HU194827B - Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194827B
HU194827B HU844538A HU453885A HU194827B HU 194827 B HU194827 B HU 194827B HU 844538 A HU844538 A HU 844538A HU 453885 A HU453885 A HU 453885A HU 194827 B HU194827 B HU 194827B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
azabicyclo
formula
cis
alkenyl
Prior art date
Application number
HU844538A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39160A (en
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT39160A publication Critical patent/HUT39160A/hu
Publication of HU194827B publication Critical patent/HU194827B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát képezi az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeknek és ezek tükörképének — a képletekben
W jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoport — az előállítása. A 79 022 számú európai közzétételi iratból ismertek az azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-származékok ós ezek közbenső termékként történő alkalmazása az ACE-(angiotenzínt konvertáló enzim)-inhibitor előállításában. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet— a képletben Hal jelentése halogénatoip, előnyösen klór- vagy brómatom — bázis jelenlétében átrendeződési reakciónak vetjük alá, és a kapott (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet és/vagy ezek tükörképét — a képletekben W jelentése hidrogénatom — kívánt esetben önmagában ismert módon észterré alakítjuk.
A (ll) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletű vegyületet (Límasset ós munkatársai, Bull. Soc. Chim. Francé 1969, 3981) oximjává, majd oximot például a Helv Chim. Acta 46, 1190 (1963) irodalmi helyen leírt eljárás szerint Beckmann-átrendeződéssel a (IV) képletű vegyületté alakítjuk, ezt pedig az (V) általános képletű vegyületté — a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór vagy brómatom — halogénezzük, és az így kapott vegyületet katalitikusán a (II) általános képletű vegyületté— a képletben Hal jelentése már megadott — hidrogénezzük.
A (III) képletű ketonnak a megfelelő oximmá való átalakítását általában vizes-alkoholos közegben végezzük, feleslegben alkalmazott hidroxil amin hidrokloriddal és a szabadsavat nátrium karbonáttal vagy nátrium-acetáttal semlegesítjük. A hidroxil-amin helyett alkalmazhatunk hidroxil amin-N,N-diszulfonsavas-nátriumot (Org.Synth 3, (1923)61) vagy hidroxilamin N monoszulfonsav-nátriumsót [J. Amer Chem Soc. 46, (1924) 1290] is.
A (III) képletű keton átalakítását különösen előnyösén végrehajthatjuk hidroxil aminO-szultonsavval tömény szerves savban, előnyösen hangyasavban Ekkor az oxim in situ keletkezik és izolálás nélkül alakítható át a (IV) kepletü vegyületté A (IV) képletű vegyülettel egyidejűleg annak izomerje, a (IVa) képletű vegyület is keletkezik
Halogénezőszerként például szervetlen savhalogenideket, így foszfor-pentakloridot, szulfonil-kloridot, foszfor-triklorid-oxidot, szulfinil klorídot, foszfor-tribromidot vagy halogéneket, így brómot vagy klórt alkalmazunk. Előnyösen foszfor-pentakloridot vagy foszfor-triklorid oxldot használunk szulfonil-klóriddal együtt, szerves oldószerben. A reakcióban közbenső termékként először egy imid halogenid keletkezik, amely a megadott halogénezőszerek kel és az ezt követő hidrolízissel bázisos körülmények között, előnyösen vizes alkálifém-karbonát-oldattal az (V) általános kepletü vegy úletté —a képletben Hal jelentése a már megadott — alakítható.
A kapott (V) általános képletű vegyületet— a képletben Hal jelentése a már megadott — ezt követően poláros, protikus oldószerben, például alkoholban, előnyösen etanolban vagy karbonsavban, így például ecetsavban savmegkötő, így például nátrium-acetát vagy trietil-amin adagolásával katalitikusán a (II) általános képletű vegyületté — a képletben Hal jelentése a már megadott — hidrogénezhetjük. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy palládiumot, illetve állati szénre felvitt platinát alkalmazunk.
A (II) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — előállíthatjuk közvetlenül vagy az (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben Hal jelentése a már megadott —együtt a (IV) képletű vegyület halogénezésével, kevesebb mennyiségű halogénezőszer alkalmazásával.
A (ll) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése a már megadott — az ismert Favorskii-reakció szerint, bázis jelenlétében alakíthatjuk a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) vagy (Ib) képletű vegyületté, majd az így kapott vegyületet adott esetben észterévé alakíthatjuk A Favorskii-reakciót alkohol típusú oldószerben, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy vízben vagy ezek elegyében folytatjuk le 20-140 “C, előnyösen 60-100 °C hőmérsékleten. Bázisként célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokaf, így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy alkálifém-alkoholátokat. így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butanolátot alkalmazunk.
Az előzőek szerint előállított (la) és (Ib) képletű vegyületek és tükörképeik sztereoizomer-elegyek formájában válnak ki, és például átkristályosítással vagy kromatográfiásan választhatók szét. Adott esetben a vegyületek elegyét megfelelő származékká kell alakítani, hogy átkristályosítással vagy kromatográfiásan az izomerek elválaszthatók legyenek.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek — a képletben W jelentése a már megadott— racém elegye alkalmazható gyógyászatilag hatásos ACE (angiotenzint átalakító enzim)-inhibitor előállítására. Kívánt esetben azonban a racemátok ismert módszerekkel (például Quart. Rév. 25 (1971) 323) az átalakítás előtt szétvá laszthatók az enantiomerekké.
/. példa cisz-2-Azabiciklo[4.1,0]-3-oxo-4-klór- heptán előállítása (1) cisz-2-Azabiciklo[4.1 0]-3 oxo-heptán g cisz-biciklo[3.1.0] 2 oxo-hexánt feloldunk 10 ml 97 %-os hangyasav-oldatban. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzáadunk
1,8 g hidroxil-amin-O-szulfonsavat 5 ml 97 %os hangyasav-oldatban, majd a reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk Lehűlés után a kapott reakcióelegyet jégre öntjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk Szárítás ós bepárlás után 1 g olaj marad vissza
-2194827 (2) cisz-2-AzabiciKlo{4.1.0] 3 οχο-4-diklór-heptán g (1) szerint kapott nyersterméket feloldunk 250 ml diklór-etánban. Jéghűtés közben beviszünk az oldatba 20,8 g foszfor pentakloridot. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 17 ml szulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át 60 C hőmérsékleten (fürdőhőmérsóklet) keverjük nitrogónlégkörben. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 g jéggel elegyítjük, szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, a diklór-etános fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal utóextraháljuk. A szerves fázisokat szárítás után bepároljuk, és a visszamaradó anyagot (20g) kovasavgélen metilén-klorid/etil-acetát 19:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,2 g
Op: 174-175 C.
(3) cisz 2-Azabiciklo[4 1 0] 3-OXO-4-klór-heptán
3,0 g 1(2) példa szerinti terméket feloldunk etanolban, hozzáadunk 2,8 ml trietil amint és
2,5 g Raney-nikkelt, majd 20 percig hidrogénezzük A katalizátort leszívatjuk, a reakcióelegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kovasavgélen metilén-klorid és etil-acetát 19:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk.
Kitermelés 1,8 g.
Elemanalízis a CeHaNOCI összegképlet alapján.
számított. 49,5 5,5 9,6 24,3 kapott 49,8 5,2 9,3 23,9 (4a) cisz 2 Azabiciklo[3.1 Ojhexán 3-kar bonsav
1,6 g l(3) példa szerinti terméket 55 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4,0 g Ba(OH)2x8 HsO-t A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, pH-értékét 2 n kénsav-oldattal 2,5- re állítjuk be, a csapadékot leszívatjuk, a vizes oldat pH-értékét 6-ra állítjuk be, szárazra pároljuk, etanollal és metilénkloriddal elegyítjük, a csapadékot leszívatjuk, az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil acetáttal elegyítjük
Kitermelés: 1,5 g színtelen szilárd anyag.
H NMR/60 MHz, D2O. 0,4 - 1,2 (m, 2H),
1,5 - 2,9 (m, 3H),
3,1 - 4,4 (m, 2H).
(4b) cisz-2 -Azabiciklo[3.1 Ojhexán-endo/exo-3-karbonsav
Az l(4a) példa szerint kapott termék a cisz-endo és cisz-exo vegyületek elegye Az elegy a benzilószterré történő átalakítás, majd ezt követő klór-hangyasav-benzilészterrel történő N-acilezés után kovasavgélen kromatográfiásan cisz-endo- és cisz-exo-származókká választható szét Ezt követő Pd/C (10 %-os) katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel előállítható a racém cisz-endo-, illetve ciszexo aminosav 'h-NMR-císz exo-2-Azabiciklo[3 1 Ojhexán-3-karbonsav (270 MHz, D2O):0,8-0,93 (m, 2H);
1,8-1,92 (m, 1H);
2,1-2,24 (m, 1H);
2,45-2,55 (qu, 1H);
3,29-3,37 (m, 1H);
3,78-3,88 (d dn, 1H);
'h- NMR-cisz-endo-2-Azabiciklo[3.1,0]hexán-3- karbonsav (270 MHz, D2Ö): 0,56-0,66 (m, 1H);
1,87-0,99 (felhasadt, qu, 1H);
1,79-1,9 (m, 1H);
2,32-2,41 (m, 1H),
2,48-2,62 (m, 1H);
3,30-3,39 (m, 1H);
4,26-4,35 (felhasadt, dn, 1H),
A diasztereomermentes termék vagy a keverék felhasználható további reakciókban.
(5a) cisz-2-Azabiciklo[3.1 0]hexán-endo/exo-3-karbonsav benzil-észter
-15 ”C hőmérsékleten 30 ml benzil-alkoholhoz hozzá csepegtetünk 1,22 ml szulfínil-kloridot A reakcióelegyhez ezt követően -10 “C hőmérsékleten hozzáadunk 1,5 g l(4a) példa szerint előállított císz-endo/exo-aminosav-elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten folytatott reakció utána reakcióelegyet éterrel hígítjuk és jéghütés közben kikeverjük vízzel. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlege sítjük és éter/metilén-klorid elegyével extraháljuk, majd szárítás után bepároljuk.
A visszamaradó anyag: 2,2 g olaj.
Rí 0,65 (kovasavgél, metilén-klorid/metanol/jógecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5b) cisz-2-Azabiciklo[3.1O.]hexán-exo- 3-karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az l(4b) példa szerint előállított cisz exo amínosavnak az l(5a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloríddal történő átalakításával kapjuk.
Rí. 0,62 (kovasavgél, metilén klorid/metanol/jégecet/víz 20:10:2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (5c) cisz- 2-Azabiciklo[3.1 Ojhexán-endo-3 karbonsav-benzil-észter
A vegyületet az l(4b) példa szerinti cisz endo-aminosavnak az l(5a) példában leírtak szerint benzil-alkohollal és szulfinil-kloriddal törté nő átalakításával kapjuk.
Rt: 0,69 (kovasavgél,metilén-klorid/metanol/jégecet/víz 20:10.2:2 arányú elegye, ninhidrines festés) (6) N-(1-S-Karbetoxi 3 fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo[3 10]hexán-exo/endo-3-karbonsav-benzii észter
2,0 g l(5a) példa szerint előállított benzilésztert 1,4 g hidroxi-benztriazollal (HOBt), 1,78 g díciklohexil-karbodiimiddel és 2,2 g N (1-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S alaninnal 28 ml dimetil formamidban reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a kiváló diciklohexil karbamidot leszívatjuk, a kapott reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén klo3
-3194827 ridban és kétszer kirázzuk telített nátrium-hidrogén karbonát-oldattal. A szerves fázist szárítás után bepároljuk, így 5,4 g cisz exo/ciszendo-diasztereomer-elegyet kapunk.
(7) N -(1S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2-azabiciklo [3.1.0] hexán-endo-3Skarbonsav-benzil észter (1.számú izomer)
Az l(6) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. Az először eluált izomer az S,S,$-cisz-endo-vegyület.
Rf. 0,24 (kovasavgél, ciklohexán/etil-acelát Μ),
H-NMR (CDCI3): 0,6-3,0 (m, 13 H);
3,2-3,9 (m, 4 H);
3,95-4,4 (q, 4 H);
4,8-5,0 (kettős dublett,
H);
5,15 (s, 2H);
7,25 (s, 5 H),
7,35 (s, 5 H) (8) N-{1S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz 2-azabiciklo [3.1.0] hexán-endo-3R6
-karbonsav-benzil-észter (2. számú izomer)Az l(6) példa szerint kapott nyersterméket ciklohexán/etil-acetát 1,5:1 arányú elegyével kovasavgél oszlopon kromatografál5 juk. A negyedik helyen eluált izomer a cisz-en do-S,S,R-vegyület.

Claims (1)

  1. Eljárás az (la) vagy az (lb) általános képletű 2-azabiciklo[3.1 Ojhexán-származékok, valamint ezek sztereoizomerkeverékónek előállítására — a képletben
    15 W jelentése hidrogénatom vagy fenil-(1-4 szénatomos)alkíl-csoport — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet — a képletben Hal jelentése halogénatom — bázis jelenlétében átrendezéssel át20 alakítjuk, és a keletkezett (la) vagy (lb) általános képletű vegyületet — a képletben W jelentése hidrogénatom — kívánt esetben észterezzük
HU844538A 1983-07-06 1984-07-02 Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives HU194827B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833324263 DE3324263A1 (de) 1983-07-06 1983-07-06 Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39160A HUT39160A (en) 1986-08-28
HU194827B true HU194827B (en) 1988-03-28

Family

ID=6203235

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842563A HU209413B (en) 1983-07-06 1984-07-02 Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts
HU844538A HU194827B (en) 1983-07-06 1984-07-02 Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842563A HU209413B (en) 1983-07-06 1984-07-02 Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4591598A (hu)
EP (1) EP0131226B1 (hu)
JP (1) JPH0710879B2 (hu)
KR (1) KR910007884B1 (hu)
AT (1) ATE53203T1 (hu)
AU (1) AU573227B2 (hu)
CA (1) CA1263000A1 (hu)
DE (2) DE3324263A1 (hu)
DK (1) DK330284A (hu)
ES (3) ES534001A0 (hu)
FI (1) FI842691A (hu)
GR (1) GR82242B (hu)
HU (2) HU209413B (hu)
PT (1) PT78848B (hu)
ZA (1) ZA845160B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4954158A (en) * 1983-08-16 1990-09-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2,3-methanoproline
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
WO1986007064A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
US4885370A (en) * 1987-03-11 1989-12-05 Pfizer Inc. Synthetic method for indol-2(3H)-ones
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
US4962105A (en) * 1987-10-19 1990-10-09 Ciba-Geigy Corporation Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US20020111496A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Horenstein Benjamin A. Inhibitors of glycosyltransferase enzymes
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
WO2004092134A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
EP2719384B1 (en) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833810A (en) * 1956-03-05 1958-05-06 American Cyanamid Co O-alkyltyrosine esters
US4056623A (en) * 1975-03-05 1977-11-01 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Methods of treating animals suffering from hyperlipidemia using certain N-phenyl sulphonyl-N'-(3-azabicycloalkyl) ureas
DK527476A (da) * 1975-12-02 1977-06-03 Sandoz Ag Fremgangsmade til fremstilling af organiske forbindelser
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US4709052A (en) * 1983-05-31 1987-11-24 Sumitomo Chemical Company, Limited Soil disease-controlling imides
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US4591598A (en) 1986-05-27
ES8504705A1 (es) 1985-04-16
FI842691A0 (fi) 1984-07-04
AU573227B2 (en) 1988-06-02
ES534001A0 (es) 1985-04-16
PT78848A (de) 1984-08-01
HUT37803A (en) 1986-02-28
ES535453A0 (es) 1985-05-16
KR910007884B1 (ko) 1991-10-04
KR850001167A (ko) 1985-03-16
EP0131226A2 (de) 1985-01-16
DK330284D0 (da) 1984-07-05
HU209413B (en) 1994-05-30
DK330284A (da) 1985-01-07
CA1263000A1 (en) 1989-11-14
FI842691A (fi) 1985-01-07
JPS6051199A (ja) 1985-03-22
ATE53203T1 (de) 1990-06-15
ES535452A0 (es) 1985-05-16
ES8505342A1 (es) 1985-05-16
EP0131226B1 (de) 1990-05-30
GR82242B (hu) 1984-12-13
PT78848B (de) 1986-07-22
DE3482385D1 (de) 1990-07-05
EP0131226A3 (en) 1987-08-26
DE3324263A1 (de) 1985-01-17
JPH0710879B2 (ja) 1995-02-08
ZA845160B (en) 1985-02-27
HUT39160A (en) 1986-08-28
ES8505341A1 (es) 1985-05-16
CA1267902C (hu) 1990-04-17
AU3029884A (en) 1985-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194827B (en) Process for preparing 2-azabicyclo/3.1.0/hexane derivatives
US4691022A (en) Process for the preparation of monocyclic, bicyclic and tricyclic aminoacids
DK172751B1 (da) Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling
DK170444B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af bicycliske aminosyrederivater og deres fysiologisk uskadelige salte
CA1196636A (en) Benzazepin-2-ones
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
US4774240A (en) N-indolylethyl-sulphonic acid amides and their use
HU190875B (en) Process for preparing derivatives of spiro-2-aza-alkane-3-carboxylic acids
CA2048139C (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
NO812532L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater
US3455943A (en) Certain 5,8-dihydro-beta-carbolines
US4124593A (en) Aromatic dicarboximides
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
EP0219256B1 (en) N-alkylation of dihydrolysergic acid
IE883731L (en) Non-peptidic renin inhibitors
NO882030L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler.
US4405787A (en) 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
EP1097135B1 (en) Process for the preparation of an indole derivative
US2944064A (en) Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates
HU204776B (en) Process for producing n-acylaminals
JPH06321843A (ja) シス−二環式化合物の立体制御合成法
HU194278B (en) Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance
HU208425B (en) Process for producing anellated azepinone and azocinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee