JPS6051199A - ２‐アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン‐３‐カルボン酸の誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉン の２−アザビンクロ［３，１，０）へキブンー６−カル
ボン酸の誘導体およびこれらの生理学的に許容し得る塩
に関する。

上記式中、橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）炭素原子にお
ける水素原子は相互に関してシス配置を南しそして５位
の炭素原子上の０ＯＯＲ基は二猿式狽糸に刈してエキソ
またはエンドに配向されており、そして ｎは０または１倉示し１ ＲＶｉ、水素、（Ｃ１−０６）アルキル、（０２〜Ｃ６
）アルケニルまたＩ′１（０６″′−Ｃ１２）アリ−／
ｌ／　−（ｅｌ−０４）　アルキルを示し、 Ｂ＋（，１水訛または場合によってはアミン、（０１〜
Ｃ６）アシルアミノ丑たはベンゾイルアミノによって血
ｊ充されていてもよい（Ｃ４〜ａ６）アルキル、（ａ２
図６）アルケニル、（０５−０９）シクロアルキル、（
０５〜０９〕シクロアルケニル％　（０５〜Ｃ７）シク
ロアルキル−（Ｃ！　＋　〜Ｃ４）アルキｋ　、　（０
６〜０１２　）アリールまたは部分的に水素添加された
〔０６〜ｃ１２〕アリール〔これらのそれぞれは（Ｏｊ
〜ｃ４）アルキル、（ｃｌまたはＣ２）アルコキシまた
はハロゲンによって８、換されていてもよい）％（０６
〜ｃ１２）アリール−（０１〜Ｃ４）アルキルｉたは（
Ｃ７−０１３）γロイ）Ｌｔ　−（０１〜Ｃ２）アルキ
ル（これらの両者は前述したようにアリール基において
置換されていてもよい）、環原子の１個またｅま２個が
硫黄または酸素原子でありそして（または）環原子の１
〜４個が窒素原子であるそれぞれ５〜７個舊たは８〜１
０個の環原子を勺する＃Ｌ項式または二壌式複素項弐基
または天然α−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ！Ｏ
ＯＨの場合によっては保穫されたｆｉｌｌ鎖を示し、Ｒ
２は水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（０２−Ｃ６）
アルケニルまたは（０６〜Ｃｌ２）アリール−（０４〜
０４）アルキルを示し− Ｙは水素またはヒドロキシを示しそして２は水素を示す
か首たはＹおよび２け一緒になって酸素金子し、そして Ｘは（Ｏｊ〜Ｃ６）アルキル、（０２〜Ｃ６）アルケニ
ル、（０５〜０９）シクロアルキル、（０６〜Ｃｌ２）
アリール好適にはフェル〔これは（０４〜ａ４）’ｙア
ルキル（０１〜０４）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミン、アシルアミノ、（Ｃ１〜ｃ４）
アルキルアミノ、：）（Ｃ１〜Ｏａ）アルキルアミノお
よび（または）メチレンンオギ７によってモノ置換、ジ
置換またはトリ置換されていてもよい〕または３−イン
ドリルを示す。

式中１ｎが１であり、Ｒ１が水素、アリル、ビニルまた
は天然α−アミノ酸の場合によっては保護された側鎖を
示し、そしてＲ％Ｒ２，Ｙ％２およびＸが前述した意義
を有する式＋ＩＪの化合物、そして特に式中ｎが１を示
し、Ｒが水素を示し１Ｒ１がメチル、リジンの場合によ
ってはアシル化−された側鎖またはチロシンの０−（０
１〜０６）アルキル化された側鎖を示し、Ｒ２が水素、
メチル、エチル、ベンジルまたは第３級ブチルを示し、
Ｘがフェニルまたは弗素および〔または〕塩素によって
モノ置換！たはジ置換されているフェニル金子し、Ｙが
水素またはヒドロキシルを示し且つ２が水素を示すかま
たはＹおよび２が一緒になって酸素を示す式（１）の化
合物が好適である。

特に好適な化合物は次の通りである。

Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−８−アラニル−シス−２−７ｆビシクロＣ５，１，
０）ヘキサン−エンド−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−シス−２−アザピノクロ（３，１−０）
ヘキサン−エンド−５−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−１３−’）’；ルー７スー２−ｙザビシクロ（３，
１，０］ヘキサン−エンド−３−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキ’／−６−フエニルブロビル）
−３−リジル−７スー２−アザビシクロ（３，１，ＯＪ
ヘキサン−エンド−３−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキン−６−フェニルプロピル
）−〇−エチルー８−チロシルーシスー２−１ザビ７ク
ロ（３，１，０〕ヘキサンーエンドー３−８−カルボン
酸、 Ｎ　−（１−ｓ−カルボエトキン−６−フェニルプロピ
ル）−〇−メチルー８−テロツルーシスー２−アサビシ
クロＣ５，１，０）ヘキサン−ｘ　７ドー６−Ｓ−カル
ボン酸、 Ｎ　−（１−Ｓ−カルボエト牛シー３−フェニルプロピ
ル）−８−アラニル−シス−２−アザビシクロ（３，１
，ＯＪヘキサン−エキソ−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−ｓ−カルホキ７−５−フェニルプロビル）−
８−７ラニルーノスー２−７サヒシクロ（３，１，０）
ヘキサン−エキソ−５−８−刀ルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−Ｂ−リジル−シス−２−アサビシクロｌＪ、１．Ｌ
ｌ）ヘキサン−エキソ−１６−６−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）−
日−リジル−シス−２−アザビシクロＣ５，１，０〕ヘ
キサン−エキソ−３−ｓ−カルボン酸、 Ｎ　−（１−Ｓ−カルボエトキシ−５−フェニルプロピ
ル）−〇−エチルー８−チロシルーシスー２−アザビン
クロＣ５，１，０）ヘキサン−エキソ−３−ｓ−カルボ
ン酸および Ｎ−（１−８−カルボエト牛シー６−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルーシスー２−１ザビシク
ロ（３，１，ＤＪヘキサン−エキソ−３−ｓ−カルボン
酸。

１時に適当した塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類
金属塩、生理学的に許芥し得るアミンとの塩および例え
Ｉｆ　ＨＣｌ　＊　ＨＢｒ　＊　Ｈ２ＳＯ４、マレイン
酸、フマール識または酒石酸のような１１１（磯または
有機酸との塩である。

本明ＭＷ中Ｋ〉いてＦアリールＪは場合νこよってはＩ
ｆｆ換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニリルそ
して好適にはフェニルであると理解されるべきである。

アルキルは直鎖状または有枝鎖状であり得る。「アシル
アミノ」は特に（自〜ａ６）アルカノイルアミノ、ＢＯ
Ｑ−アミンまたはベンゾイルアミノであると理解される
べきである。

環原子の１個または２個が硫黄またをま酸素原子であシ
そして（または）環原子の１〜４個が窒素原子であるそ
れぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有する単環
式または二壌式複累環式基は、例えばチェニル、ベンゾ
（１，）チェニル、フリル、ヒラニル、イミゾリル、ヒ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ビリグジニル、イミダゾリル、イソインドリル
、インドリル、プリニル、キノリジニル、インキノリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、オキザゾリ
ル、インキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル
を包含するように理解されるべきである。これらの基は
また部分的Ｋまたｊｒｉ完全に水素添加されていてもよ
い。

天然にあるα−アミノ＃１．は、例えばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ１氏編「Ｍｅｔｈｏｄ、ｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａ
ｎｉＦ３ｃｌｌｅｓ　ＯｈｏｍｉｅＪ（以下単に「Ｈｏ
ｕｂｅｎ−ＷｅｙｌＪと略す）第ＸＶ／１およびＸＶ／
２巻に記載されている。

Ｒ１が例えば保護されたＳｅｒ　、Ｔｈｒ　、Ａｓｐ　
％Ａｓｎ、Ｇｌｕ　％　Ｇｉｎ　％Ａｒｇ、　％Ｌｙｓ
　ｓ　Ｈｙｌ　ｔ　Ｃｙｓ　ｓ　Ｏｒｎ　ｔ　Ｃｊｉし
、’ｒｙｒ　％　Ｔｒｐ　ｓ　ＨｌｅまたはＨｙｐのよ
うｌ天然にあるα−アミノ酸の保護された側鎖を示す場
合は、好適な保睡基はペプチド化学（例えばｒＨｏｕｂ
ｅｎ−ＷθｙｌＪ第ＸＶ／１およびＸＶ／２巻）におい
て慣例であるものである。Ｒ１がリジンの保護はれた側
鎖を示す場合においては、既知のアミン保映基特に（Ｃ
４−Ｏｄ　）アルカノイルカＳ好適である。Ｒ１がチロ
シンの保、ｉ象された側鎖を示す場合においては、Ｗ　
氷上ノｘ−チル保護基特に（０，〜ｃ６）アルキルが好
適である。特に好適な保護基はメチルおよびエチルであ
る。

式（ＩＩの化合物はキラル炭紮原子を有している。

本発明はすべての不斉中心におけるＲｊ、−よびＳ配置
紅の両名に関するものである。すなわち式ｉｌｌの化合
物は光学的異性体として、ジアステレオマーとして、ラ
セミ体としてまたはこれらの混合物として存在する。し
かしながら、　（ＮＨ−Ｇ）鼠１−Ｃｏ　）＝Ｃｙθで
ある場合にこの中心のＲ配置が好適であるということを
除いて、二坂弐榎糸中の６位の炭素原子ならひに星＃Ｊ
　（＊Ｊを付した偶″鎖中の炭素原子が０配首を万する
式（１１の化合物が好適である。

更に、本発明は式＋ＩＩの化合物の製法に開するもので
ある。この方法ははプチド化字において知られているア
ミド形成の方法によって式（Ｈ）（式中、Ｒ２−水素で
ある場合を除いてｎ、Ｒ１・Ｒ２゜Ｘ％Ｙおよび２は前
述した。ｔ！義を有する）の化合物を式（川ａ）ｔたは
（Ｉｌｌｂ）の化合物または鏡１象またはラセミ体（式
中、Ｗは（ａ１〜０６）アルキルまたは（Ｃｉｙ〜０８
）アラルキル好適には第６級ブチル筐たはベンジルのよ
うなカルボキシルをエステル化する４を示す）と反応せ
しめそして次に水素醗加または葭および（またに）墳基
による処理によってＲ−水素である型中の化合物を遊離
させることからなる。式ｉｌ＋のジアステレオマーは例
えば結晶化またはクロマトグラフィー処理によって相互
に分離できる。

更に、Ｙおよび２が一緒になって酸ｆ、を示す式中の化
什物の製法はミカエル反応（ｒＱｒｇａｎｉｋｕｍＪ第
６版ｄル４９２貞（１９６７年）〕において〕既知０Ｏ
−ＯＢ−ＮＨ ２１ （式中、Ｒ１は式（１〕におけるような意義を有しそし
てＷは式（Ｉｌｌａ）および（ｍｂ）におけるような意
義を有する）の化合物を式（■ Ｒ２０２０−ＯＨ＝ＯＨ−Ｃｏ−Ｘ　ｔＶｌ（式中、Ｒ
２およびＸは式中におけるような意義を有する）の化合
物と反応せしめそして適当な場合は前述したような基Ｗ
および（′！たは）基Ｒ２Ｋ、分裂せしめまたはマンニ
ッヒ反応（「Ｂｕｌｌ。

Ｓｏｃ、Ｏｈｉｍ、ＦｒａｎｃｅＪ　１９７３年ｆｆ１
６２５貝）において既知の方法で＃述した弐〇’ｈの化
合物を一般式（Ｉ’ｌｌ　（式中Ｒ２は犬山におけるよ
うな意義を有する）の化合物および一般式（１１１１）
　＜　ｘは弐（１１におけるようｆＪ：意義を有する）
の化合物 ０ＨＯ−００２Ｒ２（し′１） Ｘ−Ｃ＋Ｑ−ＯＨ５（１（１） と反応せしめそして次に適当である場合Ｉ′ｉ前述した
基Ｗおよび（または）基Ｒ２盆分裂せしめて遊離カルボ
キシル基ｆｔ形成させることからなる。

更に「Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｉ　９５巻
ｍ２８９７ＡＣ１９７１年）に記載した方法によって前
述した式（ｒｖ）の化合物を式（ν′ｉ） （式中、Ｒ２およびＸは式＋１１におけるような意義を
有する）の化合物と反応せしめ、得られたシック塩基を
還元しそして次に適当である場合は前述したような基ｗ
ｉ−よび（または）基Ｒ２を分裂せしめて遊離カルボキ
シルを形成させる方法でＹおよび２がそれぞれ水素であ
る式（ＩＪの化合物を製造することもできる。シップ塩
基の還元ｌ−を電解的にか葦たは例えば硼氷菓化ナトリ
ウム凍たはシアン硼水素化ナトリウムのような還元剤を
使用して実施することができる。

Ｙがヒドロキシルでありそして２が水素である式（ＩＩ
の化合物はまた例えば前記操作方法によって得られるＹ
および２が一緒になって酸素である出合′＋’、／ｌ（
ＩＩを還元することによって得ることができる。この還
元は硼水素化す）　ＩＪウムおよび他の複合ボロネート
または例えばボラン−アミン複合体のような還元剤を使
用して実施することができる。

Ｒが水素を示す犬山の化合物は、適当である場合は、そ
れ自体既知の方法によってＲが（Ｏｊ−０６）アルキル
または（０７−０９）アラルキルを示す式＋ＩＩのエス
テルに変換することができる。

式＋ＩＩの化合物を製造するための式（■）の化合物と
式（至）の化合物との反応はにプチド化学において知ら
れている縮合反応によって実施される。

添加される縮合剤は例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

次に基Ｗを酸で分裂する場合、好適に使用される酸はト
リフルオロ酢敵または塩化氷菓である。

式（…Ｊの化合物は既に提案されている。Ｘがフェニル
であり、Ｙが■１であり、ｚがＨであシ隻Ｒ１がＯＨ５
であシそしてＲ２がＯＨ３または０２Ｈ５である化合物
は既知（例えば欧州特許第０．０５７，２５１号明細曹
参照）でありそして種々な方法によって入手できる。ベ
ンジルエステル（Ｒ２−ベンジル）は同様に製造するこ
とができる。

式（Ｄ（ａ）（式中Ｘは場合によっては前述したように
置換されていてもよいアリールを示す）のアセトフエノ
ンとグリオキシル酸およびα−アミノ酸エステルとのマ
ンニッヒ反応はｎが１であシぞしてＹおよび２が一緒に
なって水素を示す弐（Ｉｌｌの化合物〔式（１）Ｊ）ｋ
４える。式（Ｉｘｌにおいて、Ｗ′は氷菓添加分解によ
ってまたは塩基または能によって分裂除去できる基好適
にはベンジルまたは第５級ブチルを示しそしてＸは適当
である場合は前述した。を義をＭする。

しかしながら、ベンジルエステル（Ｗ′ミベンジル）の
場合においてはＲ２はベンジルでなくてもよい。Ｐａに
よるこれらの化合物の氷菓附加分解によってＹおよび２
が水素である式１ｕｌｌの化合物が製造される。

１ （ＩＸＪ Ｙおよび２が一緒になって敵＝Ｗ示す式＋Ｉｌｌの化合
物は同様に適当なアシルアクリル市エステルおよびα−
アミノ酸エステルのミカエル付加によって晶収紅で得る
ことかできる。エステル開裂はマンニッヒ反応の場合に
ふ・けると同じ生成物を与える。

Ｌ−アミノ酸のエステル會梗用することによって生成さ
れる好適なＳ、Ｓ配ａｆｃＭするジアステレオマーの縫
が主であフそしてこれらは結晶化またはシリカゲル上の
エステルのクロマトグラフィー分離によって得ることが
できる。

式（ＩＩの化合物の製造に対する出発物質として使用さ
れる前述した式（ＩＶＪの化合物は既知の操作方法によ
る式（ＸＩ （式中・Ｖは保護基であシそしてＲ１Ｉユ前述した意義
ケ有する）のＮ−保駿された２−アミノカルボン酸との
反応によって前述した式（ｆｆｌａ）または印ｂ）の化
合物または睨１象がらイぢられる。反応光了俊再び分裂
除丈できる適当な保護基Ｖは第３Ｐ！ブトキシカルボニ
ルである。

木兄ｕＡはまた式Ｃｆ１ｌａ）およびＣｌｌ１ｂ）の化
合物およびそれらの鋭鍬（但し式中Ｗは水素葦たけカル
ボキシル全エステル比する基好適には（０１−０６）ア
ルギルまた１−ｔ（０７−ＯＢ）アラルキル２示す）お
よび式（Ｘｌｌ （式中、ＨａＺはハロゲン化剤には塩基または臭素を示
す）の化合物全塩基の存在丁において転位せしめそして
適当な場合はそれ自体既知の方法によって式ＣＩｌ［ａ
）またｕ　（Ｉｌｌｂ）　（Ｗ−氷菓）の得られた化合
物および（または）それらの鏡像全ｍＪ達したエステル
に変換することからなるその製法に関づ−るものである
。

一般式（Ｘｌｌの化合物は、式（朝） の化合物ＦＢｕ１１．Ｓｏｃ、Ｏｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ
Ｊ　１９６９年第６９８１頁診照〕をそのオキシムに変
換し、Ｖｔ省？例えば１−Ｈｅ土ｖ、ｏｈｉｍ、Ａｃｔ
ａＪｉ　４６巻ｍＮ１９０頁（１９６３年）と同様にベ
ックマン転位Ｋｆｂ−いて反応拷しめて式（Ｘ、１ＩＩ
） の出合゛１〃を倚、後者をノ・ロケ゛ン化せしめて式（
ＸＩＶ）肖 （式中ＨａｔＩユハロゲン原子、好適には塩素または”
Ａ素を示す）の化ａ物を得そして後者を接触的に還元せ
しめて式ｔｌＸＩの化合物を得ることによって製造する
ことができる。

相当′ｒるオキシムへのケトン（■）の変換は普進水−
アルコール性媒質中において過剰のヒドロキシルア（ン
塩＆Ｉｎを使用して実施される。

遊離順は炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムで中Ａ１
１される。ヒドロキシルアミンの代Ｑにナトリウムヒド
ロキシルアミン−Ｎ、Ｎ−ジスルホネート（「Ｏｒｇ、
５ｙｎｔｈ、Ｊ　ｉ　３巻第６１頁（１９２３年）参照
〕またはヒドロキシノドアミン−１４−モノスルホン酸
のナトリウム塩［「Ｊ、Ａｍθｒ、ｃｌｌｅｒｎ。

Ｓｏｃ、Ｊ第４６巻第１２９０戸（１９２４年）参１且
１〕を使用することもできる。

濃有機酸好適には蟻酸中におけるケトン（Ｘｌｌ）とヒ
ドロキシルアミン−〇−スル月マンｌｌｆとの反応が骨
に有利であることが判った。メーキ・ンムは反応系中で
形成さ−れそして単離することなしに化合物（ＸＩ）に
転位される。これは式（Ｘｌｌｌａ）の異性体と共に生
成される。

適当なハロゲン化剤の例はｐＣｔ５　、５ｏ２Ｃｔ２、
ＰＯＣｌ２　、５ｏａｔ２−ｚたはＰＢｒ　５のような
４　ｆｉ　ｌ！＆　”　ロゲン化物または臭素またｆＪ
、塩素のようｌノ・ロゲンである。Ｍ機溶炸ｊ中でｓｏ
　２　ｃｔ２と合したｉ’ｏｃｚ５またはＰＣｌ３を使
用することが廟利である。イミドハライドが初期に中間
体として形成されそして＠述したハロゲン化剤と反応し
そして次に更に塩基性条件下における加水分解によって
好適には水性アルカリ金属炭酸塩と反応して式（ＸＩＶ
　）の化合物を与える。

式（、Ｘ■）の化合物は、次に例えばアルコール好適に
はエタノールのような極性プロトン溶剤または例えば＃
Ｉ２のようなカルボ′ン酸中において例えは酸１５ジナ
トリウムまたはトリエチルアミンのような酸受答仕を添
加して接触的に還元せしめて式（ＸＤ　（Ｈａｌ　ｌ′
ｉ前述した意義全町する）の化合物を得る。適当な触媒
の例はラネーニッケル盪たは獣炭上のツクラジウムまた
は白金である。

式（Ｘｌｌの化合物はまた前述したハロゲン化剤の少片
を使用した式（Ｘｌｌｌ）の化合物のハロゲン化によっ
て＠接にか址たは式（Ｘｆｆ）の化合物との混合物とし
て得ることができる。

式（至）の化合物は、既知のファボルスキー反応によっ
て塩基の存在下において反応せしめてＷが水木である式
（ｌｌｌａ）またはＣｌｌ１ｂ　）の化合物を得そして
適当な場合は後者をエステル化する。前述したファボル
スキー反応は２０〜１４０℃の範囲好適に１ｄ６０〜１
００℃の間の温度でメタノール、エタノールまたは第６
級ブタノールのようなアルコール性溶剤中または水中ま
たはこれらの混合物中で実施される。有利に使用される
塩基は例えば水ぽ化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、葦ｆｃは例えばナトリウムメチレー
トまたはカリウム第３級ブタル−トのようなアルカリ金
属アルコレートである。

前述した操作方法によって得られる式Ｃｌ１ｌ＆）およ
びＣｍｂ）の化合物またはそれらの鏡像は立体異性体の
混合物として得られそしてこれらは例えば再結晶化また
はクロマトグラフィー処理によって相互に分離すること
ができる。適当な場合は、立体異性体を再結晶゛または
クロマトグラフィー処理によって相互に分離するために
コ濡当に誘導化することが混合物に対して必要である。

式（ｌ１ｌａ　）およびＣｌｌ１ｔ＋）の化合物のラセ
ミ混合物は、そのま丑史に前述した合成に使用すること
ができる。しかしながら、もし所望されるならば、これ
ら（１−また史に反応前に既知のラセミ体分割法（例え
ば「Ｑｕａｒｔ、Ｒｅｖ、Ｊ第２５巻第６２３頁以下（
１９７１年）参照）によって対掌体に分離することがで
きる。

式ｔｌｌの化合物がラセミ体として得られる場合は、こ
れらは葦たクロマトグラフィー処理によってまたは例え
は光学的に活性な塩基または酸との塩形成によるような
慣用方法によって対掌体に分割または分離することがで
きる。

Ｒが水素である場合、本発明による式ｉｌ＋の化合物は
内部塩として存在する。これらは両性化合物であるので
、これらは酸または塩基と塩を形成することができる。

これらの塩は１当値の酸または塩基と反応せしめること
によって慣用方法で製造される。

式（１１の化合物およびこれらのｉ７は長く持続し且つ
強力な血圧降下作用ヲ有している。これらの化合物はア
ンジオテンシン変換酵素の強力な阻止剤（ＡＣｉＦｉ阻
止剤）でありそして桶々な病因の＋１１ｉ而圧を抑制す
るために使用することができる。またこれらの化合物全
血圧降下、血管拡張でたけ利尿活性を有する化合物と合
すること７５；できる。これらの種類の活性化合物の典
型的な代表例は例えばＥｒｈａｒｄｔ−ＲｕｅＣｈｊ　
ｇ氏ｆｌ［Ａｒｚｎｅｉｍｉｔ’ｃｅｌ（Ｄｒｕｇｓ）
ＪＦ　２版（１９７２年）Ｋ記載されている。

これらの化合物は静脈内的に、皮下的にまたは経口的に
投与することができる。経口投与に対する使用祇は普、
＋ｌＩｌの体重の成人に対して単一の使用当り１〜１０
０ｍｇ、好適にｕｔ〜５Ｑｍｙ特に１〜３Ｑｘｇである
。これは約１６〜１，３００／７ｇ／ｋｇ／日１好適に
は１６〜６５０μｇ／ｋｇ／Ｂ特に１６〜４００μｇ／
ｋｇ／［＝Ｉに相当する。毒性はこれまで幌祭されてい
ないので、使用１■た重篤な病状の場合はＪ、ｆＨ大せ
しめることができる。琥た使用１使を減小せしめること
もできそしてこれは％に利尿剤と同時に投与する場合に
適当している。

木兄１刃の化合物は通邑な薬学的処方で経口的または非
経口的に投与することができる。経口使用の）゛ト郭に
メ」シては、活・住化合′吻をベヒクル、安定ハリ葦た
は不活性希釈ｈすのようなこの目的に対して慣用の添加
剤と混合しそして慣用方法によって例えば＠剤、被覆錠
剤、硬質セラテンカプセル、水性、アルコール性または
油性懸濁液または水性、アルコール性筐たは油性溶液の
よ５な経ｃＪ投与用の通貫な形態に変換する。使用し借
る不活性ベヒクルの例はアラビアコム、炭酸マグネシウ
ム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコーズまたは殿粉
特に玉蜀黍殿粉である。

この目的に対して、製剤は乾燥−または湿潤顎粒として
実施することができる。適当な油性ベヒクル舊たは溶剤
の例は細物および動物油例えばヒマワリ油または魚肝油
である。

皮下的お↓ぴ静脈内投与に対しては、活性化合物または
その生理学的に許科し得る塩を、もし必要ならば溶解剤
、乳化剤−または他の補助剤のようなこの目的に対して
Ｔ貫層の９勿質全ｆ＃４して溶液、懸濁液丑たはエマル
ジョンに変換する。

新規な活性化合物および相当する生理学的に許容し得る
塩に対する適当な溶剤の例は水％ｇＥ、埋学的食塩水筐
たはアルコール例えばエタノールーフＯハンジオールま
たはグリセロール、グルコーズまたはマンニトール溶液
のような抛Ｍ穎゛または前述した種々な溶剤の混合物で
ある。

以下の例は、本発明を記載した物質に限定することなし
に、本発明による操作方法を説明するために示すもので
ある。ＩＨＮＭＲデータはδ値である。

例　１ Ｎ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビル
）−８−アラニル−シス−２−アザビシクｌ：ｌ　Ｃ５
，１，（Ｊ）へ牛サンー３−カルボン酸塩酸塩 （υ　シス−２−アザビンクロＣ４，ｊ、ＤＪ　−３−
オキソヘプタン シス−ビシクロ［：３．１．［ＪＦ　−２−オキソヘキ
サン１２を９７係強度のｍ緻１０彪にｊ容解する。

水中で冷却しながら、９７係強度の１を役５Ｊ・ｒｅ中
のヒドロキシルアミン−〇−スルホンｇ　ｉ、　Ｂ　ｙ
を加えそしてそれから混合物を４５分遠流補度にする。

今後、混合物會氷上に圧加し、固体のＮａＨＣＯ３で中
和しそして酢ｉ！エチルで抽出する。

乾燥および蒸発後、油１？の残留物を得る。

（２）　シス−２−アサピックロ［：４．１．０）　−
３−オキソ−４−ジクロロへブタン 例１の＋Ｉ＋により傅られたイ且曽支生ノｊｌ勿１１２
をジクロロエタン２５０ゴに浴用する。水中で６却しな
がら五塙化燐２０．８　ｒ　’に４入テる。混合物を室
温で３０分攪拌する。次に水中で冷却しながら、塩化ス
ルフリル１７ｍ１’ｒ滴加しそして混合ｖｌＪｋ　Ｍｘ
’−Ｆ　Ｋ＆　温で１　峙１１ＪＪ　七Ｌ　テロ　０　
Ｃ（浴温度）で５時間攪拌する。冷硬、水２００２を加
えそして混合物を固体の炭酸ナトリウムで中和し、ジク
ロロエタン相を分離しそして水性相全塩化メチレンで抽
出する。有機相を乾燥し、蒸発しそして残′１３￥物（
２０ｆ）を溶離剤として聰化メチレン／酢咳エチル（１
９：１）’ｅ使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。

収着４．２ｔｏ融点１７４〜１７５℃。

（６）　シス−２−フザビシクロ［４，１，０）　−３
−オキシー４−クロロへブタン 例１の（２１の生成物３．　ＯＦをエタノールに溶解シ
、トリエチルアミン２．８−およびラネーニッケル２．
５　ｆ　ヶ刀ｎえそして混合物に２０分水系添加する。

触媒全吸引濾過によって除去し一一液（！−蒸元しそし
て残留物を溶離剤として燻化メチレン訃よびｔ拝限エチ
ル（１９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。収速１．　Ｂ　ｙ　、　ｃＢＨＢＮｏ
ｃｌｔｃ刈する元累分町、苗果は次の通りである。

計算値：　４９．５　５．５　９，６　２４．３実験値
：　４９．８　５．２　９．５　２３．９（４ａ）　シ
ス−２−アザビンクロ［３，１，０）ヘキサン−３−カ
ルボン酸 例１の（３）の生成物１．６　ｆ’を水５５ｒｎ１．に
懸濁し、そしてＢａ（ＯＨ）２”８Ｈ２０４，Ｏｆを加
える。１時間還流した後、　ｐＨを２Ｎ硫酸で２５に調
整し、沈殿を吸引戸数しそして水溶液ｆ　ｐＨ６Ｋ　、
Ｉ）整し、蒸発乾固し、エタノールおよび塩化メチレン
と加えそして沈殿を吸引Ｐ取し１．浮液を謙縮しそして
酢酸エチルを残留物に加える。■色の固体生成物の収危
１．５２゜ ＩＨＮＭＥ／６Ｑ　ＭＨ２、Ｄ２０：　０．４〜１．２
　（ｍ、２Ｈ）１、５〜２．９　（ｍ、　５Ｈ） ６１〜４．４　（１ｎ、　２Ｈ） （４ｂ）　シス−２−アザピンクＯ［３，１，０）　ヘ
キサン−エンド／エキソ−３−カルボン酸 例１の（４ａ）で得られた生成物はシス−エンドおよび
シス−エキソの混合物からなる。ベンジルエステルを与
えるために誘導化し次いでベンジルクロロホルメートで
Ｎ−アシル化した後、この生成物とシリカゲルクロマト
グラフィー処理によってシス−エンドおよびシス−エキ
ソ誘導体に分離することができる。次に触媒としてＰｄ
１０（Ｉ　Ｄ　％　）を使用して水素添加することによ
ってラセミ体状シス−エンドおよびシス−エキソアミノ
ｍｉｓることができる シス−エキソ−２−アザビシクロＣ３，１，０３ヘキサ
ン−３−カルボン酸の’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２５Ｄ２
０）は次のとおりである。

０．１１３−０．９５　（ｍ、２Ｈ） １．８〜１．９２　（ｍ、ＩＨ） ２．１〜２．２４　（ｍ、　ＩＨ） ２．４　ｓ〜２．ｓ　５　（ｑｕ、　ＩＢ）３．２９〜
３．３７　（ｍ、ＩＨ） ３．７８〜３．８８　（ｄｄ、ＩＨ） シス−エキソ−２−アザビシクロＣ５，１，０）ヘキサ
ン−３−カルボン酸の’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２ｓＤ２
０）は次のとおりである。

［］、５６−０．６６Ｃｍ、　１Ｈ） １．８７〜０．９９（分裂ｑｕ、ＩＨ）１．７９〜１．
９　（ｍ、ＩＨ） ２．５２〜２．４１　（ｍ、　ＩＨ） ２．４８〜２．６２（ｚｎ、ＩＨ） ３．３υ〜６．３９　（ｍ、１ｎ） ４．２６〜４．６５（分裂ｄ、ＩＨ） ジアステレオマー的に純粋な生成物またはｌＪ老合物を
次の反応に使用することができる。

（５ａ）　ベンジルシス−２−アザビシクロ［３，１，
０）ヘキサン−エンド／エキソ−５−カルボキシレート 塩化チオニル１．２２＃Ｉｎ”−１５Ｃでベンジルアル
コール３０ｒｎｌに流加する。次に一１０℃で例１の（
４ａ）で装造したシス−エンド／エキソ−アミノＩ！り
混合物１．５２を導入する。呈温で２４時間の反応時間
後に、混合物をエーテルでうすめそして水中で？市却し
ながら水と共に攪拌することによって抽出する。水溶液
をＮａＨＯＯＳで中和しそしてエーテル／塩化メチレン
で抽出し、乾燥後に蒸発する。残留する油状物の収量２
．２ｆ０Ｒｆ　−０，６５［ニジリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール／氷１１１鍍／水（２０：１０：２：　
２％ニンヒドリン涜色〕。

（５ｂ）　ペンジルシス−２−アザビアクロ［５，１，
０）ヘキサン−エキノー３−カルボキシレートこの化合
物は、例１の（５ａ）に示した方法によって例１の（４
ｂ〕で製造したシス−エキソ−アミノｒｌｋベンンルア
ルコールおよび塩化チオニルと反応せしめることによっ
て得られる。Ｒｆ−０，６２〔シリカゲル、塩化メチレ
ン／メタノール／氷酢酸／水（２０：　１ｏ：２：２）
、ニンヒドリン着色〕。

（５ｃ）　ベンジルシス−２−アザビシクロＣ５，１，
０１ヘキサン−エンド−３−カルボキシレートこの化合
物は例１の（５ａ）に示した方法によって例１の（４ｂ
）で製造したシス−エンド−アミノｍ−＋−＜ンジルア
ルコールおよび塩化チオニルと反応せしめることによっ
て得られる。Ｒｆ　−０，６９〔シリカゲル、塩化メチ
レン／メタノール／氷酢酸／水（２０：１０：２：２）
、ニンヒドリン着色〕。

＋６１　ベンジルＮ−（１−８−カル、Ｆエトキシ−３
−フェニルプロピル）−８−７；ｌ’ニル−シス−２−
アザビシクロＣ５，１，０）ヘキサン−エキソ／エンド
−３−カルボキシレート例１の（５ａ）によって＃遺し
たベンジルエステル２、Ｑ　ｆ　′ｆ：ジノチルホルム
アミド２８１１１／中でヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨｏＢｔ）　１．４　ｆ　％　ジシクロヘキシルカル
ボジイミド１．７６　ｆおよびＮ−（１−ｓ−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン２．２
１と反応させる。

室温で１０時間攪拌した後に、沈殿したジシクロヘキシ
ル尿累を吸引戸数し、Ｐ液全濃縮し、残留物を塩化メチ
レンにとりそしてこの溶液を飽和ＮａＨＯＯ３溶液で抽
出（２×）する。有機相を乾燥し１ａ縮しそしてシス−
エキソおよびシス−エンドジアステレオマーの混合物５
．４１を得る。

（７１ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−７７−”ルーシス−２−アザビ
シクロ［３，１，０）ヘキサン−エンド−３−ｓ−カル
ボキシレート（異性体１） 例１の（６）で得られた粗製生成物’ｒ１．５：１の比
のシクロヘキサン／酢収エチルを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。はじめに溶離する異性
体は、　Ｓ、Ｓ、Ｓ−ンスーエノド化会物である。Ｒｆ
−０，２４Ｃシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル
（１：１））。

ＩＨＮＭＲ（ＯＤＣ！Ｌ３）：０．６〜６．０（ｍ、１
３Ｈ）６．２〜３．９（ｍ、４Ｈ） ６．９５〜４．４（ｑ、４Ｈ） ４．８〜５，０（二重線の二重線、１Ｈ）５．１５（８
，２Ｈ） Ｚ２５（日、５Ｈ） ７、３５　Ｃ日、５Ｈ） （８Ｊ　ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）−８−アラニル−シス−アザビシク
ロ〔６，１，ＤＪヘキサン−エンド−５−Ｒ−カルボキ
シレート（４４１ｊｔＥ体２） 例１の（６）で得られた粗製生成物を１．５：１の比の
シクロヘキサン／酢酸エチルｋｌｔ用してシリカゲルの
カラム上でクロマトグラフィー処理すろ。４番目に溶離
する異性体はシス−エンド−８，Ｓ、Ｒ化合物である。

Ｒｆ−０，０９Ｃシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エ
チル（１：１））。

（９）ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−８−７ラニルーシスー２−アザビシ
クロｃ６．ｉ、ａ〕ヘキサン−エキノー３−ｓ−カルボ
キシレート（異性体３） 例１の（６）で得られた、ｍ製生成物をシクロヘキサン
／酢酸エチル（１，５：ｉ）を使用してシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィー処理する。

２番目に溶離する異性体はシスーエキンーＳ、Ｓ、Ｓ−
化合物である。Ｒｆ−０，２［］（シリカゲル、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：１）〕。

（１０）ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）−８−７２＝ルーシス−２−アザビ
シクロＣ５，１，Ｏ）ヘキサン−エキソ−３−Ｒ−カル
ボキンレート（異性体４） 例１の（６）で得られた粗製生成物音１．５：１の比の
シクロヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲルカラ
ム上でクロマトグラフィー処理する。

６番目に溶離する異性体は、７スーエキノー〇、Ｓ、Ｒ
化合物である。Ｒｆ＝０．１４　Ｃシリカケ゛ル、シク
ロヘキサン／　ｊｌｔｌ−酸エチル（１：　１　）　３
゜（１１）　ｋｌ　−（１−Ｓ−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）−８−アラニル−／スー２−アザビ
シクロ（：３．１．０）ヘキサン−６−カルボン酸塩酸
埴 例１の（６）で製造された（ンジルエステル１．０１を
エタノール５０ｄ中のノアステレオマ−の混合物として
溶解する。パラジウム付木炭（１０係）１００！ｉｇヶ
これに加えそして水ス七姫訓を大気圧下で室温で実施す
る。触媒紮吸引（ｐ取した後、エタノール溶液全蒸発し
、エタノール性塩酸全残留油状物に加えそして溶剤を蒸
発除去する。残留物全酢酸エチルと共にはげしく攪拌し
、それによってジアステレオマー性エキノ／エンドカル
ボン酸（塩酸塩）の、１１（已の固体混合物を得る。収
ｉ　ｏ、　７　Ｆ。

例　２ Ｎ−１１−ｓ−カルポエトキ７−６−フェニルプロビル
）−８−アラニル−シス−２−アザビシクロＣ５，１，
０）ヘキサン−エンド−６−３−カルボン酸塩融塩（異
性体１） 例１の（７）で製造したベンジルエステル０．２２を例
１の（１１）と同様にしてベンジル基の接触除去にうけ
しめそし、て生成物奮塩酸鳴に変換ｊ−る。

収量０．１２５ｆ。

ｉＨｎＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）：０．６〜５．０　（ｍ
、２ｉＨ）７．３（ｓ、５Ｈ） ９７（非富に広いＢ） 例　６ Ｎ−（１−８−カルボエトキノ−５−フェニルプロピル
）−８−アラニル−シス−２−アザヒ゛シクロ（３，１
，０）ヘキサン−エンド−３−Ｒ−カルボンば樋識塩（
異性体２） 例１の（８）で製造したベンジルエステル２を例１の（
１１）と同様にしてにンジル基の接触除去にうけしめそ
して生成物？塩酸塩に変換する。収＊０．１３ｒ。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：０．５〜５．　１（ｎ
ｎ，２１Ｈ）７、　２　（θ，５１（） １０、１（非′ｉ６′に広い８） 例　４ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−シス−２−アザヒ゛シクロＣ６．　
１．０）ヘキサン−エキソ−５−８−カルボン葭塩ｔＸ
塩（λ性体６） 例１の（９）で製造したベンジルエステル０．２７ｆｆ
例１の（１１）と同様にしてベンジル基の接触除去（（
目しそして生成・吻全ｍｉ訣Ｉ益に変換する。

収量０．２３　ｆ。

ＩＨＮＭＲ（Ｄｈ（８０−ｄ６）＝０．５〜４．７　（
ｍ、２１Ｈ）Ｚ６ｃ日、５Ｈ） １０．０（非常に広いＳ） 例　５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｂ−アラニル−７スー２−アザヒフクロＣ６，１，
０）ヘヤナンーエキソー５−Ｒ−カルボン厳端順Ｊ益（
異性体４） 例１の（１０）で製造したベンジルエステル０．３２を
例１の（１１）と同様にしてベンジル基の接触除去に付
しそして生成物を鳴酸聰に変侠する。

収ＩｔＯ，２６ｙ。

ｉｎ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｏ、４〜４．８　（
ｍ、２１Ｈ）７．３（ｓ、５Ｈ） ９゜８（非常に広いｓ） 例　６ Ｎ　−（１−Ｓ　−１’フルホキン−６−フエニルフロ
ビル）−８−アラニル−シス−２−アザヒフクロＣ３，
１，ｏ）ヘキサン−エンド”−３−ｓ　−〃ルボン酸（
異性体１） 例１１からのエチルエステル に溶解する。溶液？水ばイヒカ１ノウムの４Ｎ水溶γ没
で塩基性となす。そＪＩＪ，ＱＣでーイ支放置する。

反応が終った後、ｐＨを濃聰ばで５に，４畳する。

溶液を強酸性イオン交換体（ＩＩ（　１２０　、Ｈ”　
ｊｂ　ｌさ）に適用し、これを水で展開しそしー〔ヒト
ｌノン２係を含有する水で溶離する。らＩＪＤ己１巳・
叶動くら弱するフラクションを蒸釦する。帽１芳ビトル
エンで処理（２×ルそしてトルエンを減圧トで除去する
。エーテルを残留物にカロえる。収−４：０．１６１。

’Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　０．　６　−　５．　１
　Ｃｍ，　１５Ｈ）７、　３　（　ｅ　＊　５Ｈ） 例　７ Ｈ−（１−Ｓ−カル、４５キシ−６−フェニルプロピル
）−Ｓ−アジニル−７スー２−アザビシクロ〔６．１．
０：ｌヘキサン−エキソ−３−ｓ−カルボン酸（異性体
３） 例４からのエチルエステル 様にして加水分解しそし一Ｃ処理′１〜る。収ｉ０．１
２０ ’Ｈ　ＮＭＲ（Ｄ２０）：０．４−４．８　（ｍ，　１
６１（）Ｚ２（ｓ，５Ｈ） 特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲ’ｒｉｂ）レシャ
フト第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ
０７Ｄ　２２１１０４　６７３７−４Ｃ＠発　明　者　
ラインハルト・ベツカ　ドイツ連邦共和国デー　ハイト
シュトラーセ −−６２００つ゛イースパーデン、アーデル０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） 〔上記式中、橋頭炭素原子における水素原子は相互に関
   してシス配！ｎを有しそして６位の炭系原子上の０ＯＯ
   Ｒ基は二環式環系に対してエキソまたはエンドに配向さ
   れており、そしてｎは０葦たは１全示し１ Ｒは水素、（自−０６）アルキル、（０２−０６）アル
   ケニル筐たは（ｃｊ　６〜Ｃｌ２）アリール−（Ｃ４〜
   ０４）アルキルを示し１ Ｒ１は水素または場会によってはアミノ、（０１〜Ｃ６
   ）アシルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換さ
   れていてもよい（０１−０６）アルキル、（０２−０６
   ）アルケニル、（０５刈９）シクロアルキル１．　（０
   ５〜Ｃ９）シクロアルケニル、（０５〜０７）シクロア
   ルキル−（０１Ｓ−Ｏ４）アルキル、（０６間１２）ア
   リールまたは部分的に水素添加された（０６Ｈ１２）ア
   リール〔これらのそれぞれは（０１−０４）アルキル、
   （０１またはｃ２）アルコキシまたはハロゲンによって
   置換されていてもよい）　、（０６”’ｈ　２）アリー
   ル−（ａ　１−ａ　４　）γルーキルまたは（Ｏｒ−０
   ＋ｓ）アロイル−（０１−Ｃ２）アルキル〔これらの両
   方は前述したようにアリール基において置換されていて
   もよい〕、環原子の１個または２個が硫黄筐たは酸素原
   子であシそして（または）環原子の１〜４個が蟹素原子
   であるそれぞれ５〜７個またｉ、、ｔ　８〜１１個の壌
   原子全有する単環式または二項式の複累壌式基、または
   天然α−アミノ酸Ｒ１−（Ｊ（ＮＨ２）−０００Ｈの場
   合によっては保睡された側鎖を示し、Ｒ２は水素、（Ｃ
   １−０６）　７　ルキシ、（０２〜０６）　アルケニル
   または（ａ２〜ｃ１２）アリール−（Ｃ１〜ａ４）アル
   キルを示し、 Ｙは水素またはヒドロキシルを示しそして２は水素を・
   示すかまたはＹおよび２は一緒になって酸素全示し、そ
   して Ｘは（０１〜Ｃ６〕アルキル、（０２〜ｏ６）アルケニ
   ル、（０５〜０９）シクロアルキル、（ｏ６刈１２）ア
   リール〔これｒＪ：、　（０＋〜０４）　７　ルキシ、
   （０１−０４）　７／ｌ／　コ＃　’／　、ヒドロキシ
   ル、ハロゲン、ニトロ、アミン、（Ｕ＋〜０４）アルキ
   ルアミン、ジ（０１−Ｃ４）アルキルアミノおよび〔ま
   たは〕メチレンジオキシによってモノ置換、ジ置換また
   はトリ置換されていてもよい〕または６−インドリルを
   示す〕 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。 ２）二環式環系の３位の炭素原子および星印を付した側
   鎖中の炭素原子がそれぞれＳ配置を有する前記特許請求
   の範囲第１項記載の弐（１）の化合物。 ３）　ｎが１であり、Ｒ１が水素、アリル、ビニル捷た
   は天然α−アミノ酸の場合によっては保護された側鎖を
   示しそしてＲ，Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＸが前記特許請求の
   範囲第１項に定義した意義を有する前記特許請求の純１
   ８」第１項または第２項記載の式（１）の化合物。 ４）　ｎが１を示し、Ｒが水素を示し、Ｒ１がメチル、
   リジンの場合によってはアシル比された側＊Ｊｌまたは
   チロシンのｏ−（ｃ１〜Ｃ６）アルキル比された側鎖を
   示し、Ｒ２が水素、メチル、エチル、ベンジルまたは第
   ３級ブチルを示し、Ｘがフェニルまたは弗素および（ま
   たは）塩素によってモノ酸（婆またはジ置換されたフェ
   ニルを示し、そしてＹが水素またはヒドロキシル全示し
   そして２が水素を示すかまたはＹおよび２が一緒になっ
   て酸素全示す前記％許請求の範囲第１項ないし第５項の
   いずれか一つに記載の式＋１１の化合物。 ５）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
   ピル）−日−アラニル−シス−２−アザビシクロ（３，
   １，ｏＥヘキサン−エンド−３−８−カルボン酸である
   前記ｌ特許請求の範囲第１項記戦の式（ＩＪの化合物。 ６）Ｎ−（１−８−カルボキシ−５−フェニルプロピル
   ）−８−アラニル−シス−２−アザビシクロ（３，１，
   ０）ヘキサン−エンド−５−ｓ−カルボン酸である前記
   時。！ｆ請求の範囲第１１１項記載式中の化合物。 ７）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロ
   ピル）−８−ＩＪアシルシス−２，−７サヒシクロ（５
   ，１，０）ヘキサン−エンド−６−８−カルボン酸であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の式中の化合物。 ８）Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル
   ）−日−リジル−シス−２−アザビシクロ（３，１，０
   ）ヘキサン−エンド−６−Ｓ−カルボン酸である前記特
   ＃Ｆ８ｒｌ求の範囲第１項記載の式中の化合物。 ９）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロ
   ピル）−〇−エチルー８−チロシル−シス−２−アザビ
   シクロ（３，１，０）ヘキサン−エンド−５−ｓ−カル
   ボン酸である前Ｍｒ２％許梢求の範囲第１ｇｉ記峨の弐
   ＦＩ＋の化合物。 ０）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
   ピル）−〇−メチル−Ｂ−ｆロシル−シス−２−アザビ
   シクロ（３，１，０１ヘキサン−エンド−３−８−カル
   ボン酸である前記特許ｊ＋７水の垢α曲〜Ｌ１狽６己載
   の式：（Ｉ）の化合９勿。 １１）　Ｎ　−（１−ｓ−カッｌｚホエトキシー３−．
   フェニルプロピル）−８−７ラニルーシスー２−アザビ
   シクロ（３，１，ＯＪヘキ丈ンーエキン−３−８−カル
   ボン酸である前記特許請求の範囲第１項記戦の式ｆｌＪ
   の化合物。 １２）Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−８−アラニル−シス−２−１ザビシクロ（３，１
   ，０〕ヘキサン−エキソ−３−Ｓ−カルボン数である前
   記特許請求の範囲第１項記戦の式ｔｌｊの化合物。 １３）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルゾ
   ロビル）−８−’）’、；ルーシスー２−アｆ　ヒシク
   ＯＣ５，１，０）ベキテン−エキソ−６−Ｓ−カルボン
   咳である前記管ｒｒ　請求の範囲第１項記載の式中の化
   合物。 １４）Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−８−リジル−シス−２〜アザビシクロＣ５，１，
   ０）ヘキサン−エキソ−３−８−カルボン酸である前ｈ
   ピｑｖ許訪刃くの範囲第１項記載の式（１７の化合物。 １５）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプ
   ロピル）−〇−エチルー８−チロシルーシスー２−アナ
   ビシクロ（３，１，Ｏ）ヘキサン−エキソ−５−ｓ−カ
   ルシボン赦でめるｉσｂ己仕守許請求の軛ｌ第１項記載
   の式（１）の出合イ勿。 １６）Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプ
   ロピル）−〇−メチルー８−ｆｏノルーンスー２−アザ
   ビシクロＣ５，１，（Ｌ）ヘキサン−エキソ−３−ｓ−
   カルボン酸である前記特許請求の範囲第１項記載の式（
   １）の化合物。 １７）ｆａＪ　式（Ｈ） （式中、ｎ％　ｘ％ｙ、　ｚ、　Ｒ１およびＲ２はＲ２
   −水素である場合を除いて前記特許請求の範囲第１項に
   定義した意義を有する）の化合物を式（Ｉｌｌａ）また
   は（Ｉｂ）の化合物または立体異性体（式中、Ｗ＆より
   ルボキシルをエステル化ｆる基全示Ｔ）と反応せしめそ
   してそれから生成′吻を水素βト）ＪＯするかまたはそ
   れ？酸または塩基で処理せしめブたは （ｔｅｌ　Ｙおよび２が一緒になって酸巣を示す式中の
   化合物’ａ：　ｆｉ造するために （ｂｌ）　弐〇％Ｑ ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ２ １ （式中、Ｂｌは式（１〕におけるような社＃、を有しそ
   してＷ／ユ式（ｌｌｌａ）および（Ｉｌｌｂ）　Ｋ　ｊ
   、−Ｈるようを意義を有する）の化合物を式（Ｖ） Ｒ２０，２Ｏ−ＯＨ−ＯＨ−Ｃｏ−Ｘ　（ＶＪ（式中、
   Ｒ２およびＸは式（１１におけるような意義ヲ育する）
   の化合物と反応せしめそしてそれから過当な場合はＷお
   よび（または）Ｒ２を分裂除去して遊離カルボキシル基
   葡ルノ戎するかまたは （ｂ２）　（ｔ）ｊＸ述ヘタ式（ＩＶＩ　Ｖ）比＆　４
   ｆａ　ｋ式（Ｖｌｌ　Ｃ式中Ｒ２は式ＣＩ＋におけるよ
   うな、酢的；をイｆする）の化合物および式（ν１１）
   　Ｃ式中Ｘは式（１）におけるような恩義を有する）の
   化合物 ０）ＩＣ−００２Ｒ２Ｘ−００−ＯＪ （１１）　（ν■） と反応せしめそして次に適当な場合はＷおよび（！、た
   は）Ｒ２全分裂除去して遊離力ルポギノル−ｈ（を形成
   さ忙、提たは （ｃｌ　Ｙおよび２がそれぞれ水素を示す式（１７の化
   合物全製造するために（ｂｌ）に述べた弐〇ｖノの化合
   物ケ式（Ｅｌｌｌ） （式中ｓ’ｔｔｉ式（１１におけるような意義を弔する
   ）の１ヒ汗′吻と反応せしめ、傳られたシック塩基？Ｊ
   ＠元せしめそし、て仄に適当なノ易合ＱユＷ＞よび（ま
   たは）Ｒ”ｆ：分裂除去して遊庸カルボキシル基を形成
   さぜ、丑たは （ｄＪ　Ｙがヒドロキシル忙示しそし、て２が水素を／
   バフ一式（１〕の化合′１匁？製造するためｒ（Ｙ訃よ
   ひＺが一隋にン２つてｌ’ｌり：Ａを示す式ｔｌ＋の化
   合物ｋ　’ｔＭ　０体ボロネートまたはボラン−アミン
   伏合体で還元せしめ、 適当な場合は（ａｌ〜（ｄＪによって得られた■くが水
   素を示す式（１１の化合物乞・Ｒが（Ｃｊ〜ｃ６）アル
   キルまたは（０７〜０９）アラルキルを示Ｔ式（１）の
   エステルに変換しそして適当な場合は式（ＩＩの化合物
   をその生理学的に許容し得る塩にｆ換することからなる
   前記特許請求の範囲第１〜ｉ１６項のいずれか一つに記
   載された化合物の製法。 １８）医薬としての前記特許請求の範囲第１項〜第１６
   項のいずれか一つに記９成された化合９勿の使用。 １９）医薬として使用するための前記特許請求の範囲第
   １項〜第１６項のいずれか一つに記載された化合物。 ２０）前記特許請求の範囲第１項〜第１６項のいずれか
   一つ′に記載された化合物を言南する剤。 ２１）利尿剤と共に前記特許請求の範囲第１項〜第１６
   項のいずれか一つに記載された化合物を含有する剤。 ２２）医薬としての利尿剤と合した前記特許請求の範囲
   第１項〜第１６項のいずれか一つに記載された化合物の
   使用。 ２６）式（Ｉｌｌａ　）または（Ｉｌｌｂ）　Ｃ式中Ｗ
   は水素またはカルボキシルをエステル化する基を示す）
   の化合物およびその立体異性体の混合物。 ２４）塩基の存在Ｆにおいて式（店 （式中、　Ｈａｔはハロゲン金示す）の化合物を転位せ
   しめそして適当な場合は式Ｃ１１ｌ＆）または（Ｉｌｌ
   ｂ）　（Ｗｗ水水素の得られた化合物をエステル化する
   ことからなる前記特許請求の範囲Ｍ２６項記載の式（ｌ
   ｌｌａ）または（ｍｂ＞の化合物の製法。