NO812532L - Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater

Info

Publication number
NO812532L
NO812532L NO812532A NO812532A NO812532L NO 812532 L NO812532 L NO 812532L NO 812532 A NO812532 A NO 812532A NO 812532 A NO812532 A NO 812532A NO 812532 L NO812532 L NO 812532L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
aryl
methyl
Prior art date
Application number
NO812532A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Barry Gravestock
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO812532L publication Critical patent/NO812532L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye amid-derivater, spesielt amid-derivater som ér inhibitorer for angiotensin-omdannende enzym (betegnet ACE i det følgende).
Forskjellige ACE-inhibitorer er kjent. En er kommersielt tilgjengelig under navnet kaptopril og har den kjemiske struktur:
Én annen, kjent som MK 421, er på et avansert stadium i klinisk utprøvning, og denne har den kjemiske struktur:
Forskjellige analoger til disse forbindelsene er beskrevet i litteraturen, særlig i patent-spesifikasjoner. Det er imidler-tid ikke kjent noen ACE-inhibitor har har en keton-gruppe i den kjemiske strukturen, og det er nå for første- gang fremstilt slike forbindelser.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et amid-derivat med formelen:
hvor enten R er hydrogen.eller en alkylgruppe med
opptil 15 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en substituent valgt fra amino, benzyloksykarbonylamino, hydroksy, alkoksy, alkyltio og alkoksykarbonyl, hver med opptil 5 karbonatomer, aryl, aryloksy og aryltio; eller som bærer to eller tre substituenter hvorav den ene er aryl, den andre er aryl, hydroksy, amino, benzyloksykarbonylamino, trifluormetyl, aryloksy eller alkoksy med opptil 5 karbonatomer, og den tredje, hvis den er til stede, er aryl eller trifluor-
metyl,
eller R"<*>" er en arylgruppe eller, når Y er karbonyl eller tiokarbonyl, en aryloksy-, alkoksy- eller arylalkoksygruppe hvor alkoksydelen har opptil 5 karbonatomer,
eller R"<1>" er en halogenalkylgruppe med opptil 6 karbonatomer eller en alkenyl-, halogenalkenyl- eller cykloalkylgruppe med hver opptil 6 karbonatomer som- er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent,
1 8 9
eller R er en.substituent med formelen R CONHCHR - eller
8 9 8
■. R COCH„CHR - hvor R ér en alkyl- eller cykloalky1-gruppe med
9
hver opptil 10 karbonatomer eller en arylgruppe og R er hydrogen eller én alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 9er en gruppe som er forskjellig fra de som er angitt ovenfor og er slik at forbindelsen F^NCHR 9COOH vil være en vanlig .aminosyre;
2
hvor R., er hydrogen, en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, 'eller en arylgruppe;
3
hvor R er en alkyl- eller alkenylgruppe med hver opptil
5 karbonatomer, som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 3er en aryl- eller indolylmety1-gruppe;
4
hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil
. • 5 karbonatomer som .er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent;
hvor enten R<5>er hydrogen eller en arylgruppe, eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent,
eller R^ er bundet sammen med R som angitt nedenfor;
hvor enten R^ er hydrogen, en aryl- eller en heterocyklisk gruppe, eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som har en hydroksy-, aryl- eller heterocyklisk gruppe som substituent;
eller R og R er bundet sammen for å o danne en alkylen-
eller alkenylen-gruppe med 2 til 5 karbonatomer, eller et oksa-, tia- eller aza-derivat av nevnte alkylen- eller alkenylen-gruppe, eller et hydroksy- eller okso-substituert derivat av nevnte alkylen- eller alkenylengruppe;
eller R6 og R<16>, eller R<6>, R.16, og R<5>, eller R6 og R10 er
bundet sammen som angitt nedenfor;
16
hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil
5 karbonatomer;
eller R 6 og R<16>er bundet sammen for å danne en alkylen-
gruppe med 2 til 5 karbonatomer (dvs. for å danne en spiro-. cykloalkylgruppe);
eller R1^ sammen med det første karbonatomet i R^ danner en dobbeltbinding når R<6>ellers er alkyl, eller når R<6>ellers er substituert alkyl som angitt ovenfor, eller når R 6 og R<5>eller er bundet sammen som angitt ovenfor (dvs. slik at R"*, R^ og R"^ sammen danner en alkyliden-gruppe);
hvor Q er karbonyl (-C0-) eller metylen (-CH2~);
og hvor enten R^° er hydroksy, amino, aryloksy, aryltio, alkoksy, cykloalkoksy, alkylamino, dialkylamino, cyklisk amino, hydroksyalkoksy, acyloksyalkoksy, aminoalkoksy, alkylaminoalkoksy, dialkylaminoalkoksy, cyklisk amino-alkoksy, aminoalkylamino, alkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkylamino, cyklisk amino-alkylamino eller arylalkoksy, hvor hver alkyl- eller • alkoksy-del har opptil 5 karbonatomer og hvor den cykliske amino-del har opptil 6 karbonatomer;
eller R"^ og R^ er bundet sammen slik at R ^ er oksygen (-0-) bundet til det endestilte-karbonatom i R når denne er alkyl;
hvor R1"1" er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 3' karbonatomer;
hvor X er karbonyl (-C0-), hydroksymetylen (-CHOH-), tiokarbonyl (-CS-) eller oksiminometylen (-C=N-OR20, hvor R20 .er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, som er usubstituert,'eller som bærer en arylsubstituent);
og hvor Y er karbonyl, tiokarbonyl, sulfonyl (-S0.,-)
eller amido (-NI-ICO-) ;
■eller et salt derav når dette passer.
D.et vil sees at det er forskjellige potensielt asymmetriske karbonatomer i amidet som fremstilles ifølge oppfinnelsen,
3 4 11 særlig karbonatomene som bærer substituentene R , R og R når disse er forskjellige f ra hydrogen, og karbonatomet som bærer substituentene R 6 og R 16 når disse er forskjellige fra hverandre, og at amidet derfor kan eksistere i racemiske og i optisk aktive former. Det skal.forstås at oppfinnelsen omfatter den racemiske form og en hvilken som helst optisk aktiv form som oppviser'ACE-inhiberende egenskaper, idet det er vanlig kjent hvorledes en optisk aktiv forbindelse kan fremstilles og hvorledes ACE-inhiberende egenskaper til en forbindelse kan måles.
En egnet betydning for R 1 eller R 8 når de.er alkyl
er f.eks. metyl, isobutyl eller n-tridecyl.
En egnet betydning for R2, R3,R<4>,R<5>,R<6>,R<9>, R16 eller R 20 nar de.er alkyl er f.eks. metyl, etyl,- n-propyl eller'isobutyl.
Ehegnet betydning for R1"1" når den er alkyl er f .eks.
metyl eller etyl.
En egnet betydning for R"*" eller R^~ ® når de er alkoksy eller for alkoksy-substituenten i R<1>når denne er alkyl substituert med alkoksy,'er f. eks. metoksy, etoksy eller t-butoksy.
1 3
En egnet betydning for R eller R nar de er alkenyl,
er f.eks. allyl eller 2-metylprop-2-enyl.
18
En egnet betydning for R eller R når de er cykloalkyl, er f. eks. cyklopropyl, c.yklopentyl eller cykloheksyl.
1 2 3 5 6 8
En egnet betydning for R , R , R , R , R eller R når
de er aryl, eller for aryl-substituenten på gruppene R^,
R<2>, R<3>, R<4>, R~<*>, R^, R9 eller R2*"* når disse er alkyl substituert med aryl, eller for aryl-substituenten på R"<1>" når denne er alkenyl, halogenalkenyl eller cykloalkyl substituert med aryl, eller for aryl-substituenten på R når denne er alkenyl substituert med aryl, eller for aryl-substituentene på R"''
eller R når disse er arylalkoksy, dvs. alkoksy substituert
med aryl, er.f.eks. usubstituert fenyl eller naftyl, eller fenyl eller naftyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, f.eks. fluor, klor, brom og jod; alkyl; alkenyl; alkynyl; alkyltio og alkoksy, hver med opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, t-butyl, allyl, propargyl, metyltio, metoksy og etoksy; hydroksy; metylendioksy; amino; nitro;
cyano; karboksy; karbamoyl; trifluormetoksy og trifluormetyl; aryl, f.eks. fenyl og p-klorfenyl; og substituenter med formelen: -C0R<30>, -NHR<30>, -NR<3>°R<31>, -C00R<30>, -C0NHR<30>, -CONR<30>R<31>,
-NHC0R<30>, -NHS09R<30>, -S09NR<3>°R<31>, -SR30, -S0R3°, -SO^R<30>,
30 30
-(alk)-COR , -(alk)-C00R ' ,
hvor enten R30 og R3"*", som kan være like eller forskjellige, hver er fenyl eller trifluormetyl, eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl eller n-propyl,
som er usubstituert eller som er substituert med fenyl,
eller R30 og R ^ er bundet sammen slik at de sammen med
det nabostilte nitrogenatom danner en pyrrolidino-, karboksypyrrolidino-, alkoksykarbonylpyrrolidino-, piperidino-, '• 4-metylpiperazino- eller morfolinogruppe, og hvor -alk- er alkylen med 1 til 4 karbonatomer.
En egnet betydning for R^" eller R"*"0 når de er aryloksy, eller for aryloksy-substituenten på R"*" når R er en alkylgruppe substituert med aryloksy, er f.eks. usubstituert fenoksy eller fenoksy substituert med én eller flere substituenter valgt fra de som er angitt ovenfor som egnede substituenter .på aryl-gruppen.
En egnet betydning for R^ ® når den er aryltio, eller
for aryltio-substituenten på R^~ når R"*" er en alkylgruppe substituert med aryltio, er f.eks. usubstituert fenyltio eller fenyltio substituert med én eller flere substituenter valgt fra de som er angitt i nest siste avsnitt ovenfor som mulige substituenter på aryl-gruppen..
En egnet betydning for alkyltio- eller alkoksykarbonyl-substituenten på R når den er alkyl substituert med alkyltio eller alkoksykarbonyl, er f.eks. metyltio eller etoksykarbonyl.
En egnet betydning for R^~ når den er halogenalkyl eller
.halogenalkenyl, er f.eks. trifluormetyl eller 1-klorvinyl.
En egnet betydning for R^ når den er en heterocyklisk gruppe, eller for den heterocykliske substituenten på R når den er alkyl substituert med en heterocyklisk.gruppe,• er f.eks. indolyl.
En egnet betydning for en alkylen- eller alkenylen-
5 6
gruppe som er dannet ved at R og R er bundet sammen, er . f.eks. etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, propenylen (-CTI2-CH = CH-) , but-l-enylen (-CH2CH2-CH=CH-) ,' 2- oksatrimetylen (-CH2-0-CH2-) , 2-tiatrimetylen (-CH.2-S-CH2-) , 3- oksa-tetrametylen (-CH2CH2-0-CH2~), 3-tiatetrametylen (-CH2CH2-S-CH2-), 3-azatetrametylen (-CH2CH2-NH-CH2-),
I 3
CH-,
3-me ty 1-3-a z a te tr ame ty len (-CH2CH2-N-CH2~)., 2-hydroksy tr ime ty len
(-CH2CHOHCH2-), 1-oksotrimety.len (-COCH2CH2-) eller 1-okso-tetrametylen (-COCH2CH2CH2-).
En egnet betydning for alkylen som er dannet ved at
R^ og R"^ er bundet sammen, er f.eks. etylen, trimetylen eller tetrametylen.
. En egnet betydning for alkyliden som er- dannet ved at
5 6 16 R , R og R er bundet sammen, er f.eks. propan-l-yl-3-yliden (-CH CH,CH=).
En egnet betydning for R når den er en gruppe avledet
fra en vanlig aminosyre, er f.eks. 3-aminopropyl. (fra L-ornitin), 4-aminobutyl (fra L-lysin), hydroksymetyl (fra L-serin), a-hydroksyetyl (fra E-treonin), 3-hydroksyetyl (fra L-homoserin), merkaptometyl (fra L-crystein), ø-metyltioetyl (fra L-metionin), 3-guanidinopropyl (frå L-arginin), imidazol-4-ylmetyl (fra L-histidin), karboksymetyl (fra L-asparaginsyre) eller 2-karboksyetyl (fra glutåminsyre).
En egnet betydning for R når den er cykloalkoksy, hydroksyalkoksy eller acyloksyalkoksy, er f.eks. cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, 2-hydroksyetoksy, 3-hydroksypropoksy eller . pivaloyloksymetoksy. En egnet betydning for R"<*>"<0>når den er alkylamino, dialkylamino eller cyklisk amino, er f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperazino eller morfolino.
En egnet betydning for R"<*>"<0>når den er aminoalkoksy, alkylaminoalkoksy, dialkylaminoalkoksy, cyklisk aminoalkoksy, aminoalkylamino, alkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkylamino eller cyklisk aminoalkylamino, er f.ekSi etoksy, propoksy, etylamino eller propylamino substituert i henholdsvis 2-
eller 3-stilling med amino, metylamino, etylamino, dimetylamino, pyrrolidino, piperidino, 4-metylpiperazino eller morfolino. Alternativt kan når den er cyklisk aminoalkoksy eller aminoalkylamino, være et cyklisk amin som bærer en oksy- eller amino-substituent på en av karbonatomene i det cykliske amin, f.eks. l-metylpiperidin-4-yloksy eller l-metylpiperidin-4-yl-amino.
Når Q er karbonyl og R^. og R"<1>"<0>er bundet sammen, kan gruppen -CR^R^-Q^-R'''0 være f .eks. lakton-gruppen 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl eller 2-okso-tetrahydropyran-3-y1.
2 11 Fortrinnsvis er X, Y og Q alle karbonyl og R og R
begge hydrogen.
Et foretrukket amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel hvor R"*" er en alkylgruppe med opptil 15 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-, aryloksy- eller aryltio-substituent, eller R er aryl eller aryloksy, eller R^" er en substituent med formelen R8CONHCHR9- eller R8COCH9CHR9- hvor R8 er alkyl eller cykloalkyl 9 med hver opptil 10 karbonatomer eller aryl, og R er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil. 5 karbonatomer som er usubsti-9 tuert eller som bærer en aryl-substituent, eller R er en gruppe forskjellig fra de som er angitt ovenfor slik at forbindelsen
9
H„NCHR C00H vil være en.vanlig aminosyre;
hvor Y og R<2>har de ovenfor angitte betydninger;
3
hvor R er en alkyl- eller alkenylgruppe med hver opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 3 er aryl eller indolylmetyl;
hvor X er karbonyl, hydroksymetylen, tiokarbonyl-eller oksiminometylen (^C=N-0H); hvor -R"^ er hydrogen;
hvor R 4 er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en arylsubstituent;
hvor enten R 5 er hydrogen, aryl eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, R^ er hydrogen, en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl- eller en heterocyklisk gruppe som substituent, eller R 6 er en heterocyklisk gruppe eller aryl, og R 16 er hydrogen; eller R~* og R er bundet sammen for å danne en alkylen- eller alkenylen-gruppe med 2 til 4 karbonatomer, eller et oksa-,
tia- eller aza-derivat av nevnte alkylen- eller alkenylen-gruppe; eller R^, R"*"^ og R^ er bundet sammen slik at R"*"^ sammen med det første karbonatomet i R 6 danner en dobbeltbinding når '65
R og R ellers er bundet sammen som angitt ovenfor;
hvor Q er karbonyl;
og hvor R"*"0 har formelen -OR^, hvor R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer. Et foretrukket amid-derivat har således formelen:
hvor R1, R2, R3, R4, R5, R6, R^ , R"^, X og Y har betydningene angitt i dette avsnittet. Et særlig foretrukket amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har formelen
hvor R<1>er metyl, benzyl, Ø-fenyletyl, benzyloksy, fenoksy-metyl, fenyltiometyl, fenyl, tolyl, metoksyfenyl, metyltio-fenyl, monoklorfenyl, diklorfenyl, fluorfenyl, jodfenyl, nitrofenyl, cyanofenyl, trifluormetylfenyl, acetamidofeny1, acetylfenyl, metansulfonylfenyl, bifenylyl, naftyl, benzamido-.metyl, cyklopentankarbonamidometyl eller Ø-benzoyletyl;
3
R er benzyl som er usubstituert eller som har en metyl-, t-butyl-, metoksy-, fluor-, klor-, brom-, nitro-, cyano-, trifluormetyl-, amino-, acetamido-, metansulfonamido-, trifluormetansulfonamido- eller feny1-substituent, eller
3
R er 3-f enylpropyl eller 3-fenylprop-2-enyl;
4
R er hydrogen eller metyl;
R 5 er.hydrogen eller metyl og R<6>er hydrogen, benzyl eller indol-3-ylmetyl, eller R5 og sammen danner trimetylen, tetrametylen, pentametylen, 2-hydroksytrimetylen, 2-tiatrimetylen, 3-tiatetrametylen, 3-oksatetrametylen,. 3-metyl-3-azatetrametylen; og
R^ ® er hydroksy, amino, alkoksy med opptil 5 karbonatomer, særlig metoksy, etoksy, isopropoksy eller t-butoksy, eller 3-dimetylaminoetoksy eller Ø-morfolinoetoksy.
Et spesielt foretrukket amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen har formelen
hvor R^~ er fenyl, p-acetamidofenyl eller p-cyanof enyl,
3
R er benzyl, p-metylbenzyl eller p-metoksybenzyl,
4 ■ 10
R er hydrogen eller metyl pg R er hydroksy, amino, metoksy, etoksy, isopropoksy eller t-butoksy.
Spesielle' forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er i det følgende beskrevet i eksemplene, og av disse er foretrukne forbindelser N- (5-acetamido-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoy1)-L-prolin, N-(5-benzamido-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl)-.L-prolin og N-(5-fenylacetamido-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin, salter derav, estere derav med en alkohol med opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl- og t-butylestere derav, og amider derav. Av disse er foretrukne forbindelser N-(5-benzamido-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin, dens metylester og dens amid.
Et egnet salt av et amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor R er hydroksy, er f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium^eller magnesiumsalt, eller et ammonium- eller dicykloheksylamin-salt.
De nye amid-derivatene kan fremstilles ved en hvilken som helst kjent fremgangsmåte som er egnet for fremstilling av kjemisk beslektede forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av de nye amid-derivatene omfatter omsetning av en syre med formelen:
1 2 3 4 11 hvor R , R , R , R., R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger eller et reaktivt derivat, derav, med et amin med formelen:
5 6 16
hvor R , R , R og Q har de ovenfor angitte betydninger og hvor R"*" har en av betydningene angitt ovenfor for R"*"0 bortsett fra de som inneholder en fri hydroksy- eller amino-. gruppe.
Den ovenfor angitte omsetningen kan utføres ved at syren og aminet omsettes i nærvær av et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid og N-hydroksybenzotriazol, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydro furan, metylenklorid eller dimetylformamid, ved omgivelses-temperatur eller under.
Syre-utgangsmaterialet for den ovenstående omsetning hvor R 2 er hydrogen og X og Y begge er karbonyl, dvs.
som har formelen:
kan oppnås ved at en forbindelse med formelen: 13 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et syreklorid med formelen:
hvor R<4>og R^"<*>" har de ovenfor angitte betydninger og R"*"3 er alkyl med opptil 5 karbonatomer, fulgt av hydrolyse av oksazolon-ringen og også hydrolyse for å erstatte R"^3 med hydrogen. Utgangsmaterialet hvor R 2 er alkyl, arylalkyl eller aryl kan oppnås ved at det således oppnådde mellomprodukt hvor R er alkyl eller er erstattet med hydrogen, omsettes 2 2
med en forbindelse med formelen R Z, hvor R har den ovenfor angitte betydning og Z er en utskiftbar gruppe så som et
halogenatom eller en alkansulfony1- eller arensulfonyl-gruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom eller en metansulfonyl-eller toluen-p-sulfonyl-gruppe.
Alternativt kan utgangsmaterialet hvor R 2 er hydrogen
og X er karbonyl eller tiokarbonyl oppnås ved at en forbindelse med formelen:
hvor R<3>, R4,. R"'""'" og R"'"3 har de ovenfor. angitte betydninger ogX^ er karbonyl eller tiokarbonyl, omsettes med en forbindelse med formelen R^-Y-Z"*", hvor. R"'" og Y har de ovenfor angitte betydninger og er en utskiftbar gruppe som definert
ovenfor for Z, eller Z^ er hydroksy (i hvilket tilfelle omsetningen utføres i nærvær av et karbodiimid eller et. alkylklorformiat) , eller, når Y er amido., med en for-
bindelse med formelen R NCO,. eller, når Y er tiokarbonyl,
med en forbindelse med formelen R<1>CS-SCH2COOH.
En alternativ.fremgangsmåte' for fremstilling av de
nye amid-derivater hvor R 2er hydrogen og X er karbonyl eller tiokarbonyl omfatter omsetning av et amin med formelen:
hvorR<3>,R4,R5, R6, R11, R12, R16, Q og X1 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen R1-Y-Z1, hvor R1, Y og Z1 har de ovenfor angitte betydninger.
Enda en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de nye amid-derivater hvo■ r R 2er hydrogen og X er karbonyl omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R , R , R , R , R , R og Q har de ovenfor angitte betydninger og Z 2 er et utskiftbart halogenatom, f.eks. et klor- eller brom-atom, med en forbindelse med formelen:
hvor R og R3 har.de ovenfor angitte betydninger, fulgt av hydrolyse, av oksazolon-r.ingen.
Sistnevnte omsetning kan utføres i nærvær av en base, f.eks. trietylamin og/eller 4-dimetylaminopyridin, og den
kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.
2
De nye amid-derivater hvor R er alkyl, arylalkyl
eller aryl (og er R"<*>"<2>) kan oppnås ved'at de tilsvarende nye 2 10 12 amid-derivater hvor R er hydrogen (og R er R ) omsettes 2 2
med en forbindelse med formelen R Z, hvor R og Z har de ovenfor angitte betydninger.
De nye amid-derivater hvor R 3 er usubstituert eller substituert alkyl kan oppnås ved at de tilsvarende forbindelser '■ hvor R 3 er usubstituert eller substituert alkenyl hydrogeneres.
De nye amid-derivater hvor R^° er forskjellig fra hydroksy (dvs. hvor Q-R"^<0>danner en. ester- eller amid-gruppe) kan oppnås fra den tilsvarende syre hvor Q-R"^<0>er -C00H
ved konvensjonelle metoder for ester- eller, amid-dannelse.
De nye amid-derivater hvor Q er karbonyl og R^° er. hydroksy kan oppnås ved hydrolyse av de tilsvarende nye amid-derivater hvor R"<*>"<0>er alkoksy, eller,- når R'^"<0>er t-butoksy, ved syre-katalysert .spaltning av forbindelsene.
De nye amid-derivater hvor X er hydroksymetylen kan oppnås ved reduksjon, f.eks. med et alkalimetallborhydrid,'
av de tilsvarende nye. amid-derivater hvor ~X ér karbonyl,
og de nye amid-derivater hvor X er oksiminometylen kan oppnås ved omsetning av de tilsvarende nye amid-derivater hvor X er karbonyl, med hydroksylamin eller et 0-substit.uert hydroksylamin-derivat.
Som angitt ovenfor har et amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen ACE-inhiberende egenskaper. ACE er enzymet som omdanner angiotensin I til angiotensin II. De ACE-inhiberende egenskapene til amid-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vises ved deres evne til å hindre spaltning av angiotensin I eller av et syntetisk peptid beslektet med angiotensin I med ACE.
Angiotensin II er en kraftig konstriktor av vaskulær glatt muskel, og er derfor involvert i kontroll av blodtrykket. En forbindelse som hindrer omdannelse av angiotensin I til angiotensin II vil derfor senke sirkulasjonsnivået av angiotensin.il og forårsake fall i blodtrykket. Et amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes for å nedsette blodtrykket i varmblodige dyr (innbefattet mennesker). Med den dose av amid-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen som nedsetter blodtrykket i et forsøksdyr, f.eks.
en rotte., er det ikke påvist toksiske symptomer.
De nye amid-derivatene kan administreres til et varm-blodig dyr', innbefattet mennesker, i form av et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel minst ett amid-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen■eller et salt derav, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærer.
Et egnet preparat er f.eks. en tablett, kapsel,
vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, emulsjon, injiserbar vandig eller oljeaktig oppløsning eller suspensjon, dispergerbart pulver, spray- eller aerosol-preparat.
Det farmasøytiske preparat kan i tillegg til det nye amid-derivat, inneholde én eller flere medikamenter valgt fra diuretika, f.eks. bendrofluazid, klortiazid og klorthalidon; og andre hypotensive midler, f-.eks..' Ø-adrenerge blokkerende midler så som atenolol og propranolol.
Når det anvendes for behandling av hypertensjon i mennesker antas det at amid-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen blir administrert til et menneske i en total oral dose. på mellom 1 mg og 500 mg daglig, i doser med 6-8 timers mellomrom, eller i en intravenøs dose på mellom 0,1 mg og 50 mg.
Foretrukne orale dose-former er tabletter eller kapsler som inneholder mellom 1 mg og 100 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseformer er sterile vandige opp-løsninger av den aktive bestanddel inneholdende mellom 0,1% og 1% vekt/volum av aktiv bestanddel.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler: Eksempel 1
Dicykloheksylkarbodiimid (3,0 g) ble satt til en omrørt, isavkjølt oppløsning av (R,S)—5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-bkso-6-fenylheksansyre (2,77 g), N-hydroksybenzotriazol (1,4 g) og L-prolin-t-butylester (1,88 g) i tørr tetrahydrofuran (35 ml), og blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur og ble derefter omrørt ved den temperatur i 24 timer. Eddiksyre (5 ml) ble tilsatt og 15 minutter efter denne tilsetning
ble blandingen fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vandig
10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (75 ml). Etylacetat-
laget ble fraskilt, vasket suksessivt to ganger med vandig
10% vekt/volum natriumkarbonat-oppløsning, tre ganger med vandig N saltsyre og en gang med mettet vandig natriumklorid-oppløsning, filtrert gjennom yannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter, det faste dicykloheksylurinstoff ble frafiltrert og eter-oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og kromatografert på
en silikagelkolonne (344 mm x 42 mm, Merck K60) med eluering med metylenklorid og derefter med.en 1:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat. Man fikk således som en olje, N-[(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse nr. 1), hvis struktur.ble bekreftet ved elementæranalyse (C, H og N), protonmagnetisk resonans-spektroskopi og massespektroskopi.
Elementæranalyse:
<C>24<H>34<N>2°5'<H>2° krever C 64,4%; ■ H 8,05%; N 6,2%.
Funnet: C 64,9%; H 8,0%; N 5,8%.
Protonmagnetisk resonansspektrum (i CDCl^)
<C>24<H>34<N>2°5
(R,S)-5-ace tamido-(R, S)-2-mety1-4-okso-6-fenylheksansyren anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger:
En oppløsning av 3-metoksykarbonyl-smørsyre (29,2 g,
J. Org. Chem., 1972 , _37 , 555). og oksalylklorid (31,5 g) i benzen (100 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 4 timer, inndampet til tørrhet under redusert trykk og derefter to ganger påny inndampet til tørrhet fra et overskudd av metylenklorid. En oppløsning av det således erholdte 3-metoksykårbonylbutyrylklorid (20 g) i tørr tetrahydrofuran
(40 ml) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av nydestillert 4-benzyl-2-metyloksazol-5(4H)-on (17,7 g; fremstilt fra fenylalanin og eddiksyreanhydrid som beskrevet i Annalen, 1926, 4 4 9, 277), 4-dimetylaminopyridin (0,7 g) og trietylamin (27 ml) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) som var avkjølt til -50°C, med en slik hastighet at temperaturen-i blandingen ikke oversteg -30°C. Den bmrørte blanding fikk oppvarmes -til laboratorietemperatur i løpet av 4. timer og ble derefter omrørt ved laboratorietemperatur.i 70 timer. Eddiksyre (30 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved laboratorietemperatur i 1 time og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (500 ml) og vandig 2N saltsyre (200 ml), og etylacetatlaget ble vasket suksessivt to ganger med vandig 2N saltsyre, tre ganger med 10% vekt/volum vandig n.atriumkarbonatoppløsning og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning, filtrert gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampet til"tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en 30 cm x 5 cm silikagelkolonne under anvendelse av.1:1 volum/volum blanding av etylacetat og metylenklorid som elueringsmiddel, og man fikk således metyl-(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-mety1-4-okso-5-fenylheksanoat (24,75 g). En blanding av den ovenstående ester (12,6 g) og vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (100 ml) ble holdt ved laboratorietemperatur i 4 timer, vasket to ganger med dietyleter og derefter surgjort med.vandig 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning, filtrert gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. . Residuet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter, og man.fikk således (R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre, sm.p. 115-127°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den passende 4-okso-6-fenylheksansyre og den passende L-prolinester ble anvendt som utgangsmaterialer.
Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
De isomere forbindelsene.4 og 5, og 8 og 9 ble separert
■ved det endelige kromatografi-trinn-. Strukturene til alle forbindelsene ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonans-spektroskopi og også.(for forbindelsene 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11 og 13) ved masse-spektroskopi.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt,
bortsett fra at L-fenylalanin-etylester ble anvendt istedenfor L-prolin-t-butylester.. Man fikk således, som en olje, N-[(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-fenylalanin-etylester (forbindelse 15), hvis struktur ble
bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk'resonans-spektroskopi og masse-spektroskopi.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenylheksansyre og N-benzylglycin-etylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således N- [. (R, S)-5-acetamido-4-okso-6-f enylheksanoyl] -N-benzylglycin-etylester (forbindelse 16),
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonansspektroskopi og masse-spektroskopi.
Utgangsmaterialene (heksan-syrene) anvendt for å fremstille forbindelsene 2 til 14 og 16.angitt i eksemplene 2 og 4 ble fremstilt ved tilsvarende metoder til de som er anvendt for' å fremstille heksansyren beskrevet i annen del av eksempel 1. De spesielle mellomproduktene som ble anvendt, var som følger: (a) 3-étoksykarbonyl-4-fenyl-smørsyre (for forbindelsene 4 og 5); monometyl-succinat (for forbindelsene 3, 7, 10, 11, 13 og 16). (b) 2,4-dibenzyl-oksazol-5 (4H)-on (for forbindelsene 8, 9 og 10); 4-benzyl-2-fenyloksazol-(4H)-bn (for forbindelsene 6 og 7) (fremstilling av de to sistnevnte forbindelser er beskrevet nedenfor), (c) metyl-(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoat (for forbindelse 6); etyl-(R,S)-5-fenylacetamido-(R,S)-2-mety1-4-okso-6-fenylheksanoat (for forbindelsene 8 og 9); etyl-(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-benzyl-4-okso-6-fenylheksanoat (for forbindelsene 4 og 5); metyl-(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenyl-heksanoat (for forbindelse 7); metyl-(R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenylheksanoat (for forbindelsene 3 og 16).
2,4-dibenzyl-oksazol-5 (4H)-on anvendt som mellomprodukt
ved fremstilling av forbindelsene 8 og 9 ble fremstilt ved .omsetning av (N-fenylacetyl)-fenylalanin med dicykloheksylkarbodiimid, og 4-benzyl-2-fenyloksazol-5(4H)-on ble tilsvarende fremstilt fra (N-benzoyl)-fenylalanih.
Heksansyre-utgangsmaterialene anvendt for fremstilling
av forbindelsene 10 til 14 (og også alternativt for forbindelsene 8 og 9) ble fremstilt fra det passende metyl-(R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenylheksanoat, ved å erstatte 5-acetamido-gruppen
med den passende amid-gruppe, som eksemplifisert ved følgende fremgangsmåte: En blanding av metyl-(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoat (10,11 g) og vandig 6N saltsyre (100 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer, holdt ved laboratorietemperatur i 17 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Tionylklorid (5 ml) ble i løpet av 15' minutter satt til en omrørt,'isavkjølt oppløsning av residuet i metanol (100 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 3 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. En blanding av det således erholdte metyl-(R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fényl-heksanoat-hydroklorid (5,7 g), (N-cyklopentankarbonyl)glycin (2,87 g) og tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt og isavkjølt, og N-hydroksybenzotriazol (2,6 g), trietylamin (10 ml) og dicykloheksylkarbodiimid' (4,12 g) ble tilsatt fortløpende. Blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 17 timer og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig 2N saltsyre, og etylacetatlaget ble fraskilt, vasket, suksessivt to ganger med vandig 2N saltsyre, tre ganger med vandig 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning, filtrert gjennom vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet
ble omrørt med dietyleter, det faste dicykloheksylurinstoff ble frafiltrert, og eter-oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid og kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av en'1:1 volum/volum"blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk således som en olje, metyl-(R,S)-5-(N-cyklopentan-karbony1)-glycinamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-feny1-heksanoat.
Denne es.ter ble derefter hydrolysert til. heksansyren ved
en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt i eksempel 1. Man fikk således (R,S)-5-(N-cyklopentankarbonyl)-glycinamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre, hvis struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonans-spektroskopi og masse-spektroskopi. Denne forbindelsen ble anvendt for fremstilling av forbindelse 12. Tilsvarende fikk man forbindelsene angitt i den følgende tabell, hvis strukturer alle ble bekreftet på samme måte:
R^CONH-CH (CH_.C,HC ) COCHR4COOH
2. 6b
^^Mellomprodukt for
R R_ forbindelse nr..
cyklopentankarbon- H 13
amidometyl
• benzamidométyl 'H 11 benzyl metyl 8,9
benzyl H 10 tridecyl metyl 14
Eksempel 5
En blanding av N-[(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (eksempel 1, forbindelse nr. 1, 3,04 g) og en 9:1 volum/volum blanding av trifluoreddiksyre og vann ' (20 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, inndampet til tørrhet under redusert trykk og derefter påny inndampet fra toluen og derefter fra cykloheksan.. Residuet ble oppløst i metylenklorid og kromatografert på silikagel under anvendelse av en 3% volum/volum oppløsning av metanol i metylenklorid som elueringsmiddel. Man fikk således N-[(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse nr. 21), hvis struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi og ved masse-spektroskopi.
En prøve av forbindelse 21 ble oppløst i etylacetat, og
en oppløsning.av dicykloheksylamin i en blanding av etylacetat og eter ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og det faste residuum ble krystallisert fra etylacetat. Man fikk således hemihydratet av dicykloheksylaminsaltet av forbindelse 21,
sm.p. 191-194°C, hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse.
C32H49N3G5' 1//2H20 krever: c 68,1%, H 8,9%, N7,4%
Funnet: C 68,5%, H 9,1%, N 7,2%.
Eksempel . 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av den passende ester som utgangsmateriale. Man fikk således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell:
Strukturen til samtlige forbindelser ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eksempel 7
En oppløsning av kaliumhydroksyd (0,7 g) i vann (10 ml) ble satt til en oppløsning av N-[(R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-metylester (eksempel 2, forbindelse 3, 2,15 g) i etanol (40 ml), og .blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time, surgjort til pH 4 med vandig 2N saltsyre, fortynnet med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og ekstrahert tre ganger med kloroform (15 ml hver gang) . De samlede ekstrakter ble vasket med. mettet vandig natriumkloridoppløsning og derefter inndampet til tørrhet.
Man fikk således. N-[(R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 23), sm.p. 50-60°C, hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og protonmagnetisk resonans-spektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende metyl- eller etyl-ester som utgangsmateriale, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Strukturen til alle disse forbindelsene ble bekreftet'ved protonmagnetisk resonahsspektroskopi.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den passende (R,S)-5-acylamino-4-okso-6-fenyl-heksansyre (fremstilt ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av mellomproduktene for forbindelsene 10 til 14)'og L-prolin-t-butylester ble anvendt som'utgangsmaterialer. Man fikk således, som oljer, forbindelsene angitt i den følgende tabell, hvis strukturer alle ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk r.esonansspektroskopi og massespektroskopi:
Eksempel 9
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (38,3 g) ble satt til en omrørt oppløsning av (R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksansyre (60 g), L-prolin-t-butylester (30,5 g) og N-hydroksybenzotriazol (24 g) i tørr tetrahydrofuran (750 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur og ble derefter omrørt i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket suksessivt med vandig 3% vekt/volum sitronsyreoppløsning, vandig 5% vekt/volum natriumbikarb.onat-oppløsning og mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en
1:1 volum/volum blanding av etylacetat og metylenklorid som elueringsmiddel, og man fikk således som en olje, N-[(R,S)-5-benzyloksy-karbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 43).
En oppløsning av oljen ovenfor, som består av to
isomerer (59 g) i dietyleter (300 ml) ble holdt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derefter filtrert.. Det faste produkt
ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 40-60°C) og man fikk således en isomer (i det følgende isomer A) av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenyl-heksanoyl ) -L-prolin-t-butylester, sm.p.. 126-128°C
(forbindelse 43A)...
Dietyleter-moderluten fra, den innledende krystallisasjon ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således som en olje, en andre isomer (i det følgende isomer B)
av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 43B).
Strukturene til begge isomerene A og B ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonansspektroskopi og masse-spektroskopi.
Den som utgangsmateriale anvendte (R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-.4-okso-6-fenylheksansyre ble oppnådd som følger: En blanding av metyl-(R,S)-5-acetamido-4-okso-6-fenyl-heksanoat (9,5 g; samme mellomprodukt som er beskrevet i eksempel 4 som mellomprodukt for forbindelsene 3 og 16) og vandig 6N. saltsyre (100 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert.trykk.. Toluen (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således som et oljeaktig residuum, (R,S)-5-amino-4-okso-6-fenylheksansyre-hydroklorid. En suspensjon av natriumbikarbonat (10 g) i vann (50 ml) ble forsiktig satt.til en omrørt oppløsning av hydrokloridet ovenvor (9,25 g) i vann (100 ml), og efter at utvikling av karbondioksyd var opphørt, ble en oppløsning av benzylklorformiat (6,1 ml) i aceton (20 ml) tilsatt og blandingen omrørt ved 5°C i 18 timer. Blandingen bie vasket med dietyleter (200 ml) og derefter surgjort til pH 2 med konsentrert vandig saltsyre og filtrert. Det faste residuum ble.vasket med vann (200 ml) og man fikk således (R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksansyre, 107-109.
Eksempel 10
Kalium-t-butoksyd (0,2 g) ble satt til en oppløsning av isomer B av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenyl-heksanoyl ) -L-prolin-t-butylester (25 g) i dietyleter (200 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 5 dager og derefter filtrert. Det faste residuum ble krystallisert
fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 40-6d°C),
og man fikk således isomer A av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-f enylheksanoyl) -L-prolin-.t-butylester , sm.p. 126-128°C.
Eksempel 11
En blanding av isomer A av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl)'-L-prqlin-t-butylester (1,0 g) , trifluoreddiksyre (18 ml) og vann (2 ml) ble holdt ved laboratorietemperatur i 40 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Toluen (30 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble igjen inndampet til tørrhet under redusert trykk, til slutt ved 0,1 mm Hg. Man fikk således som et oljeaktig residuum, isomer A av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin (forbindelse 143A), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonansspektroskopi og masse-spektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av isomer B av t-butylesteren istedenfor isomer A,
og man fikk således isomer B av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin (forbindelse 143B).
Eksempel 12
En 30% palladium-på-trekull katalysator (0,1 g) ble suspendert i en oppløsning av- isomer A av N-(5-benzyloksykarbonylamino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin (0,9 g) i en blanding av etanol (30 ml) og vandig N saltsyre (2,0 ml),
og hydrogen ble boblet gjennom blandingen i 75 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til
tørrhet under redusert trykk. Toluen (30 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble igjen inndampet til tørrhet under redusert trykk, til slutt ved 0,1 mm Hg. Man-fikk således, som et skum, isomer A av N-(5-amino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-hydroklorid (forbindelse 144A), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonansspektroskopi og masse-spektroskopi.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den tilsvarende isomer B som utgangsmateriale istedenfor isomer A, og man fikk således isomer B av N-(5-arnino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-hydroklorid (forbindelse 144B), også som et skum.
Eksempel 13
Natriumbikarbonat (0,8 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av isomer A av N-(5-amino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-hydroklorid (0,71 g) i vann (30 ml), og efter at utvikling av karbondioksyd var opphørt, ble en oppløsning av. ■ p-cyanobenzoylklorid (0,4 g) i aceton (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 4 timer og derefter vasket med dietyleter (30 ml). Den vandige opp-løsningen ble surgjort til pH 3 med vandig 2N saltsyre og derefter ekstrahert med.etylacetat (60 ml). Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (k.p. 60-80°C), og man fikk således isomer Å av N-(5-p-cyanobenzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin (forbindelse 145A), sm.p. 163-165°C.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende syreklorid og enten isomer A eller isomer B av N-(5-amino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-hydroklorid som utgangsmaterialer og om nødvendig ble det oppnådde produkt renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 2,5% volum/volum oppløsning av eddiksyre i etylacetat som elueringsmiddel.
Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell, som alle var ikke-krystallinske og hvis strukturer ble
bekreftet ved elementæranalyse,. protonmagnetisk resonans-spektroskopi og massespektroskopi:
Fotnote 1
Disse to forbindelsene ble fremstilt fra (+)-2-metoksy-2-fenyl-3,3,3-trifluorpropionsyre (Dale et al., J. Organic Chemistry, 1969 , 3_4'2543), ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 2% volum/volum oppløsning av eddiksyre i etylacetat som elueringsmiddel, og tjente til å skille isomerene A og B. 13 19 Elementæranalyse, C og F kjernemagnetiske resonans-spektra og masse-spektra til de to isomerene var identiske,, men isomer A hadde en lenger retensjonstid enn isomer B ved høytrykks væskekromatografi, og de protonmagnetiske resonans-spektra var forskjellige som vist nedenfor:
Protonmagnetiske resonans.spektra viste at isomer A ikke
var forurenset med isomer B, men at isomer B noen ganger var forurenset med en liten mengde av isomer A.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av det passende syreklorid (eller fenylisocyanat<*>)
og isomer A av N- (5-amino-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (fremstilt fra forbindelse 43A i eksempel 9 ved hydrogenolyse av benzyloksykarbonylgruppen ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 12) som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell som alle var ikke-krystallinske og hvis strukturer ble bekreftet ved elementæranalyse, protonmagnetisk resonansspektroskopi og massespektroskopi:
Eksempel 14
Fremgangsmåten beskrevet i første del av eksempel 9 ble gjentatt bortsett fra at (R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor den 2-usubstituerte forbindelsen. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-(R,S) - 2-mety 1-4-okso-6-f enylheksanoyl ]'-L-prolin-t-buty les ter-monohydrat (forbindelse 65), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og infrarød spektroskopi.
Heksansyren anvendt som utgangsmateriale.ble erholdt
som en olje fra metyl-(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoat (eksempel 1) og benzylklorformiat ved en metode svarende til den som er beskrevet i siste del av eksempel 9.
Eksempel 15
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt bortsett fra at N-[(R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 65, eksempel 14) ble anvendt som utgangsmateriale, og at produktet ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av
en 9:9:1:1 volum/volum/volum/volum blanding av etylacetat: toluen:maursyre.-metanol som elueringsmiddel. Man fikk således N- [ (R, S) -5-benzyloksykarbonylamino- (R,.S) -2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin' (forbindelse 165) som en olje,
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og infrarød spektroskopi.
Eksempel 16
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12 ble gjentatt bortsett fra at N-[(R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 165, eksempel 15) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således N-[(R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-hydroklorid-seskvihydrat (forbindelse 166) som et.blekgult, fast stoff, ' hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse. Fotnote 1 Metylesteren. ble fremstilt ved omsetning av den tilsvarende syre med tionylklorid og metanol ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 17.
Fotnote 2 p-acetoksybenzoylklorid ble anvendt som utgangsmateriale, idet acetylgruppen ble fjernet ved at den endelige etylacetatoppløsning ble rystet med fortynnet vandig natrium-hydroksyd-oppløsning, og derefter surgjøring av det vandige lag og ekstrahering med etylacetat.
Eksempel 19
N-metylmorfolin (1,1 g) og isobutylklorformiat (0,67 g) ble satt til en omrørt oppløsning av o-etoksykarbonylmetyl-benzoesyre (1 g) i tetrahydrofuran (40 ml) som var avkjølt til
-20°C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter. En oppløsning av N-'[ (R, S)-5-amino-(R, S)-2-metyl-4-okso-6-fenylhéksanbyl]'-L-prolin-metylester (0,9 g) i tetrahydrofuran (6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt
i 5 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen ble vasket suksessivt
med vandig 2N saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av.en 49,5:49,5:1 volum/volum/volum blanding av etylacetat,
petroleter (k.p. 60-80°C) og maursyre som elueringsmiddel. Man fikk således N-[(R,S)-5-o-etoksykarbonylmetylbenzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-metylester (forbindelse 84), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende syre istedenfor o-etoksykarbonyl-metylbenzoesyre, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at p-acetamidobenzoesyre og N-[(R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4- okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-isopropylester (fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som.er beskrevet i eksempel 17 bortsett fra at isopropanol ble anvendt istedenfor metanol) ble-anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således N-[(R,S)-5- p-acetamidobenzamido- (R, S) -2-metyl-4-oks'o-6-f enylheksanoyl] - L-prolin-isopropyléster (forbindelse 280).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt bortsett fra at p-acetamidobenzoesyre og N-[(R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 166, eksempel 16) ble anvendt som utgangsmaterialer.•
Man fikk således N-[(R,S)-5-amino-(R,S)-2-mety1-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin. (Forbindelse 185).'
Eksempel 20
En oppløsning av N,N-dicykloheksylkarbodiimid i metylenklorid (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av (R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofeny1-(R,S)-2-metyl-4-oksoheksansyre (0,75 g) og 1-hydroksybenzotriazol (0,3 g) i metylenklorid
(7,5 ml) som var avkjølt til 0°C under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 1 time og derefter igjen avkjølt til 0°C.. En oppløsning av L-prolin-isopropylester (0,35 g) i metylenklorid (2 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en
silikagelkolonné under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og toluen som elueringsmiddel, og man fikk således som en olje, N- [ (R, S) -5-benzamido-^6-p-cyanof eny 1- (R, S) - 2-me tyl-4-oksoheksanoyl]-L-prolin-isopropylester (forbindelse 89),
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektrografiske bestemmelser.
Den som utgangsmateriale anvendte (R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofenyl-(R,S)-2-metyl-4-oksoheksansyre ble oppnådd som følger: En oppløsning av 3-metoksykarbonylbutyrylklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 32,1 g 3-metoksykarbonyl-smørsyre) i tetrahydrofuran (50 ml) ble i løpet av 5 minutter satt til en omrørt oppløsning av 2-fenyloksazol-5(4H)-on
(32 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,5 g) i tetrahydrof uran (1000 ml) som ble avkjølt til -30°C under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt ved -30°C i 30 minutter og derefter hellet i kraftig omrørt is-vann (200 ml). Blandingen ble surgjort til pH 3 med vandig N saltsyre og filtrert, og det. faste produkt ble vasket med vann, tørret over fosfor-pentpksyd og krystallisert fra aceton.. Man fikk således
4-(3-metoksykarbonylbutyryl)-2-fenyloksazol-5(4H)-on,
sm.p. 151-154°C.
•Trietylamin (1 ml) og p-cyanobenzylbromid (1,35 g) ble satt til en omrørt oppløsning av oksazolonet ovenfor (2 g)
i dimetylformamid (10 ml), og blandingen ble omrørt ved labroatorietemperatur i 16 timer og derefter hellet i vandig 5% saltsyre (100 ml). Blandingen ble ekstrahert 5 ganger med dietyleter (25 ml hver gang)., og de samlede ekstrakter ble vasket to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (25 ml- hver gang) og to ganger med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (25-ml hver gang)-, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppløst .i eddiksyre (15 ml) inneholdénde 4-dimetylaminopiperidin (0,05 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4- timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 4:1 • volum/volum blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk således metyl-(R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofenyl-(R,S)-2-metyl-4-oksoheksanoat som en olje.
En blanding av esteren ovenfor (1,85 g), metanol (10 ml) og en vandig. 2N natriumhydroksyd-oppløsning (8 ml) ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, surgjort med vandig
2N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat (25 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Man fikk således som residuum, (R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofenyl-(R,S)-2-mety1-4-oksoheksansyre. L-prplin-isopropylesteren anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt som følger:
Tionylklorid (30 ml) ble. satt til isopropanol (130 ml)
som var avkjølt til -50°C, blandingen fikk oppvarmes til -10°C og L-prolin (23 g)' ble tilsatt. Blandingen' ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter, og overskudd av isopropanol og tionylklorid ble fjernet ved inndampning under redusert trykk fulgt av azeotrop destillasjon med toluen. Det således erholdte hydrokloridsalt (1,3 g) ble satt til en vandig 75% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (10 ml) ved 0°C, og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med dietyleter.. De samlede ekstrakter ble
tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, og man fikk således som residuum, L-prolin-isopropylester.
Eksempel 21
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt under anvendelse av den passende.(R,S)-5-benzamido-6-substituert-fenyl-(R,S)-2-metyl-4-oks6heksansyre (fremstilt ved lignende metoder til de som er beskrevet i eksempel 20) og den passende L-prolinester som utgangsmaterialer, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell, som alle var oljer, og hvis strukturer'ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 22
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofenyl-4-okso-heksansyre og L-prolin-t-butylester ble anvendt som utgangs- , materialer. Man fikk således, som en olje, N-[(R,S)-5-benz-amido-6-p-cyanofenyl-4-okso-heksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 95), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Den som utgangsmateriale anvendte (R,S)-5-benzamido-6-p-cyanofenyl-4-okso-heksansyre (sm.p. 182-184°C) ble oppnådd ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 20, bortsett fra at 3-metoksykarbonylpropionylklorid ble anvendt som opprinnelig utgangsmateriale.
Eksempel 23
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel'20 ble. gjentatt
under anvendelse av den passende (R,S)-5-benzamido-6-substituért feny1-4-oksoheksansyre (fremstilt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet, i annen del av eksempel 22) og den-passende L-prolinester som utgangsmaterialer, og man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell:
C,HcC0NH-CH-C0CH„CH„C0N
. Z Z
«3 ' ri
COOR
Fotnote 1 Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 3-metoksykarbonylpropionylklorid og 4-(2-fenyletyl)-2-fenyloksazol-5(4H)-on ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del'av eksempel 1, men som omfatter et oppvarmningstrinn med 4-dimetylaminopyridin i eddiksyre som beskrevet i tredje del av eksempel 20. '4-(S-fenyletyl)-2-fenyloksazol-5(4H)-onet (sm.p. 119-122°C) ble selv oppnådd ved omsetning av (3-fenyletylbromid med dietylacetamidomalonat
i nærvær av natriumetoksyd, derefter hydrolyse av acetamido-gruppen med konsentrert vandig saltsyre for å få 2-amino-4-fenylsmørsyre-hydroklorid; aeylering av aminogruppen med benzoylklorid i vandig aceton for å få 2-benzamido-4-fenyl-smørsyre (sm.p. 139-141°C), og til slutt behandling av denne syre med N-(3-dimetylaminopropyl)-N<1->etylkarbodiimid-hydroklorid i metylenklorid-oppløsning ved 5°C. Fotnote 2 Utgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet under Fotnote 1, fra 4-(3-fenylpropyl)-2-fenyloksazol-5(4H)-on,
som ble oppnådd ved hydrogenering av 4-(3-fenyl-prop-l-yliden)-.. 2-fenyloksazol-5(4H)-on (fremstilt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i Chemistry and Industry, 1954, 191) med en 10% palladium-på-trekull katalysator i dioksanoppløsning. Mellomproduktet, metyl-(R,S)-5-benzamido-4-okso-8-fenyloktanoat hadde sm.p. 110-112°C.
Fotnote 3 Utgangsmaterialet var (R,S)-5-benzamido-6-p-karboksyfenyl-4-oksoheksansyre, og et andre molekyl L-prolin-t-butylester dannet et amid med p-karboksy-gruppen.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-benzamido-6-p-metoksyfenyl-4-oksoheksansyre og L-prolin-amid ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således to isomerer av 1-(5-benzamido-6-p-metoksyfenyl-4-okso-heksanoyl)pyrrolidin-(S)-2-karboksamid, en- mindre polar isomer
(forbindelse 282A) og en mer polar isomer (forbindelse 282B), og isomerene ble skilt ved det kromatografiske rensningstrinn.
Eksempel 24'
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 20 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-N-metylbenzamido-4-okso-6-feny1-heksansyre og L-prolin-t-butylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således N-[(R,S)-5-N-metylbenzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 216) , hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Heksansyren anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt
som følger:
Metyltrifluormetansulfonat (0,8 ml) ble satt til en oppløsning av 4-benzyl-2-fenyl-4-(3-metoksykarbonylpropionyl)-oksazol-5(4H)-on (1,46 g, sm.p. 93-94°C; fremstilt fra 3- metoksykarbonylpropionylklorid, 2-fenyloksazol-5(4H)-on og benzylbromid ved den generelle fremgangsmåte beskrevet i annen og tredje del av eksempel 20) i metylenklorid (10 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under en atmosfære av argon i 10 timer og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i en blanding av metylenklorid (21 ml) og eddiksyre (7 ml), 4- dimetylaminopyridin (0,2 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i metylenklorid, og oppløsningen ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, 10% vekt/volum vandig saltsyre, vann og'en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Man fikk således (R,S)-5-N-metylbenzamido-4-okso-6-fenylheksansyre som en olje som ble anvendt.uten ytterligere rensning.
Eksempel 25
En oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-6-p-nitrofeny1-4-oksoheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 206, eksempel 23, 9,1 g) i etanol (350 ml) ble rystet med hydrogen ved laboratorietemperatur og atmosfærisk trykk i 5 timer i nærvær av en 10% palladium-på-trekull katalysator (0,5 g). Blandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble omrørt med dietyleter. Blandingen ble filtrert, og man fikk således som.fast residuum, isomer B av N-6-p-amino-fenyl-5-benzamido-4-bksoheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 217B) , sm.p. °C, [a]<25>-3,9° (c = 1 i metanol).
Eter-filtratet ble inndampet til tørrhet under høyvakuum, og man fikk således som en olje, isomer A av N-(6-p-amino-fenyl-5-benzamido-4-oksoheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 21.7A) , [a]<25>-82,6° (c 1. i metanol).
Eksempel 26
Acetylklorid (0,0785 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av isomer A av N-(6-p-aminofenyl-5-benzamido-4-oksoheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 217A, eksempel 25, 0,493 g) og trietylamin (0,1384 ml) i tetrahydrofuran (7 ml) som var avkjølt til 0°C under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt i 1 time og derefter hellet på en silikagelkolonne (10 g). Kolonnen ble eluert med en 19:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol, og de aktuelle fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til tørrhet. Man fikk således isomer A av N-(6-p-acetamidofeny1-5-benzamido-4-okso-heksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 218A), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.: Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av metansulfonylklorid istedenfor acetylklorid.
Man fikk således N-(5-benzamido-6-p-metansulfonamido-4-okso-heksanoyl ) -L-prolin-t-butylester (forbindelse 219A), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Ved å anvende trifluorrnetansulfonylklorid fikk man på samme måte N-(5-benzamido-6-p-trifluorrnetansulfonamido-4-okso-heksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 220A).
Eksempel 27
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-p-cyanobenzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksansyre og L-prolin-t-butylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således som en olje, N-[(R,S)- 5-p-cyanobenzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 221), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Den som utgangsmateriale anvendte (R,S)-5-p-cyanobenzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksansyre ble erholdt som følger: Dietylacetamidomalonat (108,5 g) ble langsomt satt til en omrørt oppløsning av natrium (12 g) i etanol (400 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 30 minutter. Natriumjodid (.5 g) og p-metylbenzylbromid (96 g) ble tilsatt, og blandingen, ble.omrørt og oppvarmet'under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann (250 ml) og etylacetat (500 ml), og det organiske lag ble vasket med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med en 4:1.volum/volum blanding av petroleter (k.p. 40-60°C)<:>og dietyleter, og blandingen ble filtrert. Man fikk således ety1-2-acetamido-2-etoksykarbonyl-3-p-tolylpropionat, sm.p. 111-113°G.
En omrørt oppløsning av diesteren ovenfor (127 g) i en 10% vandig natriumhydroksydoppløsning (600 ml.) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt, surgjort med vandig 3N saltsyre, oppvarmet påny under tilbakeløp i 1 time, avkjølt til 0°C, holdt ved denne temperatur i 72 timer og derefter filtrert. Man fikk således som fast residuum, (1)-2-acetamido-3-p-tolylpropionsyre.
En blanding av syren ovenfor (35 g) 'og eddiksyreanhydrid (300 ml) ble omrørt ved 100°C i 40 minutter og avkjølt, og overskudd av eddiksyreanhydrid ble fjernet ved inndampning under . redusert trykk. Residuet ble destillert., og man fikk således 2-metyl-4-p-tolyloksazol-5(4H)-on, k.p. 116-120°C/0,2 mm Hg..
Dette oksazolon ble omsatt med 3-metoksypentanoyl-butyrylklorid ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i annen del av eksempel 1 for å gi metyl-(R,S)-5-acetamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksanoat, og dette ble hydrolysert med vandig 6N saltsyre og acylert med p-cyanobenzoylklorid ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i siste del av eksempel 9. Man fikk- således (R,S)-5-p-cyanobenzamido- (R,S) -2-metyl-4-okso-6.-p-tolylheksansyre
Eksempel 28
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27 ble gjentatt, bortsett fra at den tilsvarende 5-p-acetamidobenzamido-heksansyre ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 5-p-cyano-benzamido-heksansyren. Man fikk således, som en olje, N-[(R,S)-5-p-acetamidobenzamido-(R,S)-metyl-4-okso-6-p-toly1-heksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 222), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser..•
Utgangsmaterialet ble erholdt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at det siste, acyleringstrinn ble utført som følger: N-metylmorfolin (0,77 ml) og isobutylklorformiat (0,91 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av p-acetamidobenzoesyre (1,25 g) i tetrahydrofuran (40 ml) som var avkjølt til -20°C, under en atmosfære av argon, og den omrørte blanding, fikk oppvarmes til laboratorietemperatur i løpet av 1 time og ble derefter avkjølt til 0°C. (R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksansyre (2 g) og derefter trietylamin (1,95 ml) ble tilsatt,, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vandig 0,1N saltsyre (25 ml), og den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 10:10:1 volum/volum/ volum blanding av toluen, etylacetat og eddiksyre som elueringsmiddel, og- man fikk således (R,S)-5-p-acetamidobenzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-p-tolylheksansyre.
Eksempel 2 9
Oksalylklorid (1,0 ml) og dimetylformamid (0,25 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[3-karboksy-(R,S)-2-metyl-propionyl]-L-prolin-t-butylester (2,86 g) i tørr metylenklorid (50 ml) som var avkjølt til -70°C under en atmosfære av argon, og blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, derefter ved 0-5°C i 2 timer og- til slutt ved laboratorietemperatur i 1 time og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Toluen ble tilsatt, og blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. En oppløsning av det således erholdte syreklorid i tørr tetrahydrofuran (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 2-fenyloksazol-5(4H)-on (1,47 g), 4-dimetylaminopyridin (0,08 g) .og trietylåmin (2,54 ml) i tørr tetrahydrofuran.(20 ml) som var avkjølt til -40°C under en atmosfære av argon, med en slik hastighet at temperaturen i blandingen ikke oversteg -35°C. Blandingen ble omrørt ved -35°C i 1 time, derefter ved laboratorietemperatur i 16 timer, benzylbromid (1,19 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 48 timer. Mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning (4 ml) ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer og derefter nøytralisert til pH 7 med.vandig 2N saltsyre.
De organiske oppløsningsmidler ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, og det vandige residuum ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat. (50 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble vasket suksessivt to ganger med en mettet, vandig- oksalsyre-oppløsning (50 ml hver gang), to ganger med en mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (50 ml hver gang) og en gang med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesium-sulf at og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 3:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk således, som et skum, N-[(R,S)-5-benzamido^(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 6), identisk med den som tidligere er beskrevet i eksempel 2.
Den som utgangsmateriale anvendte N-[3-karboksy-(R,S)-2- metylpropionyl]-L-prolin-t-butylester ble erholdt som følger: En oppløsning av dicykloheksylkarbodiimid (4,8 g) i metylenklorid (.100 ml) ble i løpet av 30 minutter satt til en omrørt suspensjon av N-hydroksybenzotriazol (40,5 g) og 3- metoksykarbony1-(R,S)-2-metylpropionsyre (43,8.g) i metylenklorid (1000 ml) som var avkjølt til 0°C- under en atmosfære av argon, og blandingen ble derefter omrørt ved laboratorie temperatur i 1 time og påny avkjølt til 0°C. En oppløsning av L-prolin-t-butylester (51,3 g) i metylenklorid (100 ml)
ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til
It
tørrhet, residuet ble oppløst i dietyleter (500 ml) og blandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt fem ganger med vandig 2N saltsyre (50 ml hver gang)', fire ganger med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning (100.ml hyer gang) og tb ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under.redusert
trykk. Vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (113 ml) ble satt til en oppløsning av den således erholdte metylester (61,8 g) i metanol (325 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 3,5 timer, nøytralisert med vandig N saltsyre og metanolen ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning ble satt til det vandige residuum, og blandingen ble vasket 3 ganger med dietyleter (50 ml hver gang). Den vandige opp-løsningen ble derefter surgjort til pH 2 med vandig N saltsyre og ekstrahert 6 ganger med etylacetat (50 ml hver gang). De samlede ekstrakter' ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumkloridoppløsning (50 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Man fikk således N-[3-karboksy-(R,S)-2-metylpropionyl]-L-prolin-.t-butylester som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 30
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29 ble gjentatt bortsett fra at det passende bromid ble anvendt istedenfor
benzylbromid. Man fikk således som.skum, forbindelsene
angitt i den følgende tabell, hvis strukturer alle ble bekreftet ved elementæranalyse og protonmagnetisk resonans-spektroskopi:
Eksempel 31
En suspensjon av en 10% palladium-på-trekull katalysator (0,03 g) i en oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-8-fenylokta-7-enoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 230; 0,94 g) i etylacetat (10 ml) ble omrørt i en atmosfære av hydrogen i 1 time og.derefter filtrert.
■Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-8-fenyloktanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 233).
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-6kso-okta-7-enoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 231) eller N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2,7-dimetyl-4-okso-okta-7-enoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 232) som utgangsmateriale, og man fikk således henholdsvis N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-. 2-metyl-.4-okso-oktanoyl] -L-prolin-t-butylester (forbindelse .234 ) eller N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2,7-dimetyl-4-okso-oktanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 235).
Alle de tre ovenfor beskrevne forbindelsene er ikke-krystallinske skum, og strukturene til disse ble bekreftet ved elementæranalyse og spektro.skopiske bestemmelser.
Eksempel 32
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av t-butyl-estrene beskrevet i eksempel 8, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30 og 31 som utgangsmaterialer, og man fikk således syrene angitt i den følgende tabell som alle var oljer hvis strukturer ble bekreftet ved elementæranalyse
t og spektroskopiske bestemmelser: R3 . ' R4
i l I
R CONHCH-COCH~-CH-eON
COOH
Eksempel 33
N, N 1-dicykloheksylkarbodiimid (0,93 g) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 26; 2,09 g),•4-dimetylaminopyridin (0,06 g) og metanol (2,0 ml) i tetrahydrofuran (25 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer, avkjølt påny til 0°C og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, residuet ble oppløst i metylenklorid og oppløsningen ble vasket suksessivt med 1% vekt/volum vandig sitronsyreoppløsning, vann, 1% vekt/volum vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under
redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 1:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel.
Man fikk således, som et skum, N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-metylester
(forbindelse 236), hvis struktur, ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt bortsett
fra at det passende N-acy1-L-prolin (forbindelse 26, 27 eller 27A), og den passende alkohol ble anvendt som utgangsmaterialer.
Man fikk således forbindelsene beskrevet i den følgende tabell, hvis strukturer alle ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser:
På samme måte ble også fremstilt, fra N-[(R,S)-5-benz-amido- 4 -okso- 6 -f enylheksanoyl] -L-prolin (forbindelse 27) og tiofenyl, N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-tiofenylester (forbindelse 243).
Eksempel 34
Klormetylpivaloat (0,66 ml) ble satt til en oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 27; 0,71 g) og trietylåmin (0,45 ml) i etyl-
acetat (20 ml) som , var omrørt.. ved laboratorietemperatur i 30 minutter, og blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 3:1 volum/volum blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel. Man- fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-pivaoyloksymetylester (forbindelse 244), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 35
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av (R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksansyre og det passende L-prolinderivat som utgangsmaterialer, og.man fikk således, som skum, forbindelsene angitt i den følgende, tabell, hvis strukturer alle ble bekreftet ved elementær analyse og spektroskopiske bestemmelser:
Eksempel 36 '
N- [(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-mety1-4-okso-6-fenyl-heksanoyl] -L-prolin-metylester (forbindelse 236, eksempel 33, 0,5 g) ble oppløst i mettet, metanolisk ammoniakkoppløsning (20 ml), og blandingen ble holdt ved laboratorietemperatur i 10 dager og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 19:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således som et skum, 1-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoyl] -pyrrolidin-(S)-2-karboksamid (forbindelse 246), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser. Forbindelsen var identisk med den som ble fremstilt i eksempel 35.
Eksempel - 37
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,47 g) ble satt til en omrørt oppløsning'av N-[(R,S)-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 26; 1,0 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,3 g) og Ø-dimetylaminoetylamin (1,0 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, påny avkjølt til 0°C•og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, ■residuet ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og oppløsningen ■ ble vasket med 1% vandig natriumbikarbonatoppløsning og derefter med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet -under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 9:1 volum/volum blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel, og man fikk således som et skum, 1-[(R,S)-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-pyrrolidin-(S)-2-(N-ø-dimetylaminoetyl)karboksamid (forbindelse 248),
hvis. struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt bortsett fra at en 33% vekt/volum oppløsning av etylamin i etanol ble anvendt istedenfor ø-dimetylaminoetylamin. Man fikk således 1-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoyl] pyrrolidin-(S)-2-N-etylkarboksamid (forbindelse 249).
Eksempel 38
En oppløsning av diazometan i dietyleter ble satt til en oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 26; 0,11 g) i dietyleter.
(2 ml) inntil den gule farven ble vedvarende. Blandingen ble derefter inndampet til. tørrhet ved at en strøm av argon ble blåst- gjennom, og man fikk således som en olje N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-mety1-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-metylester (forbindelse 236) som var identisk med den som ble fremstilt i henhold til eksempel 33.
Fremgangsmpten beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av den passende syre fremstilt i henhold til. eksempel 32, og man fikk således estrene angitt i den følgende tabell:'
Eksempel 39
Silikagel (Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh ASTM: 450 g) ble deaktivert med vann (50 ml), etylacetat (25 ml) og toluen
(25 ml), og blandingen fikk stå i 16 timer og ble derefter fylIt i et rør med 5 mm diameter. N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 6; 3 g) ble absorbert på silikagel (6 g) , og blandingen' ble.påført på toppen av kolonnen som derefter ble utviklet med en 1:1 volum/volum blanding av etylacetat og toluen. Kolonnen ble tørret og delt opp i bånd fra hvilke to isomerer av esteren separat ble isolert (isomer ved 2-karbonatomet i heksanoyl-kjeden). Den mindre polare isomer (forbindelse 6A) var 10 ganger mer aktiv som inhibitor av angiotensin-omdannende enzym enn den mer polare isomer (forbindelse 6B).
Den mindre polare isomer (1,5 g) ble' igjen påført på
en lignende kolonne som den som er beskrevet ovenfor, som besto av 1500 g silikagel, og igjen ga separate bånd av den tørrede og oppdelte kolonnen to isomerer (isomer ved 5-karbonatomet i heksanoylkjeden). Den mer polare isomer (forbindelse 6C) var 100 ganger mer aktiv som inhibitor av angiotensin-omdannende enzym enn den mindre polare isomer (forbindelse 6D).
En blanding av en enkelt isomer ved 5-^karbonatomet
(0,2 g) oppløst i dimetoksyetan (15 ml) og vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning ble holdt ved laboratorietemperatur i 36 timer og nøytralisert med vandig N saltsyre. Det organiske materiale ble isolert ved konvensjonelle metoder og ble funnet å være en blanding av isomerer ved 5-karbonatomet. Disse kunne separeres som beskrevet ovenfor, og det er således mulig å omdanne en mindre aktiv isomer (f.eks. forbindelse 6D) til
en mer aktiv isomer (f.eks. forbindelse 6C)..
t-butylester-forbindeisen 6C ble omdannet til den frie syre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, og man fikk således en isomer av N-(5-benzamido-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoyl )-L-prolin (forbindelse 26C).
Eksempel 40
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre og.den passende aminosyre-metylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt i den følgende tabell som i de fleste tilfeller var oljer eller lavt-smeltende faste stoffer. Forbindelsene ble alle.renset ved kromatografi på silikagel og strukturene bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser: Fotnote JL. Den anvendte aminosyre-ester var metyl-azetidin-(S)-2-karboksylat.
Fotnote 2. Den anvendte aminosyreester var (R)-4-hydroksy-L-prolin-metylester.
Fotnote 3. Den anvendte aminosyreester var L-tryptofan-.metylestér.
Eksempel 41
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt
under anvendelse av den passende metylester beskrevet i eksempel 40. Man fikk således syrene vist i den følgende tabell:
Strukturene til alle disse forbindelsene ble bekreftet
ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 42
En■oppløsning av mety1-tiazolidin-(S)-4-karboksylat
(0,294 g) og ravsyreanhydrid (0,2 g) i metylenklorid (2 ml)
ble omrørt ved laboratorietemperatur i 2 timer, avkjølt til
-30°C, og oksalylklorid (0,27 g) og dimetylformamid (1 dråpe)
ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -15°C i 2.timer og derefter inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (1,5 ml) og blandingen ble i løpet av 5 minutter
satt til en omrørt oppløsning av 4-benzyi-2-fenyloksazol-5(4H)-on (0,5 g), 4-dimetylaminopyridin (0,03 g) og.trietylamin (0,56 ml) i tetrahydrofuran (4 ml) som var avkjølt til
-50°C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -40°C, derefter 40 timer ved laboratorietemperatur, eddiksyre (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og derefter inndampet tii tørrhet under redusert trykk. '• Residuet ble oppløst.i etylacetat,og oppløsningen ble vasket suksessivt med vann, vandig 2N saltsyre, mettet vandig natrium-kloridoppløsning, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 1:1 "--volum/volum blanding av etylacetat og toluen som elueringsmiddel, og man fikk således som et skum, metyl-N-[(R,S)-5- benzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl]-tiazolidin-(S)-4-karboksylat (forbindelse 270), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 4 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt under anvendelse av forbindelse nr. 270 (eksempel 42) som utgangsmateriale. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6- fenylheksanoyl]tiazolidin-(S)-4-karboksylsyre (forbindelse 370) .
Eksempel 44
N-metylmorfolin (0,31 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av (R,S)-5-benzamido-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksansyre (1,02 g), L-homoserin-lakton-hydroklorid (0,42 g), N-hydroksybenzotriazol (0,45 g) og dicykloheksylkarbodiimid (0,65 g) i dimetylformamid (8 ml) som var avkjølt til 0°C,
og blandingen ble omrørt ved 10°C i 3 timer, derefter ved laboratorietemperatur i 16 timer,, og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til, tørrhet under redusert trykk, residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig -2N saltsyre og det organiske lag ble fraskilt, vasket suksessivt med vandig '2N saltsyre, mettet vandig natriumkarbonatoppløsning (to ganger) og mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret og inndampet
til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av en 19:1 volum/volum blanding av kloroform og metanol som elueringsmiddel, og man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-(R;S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoyl] -L-homoserin-lakton (forbindelse 271), sm.p. 104-109°C.
Eksempel 45 v
Hydroksylamin-hydroklorid (1,0 g) og pyridin . (1 ml) ble satt til en oppløsning av N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin-t-butylester (forbindelse 7; 1,0 g)
i etanol (20 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 40 minutter og derefter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (75 ml), og oppløsningen ble vasket suksessivt med 30 ml av. hver av vandig 5% saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Man fikk således som oljeaktig residuum, N-[(R,S)-5-benzamido-4-hydroksyimino-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 272),
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 46
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt
under anvendelse av forbindelse 272 (eksempel 45) som utgangsmateriale. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-4-hydroksy-imino-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 372).
Eksempel 47
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 ble gjentatt/bortsett fra at L-prolin-metylester ble anvendt istedenfor L-prolin-t-butylester. Man fikk således som en olje, N-[(R,S)-5-benzyloksykarbonylamino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-metylester (forbindelse 273),
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel^ 48
S-tiobenzoyltioglykolsyre. (0,33 g) ble satt til en omrørt oppløsning av N-[(R,S)-5-amino-(R,S)-2-metyl-4-okso-6-fenyl-heksanoyl] -L-prolin-metylester (forbindelse 67; eksempel 17; 0,54 g) og trietylamin (0,2 ml) i pyridin (9 ml), og blandingen ble omrørt ved laboratorietemperatur i 40 timer og derefter hellet i vandig 2N svovelsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (18 g) under anvendelse av en 11:8:1 volum/volum/volum blanding av toluen, etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Man fikk således som en olje N-[(R,S)-'2-met<y>l-4-okso-6-fenyl-(R,S)-5-tiobenzamidoheksanoyl]-L-prolin-metylester (forbindelse 274), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 49
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 ble gjentatt
under anvendelse av isomer A av N-(5-p-cyanobenzamido-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prolin (forbindelse 145A), eksempel 13)
og metanol som utgangsmaterialer-, og man fikk således som
en olje, isomer A av N-'(5-p-cyanobenzamido-4-okso-6-fenyl-heksanoyl)-L-prolin-metylester (forbindelse 284A), hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Eksempel 50
Fremgangsmåten- beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-benzamido-(R,S)-2~metyl-4-okso-6-fenylheksansyre og den passende aminosyre-etylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således forbindelsene angitt
i den følgende tabell som alle var oljer, som alle ble renset ved kromatografi på silikagel/ og hvis strukturer alle ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser:
Fotnote 1,L-aminosyre-etylesteren ble anvendt som utgangs- . materiale.
Fotnote 2.Blandet anhydrid-metode hvor isobutylklorformiat (svarende til den beskrevet i eksempel 19) ble anvendt istedenfor dicykloheksylkarbodiimid for å koble syren og aminosyre-esteren.
Eksempel 51
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 45 ble gjentatt, bortsett fra at metoksyamin eller benzyloksyamin ble anvendt istedenfor hydroksylamin. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-4-metoksyimino-6-f.enylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 291) og N-[(R,S)-5-benzamido-4-benzyloksyimino —6 -fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse .292) , hvis strukturer ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske metoder.
Eksempel 52
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 46 ble gjentatt, idet forbindelsene 291 og 292 (eksempel 51) ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-4-metoksy-imino-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 391) og
N-[(R,S)-5-benzamido-4-benzyloksyimino-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 392).
Eksempel 53
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at (R,S)-5-benzamido-(R,S)-3-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre og L-prolin-t-butylester ble anvendt som utgangsmaterialer. Man fikk således N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-3-métyl-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 293).
Denne forbindelse ble omdannet til den frie syre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, og man fikk således
N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-3-mety1-4-okso-6-fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 393).
Strukturene til både ester og syre ble bekreftet ved
elementæranalyse og spektroskopiske metoder.
Den som utgangsmateriale anvendt (R,S)-5-benzamido-(R,S)-3-metyl-4-okso-6-fenylheksansyre blé oppnådd ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet, i annen del av eksempel 1, idet 3-metoksykarbonyl-2-metylpropionylklorid og 4-ben.zyl-2-fenyloksazol-5 (4H)-on ble anvendt som utgangsmaterialer.
Eksempel 54
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt,
idet 4-okso-6-f enyl- (R, S)-5^-p-toluensulf onamidoheksansyre og L-prolin-t-butylester ble anvendt som utgangsmaterialer.
Man fikk således N-[4-okso-6^fenyl-(R,S)-5-p-toluensulfonamido-heksanoyl]-L-prolin-t-butylester (forbindelse 295).
Denne forbindelse ble omdannet til den frie syre ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, og man fikk således N-[4-okso-6-fenyl-(R,S)-5-p-toluen-sulfonamidoheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 395.) .
Strukturene til både ester og syre ble bekreftet ved
elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Den som utgangsmateriale anvendte 4-okso-6-fenyl-(R,S)-5—p-toluen-sulfonamidoheksansyre ble erholdt ved en fremgangsmåte svarende til den som er beskrevet i de to siste deler av eksempel 4, fra p-toluensulfonylklorid og metyl-(R,S)-5-amino-4-okso-6-fenylheksanoat.
Eksempel 55
Natriumborhydrid (0,14 g) ble satt til en oppløsning av N-;[ (R, S) -5-benzamido- (R, S) -2-metyl-4-okso-6-f enylheksanoyl] - L-prolin (forbindelse 26; 0,412 g) i metanol (10 ml), og
efter 15 minutter ble blandingen hellet i vann (50 ml). Metanolen ble fjernet, ved inndampning under redusert trykk, det vandige residuum ble surgjort til pH 3 med vandig 2N saltsyre og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved'kromatografi på en. silikagelkolonne under anvendelse av en 11:7:1:1 (volumdeler) blanding av toluen: etylacetat:maursyre:metanol som elueringsmiddel. Man fikk sålédes som en olje, N-[(R,S)-5-benzamido-(R,S)-4-hydroksy-(R,S)-2-metyl-6—fenylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 396),
hvis struktur ble bekreftet ved elementæranalyse og spektroskopiske bestemmelser.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt, idet N-[(R,S)-5-benzamido-4-okso-6-fenyIheksanoyl]-L-prolin.
(forbindelse 27) ble anvendt som utgangsmateriale. Man fikk således N- [ (R, S) -5-benzamido- (R, S).-4-hydroksy-6-f enylheksanoyl]-L-prolin (forbindelse 397) .

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat med. formelen: R <1-> Y-NR <2-> CHR <3-> X-CHR <11-> CHR <4-> CO-NR <5-> CR <6> R <16-> Q-R <10> hvor R^" er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 15 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en substituent valgt fra amino, benzyloksykarbonylamino, hydroksy, alkoksy, alkyltio og alkoksykarbony1 hver med opptil 5 karbonatomer, aryl, aryloksy og aryltio; eller som bærer to eller tre substituenter hvorav den ene er aryl, den andre er aryl, hydroksy, amino, benzyloksykarbonylamino, trifluormetyl, aryloksy eller alkoksy med opptil 5 karbonatomer, og den tredje, hvis den er til stede, er aryl eller trifluormetyl, eller R er en arylgruppe eller, når Y er karbonyl eller tiokarbonyl, en aryloksy-, alkoksy- eller arylalkoksygruppe hvor alkoksydelen har opptil 5 karbonatomer, eller R"^ er en halogenalkylgruppe med opptil 6 karbonatomer eller en alkenyl-, halogenalkenyl- eller cykloalkylgruppe <1> med hver opptil 6 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer én aryl-substituent, eller R er en substituent med formelen R. CONHCHR - eller 8 9 R COCH-CHR - hvor R er en alkyl- eller cykloalkyl-gruppe med hver opptil 10 karbonatomer eller en arylgruppe og R 9er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 9 er en gruppe som er forskjellig fra de som er angitt ovenfor og er slik at forbindelsen f^NCHR 9COOH vil være en vanlig aminosyre; hvor R <2> er hydrogen, en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller en arylgruppe; hvor R <3> er en alkyl- eller alkenylgruppe med hver opptil 5 karbonatomer,' som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, eller R 3 er en aryl- eller indolylmetyl-gruppe; hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent; hvor R <5> er hydrogen eller en arylgruppe eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som bærer en aryl-substituent, 5 6 eller R er bundet sammen med R som angitt nedenfor; hvor R^ er hydrogen, en aryl- eller en heterocyklisk gruppe, eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer som er usubstituert eller som har en hydroksy-, aryl- eller heterocyklisk gruppe ' som substituent; eller R <6> og R 5 er bundet sammen for å danne en alkylen-eller alkenylen-gruppe med 2 til 5 karbonatomer, eller et oksa-, tia- eller aza-derivat av nevnte alkylen- eller alkenylen-gruppe, eller et hydroksy- eller okso-substituert derivat av nevnte alkylen- eller alkenylengruppe; eller R6 og R16, eller R <6> , R16 og R <5> , eller R6 og R10 er bundet sammen som angitt nedenfor; hvor R"^ er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer; eller R^ og R"^ er bundet sammen for å danne en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer (dvs. for å danne en spiro-cykloalkylgruppe) ; '* 16 6 '"" eller R sammen med det første karbonatomet i R danner en dobbeltbinding når R <6> ellers er alkyl, eller når R ellers er substituert alkyl som angitt ovenfor, eller når' R^ og R^ ellers er bundet sammen som angitt ovenfor (dvs. slik at R 5, R^ og R"^ sammen danner en alkyliden-gruppe); hvor Q er karbonyl (-C0-) eller metylen (-CI-^-) ; og hvor R" <*> " <0> er hydroksy, amino, aryloksy, aryltio, alkoksy, cykloalkoksy, alkylamino, dialkylamino, cyklisk amino, hydroksyalkoksy, acyloksyalkoksy, aminoalkoksy, alkylaminoalkoksy, dialkylaminoalkoksy, cyklisk amino-alkoksy, aminoalkylamino, alkylaminoalkylamino, dialkylaminoalkylamino, cyklisk amino-alkylamino■eller arylalkoksy, hvor' hver alkyl- eller alkoksy-del har opptil 5 karbonatomer og hvor den cykliske amino-del har opptil 6 karbonatomer; eller R^ ® og R^ er bundet sammen slik at R" <*> " <0> er oksygen (-0-) bundet til det endestllte. karbonatom i-R 6når denne er alkyl; hvor R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 3 karbonatomer;. hvor x er karbonyl (-C0-), hydroksymetylen (-CHOH-), tiokarbonyl (-CS-) eller oksiminometylen (-C=N-OR , hvor 20 R er hydrogen eller en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, som er usubstituert, eller som bærer en arylsubstituent); og hvor Y er karbonyl, tiokarbonyl, sulfonyl (-SO2 -) eller amido (-NHC0-); eller et salt derav når dette passer, . karakterisert ved at(a) en syre med formelen:
hvor R"*", R <2> , R3, R4, R"'"''", X og Y har de ovenfor angitte betydninger, eller et reaktivt derivat derav,' omsettes med et amin med formelen:
hvor R^, R^, R"^ og Q har de ovenfor angitte betydninger, og 12 ' / hvor R har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger for R" <*> " <0> bortsett fra de som inneholder en fri hydroksy- eller amino-gruppe; eller(b) for fremstilling av et amid-derivat hvor R 2er hydrogen og X er karbonyl eller tiokarbonyl, omsettes et amin med formelen:
hvor R3,R4 ,R 5,R 6,R 11, R12, R16 og Q har de ovenfor angitte betydninger, og X' er karbonyl eller tiokarbonyl, med en forbindelse med formelen R^-Y-Z"*", hvor R" <*> " og Y har. de ovenfor angitte betydninger, og Z^ ér en utskiftbar halogen-, alkan-sulfonyl- eller arensulfonylgruppe, eller Z^~ er hydroksy (i hvilket tilfelle omsetningen utføres i nærvær av et karbodiimid eller et alkylklorformiat), eller, når Y er amido, med en forbindelse méd formelen R NCO, eller når Y er tiokarbonyl, med en forbindelse med formelen R^CS-SCT^COOH; eller (c) for fremstilling av et amid-derivat hvor R 2 er hydrogen og X er karbonyl, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R <4> , R~*, R^, R^"*", R"*"2, R"^ og Q har de ovenfor angitte "2 betydninger, og Z er et utskiftbart halogenatom, med en forbindelse med formelen:
13 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, fulgt av hydrolyse av oksazolon-ringen; hvorefter et amid-derivat hvor R 2 er alkyl, arylalkyl eller aryl (og R <0> er R" <*> " <2> ) kan fremstilles ved omsetning av det til-2 10 12 svarende amid-derivat hvor R er hydrogen (og R er R med 2 2 en forbindelse med formelen R Z, hvor R har den ovenfor angitte betydning, og Z er en utskiftbar halogen-, alkansulfonyl-eller arensulf onylgruppe ;■ eller hvorefter et amid-derivat hvor R 3 er usubstituert eller substituert alkyl, kan fremstilles ved hydrogenering av den tilsvarende forbindelse hvor R <3> er usubstituert eller substituert alkenyl; eller hvorefter et amid-derivat hvor R"^° er forskjellig fra hydroksy (dvs. hvor -Q-R^° danner en ester- eller amid-gruppe) kan fremstilles fra den tilsvarende syre hvor -Q-R"*"0 er COOH, ved vanlig ester- eller amid-dannelse; eller hvorefter et amid-derivat hvor Q er karbonyl og R^. -er hydroksy, kan fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende amid-derivat hvor R^ er alkoksy, eller når R"^° er t-butoksy, ved syre-katalys.ert spaltning av nevnte forbindelse; eller hvorefter et amid-derivat hvor X ,er hydroksy-metylen, kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende amid-derivat hvor X er karbonyl; eller hvorefter et amid-derivat hvor X er oksiminometylen, kan fremstilles ved omsetning av det tilsvarende amid-derivat hvor X er karbonyl, med hydroksylamin eller et 0-substituert hydroksylamin-derivat, og/eller eventuelt dannes et salt av den fremstilte forbindelse.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-(5-benzamido-2-metyl-4-okso-6-fenylheksanoyl)-L-prplin eller dens metylester eller dens amid eller et salt derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer' hvor R 1 • er fenyl, Y er karbonyl, R 2er hydrogen, r> 4 il R er benzyl, X er karbonyl, R er metyl, R er hydrogen, j- f - 16 R og R danner sammen trimetylen, R er hydrogen, Q er karbonyl og R 12er. en metoksygruppe eller omdannes dertil eller til en hydroksy- eller aminogruppe.
NO812532A 1980-07-24 1981-07-23 Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater NO812532L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8024305 1980-07-24
GB8037651 1980-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO812532L true NO812532L (no) 1982-01-25

Family

ID=26276325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO812532A NO812532L (no) 1980-07-24 1981-07-23 Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0045161B1 (no)
AU (1) AU542662B2 (no)
DE (1) DE3162660D1 (no)
DK (1) DK328081A (no)
ES (1) ES8305695A1 (no)
FI (1) FI812307L (no)
GR (1) GR74534B (no)
IE (1) IE51409B1 (no)
IL (1) IL63418A0 (no)
NO (1) NO812532L (no)
PT (1) PT73416B (no)
ZW (1) ZW16981A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3169110D1 (en) * 1980-11-24 1985-03-28 Ici Plc Amide derivatives
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
AU1643283A (en) * 1982-07-19 1984-01-26 E.R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptides
US4736066A (en) * 1982-07-19 1988-04-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediate for substituted peptide compounds
US4742067A (en) * 1982-07-22 1988-05-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4621092A (en) * 1982-07-22 1986-11-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted proline compounds, composition and method of use
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
FR2554446B1 (fr) * 1983-11-04 1986-11-28 Adir Diamides derives d'azabicycloalcanes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4880781A (en) * 1984-08-06 1989-11-14 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
US4882420A (en) * 1985-04-19 1989-11-21 The Upjohn Company Dihalo-statine substituted renin inhibitors
DE3674131D1 (de) 1985-04-19 1990-10-18 Upjohn Co Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel.
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
JPS62205095A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Toyo Jozo Co Ltd 新生理活性物質アルドスタチンおよびその製造法
US4705846A (en) * 1986-03-27 1987-11-10 The Upjohn Company Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert
EP0361362A1 (en) * 1988-09-24 1990-04-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Oxime derivative and fungicide for agricultural and horticultural use
US5643878A (en) * 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
US5364961A (en) 1992-06-15 1994-11-15 Monsanto Company Process for making optically active α-amino ketones
US5587514A (en) * 1993-11-08 1996-12-24 Emory University Diastereoselective synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3387977A (en) * 1964-03-31 1968-06-11 Tecnifax Corp Diazotype layer containing acetoacetamido coupling components
US4052511A (en) * 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
GB2028794A (en) * 1978-08-29 1980-03-12 Grissmann Chem Ltd A 3-benzoylpropionamide and pharmaceutical compositions containing it
NZ190995A (en) * 1978-09-05 1982-03-09 American Cyanamid Co Substituted omega propionyl or butyryl l-prolines and pharmaceutical compositions
ZA802709B (en) * 1979-05-30 1981-05-27 Merrell Toraude & Co N-acyl-amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE811582L (en) 1982-01-24
DK328081A (da) 1982-01-25
IL63418A0 (en) 1981-10-30
FI812307L (fi) 1982-01-25
PT73416A (en) 1981-08-01
AU542662B2 (en) 1985-02-28
GR74534B (no) 1984-06-29
ES504218A0 (es) 1983-04-16
DE3162660D1 (de) 1984-04-19
EP0045161A1 (en) 1982-02-03
ES8305695A1 (es) 1983-04-16
EP0045161B1 (en) 1984-03-14
PT73416B (en) 1982-10-08
IE51409B1 (en) 1986-12-24
AU7309981A (en) 1982-01-28
ZW16981A1 (en) 1983-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO812532L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater
DK172751B1 (da) Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling
US4591598A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof
NO166232B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(5-aminopentyl)-amino-1-benzazepin-2-on-1-alkansyrer.
JPH06340691A (ja) ペプチド類
WO2005072740A2 (en) Anorectic compounds
EP1017693A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
HU183652B (en) Process for preparing bicyclic compounds
DK164557B (da) Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
KR900007216B1 (ko) 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
IL203956A (en) Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation
US6723736B2 (en) Tricyclic compounds and uses thereof
NO170933B (no) Bicykliske aminokarboksylsyrer og fremgangsmaate til deresfremstilling
NO172935B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
HU199801B (en) Process for producing pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO300496B1 (no) Farmasöytisk akseptable aminosyrederivater, samt mellomprodukter
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH07157459A (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
EP0093805B1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters