HU194827B - Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives - Google Patents
Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194827B HU194827B HU844538A HU453885A HU194827B HU 194827 B HU194827 B HU 194827B HU 844538 A HU844538 A HU 844538A HU 453885 A HU453885 A HU 453885A HU 194827 B HU194827 B HU 194827B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- azabicyclo
- formula
- cis
- alkenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezi az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeknek és ezek tükörképének — a képletekben
W jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoport — az előállítása. A 79 022 számú európai közzétételi iratból ismertek az azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-származékok ós ezek közbenső termékként történő alkalmazása az ACE-(angiotenzínt konvertáló enzim)-inhibitor előállításában. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet— a képletben Hal jelentése halogénatoip, előnyösen klór- vagy brómatom — bázis jelenlétében átrendeződési reakciónak vetjük alá, és a kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet és/vagy ezek tükörképét — a képletekben W jelentése hidrogénatom — kívánt esetben önmagában ismert módon észterré alakítjuk.
A (ll) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet (Límasset ós munkatársai, Bull. Soc. Chim. Francé 1969, 3981) oximjává, majd oximot például a Helv Chim. Acta 46, 1190 (1963) irodalmi helyen leírt eljárás szerint Beckmann-átrendeződéssel a (IV) képletű vegyületté alakítjuk, ezt pedig az (V) általános képletű vegyületté — a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom — halogénezzük, és az így kapott vegyületet katalitikusán a (II) általános képletű vegyületté— a képletben Hal jelentése már megadott — hidrogénezzük.
A (III) képletű ketonnak a megfelelő oximmá való átalakítását általában vizes-alkoholos közegben végezzük, feleslegben alkalmazott hidroxil amin hidrokloriddal és a szabadsavat nátrium karbonáttal vagy nátrium-acetáttal semlegesítjük. A hidroxil-amin helyett alkalmazhatunk hidroxil amin-N,N-diszulfonsavas-nátriumot (Org.Synth 3, (1923)61) vagy hidroxilamin N monoszulfonsav-nátriumsót [J. Amer Chem Soc. 46, (1924) 1290] is.
A (III) képletű keton átalakítását különösen előnyösén végrehajthatjuk hidroxil aminO-szultonsavval tömény szerves savban, előnyösen hangyasavban Ekkor az oxim in situ keletkezik és izolálás nélkül alakítható át a (IV) kepletü vegyületté A (IV) képletű vegyülettel egyidejűleg annak izomerje, a (IVa) képletű vegyület is keletkezik
Halogénezőszerként például szervetlen savhalogenideket, így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-triklorid-oxidot, szulfinil klorídot, foszfor-tribromidot vagy halogéneket, így brómot vagy klórt alkalmazunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor-triklorid oxldot használunk szulfonil-klóriddal együtt, szerves oldószerben. A reakcióban közbenső termékként először egy imid halogenid keletkezik, amely a megadott halogénezőszerek kel és az ezt követő hidrolízissel bázisos körülmények között, előnyösen vizes alkálifém-karbonát-oldattal az (V) általános kepletü vegy úletté —a képletben Hal jelentése a már megadott — alakítható.
A kapott (V) általános képletű vegyületet— a képletben Hal jelentése a már megadott — ezt követően poláros, protikus oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban vagy karbonsavban, így például ecetsavban savmegkötő, így például nátrium-acetát vagy trietil-amin adagolásával katalitikusán a (II) általános képletű vegyületté — a képletben Hal jelentése a már megadott — hidrogénezhetjük. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve állati szénre felvitt platinát alkalmazunk.
A (II) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — előállíthatjuk közvetlenül vagy az (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben Hal jelentése a már megadott —együtt a (IV) képletű vegyület halogénezésével, kevesebb mennyiségű halogénezőszer alkalmazásával.
A (ll) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — az ismert Favorskii-reakció szerint, bázis jelenlétében alakíthatjuk a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ib) képletű vegyületté, majd az így kapott vegyületet adott esetben észterévé alakíthatjuk A Favorskii-reakciót alkohol típusú oldószerben, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy vízben vagy ezek elegyében folytatjuk le 20-140 “C, előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten. Bázisként célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokaf, így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy alkálifém-alkoholátokat. így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butanolátot alkalmazunk.
Az előzőek szerint előállított (la) és (Ib) képletű vegyületek és tükörképeik sztereoizomer-elegyek formájában válnak ki, és például átkristályosítással vagy kromatográfiásan választhatók szét. Adott esetben a vegyületek elegyét megfelelő származékká kell alakítani, hogy átkristályosítással vagy kromatográfiásan az izomerek elválaszthatók legyenek.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben W jelentése a már megadott— racém elegye alkalmazható gyógyászatilag hatásos ACE (angiotenzint átalakító enzim)-inhibitor előállítására. Kívánt esetben azonban a racemátok ismert módszerekkel (például Quart. Rév. 25 (1971) 323) az átalakítás előtt szétvá laszthatók az enantiomerekké.
/. példa cisz-2-Azabiciklo[4.1,0]-3-oxo-4-klór- heptán előállítása (1) cisz-2-Azabiciklo[4.1 0]-3 oxo-heptán g cisz-biciklo[3.1.0] 2 oxo-hexánt feloldunk 10 ml 97 %-os hangyasav-oldatban. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk
1,8 g hidroxil-amin-O-szulfonsavat 5 ml 97 %os hangyasav-oldatban, majd a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk Lehűlés után a kapott reakcióelegyet jégre öntjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk Szárítás ós bepárlás után 1 g olaj marad vissza
-2194827 (2) cisz-2-AzabiciKlo{4.1.0] 3 οχο-4-diklór-heptán g (1) szerint kapott nyersterméket feloldunk 250 ml diklór-etánban. Jéghűtés közben beviszünk az oldatba 20,8 g foszfor pentakloridot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 17 ml szulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át 60 C hőmérsékleten (fürdőhőmérsóklet) keverjük nitrogónlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 g jéggel elegyítjük, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, a diklór-etános fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal utóextraháljuk. A szerves fázisokat szárítás után bepároljuk, és a visszamaradó anyagot (20g) kovasavgélen metilén-klorid/etil-acetát 19:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,2 g
Op: 174-175 C.
(3) cisz 2-Azabiciklo[4 1 0] 3-OXO-4-klór-heptán
3,0 g 1(2) példa szerinti terméket feloldunk etanolban, hozzáadunk 2,8 ml trietil amint és
2,5 g Raney-nikkelt, majd 20 percig hidrogénezzük A katalizátort leszívatjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen metilén-klorid és etil-acetát 19:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk.
Kitermelés 1,8 g.
Elemanalízis a CeHaNOCI összegképlet alapján.
számított. 49,5 5,5 9,6 24,3 kapott 49,8 5,2 9,3 23,9 (4a) cisz 2 Azabiciklo[3.1 Ojhexán 3-kar bonsav
1,6 g l(3) példa szerinti terméket 55 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4,0 g Ba(OH)2x8 HsO-t A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, pH-értékét 2 n kénsav-oldattal 2,5- re állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk, a vizes oldat pH-értékét 6-ra állítjuk be, szárazra pároljuk, etanollal és metilénkloriddal elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil acetáttal elegyítjük
Kitermelés: 1,5 g színtelen szilárd anyag.
H NMR/60 MHz, D2O. 0,4 - 1,2 (m, 2H),
1,5 - 2,9 (m, 3H),
3,1 - 4,4 (m, 2H).
(4b) cisz-2 -Azabiciklo[3.1 Ojhexán-endo/exo-3-karbonsav
Az l(4a) példa szerint kapott termék a cisz-endo és cisz-exo vegyületek elegye Az elegy a benzilószterré történő átalakítás, majd ezt követő klór-hangyasav-benzilészterrel történő N-acilezés után kovasavgélen kromatográfiásan cisz-endo- és cisz-exo-származókká választható szét Ezt követő Pd/C (10 %-os) katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel előállítható a racém cisz-endo-, illetve ciszexo aminosav 'h-NMR-císz exo-2-Azabiciklo[3 1 Ojhexán-3-karbonsav (270 MHz, D2O):0,8-0,93 (m, 2H);
1,8-1,92 (m, 1H);
2,1-2,24 (m, 1H);
2,45-2,55 (qu, 1H);
3,29-3,37 (m, 1H);
3,78-3,88 (d dn, 1H);
'h- NMR-cisz-endo-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-3- karbonsav (270 MHz, D2Ö): 0,56-0,66 (m, 1H);
1,87-0,99 (felhasadt, qu, 1H);
1,79-1,9 (m, 1H);
2,32-2,41 (m, 1H),
2,48-2,62 (m, 1H);
3,30-3,39 (m, 1H);
4,26-4,35 (felhasadt, dn, 1H),
A diasztereomermentes termék vagy a keverék felhasználható további reakciókban.
(5a) cisz-2-Azabiciklo[3.1 0]hexán-endo/exo-3-karbonsav benzil-észter
-15 ”C hőmérsékleten 30 ml benzil-alkoholhoz hozzá csepegtetünk 1,22 ml szulfínil-kloridot A reakcióelegyhez ezt követően -10 “C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g l(4a) példa szerint előállított císz-endo/exo-aminosav-elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten folytatott reakció utána reakcióelegyet éterrel hígítjuk és jéghütés közben kikeverjük vízzel. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlege sítjük és éter/metilén-klorid elegyével extraháljuk, majd szárítás után bepároljuk.
A visszamaradó anyag: 2,2 g olaj.
Rí 0,65 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jógecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5b) cisz-2-Azabiciklo[3.1O.]hexán-exo- 3-karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az l(4b) példa szerint előállított cisz exo amínosavnak az l(5a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloríddal történő átalakításával kapjuk.
Rí. 0,62 (kovasavgél, metilén klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5c) cisz- 2-Azabiciklo[3.1 Ojhexán-endo-3 karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az l(4b) példa szerinti cisz endo-aminosavnak az l(5a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal törté nő átalakításával kapjuk.
Rt: 0,69 (kovasavgél,metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10.2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (6) N-(1-S-Karbetoxi 3 fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3 10]hexán-exo/endo-3-karbonsav-benzii észter
2,0 g l(5a) példa szerint előállított benzilésztert 1,4 g hidroxi-benztriazollal (HOBt), 1,78 g díciklohexil-karbodiimiddel és 2,2 g N (1-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S alaninnal 28 ml dimetil formamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló diciklohexil karbamidot leszívatjuk, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén klo3
-3194827 ridban és kétszer kirázzuk telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal. A szerves fázist szárítás után bepároljuk, így 5,4 g cisz exo/ciszendo-diasztereomer-elegyet kapunk.
(7) N -(1S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo [3.1.0] hexán-endo-3Skarbonsav-benzil észter (1.számú izomer)
Az l(6) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. Az először eluált izomer az S,S,$-cisz-endo-vegyület.
Rf. 0,24 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acelát Μ),
H-NMR (CDCI3): 0,6-3,0 (m, 13 H);
3,2-3,9 (m, 4 H);
3,95-4,4 (q, 4 H);
4,8-5,0 (kettős dublett,
H);
5,15 (s, 2H);
7,25 (s, 5 H),
7,35 (s, 5 H) (8) N-{1S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz 2-azabiciklo [3.1.0] hexán-endo-3R6
-karbonsav-benzil-észter (2. számú izomer)Az l(6) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgél oszlopon kromatografál5 juk. A negyedik helyen eluált izomer a cisz-en do-S,S,R-vegyület.
Claims (1)
- Eljárás az (la) vagy az (lb) általános képletű 2-azabiciklo[3.1 Ojhexán-származékok, valamint ezek sztereoizomerkeverékónek előállítására — a képletben15 W jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkíl-csoport — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben Hal jelentése halogénatom — bázis jelenlétében átrendezéssel át20 alakítjuk, és a keletkezett (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet — a képletben W jelentése hidrogénatom — kívánt esetben észterezzük
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833324263 DE3324263A1 (de) | 1983-07-06 | 1983-07-06 | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39160A HUT39160A (en) | 1986-08-28 |
HU194827B true HU194827B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=6203235
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844538A HU194827B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives |
HU842563A HU209413B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU842563A HU209413B (en) | 1983-07-06 | 1984-07-02 | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4591598A (hu) |
EP (1) | EP0131226B1 (hu) |
JP (1) | JPH0710879B2 (hu) |
KR (1) | KR910007884B1 (hu) |
AT (1) | ATE53203T1 (hu) |
AU (1) | AU573227B2 (hu) |
CA (1) | CA1263000A1 (hu) |
DE (2) | DE3324263A1 (hu) |
DK (1) | DK330284A (hu) |
ES (3) | ES8504705A1 (hu) |
FI (1) | FI842691A (hu) |
GR (1) | GR82242B (hu) |
HU (2) | HU194827B (hu) |
PT (1) | PT78848B (hu) |
ZA (1) | ZA845160B (hu) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
US4954158A (en) * | 1983-08-16 | 1990-09-04 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2,3-methanoproline |
DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
WO1986007064A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives |
US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
US4962105A (en) * | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
US6372919B1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-04-16 | Dov Pharmaceutical, Inc. | (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent |
US20020111496A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Horenstein Benjamin A. | Inhibitors of glycosyltransferase enzymes |
US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2833810A (en) * | 1956-03-05 | 1958-05-06 | American Cyanamid Co | O-alkyltyrosine esters |
US4056623A (en) * | 1975-03-05 | 1977-11-01 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Methods of treating animals suffering from hyperlipidemia using certain N-phenyl sulphonyl-N'-(3-azabicycloalkyl) ureas |
DK527476A (da) * | 1975-12-02 | 1977-06-03 | Sandoz Ag | Fremgangsmade til fremstilling af organiske forbindelser |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
US4709052A (en) * | 1983-05-31 | 1987-11-24 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Soil disease-controlling imides |
DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
-
1983
- 1983-07-06 DE DE19833324263 patent/DE3324263A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-06-30 EP EP84107607A patent/EP0131226B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-30 DE DE8484107607T patent/DE3482385D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-30 AT AT84107607T patent/ATE53203T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-02 HU HU844538A patent/HU194827B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-02 HU HU842563A patent/HU209413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-03 US US06/627,639 patent/US4591598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-04 FI FI842691A patent/FI842691A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-04 KR KR1019840003851A patent/KR910007884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-04 ES ES534001A patent/ES8504705A1/es not_active Expired
- 1984-07-05 PT PT78848A patent/PT78848B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-05 GR GR75221A patent/GR82242B/el unknown
- 1984-07-05 AU AU30298/84A patent/AU573227B2/en not_active Ceased
- 1984-07-05 JP JP59138111A patent/JPH0710879B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-05 DK DK330284A patent/DK330284A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-05 CA CA000458205A patent/CA1263000A1/en active Granted
- 1984-07-05 ZA ZA845160A patent/ZA845160B/xx unknown
- 1984-08-28 ES ES535453A patent/ES8505342A1/es not_active Expired
- 1984-08-28 ES ES535452A patent/ES535452A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES534001A0 (es) | 1985-04-16 |
KR910007884B1 (ko) | 1991-10-04 |
US4591598A (en) | 1986-05-27 |
HUT39160A (en) | 1986-08-28 |
ES8504705A1 (es) | 1985-04-16 |
ES535453A0 (es) | 1985-05-16 |
DE3482385D1 (de) | 1990-07-05 |
HUT37803A (en) | 1986-02-28 |
JPH0710879B2 (ja) | 1995-02-08 |
ATE53203T1 (de) | 1990-06-15 |
DK330284D0 (da) | 1984-07-05 |
EP0131226A3 (en) | 1987-08-26 |
JPS6051199A (ja) | 1985-03-22 |
HU209413B (en) | 1994-05-30 |
PT78848A (de) | 1984-08-01 |
GR82242B (hu) | 1984-12-13 |
ES8505341A1 (es) | 1985-05-16 |
PT78848B (de) | 1986-07-22 |
CA1267902C (hu) | 1990-04-17 |
KR850001167A (ko) | 1985-03-16 |
FI842691A0 (fi) | 1984-07-04 |
DK330284A (da) | 1985-01-07 |
FI842691A (fi) | 1985-01-07 |
CA1263000A1 (en) | 1989-11-14 |
EP0131226B1 (de) | 1990-05-30 |
ZA845160B (en) | 1985-02-27 |
AU3029884A (en) | 1985-01-10 |
AU573227B2 (en) | 1988-06-02 |
DE3324263A1 (de) | 1985-01-17 |
EP0131226A2 (de) | 1985-01-16 |
ES535452A0 (es) | 1985-05-16 |
ES8505342A1 (es) | 1985-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU194827B (en) | Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives | |
US4691022A (en) | Process for the preparation of monocyclic, bicyclic and tricyclic aminoacids | |
DK172751B1 (da) | Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
DK170444B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte | |
CA1196636A (en) | Benzazepin-2-ones | |
US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
HU190875B (en) | Process for preparing derivatives of spiro-2-aza-alkane-3-carboxylic acids | |
CA2048139C (en) | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
NO840486L (no) | Benzazocinon og benzazoninonderivater | |
JPH0759590B2 (ja) | 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法 | |
NO812532L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater | |
US3455943A (en) | Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines | |
EP0997458A1 (en) | Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same | |
US4849524A (en) | Process of preparing proline derivatives | |
US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
RU2228330C2 (ru) | Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот | |
EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
IE883731L (en) | Non-peptidic renin inhibitors | |
NO882030L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler. | |
US4405787A (en) | 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
EP1097135B1 (en) | Process for the preparation of an indole derivative | |
US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
HU204776B (en) | Process for producing n-acylaminals | |
JPH06321843A (ja) | シス−二環式化合物の立体制御合成法 | |
HU208425B (en) | Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |