HU209413B - Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts - Google Patents
Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU209413B HU209413B HU842563A HU256384A HU209413B HU 209413 B HU209413 B HU 209413B HU 842563 A HU842563 A HU 842563A HU 256384 A HU256384 A HU 256384A HU 209413 B HU209413 B HU 209413B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cis
- azabicyclo
- hexane
- carboxylic acid
- formula
- Prior art date
Links
- 0 C1C*CNCC1 Chemical compound C1C*CNCC1 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N C1CC=CCC1 Chemical compound C1CC=CCC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel - a képletben W jelentése karboxilcsoportot észteresítő csoport - így előnyösen terc-butilvagy benzilcsoport vagy a sztereo-izomerek elegyével megfelelő oldószerben, kondenzálószer jelenlétében reagáltatják, majd a kapott terméket hidrogénezik, vagy erős savval vagy bázissal kezelik, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - fiziológiai szempontból elfogadható sójává alakítják.
HU 209 413 B
HU 209 413 B
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2azabiciklo [3.1.0] hexán-3-karbonsav-származékok, valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására. A szénlánc csillaggal jelzett szénatomjai S konfigurációjúak. A vegyületekben a híd fejéhez kapcsolódó szénatomon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest ciszkonfigurációjúak, a 3-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó CÓOR-csoport pedig a biciklusos gyűrűrendszerhez képest exo- vagy endo-állású. A biciklusos gyűrűn a 3-helyzetű szénatom S és R konfigurációjú. Az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1,
R jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1^4 szénatomos)-alkil-csoport,
R1 jelentése metilcsoport, vagy ω-amino-butil-csoport, mely utóbbi benzil-oxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport,
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom,
R1 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy terc-butilcsoport.
Rendkívül előnyösek a következő vegyületek: N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav,
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-cisz2-azabiciklo[3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozilcisz-2-azabiciklo[3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3-S-karbonsav, N-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo [3.1.0]hexán-exo-3 -S-karbonsav, N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3 -S-karbonsav, N-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav,
N-(l -S-Karbetoxi-3 -fenil-propil)-O-etil-S-tirozil-cisz2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3-S-karbonsav és N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-O-metil-S-tirozilcisz-2-azabiciklo[3.1,0]hexán-exo-3-S-karbonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek sóiként megemlítjük különösen az alkálifém- és alkáliföldfémsókat, a fiziológiailag elfogadható aminokkal képzett sókat és a szervetlen vagy szerves savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, maleinsavval, fumársavval vagy borkősavval képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - királis szénatomot tartalmaznak. Találmányunk magában foglalja a biciklusos gyűrű 3-as C atomjának S és R konfigurációban lévő vegyületeket, valamint a *-gal jelzett C-atomok S konfigurációban lévő vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - ennek megfelelően előfordulhatnak az optikai izomerek, diasztereomerek és a racemátok, valamint ezek elegyeinek formájában. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a biciklusos gyűrű 3-helyzetű szénatomja, valamint az oldalláncban *-gal jelölt szénatom S-konfigurációjú, kivéve, ha (NH-CHR1-CO)=Cys, ekkor az R-konfigurációjú vegyület előnyös.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 jelentése a már megadott, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - a peptidkémia ismert amidképzési módszerei szerint (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel, ezek tükörképével vagy racemátjával - a képletekben
W jelentése karboxilcsoportot észteresítő csoport, így l-ó szénatomos alkil- vagy 7-8 szénatomos aralkilcsoport, előnyösen terc-butil- vagy benzilcsoport -, reagáltatjuk, majd hidrogénezéssel, savval vagy/és bázissal történő kezeléssel az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R2 jelentése a már megadott - felszabadítjuk.
Az (I) általános képletű diasztereomereket - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - kristályosítással vagy kromatográfiásan választhatjuk el egymástól.
A (II) általános képletű vegyületeknek - a képletben R1, R2 jelentése a már megadott - a (III) általános képletű vegyületekkel - a képletben W jelentése a már megadott - végbemenő, az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - eredményező reakciója a peptidkémiából ismert kondenzációs reakció, kondenzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet és 1-hidroxi-benzotriazolt alkalmazunk. A kondenzációs reakciót követő, a W csoport lehasítására szolgáló savas reakcióban savként előnyösen trifluor-ecetsavat vagy hidrogén-kloridot használunk.
A (II) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 jelentése a már megadott - ismert vegyületek. Az R1 helyén metilcsoportot és R2 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek például a 0 037 231 számú európai szabadalmi leírásból ismerhetők meg és különbözőképpen állíthatók elő.
L-aminosav-észterek felhasználásánál túlnyomórészt az előnyös S,S-konfigurációjú diasztereomerek keletkeznek. Ezeket kristályosítással vagy az észternek kovasavgélen történő kromatográfiás elválasztásával nyerhetjük ki.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - belső sóként fordulhatnak elő. Mivel a vegyületek amfoter jelleműek, a sókat bázisokkal vagy savakkal is képezhetjük. A
HU 209 413 Β sókat ismert módon, ekvivalensnyi mennyiségű savval vagy bázissal állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, R1, R2 jelentése a már megadott - és sóik hosszantartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatásúak. Erősen gátolják az angiotenzint átalakító enzimet (AngiotensinConverting-Enzym = ACE), azaz ACE-gátlók és így alkalmazhatók különféle eredetű magas vérnyomás kezelésére. A vegyületek alkalmazhatók egyéb vérnyomáscsökkentő, értágító és diuretikus hatású vegyületekkel együtt is. Ilyen vegyületekre tipikus példákat sorol fel az Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim, 1972 irodalmi hely. Az alkalmazás intravénásán, szubkután, vagy perorálisan történhet.
Az adagolási mennyiség orális adagolásnál 1100 mg, előnyösen 1-50 mg, különösen 1-30 mg egységadagonként normál súlyú felnőtteknél. Ez megfelel mintegy 13-1300 pg/kg/nap, előnyösen 13650 pg/kg/nap, különösen 13-400 pg/kg/nap értéknek. Az adagolási mennyiséget súlyos esetekben lehet növelni, mivel mindezideig toxikus tulajdonságokat nem tapasztaltunk. Az adagolási mennyiség csökkentése is lehetséges, mégpedig különösen akkor, ha egyidejűleg diuretikus készítményt is adagolunk.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, megfelelő gyógyászati készítmény formájában adagolhatjuk. Orális adagolási forma esetén a hatóanyagokat a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel keveijük össze és ismert módszerekkel alakítjuk megfelelő készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes-alkoholos vagy olajos szuszpenziókká vagy vizes-alkoholos vagy olajos oldatokká. Inért hordozóanyagként például gumiarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítőt alkalmazunk. A készítmény lehet száraz vagy nedves granulátum is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat, csukamájolajat használhatunk.
Szubkután vagy intravénás alkalmazás esetén a hatóanyagokat vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóikat kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal alakítjuk szuszpenzióvá vagy emulzióvá. Az új hatóanyagok és fiziológiailag elfogadható sóik oldószere lehet például a víz, a fiziológiai sóoldat, az alkoholok, például etanol, propándiol vagy glicerin, valamint cukoroldatok, így glükóz- vagy mannitoldat, továbbá az említett oldószerek elegye.
A következő példákban - bárminemű korlátozás nélkül - találmányunkat részletesebben mutatjuk be.
Az ’H-NMR adatoknál megadott értékek a δ-értékek.
1. példa
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2azabiciklo[3.1.0]hexán-3-karbonsav-hidroklorid (la) Cisz-2-Azabiciklo[3.1.0]hexán-3-karbonsav
1,6 g cisz-2-azabiciklo[4.1.0]-3-oxo-4-kIór-heptánt ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4,0 g Ba(OH)2-8H2O-t. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, pH-értékét 2 n kénsav-oldattal
2,5-re állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk, a vizes oldat pH-értékét 6-ra állítjuk be, szárazra pároljuk, etanollal és metilén-kloriddal elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, az oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal elegyítjük.
Kitermelés: 1,5 g színtelen szilárd anyag.
'H-NMR/60 MHz, D2O: 0,4-1,2 (m, 2H);
1,5-2,9 (m, 3H);
3.1- 4,4 (m, 2H) (lb) Cisz-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-endo/exo-3karbonsav
Az 1. (la) példa szerint kapott termék a cisz-endo és cisz-exo vegyületek elegye. Az elegy a benzilészterré történő átalakítás, majd ezt követő klór-hangyasavbenzilészterrel történő N-acilezés után kovasavgélen kromatográfiásan a cisz-endo- és cisz-exo-származékká választható szét. Ezt követő Pd/C (10%) katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel előállítható a racém cisz-endo- illetve cisz-exo-aminosav. 'H-NMR-cisz-exo-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-3-karbonsav (270 MHz, D2O): 0,8-0,93 (m, 2H);
1,8-1,92 (m, 1H);
2.1- 2,24 (m, 1H);
2,45-2,55 (qu, 1H);
3.29- 3,37 (m, 1H);
3.78- 3,88 (ddn, 1H) ’H-NMR-cisz-exo-2-Azabiciklo[3. 1,0]hexán-3-karbonsav (270 MHz, D2O): 0,56-0,66 (m, 1H);
1,87-0,99 (felhasadt, qu, 1H);
1.79- 1,9 (m, 1H);
2,32-2,41 (m, 1H);
2,48-2,62 (m, 1H);
3.30- 3,39 (m, 1H);
4,26-4,35 (felhasadt, dn, 1H)
A diasztereomermentes termék vagy a keverék felhasználható további reakciókban.
(2a) cisz-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-endo/exo-3karbonsav-benzil-észter
-15 °C hőmérsékleten 30 ml benzil-alkoholhoz hozzácsepegtetünk 1,22 ml szulfmil-kloridot. A reakcióelegyhez ezt követően -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g l(la) példa szerint előállított cisz-endo/exo-aminosav-elegyet. 24 órán át szobahőmérsékleten folytatott reakció után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és jéghűtés közben kikeverjük vízzel. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és éter/metilén-klorid elegyével extraháljuk és szárítás után bepároljuk.
A visszamaradó anyag: 2,2 g olaj.
Rf: 0,65 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (2b) cisz-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-exo-3-karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az 1 (lb) példa szerint előállított ciszexo-aminosavnak az 1 (2a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal történő átalakításával kapjuk.
HU 209 413 B
Rf 0,62 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (2c) cisz-2-Azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az l(lb) példa szerinti cisz-endo-aminosavnak az l(2a) példában leírták szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal történő átalakításával kapjuk.
Rf: 0,69 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (3) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo/endo-3-karbonsav-benzilészter
2,0 g l(2a) példa szerint előállított benzilésztert 1,4 g hidroxi-benztriazollal (HOBt), 1,76 g diciklohexil-karbodiimiddel és 2,2 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenilpropil)-S-alaninnal 28 ml dimetil-formamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 órán át keveqük szobahőmérsékleten, a kiváló diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és kétszer kirázzuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist szárítás után bepároljuk, így 5,4 g ciszexo/cisz-endo-diasztereomer-elegyet kapunk.
(4) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsav-benzilészter (1. számú izomer)
Az 1.(3) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. Az először eluált izomer az S,S,S cisz-endo-vegyület.
Rf: 0,24 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acetát 1:1) 'H-NMR (CDC13): 0,6-3,0 (m, 13H);
3,2-3,9 (m, 4H);
3,95-4,4 (q, 4H);
4,8-5,0 (kettős dublett, 1H);
5,15 (s, 2H);
7,25 (s, 5H);
7,35 (s, 5H) (5) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1,0]hexán-endo-3-R-karbonsav-benzilészter (2. számú izomer)
Az 1.(3) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. A negyedik helyen eluált izomer a cisz-endo-S,S,R-vegyület.
Rf: 0,09 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acetát 1:1) (6) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3-S-karbonsav-benzilészter (3. számú izomer)
Az 1.(3) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. A második helyen eluált izomer a cisz-exo-S,S,S-vegyület.
Rf: 0,20 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acetát 1:1) (7) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3 -R-karbonsav-benzilészter (4. számú izomer)
Az 1.(3) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgél oszlopon kromatografáljuk. A harmadik helyen eluált izomer a cisz-exo-S,S,R-vegyület.
Rf: 0,14 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acetát 1:1) (8) N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz2-azabiciklo[3.1.0]hexán-3-karbonsav-klorid
1,0 g 1.(3) példa szerint előállított benzilésztert diasztereomer elegy formájában 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 100 mg (Pd/C-t) szénre felvitt palládiumot (10%) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a visszamaradó etanolos oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat etanolos sósavval elegyítjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot elkeverjük etil-acetáttal, akkor színtelen szilárd anyagot kapunk, amely az exo/endo-karbonsavak (hidrokloridok) diasztereomer elegye.
Kitemelés: 0,7 g.
2. példa
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav-klorid (1. számú izomer)
0,2 g 1.(4) példa szerint előállított benzilésztert az
1.(8) példában leírtak szerint katalitikusán debenzilezünk és a hidrokloridsóvá alakítunk.
Kitermelés: 0,125 g 'H-NMR (DMSO-de): 0,6-5,0 (m, 21H);
7,3 (s, 5H);
9,7 (nagyon széles s)
3. példa
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-R-karbonsav-klorid (2. számú izomer)
0,22 g 1 .(5) példa szerint előállított benzilésztert az 1.(8) példában leírtak szerint katalitikusán debenzilezünk és a hidrokloridsóvá alakítunk.
Kitermelés: 0,13 g 'H-NMR (DMSO-dé): 0,5-5,1 (m, 21H);
7.2 (s, 5H);
10,1 (nagyon széles s)
4. példa
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2azabiciklo[3.1,0]hexán-exo-3-S-karbonsav-klorid (3. számú izomer)
0,27 g 1.(6) példa szerint előállított benzilésztert az 1.(8) példában leírtak szerint katalitikusán debenzilezünk és a hidrokloridsóvá alakítunk.
Kitermelés: 0,23 g 'H-NMR (DMSO-dJ: 0,5-4,7 (m, 21H);
7.3 (s, 5H);
10,0 (nagyon széles s)
5. példa
N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2azabiciklo[3.1,0]hexán-exo-3-R-karbonsav-klorid (4. számú izomer)
0,3 g 1.(7) példa szerint előállított benzilésztert az
HU 209 413 Β
1.(8) példában leírtak szerint katalitikusán debenzilezünk és a hidrokloridsóvá alakítunk.
Kitermelés: 0,26 g ’H-NMR (DMSO-dö): 0,4-4,8 (m, 21H);
7,3 (s, 5H);
9,8 (nagyon széles s)
6. példa
N-l-S-(Karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav (1. számú izomer)
0,2 g 2. példa szerinti etilésztert 5 ml vízben oldunk. Az oldatot 4 n kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott oldatot egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegy pH-értékét tömény sósav-oldattal 5-re állítjuk be. Az oldatot 20 ml, erősen savas ioncserélőre (IR 120, H+-alak) visszük, vízzel kifejlesztjük és 2% hidrint tartalmazó vízzel eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk. A visszamaradó anyagot kétszer toluollal kezeljük, majd a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterrel elegyítjük.
Kitermelés: 0,13 g ’H-NMR (D2O): 0,6-5,1 (m, 15H);
7,3 (s, 5H)
7. példa
N-(l-S-Karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-exo-3-S-karbonsav (3. számú izomer)
0,2 g 4. példa szerinti etilésztert a 6. példában leírtak szerint elszappanosítunk és feldolgozunk.
Kitermelés: 0,12 g ’H-NMR (D2O): 0,4-4,8 (m, 16H);
7,2 (s, 5H)
8. példa
2-N-[Na-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-lizil]cisz-2-azabiciklo[3.1.0]hexán-endo-3-S-karbonsav
a) Na-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-Nabenzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzil-észter g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-etil-észtert feloldunk 100 ml etanolban. Az oldathoz adunk 19,1 g Νε-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-benzil-észtert és 0,2 g trietil-amint. Az oldatot három órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákumban bepároljuk. A 31 g olajos maradékot feloldjuk izopropanol/diizopropil-éter elegyében és az oldatot lehűtjük. Ily módon 13 g Na-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-Ns-benzil-oxi-karbonil-S-lizin-észtert állítunk elő.
[a]2D°=3,5° (c=l, CH3OH) ’H-NMR (CDClj): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,0 (m, 9H),
2,0-2,6 (széles s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,9-4,4 (q,
2H), 4,6-4,9 (széles s, 1H), 5,0-5,2 (dupla s, 4H),
7,1-8,1 (m, 15H).
b) Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ne-benziloxi-karbonil-S-lizin
A 8. példában előállított lizin-benzil-észter-származékból 4,0 g-ot feloldunk 50 ml jégecetben, majd hozzáadunk 0,6 g (10%-os) szénre felvitt palládiumot (Pd/C) és 0,6 g tömény kénsavat. A reakcióelegyet hat órán keresztül szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszívatással eltávolítjuk és az etanolos oldatot 1,4 g szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal összekeveqük. Az oldatot rotáljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes fázist ecetsavval és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot metanollal összekeveqük. A metanol elpárologtatása után olajos maradék keletkezik, amely diizopropil-éteres kezelés után szilárd halmazállapotú lesz. Ily módon 2,0 g Na-(l-S-karbetoxi3-fenil-propil)-S-lizint állítunk elő.
’H-NMR (D,O): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H),
2,5-4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H);
7,1-7,6 (m, 5H). m/e: 336
3,4 g Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizint feloldunk 30 ml metilén-kloridban és az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. Jeges hűtés közben az oldathoz adunk 2,1 g trietil-amint, majd hozzácsepegtetünk
1,9 g klór-hangyasav-benzil-észtert. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, nátrium-karbonátos oldattal és ismét vízzel kirázzuk. Az elegyet szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen metilén-klorid/metanol elegygyel kromatografáljuk. Ily módon 2,0 g Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ns-benzil-oxi-karbonil-S-lizint állítunk elő.
’H-NMR (D,O): 1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,5 (m, 9H);
2,5^1,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4,5-5,0 (m, 1H);
5.1 (2H); 7,1-7,5 (m, 10H).
c) 2-N-[Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ns-benzil-oxi-karbonil-S-lizil]-cisz-2-azabiciklo[3.1 .Ojhexánendo-3-S-karbonsav-benzil-észter
Az 1 (5c) példában előállított benzil-észter-hidrokloridból 500 mg-t az 1. (6) példa szerinti eljárással 900 mg, a 8.b példa szerint előállított Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ns-benzil-oxi-karbonil-S-lizinnel átalakítunk. Ily módon a feldolgozás után 1,5 g olaj keletkezik. Az olaj két diasztereomer vegyület elegye. A diasztereomer elegyet szilikagélen, ciklohexán/ecetsav 2:1 elegyében eluációs kromatográfiával az egyes komponensekre szétválasztjuk. Az először eluálódó izomer a címszerinti vegyület. 0,6 g olajat állítunk elő. ’H-NMR (CDC13, (H/D kicserélés után D2O-val): 0,63.1 (m, 12H); 3,2-5,1 (m, 14H); 5,1-5,3 (ds, 4H),
7,1-7,6 (m, 15H)
d) 2-N-[Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-liziljcisz-2-aza-biciklo(3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsavdihídroklorid
500 mg 8.c) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 20 ml etanolban és 0,1 g 10%-os szénre felvitt palládium (Pd/C) adagolásával hidrogenolízissel debenzilezzük.
A hidrogénfelvétel befejeződése után leszűrjük a katalizátort, és az etanolos oldat pH-értékét etanolos sósav oldattal 1-re beállítjuk, majd az etanolt vákuum5
HU 209 413 B bán elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterrel elegyítjük, amikoris a termék szilárdan kiválik. Ily módon 200 mg címszerinti vegyületet állítunk elő. Ή-NMR (D2O): 0,5-3,1 (m, 12H); 3,1-5,2 (m, 14H);
7,2 (s, 5H)
9. példa
A 8.c) példában megadott eljáráshoz hasonlóan az 1. példában (5b) előállított aminosav-benzil-észtemek Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ns-benzil-oxi-karbonil-S-lizinnel (a 8.b. példában előállított) történő átalakításával a következő vegyületet kapjuk: 2-N-[Na-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-N8-benzil-oxikarbonil-S-lizil] -cisz-2-aza-biciklo [3.1.0]hexán-exo-3 S-karbonsav-benzil-észter 'H-NMR (CDC13, H/D kicserélés után D2O-val) 0,53,0 (m, 12H); 3,2-5,1 (m, 14H); 5,1-5,0 (m, 4H);
7,1-7,7 (m, 15H).
10. példa
A 9. példában előállított vegyületből 0,5 g-t a 8.d. példában leírt módon hidrogénezünk, ily módon 0,25 g következő vegyületet állítjuk elő:
2-N-[Na-l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil]-cisz-2aza-biciklo[3.1,0]hexán-exo-3-S-karbonsav-dihidroklorid.
'H-NMR (D2O): 0,5-3,1 (m, 12H); 3,1-5,2 (m, 14H),
7,2 (s, 5H)
77. példa
2-Ν-[Να-1 -S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil]-cisz2-aza-biciklo[3.1,0]hexán-exo-3-S-karbonsav-hidroklorid
0,5 g 10. példában előállított etil-észter-dihidrokloridot szuszpendálunk 20 ml dimetoxi-etánban. Annyi 4 n vizes KOH oldatot adagolunk az elegyhez, hogy pH-értéke 9-10 legyen. Az elegyet fél órán keresztül keverjük. Ezután az elegy pH-értékét sósav oldattal
4-re beállítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban feloldjuk és leszűrjük. Az etilacetátos oldatot bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel összekeverjük, amikoris a termék szilárdan kiválik.
Kitermelés: 300 mg.
Ή-NMR (D2O): 0,5-2,9 (m, 9H); 3,0-4,9 (m, 12H);
7,2(s,5H)
72. példa
All. példában megadott eljáráshoz hasonlóan a
8.d. példában előállított vegyületből a következő dikarbonsavat állítjuk elő:
2-N-[Nct-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil]-cisz-2aza-biciklo[3.1,0]hexán-endo-3-S-karbonsav-hidroklorid
Kitermelés: 250 mg 'H-NMR (D2O): 0,5-3,0 (m, 9H); 3,0^1,9 (m, 12H);
7,0 (széles s, 5H).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (I) általános képletű 2-aza-biciklo[3.1.0]hexán-3-karbonsav-származékok - a képletbenR jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,R' jelentése metilcsoport, vagy ω-amino-butilcsoport, mely utóbbi benzil-oxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoportés a szénlánc aszimmetriás szénatomjai S konfrgurációjúak, a biciklusos gyűrűn a 3-helyzetű szénatom S és R konfigurációjú és a 3-helyzetű szénatomnak az 1 és 5 hídfő-szénatomokhoz viszonyított konfigurációja cisz, exo illetve cisz, endo valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R' és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyülettel - a képletben W jelentése karboxilcsoportot észteresítő csoport - így előnyösen terc-butilvagy benzilcsoport vagy a sztereoizomerek elegyével megfelelő oldószerben, kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott terméket hidrogénezzük, vagy erős savval vagy bázissal kezeljük, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2 jelentése a tárgyi körben megadott - fiziológiai szempontból elfogadható sójává alakítjuk.
- 2. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját - a képletben R, R', R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833324263 DE3324263A1 (de) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37803A HUT37803A (en) | 1986-02-28 |
| HU209413B true HU209413B (en) | 1994-05-30 |
Family
ID=6203235
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842563A HU209413B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts |
| HU844538A HU194827B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844538A HU194827B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4591598A (hu) |
| EP (1) | EP0131226B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0710879B2 (hu) |
| KR (1) | KR910007884B1 (hu) |
| AT (1) | ATE53203T1 (hu) |
| AU (1) | AU573227B2 (hu) |
| CA (1) | CA1263000A1 (hu) |
| DE (2) | DE3324263A1 (hu) |
| DK (1) | DK330284A (hu) |
| ES (3) | ES534001A0 (hu) |
| FI (1) | FI842691A (hu) |
| GR (1) | GR82242B (hu) |
| HU (2) | HU209413B (hu) |
| PT (1) | PT78848B (hu) |
| ZA (1) | ZA845160B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4954158A (en) * | 1983-08-16 | 1990-09-04 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2,3-methanoproline |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| WO1986007064A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| US4962105A (en) * | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
| US20020111496A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Horenstein Benjamin A. | Inhibitors of glycosyltransferase enzymes |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| WO2004092134A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| EP2719384B1 (en) | 2005-07-27 | 2018-08-08 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| EP2167083B1 (en) * | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2833810A (en) * | 1956-03-05 | 1958-05-06 | American Cyanamid Co | O-alkyltyrosine esters |
| US4056623A (en) * | 1975-03-05 | 1977-11-01 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Methods of treating animals suffering from hyperlipidemia using certain N-phenyl sulphonyl-N'-(3-azabicycloalkyl) ureas |
| DK527476A (da) * | 1975-12-02 | 1977-06-03 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af organiske forbindelser |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4709052A (en) * | 1983-05-31 | 1987-11-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Soil disease-controlling imides |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
-
1983
- 1983-07-06 DE DE19833324263 patent/DE3324263A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-06-30 EP EP84107607A patent/EP0131226B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-30 DE DE8484107607T patent/DE3482385D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-30 AT AT84107607T patent/ATE53203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-02 HU HU842563A patent/HU209413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-02 HU HU844538A patent/HU194827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-03 US US06/627,639 patent/US4591598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-04 ES ES534001A patent/ES534001A0/es active Granted
- 1984-07-04 FI FI842691A patent/FI842691A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-04 KR KR1019840003851A patent/KR910007884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 AU AU30298/84A patent/AU573227B2/en not_active Ceased
- 1984-07-05 DK DK330284A patent/DK330284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-05 JP JP59138111A patent/JPH0710879B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-05 GR GR75221A patent/GR82242B/el unknown
- 1984-07-05 CA CA000458205A patent/CA1263000A1/en active Granted
- 1984-07-05 PT PT78848A patent/PT78848B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 ZA ZA845160A patent/ZA845160B/xx unknown
- 1984-08-28 ES ES535452A patent/ES8505341A1/es not_active Expired
- 1984-08-28 ES ES535453A patent/ES8505342A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4591598A (en) | 1986-05-27 |
| ES8504705A1 (es) | 1985-04-16 |
| FI842691A0 (fi) | 1984-07-04 |
| AU573227B2 (en) | 1988-06-02 |
| ES534001A0 (es) | 1985-04-16 |
| PT78848A (de) | 1984-08-01 |
| HUT37803A (en) | 1986-02-28 |
| ES535453A0 (es) | 1985-05-16 |
| KR910007884B1 (ko) | 1991-10-04 |
| KR850001167A (ko) | 1985-03-16 |
| EP0131226A2 (de) | 1985-01-16 |
| DK330284D0 (da) | 1984-07-05 |
| DK330284A (da) | 1985-01-07 |
| CA1263000A1 (en) | 1989-11-14 |
| FI842691A (fi) | 1985-01-07 |
| JPS6051199A (ja) | 1985-03-22 |
| ATE53203T1 (de) | 1990-06-15 |
| ES535452A0 (es) | 1985-05-16 |
| ES8505342A1 (es) | 1985-05-16 |
| EP0131226B1 (de) | 1990-05-30 |
| GR82242B (hu) | 1984-12-13 |
| PT78848B (de) | 1986-07-22 |
| DE3482385D1 (de) | 1990-07-05 |
| EP0131226A3 (en) | 1987-08-26 |
| HU194827B (en) | 1988-03-28 |
| DE3324263A1 (de) | 1985-01-17 |
| JPH0710879B2 (ja) | 1995-02-08 |
| ZA845160B (en) | 1985-02-27 |
| HUT39160A (en) | 1986-08-28 |
| ES8505341A1 (es) | 1985-05-16 |
| CA1267902C (hu) | 1990-04-17 |
| AU3029884A (en) | 1985-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| US4879403A (en) | Process for the preparation of cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| EP0119161B1 (de) | Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| EP0105102A1 (de) | Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH01113353A (ja) | 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール | |
| HU198492B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0559105B2 (hu) | ||
| CS276179B6 (en) | Process for preparing compounds with nootropic activity | |
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| HU203119B (en) | Process for producing new dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4920144A (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives | |
| US4857520A (en) | Fused azepinone and azocinone derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation | |
| US4959372A (en) | Anti-hypertensive substituted 2-azabicyclooctane-3-carboxylic acids | |
| EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
| HU204070B (en) | Process for producing dipeptide derivatvies having renin inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |