JPS63255270A - キナゾリン、その製法及び該化合物を含有する腫瘍の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の抗腫瘍剤、詳言すれば抗腫瘍活性を有
するキナゾリン誘導体に関する。

従来の技術 抗腫瘍剤の１つの群は、アミノプテリン及びメトトレキ
サートのようなホール酸の拮抗剤である抗代謝物から成
る。臨床試験でおいてかなりの見込みを示した前記類型
の最近の化合物はＣ８４７１７として公知でありかつ英
国特許第２０６５６５３号改訂明細書に記載されかつ特
許請求されている。それにも拘わらず、ＣＢ５７１７は
ヒトにおいて、特に肝臓及び腎臓に対して毒性の兆候を
示す。

この類型の化合物は、酵素チミジル酸シンテターゼを抑
制することにより抗腫瘍剤として作用すると信じられて
いる。これらの抗腫瘍活性は試験管内でそれらの前記酵
素に対する抑制効果を決定することにより、及び細胞培
養においてそれらの細胞系統Ｌ１２１０に対する抑制効
果を決定することにより確認することができる発明の構
成 ところで、特定のキナゾリン誘導体はＣＢ５７１７より
も著しく良好な活性を有し、かつ更に該化合物よりも水
溶性であることが判明した。このことは腎臓による浄化
値を向上させ、ひいては毒性の兆候を減少させることに
より臨床学的に重要なことである。

本発明によれば、式： ［式中、Ｒ１はそれぞれ６個までの炭素原子を有するア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、 又はＲ１はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアリ
ール基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアリー
ルアルキル基を表し、又はＲ１はハロゲン原子、ヒドロ
キシ基又はメルカプト基を表し、 又はＲ１はハロゲンノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ
６個までの炭素原子を有するアルコキシ、アルカノイル
オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ及びアルカノイルアミノ、及び１０個までの炭素原
子を有するアリールチオ、アロイルオキシ及びアロイル
アミノ基から選択される１個以上の置換基を有する、３
個までの炭素原子を有するアルキル基を表し、 又はＲ１はヒドロキシ及び６個までの炭素原子を有する
アルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有する
、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表し、 Ｒ２は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有する
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシアルキル基、メルカプトアルキ
ル基、アルキルチオアルキル基、ハロゲノアルキル基、
シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルカノイ
ルアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイルア
ルキル基又はアルカノイル基又は１０個までの炭素原子
を有するアロイルアルキル基を表し、 Ａｒは置換されていないか又はハロゲノ、フェニル、シ
アノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカルバモイル、
及びそれぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、ア
ルキルチオ及びアルコキシカルボニル基から選択される
１個以上の置換基を有するフェニレン基、ナフチレン基
又は複素環式基を表し、 Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がアミノ酸であるような基を表し、 Ｒ４は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 Ｒ５は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアルキ
ル基を表し、 かつＲ６、Ｒ？及びＲ８のそれぞれは水素原子、ヒドロ
キシ基、それぞれ４個までの炭素原子を有するアルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基
又はジアルキルアミノ基；又はフェニル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基：又はハロゲノ、
ヒドロキシ、アミノ、それぞれ４個までの炭素原子を有
するアルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ
基から選択される１個以上の置換基を有する、４個まで
の炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアル
キルチオ基を表し、但しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ
８の少なくとも１つは水素原子以外のものであるコで示
されるキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩又は
エステルが提供される。

本発明によるキナゾリンは１個以上の不斉炭素原子を有
することができかつ従ってラセミ体でかつ光学活性形で
存在することができると見なされるべきである。本発明
は抗腫瘍活性を有するキナゾリンのラセミ体及びその任
意の光学活性形を包含するものと理解されるべきであり
、ラセミ体はどのようにしてその光学活性形に分離する
ことができるかは一般に周知のことである。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　、Ｒ７又はＲｅがアル
キル基を表す場合の適当なもの、又はＡｒ中のアルキル
置換基の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はｔ−ブチルである。

Ｒ１がシクロアルキル基を表す場合の適当なものは、例
えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ルである。

Ｒ１又はＲ２がアルケニル基を表す場合の適当なものは
、例えばプロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト
−３−イニル、２−メチルプロプ−２−イニル、ヘキシ
−２−イニル、ヘキシ−５−イニル又は２，３−ジメチ
ルブト−２−イニルである。

Ｒ１又はＲ２がアルキニル基を表す場合の適当なものは
、例えばプロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト
−３−イニル、ベント−２−イニル、３−メチルベント
−４−イニル、ヘキシ−２−イニル又はヘキシ−５−イ
ニルである。

Ｒ１、Ｒｅ　、Ｒ７又はＲ８がアルコキシ基又はアルキ
ルチオ基を表す場合の適当なもの、又はＡｒ中のアルコ
キシ基又はアルキルチオ基の適当なものは、例えばメト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、Ｌ−ブトキシ、メチ
ルチオ又はイソプロピルチオである。

Ｒ１がアリール基又はアリールアルキル基を表す場合の
適当なものは、例えばフェニル、トリル、ベンジル、α
−メチルベンジル又はフェネチルである。

Ｒ１がアリールオキシ基又はアリールチオ基を表す場合
の適当なものは、例えばフェノキシ、トリルオキシ又は
トリルチオである。

Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８がハロゲン原子を表す場合の
適当なものは、例えば例えばフルオロ、クロロ、ブロモ
又はヨードである。

Ｒ１が置換されたアルキル基を表す場合の適当なものは
、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピ
ル、クロロメチル、ジクロロメチル、ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ア
ミノメチル、３−アミノプロピル、メトキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、３−メトキシプロピル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチ
ル、３−メチルチオプロピル、プロピルチオメチル、メ
チルアミノメチル、プロピルアミノメチル、メチルアミ
ノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノメ
チル、エチルメチルアミノメチル、３−ジメチルアミノ
プロピル、アセトアミドメチル、３−アセトアミドプロ
ピル、プロピオンアミドメチル、フェニルチオメチル、
トリルチオメチル、ベンゾイルオキシメチル又はベンズ
アミドメチルである。

Ｒ１が置換されたアルコキシ基を表す場合の適当なもの
は、例えば２−ヒドロキシエチルシ、４−ヒドロキシブ
トキシ、３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−
メトキシエトキシ、３−メチルプロポキシ又は２−エト
キシエトキシである。

Ｒ２がヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、
メルカプトアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表
す場合の適当なものは、例えば２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプ
ロピル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピ
ル、２−メチルチオエチル、３−メチルチオプロピル又
は２−エチルチオエチルである。

Ｒ２がハロゲノアルキル基、シアノアルキル基、アミノ
アルキル基、アルキルアミノアルキル基又はジアルキル
アミノアルキル基を表す場合の適当なものは、例えば２
−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチ
ル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、シア
ノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、３−アミノ−２
−メチルプロピル、２−メチルアミノエチル、２−ツメ
チルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−ジエ
チルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル又は３−
ジメチルアミノプロピルである。

Ｒ２がアルカノイルアルキル基、カルボキシアルキル基
、カルバモイルアルキル基又はアルカノイル基を表す場
合の適当なものは、例えばアセトニル、２−アセチルエ
チル、プロピオニルメチル、２−プロピオニルエチル、
３−アセチルプロピル、４−アセチルブチ、カルボキシ
メチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、
アセチル、プロピオニル又はブチリルである。

Ｒ２がアロイルアルキル基を表す場合の適当なものは、
例えばフェナシル又は２−ベンゾイルエチルである。

Ａｒが複素環式基を表す場合の適当なものは、例えば酸
素、窒素及び硫黄原子から成る群から選択される２個以
上に複素原子を含有する５員環又は６員環の芳香族（即
ち、完全に飽和されている）複素環式ジラジカル、例え
ばチェニレン、ビリジレン、ピリミジニレン、チアゾリ
レン又はオキサゾリレンである。

Ａｒ中の適当なハロゲノ、ハロゲノアルキル基、アルカ
ノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル置換基は、例
えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセトア
ミド、プロピオンアミド、イソプロピルアミノ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル又はイソブトキシカ
ルボニルである。

Ｒ３が表す適当なものは、Ｒ３−ＮＨ２がＬ−アスパラ
ギン酸、Ｌ〜グルタミン酸、Ｌ−アラニン酸、Ｌ−フェ
ニルアラニン酸、し−セリン、グリセリン、Ｌ−オルニ
チン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン又はＬ−イソロイシン
のような天然産のアミノ酸であるような基である。選択
的にＲ３は、Ｒ３−ＮＨ２がＬ−２−アミノ酪酸又は式
： ［式中、ｍは１〜１０の整数であるコで示されるポリ−
Ｌ−グルタミン酸であるようなものであってもよい。

選択的にＲ３は、Ｒ３−ＮＨ２がＬ−ノルバリン、Ｌ−
アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニルグリシン又はＬ−
を−ロイシンであるようなものであってもよい。

不正確さを避けるために言及すれば、 Ｌ−オルニチンはＬ−２，５−ジアミノペンタン酸であ
り、 Ｌ−ノルバリンはＬ−２−アミノペンクン酸であり、 Ｌ−２−フェニルグリシンは（２Ｓ）−α−アミノフェ
ニル酢酸であり、かつ　　　Ｌ−を一ロイシンはＬ−２
−アミノ−３，３−ジメチル酪酸である。

その他のアミノ酸の構造も当業者にとって周知であるが
、引用文献として、“Ｐｕｒｅ　ａｎｄＡｐｐｌｉｅｄ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″、　１９７４．４０．３１７及
び“Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏ
ｃｈｅ＋＋１ｓｔｒｙ″、　１９８４゜１３６、９を挙
げる。

Ｒ６、Ｒ７又はＲ８がアルキルアミノ基又はジアルキル
アミノ基を表す場合の適当なものは、例えばメチルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチ
ルアミノ又はジエチルアミノである。

Ｒ６，Ｒ７又はＲ８が置換されたアルキル基、置換され
たアルコキシ基又は置換されたアルキルチオ基を表す場
合の適当なものは、例えばフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３
−フルオロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロ
キシプロピル、アミノメチル、３−アミノプロピル、メ
トキシメチル、イソプロポキシメチル、３−メトキシプ
ロピル、メチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、
メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノメチル、エチルメチルアミノメチル、３−ツメ
チルアミノプロピル、１−フルオロ−１−メチルエチル
、ｌ−クロロ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル、ｌ−メトキシ−１−メチルエチル、ｌ
−アミノ−１−メチルエチル、ｌ−メチルアミノ−！−
メチルエチル、ｌ−ジメチルアミノ−１−メチルエチル
、２−フルオルエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２
−アミノエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−メチル
アミノエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−フ
ルオロエチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ア
ミノエチルチオ、２−メトキシエチルチオ、２−メチル
アミノエチルチオ又は２−ジメチルアミノエチルチオで
ある。

本発明によるキナゾリンの製薬学的に認容される適当な
塩は、例えば酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はマレイシ酸と
の酸付加塩、又はアルカリ金属、例えばナトリウム、ア
ルカリ土類金属、例えばカルシウム、又はアンモニウム
、例えばテトラ（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム
、塩である。

本発明によるキナゾリンの製薬学的に認容される適当な
エステルは、例えば６個までの炭素原子を有する脂肪族
アル］−ルとのエステル、例えばメチル、エチル又はｔ
−ブチルエステルである。

Ｒ３が２個のカルボン酸基を含有する場合、即ちそれが
アスパラギン酸又はグルタル酸から誘導される場合には
、塩又はエステルはモノ−酸−モノ−塩又はエステルで
あってもよく又はジー酸又はエステルであってもよいと
理解されるべきである。

本発明による特殊なキナゾリンは、Ｒ１がそれぞれ６個
までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル、エチ
ル及びイソプロピル）、シクロアルキル基（特にシクロ
プロピル）、アルケニル基（特にプロプ−２−エニル）
、アルキニル基（特にプロプ−２−イニル）、アルコキ
シ基（特にメトキシ及びエトキシ）又はアルキルチオ基
（特にメチルチオ）である：又はＲ１がそれぞれ１０個
までの炭素原子を有するアリール基（特にフェニル及び
トリル）、アリールオキシ基（特にフェノキシ）又はア
リールアルキル基（特にベンジル及びフェネチル）であ
る；又はＲ１がハロゲノ（特にクロロ及びブロモ）、ヒ
ドロキシ、メルカプト基である；又はＲ１がハロゲノ、
ヒドロキシ、アミノ、それぞれ６個までの炭素原子を有
するアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びアルカノイルア
ミノ基から成る群から選択される１個以上（特に１．２
又は３個）の置換基を有する、３個までの炭素原子を有
するアルキル基（特にフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、クロコ
メ２チル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、
アミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メ
チルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノ
メチル及びアセトアミドメチル）である；又はＲ１がヒ
ドロキシ及び６個までの炭素原子を有するアルコキシ基
から選択される１個以上の（特に１及び２個）の置換基
を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基（
特に２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及
び２−エトキシエトキシ）であり；Ｒ２が水素原子、そ
れぞれ６個までの炭素原子を有するアルキル基（特にメ
チル、エチル及びプロピル）、アルケニル基（特にプロ
プ−２−エニル及びブト−２−エニル）、アルキニル基
（特にプロプ−２−イニル及びブト−２−イニル）、ヒ
ドロキシアルキル基（特に２−ヒドロキシエチル及び３
−ヒドロキシプロピル）、アルコキシアルキル基（特に
２−メトキシエチル及び３−メトキシプロピル）、メル
カプトアルキル基（特に２−メルカプトエチル）、アル
キルチオアルキル基（特に２−メチルチオエチル）、ハ
ロゲノアルキル基（特に２−フルオロエチル、２−クロ
ロエチル、２−ブロモエチル及び３−フルオロプロピル
）、シアノアルナル基（特にシアノメチル及び２−シア
ノエチル）、アミノアルキル基（特に２−アミノエチル
）、アルキルアミノアルキル基（特に２−メチルアミノ
エチル）、ジアルキルアミノアルキル基（特に２−ジメ
チルアミノエチル）、アルカノイルアルキル基（特にア
セトニル）、カルボキシアルキル基（特にカルボキシメ
チル）、カルバモイルメルキル基（特にカルバモイルメ
チル）又はアルカノイル基（特にアセチル）でありＡｒ
が置換されていないか又はハロゲノ（特にフルオロ、ク
ロロ及びブロモ）、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシ、アミノ、カルバモイル及びそれぞれ６個までの炭
素原子を有するアルキル（特にメチル及びエチル）、ア
ルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）、ハロゲノアル
キル（特にフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリ
フルオロメチル）及びアルカノイルアミノ（特にアセタ
ミド）から選択される１個以上（特に！又は２個）の置
換基を有するフェニレン基（特に１，４−フェニレン）
又は複素環式基（特にチェニレン、ビリジレン、ピリミ
ジニレン、チアゾリレン及びオキサゾリレン）であり； Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がアミノ酸（特にＬ−グルタミン酸
、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−
バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−ア
ミノ酪酸、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ
−２−フェニルグリシン又はＬ−を−ロイシン）である
ような基であり、 Ｒ４が水素原子、４個までの炭素原子を有するアルキル
基（特にメチル又はエチル）でありＲ５が水素原子、４
個までの炭素原子を有するアルキル基（特にメチル又は
エチル）でありかつＲ８，Ｒ７及びＲｅのそれぞれが水
素原子、ヒドロキシ基、それぞれ４個までの炭素原子を
有するアルキル基（特にメチル及びエチル）、アルコキ
シ基（特にメトキシ及びエトキシ）、アルキルチオ基（
特にメチルチオ）、アルキルアミノ基（特にメチルアミ
ノ）又はジアルキルアミノ基（特にジメチルアミノ）；
又はフェニル基、ハロゲノ（特にフルオロ、クロロ及び
ブロモ）、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロ
ゲノ及びヒドロキシから選択される１個以上（特に１．
２又は３個）の置換基を有する、４個までの炭素原子を
有するアルキル基（特にフルオロエチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル１．２−フルオロエチル、ヒ
ドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチル）であり；但
しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒフ及びＲ８の少なくとも１つは
水素原子以外のものである前記式を有するもの又はその
製薬学的に認容される塩又はエステルである。

本発明による有利なキナゾリンは、Ｒ１がメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、フロブー２−エニ
ル、フロア’−２−イニル、メトキシ、エトキシ、メチ
ルチオ、フェニル、トリル、フェノキシ、ベンジル、フ
ェネチル、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メルカプト、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、クロロメチル、ヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メトキシ
メチル、アセトキシメチル、メチルチオメチル、メチル
アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメ
チル、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ
又は２−エトキシエトキシであり、Ｒ２が水素原子、メ
チル、エチル、プロピル、プロプル２−エニル、ブト−
２−エニル、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、
２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メルカプ
トエチル、２−メチルチオエチル、２−フルオロエチル
、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−フルオロ
プロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、２−アミ
ノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミ
ノエチル、アセトニル、カルボキシメチル、カルバモイ
ルメチル又はアセチルであり。

Ａｒが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、
カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロオロメチ
ル及びアセタミドから選択される１又は２ｇの置換基を
有する１、４−フェニレン、チェニレン、ピリリジン、
ピリミジニレン、チアゾリレン又はオキサゾリレンであ
り、 Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸、グリシン、し
−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−
オルニチン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、し−ロ
イシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−
ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フェニル
グリシン又はＬ−を−ロイシンであるような基であり、 Ｒ４が水素原子、メチル又はエチルであり、Ｒ５か水素
原子、メチル又はエチルであり、かつＲ６，Ｒ７及びＲ
８のそれぞれが水素原子、ヒドロキシ、メチル、エチル
、メトキシ、エトキシＩ、メチルチオ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ニトロ、シアノ、アミノ、フルオロエチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロオメチル、２−フルオロエチル
、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、
但しＲ４，Ｒ５Ｒ６，Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは
水素原子以外のものである前記式を有するもの又はその
製薬学的に認容される塩又はエステルである。

本発明による特に有利なキナゾリンは、Ｒ１がメチル、
エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒドロキシメチ
ルであり、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニル
、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモエ
チル、シアノメチル又はアセトニルであり、 Ａｒが置換されていないか又はフルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、アミノ及びメチルから選択されるｌ又は２個の
置換基を有する１、４−フェニレン、チエン−２，５−
ジイル、ピリド−２，５−ジイル又はチアゾール−２，
５−ジイルであり、 Ｒ３はＲ’−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バリン、
Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸
、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フ
ェニルグリシン又はＬ−を−ロイシンであるような基で
あり、Ｒ４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ５が水素原子であり、 Ｒ６が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 Ｒ７が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつＲ８が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又は
クロロであり、但しＲ４、Ｒ６。

Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素原子以外のもので
ある前記式を有するものである。

Ａｒがピリド−２，５−ジイル又はチアゾール−２，５
−ジイルであるそれぞれの場合には、本発明による２種
類の異性体のキナゾリンは２位か又は５位のいずれかに
基−ＣＯＮ　ＨＲ３を有することかできると見なされる
べきである。本発明は抗腫瘍活性を有する前記し）異性
体形の任意のものを包含すると理解されるくきである。

本発明によるもう１つの特に有利なキナゾリンは　Ｒ１
がメチル、エチル、メトキシ、フルオロメチル又はヒド
ロキシメチルであり、Ｒ２が水素原子、メチル、エチル
、プロプ−２−イニル、プロプ−２−イニル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロ
エチル又はアセトニルであり、 Ａｒが１．４−フェニレン、チェシー２．５−ジイル、
ピリド−２，５−ジイル又は２−フルオロ−１，４−フ
ェニレンであり、 Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸であるような基
であり、 Ｒ４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ５が水素原子であり、 Ｒ６が水素原子又はクロロであり、 Ｒ７が水素原子、メチル、フルオロ又はクロロであり、 かつＲ８が水素原子、メトキシ又はクロロであり、但し
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくと６１つは水素原子
以外のものである前記式を有するものである。

本発明によるキナゾリンのもう１つの特に有利なものは
　Ｒ１がメチルであり、 Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−イニル
又は２−フルオロエチルであり、Ａｒが１，４−フェニ
レン又はチエン−２，５−ジイル；又はそれぞれ２位に 基−ＣＯＮＨＲ３を有するピリド−２，５−ジイル又は
チアゾール−２，５−ジイル；又は１位に基−ＣＯＮＨ
Ｒ３を有する２−フルオロ−１，４−フェニレンであり
、 Ｒ３はＲ３−ＮＨ２がＬ−グルタミン酸、Ｌ〜バリン、
し−２−フェニルグリシン又はＬ−七一ロイレンである
ような基であり、 Ｒ４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ５が水素原子であり、 Ｒ８が水素原子又はクロロであり、 Ｒ７が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はクロ
ロであり、 かつＲ８が水素原子、メチル、メトキシ又はクロロであ
り、但しＲ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは
水素原子以外のもである前記式を有するものである。

本発明によるキナゾリンの特に有利なものは、Ｎ−［ｐ
−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２゜７−ノメチルー４−
オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−
２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
、Ｎ　−Ｅｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ−２゜７
−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）
−Ｎ−メチルアミノコベンゾイル］−し一グルタミン酸
、 Ｎ　−［ｐ　−［Ｎ　−（７−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメ
チル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイ
ル］−Ｌ−グルタミン酸Ｎ　−［ｐ　−［Ｎ　−（７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニ
ル）アミノコベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［
ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−２−メ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル’）−Ｎ
−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（３，４−ジヒドロ
−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチ
ル−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸又はＮ−［ｐ−［Ｎ−１−（３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
イル）エチル］−Ｎ〜メチルアミノコベンゾイル］−し
一グルタミン酸 から成る化合物の群を形成する。

本発明によるキナゾリンの別の特に有利なものは、Ｎ−
［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２．７−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミノコ−２−フルオルベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２゜７−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−エ
チルアミノコ−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２゜７−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノコピコリノイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２゜７−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノコチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グル
タミン酸、Ｎ　−［ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒドロ
−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾ
イル］−Ｌ−バリン又は Ｎ−［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２゜７−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロピ−２−イニル）アミノコ−２−フルオロベンゾイ
ル］−Ｌ−バリンから成る化合物の群を形成する。

本発明によるキナゾリンは、化学的に関係した化合物を
製造するために適用可能である任意の公知方法に基づき
製造することができる。

本発明によるキナゾリンを製造するための１つの有利な
方法は、式： で示される化合物を式 ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ３ で示される化合物と反応させ、但し上記式中、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７゜Ｒ８又はＡｒは請
求項１記載のものを表し、但しＲ１，Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７
，Ｒ８又は Ａｒ中にヒドロキシ基が存在する場合、Ｒ１゜Ｒ２、Ｒ
６、Ｒ７又はＲ８中にヒドロキシアルコキシ基が存在す
る場合、Ｒｅ　、Ｒ７又はＲｅ中にヒドロキシアルキル
チオ基が存在する場合Ｒ３、Ｒｅ　、Ｒ７、Ｒ８又はＡ
ｒ中にアミノ基が存在する場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｅ　、
Ｒ７又はＲ８中にアミノアルキル基が存在する場合、Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，又はＲ８中にアルキルアミノア
ルキル基が存在する場合、Ｒ６゜Ｒ７又はＲｅ中にアル
キルアミノ基、アルキルアミノアルコキシ基、アルキル
アミノアルキルチオ基、アミノアルコキシ基又はアミノ
アルキルチオ基が存在する場合、Ｒ２又はＲ３中にカル
ボキシ基又はカルボキシアルキル基が存在する場合又は
Ｒ１、Ｒ２又はＲ３中にメルカプト基又はメルカプトア
ルキル基が存在する場合には、任意のアミノ基、カルボ
キシ基及びメルカプト基は通常の保護基によって保護さ
れておりかつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によっ
て保護されていてもよく又は選択的に任意のヒドロキシ
基は保護されている必要はなく、Ｒ９は水素原子又は保
護基でありかつＺは置換可能な基であり、前記反応後に
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３゜Ｒｅ　、Ｒ７、Ｒ８及びＡｒ中の任
意の所望されない保護基又は任意の保護基Ｒ９を常法で
除去することより成る。

ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えば塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解に
よって除去することができるアセチル又はベンゾイル基
である、又はＲ１及びＲ２がアルケニル又はアルキニル
基を含有していないという前提条件で、保護基は例えば
α−アリールアルキル基例えばベンジル基であってよく
、該基は触媒例えばパラジウム／活性炭上で水素添加す
ることにより除去することができる。

アミノ基のための適当な保護基は、例えばアルコキシカ
ルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基であ
り、該基は有機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理するこ
とにより除去することかできる、又は例えばベンジルオ
キシカルボニル基であってもよく、該基はルュイス酸例
えば硼素トリス（トリフルオロアセテート）で処理する
ことにより除去することができる。

第一アミノ基のための適当な選択的保護基は、例えばフ
タロイル基であり、該基はアルキルアミン例えばジメチ
ルアミノプロピルアミン又はヒドラジンで処理すること
により除去することができる。

カルボキシ基のための適当な保護基は、エステル化基例
えばメチル又はエチル基であってよく、該基は塩基例え
ば水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去する
ことができ、又はｔ−ブチル基であってよく、該基は有
機酸例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去
することができる。

メルカプト基のための適当な保護基は、例えばエステル
化基、例えばアセチル基であり、該基は塩基例えば水酸
化ナトリウムで加水分解することにより除去することか
できる。

Ｒ９が保護基を表す場合の適当なものは、例えばピバロ
イルオキシメチル基であり、該基は塩基例えば水酸化ナ
トリウムで加水分解することによって除去することがで
きる。

Ｚは例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばク
ロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−
ｐ−スルホニルオキシ基であってよい。

Ｒ３中の種々のカルボキシ基のための保護基は、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒｅ　、Ｒフ　Ｒ８及びＡｒ中の任意の所
望されない保護基及び保護基Ｒ９の除去後に生成物を本
発明によるキナゾリンの定義内に入れることができるよ
うなエステル化基であってよい。

本発明によるキナゾリンを製造するためのもう１つの有
利な方法は、式： で示される酸又はその反応性誘導体を式：３−ＮＨ２ で示される化合物と反応させ、但し上記式中Ｒ１，Ｒ２
，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７゜Ｒ８，Ｒ９及びＡｒ
は請求項１に記載のものを表しかつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ６、Ｒフ　Ｒｅ及びＡｒ中の任意のメルカプト基、ア
ミノ基、アルキルアミノ基及びカルボキシ基は通常の保
護基によって保護されておりかつＲ１，Ｒ２゜Ｒ３、Ｒ
６、Ｒフ　Ｒ８及びＡｒ中の任意のヒドロキシ基は保護
基によって保護されていてもよく又は選択的に任意のヒ
ドロキシ基は保護されている必要はなく、上記反応後に
常法で保護基を除去することより成る。

前記式の酸の適当な反応性誘導体は、例えばハロゲン化
アシル、例えば酸と無機酸塩化物例えば酸塩化物例えば
塩化チオニルとの反応によって形成される塩化アシル；
混合無水物、例えば酸と、クロロ蟻酸イソブチルのよう
なりロロホルメートとの反応によって形成される無水物
ニアジルアジド、例えば酸とジフェニルホスホリルアジ
ドのようなアジドとの反応によって形成されるアジド；
又は酸とカルボジイミド例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミドとの反応生成物である。

出発物質として使用されるカルボン酸は、式％式％ 及びＺは前記のもを表し］で示される化合物を式： ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯ２Ｒ” ［式中、Ｒ２及びＡｒは前記のものを表しかつＲＩＯは
除去されるとカルボン酸を提供することができる保護基
を表す］で示される化合物と反応させることのより得ら
れる。

ＲＩＯは、例えばメチル又はエチル基であってよく、該
基は塩基例えば水酸化ナトリウムで加水分解することに
よって除去することができ、又はＲＩＤは例えばし−ブ
チル基であってもよく、該基は有機酸例えばトリフルオ
ロ酢酸で開裂することによって除去することができる。

ＲＩＤ中のカルボキシ基のための保護基は、例えばＲ１
、Ｒ２、Ｒ６、Ｒフ　Ｒ８及びＡｒ中の任意のメルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基のため
の保護基は残して、除去することができるエステル化基
であってもよい。

Ｒ１がアルコキシ基又はアリールオキシ基、又はヒドロ
キシ及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換基
を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基で
ある、本発明によるキナゾリンを製造するための方法は
、式：で示される化合物を式； ＨＮＲ２−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ３ で示される化合物と反応させ、但し上記式中、Ｒ１は前
記のものを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４゜Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ８又はＡｒは請求項１記載のものを表し、但しＲ２
、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８又はＡｒ中の任意のメルカプト
基、アミノ基、アルキルアミノ基及びカルボキシ基は通
常の保護基によって保護されており、かつＲＩＲ２、Ｒ
３、Ｒｅ　、Ｒ７、Ｒｅ及びＡｒ中の任意のヒドロキシ
基は通常の保護基によって保護されていてもよく又は選
択的に任意のヒドロキシ基は保護されている必要はなく
、前記反応後に保護基を常法で除去しかつキナゾリン環
の４位に存在するＲ１を塩基、例えば水酸化ナトリウム
で加水分解により開裂することにより、本発明によるキ
ナゾリンを生成させることより成る。

Ｒ１がメルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基
、アルキルチオアルキル基又はアリールチオアルキル基
である、本発明によるキナプリンを製造するためのもう
１つの方法は、式［式中、Ｒ１はハロゲン原子又は７％
ロゲノアルキル基でありかつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５゜
Ｒ［ｌ　、Ｒ７、Ｒｅ又はＡｒは請求項１記載のものを
表し、但しＲ２，Ｒ３，Ｒｓ、Ｒ’、Ｒｅ又はＡｒ中の
任意のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カ
ルボキシ基及びヒドロキシ基は前記のような通常の保護
基によって保護されていてもよく又は選択的に任意のア
ミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基及びヒドロキ
シ基は保護されている必要はない］で示されるキナゾリ
ンをチオ尿素と反応させ、Ｒ１がメルカプト基である化
合物にするか、又はアルキル−もしくはアリールチオー
ルと反応させて、Ｒ１かアルキルチオ基、アリールチオ
基、アルキルチオアルキル基又はアリールチオアルキル
基である化合物にし、その後保護基を前記の常法で除去
することより成る。

Ｒ１がアルキルチオ基である、本発明によるキナゾリン
を製造するためのもう１つの有利な方法は、式： ［式中、Ｒ１はメルカプト基を表しかつＲ２゜Ｒ３，Ｒ
４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９又はＡｒは請求項１
記載のものを表し、但しＲ２Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又
はＡｒ中の任意のメルカプト基、アミノ基、アルキルア
ミノ基、カルボキシ基及びヒドロキン基は前記のような
通常の保護基によって保護されていてもよく又は選択的
に任意のアミノ基、アルキルアミノ基、カルボキノ基及
びヒドロキシ基は保護されている必要はない］で示され
るキナゾリンを塩基、例えば水酸化アンモニウムと反応
させ、引き続き得られたチオレート塩をアルキルハロゲ
ン化物、例えばヨウ素化メチルでアルキル化し、その後
保護基を所望により前記のような常法で除去することよ
り成る。

前述したとおり、本発明によるキナゾリンは抗腫瘍活性
を有する、従ってそれ自体活性あることもでき又は生体
内で活性化合物に転化される物質であってもよい。又既
述の通り、本発明によるキナゾリンは、酵素チミジル酸
シンテターゼを抑制することによって抗腫瘍剤として作
用するものと見なされる。この抗腫瘍活性は、試験管内
で前記酵素に対する抑制効果及び細胞培養においてマウ
スの白血病細胞系統Ｌ１２１０に対する抑制効果を確か
めることによって評価することができる（英国特許第２
０６５６５３号改訂明細書）。

本発明によるキナゾリンの薬理学的特性は構造変化と共
に変動するが、一般的に本発明によるキナゾリンは、以
下の濃度：例えば０．Ｏ１〜１０μＭの範囲内のｒｃｓ
ｏ、でチミジル酸シンテターゼ抑制特性を有する；又は
本発明によるキナゾリンは以下の濃度：例えば０．０１
〜５０μＭの範囲内のｒｃ５ａ、で１，１２１０細胞系
統抑制特性を有する。

一般に、特に有利である本発明の前記キナゾリンは、以
下の濃度：例えば０．ＯＩ〜１μＭの範囲内のＩＣ５０
，でチミジル酸シンテターゼ抑制特性を有するか、又は
これらは以下の濃度：例えば０．０１〜５ｕＭの範囲内
のＩＣ５［＋ｓでＬ１２１０細胞系統抑制特性を有する
。

そのように、例えばキナゾリン、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３
，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾ
リン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）
アミノ］ベンゾイルーＬ−グルタミン酸は、チミジル酸
シンテターゼに対して０．０３μＭのＩＣ５ｏをか−１
１，１２ＩＯ細胞系統に対して０．１８μＭのＩＣ５，
を有する。

本発明によるキナゾリンは、ヒトを含む温血動物に、製
薬学的に認容される希釈剤又は賦形剤と一緒にキナゾリ
ンを有する製薬学的組成物の形で投与することができる
。

該組成物は経口投与のために適当な形、例えば錠剤又は
カプセル、又は特に腸管外注射のために、例えば無菌溶
液、懸濁液又はエマルジョンとして、又は局所的適用の
ために、例えば軟膏又はクリームとして、又は直腸投与
のために、例えば坐薬として投与することができる。

本発明による組成物は、本発明によるキナゾリンの他に
、例えば核分裂阻止剤、例えばビンブラスチン；アルキ
ル化剤、例えばシスーブラチン、カルポプラチン及びシ
クロホスファンミド；その他の抗代謝物、例えば５−フ
ルオロウラシル、サイトシンアラビノサイド及びヒドロ
キシ尿素；介在抗生物質、例えばアドレマイシン及びプ
レオマイシン；酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイ
ソメラーゼ抑制剤、例えばエトボサイド及び生物学的応
答調節剤、例えばインターフェロンを含有することがで
きる。

キナゾリンは、一般的に温血動物に対して動物の体面積
１平方メートル当り５０〜５０００Ｒ９の範囲内の容量
で投与することができる。

実施例 次に、実施例により本発明の詳細な説明する本発明の化
合物の構造は総ては陽子磁気共鳴及び質量分光分析及び
元素分析によって確認したものである。陽子磁気共鳴ス
ペクトルは、Ｊｅｏｌ　ＦＸ　９００又はＢｒｕｋｅｒ
　ＡＭ　２００スベクトロメ−夕を用いて２００　ＭＨ
ｚの磁界強度で操作して確定した。化学的シフトは、内
部標準（δスケール）としてのテトラメチルシランから
の降下域を［ｐｐｍ］で示しかつピーク多数性は以下の
ように示す；ｓ：単線、ｄ：二重線、ｄのｄ：二重線の
二重線、ｔ：三重線、ｍ；多電線。高速原子ボンバード
（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、ＶＧアナリチカル
（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）　Ｍ　Ｓ　９分光光度計及び
キセノンガスを使用して得た、かつ適当であれば、陽イ
オンデータ又は陰イオンデータを集めた。

カラムクロマトグラフィーは、メルク・アー）　（Ｍｅ
ｒｃｋ　Ａｒｔ）９３８５シリカゲルを使用して実施し
た。

例１ ６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２゜７−シメチ
ルキナゾリンー４−オン１．０７ｇ、Ｎ−［ｐ−（プロ
プ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル（米国特許第２０６５６５３号改訂明細書）
１．４４ｇ、２．６−ルチジン１．４ｒｔｔＱ及びツメ
チルホルムアミド８！ｌＩ２から成る混合物をアルゴン
雰囲気下で８０℃で２４時間撹拌した。該混合物を実験
室温度に冷却し、氷と水の混合物１０峠を加えかつ得ら
れた混合物を２時間撹拌しかつ濾過した。得られた固体
を乾燥しかっ溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーによって精製した。

こうして得られた混合物０．４ｇ、エタノール３．５１
及びＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２．２１の混合物を実
験室温度で２０時間撹拌した。

該混合物を蒸発乾固し、その残留物を脱イオン水中に溶
解させかつ該溶液を２Ｎ塩酸水溶液を添加することによ
ってｐＨＨｚ、５に酸性化した。該混合物を遠心分離し
かつ固体の残留物を水（４Ｘ２０１１２）で洗浄しかつ
乾燥させた。

このようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾ
イル］−Ｌ−グルタミン酸（水１，５等量を含有、０．
２９）、融点１８２℃（分解）が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤａ）　２．０　
（１１，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３５（広幅ｔ、２Ｈ，Ｃ
Ｈ２Ｃ０２Ｈ）　、　２．３５　（ｓ、３Ｈ，２−ＣＨ
５）　、　２．４５（ｓ、３Ｈ，７−ＣＨａ）　、　３
．１７（ｔ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ、Ｊ＝２　Ｈｚ）　、　４
．１８　（広幅ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝　ＣＨ）、　４．
３５（ｍ、ＩＨ，ＮＨＣＨ）　、　４．６７　（Ｓ、２
Ｂ、ＣＨ２Ｎ）　、　６．８２　（ｄ。

２Ｈ，芳香族、ＪＪ　Ｈ７）　、　７．４５（ｓ、ＩＨ
，８−Ｈ）　、　７．７５（ｓ、ＩＨ，５−Ｈ）　、　
７．７７　（ｄ、２Ｈ，芳香族、Ｊ＝９　Ｈｚ）　。

８．２３（ｄ、ＩＨ，ＮＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）　；質量ス
ペクトル：（陽イオン　ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　４９１（Ｐ
＋１）　； 元素分析：　Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４０６・１．５Ｈ２０実測
値　Ｃ，６０，１，）Ｉ、　５．４．　Ｎ、　１０．６
゜計算値　Ｃ，８０，３，Ｈ，５，６，Ｎ、　１０．８
％出発物質として使用したキナゾリンは以下のようにし
て得られた： ３．４−ジメチルアセトアニリド１６．３９、カルバミ
ン酸エチル１４ｇ、五酸化燐３０９及びキシレン５５ｘ
Ｑから成る混合物をアルゴン雰囲気下で機械的撹拌機を
用いて激しく撹拌した。

該混合物を徐々にほぼ６０℃に加熱し、その後視覚可能
な反応が熱の発生及び混合物の粘度における上昇を伴っ
て確認された。混合物の温度を９０分間に亙って１５０
℃に上昇させかつ該混合物をこの温度で２時間撹拌し、
その時間中より以上の五酸化燐（計１２９）を分割して
加えた。該混合物を冷却しかつキシレンをデカンテーシ
ョンした。該残留物に氷と水の混合物２５０峠を加えか
つ該混合物を３０分間撹拌しかつ濾過した。固体を溶剤
として酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィーによ
って分析しかつ任意の生成物を含有している場合には以
下に得られた残留物に関して記載したようにクロマトグ
ラフィーによって精製した。濾液を水浴内で５℃未満の
温度に冷却しかつ該溶液の酸性度を濃水酸化ナトリウム
水溶液を添加することによってｐ　Ｈ５に低下させた。

該混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｉＱ）で抽出しかつ合
した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しか
っ蒸発させた。該残留物を溶離剤として塩化メチレンと
酢酸エチルのｌ：１ｖ／ｖ混合物を使用してシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーにより精製した。このよ
うにして、溶離のオーダーで、３゜４−ジヒドロ−２，
６，７−ドリメチルキナゾリンー４−オン２９及び３．
４−ジヒドロ−２，５，６−１−リフチルキナゾリン−
４−オン２ｇが得られた。

前記化合物０．９４ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．
９ｇ、過酸化ベンゾイル１０ＩＩＩ９及びクロロホルム
３５ｘｆ２から成る混合物を２８時間還流加熱した。該
混合物を実験室温度に冷却しかつ濾過した。固体をクロ
ロホルム及び酢酸エチルの熱溶液で洗浄した。このよう
にして６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２，７−
シメチルキナゾリンー４−オン０．５６９、融点〉３４
０℃が得られた。

例１に記載の方法を繰り返したが、但しＮ−［ｐ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルの代わりに、Ｎ−［２−フルオロ−４−（
プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチル（英国特許第２１８８３１９号公開明細
書）に記載に基づき製造した）を使用した。このように
してＮ−［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジ
メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
−（プロプ−２−イニル）アミノコ−２−フルオロベン
ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（水１等量を含有）、融点
２４０〜２４５℃が得られた。

例２ ６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２゜７−シメチ
ルキナゾリンー４−オンの代わりに６−ブロモメチルキ
ナゾリンをかつ出発物質として適当なし一グルタミン酸
ジエチルを使用して例１に記載の方法を繰り返した。こ
のようにして以下の表に記載した化合物が得られた、該
化合物の構造は陽子磁気共鳴及び質量分光分析によって
かつ元素分析によって確認した。

適当なら一ブロモメチルキナプリンは、出発分析物質の
製造に関して例１に記載した方法を使用して製造したが
、但しこの場合には３．４−ジメチルアセトアニリドの
代わりに適当なアセトアニリドを使用した。

第１表 脚注（１）：出発物質として２−クロロ−４−メチルア
セトアニリド１Ｂｇを使用しかつ出発物質の製造に関す
る第１の部分から唯一の異性体として、８−クロロ−２
，６−シメチルキナゾリンー４−オン０．６９を得た。

該方法の第２部分で、キナゾリン、Ｎ−ブロモスクシン
イミド、過酸化ベンゾイル及びクロロホルムの混合物を
６６時間還流加熱した。

脚注（２）Ｎ−［ｐ−メチルアミノベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸ジエチル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＨｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９７５．
１２．１２８３）を使用した。

脚注（３）：英国特許第２１８８３１９号公開明細書中
に記載と同様にして、Ｎ−［ｐ−アミノベンゾイル］−
Ｌ−グルタミン酸ジエチルが得られた。

脚注（４）：英国特許第２１８８３１９号公開明細書中
に記載と同様にして、Ｎ−［ｐ−（２−フルオロエチル
）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルが得
られた。

例３ ６−プロモメチルー３，４−ジヒドロ−２゜７−シメチ
ルキナゾリンー４−オンの代わりに出発物質として６−
　（１−ブロモメチル）−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ルキナゾリン−４−オンを使用して例１−ｔ−繰り返し
た。このようにしてＮ　−［ｐ　−［Ｎ−［１−（３，
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６
−イル）エチル］　−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸が融点１５７℃を
有する一水和物として得られた。

出発物質として使用したキナゾリンは、出発物質に関す
る例１に記載の方法を使用して、但し３．４−ジメチル
アセトアニリドの代わりにｐ−エチルアセトアニリドを
使用して得られた。前記方法の第１部分から、１種類だ
けの異性体、６−エチル−２−メチルキナゾリン−４−
オンか得られた。

例１に記載の方法を繰り返したが、但し出発物質として
、６−（１−ブロモブチル）−３゜４−ジヒドロ−２−
メチルキナゾリン−４−オン及びＮ−［ｐ−メチルアミ
ノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ノエチルを使用した
。このようにして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−［１−（３，４−
ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
グルタミン酸（水１，５等量を含有）、融点１６５〜１
８５℃が得られた。

例４ 出発物質として、適当な６−プロモメチルキナゾリンー
４−オン及び適当なし一グルタミン酸ジエチルを使用し
て例１に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限り
、適当なＬ−グルタメートは、英国特許第２１８８３１
９号公開明細書に記載に基づき製造した。こうして以下
の表に記載の化合物が得られた、該化合物の構造は陽子
磁気共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析によっ
て確認された。

第２表 例５ ６−プロモメチルー３，４−ジヒドロ−２゜８−ジメチ
ル−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オン
０．６３９、Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノ
ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル０．６２９．
２．６−ルチジン０．６峠及びジメチルホルムアミド６
峠から成る混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌し
た。該混合物を実験室温度に冷却し、氷と水の混合物１
０峠を加えかつ得られた混合物を２時間撹拌しかつ濾過
した。得られた固体を乾燥させかつ溶離剤として酢酸エ
チルを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーによって精製した。

このようにして得られた生成物０．５６ｇ、エタノール
４，０ｔｆ２及びＩＮの水酸化ナトリウム水溶液３．４
峠から成る混合物を実験室温度で５時間撹拌した。該混
合物を蒸発乾固させ、残留物を脱イオン水中に溶かしか
つ該溶液を２Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐ　
Ｈ２、５に酸性化した：該混合物を遠心分離しかつ固体
残留物を水（５ｘ　２０　ｍＱ）で洗浄しかつ乾燥させ
た。このようにして、Ｎ−［ｐ　−［Ｎ　−（３，４−
ジヒドロ−２，８−ジメチル−４−才キサキナゾリン−
６−イルメチル）−Ｎ−（プロブー２−イニル）アミノ
］ベンゾイルーＬ−グルタミン酸（２等量の水含有；０
．１３ｇ）、融点１６５〜１７３℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２．０　
（ｍ、２Ｈ，Ｃ１ｈ）、２．３２（広幅ｔ、２Ｈ，リ−
２ＣＯ２Ｈ）　、　２．３２　（ｓ、３Ｈ，２−ＣＨａ
）　、　２．５（ｓ、３１１．８−ＣＨａ）　、　３．
１８（ｔ、ＩＨ，Ｃ＝ＣＨ。

Ｊ＝２１１ｚ）、　　４．３２（ｍ、３Ｈ，Ｃｔ１２Ｃ
＝　Ｃｔｌ及びＮＨＣＨ）、　４．７２（ｓ、２Ｈ，Ｃ
ｔ１２Ｎ）　、　６．８５　（ｄ、２Ｈ，芳香族、Ｊ＝
８Ｈ２）　。

７．５６　（ｄ、ＬＨ，７−Ｈ）　、　７．７５　（ｄ
、２８．芳香族、Ｊ＝８　Ｈｚ）　、　　１．８２　（
ｄ、ＩＨ，５−Ｈ）、　　８．２（広幅　ｄ、ＩＨ，Ｎ
１１）　　：質量スペクトル＝（陽イオン　ＦＡＢ）　
ｍ／ｅ　４９１（Ｐ＋１）　； 元素分析：　Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４０Ｂ、２Ｈ２０実測値Ｃ
，５８，８，Ｈ，５，２；　Ｎ、　１０．６；計算値Ｃ
，５９，３、Ｈ，５，７、Ｎ、　ｌＯ，，６％出発物質
として使用したキナゾリンは、出発物質の製造に関する
例１に記載の最初の部分を使用し、但し３．４−ジメチ
ルアセトアニリドの代わりに２．４−ジメチルアセトア
ニリドを使用して得られた。１種類だけの異性体、３゜
４−ジヒドロ−２，６，８−トリメチルキナゾリン−４
−オンが得られた。こうして得られた生成物９．３ｇの
ジメチルホルムアミド１００１中の撹拌懸濁液中に水素
化ナトリウム２．３９９を加えかつ該混合物を実験室温
度で１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド２０ｚ（ｌ
中のクロロメチルピバレート８．２３ｘρの溶液を加え
かつ該混合物を実験室温度で１８時間撹拌した。次いで
、氷と水の混合物３５０峠上に注いだ。沈澱物を濾別し
、乾燥しかつ溶離剤として塩化メチレンを使用してシリ
カゲルカラムによって精製した。このようにして、３．
４−ジヒドロ−２，６，８−トリメチル−３−ピバロイ
ルオキシメチルキナゾリン−４−オン８．７９が得られ
た。

そうして得られた生成物７．８ｇ、Ｎ−ブロモスクシン
イミド４．６９及び四塩化炭素２００峠から成る混合物
に２７５ワツトのサン−ランプで５時間照射し、次いで
４℃で１７時間貯蔵した。沈澱物を濾別し、乾燥しかつ
溶離剤として酢酸エチル及び石油エーテル（沸点６０〜
８０℃、１　：　４　ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーによって精製した。このよ
うにして、６−プロモメチルー３．４−ジヒドロ−２，
８〜ジメチル−３−ピバロイルオキシメチルキナゾリン
−４−オン０．６７９及び６．８−ジ（ブロモメチル）
−３，４−ジヒドロ−３−ピバロイルオキシメチルキナ
ゾリン−４−オン０．３６９が得られた。

例６ ロープロモメチルー３．４−ジヒドロ−ジメチル−３−
ピバロイルオキシメチルキナゾリン−４−オンの代わり
に適当な６−ブロモメチルキナゾリノン及び適当なし一
グルタミン酸ジエチルを出発物質としてを使用して、例
５に記載の方法を繰り返した。他に断りのない限り、適
当なし一グルタミン酸ジエチルは英国特許第２１８８３
１９号公開明細書に記載に基づき得られた。このように
して以下に表に記載の化合物が得られ、該化合物の構造
は陽子磁気共鳴及び質量分光分析によって及び元素分析
によって確認された。出発物質の製造に関する例５に記
載の方法を使用して、但し２．４−ジメチルアセトアニ
リドの代わりに適当なアセトアニリドを使用して、適当
な６−ブロモメチルキナゾリノンを製造した。

第３表 脚注（１）二出発物質の製造に関する例１（こε記載の
方法の最初の部分において出発物質として３、４−ジメ
チルアセトアニリドの代わりに３−メトキシ−４−メチ
ルアセトアニリド２５．１９を使用して、２．６−ジメ
チル−７−メトキシキナゾリンー４〜オン１８．６ｇを
得た。

例７ ロープロモメチルー３．４−ジヒドロ−２゜７−シメチ
ルキナゾリンー４−オン０．２７ｇ、Ｎ−［５−メチル
アミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル０．５６９、炭酸カルシウム０．２９及びジ
メチルホルムアミド４峠から成る混合物をアルゴンに雰
囲気下で９５℃で２．５時間撹拌した。該混合物を冷却
しかつ濾過しかっ濾液を蒸発乾固した。該残留物を溶離
剤として最初に塩化メチレンを使用し、かつ次いで塩化
メチレンとエタノールとの２５：２ｖ／ｖ混合物が溶離
剤として使用されるまで溶剤の偏りを段階的に高めなが
らシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精
製した。

こうして得られた生成物０．３７９、エタノール８ｍＱ
、水８ｍ１２及びＩＮ水酸化ナトリウム４゜２峠から成
る混合物を実験室温度でアルゴン雰囲気下で８時間撹拌
した。該混合物を約５ｙ、Ｌ２の容量に蒸発させかつ遠
心分離チューブに充填した。該濾液を２Ｎの塩酸でｐＨ
３に酸性化した。得られた沈澱物を、遠心分離によって
単離し、水で４回洗浄しかつ乾燥させた。このようにし
てＮ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメ
チル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−
メチルアミノコチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グ
ルタミン酸（水１．２５等量を含有；ｏ、２３ｇ）、融
点１８５〜１９０℃が得られた。

口Ｒスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　２．０２　
（ｍ、２Ｈ，Ｃｌ２）　、　２．３０（広幅ｔ、２ｆ（
、ＣＨｊＣ０２Ｈ）　、　２．３２　（ｓ、３１１゜２
−Ｃｌ５）　、　２．３９（ｓ、３Ｈ，７−ＣＨｓ）　
、　３．０６（Ｓ、３Ｈ，ＮＣｌ１３）、　４．３６（
ｎ＋、ＩＨ，ＮＨＣＨ）、　４．６３　（広幅ｄ、２８
．Ｃｌ１２Ｎ）、　７．０６　（ｓ、１８．　トリアゾ
ール）　、７．４５　（ｓ、ＩＨ，８−Ｈ）　、　７．
７５　（ｓ、ＬＨ，５−Ｈ）　、　８．３４　（ｄ、Ｉ
Ｈ，ＮＨ，Ｊ−８，Ｈｚ）； 質量スペクトル＝（陰イオン　ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（Ｐ
−１）４７２； 元素分析：　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５０８Ｓ・１．３Ｈ２０実
測値Ｃ，５０，９，Ｈ，４，ｇ；　Ｎ、　１３．９゜計
算値Ｃ，５０，９、Ｈ，５，ｌ　、　Ｎ、　１４．１％
出発物質として使用したＮ−［５−メチルアミノチアゾ
ール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミン酸ジエチルは
以下のようにして製造した塩化オキサリル１３ｘＱを塩
化メチレン８０ｘ（！とジメチルホルムアミド２．Ｏｚ
Ｑの混合物中の５−二トロチアゾール−２−カルボン酸
１２．９９（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　１９７３．１０６
．７２２）の撹拌懸濁液に流加した。該混合物を実験室
温度で３０分間撹拌しかつ蒸発乾固して、５−ニトロチ
アゾール−２−カルボニルクロリドを得た。

こうして得られた生成物を塩化メチレン１５０峠中に溶
解させかつ氷と水の浴中で冷却したし一グルタミン酸ジ
エチル塩酸塩３５．４９、トリメチルアミン５１．２ｇ
及び塩化メチレン２５０ｇＩＱから成る混合物に加えた
。この場合の添加速度は、反応混合物の温度が１５℃未
満に維持される程度であった。該混合物を室温に温めか
つ１６時間撹拌した。該混合物を水（２×３００ｘｅ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しかつ蒸
発乾固した。該残留物を溶離剤として最初に塩化メチレ
ンを使用し、次いで塩化メチレンと酢酸エチルの１９：
１の混合物が溶離剤として使用されるまで溶剤の偏りを
段階的に高めながら、シリカゲルカラム上でのクロマト
グラフィーにより生成した。このようにして、ゴム状物
として、Ｎ−［５−ニトロチアゾール−２−カルボニル
］−Ｌ−グルタミン酸ジエチル２４．３９が得られた。

そうして得られた生成物４ｇ、鉄粉末１０９及び氷酢酸
４４ｘＱから成る混合物を８０℃で３０分間激しく撹埋
した。該混合物を実験室温度に冷却し、水１００ｘＱ中
に注ぎかつ塩化メチレン（２ｘ２００ａ＋Ｃ）で抽出し
た。合した有機抽出物を水（ｌＸ１００ｘ１２）で洗浄
し、濾過しかつ蒸発乾固して、ゴム状物としてＮ−［５
−アミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチル３．６９が得られた。

そうして得られた生成物３．６ｇ、ヨウ素化メチル２峠
及びジメチルホルムアミド１ＯｘＱから成る混合物をア
ルゴンの雰囲気下で６０℃で１時間撹拌した。第２の部
分のヨウ素化メチルｌｘＱを加えかつ該混合物を６０℃
で更に１時間撹拌した。該混合物を冷却し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液５０ｘＱ中に注ぎかつ酢酸エチル（３
×３０ｊ１１２）で抽出した。合した抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しかつ蒸発乾固
した。該残留物を最初に溶離剤として塩化メチレンを用
い、次いで塩化メチレンと酢酸エチルのｌ　Ｏ：　ｌ　
ｖ／ｖ混合物が溶離剤として使用されるまで、溶剤の偏
りが段階的に上昇させて、シリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにより精製した。このようにして、Ｎ−［
５−ジメチルアミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ
−グルタミン酸ジエチル０．８４９及びＮ−［５−メチ
ルアミノチアゾール−２−カルボニル］−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルｔ、ｔ９が得られた。

例８ Ｎ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］
−Ｌ−グルタミン酸ジエチルの代わりにＮ−［ｐ−（プ
ロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸
エチルを使用して例１に記載の方法を使用、した。この
ようにして、Ｎ　−［ｐ　−［Ｎ　−（３，４−ジヒド
ロ−２゜７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベン
ゾイル］−Ｌ−バリン（水１等量含有）、融点２５０〜
２５５℃が得られた。

ＮＭＲスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　０．９５
　（ｄのｄ、６Ｈ，２ｘ　Ｃ１１３）、　２．１７　（
ｍ、ＩＨ，Ｃｔｌ）　、　２．３１　（ｓ、３Ｈ，２−
Ｃｔｌ３）、　２．４５　（ｓ、３Ｈ，？−ＣＨ５）　
、　３．１８　（広幅ｔ、ＬＨ，Ｃ７，４２（ｓ、ＩＨ
，８−Ｈ）　、　７．７３　（ｓ、ＬＨ，５−Ｈ）　、
　７．７６　（ｄ、２Ｈ，芳香族、Ｊ＝９　Ｈｚ）　、
　７．９８　（ｄ、ＬＨ，ＮＨ，Ｊ＝８　Ｈｚ）　： 質量スペクトル＝（陰イオン　ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（Ｐ
−１）４５９； 元素分析：　Ｃ２６Ｈ２ＢＮ４０４・ｌＨ２Ｏ実測値　
Ｃ，６５，２，Ｈ，６，１；　Ｎ、　１１．８゜計算値
　Ｃ，６５，３，Ｈ６，３，Ｎ、　１１．７％出発物質
として使用したＮ−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミ
ノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸エチルは、Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｗ、、　１９ｇ６．２９．１１１４に記載に
基づいてグルタミン酸ジエチル塩酸塩からＮ−［ｐ−（
プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチルの製造に類似した方法によりバリン酸塩
酸塩を製造した。

例９ 例８に記載の方法を繰り返したが、但しこの場合にはＮ
−［ｐ−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−
Ｌ−バリン酸エチルの代わりにＮ−［２−フルオロ−４
−（プロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バ
リン酸メチルを使用した。このようにして一方ではＮ−
［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジメチル−
４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロ
プ−２−イニル）アミノコ−２−フルオロベンゾイル］
−Ｌ−バリン酸メチル、融点２３７〜２４０℃及びプロ
セスの第２工程後にＮ−［４−［Ｎ−（３，４−ジヒド
ロ−２，７−ジメチル−４−オキツキナシリン−６−イ
ルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ−２
−フルオロベンゾイル］　−Ｌ−バリン、融点２５５〜
２５７℃（分解）が得られた。

出発物質として使用したＮ−［２−フルオロ−４−（プ
ロプ−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸
メチルは、英国特許第２１７５９０３号及び同第２１８
８３１９号公開明細書に記載のようにしてグルタミン酸
ジエチル塩酸塩からＮ−［２−フルオロ−４−（プロプ
−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−バリン酸ジエ
チルを製造する方法に類似した方法でバリン酸メチル塩
酸塩から製造した。

例ＩＯ ジフェニルホスホリルアジド０．４１９及びトリエチル
アミン０．５５ｘＱを徐々にｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−
イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ安
息香酸（そのトリフルオロ酢酸塩として）０．４８９と
ジメチルホルムアミド２０ｚＱの混合物に加えかつ該混
合物を実験室温度で１８時間撹拌した、該混合物を濾過
した。こうして得られた固体、Ｌ−を−ロイシン０．２
６１及びジメチルホルムアミド２０ｘσの混合物に１．
８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコウンデセ−７−エン
０．６ｘＩ２を加えかつ該混合物を実験室温度で１８時
間撹拌した。該混合物を約５ｘ１２の容量に蒸発させ、
水と水の混合物５０ｘＱに注ぎ、０．２Ｎ塩酸水溶液で
ｐＨ３に酸性化しかつ遠心分離した。固体の残留物を水
（５Ｘ２０１１２）で洗浄しかつ乾燥させた。このよう
にして、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７
−ノメチルー４−オキソキナゾリン−６−イルメチル’
）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコベンゾイル］
−を一ロイシン（水！、５等量含育）０．３３９、融点
２３３〜２３６°Ｃが得られた゛。

口Ｒスペクトル：　（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）　１．０２　
（ｓ、９Ｈ，３ｘＣＨ３）、　２．３０　（Ｓ、３１１
．２−ＣＯ２）、　２．４６　（Ｓ、３Ｈ，７−ＣＩ＋
３）　、　３．１７　（ｇ、ＬＨ，Ｃ＝ｉＣＨ）　、　
４．２８（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝ＣＩ）、　４．３３　
（ｄ、ｌＨ，ＮＨＣＨ，Ｊ：９　Ｈ２）　、　４．６８
　（ｓ、２１１゜Ｃ１１２Ｎ）、　６．７８　（ｄ、２
Ｈ，芳香族、Ｊ＝９　Ｈｚ）、７．４２（ｓ、ｉｌｌ、
８−１ｔ）　、　７．６８　（ｄ、ＩＨ，ＮＨ，Ｊ＝９
　ｆｉｚ）　、７．７３　（ｓ、１１１゜５−Ｈ）　、
　７．７５　（ｄ、２＋１．芳香族、Ｊ＝９　Ｈｚ）　
；質儀スペクトル＝（陽イオン　ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　（
Ｐ＋１）４７５： 元素分Ｆｒ：　Ｃ２７Ｈ３ｏＮ４０４４．５Ｈ２０実測
値　Ｃ，６４，４，１＋、　８．３．　Ｎ、　ｔｔ、ｏ
；計算値　Ｃ，６４，６，Ｈ，６，６，Ｎ、　１１．２
％。

出発物質として使用したｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ
−２，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イル
メチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノコ安息香
酸（そのトリフルオロ酢酸塩として）は、例１に記載の
方法の最初の部分を使用して、但しＮ−［ｐ−（プロプ
−２−イニル）アミノベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸
ジエチルの代わりにｐ−（プロプ−２−イニル）アミノ
安息香酸ｔ−ブチル（英国特許第２１８８３１９号公開
明細書に記載に基づいて得られた）を使用し、引き続き
そうして得られた生成物２．８ｇとトリフルオロ酢酸塩 撹拌しかつ蒸発乾固することにより得られた。

例ＩＩ Ｌ−を−ロイシンの代わりにＬ−フェニルグリシン（即
ち（Ｓ）−α−アミノフェニル酢酸）を使用して、例１
０に記載の方法を繰り返した。このようにして、Ｎ　−
［ｐ　−［Ｎ　−（３゜４−ジヒドロ−２，７−ジメチ
ル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（
プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−フェ
ニルグリシン（水０．７５等量含有）、融点１９９〜２
０１℃が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はそれぞれ６個までの炭素原子を有する
   アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキ
   ニル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基を表し、 又はＲ＾１はそれぞれ１０個までの炭素原子を有するア
   リール基、アリールオキシ基、アリールチオ基又はアリ
   ールアルキル基を表し又はＲ＾１はハロゲン原子、ヒド
   ロキシ基又はメルカプト基を表し、 又はＲ＾１はハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ
   ６個までの炭素原子を有するアルコキシ、アルカノイル
   オキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルア
   ミノ及びアルカノイルアミノ、及び１０個までの炭素原
   子を有するアリールチオ、アロイルオキシ及びアロイル
   アミノ基から選択される１個以上の置換基を有する、３
   個までの炭素原子を有するアルキル基を表し、 又はＲ＾１はヒドロキシ及び６個までの炭素原子を有す
   るアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有す
   る、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基を表し、 Ｒ＾２は水素原子、それぞれ６個までの炭素原子を有す
   るアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキ
   シアルキル基、アルコキシアルキル基、メルカプトアル
   キル基、アルキルチオアルキル基、ハロゲノアルキル基
   、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミ
   ノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルカノ
   イルアルキル基、カルボキシアルキル基、カルバモイル
   アルキル基又はアルカノイル基又は１０個までの炭素原
   子を有するアロイルアルキル基を表し、 Ａｒは置換されていないか又はハロゲノ、 フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ及びカ
   ルバモイル、及びそれぞれ６個までの炭素原子を有する
   アルキル、アルコキシ、ハロゲノアルキル、アルカノイ
   ルアミノ、アルキルチオ及びアルコキシカルボニル基か
   ら選択される１個以上の置換基を有するフェニレン基、
   ナフチレン基又は複素環式基を表し、 Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がアミノ酸であるような基を
   表し、 Ｒ＾４は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアル
   キル基を表し、 Ｒ＾５は水素原子又は４個までの炭素原子を有するアル
   キル基を表し、 かつＲ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８のそれぞれは水素原子、
   ヒドロキシ基、それぞれ４個までの炭素原子を有するア
   ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルア
   ミノ基又はジアルキルアミノ基；又はフェニル基、ハロ
   ゲン原子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基；又はハロ
   ゲノ、ヒドロキシ、アミノ、それぞれ４個までの炭素原
   子を有するアルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキル
   アミノ基から選択される１個以上の置換基を有する、４
   個までの炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又
   はアルキルチオ基を表し、但しＲ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６
   、Ｒ＾７及びＲ＾８の少なくとも１つは水素原子以外の
   ものである］で示されるキナゾリン又はその製薬学的に
   認容される塩又はエステル。 ２、Ｒ＾１がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプ
   ロピル、プロプ−２−エニル、プロプ−２−イニル、メ
   トキシ、エトキシ、メチルチオ、フェニル、トリル、フ
   ェノキシ、ベンジル、フェネチル、クロロ、ブロモ、ヒ
   ドロキシ、メルカプト、フルオロメチル、ジフルオロメ
   チル、トリフルオロメチル、２−フロオロエチル、クロ
   ロメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、
   アミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メ
   チルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノ
   メチル、アセトアミドメチル、２−ヒドロキシエトキシ
   、２−メトキシエトキシ又は２−エトキシエトキシであ
   り、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロピル、プロプ
   −２−エニル、ブト−２−エニル、プロプ−２−イニル
   、ブト−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒド
   ロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプ
   ロピル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル
   、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモ
   エチル、３−フルオロプロピル、シアノメチル、２−シ
   アノエチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチ
   ル、２−ジメチルアミノエチル、アセトニル、カルボキ
   シメチル、カルバモイルメチル又はアセチルであり、 Ａｒが置換されていないか又はフルオロ、 クロロ、ブロモ、フェニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキ
   シ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ
   、エトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
   フロオロメチル及びアセタミドから選択される１又は２
   個の置換基を有する１，４−フェニレン、チエニレン、
   ピリジレン、ピリミジニレン、チアゾリレン又はオキサ
   ゾリレンであり、 Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸、グリシ
   ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン
   、Ｌ−オルニチン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−バリン、
   Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸
   、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−２−フ
   ェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるような基で
   あり、 Ｒ＾４が水素原子、メチル又はエチルでありＲ＾５が水
   素原子、メチル又はエチルでありかつＲ＾６、Ｒ＾７及
   びＲ＾８のそれぞれが水素原子、ヒドロキシ、メチル、
   エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルアミ
   ノ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、ニトロ、シアノ、アミノ、フルオロオメチル、ジ
   フルオロメチル、トリフルオロオメチル、２−フルオロ
   エチル、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルで
   あり、但しＲ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８
   の少なくとも１つは水素原子以外のものである請求項１
   記載のキナゾリン又はその製薬学的に認容される塩又は
   エステル。 ３、Ｒ＾１がメチル、エチル、メトキシ、フルオロメチ
   ル又はヒドロキシメチルであり、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
   ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
   ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ブロモ
   エチル、シアノメチル又はアセトニルであり、 Ａｒが置換されていないか又はフルオロ、 クロロ、ヒドロキシ、アミノ及びメチルから選択される
   １又は２個の置換基を有する１，４−フェニレン、チエ
   ン−２，５−ジイル、ピリド−２，５−ジイル又はチア
   ゾール−２，５−ジイルであり、 Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バ
   リン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−２−アミ
   ノ酪酸、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−アロイソロイシン、Ｌ−
   ２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシンであるよう
   な基であり、 Ｒ＾４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ＾５が水素原子であり、 Ｒ＾６が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はク
   ロロであり、 Ｒ＾７が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はク
   ロロであり、 かつＲ＾８が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又
   はクロロであり、但しＲ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾
   ８の少なくとも１つは水素原子以外のものである請求項
   １記載のキナゾリン。 ４、Ｒ＾１がメチル、エチル、メトキシ、フルオロメチ
   ル又はヒドロキシメチルであり、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−エニ
   ル、プロプ−２−イニル、２−ヒドロキシエチル、３−
   ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル又はアセトニ
   ルであり、Ａｒが１，４−フェニレン、チエン−２， ５−ジイル、ピリド−２，５−ジイル又は２−フルオロ
   −１，４−フェニレンであり、 Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸であるよ
   うな基であり、 Ｒ＾４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ＾５が水素原子であり、 Ｒ＾６が水素原子又はクロロであり、 Ｒ＾７が水素原子、メチル、フルオロ又はクロロであり
   、 かつＲ＾８が水素原子、メトキシ又はクロロであり、但
   しＲ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の少なくとも１つ
   は水素原子以外のものである請求項１記載のキナゾリン
   。 ５、Ｒ＾１がメチルであり、 Ｒ＾２が水素原子、メチル、エチル、プロプ−２−イニ
   ル又は２−フルオロエチルでありＡｒが１，４−フェニ
   レン又はチエン−２ ，５−ジイル；又はそれぞれ２位に 基−ＣＯＮＨＲ＾３を有するピリド−２，５−ジイル又
   はチアゾール−２，５−ジイル：又は１位に−ＣＯＮＨ
   Ｒ＾３基を有する２−フルオロ−１，４−フェニレンで
   あり、 Ｒ＾３はＲ＾３−ＮＨ＿２がＬ−グルタミン酸、Ｌ−バ
   リン、Ｌ−２−フェニルグリシン又はＬ−ｔ−ロイシン
   であるような基であり、 Ｒ＾４が水素原子又はメチルであり、 Ｒ＾５が水素原子であり、 Ｒ＾６が水素原子又はクロロであり、 Ｒ＾７が水素原子、メチル、メトキシ、フルオロ又はク
   ロロであり、 かつＲ＾８が水素原子、メチル、メトキシ又はクロロで
   あり、但しＲ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７及びＲ＾８の少なく
   とも１つは水素原子以外のもである請求項１記載のキナ
   ゾリン。 ６、Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジ
   メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
   −（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−
   グルタミン酸Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−メチルアミノ、］ベンゾイル］−Ｌ−グルタ
   ミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−フルオロ−３，４ −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
   イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベ
   ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（７−クロロ−３，４− ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イ
   ルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベン
   ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−８ −メトキシ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−
   イルメチル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベ
   ンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（３，４−ジヒドロ −２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチ
   ル−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル］
   −Ｌ−グルタミン酸又は Ｎ−［ｐ−［Ｎ−１−（３，４−ジヒドロ −２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イル）エチ
   ル］−Ｎ−メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミ
   ン酸 である化合物。 ７、Ｎ−［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，７−ジ
   メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ
   −（プロプ−２−イニル）アミノ］−２−フルオルベン
   ゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−エチルアミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グル
   タミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−メチルアミノ］ピコリノイル］−Ｌ−グルタ
   ミン酸、 Ｎ−［５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−メチルアミノ］チアゾール−２−カルボニル
   ］−Ｌ−グルタミン酸Ｎ−［ｐ−［Ｎ−（３，４−ジヒ
   ドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル
   ］−Ｌ−バリン又は Ｎ−［４−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ ，７−ジメチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチ
   ル）−Ｎ−（プロピ−２−イニル）アミノ］−２−フル
   オロベンゾイル］−Ｌ−バリン である化合物。 ８、請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認容
   される塩又はエステルを製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式 ＨＮＲ＾２−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ＾３ で示される化合物と反応させ、但し上記式中、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ
   ＾８又はＡｒは請求項１記載のものを表し、但しＲ＾１
   、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒ中にヒドロ
   キシ基が存在する場合、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ｒ＾
   ７又はＲ＾８中にヒドロキシアルキル基が存在する場合
   、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ｒ＾７又はＲ＾８中にヒド
   ロキシアルコキシ基が存在する場合、Ｒ＾６、Ｒ＾７又
   はＲ＾８中にヒドロキシアルキルチオ基が存在する場合
   、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒ中にアミノ
   基が存在する場合、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ｒ＾７又
   はＲ＾８中にアミノアルキル基が存在する場合、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾６、Ｒ＾７又はＲ＾８中にアルキルアミ
   ノアルキル基が存在する場合、 Ｒ＾６、Ｒ＾７又はＲ＾８中にアルキルアミノ基、アル
   キルアミノアルコキシ基、アルキルアミノアルキルチオ
   基、アミノアルコキシ基又はアミノアルキルチオ基が存
   在する場合、Ｒ＾２又はＲ＾３中にカルボキシ基又はカ
   ルボキシアルキル基が存在する場合又はＲ＾１、Ｒ＾２
   又はＲ＾３中にメルカプト基又はメルカプトアルキル基
   が存在する場合には、任意のアミノ基、カルボキシ基及
   びメルカプト基は通常の保護基によって保護されており
   かつ任意のヒドロキシ基は通常の保護基によって保護さ
   れていてもよく又は選択的に任意のヒドロキシ基は保護
   されている必要はなく、Ｒ＾９は水素原子又は保護基で
   ありかつＺは置換可能な基であり、前記反応後にＲ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＡｒ中
   の任意の所望されない保護基又は任意の保護基Ｒ＾９を
   常法で除去することを特徴とするキナゾリンの製法。 ９、請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認容
   される塩又はエステルを製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酸又はその反応性誘導体を式： Ｒ＾３−ＮＨ＿２ で示される化合物と反応させ、但し上記式中Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾
   ８、Ｒ＾９及びＡｒは請求項１に記載のものを表しかつ
   Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及び
   Ａｒ中の任意のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミ
   ノ基及びカルボキシ基は通常の保護基によって保護され
   ておりかつＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、
   Ｒ＾８及びＡｒ中の任意のヒドロキシ基は通常の保護基
   によって保護されていてもよく又は選択的に任意のヒド
   ロキシ基は保護されている必要はなく、上記反応後に常
   法で保護基を除去することを特徴とするキナゾリンの製
   法。 １０、Ｒ＾１がアルコキシ基又はアリール基、又はヒド
   ロキシ及びアルコキシ基から選択される１個以上の置換
   基を有する、３個までの炭素原子を有するアルコキシ基
   である請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認
   容される塩又はエステルを製造する方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を式： ＨＮＲ＾２−Ａｒ−ＣＯＮＨＲ＾３ で示される化合物と反応させ、但し上記式中、Ｒ＾１は
   前記のものを表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、
   Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒは請求項１記載のもの
   を表し、但しＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８
   又はＡｒ中の任意のメルカプト基、アミノ基、アルキル
   アミノ基及びカルボキシ基は通常の保護基によって保護
   されており、かつＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾７、Ｒ＾８及びＡｒ中の任意のヒドロキシ基は通常の
   保護基によって保護されていてもよく又は選択的に任意
   のヒドロキシ基は保護されている必要はなく、前記反応
   後に保護基を常法で除去しかつキナゾリン環の４位に存
   在する基Ｒ＾１を塩基で加水分解することにより除去す
   ることを特徴とするキナゾリンの製法。 １１、Ｒ＾１がメルカプト基、アルキルチオ基、アリー
   ルチオ基、アルキルチオアルキル基又はアリールチオア
   ルキル基である請求項１記載のキナゾリン又はその製薬
   学的に認容される塩又はエステルを製造する方法におい
   て、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン原子又はハロゲノアルキル基
   でありかつＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、
   Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒは請求項１記載のものを表し、
   但しＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒ
   中の任意のメルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基
   、カルボキシ基及びヒドロキシ基は通常の保護基によっ
   て保護されていてもよく又は選択的に任意のアミノ基、
   アルキルアミノ基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保
   護されている必要はない］で示されるキナゾリンをチオ
   尿素と反応させ、Ｒ＾１がメルカプト基である化合物に
   するか、又はアルキル−もしくはアリールチオールと反
   応させて、Ｒ＾１がアルキルチオ基、アリールチオ基、
   アルキルチオアルキル基又はアリールチオアルキル基で
   ある化合物にし、その後保護基を常法で除去することを
   特徴とすることを特徴とするキナゾリンの製法。 １２、Ｒ＾１がアルキルチオ基である請求項１記載のキ
   ナゾリン又はその製薬学的に認容される塩又はエステル
   を製造する方法において、式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ ［式中、Ｒ＾１はメルカプト基を表しかつＲ＾２、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９
   又はＡｒは請求項１記載のものを表し、但しＲ＾２、Ｒ
   ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８又はＡｒ中の任意のメル
   カプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシ基
   及びヒドロキシ基は通常の保護基によって保護されてい
   てもよく又は選択的に任意のアミノ基、アルキルアミノ
   基、カルボキシ基及びヒドロキシ基は保護されている必
   要はない］で示されるキナゾリンを塩基と反応させ、引
   き続き得られたチオレート塩をアルキルハロゲン化物で
   アルキル化し、その後保護基を所望により常法で除去す
   ることを特徴とするキナゾリンの製法。 １３、請求項１記載のキナゾリン又はその製薬学的に認
   容される塩又はエステルを、製薬学的に認容される希釈
   剤又は賦形剤と一緒に含有することを特徴とする腫瘍の
   治療剤。