NO172935B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO172935B
NO172935B NO885549A NO885549A NO172935B NO 172935 B NO172935 B NO 172935B NO 885549 A NO885549 A NO 885549A NO 885549 A NO885549 A NO 885549A NO 172935 B NO172935 B NO 172935B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
cyclohexyl
compounds
mmol
amino
Prior art date
Application number
NO885549A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172935C (no
NO885549D0 (no
NO885549L (no
Inventor
Robert Louis Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO885549D0 publication Critical patent/NO885549D0/no
Publication of NO885549L publication Critical patent/NO885549L/no
Publication of NO172935B publication Critical patent/NO172935B/no
Publication of NO172935C publication Critical patent/NO172935C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye enkle amider og derivater derav som er egnet som antihypertensive midler.
Det proteolytiske enzym renin, som har en molekylvekt på ca. 40.000, produseres og utskilles i blodet av nyren. Det er kjent å være virksomt in vivo ved å spalte det naturlig forekommende plasma-glykoprotein-angiotensinogen, for human angiotensinogens vedkommende i bindingen mellom leucin- (10.) og valin- (11.) aminosyreresten i den N-terminale ende av angiotensinogenet:
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-
Det sirkulerende N-terminale dekapeptid (angiotensin I) som dannes ved den omtalte spaltende virkning av renin, brytes deretter ned av kroppen til et oktapeptid kjent som angiotensin II. Angiotensin II er kjent som en potent pressorsubstans, dvs. en substans som er i stand til å indusere en signifikant økning i blodtrykket, og antas å virke ved å få blodkarene til å trekke seg sammen og frigjøre det natrium-bevarende hormon, aldosteron, fra binyrene. Renin-angiotensinogen-systemet har således vært ansett som en forårsakende faktor ved visse former av hypertensjon og kongestiv hjertesvikt.
En måte å lette de uheldige effekter av virkningen av renin-angiotensinogen-systemet på, er å gi en substans som kan hemme den angiotensinogen-spaltende virkning av renin. En rekke slike substanser, innbefattet antirenin-antistoffer, pepstatin og naturlig forekommende fosfolipid-forbindelser, er kjent. Europeisk patentsøknad 45.665 (publisert 2. februar, 1982) omtaler en rekke renin-hemmende polypeptid-derivater med formel
hvor X kan være hydrogen eller en amino-beskyttende gruppe, Y
kan mangle, B er en lipofil aminosyrerest, Z er en aromatisk aminosyrerest, W kan være hydroksyl og A kan bl.a. være:
hvor hver av R<1> og R2 er en lipofil eller aromatisk sidekjede. Etter de definisjoner som er angitt i den publiserte patent-søknad, er det ikke tenkt på at A eller Z skulle kunne være statin eller B skulle kunne være lycin.
Europeisk patentsøknad 77.028A (publisert 20. april, 1983) omtaler en serie renin-hemmende polypeptid-forbindelser som har en ikke-terminal statin- eller statin-derivatrest. Denne serie innbefatter forbindelser som har en fenylalanin-histidin-statin-sekvens.
Europeisk patentsøknad 132.304A beskriver også bruk av statinholdige polypeptider som renin-hemmende antihypertensive midler, og Europeisk patentsøknad 114.993A beskriver polypeptider som inneholder cyklostatin og som er egnet som renin-hemmende antihypertensive midler.
De enkle amid-reninhemmere, egnet som antihypertensive midler, er forbindelser med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor HET er eller en gruppe med formel
hvor X er hydrogen, (C^-Cg)alkyl, fluor, klor, brom eller cyano; R*, er hydrogen eller (C^-Cj) alkyl; n er et heltall fra 0 til 2; Rx er (C6-C3) cykloalkyl eller i-propyl; R2 er (C3-C5)alkyl, fenyl, metylvinyl, dimetylvinyl, halogenvinyl, vinyl, hydroksy (C1-C3) alkyl eller amino (C^CJ alkyl; og R3 er (Cx-C6) alkyl eller morf olinoetyl.
Foretrukket innen denne gruppe er forbindelser hvor HET er
Rx er cykloheksyl og R3 er metyl. Særlig foretrukket er forbindelser hvor X er 5-klor, RA er hydrogen, n er null og R3 enten er i-propyl eller -C(C1)=CH2, og hvor X er hydrogen, RA er metyl, n er null og R2 er i-propyl.
En annen gruppe foretrukne forbindelser er de hvor HET er
Rx er cykloheksyl og R3 er metyl. Særlig foretrukket er forbindelsen hvor X er 5-klor, RA er hydrogen, n er null og R2 er -CH(OH)CH3.
En tredje gruppe foretrukne forbindelser er de med formel
hvor Rx er cykloheksyl og R2 er metylvinyl. Særlig foretrukket er forbindelser hvor X er 5-klor, RA er hydrogen, n er null, R2 er -CH=CHCH3 og R3 er metyl, og hvor X er 5-klor, R,, er
hydrogen, n er null, R2 er -CH=CHCH3 og R3 er morf olinoetyl.
Hypertensjon hos pattedyr kan behandles ved at dyret gis en antihypertensiv virksom mengde av forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, i formav-et farmasøytisk preparat som utgjøres av de nye forbindelser og et bæremiddel.
Som tidligere nevnt, omfatter oppfinnelsen fremstillingen av farmasøytisk akseptable salter av de biologisk aktive forbindelsene. Egnede salter er slike som er ugiftige i de gitte doseringer. Siden de nye forbindelsene kan inneholde basiske grupper, er syreaddisjonssalter mulige. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter innbefatter f.eks. hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, sure fosfat-, acetat-, laktat-, maleat-, mesylat-, fumarat-, citrat-, sure citrat-, tartrat-bitartrat-, succinat-, glukonat- og sakkaratsalter.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviser antihypertensiv virkning in vivo hos pattedyr, innbefattet mennesket. En betydelig del av denne virkning er et resultat av forbindelsenes evne til å hemme reninets spaltning av angiotensinogen. Mekanismen for den renin-hemmende aktivitet kan skyldes forbindelsenes selektive binding (sammenlignet med angiotensinogen) til renin. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviser en enzym-hemmende virkning som er selektiv for renin. På grunn av deres lave molekylvekter oppviser de gunstige løselighetsforhold i vandige medier og absorberes bedre, hvilket gjør oral administrasjon mulig. De kan dessuten syntetiseres til en kommersielt realistisk pris. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er også egnet ved kongestiv hjertesvikt.
Forbindelsene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles etter kjente fremgangsmåter. De heterocykliske syrene kobles med det nødvendige aminolakton ved å benytte velkjente koblingsmetoder for amid-dannelse. Når det gjelder denne spesielle forbindelsesrekke foretrekkes bruk av karbodiimider og N-hydroksybenzotriazol for å danne aktiverte estere av de heterocykliske syrene, selv om en hvilken som helst av de mange kjente grupper som kan benyttes til fremstilling av aktiverte estere, kan benyttes. En annen foretrukket måte for å koble den nødvendige syre med det passende aminolakton består i bruk av dietylcyanofosfat. Dette reagens er også velkjent for bruk ved syntese av amider.
Etter kobling av den passende heterocykliske syre og aminolaktonet, behandles laktonet med et amin som fører til dannelse av det ønskede hydroksyamid som har de nødvendige ønskede stereokjemiske forhold for å gi den antihypertensive aktivitet som disse forbindelsene er i besittelse av. Fremgangsmåten kjennetegnets ved de i kravet angitte trekk.
Utgangsreagensene for syntesen av disse forbindelsene er beskrevet nedenfor eller kan fremstilles etter beskrivelser i litteraturen. EPO-søknad 86.305.995.2 [publikasjon 0212903(A2)] beskriver fremstillingen av polypeptider hvor det benyttes et aminolakton tilsvarende det som her er beskrevet. Flere av de heterocykliske syrene er dessuten kommersielt tilgjengelige.
Forbindelsenes evne til å virke som antihypertensive midler ved hemming av renin, kan vises i det følgende in vitro-forsøk:
Hemming av den angiotensinogen-
spaltende virkning av renin in vitro
Blodplasma ble tatt friskt laboratoriepersonell, slått sammen og lagret nedfrosset inntil aktuell anvendelse. Før bruk ble en porsjon av plasmaet opptint og sentrifugert og supernatanten blandet med protease-hemmere og buffer til pH 7,4. Renin-hemmere ble tilsatt til ulike nivåer til forskjellige alikvoter av det sentrifugerte plasma og de resulterende blandinger (310 /il) inkubert i 3 timer ved 37°C sammen med kontrollblandinger uten renin-hemmere. Etter inkubering ble reaksjonen avbrutt ved at blandingen ble helt over i isvann og individuelt undersøkt på angiotensin I ved bruk av angiotensin-I-antistoff. Dannelsen av angiotensin I i nærvær av renin-hemmer ble sammenlignet med produksjonen uten hemmer, og en prosentuell hemming ble beregnet. Ved å benytte data oppnådd fra parallelle inkuberinger av hver av de ulike hemmer-konsentrasjoner, ble den hemmer-konsentrasjon i inkubasjonsblandingen som var nødvendig for å gi 50% hemming av den angiotensinogen-spaltende aktivitet av renin, dvs. hemmerens IC50-verdi, beregnet for forskjellige hemmere. Angiotensin I i blandingene etter avbrutt inkubasjon ble bestemt ved radioimmuno-metodikk ved å benytte komponenter fra et renin-radioimmunoassay-pakning fra Becton Dickinson & Co.
(Orangeburg, N.Y.). Denne radioimmuno-bestemmelse var basert på en metode utviklet av Haber et al., J. Clin. Endocrinol., 29, 1349-1355 (1969).
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan gis som antihypertensive midler ved oral eller parenteral administrasjon, hvorav førstnevnte foretrekkes av bekvemmelig-hetshensyn for pasienten. I alminnelighet gis disse antihypertensive forbindelsene oralt i doser som varierer fra ca. 0,1 mg til ca. 20 mg per kg legemsvekt per dag, og 0,1 mg til ca. 5 mg per kg legemsvekt per dag ved parenteral administrasjon. Variasjoner vil nødvendigvis forekomme avhengig av pasientens tilstand og av hvilken forbindelse som gis. Behandlingen startes typisk med en lav døgndose som økes dersom legen finner det nødvendig. Det skal bemerkes at forbindelsene kan gis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bæremidler ved hjelp av de tidligere angitte administrasjonsmåter, og at administrasjonen kan foretas med både enkeltdoser og avdelte doser.
De nye forbindelsene kan gis oralt i en rekke forskjellige doseringsformer, dvs. de kan tilberedes med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bæremidler i form av tabletter, kapsler, pastiller av forskjellig type, pulvere, spray, vandige suspensjoner, miksturer, siruper og lignende. Slike bæremidler inneholder faste fortynnings- og/eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ug.iftige organiske oppløsningsmidler, etc. Slike farmasøytiske formuleringer for oral tilførsel kan dessuten tilsettes passende søtningsmidler og/eller smaksforbedrende midler. I alminnelighet vil de nye forbindelsene i slike orale doseringsformer forekomme i konsentrasjonsnivåer fra ca. 0,5% til ca. 90% av sammensetningens totalvekt, i mengder som er tilstrekkelige til å gi den ønskede enhetsdose.
For oral administrasjon kan det benyttes tab.letter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, så som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat, samt forskjellige spreng-midler, så som stivelse, fortrinnsvis potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. Dessuten er glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte meget nyttige med tanke på tablettfremstillingen. Faste sammensetninger av en lignende type kan også benyttes i myke og hårde gelatinkapsler. Foretrukne materialer i så henseende kan også innbefatte laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler. Når det for oral administrasjon ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer, vil det essensielle virkestoff kunne kombineres med forskjellige søtnings- eller smaksforbedrende midler, farvestoffer og, eventuelt, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler sammen med fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige kombinasjoner av disse.
De nye forbindelsene er også nyttige ved diagnose av hypertensjon og kongestiv hjertesvikt.
Eksempel 1
2R, 4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-2'-yl-karbonylamino)-4-hydroksy-2-(2'-klor-2'-propenyl)-N-metylheksanamid (HET=5-klorindol-2-yl; Ri=cykloheksyl; R2=-C(Cl)=CH2; og R3=CH3
IA. 2R, 4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-2'-yl-karbonyl-amino) - 2- f 2 ' - klor- 2 ' - propenyl) cramma- heksanolakton Til 25 ml metylenklorid ble det ved 0°C tilsatt 165,5 mg (0,5 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-amino-2-(2'-klor-2'-propenyl)-gamma-heksanolakton-hydroklorid, 50,6 mg (0,5 mmol) N-metyl-morfolin, 97,3 mg (0,5 mmol) 5-klorindol-2-karboksylsyre, 67,5 mg (0,5 mmol) N-hydroksybenzotriazol og 103 mg (0,5 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til tørrhet. Residuet ble på nytt oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med vann, en mettet-.. natriurabikarbonatoppløsning og saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet,
2 80 mg, ble kromatografert på silikagel under bruk av kloroform som eluent, for å gi 226 mg av det ønskede produkt. IB. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-2'-yl-karbonyl-amino)-4-hydroksy-2-(2'-klor-2'-propenyl)-N-metylheksanamid
En oppløsning av 22 6 mg av produktet fra Eksempel IA i
10 ml metanol ble mettet med metylamin-gass, hvorpå reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet utgnidd med eter for å gi 155 mg av det ønskede produkt.
NMR (CD30D) viste absorbsjon ved 2,7 (3H, s), 5,15 (2H, m) og 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
Eksempel 2
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1A-1B og gå ut fra de passende utgangsreagenser, ble følgende forbindelser fremstillet:
Eksempel 3
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-3'-yl-karbonylamino)-4-hydroksy-2-(2 *-metylpropyl)-N-metylheksanamid (HET=5-klorindol-3-yl; R^cykloheksyl; R2=-i-propyl; og R3=CH3
3A. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5 *-klorindol-3 *-yl-karbonyl-amino)- 2-( 21- metylpropyl)- gamma- heksanolakton
Til 10 ml metylenklorid ble det ved 0°C tilsatt 20 mg
(0,1 mmol) 5-klorindol-3-karboksylsyre, 30 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-amino-2-(2'-metylpropyl)-gamma-heksanolakton-hydroklorid, 15 pl (0,1 mmol) dietyl-cyanofosfat og 42 ul (0,3 mmol) trietylamin. Dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og oppløst på nytt i etylacetat som ble vasket suksessivt med vann (2x), en mettet natriumbikarbonatoppløsning (2x) og en sait-oppløsning. Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en olje, 51 mg.
3B. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-3'-yl-karbonyl-amino)- 4- hydroksy- 2-( 2'- metylpropyl)- N- metylheksanamid
En oppløsning av produktet fra Eksempel 3A i 10 ml metanol ble mettet med metylamin ved romtemperatur, og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og ga 61 mg av et skum som bie kromatografert på silikagel ved bruk av metanol-kloroform som eluent. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for å gi 14 mg av det ønskede produkt.
NMR (CD3OD) viste absorbsjon ved 0,95 (6H, d, J=5Hz), 2,7 (3H, s) og 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
Eksempel 4
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 3A-3B og gå ut fra de nødvendige utgangsreagenser, ble følgende forbindelser fremstillet :
Eksempel 5
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-bromindol-3'-yl-acetylamino)-4-hydroksy-2-(2'-metylpropyl)-N-metylheksanamid (HET=5-bromindol-3-ylmetyl; Ri=cykloheksyl; R2=i-propyl; R3=CH3
5A. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-bromindol-3'-yl-acetylamino)-2-( 2'- metylpropyl)- gamma- heksanolakton
Til 10 ml metylenklorid og 0,3 ml dimetylformamid ble det ved 0°C tilsatt 30 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-amino-2-(2'-metylpropyl)-gamma-heksanolakton-hydroklorid, 25 mg (0,1 mmol) 5-bromindol-3-eddiksyre, 21 mg (0,1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, 14 mg (0,1 mmol) N-hydroksybenzotriazol og 11 ul (0,1 mmol) N-metylmorfolin, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst på nytt i etylacetat som ble vasket suksessivt med vann, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og en saltoppløsning, og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet, 54 mg, ble hurtigkromatografert (flash chromatography) på silikagel ved bruk av 3% aceton som eluent,
28 mg.
5B. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5<1->bromindol-3'-yl-acetyl-amino)- 4- hydroksy- 2-( 2'- metylpropyl)- N- metylheksanamid
En metanoloppløsning (10 ml) inneholdende 28 mg av produktet fra Eksempel 5A, ble mettet med metylamin ved romtemperatur under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet utgnidd med heksan for å gi 30 mg av det ønskede produkt.
NMR (CD3OD) viste absorbsjon ved 0,95 (6H, d, J=5Hz), 2,7 (3H, s) og 7,0-8,0 (4H, m) ppm.
Eksempel 6
Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 5A-5B og benytte de passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser fremstillet
Eksempel 7
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(6'-azaindol-2'-yl-karbonylamino)-4-hydroksy-2-(2'-metylpropyl)-N-metylheksanamid (HET=6-azaindol-2-yl; R1=cykloheksyl; R2=i-propyl; R3=CH3
7A. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(6'-azaindol-2'-yl-karbcnyl-amino)- 2-( 2'- metylpropyl)- gamma- heksanolakton
Til 10 ml metylenklorid og 0,5 ml dimetylformamid ble det ved 0°C tilsatt 37 mg (0,1 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-amino-2-(2'-metylpropyl)-gamma-heksanolakton-hydroklorid, 33 mg (0,2 mmol) 6-azaindol-2-karboksylsyre, 25 mg (0,1 mmol) dicykloheksylkarbodiimid, 17 mg (0,1 mmol) N-hydroksybenzotriazol og 20 ul (0,1 mmol) N-metylmorfolin, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, vasket med vann og en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til 55 mg av det ønskede produkt.
7B. 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(6'-azaindol-2'-yl-karbonylamino)-4- hydroksy- 2-( 2'- metylpropyl)- N- metylheksanamid
En oppløsning av 5 5 mg av produktet fra Eksempel 7A i
10 ml metanol ble mettet med metylamin ved romtemperatur,
hvorpå reaksjonsblandingen fikk stå i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel under bruk av metanol-kloroform som eluent for å gi 9,7 mg produkt.
NMR-spekteret (CD30D) viste absorbsjon ved 0,95 (6H, d, J=5Hz) og 2,7 (3H, s) ppm.
Eksempel 8 Ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 7A-7B og gå ut fra de passende utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser fremstillet:
Eksempel 9
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(indol-2'-yl-karbonylamino)-4-hydroksy-2-(4'-aminobutyl)-N-metylheksanamid (HET=indol-2-yl; R,=cykloheksyl; R2= (CH2 ) 4NH2 ; R3<=>CH3
En blanding av 75 mg 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(5'-klorindol-2'-yl-karbonylamino)-4-hydroksy-2-(4'-azido-2'-butenyl)-N-metylheksanamid, 35 mg palladium-på-kull og 5 ml eddiksyre i 5 ml metanol ble ristet i hydrogenatmosfære ved 3,5 kg/cm<2> i 6 timer. Ytterligere 35 mg katalysator ble tilsatt og reduksjonen fortsatt over natten. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum for å gi 66 mg produkt. Residuet ble utgnidd med eter og filtrert, 50 mg.
NMR-spekteret (CD30D) viste absorbsjon ved 2,7 (3H, s) og 7,0-8,0 (5H, m) ppm.
FREMSTILLING A
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(2'-klor-2'- propenyl)- gamma- heksanolakton
Til en tetrahydrofuranoppløsning inneholdende 37,5 mmol litiumdietylamid ved -70°C (fremstillet fra 23,4 ml i,6M butyllitium-heksan cg 4,26 g dietylamin i 50 ml tørr tetrahydrofuran) ble det ved -70°C dråpevis tilsatt en oppløsning av 4,67 g (15 mmol) 4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-gamma-heksanolakton i 25 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ved -78°C ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,64 g (16 mmol) 2-klor-3-jodpropen i 25 ml tetrahydrofuran ved -70°C. Etter 2 timer ble reaksjonen avbrutt ved dråpevis tilsetning av 10 ml mettet ammoniumkloridoppløsning ved -78°C, hvorpå den resulterende blanding fikk anta romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ekstrahert med dietyleter. Eteroppløsningen ble vasket med 10% sitronsyreoppløsning, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og en saltoppløsning. Eteroppløsningen ble deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 6,83 g av en olje som ble kromatografert på silikagel under bruk av etylacetat-heksan som eluent. Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og konsentrert for å gi 2,38 g av det ønskede produkt.
NMR-spekteret (CDC13) viste absorbsjon ved 1,4 (9H, s) ppm.
FREMSTILLING B
Ved å anvende fremgangsmåten i Fremstilling A og benytte de passende utgangsreagenser, ble følgende mellomprodukter syntetisert:
FREMSTILLING C
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(4-azido-2- butenyl)- gamma- heksanolakton
En oppløsning av 710 mg (1,6 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(4'-brom-2'-butenyl)-gamma-heksanolakton og 986 mg (15,2 mmol) natriumazid i 75 ml dimetylsulfoksyd-vann (2:1; volumdeler) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 500 ml vann og produktet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert og vasket suksessivt med vann og saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 73 mg av det ønskede produkt.
FREMSTILLING D
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(2'-hydroksypropyl)- gamma- heksanolakton
En oppløsning av 100 mg (0,27 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(2'-metyl-2'-propenyl)-gamma-heksanolakton i 15 ml metylenklorid ble mettet med ozon ved -78°C til det oppsto en permanent blå farve. Reaksjonsblandingen fikk stå i 30 minutter ved -78°C, og ble deretter befridd for ozon ved -78°C ved hjelp av hurtig nitrogen-gjennomstrømning. Tetrabutylammonium-borhydrid (140 mg, 0,54 mmol) ble tilsatt ved -78°C,hvoretter blandingen fikk stå ved 0°C i 2 dager. Ytterligere 140 mg borhydrid ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi 250 mg råprodukt. Hurtigkromatografi under bruk av kloroform-metanol (99:1; volumdeler) førte til 45 mg av det ønskede mellomprodukt.
NMR-spekteret (CBC13) viste absorbsjon ved 1,4 (9H, s) ppm.
FREMSTILLING E
2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-amino-2-(2'-klor-2<1->propenyl)-gamma-heksanolakton- hydroklorid
En oppløsning av 385 mg (1 mmol) 2R,4S,5S-6-cykloheksyl-5-(t-butoksykarbonylamino)-2-(2'-klor-2'-propenyl)-gamma-heksanolakton i 10 ml 4,7N hydrogenklorid i dioksan ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 331 mg av det ønskede amin-hydroklorid.
FREMSTILLING F
Ved å anvende fremgangsmåten i Fremstilling E og benytte mellomproduktene fra Fremstilling A, B og D, ble følgende mellomprodukter fremstillet:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formel
    eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor HET er eller en gruppe med formel hvor X er hydrogen, (Ci-C3)alkyl, fluor, klor, brom eller cyano; R^ er hydrogen eller (Cx-C<g>) alkyl; n er et heltall fra 0 til 2; Rx er (C6-C8)cykloalkyl eller i-propyl; R2 er (C3-C5)alkyl, fenyl, metylvinyl, dimetylvinyl, halogenvinyl, vinyl, hydroksy(C1-C3) alkyl eller amino(Ct-CJ alkyl; og R3 er (Ci-Cg) alkyl eller morf olinoetyl,
    karakterisert ved omsetning av en forbindelse med formel
    hvor R-L har den ovenfor angitte betydning, og R'2 har den ovenfor for R2 angitte betydning eller er omega -N3 (C2-C4) alkylen, med et amin med formel R3NH2 i en lavere alkanol ved romtemperatur inntil tilnærmet fullstendig omsetning, og eventuelt reduksjon av forbindelsen hvor R2 er omega-N3 (C2-C<.) alkylen med hydrogen og palladium-på-kull, for å gi forbindelsen hvor R2 er amino (C2-C4) alkyl.
NO885549A 1987-12-15 1988-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater NO172935C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13237387A 1987-12-15 1987-12-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO885549D0 NO885549D0 (no) 1988-12-14
NO885549L NO885549L (no) 1989-06-16
NO172935B true NO172935B (no) 1993-06-21
NO172935C NO172935C (no) 1993-09-29

Family

ID=22453720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO885549A NO172935C (no) 1987-12-15 1988-12-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0321192B1 (no)
JP (1) JPH0692366B2 (no)
KR (1) KR900009022B1 (no)
CN (1) CN1025676C (no)
AT (1) ATE96433T1 (no)
AU (1) AU593181B2 (no)
CA (1) CA1314545C (no)
CS (1) CS274671B2 (no)
DD (1) DD283381A5 (no)
DE (1) DE3885252T2 (no)
DK (1) DK694888A (no)
EG (1) EG18927A (no)
ES (1) ES2059540T3 (no)
FI (1) FI88295C (no)
HU (1) HU201564B (no)
IE (1) IE61548B1 (no)
IL (1) IL88619A0 (no)
MX (1) MX14210A (no)
MY (1) MY104354A (no)
NO (1) NO172935C (no)
NZ (1) NZ227322A (no)
PH (1) PH26974A (no)
PL (1) PL152507B1 (no)
PT (1) PT89210B (no)
SU (1) SU1651786A3 (no)
YU (1) YU46686B (no)
ZA (1) ZA889307B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638747B1 (fr) * 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
DE4035846A1 (de) * 1990-11-10 1991-06-06 Kuntze Angelgeraete Dam Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur
US6403587B1 (en) 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
KR20020072304A (ko) 2000-02-04 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로사이클릭 아미드 유도체
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний
CN108164528B (zh) * 2018-03-31 2019-03-22 杭州巴洛特生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI88295C (fi) 1993-04-26
PH26974A (en) 1992-12-28
YU46686B (sh) 1994-04-05
ES2059540T3 (es) 1994-11-16
FI885783A (fi) 1989-06-16
DE3885252T2 (de) 1994-02-17
SU1651786A3 (ru) 1991-05-23
EP0321192A3 (en) 1991-01-30
NO172935C (no) 1993-09-29
CN1034366A (zh) 1989-08-02
AU593181B2 (en) 1990-02-01
EP0321192B1 (en) 1993-10-27
MY104354A (en) 1994-03-31
JPH01250345A (ja) 1989-10-05
IE883731L (en) 1989-06-15
IE61548B1 (en) 1994-11-16
ATE96433T1 (de) 1993-11-15
PL152507B1 (en) 1991-01-31
KR900009022B1 (ko) 1990-12-17
NO885549D0 (no) 1988-12-14
HUT48277A (en) 1989-05-29
CS274671B2 (en) 1991-09-15
IL88619A0 (en) 1989-07-31
EP0321192A2 (en) 1989-06-21
EG18927A (en) 1996-03-31
AU2688188A (en) 1989-06-15
ZA889307B (en) 1990-08-29
CS820388A2 (en) 1990-10-12
NO885549L (no) 1989-06-16
FI88295B (fi) 1993-01-15
YU225788A (en) 1990-04-30
DD283381A5 (de) 1990-10-10
MX14210A (es) 1993-05-01
CA1314545C (en) 1993-03-16
DK694888A (da) 1989-08-11
KR890009867A (ko) 1989-08-04
PT89210B (pt) 1993-09-30
FI885783A0 (fi) 1988-12-14
HU201564B (en) 1990-11-28
NZ227322A (en) 1990-06-26
DE3885252D1 (de) 1993-12-02
DK694888D0 (da) 1988-12-14
PL276363A1 (en) 1989-08-07
PT89210A (pt) 1989-12-29
JPH0692366B2 (ja) 1994-11-16
CN1025676C (zh) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5739279A (en) Peptidyl 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanedioic acid derivatives as antiinflammatory agents
JPH0437070B2 (no)
PT90659B (pt) Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois
EP0200406A2 (en) Novel amino acid derivatives
JPS5890536A (ja) レニン抑制ペプチド類
EP0155809A2 (en) Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
NO172935B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive amid-derivater
JPH03386B2 (no)
NO871295L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater.
EP0218688B1 (en) Dihalo-statine substituted renin inhibitors
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
IE902238A1 (en) Tetrapeptide type-b cck receptor ligands
NO812532L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av amidderivater
JPH02300199A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CS242857B2 (en) Method of enzyme inhibitors production
US20030027743A1 (en) Tripeptidylpeptidase inhibitors
JPH0656807A (ja) ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ−ブタン酸または４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシブタン酸または関連するジオール類似体若しくはヒドロキシケトン類似体を含む、及びｌ−セリンまたは関連する類似体をｐ２位に有する環状レニン阻害剤
US4923864A (en) Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
AU592122B2 (en) Difluorocyclostatine containing polypeptides
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
EP0297816B1 (en) Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
US4859654A (en) Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
US6777550B1 (en) N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors