JP2004526735A - ベナゼプリルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は化学構造Iのトリフレートであるエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルの製造と、ACE(Angiotensin Converting Enzyme)抑制剤であるベナゼプリル製造のための中間物質としての化合物の利用方法に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明はエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルであって、化学構造Iを有したトリフレート(triflate)の改良製造方法に関する。
【0002】
【化1】
化学構造I
本発明はさらに、ACE(Angiotensin Converting Enzyme)抑制剤であるベナゼプリル(benazepril)の製造のための中間物質としてのこの化合物の利用法にも関する。
【背景技術】
【0003】
化学的に、ベナゼプリルは化学構造IIの(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-oneである。
【0004】
【化2】
化学構造II
【0005】
ベナゼプリルは主として高血圧症の治療薬である良く知られた長期有効性ACE抑制剤であり、米国特許第4410520号で初めて紹介された。
【0006】
ベナゼプリルと他のACE抑制剤は(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル酸の適当なエステルを適当なアミンと標準条件下で反応させて製造できる。例えば、アーバックとヘニングは“テトラヘドロン”論文(25、1143、1984年版)でエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルを使用した合成方法を開示する。
【0007】
カナダ特許第1292236号と第1267903号は化学構造Iのトリフレートの製造方法を開示する。その方法はαヒドロキシカルボキシル酸誘導物を、ピリジンのごとき塩基の存在下で塩化メチレンのごとき不活性溶媒中にてトリフルオロメタンスルフォン化剤と反応させ、84.3%収率で化学構造Iのトリフレートを得るステップを含んでいる。この方法で得られたトリフレートは実験室でベナゼプリルの合成に使用されると望む収率で塩酸ベナゼプリルを製造しない。事実、低収率である46%で塩酸ベナゼプリルが得られたが、商業ベースでは利用できない。この低収率はピリジニウム塩の形成のためであり、その際に無水トリフルオロメタンスルフォンとピリジンとが結合される。
【0008】
トリフレート製造中のピリジニウム塩の形成の問題を克服するため、ピリジンは2,6-ジ-タート-ブチル-4-メチルピリジンと2,4,6-トリ-置換ピリミジンのごとき立体障害塩基で置換された(例えば、ピータ・スタング他、“合成”、1980年版、283ページ;ガルシア・マルチネス他、1990年版、881ページ)。コストが高いためにこれら塩基の利用は商業ベースでは非現実的である。
【0009】
米国特許第4785089号ではエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェルルブチレートの芳香族p-ニトロまたはハロスルフォンエステルはベナゼプリルのようなACE抑制剤の合成に使用されるとエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルよりも良い結果をもたらす。合成方法は75℃から80℃での9時間の(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのp-ニトロまたはハロスルフォンエステルでベンゾフューズ処理されたラクタムのアルキル化が関与し、83.5%の収率で塩酸ベナゼプリルが合成される。しかし、この方法も充分に満足させるものではなく、その低収率のために商業スケールでは実現性が乏しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
よって、従来技術の問題を解決し、化学構造Iのトリフレートを製造して単離させる効率的な方法が望まれている。この方法は塩酸ベナゼプリルの高収率と短反応時間により経済性を向上させるものである。また、商業スケールでの取り扱いが容易であり、簡単に余剰ピリジンとピリジニウムを取り除かせる。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の1目的は化学構造Iのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルの製造方法の提供である。この方法は化学構造IIIのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートを化学構造IVの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通過させるステップを含んでいる。
【0012】
【化3】
化学構造III
【0013】
【化4】
化学構造IV
【0014】
化学反応時に形成される酸と結合する塩基は無機塩基または有機塩基である。無機塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであり、有機塩基はトリエチルアミンまたはピリジンである。好適にはピリジンが使用される。
【0015】
不活性溶媒にはトリフルオロメタンスルフォン化剤やトリフルオロメタンスルフォン化酸誘導物とは反応できない溶媒が含まれる。使用される溶媒には塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のごときハロゲン化炭化水素と、トルエン、ベンゼンまたはヘキサンのごとき芳香族炭化水素が含まれる。好適には塩化メチレンが使用される。
【0016】
反応は約−80℃から約+80℃で行われる。好適には−80℃から室温である。
【0017】
本発明の方法で製造された化学構造Iのトリフレートは、3-アミノベンゾフューズ処理ラクタム、具体的には化学構造Vの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベンザゼピン-2-oneにより、溶媒の存在下、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレンのごとき塩素化低級アルカン並びに酸受容体、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物等の有機塩基、レトラブビルアンモニウム塩のごとき有機第四アンモニム塩、あるいはトリエチルアミン、N-エチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ピリジンまたはキノリンのごとき有機塩基の存在下で約0℃から約50℃にて約2時間から5時間濃縮され、適当な後処理が施されてベナゼプリルの塩酸塩が得られる。
【0018】
【化5】
化学構造V
【0019】
開始化合物である化学構造Vの1-タート-ブトキシカルボキシルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベナゼピン-2-oneは知られており、欧州特許願第72452号で開示されている方法によって製造できる。
【発明緒を実施する最良の形態】
【0020】
以下では本発明の好適実施例を説明する。これら実施例は本発明を制限するものではない。
【0021】
実施例1
(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-[1]ベンザゼピン-2-one塩酸塩の製造
【0022】
5.67gのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレート(99%ee)と2.97gのピリジンが塩化メチレンに吸収され、−20℃に冷却された。塩化メチレン内の10gの無水トリフルオロメタンスルフォン溶液が15分から20分かけて加えられた。反応混合物は−20℃から−25℃で30分間攪拌され、TLCでモニターされた。反応の完了後に混合物は溶離剤として塩化メチレンを使用したシリカゲルのカラム(25g、60から125メッシュ、1インチ径)を直接的に流通された。画分は結合され、溶媒は取り除かれてエチル(R)-2-(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)-4-フェニルブチレート(トリフレート)をオイルとして得た。このオイルは15mlの塩化メチレンに溶解され、30℃から35℃の5mlの塩化メチレン内に溶解された5.67gの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベンザゼピン-2-oneと2.46gのN-メチルモルフォリンの混合物に滴下された。反応混合物は約2時間さらに攪拌された。反応の完了はHPLCでモニターされた。反応物は40mlの水と60mlの塩化メチレンに追加によって急冷された。pHは10%の炭酸ナトリウム水溶液で8.5に調整された。有機部分は分離され、水で2回洗浄された。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒は蒸留されて(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-oneがオイルとして得られた。
【0023】
このオイルは50mlのエチルアセテート内に溶解され、乾燥HClガスが8℃から10℃で数時間かけて追放され、微細結晶スラリーとして塩化ベナゼプリルが得られた。余剰の塩化水素は真空下で酢酸エチルを蒸留して取り除かれた。残分は45mlのアセトンで希釈されて5℃から8℃で1時間攪拌された。生成物は濾過され、45℃から50℃の真空内で一定重量に乾燥され、8.27gmのほぼ白色の生成物を製造した。ジアステレオマー比SS:SRは99.36:0.18であった。収率は91.9%であった。
【0024】
実施例2
(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-one塩酸塩の製造
【0025】
エチル(R)-2(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)-4-フェニルブチレート(トリフレート)が実施例1の手法でオイルとして製造された。このオイルは15mlの塩化メチレン中に溶解され、塩化メチレン中の5.67gの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H(1)-ベンザゼピン-2-oneと2.46gのN-メチルモルフォリンの溶液が室温で滴下追加された。反応混合物は1時間攪拌された。実施例1と同様の方法で8.20gの塩酸ベナゼプリルがほぼ白色で得られた。ジアステレオマー比SS:SRは99.39:0.15であり、収率は91.8%であった。
【0026】
本発明を実施例を利用して説明した。それらの変更は本発明の範囲内である。
【0001】
本発明はエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルであって、化学構造Iを有したトリフレート(triflate)の改良製造方法に関する。
【0002】
【化1】
化学構造I
本発明はさらに、ACE(Angiotensin Converting Enzyme)抑制剤であるベナゼプリル(benazepril)の製造のための中間物質としてのこの化合物の利用法にも関する。
【背景技術】
【0003】
化学的に、ベナゼプリルは化学構造IIの(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-oneである。
【0004】
【化2】
化学構造II
【0005】
ベナゼプリルは主として高血圧症の治療薬である良く知られた長期有効性ACE抑制剤であり、米国特許第4410520号で初めて紹介された。
【0006】
ベナゼプリルと他のACE抑制剤は(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル酸の適当なエステルを適当なアミンと標準条件下で反応させて製造できる。例えば、アーバックとヘニングは“テトラヘドロン”論文(25、1143、1984年版)でエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルを使用した合成方法を開示する。
【0007】
カナダ特許第1292236号と第1267903号は化学構造Iのトリフレートの製造方法を開示する。その方法はαヒドロキシカルボキシル酸誘導物を、ピリジンのごとき塩基の存在下で塩化メチレンのごとき不活性溶媒中にてトリフルオロメタンスルフォン化剤と反応させ、84.3%収率で化学構造Iのトリフレートを得るステップを含んでいる。この方法で得られたトリフレートは実験室でベナゼプリルの合成に使用されると望む収率で塩酸ベナゼプリルを製造しない。事実、低収率である46%で塩酸ベナゼプリルが得られたが、商業ベースでは利用できない。この低収率はピリジニウム塩の形成のためであり、その際に無水トリフルオロメタンスルフォンとピリジンとが結合される。
【0008】
トリフレート製造中のピリジニウム塩の形成の問題を克服するため、ピリジンは2,6-ジ-タート-ブチル-4-メチルピリジンと2,4,6-トリ-置換ピリミジンのごとき立体障害塩基で置換された(例えば、ピータ・スタング他、“合成”、1980年版、283ページ;ガルシア・マルチネス他、1990年版、881ページ)。コストが高いためにこれら塩基の利用は商業ベースでは非現実的である。
【0009】
米国特許第4785089号ではエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェルルブチレートの芳香族p-ニトロまたはハロスルフォンエステルはベナゼプリルのようなACE抑制剤の合成に使用されるとエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルよりも良い結果をもたらす。合成方法は75℃から80℃での9時間の(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのp-ニトロまたはハロスルフォンエステルでベンゾフューズ処理されたラクタムのアルキル化が関与し、83.5%の収率で塩酸ベナゼプリルが合成される。しかし、この方法も充分に満足させるものではなく、その低収率のために商業スケールでは実現性が乏しい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
よって、従来技術の問題を解決し、化学構造Iのトリフレートを製造して単離させる効率的な方法が望まれている。この方法は塩酸ベナゼプリルの高収率と短反応時間により経済性を向上させるものである。また、商業スケールでの取り扱いが容易であり、簡単に余剰ピリジンとピリジニウムを取り除かせる。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明の1目的は化学構造Iのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルの製造方法の提供である。この方法は化学構造IIIのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートを化学構造IVの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通過させるステップを含んでいる。
【0012】
【化3】
化学構造III
【0013】
【化4】
化学構造IV
【0014】
化学反応時に形成される酸と結合する塩基は無機塩基または有機塩基である。無機塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムであり、有機塩基はトリエチルアミンまたはピリジンである。好適にはピリジンが使用される。
【0015】
不活性溶媒にはトリフルオロメタンスルフォン化剤やトリフルオロメタンスルフォン化酸誘導物とは反応できない溶媒が含まれる。使用される溶媒には塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のごときハロゲン化炭化水素と、トルエン、ベンゼンまたはヘキサンのごとき芳香族炭化水素が含まれる。好適には塩化メチレンが使用される。
【0016】
反応は約−80℃から約+80℃で行われる。好適には−80℃から室温である。
【0017】
本発明の方法で製造された化学構造Iのトリフレートは、3-アミノベンゾフューズ処理ラクタム、具体的には化学構造Vの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベンザゼピン-2-oneにより、溶媒の存在下、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレンのごとき塩素化低級アルカン並びに酸受容体、例えば、アルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩または水酸化物等の有機塩基、レトラブビルアンモニウム塩のごとき有機第四アンモニム塩、あるいはトリエチルアミン、N-エチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ピリジンまたはキノリンのごとき有機塩基の存在下で約0℃から約50℃にて約2時間から5時間濃縮され、適当な後処理が施されてベナゼプリルの塩酸塩が得られる。
【0018】
【化5】
化学構造V
【0019】
開始化合物である化学構造Vの1-タート-ブトキシカルボキシルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベナゼピン-2-oneは知られており、欧州特許願第72452号で開示されている方法によって製造できる。
【発明緒を実施する最良の形態】
【0020】
以下では本発明の好適実施例を説明する。これら実施例は本発明を制限するものではない。
【0021】
実施例1
(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H
-[1]ベンザゼピン-2-one塩酸塩の製造
【0022】
5.67gのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレート(99%ee)と2.97gのピリジンが塩化メチレンに吸収され、−20℃に冷却された。塩化メチレン内の10gの無水トリフルオロメタンスルフォン溶液が15分から20分かけて加えられた。反応混合物は−20℃から−25℃で30分間攪拌され、TLCでモニターされた。反応の完了後に混合物は溶離剤として塩化メチレンを使用したシリカゲルのカラム(25g、60から125メッシュ、1インチ径)を直接的に流通された。画分は結合され、溶媒は取り除かれてエチル(R)-2-(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)-4-フェニルブチレート(トリフレート)をオイルとして得た。このオイルは15mlの塩化メチレンに溶解され、30℃から35℃の5mlの塩化メチレン内に溶解された5.67gの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベンザゼピン-2-oneと2.46gのN-メチルモルフォリンの混合物に滴下された。反応混合物は約2時間さらに攪拌された。反応の完了はHPLCでモニターされた。反応物は40mlの水と60mlの塩化メチレンに追加によって急冷された。pHは10%の炭酸ナトリウム水溶液で8.5に調整された。有機部分は分離され、水で2回洗浄された。次に無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒は蒸留されて(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-oneがオイルとして得られた。
【0023】
このオイルは50mlのエチルアセテート内に溶解され、乾燥HClガスが8℃から10℃で数時間かけて追放され、微細結晶スラリーとして塩化ベナゼプリルが得られた。余剰の塩化水素は真空下で酢酸エチルを蒸留して取り除かれた。残分は45mlのアセトンで希釈されて5℃から8℃で1時間攪拌された。生成物は濾過され、45℃から50℃の真空内で一定重量に乾燥され、8.27gmのほぼ白色の生成物を製造した。ジアステレオマー比SS:SRは99.36:0.18であった。収率は91.9%であった。
【0024】
実施例2
(3S)-1-(カルボキシメチル-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-[1]ベンザゼピン-2-one塩酸塩の製造
【0025】
エチル(R)-2(トリフルオロメタンスルフォニルオキシ)-4-フェニルブチレート(トリフレート)が実施例1の手法でオイルとして製造された。このオイルは15mlの塩化メチレン中に溶解され、塩化メチレン中の5.67gの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-S-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H(1)-ベンザゼピン-2-oneと2.46gのN-メチルモルフォリンの溶液が室温で滴下追加された。反応混合物は1時間攪拌された。実施例1と同様の方法で8.20gの塩酸ベナゼプリルがほぼ白色で得られた。ジアステレオマー比SS:SRは99.39:0.15であり、収率は91.8%であった。
【0026】
本発明を実施例を利用して説明した。それらの変更は本発明の範囲内である。
Claims (8)
- 不活性溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、ベンゼンまたはヘキサンであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンであることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 塩基はピリジンであることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 化学構造IIの塩酸ベナゼプリルの製造方法であって、
(i)化学構造IIIのエチル(R)-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチレートを化学構造IVの無水トリフルオロメタンスルフォンと塩基の存在下で不活性溶媒中にて反応させ、カラムを通じて純化し、化学構造Iのエチル(R)-2-ヒドロキシ-Y-フェニルブチレートのトリフルオロメタンスルフォンエステルを入手するステップと、
(ii)化学構造Iの化合物を化学構造Vの1-タート-ブトキシカルボニルメチル-3-5-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-(1)-ベナゼピン-2-oneで有機溶媒と酸受容体の存在下で0℃から50℃にて1時間から5時間かけて濃縮し、適当な後処理を加えるステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。 - 有機溶媒は塩素化低級アルカンであることを特徴とする請求項5記載の方法。
- 有機溶媒はクロロホルムまたは塩化メチレンであることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 酸受容体は無機塩基、有機第四アンモニウム塩または有機第三塩基であることを特徴とする請求項5記載の方法。
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RU (1) | RU2003131337A (ja) |
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ZA (1) | ZA200307494B (ja) |
Cited By (1)
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