又は保
護基でありかつＺは置換可能な基であり、前記反応後に
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意の所望されない保護
基又は任意の保護基R9を常法で除去することにより成
る。
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエステ
ル化基、例えば塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解
によって除去することができるアセチル又はベンゾイル
基である、又はR1及びR2がアルケニル又はアルキニル基
を含有していないという前提条件で、保護基は例えばα
−アリールアルキル基例えばベンジル基であってよく、
該基は触媒例えばパラジウム／活性炭上で水素添加する
ことにより除去することができる。
ル化基、例えば塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解
によって除去することができるアセチル又はベンゾイル
基である、又はR1及びR2がアルケニル又はアルキニル基
を含有していないという前提条件で、保護基は例えばα
−アリールアルキル基例えばベンジル基であってよく、
該基は触媒例えばパラジウム／活性炭上で水素添加する
ことにより除去することができる。
アミノ基のための適当な保護基は、例えばアルコキシ
カルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基で
あり、該基は有機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理する
ことにより除去することができる。又は例えばベンジル
オキシカルボニル基であってもよく、該基はルュイス酸
例えば硼素トリス（トリフルオロアセテート）で処理す
ることにより除去することができる。
カルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基で
あり、該基は有機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理する
ことにより除去することができる。又は例えばベンジル
オキシカルボニル基であってもよく、該基はルュイス酸
例えば硼素トリス（トリフルオロアセテート）で処理す
ることにより除去することができる。
第一アミノ基のための適当な選択的保護基は、例えば
フタロイル基であり、該基はアルキルアミン例えばジメ
チルアミノプロピルアミン又はヒドラジンで処理するこ
とにより除去することができる。
フタロイル基であり、該基はアルキルアミン例えばジメ
チルアミノプロピルアミン又はヒドラジンで処理するこ
とにより除去することができる。
カルボキシ基のための適当な保護基は、エステル化基
例えばメチル又はエチル基であってよく、該基は塩基例
えば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去す
ることができ、又はｔ−ブチル基であってよく、該基は
有機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除
去することができる。
例えばメチル又はエチル基であってよく、該基は塩基例
えば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去す
ることができ、又はｔ−ブチル基であってよく、該基は
有機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除
去することができる。
メルカプト基のための適当な保護基は、例えばエステ
ル化基、例えばアセチル基であり、該基は塩基例えば水
酸化ナトリウムで加水分解することにより除去すること
ができる。
ル化基、例えばアセチル基であり、該基は塩基例えば水
酸化ナトリウムで加水分解することにより除去すること
ができる。
R3が保護基を表す場合の適当なものは、例えばピバロ
イルオキシメチル基であり、該基は塩基例えば水酸化ナ
トリウムで加水分解することによって除去することがで
きる。
イルオキシメチル基であり、該基は塩基例えば水酸化ナ
トリウムで加水分解することによって除去することがで
きる。
Ｚは例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば
クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン
−ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。
クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン
−ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。
R3中の種々のカルボキシ基のための保護基は、R1,R2,
R3,R6,R7,R8及びAr中の任意の所望されない保護基及び
保護基R9の除去後に生成物を本発明によるキナゾリンの
定義内に入れることができるようなエステル化基であっ
てよい。
R3,R6,R7,R8及びAr中の任意の所望されない保護基及び
保護基R9の除去後に生成物を本発明によるキナゾリンの
定義内に入れることができるようなエステル化基であっ
てよい。
本発明によるキナゾリンを製造するためのもう１つの
有利な方法は、式： で示される酸又はその反応性誘導体を式： R3−NH2 で示される化合物と反応させ、但し上記式中R1,R2,R3,R
4,R5,R6,R7,R8,R9及びArは請求項１に記載のものを表し
かつR1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のメルカプト
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカルボキシ基は通
常の保護基によって保護されておりかつR1,R2,R3,R6,
R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通常の保護基に
よって保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロ
キシ基は保護されている必要はなく、上記反応後に常法
で保護基を除去することより成る。
有利な方法は、式： で示される酸又はその反応性誘導体を式： R3−NH2 で示される化合物と反応させ、但し上記式中R1,R2,R3,R
4,R5,R6,R7,R8,R9及びArは請求項１に記載のものを表し
かつR1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のメルカプト
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカルボキシ基は通
常の保護基によって保護されておりかつR1,R2,R3,R6,
R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通常の保護基に
よって保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロ
キシ基は保護されている必要はなく、上記反応後に常法
で保護基を除去することより成る。
前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲン
化アシル、例えば酸と無機酸塩化物例えば酸塩化物例え
ば塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシ
ル；混合無水物、例えば酸と、クロロ蟻酸イソブチルの
ようなクロロホルメートとの反応によって形成される無
水物；アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリル
アジドのようなアジドとの反応によって形成されるアジ
ド；又は酸とカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドとの反応生成物である。
化アシル、例えば酸と無機酸塩化物例えば酸塩化物例え
ば塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシ
ル；混合無水物、例えば酸と、クロロ蟻酸イソブチルの
ようなクロロホルメートとの反応によって形成される無
水物；アシルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリル
アジドのようなアジドとの反応によって形成されるアジ
ド；又は酸とカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドとの反応生成物である。
出発物質として使用されるカルボン酸は、式 ［R1,R4,R5,R6,R7,R8,R9及びＺは前記のものを表す］で
示される化合物を式： HNR2−Ar−CO2R10 ［式中、R2及びArは前記のものを表しかつR10は除去さ
れるとカルボン酸を提供することができる保護基を表
す］で示される化合物と反応させることにより得られ
る。
示される化合物を式： HNR2−Ar−CO2R10 ［式中、R2及びArは前記のものを表しかつR10は除去さ
れるとカルボン酸を提供することができる保護基を表
す］で示される化合物と反応させることにより得られ
る。
R10は、例えばメチル又はエチル基であってよく、該
基は塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解することに
よって除去することができ、又はR10は例えばｔ−ブチ
ル基であってもよく、該基は有機酸例えばトリフルオロ
酢酸で開裂することによって除去することができる。
基は塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解することに
よって除去することができ、又はR10は例えばｔ−ブチ
ル基であってもよく、該基は有機酸例えばトリフルオロ
酢酸で開裂することによって除去することができる。
R10中のカルボキシ基のための保護基は、例えばR1,
R2,R6,R7,R8及びAr中の任意のメルカプト基、アミノ
基、カルボキシ基及びヒドロキシ基のための保護基は残
して、除去することができるエステル化基であってもよ
い。
R2,R6,R7,R8及びAr中の任意のメルカプト基、アミノ
基、カルボキシ基及びヒドロキシ基のための保護基は残
して、除去することができるエステル化基であってもよ
い。
R1がアルコキシ基又はアリールオキシ基、又はヒドロ
キシ及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換基
を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基で
ある、本発明によるキナゾリンを製造するための方法
は、式： で示される化合物を式： HNR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1は前記
のものを表し、R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１
記載のものを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8又はAr中の任意
のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカル
ボキシ基は通常の保護基によって保護されており、かつ
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通
常の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に
任意のヒドロキシ基は保護されている必要はなく、前記
反応後に保護基を常法で除去しかつキナゾリン環の４位
に存在するR1を塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分
解により開裂することにより、本発明によるキナゾリン
を生成させることより成る。
キシ及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換基
を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基で
ある、本発明によるキナゾリンを製造するための方法
は、式： で示される化合物を式： HNR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1は前記
のものを表し、R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１
記載のものを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8又はAr中の任意
のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカル
ボキシ基は通常の保護基によって保護されており、かつ
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通
常の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に
任意のヒドロキシ基は保護されている必要はなく、前記
反応後に保護基を常法で除去しかつキナゾリン環の４位
に存在するR1を塩基、例えば水酸化ナトリウムで加水分
解により開裂することにより、本発明によるキナゾリン
を生成させることより成る。
R1がメルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ
基、アルキルチオアルキル基又はアリールチオアルキル
基である。本発明によるキナゾリンを製造するためのも
う１つの方法は、式： ［式中、R1はハロゲン原子又はハロゲノアルキル基であ
りかつR2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のも
のを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8又はAr中の任意のメルカ
プト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基及
びヒドロキシ基は前記のような通常の保護基によって保
護されていてもよく又は選択的に任意のアミノ基、アル
キルアミノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護さ
れている必要はない］で示されるキナゾリンをチオ尿素
と反応させ、R1がメルカプト基である化合物にするか、
又はアルキル−もしくはアリールチオールと反応させ
て、R1がアルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルチ
オアルキル基又はアリールチオアルキル基である化合物
にし、その後保護基を前記の常法で除去することより成
る。
基、アルキルチオアルキル基又はアリールチオアルキル
基である。本発明によるキナゾリンを製造するためのも
う１つの方法は、式： ［式中、R1はハロゲン原子又はハロゲノアルキル基であ
りかつR2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のも
のを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8又はAr中の任意のメルカ
プト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基及
びヒドロキシ基は前記のような通常の保護基によって保
護されていてもよく又は選択的に任意のアミノ基、アル
キルアミノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護さ
れている必要はない］で示されるキナゾリンをチオ尿素
と反応させ、R1がメルカプト基である化合物にするか、
又はアルキル−もしくはアリールチオールと反応させ
て、R1がアルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルチ
オアルキル基又はアリールチオアルキル基である化合物
にし、その後保護基を前記の常法で除去することより成
る。
R1がアルキルチオ基である、本発明によるキナゾリン
を製造するためのもう１つの有利な方法は、式： ［式中、R1はメルカプト基を表しかつR2,R3,R4,R5,R6,R
7,R8,R9又はArは請求項１記載のものを表し、但しR2,
R3,R6,R7,R8又はAr中の任意のメルカプト基、アミノ
基、アルキルアミノ基、カルボキシル基及びヒドロキシ
基は前記のような通常の保護基によって保護されていて
もよく又は選択的に任意のアミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護されている必
要はない］で示されるキナゾリンを塩基、例えば水酸化
アンモニウムと反応させ、引き続き得られたチオレート
塩をアルキルハロゲン化物、例えばヨウ素化メチルアル
キル化し、その後保護基を所望により前記のような常法
で除去することより成る。
を製造するためのもう１つの有利な方法は、式： ［式中、R1はメルカプト基を表しかつR2,R3,R4,R5,R6,R
7,R8,R9又はArは請求項１記載のものを表し、但しR2,
R3,R6,R7,R8又はAr中の任意のメルカプト基、アミノ
基、アルキルアミノ基、カルボキシル基及びヒドロキシ
基は前記のような通常の保護基によって保護されていて
もよく又は選択的に任意のアミノ基、アルキルアミノ
基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護されている必
要はない］で示されるキナゾリンを塩基、例えば水酸化
アンモニウムと反応させ、引き続き得られたチオレート
塩をアルキルハロゲン化物、例えばヨウ素化メチルアル
キル化し、その後保護基を所望により前記のような常法
で除去することより成る。
前述したとおり、本発明によるキナゾリンは抗腫瘍活
性を有する、従ってそれ自体活性であることもでき又は
生体内で活性化合物に転化される物質であってもよい。
又既述の通り、本発明によるキナゾリンは、酵素チミジ
ル酸シンテターゼを抑制することによって抗腫瘍剤とし
て作用するものと見なされる。この抗腫瘍活性は、試験
管内で前記酵素に対する抑制効果及び細胞培養において
マウスの白血病細胞系統L1210に対する抑制効果を確か
めることによって評価することができる（英国特許第20
65653号改訂明細書）。
性を有する、従ってそれ自体活性であることもでき又は
生体内で活性化合物に転化される物質であってもよい。
又既述の通り、本発明によるキナゾリンは、酵素チミジ
ル酸シンテターゼを抑制することによって抗腫瘍剤とし
て作用するものと見なされる。この抗腫瘍活性は、試験
管内で前記酵素に対する抑制効果及び細胞培養において
マウスの白血病細胞系統L1210に対する抑制効果を確か
めることによって評価することができる（英国特許第20
65653号改訂明細書）。
本発明によるキナゾリンの薬理学的特性は構造変化と
共に変動するが、一般的に本発明によるキナゾリンは、
以下の濃度：例えば0.01〜10μＭの範囲内のIC50、でチ
ミジル酸シンテターゼ抑制特性を有する；又は本発明に
よるキナゾリンは以下の濃度：例えば0.01〜50μＭの範
囲内のIC50、でL1210細胞系統抑制特性を有する。
共に変動するが、一般的に本発明によるキナゾリンは、
以下の濃度：例えば0.01〜10μＭの範囲内のIC50、でチ
ミジル酸シンテターゼ抑制特性を有する；又は本発明に
よるキナゾリンは以下の濃度：例えば0.01〜50μＭの範
囲内のIC50、でL1210細胞系統抑制特性を有する。
一般に、特に有利である本発明の前記キナゾリンは、
以下の濃度：例えば0.01〜１μＭの範囲内のIC50、でチ
ミジル酸シンテターゼ抑制特性を有するか、又はこれら
は以下の濃度：例えば0.01〜５μＭの範囲内のIC50、で
L1210細胞系統抑制特性を有する。
以下の濃度：例えば0.01〜１μＭの範囲内のIC50、でチ
ミジル酸シンテターゼ抑制特性を有するか、又はこれら
は以下の濃度：例えば0.01〜５μＭの範囲内のIC50、で
L1210細胞系統抑制特性を有する。
そのように、例えばキナゾリン、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−
（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸は、チミジル酸シ
ンテターゼに対して0.03μＭのIC50をかつL1210細胞系
統に対して0.18μＭのIC50を有する。
（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリ
ン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）ア
ミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸は、チミジル酸シ
ンテターゼに対して0.03μＭのIC50をかつL1210細胞系
統に対して0.18μＭのIC50を有する。
本発明によるキナゾリンは、ヒドを含む温血動物に、
製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤と一緒にキナゾ
リンを有する製薬学的組成物の形で投与することができ
る。
製薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤と一緒にキナゾ
リンを有する製薬学的組成物の形で投与することができ
る。
該組成物は経口投与のために適当な形、例えば錠剤又
はカプセル、又は特に腸管外注射のために、例えば無菌
溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、又は局所的適用
のために、例えば軟膏又はクリームとして、又は直腸投
与のために、例えば坐薬として投与することができる。
はカプセル、又は特に腸管外注射のために、例えば無菌
溶液、懸濁液又はエマルジョンとして、又は局所的適用
のために、例えば軟膏又はクリームとして、又は直腸投
与のために、例えば坐薬として投与することができる。
本発明による組成物は、本発明によるキナゾリンの他
に、例えば核分裂阻止剤、例えばビンブラスチン；アル
キル化剤、例えばシス−ブラチン、カルボブラチン及び
シクロホスファミド；その他の抗代謝物、例えば５−フ
ルオロウラシル、サイトシンアラビノサイド及びヒドロ
キシ尿素；介在抗生物質、例えばアドレマイシン及びブ
レオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイ
ソメラーゼ抑制剤、例えばエトポサイド及び生物学的応
答調節剤、例えばインターフェロンを含有することがで
きる。
に、例えば核分裂阻止剤、例えばビンブラスチン；アル
キル化剤、例えばシス−ブラチン、カルボブラチン及び
シクロホスファミド；その他の抗代謝物、例えば５−フ
ルオロウラシル、サイトシンアラビノサイド及びヒドロ
キシ尿素；介在抗生物質、例えばアドレマイシン及びブ
レオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイ
ソメラーゼ抑制剤、例えばエトポサイド及び生物学的応
答調節剤、例えばインターフェロンを含有することがで
きる。
キナゾリンは、一般的に温血動物に対して動物の体面
積１平方メートル当り50〜5000mgの範囲内の容量で投与
することができる。
積１平方メートル当り50〜5000mgの範囲内の容量で投与
することができる。
実施例 次に、実施例により本発明を詳細に説明する。
本発明の化合物の構造の総ては陽子磁気共鳴及び質量
分光分析及び元素分析によって確認したものである。陽
子磁気共鳴スペクトルは、Jeol FX 900又はBruker AM 2
00スペクトロメータを用いて200MHzの磁界強度で操作し
て確定した。化学的シフトは、内部標準（δスケール）
としてのテトラメチルシランからの降下城を［ppm］で
示しかつピーク多数性は以下のように示す;s:単線、d:
二重線、ｄのd:二重線の二重線、t:三重線、m:多重線。
高速原子ボンバード（FAB）質量スペクトルデータは、V
Gアナリチカル（Analytical）MS9分光光度計及びキセノ
ンガスを使用して得た、かつ適当であれば、陽イオンデ
ータ又は陰イオンデータを集めた。
分光分析及び元素分析によって確認したものである。陽
子磁気共鳴スペクトルは、Jeol FX 900又はBruker AM 2
00スペクトロメータを用いて200MHzの磁界強度で操作し
て確定した。化学的シフトは、内部標準（δスケール）
としてのテトラメチルシランからの降下城を［ppm］で
示しかつピーク多数性は以下のように示す;s:単線、d:
二重線、ｄのd:二重線の二重線、t:三重線、m:多重線。
高速原子ボンバード（FAB）質量スペクトルデータは、V
Gアナリチカル（Analytical）MS9分光光度計及びキセノ
ンガスを使用して得た、かつ適当であれば、陽イオンデ
ータ又は陰イオンデータを集めた。
カラムクロマトグラフィーは、メルク・アート（Merc
k Art）9385シリカゲルを使用して実施した。
k Art）9385シリカゲルを使用して実施した。
例１ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキ
ナゾリン−４−オン1.07g、Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−
イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル（米国特許第2065653号改訂明細書）1.44g、2,6−ル
チジン1.4ml及びジメチルホルムアミド8mlから成る混合
物をアルゴン雰囲気下で80℃で24時間攪拌した。該混合
物を実験室温度に冷却し、氷と水の混合物10mlを加えか
つ得られた混合物を２時間攪拌しかつ濾過した。得られ
た固体を乾燥しかつ溶離剤として酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。
ナゾリン−４−オン1.07g、Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−
イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル（米国特許第2065653号改訂明細書）1.44g、2,6−ル
チジン1.4ml及びジメチルホルムアミド8mlから成る混合
物をアルゴン雰囲気下で80℃で24時間攪拌した。該混合
物を実験室温度に冷却し、氷と水の混合物10mlを加えか
つ得られた混合物を２時間攪拌しかつ濾過した。得られ
た固体を乾燥しかつ溶離剤として酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。
こうして得られた混合物0.4g、エタノール3.5ml及び1
N水酸化ナトリウム水溶液2.2mlの混合物を実験室温度で
20時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固し、その残留物を
脱イオン水中に溶解させかつ該溶液を2N塩酸水溶液を添
加することによってpH値2.5に酸性化した。該混合物を
遠心分離しかつ固体の残留物を水（４×20ml）で洗浄し
かつ乾燥させた。
N水酸化ナトリウム水溶液2.2mlの混合物を実験室温度で
20時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固し、その残留物を
脱イオン水中に溶解させかつ該溶液を2N塩酸水溶液を添
加することによってpH値2.5に酸性化した。該混合物を
遠心分離しかつ固体の残留物を水（４×20ml）で洗浄し
かつ乾燥させた。
このようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ
−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（水1.5等量を含有;0.2g）、融
点182℃（分解）が得られた。
−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（水1.5等量を含有;0.2g）、融
点182℃（分解）が得られた。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3）2.0（m,2H,CH2）,2.35
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.35（s,3H,2−CH3）,2.45（s,3
H,7−CH3）,3.17（t,1H,C≡CH,Ｊ＝2Hz）,4.28（広幅s,
2H,CH 2C≡CH）,4.35（m,1H,NHCH）,4.67（s,2H,CH2N）,
6.82（d,2H,芳香族，Ｊ＝9HZ）,7.45（s,1H,8−Ｈ）,7.
75（s,1H,5−Ｈ）,7.77（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）,8.23
（d,1H,NH,Ｊ＝8Hz）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e491（Ｐ＋
１）； 元素分析:C26H26N4O6・1.5H2O 実測値 C,60.1;H,5.4;N,10.6; 計算値 C,60.3;H,5.6;N,10.8％ 出発物質として使用したキナゾリンは以下のようにし
て得られた： 3,4−ジメチルアセトアニリド16.3g、カルバミン酸エ
チル14g、五酸化燐30g及びキシレン55mlから成る混合物
をアルゴン雰囲気下で機械的攪拌機を用いて激しく攪拌
した。該混合物を徐々にほぼ60℃に加熱し、その後視覚
可能な反応が熱の発生及び混合物の粘度における上昇を
伴って確認された。混合物の温度を90分間に亙って150
℃に上昇させかつ該混合物をこの温度で２時間攪拌し、
その時間中より以上の五酸化燐（計12g）を分割して加
えた。該混合物を冷却しかつキシレンをデカンテーショ
ンした。該残留物に氷と水の混合物250mlを加えかつ該
混合物を30分間攪拌しかつ濾過した。固体を溶剤として
酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィーによって分
析しかつ任意の生成物を含有している場合には以下に得
られた残留物に関して記載したようにクロマトグラフィ
ーによって精製した。濾液を氷浴内で５℃未満の温度に
冷却しかつ該溶液の酸性度を濃水酸化ナトリウム水溶液
を添加することによってpH5に低下させた。該混合物を
酢酸エチル（２×50ml）で抽出しかつ合した抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。
該残留物を溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルの1:
1v/v混合物を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにより精製した。このようにして、溶離のオー
ダーで、3,4−ジヒドロ−2,6,7−トリメチルキナゾリン
−４−オン2g及び3,4−ジヒドロ−2,5,6−トリメチルキ
ナゾリン−４−オン2gが得られた。
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.35（s,3H,2−CH3）,2.45（s,3
H,7−CH3）,3.17（t,1H,C≡CH,Ｊ＝2Hz）,4.28（広幅s,
2H,CH 2C≡CH）,4.35（m,1H,NHCH）,4.67（s,2H,CH2N）,
6.82（d,2H,芳香族，Ｊ＝9HZ）,7.45（s,1H,8−Ｈ）,7.
75（s,1H,5−Ｈ）,7.77（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）,8.23
（d,1H,NH,Ｊ＝8Hz）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e491（Ｐ＋
１）； 元素分析:C26H26N4O6・1.5H2O 実測値 C,60.1;H,5.4;N,10.6; 計算値 C,60.3;H,5.6;N,10.8％ 出発物質として使用したキナゾリンは以下のようにし
て得られた： 3,4−ジメチルアセトアニリド16.3g、カルバミン酸エ
チル14g、五酸化燐30g及びキシレン55mlから成る混合物
をアルゴン雰囲気下で機械的攪拌機を用いて激しく攪拌
した。該混合物を徐々にほぼ60℃に加熱し、その後視覚
可能な反応が熱の発生及び混合物の粘度における上昇を
伴って確認された。混合物の温度を90分間に亙って150
℃に上昇させかつ該混合物をこの温度で２時間攪拌し、
その時間中より以上の五酸化燐（計12g）を分割して加
えた。該混合物を冷却しかつキシレンをデカンテーショ
ンした。該残留物に氷と水の混合物250mlを加えかつ該
混合物を30分間攪拌しかつ濾過した。固体を溶剤として
酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィーによって分
析しかつ任意の生成物を含有している場合には以下に得
られた残留物に関して記載したようにクロマトグラフィ
ーによって精製した。濾液を氷浴内で５℃未満の温度に
冷却しかつ該溶液の酸性度を濃水酸化ナトリウム水溶液
を添加することによってpH5に低下させた。該混合物を
酢酸エチル（２×50ml）で抽出しかつ合した抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発させた。
該残留物を溶離剤として塩化メチレンと酢酸エチルの1:
1v/v混合物を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにより精製した。このようにして、溶離のオー
ダーで、3,4−ジヒドロ−2,6,7−トリメチルキナゾリン
−４−オン2g及び3,4−ジヒドロ−2,5,6−トリメチルキ
ナゾリン−４−オン2gが得られた。
前記化合物0.94g、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.9g、
過酸化ベンゾイル10mg及びクロロホルム35mlから成る混
合物を28時間還流加熱した。該混合物を実験室温度に冷
却しかつ濾過した。固体をクロロホルム及び酢酸エチル
の熱溶液で洗浄した。このようにして６−ブロモメチル
−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキナゾリン−４−オン
0.56g、融点＞340℃が得られた。
過酸化ベンゾイル10mg及びクロロホルム35mlから成る混
合物を28時間還流加熱した。該混合物を実験室温度に冷
却しかつ濾過した。固体をクロロホルム及び酢酸エチル
の熱溶液で洗浄した。このようにして６−ブロモメチル
−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキナゾリン−４−オン
0.56g、融点＞340℃が得られた。
例１に記載の方法を繰り返したが、但しＮ−［ｐ−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［２−フルオロ−４
−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル（英国特許第2188319号公開明細
書）に記載に基づき製造した）を使用した。このように
してＮ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（水１等量を含有）、融点240
〜245℃が得られた。
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［２−フルオロ−４
−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グ
ルタミン酸ジエチル（英国特許第2188319号公開明細
書）に記載に基づき製造した）を使用した。このように
してＮ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル
−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸（水１等量を含有）、融点240
〜245℃が得られた。
例２ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキ
ナゾリン−４−オンの代わりに６−ブロモメチルキナゾ
リンをかつ出発物質として適当なＬ−グルタミン酸ジエ
チルを使用して例１に記載の方法を繰り返した。このよ
うにして以下の表に記載した化合物が得られた、該化合
物の構造は陽子磁気共鳴及び質量分光分析によってかつ
元素分析によって確認した。
ナゾリン−４−オンの代わりに６−ブロモメチルキナゾ
リンをかつ出発物質として適当なＬ−グルタミン酸ジエ
チルを使用して例１に記載の方法を繰り返した。このよ
うにして以下の表に記載した化合物が得られた、該化合
物の構造は陽子磁気共鳴及び質量分光分析によってかつ
元素分析によって確認した。
適当な６−ブロモメチルキナゾリンは、出発分析物質
の製造に関して例１に記載した方法を使用して製造した
が、但しこの場合には3,4−ジメチルアセトアニリドの
代わりに適当なアセトアニリドを使用した。
の製造に関して例１に記載した方法を使用して製造した
が、但しこの場合には3,4−ジメチルアセトアニリドの
代わりに適当なアセトアニリドを使用した。
例３ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキ
ナゾリン−４−オンの代わりに出発物質として６−（１
−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−２−メチルキナゾ
リン−４−オンを使用して例１を繰り返した。このよう
にしてＮ−［ｐ−［Ｎ−［１−（3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル］−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸が融点157℃を有する一水和物として得
られた。
ナゾリン−４−オンの代わりに出発物質として６−（１
−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−２−メチルキナゾ
リン−４−オンを使用して例１を繰り返した。このよう
にしてＮ−［ｐ−［Ｎ−［１−（3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル］−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸が融点157℃を有する一水和物として得
られた。
出発物質として使用したキナゾリンは、出発物質の製
造に関する例１に記載の方法を使用して、但し3,4−ジ
メチルアセトアニリドの代わりにｐ−エチルアセトアニ
リドを使用して得られた。前記方法の第１部分から、１
種類だけの異性体、６−エチル−２−メチルキナゾリン
−４−オンが得られた。
造に関する例１に記載の方法を使用して、但し3,4−ジ
メチルアセトアニリドの代わりにｐ−エチルアセトアニ
リドを使用して得られた。前記方法の第１部分から、１
種類だけの異性体、６−エチル−２−メチルキナゾリン
−４−オンが得られた。
例１に記載の方法を繰り返したが、但し出発物質とし
て、６−（１−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−２−
メチルキナゾリン−４−オン及びＮ−［ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを使用し
た。このようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［１−（3,4−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸（水1.5等量を含有）、融点165〜185℃が
得られた。
て、６−（１−ブロモエチル）−3,4−ジヒドロ−２−
メチルキナゾリン−４−オン及びＮ−［ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを使用し
た。このようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［１−（3,4−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸（水1.5等量を含有）、融点165〜185℃が
得られた。
例４ 出発物質として、適当な６−ブロモメチルキナゾリン
−４−オン及び適当なＬ−グルタミン酸ジエチルを使用
して例１に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限
り、適当なＬ−グルタメートは、英国特許第2188319号
公開明細書に記載に基づき製造した。こうして以下の表
に記載の化合物が得られた、該化合物の構造は陽子磁気
共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析によって確
認された。
−４−オン及び適当なＬ−グルタミン酸ジエチルを使用
して例１に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限
り、適当なＬ−グルタメートは、英国特許第2188319号
公開明細書に記載に基づき製造した。こうして以下の表
に記載の化合物が得られた、該化合物の構造は陽子磁気
共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析によって確
認された。
例５ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−
３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オン0.63
g、Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.62g、2,6−ルチジン
0.6ml及びジメチルホルムアミド6mlから成る混合物をア
ルゴン雰囲気下で80℃で19時間攪拌した。該混合物を実
験室温度に冷却し、氷と水の混合物10mlを加えかつ得ら
れた混合物を２時間攪拌しかつ濾過した。得られた固体
を乾燥させかつ溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製し
た。
３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オン0.63
g、Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.62g、2,6−ルチジン
0.6ml及びジメチルホルムアミド6mlから成る混合物をア
ルゴン雰囲気下で80℃で19時間攪拌した。該混合物を実
験室温度に冷却し、氷と水の混合物10mlを加えかつ得ら
れた混合物を２時間攪拌しかつ濾過した。得られた固体
を乾燥させかつ溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製し
た。
このようにして得られた生成物0.56g、エタノール4.0
ml及び1Nの水酸化ナトリウム水溶液3.4mlから成る混合
物を実験室温度で５時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固
させ、残留物を脱イオン水中に溶かしかつ該溶液を2N塩
酸水溶液を添加することによってpH2.5に酸性化した。
該混合物を遠心分離しかつ固体残留物を水（５×20ml）
で洗浄しかつ乾燥させた。このようにして、Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−４−オキサキ
ノゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（２等量の
水含有;0.13g）、融点165〜173℃が得られた。
ml及び1Nの水酸化ナトリウム水溶液3.4mlから成る混合
物を実験室温度で５時間攪拌した。該混合物を蒸発乾固
させ、残留物を脱イオン水中に溶かしかつ該溶液を2N塩
酸水溶液を添加することによってpH2.5に酸性化した。
該混合物を遠心分離しかつ固体残留物を水（５×20ml）
で洗浄しかつ乾燥させた。このようにして、Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−４−オキサキ
ノゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（２等量の
水含有;0.13g）、融点165〜173℃が得られた。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3）2.0（m,2H,CH2）,2.32
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.32（s,3H,2−CH3）,2.5（s,3
H,8−CH3）,3.18（t,1H,C≡CH,Ｊ＝2Hz）,4.32（m,3H,C
H 2C≡CH及びNHCH）,4.72（s,2H,CH2N）,6.85（d,2H,芳
香族，Ｊ＝8HZ）,7.56（d,1H,7−Ｈ）,7.75（d,2H,芳香
族，Ｊ＝8HZ）,7.82（d,1H,5−Ｈ）8.2（広幅d,1H,N
H）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e491（Ｐ＋
１）； 元素分析:C26H26N4O6.2H2O 実測値 C,58.8;H,5.2;N,10.6; 計算値 C,59.3;H,5.7;N,10.6％ 出発物質として使用したキナゾリノンは、出発物質の
製造に関する例１に記載の最初の部分を使用し、但し3,
4−ジメチルアセトアニリドの代わりに2,4−ジメチルア
セトアニリドを使用して得られた。１種類だけの異性
体、3,4−ジヒドロ−2,6,8−トリメチルキナゾリン−４
−オンが得られた。こうして得られた生成物9.3gのジメ
チルホルムアミド100ml中の攪拌懸濁液中に水素化ナト
リウム2.39gを加えかつ該混合物を実験室温度で１時間
攪拌した。ジメチルホルムアミド20ml中のクロロメチル
ピバレート8.23mlの溶液を加えかつ該混合物の実験室温
度で18時間攪拌した。次いで、氷と水の混合物350ml上
に注いだ。沈澱物を濾別し、乾燥しかつ溶離剤として塩
化メチレンを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーによって精製した。このようにして、3,4−ジ
ヒドロ−2,6,8−トリメチル−３−ピバロイルオキシメ
チルキナゾリン−４−オン8.7gが得られた。
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.32（s,3H,2−CH3）,2.5（s,3
H,8−CH3）,3.18（t,1H,C≡CH,Ｊ＝2Hz）,4.32（m,3H,C
H 2C≡CH及びNHCH）,4.72（s,2H,CH2N）,6.85（d,2H,芳
香族，Ｊ＝8HZ）,7.56（d,1H,7−Ｈ）,7.75（d,2H,芳香
族，Ｊ＝8HZ）,7.82（d,1H,5−Ｈ）8.2（広幅d,1H,N
H）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e491（Ｐ＋
１）； 元素分析:C26H26N4O6.2H2O 実測値 C,58.8;H,5.2;N,10.6; 計算値 C,59.3;H,5.7;N,10.6％ 出発物質として使用したキナゾリノンは、出発物質の
製造に関する例１に記載の最初の部分を使用し、但し3,
4−ジメチルアセトアニリドの代わりに2,4−ジメチルア
セトアニリドを使用して得られた。１種類だけの異性
体、3,4−ジヒドロ−2,6,8−トリメチルキナゾリン−４
−オンが得られた。こうして得られた生成物9.3gのジメ
チルホルムアミド100ml中の攪拌懸濁液中に水素化ナト
リウム2.39gを加えかつ該混合物を実験室温度で１時間
攪拌した。ジメチルホルムアミド20ml中のクロロメチル
ピバレート8.23mlの溶液を加えかつ該混合物の実験室温
度で18時間攪拌した。次いで、氷と水の混合物350ml上
に注いだ。沈澱物を濾別し、乾燥しかつ溶離剤として塩
化メチレンを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーによって精製した。このようにして、3,4−ジ
ヒドロ−2,6,8−トリメチル−３−ピバロイルオキシメ
チルキナゾリン−４−オン8.7gが得られた。
そうして得られた生成物7.8g、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド4.6g及び四塩化炭素200mlから成る混合物に275ワッ
トのサン−ランプで５時間照射し、次いで４℃で17時間
貯蔵した。沈澱物を濾別し、乾燥しかつ溶離剤として酢
酸エチル及び石油エーテル（沸点60〜80℃、1:4v/v）を
使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、６−ブロモメチル−3,
4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−３−ピバロイルオキシメ
チルキナゾリン−４−オン0.67g及び6,8−ジ（ブロモメ
チル）−3,4−ジヒドロ−３−ピバロイルオキシメチル
キナゾリン−４−オン0.36gが得られた。
ミド4.6g及び四塩化炭素200mlから成る混合物に275ワッ
トのサン−ランプで５時間照射し、次いで４℃で17時間
貯蔵した。沈澱物を濾別し、乾燥しかつ溶離剤として酢
酸エチル及び石油エーテル（沸点60〜80℃、1:4v/v）を
使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、６−ブロモメチル−3,
4−ジヒドロ−2,8−ジメチル−３−ピバロイルオキシメ
チルキナゾリン−４−オン0.67g及び6,8−ジ（ブロモメ
チル）−3,4−ジヒドロ−３−ピバロイルオキシメチル
キナゾリン−４−オン0.36gが得られた。
例６ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−ジメチル−３−
ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オンの代わり
に適当な６−ブロモメチルキナゾリノン及び適当なＬ−
グルタミン酸ジエチルを出発物質として使用して、例５
に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限り、適当
なＬ−グルタミン酸ジエチルは英国特許第2188319号公
開明細書に記載に基づき得られた。このようにして以下
に表に記載の化合物が得られ、該化合物の構造は陽子磁
気共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析によって
確認された。出発物質の製造に関する例５に記載の方法
を使用して、但し2,4−ジメチルアセトアニリドの代わ
りに適当なアセトアニリドを使用して、適当な６−ブロ
モメチルキナゾリノンを製造した。
ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オンの代わり
に適当な６−ブロモメチルキナゾリノン及び適当なＬ−
グルタミン酸ジエチルを出発物質として使用して、例５
に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限り、適当
なＬ−グルタミン酸ジエチルは英国特許第2188319号公
開明細書に記載に基づき得られた。このようにして以下
に表に記載の化合物が得られ、該化合物の構造は陽子磁
気共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析によって
確認された。出発物質の製造に関する例５に記載の方法
を使用して、但し2,4−ジメチルアセトアニリドの代わ
りに適当なアセトアニリドを使用して、適当な６−ブロ
モメチルキナゾリノンを製造した。
例７ ６−ブロモメチル−3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチルキ
ナゾリン−４−オン0.27g、Ｎ−［５−メチルアミノチ
アゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル0.56g、炭酸カルシウム0.2g及びジメチルホルムアミ
ド4mlから成る混合物をアルゴン雰囲気下で95℃で2.5時
間攪拌した。該混合物を冷却しかつ濾過しかつ濾液を蒸
発乾固した。該残留物を溶離剤として最初に塩化メチレ
ンを使用し、かつ次いで塩化メチレンとエタノールとの
25:2v/v混合物が溶離剤として使用されるまで溶剤の偏
りを段階的に高めながらシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより精製した。
ナゾリン−４−オン0.27g、Ｎ−［５−メチルアミノチ
アゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル0.56g、炭酸カルシウム0.2g及びジメチルホルムアミ
ド4mlから成る混合物をアルゴン雰囲気下で95℃で2.5時
間攪拌した。該混合物を冷却しかつ濾過しかつ濾液を蒸
発乾固した。該残留物を溶離剤として最初に塩化メチレ
ンを使用し、かつ次いで塩化メチレンとエタノールとの
25:2v/v混合物が溶離剤として使用されるまで溶剤の偏
りを段階的に高めながらシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより精製した。
こうして得られた生成物0.37g、エタノール8ml、水8m
l及び1N水酸化ナトリウム4.2mlから成る混合物を実験室
温度でアルゴン雰囲気下で８時間攪拌した。該混合物を
約5mlの容量に蒸発させかつ遠心分離チューブに充填し
た。該濾液を2Nの塩酸でpH3に酸性化した。得られた沈
澱物を、遠心分離によって単離し、水で４回洗浄しかつ
乾燥させた。このようにしてＮ−［５−［Ｎ−（3,4−
ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−２−
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（水1.25等量を含有;
0.23g）、融点185〜190℃が得られた。
l及び1N水酸化ナトリウム4.2mlから成る混合物を実験室
温度でアルゴン雰囲気下で８時間攪拌した。該混合物を
約5mlの容量に蒸発させかつ遠心分離チューブに充填し
た。該濾液を2Nの塩酸でpH3に酸性化した。得られた沈
澱物を、遠心分離によって単離し、水で４回洗浄しかつ
乾燥させた。このようにしてＮ−［５−［Ｎ−（3,4−
ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６
−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−２−
カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸（水1.25等量を含有;
0.23g）、融点185〜190℃が得られた。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3）2.02（m,2H,CH2）,2.30
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.32（s,3H,2−CH3）,2.39（s,3
H,7−CH3）,3.06（s,3H,NCH3）,4.36（m,1H,NHCH）,4.6
3（広幅d,2H,CH2N）,7.06（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.4
5（s,1H,8−Ｈ）,7.75（s,1H,5−Ｈ）,8.34（d,1H,NH,J
＝8,Hz）； 質量スペクトル：（陰イオン FAB）m/e（Ｐ−１）472; 元素分析:C21H23N5O6S・1.3H2O 実測値 C,50.9;H,4.8;N,13.9; 計算値 C,50.9;H,5.1;N,14.1％ 出発物質として使用したＮ−［５−メチルアミノチア
ゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
は以下のようにして製造した。
（広幅t,2H,CH 2CO2H）,2.32（s,3H,2−CH3）,2.39（s,3
H,7−CH3）,3.06（s,3H,NCH3）,4.36（m,1H,NHCH）,4.6
3（広幅d,2H,CH2N）,7.06（s,1H,チアゾール−Ｈ）,7.4
5（s,1H,8−Ｈ）,7.75（s,1H,5−Ｈ）,8.34（d,1H,NH,J
＝8,Hz）； 質量スペクトル：（陰イオン FAB）m/e（Ｐ−１）472; 元素分析:C21H23N5O6S・1.3H2O 実測値 C,50.9;H,4.8;N,13.9; 計算値 C,50.9;H,5.1;N,14.1％ 出発物質として使用したＮ−［５−メチルアミノチア
ゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
は以下のようにして製造した。
塩化オキサリル13mlを塩化メチレン80mlとジメチルホ
ルムアミド20mlの混合物中の５−ニトロチアゾール−２
−カルボン酸12.9g（Chem.Ber.1973,106,722）の攪拌懸
濁液に滴加した。該混合物を実験室温度で30分間攪拌し
かつ蒸発乾固して、５−ニトロチアゾール−２−カルボ
ニルクロリドを得た。
ルムアミド20mlの混合物中の５−ニトロチアゾール−２
−カルボン酸12.9g（Chem.Ber.1973,106,722）の攪拌懸
濁液に滴加した。該混合物を実験室温度で30分間攪拌し
かつ蒸発乾固して、５−ニトロチアゾール−２−カルボ
ニルクロリドを得た。
こうして得られた生成物を塩化メチレン150ml中に溶
解させかつ氷と水の浴中で冷却したＬ−グルタミン酸ジ
エチル塩酸塩35.4g、トリメチルアミン51.2g及び塩化メ
チレン250mlから成る混合物に加えた。この場合の添加
速度は、反応混合物の温度が15℃未満に維持される程度
であった。該混合物を室温に温めかつ16時間攪拌した。
該混合物を水（２×300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶
離剤として最初に塩化メチレンを使用し、次いで塩化メ
チレンと酢酸エチルの19:1v/v混合物が溶離剤として使
用されるまで溶剤の偏りを段階的に高めながら、シリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより生成した。
このようにして、ゴム状物として、Ｎ−［５−ニトロチ
アゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル24.3gが得られた。
解させかつ氷と水の浴中で冷却したＬ−グルタミン酸ジ
エチル塩酸塩35.4g、トリメチルアミン51.2g及び塩化メ
チレン250mlから成る混合物に加えた。この場合の添加
速度は、反応混合物の温度が15℃未満に維持される程度
であった。該混合物を室温に温めかつ16時間攪拌した。
該混合物を水（２×300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過しかつ蒸発乾固した。該残留物を溶
離剤として最初に塩化メチレンを使用し、次いで塩化メ
チレンと酢酸エチルの19:1v/v混合物が溶離剤として使
用されるまで溶剤の偏りを段階的に高めながら、シリカ
ゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより生成した。
このようにして、ゴム状物として、Ｎ−［５−ニトロチ
アゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチ
ル24.3gが得られた。
そうして得られた生成物4g、鉄粉末10g及び氷酢酸44m
lから成る混合物を80℃で30分間激しく攪拌した。該混
合物を実験室温度に冷却し、水100ml中に注ぎかつ塩化
メチレン（２×200ml）で抽出した。合した有機抽出物
を水（１×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しかつ蒸発乾固して、ゴム状物としてＮ−
［５−アミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル3.6gが得られた。
lから成る混合物を80℃で30分間激しく攪拌した。該混
合物を実験室温度に冷却し、水100ml中に注ぎかつ塩化
メチレン（２×200ml）で抽出した。合した有機抽出物
を水（１×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過しかつ蒸発乾固して、ゴム状物としてＮ−
［５−アミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル3.6gが得られた。
そうして得られた生成物3.6g、ヨウ素化メチル2ml及
びジメチルホルムアミド10mlから成る混合物をアルゴン
の雰囲気下で60℃で１時間攪拌した。第２の部分のヨウ
素化メチル1mlを加えかつ該混合物を60℃で更に１時間
攪拌した。該混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液50ml中に注ぎかつ酢酸エチル（３×30ml）で抽出し
た。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しかつ蒸発乾固した。該残留物を最初に溶
離剤として塩化メチレンを用い、次いで塩化メチレンと
酢酸エチルの10:1v/v混合物が溶離剤として使用される
まで、溶剤の偏りを段階的に上昇させて、シリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにより精製した。このよう
にして、Ｎ−［５−ジメチルアミノチアゾール−２−カ
ルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.84g及びＮ−
［５−メチルアミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル1.1gが得られた。
びジメチルホルムアミド10mlから成る混合物をアルゴン
の雰囲気下で60℃で１時間攪拌した。第２の部分のヨウ
素化メチル1mlを加えかつ該混合物を60℃で更に１時間
攪拌した。該混合物を冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液50ml中に注ぎかつ酢酸エチル（３×30ml）で抽出し
た。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しかつ蒸発乾固した。該残留物を最初に溶
離剤として塩化メチレンを用い、次いで塩化メチレンと
酢酸エチルの10:1v/v混合物が溶離剤として使用される
まで、溶剤の偏りを段階的に上昇させて、シリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにより精製した。このよう
にして、Ｎ−［５−ジメチルアミノチアゾール−２−カ
ルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル0.84g及びＮ−
［５−メチルアミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル1.1gが得られた。
例８ Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの代わりにＮ−［ｐ−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリ
ン酸エチルを使用して例１に記載の方法を使用した。こ
のようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7
−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−バリン（水１等量含有）、融点250〜255℃が得られ
た。
ル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの代わりにＮ−［ｐ−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリ
ン酸エチルを使用して例１に記載の方法を使用した。こ
のようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7
−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−
Ｌ−バリン（水１等量含有）、融点250〜255℃が得られ
た。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3）0.95（ｄのd,6H,2xCH3）,
2.17（m,1H,CH）,2.31（s,3H,2−CH3）,2.45（s,3H,7−
CH3）,3.18（広幅t,1H,C≡CH）,4.25（広幅t,3H,CH 2C≡
CH及びNHCH）,4.68（s,2H,CH 2N）,6.82（d,芳香族，Ｊ
＝9HZ）,7.42（s,1H,8−Ｈ）,7.73（s,1H,5−Ｈ）,7.76
（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）,7.98（d,1H,NH,Ｊ＝8Hz）； 質量スペクトル：（陰イオン FAB）m/e（Ｐ−１）459; 元素分析:C26H28N4O4・1H2O 実測値 C,65.2;H,6.1;N,11.8; 計算値 C,65.3;H6.3;N,11.7％ 出発物質として使用したＮ−［ｐ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸エチルは、J.
Med.Chem.,1986,29,1114に記載に基づいてグルタミン酸
ジエチル塩酸塩からＮ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）
アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
に類似した方法によりバリン酸塩酸塩を製造した。
2.17（m,1H,CH）,2.31（s,3H,2−CH3）,2.45（s,3H,7−
CH3）,3.18（広幅t,1H,C≡CH）,4.25（広幅t,3H,CH 2C≡
CH及びNHCH）,4.68（s,2H,CH 2N）,6.82（d,芳香族，Ｊ
＝9HZ）,7.42（s,1H,8−Ｈ）,7.73（s,1H,5−Ｈ）,7.76
（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）,7.98（d,1H,NH,Ｊ＝8Hz）； 質量スペクトル：（陰イオン FAB）m/e（Ｐ−１）459; 元素分析:C26H28N4O4・1H2O 実測値 C,65.2;H,6.1;N,11.8; 計算値 C,65.3;H6.3;N,11.7％ 出発物質として使用したＮ−［ｐ−（プロプ−２−イ
ニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸エチルは、J.
Med.Chem.,1986,29,1114に記載に基づいてグルタミン酸
ジエチル塩酸塩からＮ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）
アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの製造
に類似した方法によりバリン酸塩酸塩を製造した。
例９ 例８に記載の方法を繰り返したが、但しこの場合には
Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］
−Ｌ−バリン酸エチルの代わりにＮ−［２−フルオロ−
４−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−
バリン酸メチルを使用した。このようにして一方ではＮ
−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル］−Ｌ
−バリン酸メチル、融点237〜240℃及びプロセスの第２
工程後にＮ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾ
イル］−Ｌ−バリン（水0.5等量含有）、融点255〜257
℃（分解）が得られた。
Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］
−Ｌ−バリン酸エチルの代わりにＮ−［２−フルオロ−
４−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−
バリン酸メチルを使用した。このようにして一方ではＮ
−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル］−Ｌ
−バリン酸メチル、融点237〜240℃及びプロセスの第２
工程後にＮ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
（プロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾ
イル］−Ｌ−バリン（水0.5等量含有）、融点255〜257
℃（分解）が得られた。
出発物質として使用したＮ−［２−フルオロ−４−
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリ
ン酸メチルは、英国特許第2175903号及び同第2188319号
公開明細書に記載のようにしてグルタミン酸ジエチル塩
酸塩からＮ−［２−フルオロ−４−（プロプ−２−イニ
ル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを
製造する方法に類似した方法でバリン酸メチル塩酸塩か
ら製造した。
（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリ
ン酸メチルは、英国特許第2175903号及び同第2188319号
公開明細書に記載のようにしてグルタミン酸ジエチル塩
酸塩からＮ−［２−フルオロ−４−（プロプ−２−イニ
ル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを
製造する方法に類似した方法でバリン酸メチル塩酸塩か
ら製造した。
例10 ジフェニルホスホリルアジド0.41g及びトリエチルア
ミン0.55mlを徐々にｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−
ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸（そのト
リフルオロ酢酸塩として）0.48gとジメチルホルムアミ
ド20mlの混合物に加えかつ該混合物を実験室温度で18時
間攪拌した、該混合物を濾過した。こうして得られた固
体、Ｌ−ｔ−ロイシン0.26ml及びジメチルホルムアミド
20mlの混合物に1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデン
セ−７−エン0.6mlを加えかつ該混合物を実験室温度で1
8時間攪拌した。該混合物を約5mlの容量に蒸発させ、氷
と水の混合物50mlに注ぎ、0.2N塩酸水溶液でpH3に酸性
化しかつ遠心分離した。固体の残留物を水（５×20ml）
で洗浄しかつ乾燥させた。このようにして、Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−ｔ−ロイシン（水1.5
等量含有）0.33g、融点233〜236℃が得られた。
ミン0.55mlを徐々にｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−
ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸（そのト
リフルオロ酢酸塩として）0.48gとジメチルホルムアミ
ド20mlの混合物に加えかつ該混合物を実験室温度で18時
間攪拌した、該混合物を濾過した。こうして得られた固
体、Ｌ−ｔ−ロイシン0.26ml及びジメチルホルムアミド
20mlの混合物に1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデン
セ−７−エン0.6mlを加えかつ該混合物を実験室温度で1
8時間攪拌した。該混合物を約5mlの容量に蒸発させ、氷
と水の混合物50mlに注ぎ、0.2N塩酸水溶液でpH3に酸性
化しかつ遠心分離した。固体の残留物を水（５×20ml）
で洗浄しかつ乾燥させた。このようにして、Ｎ−［ｐ−
［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニ
ル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−ｔ−ロイシン（水1.5
等量含有）0.33g、融点233〜236℃が得られた。
NMRスペクトル：（CD3SOCD3）1.02（s,9H,3xCH3）,2.30
（s,3H,2−CH3）,2.46（s,3H,7−CH3）,3.17（s,1H,C≡
CH）,4.28（s,2H,CH 2C≡CH）,4.33（d,H,NHCＨ，Ｊ＝9H
Z）,4.68（s,2H,CH 2N）,6.78（d,2H,芳香族，Ｊ＝9H
z）,7.42（g,1H,8−Ｈ）,7.68（d,1H,NH,Ｊ＝9Hz）,7.7
3（s,1H,5−Ｈ）,7.75（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e（Ｐ＋１）475; 元素分析:C27H30N4O4・1.5H2O 実測値 C,64.4;H,6.3;N,11.0; 計算値 C,64.6;H,6.6;N,11.2％． 出発物質として使用したｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ
−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸
（そのトリフルオロロ酢酸塩として）は、例１に記載の
方法の最初の部分を使用して、但しＮ−［ｐ−（プロプ
−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルの代わりにｐ−（プロプ−２−イニル）アミノ
安息香酸ｔ−ブチル（英国特許第2188319号公開明細書
に記載に基づいて得られた）を使用し、引き続きそうし
て得られた生成物2.8gとトリフルオロロ酢酸20mlの混合
物を一緒に実験室温度で15分間攪拌しかつ蒸発乾固する
ことにより得られた。
（s,3H,2−CH3）,2.46（s,3H,7−CH3）,3.17（s,1H,C≡
CH）,4.28（s,2H,CH 2C≡CH）,4.33（d,H,NHCＨ，Ｊ＝9H
Z）,4.68（s,2H,CH 2N）,6.78（d,2H,芳香族，Ｊ＝9H
z）,7.42（g,1H,8−Ｈ）,7.68（d,1H,NH,Ｊ＝9Hz）,7.7
3（s,1H,5−Ｈ）,7.75（d,2H,芳香族，Ｊ＝9Hz）； 質量スペクトル：（陽イオン FAB）m/e（Ｐ＋１）475; 元素分析:C27H30N4O4・1.5H2O 実測値 C,64.4;H,6.3;N,11.0; 計算値 C,64.6;H,6.6;N,11.2％． 出発物質として使用したｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ
−2,7−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］安息香酸
（そのトリフルオロロ酢酸塩として）は、例１に記載の
方法の最初の部分を使用して、但しＮ−［ｐ−（プロプ
−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルの代わりにｐ−（プロプ−２−イニル）アミノ
安息香酸ｔ−ブチル（英国特許第2188319号公開明細書
に記載に基づいて得られた）を使用し、引き続きそうし
て得られた生成物2.8gとトリフルオロロ酢酸20mlの混合
物を一緒に実験室温度で15分間攪拌しかつ蒸発乾固する
ことにより得られた。
例11 Ｌ−ｔ−ロイシンの代わりにＬ−フェニルグリシン
（即ち（Ｓ）−α−アミノフェニル酢酸）を使用して、
例10に記載の方法を繰り返した。このようにして、Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−フェニルグリシ
ン（水0.75等量含有）、融点199〜201℃が得られた。
（即ち（Ｓ）−α−アミノフェニル酢酸）を使用して、
例10に記載の方法を繰り返した。このようにして、Ｎ−
［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４−オ
キソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２
−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−フェニルグリシ
ン（水0.75等量含有）、融点199〜201℃が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２３９ 417/12 ２３９ 417/12 ２３９
Claims (13)
- 【請求項１】式： ［式中、R1はそれぞれ６個までの炭素原子を有するアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、 又はR1はそれぞれ10個までの炭素原子を有するアリール
基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアリールア
ルキル基を表し、 又はR1はハロゲン原子、ヒドロキシ基又はメルカプト基
を表し、 又はR1はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ６個
までの炭素原子を有するアルコキシ、アルカノイルオキ
シ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
及びアルカノイルアミノ、及び10個までの炭素原子を有
するアリールチオ、アロイルオキシ及びアロイルアミノ
基から選択される１個以上の置換基を有する、３個まで
の炭素原子を有するアルキル基を表し、 又はR1はヒドロキシ及び６個までの炭素原子を有するア
ルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有する、
３個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表し、 R2は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシア
ルキル基、アルコキシアルキル基、メルカプトアルキル
基、アルキルチオアルキル基、ハロゲノアルキル基、シ
アノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノア
ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルカノイル
アルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルアル
キル基又はアルカノイル基又は10個までの炭素原子を有
するアロイルアルキル基を表し、 Arは置換されていないか又はハロゲノ、フェニル、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル、及
びそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル、アル
コキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、アル
キルチオ及びアルコキシカルボニル基から選択される１
個以上の置換基を有するフェニレン基、ナフチレン基又
は複素環式基を表し、 R3はR3−NH2がアミノ酸であるような基を表し、 R4は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキル
基を表し、 R5は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキル
基を表し、 かつR6,R7及びR8のそれぞれは水素原子、ヒドロキシ
基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル基、
アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基又は
ジアルキルアミノ基；又はフェニル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロゲノ、ヒド
ロキシ、アミノ、それぞれ４個までの炭素原子を有する
アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基か
ら選択される１個以上の置換基を有する、４個までの炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基を表し、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも１
つは水素原子以外のものである］で示されるキナゾリン
又はその製薬学的に認容される塩又はエステル。 - 【請求項２】R1がメチル、エチル、イソプロピル、シク
ロプロピル、プロプ−２−エニル、プロプ−２−イニ
ル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニル、トリ
ル、フェノキシ、ベンジル、フェネチル、クロロ、ブロ
モ、ヒドロキシ、メルカプト、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２−フロオロエチ
ル、クロロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ
エチル、アミノメチル、メトキシエチル、アセトキシメ
チル、メチルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノメチル、アセトアミドメチル、２−ヒドロキシ
エトキシ、２−メトキシエトキシ又は２−エトキシエト
キシであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２
−エニル、ブト−２−エニル、プロプ−２−イニル、ブ
ト−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピ
ル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、２
−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、３−フルオロプロピル、シアノメチル、２−シアノ
エチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、
２−ジメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキシメ
チル、カルバモイルメチル又はアセチルであり， Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル及びアセタミドから選択される１又は２個の置換基を
有する1,4−フェニレン、チエニレン、ピリジレン、ピ
リミジニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−アラ
ニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニ
チン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシ
ン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−ノル
バリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリ
シン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であり、 R4が水素原子、メチル又はエチルであり、 R5が水素原子、メチル又はエチルであり、 かつR6,R7及びR8のそれぞれが水素原子、ヒドロキシ、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フル
オロエチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチ
ルであり、但しR4,R5,R6,R7及びR8の少なくとも１つは
水素原子以外のものである請求項１記載のキナゾリン又
はその製薬学的に認容される塩又はエステル。 - 【請求項３】R1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ
メチル又はヒドロキシメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニル、
プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチ
ル、シアノメチル又はアセトニルであり、 Arが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ヒドロ
キシ、アミノ及びメチルから選択される１又は２個の置
換基を有する1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイル、
ピリド−2,5−ジイル又はチアゾール−2,5−ジイルであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−ロ
イシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−
ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニル
グリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基であり、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロ
であり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロ
であり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はク
ロロであり、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水
素原子以外のものである請求項１記載のキナゾリン。 - 【請求項４】R1がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ
メチル又はヒドロキシメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニル、
プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
ロキシプロピル、２−フルオロエチル又はアセトニルで
あり、 Arが1,4−フェニレン、チエン−2,5−ジイル、ピリド−
2,5−ジイル又は２−フルオロ−1,4−フェニレンであ
り、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸であるような基であ
り、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、フルオロ又はクロロであり、 かつR8が水素原子、メトキシ又はクロロであり、但し
R4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以外のもの
である請求項１記載のキナゾリン。 - 【請求項５】R1がメチルであり、 R2が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−イニル又
は２−フルオロエチルであり、 Arが1,4−フェニレン又はチエン−2,5−ジイル；又はそ
れぞれ２位に基−CONHR3を有するピリド−2,5−ジイル
又はチアゾール−2,5−ジイル；又は１位に−CONHR3基
を有する２−フルオロ−1,4−フェニレンであり、 R3はR3−NH2がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、Ｌ−２
−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような
基であり、 R4が水素原子又はメチルであり、 R5が水素原子であり、 R6が水素原子又はクロロであり、 R7が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロロ
であり、 かつR8が水素原子、メチル、メトキシ又はクロロであ
り、但しR4,R6,R7及びR8の少なくとも１つは水素原子以
外のものである請求項１記載のキナゾリン。 - 【請求項６】Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−
ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−（Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−８−メトキシ−２
−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ
−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル−Ｎ−（プロ
ピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸又は Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
４−オキソキナゾリン−６−イル）エチル］−Ｎ−メチ
ルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸 である化合物。 - 【請求項７】Ｎ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−
ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−
Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオルベ
ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エチルア
ミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ］ピコリノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルア
ミノ］チアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン
酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−バリン又は Ｎ−［４−［Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,7−ジメチル−４
−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ
−２−イニル）アミノ］−２−フルオロベンゾイル］−
Ｌ−バリン である化合物。 - 【請求項８】請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学
的に認容される塩又はエステルを製造する方法におい
て、式： で示される化合物を式 HNR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1,R2,
R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のものを表
し、但しR1,R3,R6,R7,R8又はAr中にヒドロキシ基が存在
する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にヒドロキシアルキル
基が存在する場合、R1,R6,R7又はR8中にヒドロキシアル
コキシ基が存在する場合、R6,R7又はR8中にヒドロキシ
アルキルチオ基が存在する場合、R3,R6,R7,R8又はAr中
にアミノ基が存在する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中にア
ミノアルキル基が存在する場合、R1,R2,R6,R7又はR8中
にアルキルアミノアルキル基が存在する場合、R6,R7又
はR8中にアルキルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ
基、アルキルアミノアルキルチオ基、アミノアルコキシ
基又はアミノアルキルチオ基が存在する場合、R2又はR3
中にカルボキシ基又はカルボキシアルキル基が存在する
場合又はR1,R2又はR3中にメルカプト基又はメルカプト
アルキル基が存在する場合には、任意のアミノ基、カル
ボキシ基及びメルカプト基は通常の保護基によって保護
されておりかつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によ
って保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロキ
シ基は保護されている必要はなく、R9は水素原子又は保
護基でありかつＺは置換可能な基であり、前記反応後に
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意の所望されない保護
基又は任意の保護基R9を常法で除去することを特徴とす
るキナゾリンの製法。 - 【請求項９】請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学
的に認容される塩又はエステルを製造する方法におい
て、式： で示される酸又はその反応性誘導体を式： R3−NH2 で示される化合物と反応させ、但し上記式中R1,R2,R3,R
4,R5,R6,R7,R8,R9及びArは請求項１に記載のものを表し
かつR1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のメルカプト
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカルボキシ基は通
常の保護基によって保護されておりかつR1,R2,R3,R6,
R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通常の保護基に
よって保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロ
キシ基は保護されている必要はなく、上記反応後に常法
で保護基を除去することを特徴とするキナゾリンの製
法。 - 【請求項１０】R1がアルコキシ基又はアリール基、又は
ヒドロキシ及びアルコキシ基から選択される１個以上の
置換基を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキ
シ基である請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的
に認容される塩又はエステルを製造する方法において、
式： で示される化合物を式： HNR2−Ar−CONHR3 で示される化合物と反応させ、但し上記式中、R1は前記
のものを表し、R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１
記載のものを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8又はAr中の任意
のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカル
ボキシ基は通常の保護基によって保護されており、かつ
R1,R2,R3,R6,R7,R8及びAr中の任意のヒドロキシ基は通
常の保護基によって保護されていてもよく又は選択的に
任意のヒドロキシ基は保護されている必要はなく、前記
反応後に保護基を常法で除去しかつキナゾリン環の４位
に存在する基R1を塩基で加水分解することにより除去す
ることを特徴とするキナゾリンの製法。 - 【請求項１１】R1がメルカプト基、アルキルチオ基、ア
リールチオ基、アルキルチオアルキル基又はアリールチ
オアルキル基である請求項１記載のキナゾリン又はその
製薬学的に認容される塩又はエステルを製造する方法に
おいて、式： ［式中、R1はハロゲン原子又はハロゲノアルキル基であ
りかつR2,R3,R4,R5,R6,R7,R8又はArは請求項１記載のも
のを表し、但しR2,R3,R6,R7,R8、R9又はAr中の任意のメ
ルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ
基及びヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されて
いてもよく又は選択的に任意のアミノ基、アルキルアミ
ノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護されている
必要はない］で示されるキナゾリンをチオ尿素と反応さ
せ、R1がメルカプト基である化合物にするか、又はアル
キル−もしくはアリールチオールと反応させて、R1がア
ルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルチオアルキル
基又はアリールチオアルキル基である化合物にし、その
後保護基を常法で除去することを特徴とするキナゾリン
の製法。 - 【請求項１２】R1がアルキルチオ基である請求項１記載
のキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩又はエス
テルを製造する方法において、式： ［式中、R1はメルカプト基を表しかつR2,R3,R4,R5,R6,R
7,R8,R9又はArは請求項１記載のものを表し、但しR2,
R3,R6,R7,R8又はAr中の任意のメルカプト基、アミノ
基、アルキルアミノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基
は通常の保護基によって保護されていてもよく又は選択
的に任意のアミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基
及びヒドロキシ基は保護されている必要はない］で示さ
れるキナゾリンを塩基と反応させ、引き続き得られたチ
オレート塩をアルキルハロゲン化物でアルキル化し、そ
の後保護基を所望により常法で除去することを特徴とす
るキナゾリンの製法。 - 【請求項１３】請求項１記載のキナゾリン又はその製薬
学的に認容される塩又はエステルを、製薬学的に認容さ
れる希釈剤又は賦形剤と一緒に含有することを特徴とす
る腫瘍の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8707053 | 1987-03-25 | ||
| GB878707053A GB8707053D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Anti-tumour agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63255270A JPS63255270A (ja) | 1988-10-21 |
| JP2577036B2 true JP2577036B2 (ja) | 1997-01-29 |
Family
ID=10614570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63069943A Expired - Fee Related JP2577036B2 (ja) | 1987-03-25 | 1988-03-25 | キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する腫瘍の治療剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981856A (ja) |
| EP (1) | EP0284338B1 (ja) |
| JP (1) | JP2577036B2 (ja) |
| AT (1) | ATE98956T1 (ja) |
| AU (1) | AU600105B2 (ja) |
| CA (1) | CA1301756C (ja) |
| DE (1) | DE3886435T2 (ja) |
| DK (1) | DK167013B1 (ja) |
| ES (1) | ES2061641T3 (ja) |
| FI (1) | FI881340A (ja) |
| GB (2) | GB8707053D0 (ja) |
| GR (1) | GR3010208T3 (ja) |
| IL (1) | IL85696A (ja) |
| NO (1) | NO881300L (ja) |
| NZ (1) | NZ224010A (ja) |
| PT (1) | PT87074B (ja) |
| ZA (1) | ZA881885B (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8727737D0 (en) * | 1987-11-26 | 1987-12-31 | Ici Plc | Antitumour agents |
| GB8809978D0 (en) * | 1988-04-27 | 1988-06-02 | Ici Plc | Anti-tumour agents |
| EP0365763A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-05-02 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative cyclic compounds |
| US5252573A (en) * | 1988-12-15 | 1993-10-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Anti-tumor agents |
| GB8829296D0 (en) * | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
| IL98167A0 (en) * | 1990-05-30 | 1992-06-21 | Ici Plc | Anti-tumour quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB9013615D0 (en) * | 1990-06-19 | 1990-08-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical compounds |
| GB9105771D0 (en) * | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
| US5145854A (en) * | 1991-11-27 | 1992-09-08 | Nair Madhavan G | 1-formyl-5,8,10-trideazafolates |
| GB9205320D0 (en) * | 1992-03-11 | 1992-04-22 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
| GB9205907D0 (en) * | 1992-03-18 | 1992-04-29 | Cancer Res Inst Royal | Anti-cancer compounds |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| GB9223352D0 (en) * | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
| DE4421884A1 (de) | 1994-06-23 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureaniliden |
| DE4427837A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von O-Acylglykolsäureaniliden |
| DE19504225A1 (de) | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxycarbonsäureaniliden |
| US5739330A (en) * | 1996-02-05 | 1998-04-14 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing quinazolones |
| GB9904275D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-21 | Cancer Res Campaign Tech | Anti-cancer compounds |
| US6545004B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| US7230000B1 (en) * | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| WO2003043995A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Cytokinetics, Inc. | Process for the racemization of chiral quinazolinones |
| AU2002359721A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor |
| CA2475879A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Cytokinetics, Inc. | Synthesis of quinazolinones |
| US7214800B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-05-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| US7166595B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-01-23 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, methods and compositions |
| WO2003103575A2 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| WO2003106426A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1537089A4 (en) * | 2002-07-23 | 2008-04-16 | Cytokinetics Inc | CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| US20040048853A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Gustave Bergnes | Compounds, compositions, and methods |
| WO2004034972A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-29 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| GB0317631D0 (en) * | 2003-07-28 | 2003-08-27 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
| EP1682534A2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-07-26 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods |
| EP1680420A4 (en) * | 2003-11-07 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| EP1692112A4 (en) * | 2003-12-08 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS |
| BRPI0813355A2 (pt) * | 2007-06-22 | 2014-12-30 | Arqule Inc | Compostos de quinazolinona e métodos de uso dos mesmos |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201690713A1 (ru) | 2013-10-04 | 2016-08-31 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| AU2016322552B2 (en) | 2015-09-14 | 2021-03-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0031237B1 (en) * | 1979-12-19 | 1984-10-17 | National Research Development Corporation | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents |
| GB8513754D0 (en) * | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Jones T R | Anti-cancer quinazoline derivatives |
| GB8607683D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707053A patent/GB8707053D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-10 IL IL85696A patent/IL85696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 GB GB8805982A patent/GB2202847B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 ZA ZA881885A patent/ZA881885B/xx unknown
- 1988-03-18 AU AU13279/88A patent/AU600105B2/en not_active Ceased
- 1988-03-21 FI FI881340A patent/FI881340A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 EP EP88302486A patent/EP0284338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 DE DE88302486T patent/DE3886435T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-22 AT AT88302486T patent/ATE98956T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 ES ES88302486T patent/ES2061641T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 PT PT87074A patent/PT87074B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-24 CA CA000562300A patent/CA1301756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 NO NO881300A patent/NO881300L/no unknown
- 1988-03-24 NZ NZ224010A patent/NZ224010A/en unknown
- 1988-03-25 JP JP63069943A patent/JP2577036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 DK DK168488A patent/DK167013B1/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-12 US US07/508,528 patent/US4981856A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-23 GR GR920402608T patent/GR3010208T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3886435T2 (de) | 1994-04-14 |
| DK167013B1 (da) | 1993-08-16 |
| EP0284338B1 (en) | 1993-12-22 |
| EP0284338A3 (en) | 1989-05-17 |
| DK168488A (da) | 1988-09-26 |
| GB2202847B (en) | 1990-06-06 |
| ES2061641T3 (es) | 1994-12-16 |
| ATE98956T1 (de) | 1994-01-15 |
| NO881300L (no) | 1988-09-26 |
| JPS63255270A (ja) | 1988-10-21 |
| GB8707053D0 (en) | 1987-04-29 |
| CA1301756C (en) | 1992-05-26 |
| NO881300D0 (no) | 1988-03-24 |
| PT87074A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0284338A2 (en) | 1988-09-28 |
| IL85696A (en) | 1993-05-13 |
| US4981856A (en) | 1991-01-01 |
| GB2202847A (en) | 1988-10-05 |
| FI881340A (fi) | 1988-09-26 |
| AU1327988A (en) | 1988-09-29 |
| DE3886435D1 (de) | 1994-02-03 |
| GB8805982D0 (en) | 1988-04-13 |
| PT87074B (pt) | 1992-07-31 |
| AU600105B2 (en) | 1990-08-02 |
| NZ224010A (en) | 1990-12-21 |
| DK168488D0 (da) | 1988-03-25 |
| GR3010208T3 (ja) | 1994-03-31 |
| FI881340A0 (fi) | 1988-03-21 |
| ZA881885B (en) | 1988-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2577036B2 (ja) | キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する腫瘍の治療剤 | |
| US4992550A (en) | Anti-tumour agents | |
| US5187167A (en) | Pharmaceutical compositions comprising quinazolin-4-one derivatives | |
| JP3160111B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤 | |
| US5112837A (en) | Quinoline derivatives having anti-tumor activity | |
| US5444061A (en) | Anti-cancer compounds | |
| JP2005529076A (ja) | キナゾリノンの合成 | |
| NZ586440A (en) | Methods of preparing quinazolinone derivatives | |
| WO2009084695A1 (ja) | ２－アミノキナゾリン誘導体 | |
| JP2006501201A (ja) | 化合物、組成物および方法 | |
| WO2016101553A1 (zh) | 一种新型的pi3k激酶抑制剂 | |
| EP1481971B1 (en) | Process for producing 4-aminoquinazoline compound | |
| US20050043335A1 (en) | Heterocyclic derivatives of glycinamide and their medical use | |
| ITMI20082336A1 (it) | Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa | |
| KR920008832B1 (ko) | 항세포분열성(Antiproliferative) 고리화합물 | |
| JPH01313469A (ja) | キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物 | |
| Forsch et al. | Synthesis and in vitro antitumor activity of thiophene analogues of 5-chloro-5, 8-dideazafolic acid and 2-methyl-2-desamino-5-chloro-5, 8-dideazafolic acid | |
| Thornton et al. | Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: difluoro-substituted benzene ring analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |