NO840486L - Benzazocinon og benzazoninonderivater - Google Patents
Benzazocinon og benzazoninonderivaterInfo
- Publication number
- NO840486L NO840486L NO840486A NO840486A NO840486L NO 840486 L NO840486 L NO 840486L NO 840486 A NO840486 A NO 840486A NO 840486 A NO840486 A NO 840486A NO 840486 L NO840486 L NO 840486L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compound
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- CSEKGTOYBZXZHT-UHFFFAOYSA-N 1-benzazonin-2-one Chemical class O=C1C=CC=CC=C2C=CC=CC2=N1 CSEKGTOYBZXZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- SARUIERNFQGKIW-UHFFFAOYSA-N (3z,5z)-1h-1-benzazocin-2-one Chemical compound C1=CC=CC(=O)NC2=CC=CC=C21 SARUIERNFQGKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 125
- -1 N-substituted carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 71
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 31
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 27
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- DHCKWKYEQWYWGA-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(carboxymethyl)-2-oxo-1-benzazocin-3-yl]amino]acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C(=O)C(NCC(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=C21 DHCKWKYEQWYWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 23
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFISNLXZHUZFMO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCCC(C(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PFISNLXZHUZFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L dibutyl(dichloro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCC RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- NBPVBMINVXYINT-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-benzazonin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCCCC2=CC=CC=C21 NBPVBMINVXYINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DVJJZGDJKRJOOI-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-benzazonin-7-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC(=O)NC2=CC=CC=C12 DVJJZGDJKRJOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-2-one Chemical compound CCN1CCCCC1=O VUQMOERHEHTWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNMHFSAZPZNODY-UHFFFAOYSA-N 3-azido-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-benzazonin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(N=[N+]=[N-])CCCCC2=CC=CC=C21 SNMHFSAZPZNODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIBQXWCCBOBPOB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-benzazonin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(Br)CCCCC2=CC=CC=C21 RIBQXWCCBOBPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOKLECPNOJAHDU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1,3,4,5,6,7-hexahydro-1-benzazonin-2-one Chemical compound OC1CCCCC(=O)NC2=CC=CC=C12 BOKLECPNOJAHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- NQUSOAKNNCOTCF-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-(2-aminophenyl)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pent-4-enoate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C=CCC(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NQUSOAKNNCOTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OQKURLXWTDRGCP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl)acetate Chemical compound C1CCCC(N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 OQKURLXWTDRGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPDQOLURDEZTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-azido-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl)acetate Chemical compound C1CCCC(N=[N+]=[N-])C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 IOPDQOLURDEZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BGHJBHQFIFZWHH-FDOHDBATSA-N (2s)-2-[[(3r)-1-(carboxymethyl)-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N[C@@H]1CCCCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BGHJBHQFIFZWHH-FDOHDBATSA-N 0.000 description 1
- BGHJBHQFIFZWHH-FKLPMGAJSA-N (2s)-2-[[(3s)-1-(carboxymethyl)-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N[C@H]1CCCCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BGHJBHQFIFZWHH-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALCPKHGLHDMBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-4,5,6,7,7a,8,9,10,11,11a-decahydro-3h-benzo[b]azonin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)C(N)CCCCC2CCCCC21 RALCPKHGLHDMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INKLBNDXEQJRHP-NSLUPJTDSA-N 2-[(3r)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CCCC1)=O)CC1=CC=CC=C1 INKLBNDXEQJRHP-NSLUPJTDSA-N 0.000 description 1
- INKLBNDXEQJRHP-VROPFNGYSA-N 2-[(3s)-3-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CCCC1)=O)CC1=CC=CC=C1 INKLBNDXEQJRHP-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVGFBJRZIAZDOA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CCCC2=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(=O)C1NC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 NVGFBJRZIAZDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QYWBVSRVOJXMFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-1h-1-benzazonine-2,7-dione Chemical compound N1C(=O)CCCCC(=O)C2=CC=CC=C21 QYWBVSRVOJXMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PHPYNTQNPUIUML-UHFFFAOYSA-N 5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-4,6-dione;sodium Chemical compound [Na].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O PHPYNTQNPUIUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYJKGIYWFZGTP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(O)=[N+]([O-])N=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(O)=[N+]([O-])N=NC2=C1 RCYJKGIYWFZGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440695 Dictyostelium discoideum corB gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-Lysine Natural products NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000011 cadmium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L cadmium(2+);carbonate Chemical compound [Cd+2].[O-]C([O-])=O GKDXQAKPHKQZSC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical class [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NJOSBMLKZKBELO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]indole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC3=C21 NJOSBMLKZKBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical class [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005491 p-nitrobenzenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WRQOBMXEBXTDHZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-amino-2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-3h-1-benzazonin-1-yl)acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CN1C(=O)C(N)CCCCC2=CC=CC=C21 WRQOBMXEBXTDHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler nye benzazokinon- og benzazoninon-derivater med den generelle formel:
A B
hvor R og R er radikaler som har formlene henholdsvis
hvor R° er karboksy eller funksjonelt modifisert karboksy, R"*" er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, sykloalkyl, sykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di- lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, forestret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foretret eller asylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryl-(tio-, sulfinyl- eller sulfonyl-) lavere alkyl, aryl-N-lavere alkyl amino lavere alkyl, eller aryl-2 3 amino lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R og R<4>representerer hver for seg hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, eller R<3>og R<4>representerer sammen lavere alkylendioksy, R~* er hydrogen eller lavere alkyl, m er 2 eller 3, og X representerer okso, to hydrogenatomer, eller en hydroksy eller asylert hydroksy sammen med et hydrogenatom, og hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter derav, stereoisomerer av alle disse forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling
av dem, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og deres terapeutiske anvendelse.
Den funksjonelt modifiserte karboksylgruppen i betydningen
av symbolet R° er f.eks. en forestret karboksylgruppe eller en karbamoylgruppe som eventuelt er substituert på nitrogenatomet. Mere spesielt representerer den ene eller begge R° uavhengig av hverandre karboksy, forestret karboksy, karbamoyl eller subsituert karbamoyl.
En gruppe R° er representert ved COR^ i radikal RA og repre-7 B sentert av COR i radikal R
En karboksylgruppe R° er representert ved COR^ hvor R^ er 7 7 hydroksy eller COR hvor R er hydroksy.
En forestret karboksylgruppe R° er spesielt en i hvilken det forestrede radikalet representerer eventuelt subsituert lavere alkyl eller eventuelt substituert ftalidyl og er representert med COR eller COR hvor en eller begge av R og R representerer lavere alkoksy, eventuelt substituert med amino, mono- eller di- lavere alkylamino, karboksy, f.eks. i oc-stilling, lavere alkoksykarbonyl, f.eks. i a-stilling, aryl, hydroksy, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksy, bicyklo-alkoksykarbonyl, 3-ftalidoksy eller (lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen)-substituert 3-ftalidoksy.
En eventuelt N-substituert karbamoylgruppe R° er spesielt en som er representert ved COR<6>eller COR 7 hvor en eller 6 7 begge av R og R representerer amino, lavere alkyl amino, di-lavere alkylamino, di-lavere alkylamino i hvilken begge alkylgrupper er bundet ved en karbon-karbon-binding og sammen med aminonitrogenatomet danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterosyklisk ring, f.eks. pyrrolidino, piperidino eller per-hydroazepino, (amino- eller asylamino)-substituert lavere alkylamino, a-(karboksy- eller lavere alkoksykarbonyl)-substituert lavere alkylamino, arylsubstituert lavere alkylamino i hvilken aryl fortrinnsvis er fenyl eller indolyl og som kan være substituert på a-karbonatomer med karboksy eller lavere alkoksykarbonyl.
Videre kan uttrykkene forestret karboksy og N-substituert karbamoyl, når slike opptrer i forestret karboksy lavere alkyl og N-substituert karbamoyl lavere alkyl innenfor deffi-nisjonen av R"*", ha en hvilken som helst av de betydninger som er angitt ovenfor for nevnte uttrykk.
De generelle deffinisjoner som brukes her har følgende betydninger innenfor foreliggende oppfinnelses område.
Uttrykket "lavere" som det refereres til ovenfor og senere
i forbindelse med henholdsvis organiske radikaler eller forbindelser, deffinerer slik med opptil og omfattende 7, fortrinnsvis opptil og omfattende 4 og fordelaktig ett eller to karbonatomer.
En lavere alkylgruppe inneholder 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og representerer f.eks. etyl, propyl, butyl eller fordelaktig metyl.
Aryl representerer et karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk radikal som fortrinnsvis er fenyl, som er usubstituert eller mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, indolyl, fordelaktig 3-indolyl, eller indolyl, fordelaktig 3-indolyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl.
Uttrykket cykloalkyl representerer et mettet syklisk hydro-karbonradikal som fortrinnsvis inneholder 3 til 8 karbonatomer og f.eks. er .cyklopentyl eller cykloheksyl.
Uttrykket aryl lavere alkyl representerer fortrinnsvis benzyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, 2- eller 3-fenylpropyl, 1-, 2-, 3-eller 4-fenylbutyl, hvor fenylringen er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, halogen eller trifluormetyl, også indolylmetyl, fordelaktig 3-indolylmetyl,
1- eller 2-indolyletyl, fordelaktig 2-(3-indolyl)etyl.
Uttrykket cykloalkyl lavere alkyl representerer fortrinnsvis 1- eller 2-(cyklopentyl eller cykloheksyl)etyl, 1-, 2- eller 3-(cyklopentyl eller cykloheksyl)propyl, eller 1-, 2-, 3-eller 4-(cyklopentyl eller cykloheksyl)-butyl.
En lavere alkoksygruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer og representerer f.eks. metoksy, propoksy, isopropoksy, eller fordelaktig etoksy.
En mono- lavere alkylaminogruppe inneholder fortrinnsvis 1-4 karbonatomer i alkyldelen og er f.eks. N-metylamino, N-propyl-amino eller fordelaktig N-etylamino. En di- lavere alkylaminogruppe inneholder 1-4 karbonatomer i hver lavere alkyldel og representerer f.eks., N,N-dimetylamino, N-metyl-N-etylamino eller fordelaktig N,N-dietylamino.
Lavere alkyltio lavere alkyl representerer fortrinnsvis (metyl, etyl eller propyl)-tio-(metyl, etyl, propyl eller butyl), fordelaktig 2-(metyltio)etyl.
Lavere alkanoyloksy representerer fortrinnsvis asetoksy, propionyloksy eller pivaloyloksy.
Alkylendioksy representerer fortrinnsvis etylendioksy, og fordelaktig metylendioksy.
Aryl lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. benzyloksy, benzyloksy substituert med metyl, metoksy eller klor, og pyridylmetoksy.
Karboksy lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. 1-karboksyetoksy.
Lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy representerer fordelaktig f.eks. 1-(etoksykarbonyl)etoksy.
Amino lavere alkoksy, mono- lavere alkylamino lavere alkoksy, di- lavere alkylamino lavere alkoksy representerer fordelaktig hhv. f.eks. aminoetoksy, etylaminoetoksy, dietylaminoetoksy.
Lavere alkanoylalkoksy representerer fordelaktig f.eks. piva-loyloksymetoksy.
Bicykloalkyloksykarbonyl- lavere alkoksy representerer fortrinnsvis bicyklo-[2,2,1jheptyloksykarbonyl - lavere alkoksy usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fordelaktig bicyklo[2,2,1jheptyloksykarbonyl-metoksy , f.eks. bornyloksy-karbonyl-metoksy.
Aminolavere alkyl og u-amino lavere alkyl representerer fortrinnsvis hhv. amino (etyl, propyl eller butyl) og aj —ammo (etyl, propyl eller butyl).
Halogen representerer fortrinnsvis klor, men kan også være brom,fluor eller jod.
Asylert hydroksy representerer fortrinnsvis lavere alkanoyloksy, f.eks. asetyloksy, benzoyloksy, bezoyloksy substituert på fenylringen med lavere alkyl, halogen eller lavere alkoksy,
hhv. f.eks. metyl, klor eller metoksy, eller nikotinoyloksy.
Foretret hydroksy representerer fortrinnsvis lavere alkoksy, f.eks. metoksy, etoksy eller t-butoksy, eller benzyloksy.
Aryloksy representerer fortrinnsvis fenoksy eller fenoksy substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor.
Aryltio representerer fortrinnsvis fenyltio eller fenyltio substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor. Arylsulfinyl og -sulfonyl representerer fortrinnsvis fenylsulfinyl eller -sulfonyl.
Arylamino representerer fortrinnsvis anilino, aryl-N- lavere alkylamino representerer fortrinnsvis N-metylanilino.
Asylamino lavere alkyl og w-asylamino lavere alkyl representerer fortrinnsvis hhv. asylamino(etyl, propyl eller butyl) og w-asylamino (etyl, propyl eller butyl).
Asylamino representerer lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, cykloalkylkarbonylamino, cykloalkyloksykarbonyl-amino, cykloalkyl lavere alkoksykarbonylamino, også aryl lavere alkanoylamino, aryl lavere alkoksykarbonylamino, arylsulfona-mido i hvilken aryl fortrinnsvis representerer fenyl eller fenyl substituert med fortrinnsvis lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, også aroylamino i hvilken aroyl fortrinnsvis representerer benzoyl, eller benzoyl substituert med fortrinnsvis lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, eller nikotinoyl.
Aryl lavere alkoksykarbonylamino representerer fortrinnsvis arylmetoksykarbonylamino, fordelaktig benzyloksykarbonylamino (også kalt karbobenzyloksyamino), benzyloksykarbonylamino substituert på fenylringen med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, f.eks. hhv. metyl, metoksy eller klor, eller pyri-dylmetoksykarbonylamino.
Saltene og kompleksene av forbindelsene med formel I oppnås fra de forbindelser som har saltdannende egenskaper og er fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare salter og komplekser.
Farmasøytisk godtagbare salter er fortrinnsvis metall- eller ammonium-salter av nevnte forbindelser med formel I hvor R o representerer karboksy eller med formel IA-IC hvor CORfs og/ eller COR<7>representerer karboksy, mer spesielt alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-eller kalsiumsaltet, eller fordelaktig lett krystalliserende ammoniumsalter oppnådd fra ammoniakk eller organiske aminer, som f.eks. mono-, di- eller tri-lavere (alkyl, cykloalkyl eller hydroksyalkyl)-aminer, lavere alkylendiaminer eller (lavere hydroksyalkyl eller aralkyl)-alkylammoniumbaser,
f.eks. metylamin, dietylamin, trietylamin, dicykloheksylamin, trietanolamin, etylendiamin, tris-(hydroksymetyl)aminometan eller benzyltrimetylammoniumhydroksyd. Nevnte forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter, som fortrinnsvis er dannet av terapeutisk godtagbare uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. sterke mineralsyrer, f.eks. hydrohalogen-, f.eks. hydroklor- eller hydrobrom-syre, svovel-, fosfor-, saltpeter- eller perklor-syre, allifatiske eller aromatiske karboksyl- eller sulfon-syrer, f.eks. maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple -, vin-, glukon-, sitron-, askor-bin-, malein-, fumar-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fenyleddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salisyl-, 4-aminosalisyl-, pamoin-, nikotin-, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, naftalen-sulfon-, sulfanil- eller cykloheksylsulfamin-syre-
Forbindelsene med formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. hjertekareffekter, ved bl.a. å inhibere frigjøringen av Angiotensin II ved selektiv inhibering av angiotensin-omdannende enzym i pattedyr. Forbindelsene er således anvendbare for behandling av sykdommer som reagerer på angiotensin-omdannende enzyminhibering hos pattedyr inkludert mennesker.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser primært hypotensive/ antihypertensive og hjertevirkninger bl.a. p.g.a. deres inhiberende aktivitet på angiotensin-omdannende enzymer. Disse egenskaper kan demonstreres ved in vivo- eller in vitro-tester fortrinnsvis ved bruk av pattedyr, f.eks. rotter, katter, hunder eller isolerte organer derfra, som testobjekter. Dyrene kan enten være normotensive eller hypertensive, f.eks. genetisk spontant hypertensive rotter, eller renalt hypertensive rotter og hunder, og sodium-utarmede hunder. Forbindelsene kan til-føres til testdyrene interalt eller parenteralt, fordelaktig oralt eller intravenøst, f.eks. inne i gelatinkapsler eller i form av stivelsesuspensjoner eller vanndige løsninger.
Den anvendte dosering kan variere mellom ca. 0,01 og 100 mg/ kg/dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,05 og 50 mg/kg/dag, fordelaktig mellom ca. 0,1 og 25 mg/kg/dag.
Den nedsettende virkning på blodtrykket in vivo nedtegnes,
enten direkte ved hjelp av et kateter, plassert i testdyrets lårarterie, eller indirekte ved sfygmomanometri i rottens hale eller en transduktor. Blodtrykket nedtegnes i mm Hg før og etter dosering.
Således kan de antihypertensive virkningene demonstreres i spontant hypertensive rotter ved indirekte måling av systolisk trykk. Bevisste rotter plasseres enkeltvis i lukkete bur inne i et svakt oppvarmet kammer. En pulsføler plasseres distalt i forhold til en oppblåsbar lukkende mansjett på hver rottes hale. Mansjetten oppblåses periodisk for å stenge halearterien. Trykket i mansjetten reduseres kontinuerlig og detsystoliske trykket tilsvarer trykket i mansjetten,
ved hvilket pulsbølgende viser seg igjen. Etter å ha oppnådd kontrollverdier på blodtrykk og hjertehastighet, administreres testforbindelsene oralt en gang pr. dag i 4 påfølgende dager. Ytterligere blodtrykksmålinger utføres vanligvis 2,0, 4,0 og 23,5 timer etter hver daglige dosering, og responsene sammenlignes med responsene hos rotter som bare er tilført behand-lingens bærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser også en inhiberende effekt mot Angiotensin I-indusert trykkrespons hos normotensive rotter når de administreres intravenøst eller oralt. Angiotensin I hydrolyseres ved innvirkning av nevnte omdannende enzym til den kraftige trykksubstansen Angiotensin II. Inhi-beringen av nevnte enzym hindrer generering av Angiotensin II fra I. På denne måten minskes økningen av blodtrykk forårsaket av Angiotensin I.
Den tilsvarende in vivo-test utføres med normotensive hannrotter, som bedøves med natrium-5-etyl-5-(1-metylpropyl)-2-tiobarbi-turat. En lårarterie og safenvene kanyleres for direkte blod- trykksmåling og i.v.-administrasjon av Angiotensin I og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Etter at det basale blodtrykket er stabilisert, oppnås trykkresponser til tre til-setninger av 333 ng/kg Angiotensin I i.v. med 5 minutters intervaller. Slike trykkresponser oppnås vanligvis igjen 5, 10, 15, 30 og 60 minutter etter i.v.-administrasjon eller 1, 2, 3 og 4 timer etter p.o.-administrasjon av den for-bindelsen som skal testes, og sammenlignes med de opprinne-lige responsene. En observert minskning av nevnte trykkrespons forårsaket av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en indikasjon på inhibering av et Angiotensin I-omdannende enzym.
In vitro-inhibering av det angiotensin-omdannende enzym ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan vises ved hjelp av en metode som er analog med den som er angitt i Biochim. Biophys. Acta 293, 451 (1973). Ifølge denne metoden oppløses nevnte forbindelser i ca. 1 mM konsentrasjon i fosfatbuffer.
Til 100 mikroliter av løsningene av testforbindelsen i fosfatbuffer, fortynnet til den ønskete konsentrasjon, tilsettes 100 mikroliter 5 mM hippuryl-histidyl-leucin i fosfatbuffer, fulgt av 50 mikroliter av det angiotensin-omdannende enzym-preparatet (fra lunger av voksne hannkaniner) i Tris-buffer, inneholdende kalium- og magnesium-klorid, så vel som sukrose. Nevnte løsninger inkuberes ved 37°C i 30 minutter og kombineres med 0,75 ml 0,6 N vanndig natriumhydroksyd for å stanse ytterligere reaksjon. Så tilsettes 100 mikroliter av en 0,2% løsning av 0-ftalaldehyd i metanol ved romtemperatur,
og 10 minutter senere 100 mikroliter 6 N saltsyre. Disse prøver avleses mot vann i et spektrofotometer ved 360 nm, og de optiske densiteter derav fastslås. De korrigeres for standardkurven ved hjelp av en omdannelsesfaktor som uttrykker nanomol av hystidyl-leucin som dannes under den nevnte 30 minutters inkuberingsperiode. Resultatene avsettes mot konsentrasjonen for å bestemme IC^-q, d.v.s. konsentrasjonen av den forbindelse som gir halve aktiviteten av kontrollprøven som ikke inneholder noen medisin.
De foran nevnte fordelaktige egenskaper gjør forbindelsene ifølge oppfinnelsen meget verdifulle som spesifikke terapeutiske midler for pattedyr inkludert mennesker.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således verdifulle antihypertensive midler, spesielt anvendbare for forbedring av hypertensjon (uavhengig av etiologi) og/eller hjertetilstander som f.eks. kongestiv hjertesvikt, og/eller andre eudemiske eller askitiske sykdommer. De er også anvendbare ved fremstilling av andre verdifulle produkter, spesielt av tilsvarende farmasøytiske preparater.
Ifølge foreliggende kan en eller begge karboksylgruppene i de karboksylsyrene, d.v.s. forbindelser med formel IA, IB 6 7 eller 1C hvor R og R er hydroksy, funksjonaliseres som estere eller amider. Disse funksjonelle derivatene er fortrinnsvis mono- eller dis-lavere alkylestere, f.eks. metyl, etyl, n-eller i-propyl, butyl eller benzylestere, mono- eller bis-amider, mono- eller di-N-alkylerte amider, f.eks. mono- eller dietylamider, mono- eller di-substituerte lavere alkylestere, f.eks. a-(amino, mono- eller dimetylamino, karboksy eller karbetoksy)etyl, propyl-eller butyl-esterene. Meget foretrukne funksjonelle derivater er monoesterene,f.eks. hvor en av R 6 og R<7>representerer hydroksy og den andre representerer lavere alkoksy.
Alle derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er for-håndsstadier for medisinen, d.v.s. alle farmasøytisk godtagbare estere og amider av mono- eller di-karboksylsyrene ifølge oppfinnelsen som kan omdannes ved solvolyse eller under fysiologiske betingelser til de nevnte karboksylsyrer, f.eks. estere og amider som er angitt ovenfor, representerer en spesiell gjen-stand for oppfinnelsen.
Nevnte estere er fortrinnsvis,f.eks. de liniære eller forgrenete lavere alkylestere som er usubstituerte eller passende substituerte som f.eks. pivaloyloksymetyl-, bornyloksykarbonylmety1-, benzyl-, pyridylmetyl-, a-karboksyetyl- eller de passende foresterete a-karboksyetyl-esterene, og lignende.
Nevnte amider er fortrinnsvis f.eks. enkle primære og sekundære amider og amider oppnådd fra aminosyrene eller derivater derav, som f.eks. amider oppnådd fra alanin, fenylalanin o.l.
Mere spesielt omhandler oppfinnelsen forbindelser med formel
IA
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, R"'"
er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di-lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, forestret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foretret eller assylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryltio lavere alkyl, aryl-N-lavere alkylamino lavere alkyl eller
2 5
arylamino lavere alkyl, R og R representerer hydrogen eller lavere alkyl, R<3>og R 4representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen, trifluormetyl, eller R<3>og R<4>sammen representerer lavere alkylendioksy, X representerer okso, to hydrogenatomer, eller en hydroksy- eller assylert hydroksy-gruppe og ett hydrogenatom,
6 7
m er 2 eller 3, R og R representerer uavhengig av hverandre hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, lavere alkanoyloksymetoksy, (amino, mono- eller di-lavere alkylamino, karboksy eller lavere alkoksykarbonyl) lavere alkoksy, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav.
I en mer spesiell utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, cykloalkyl lavere alkyl, og hvor innenfor de ovenstående deffinisjoner aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, og cykloalkyl inneholder 3 til 2 7 8 karbonatomer, X, m og R til R er som deffinert ovenfor, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav, eller i nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R er aryl lavere alkyl, hvor aryl representerer indolyl, karboksy lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, aryloksy lavere 2 7 alkyl eller aryltio lavere alkyl, X, m og R til R er som deffinert ovenfor, eller de farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omhandler forbindelser med formel IA hvor R"^ er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller di-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkylendioksy, lavere alkanoyl-3 4 oksy, halogen eller trifluormetyl, R og R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl ellerR<3>4 6 7 og R sammen representerer alkylendioksy, R og R uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, R 2 , R 5, X og m er som deffinert ovenfor, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro. Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA, hvor R"^ er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl lavere alkoksykarbonylamino lavere alkyl, eller aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen eller trifluormetyl, R 2 og R 5 er hydrogen eller lavere alkyl, R og R er hydrogen, lavere alkyl, 3 4 lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller R og R sammen representerer lavere alkylendioksy, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller lavere alkanoyloksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R<6>og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, lavere alkyl, w-amino lavere alkyl, w-arylmetoksykarbonylamino lavere alkyl, aryl lavere alkyl hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyl-2 5 oksy, halogen eller trifluormetyl, R og R er hydrogen eller lavere alkyl, R<3>er hydrogen, R<4>er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller lavere alkanoyloksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R^ og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, lavere alkoksy, fenyl lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
Spesielt foretrukne er forbindelser med formel IA hvor R"<*>" er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, w-aminopropyl, w-aminobutyl, w-(benzyloksykarbonylamino)propyl, w-(benzyloksykarbonylamino) butyl, aryl-(metyl, etyl, propyl) hvor aryl representerer fenyl som er usubstituert eller substituert med en metyl-, hydroksy-, metoksy-, metylendioksy-, asetoksy-, klor- eller trifluormetyl-2 5 3 4
gruppe, R og R er hydrogen eller metyl, R og R representerer hydrogen, metoksy, metyl, klor eller trifluormetyl, X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy- eller en asetoksy-gruppe og et hydrogenatom, m er 2 eller 3, R 6 og R<7>uavhengig av hverandre representerer hydroksy, amino, etoksy, metoksy, benzyloksy, etoksykarbonylmetoksy eller pivaloyloksy-metoksy, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
Svært foretrukket er forbindelser med formel IB
hvor n representerer et tall fra 1 til 4, p er tallet 3 eller 4, R g er hydrogen, amino, benzyloksykarbonylamino, fenyl som er usubstituert eller monosubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, hydroksy eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy, lavere, alkoksy med opp til 4 karbonatomer, benzyloksy, amino, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
I sin tur foretrukne er forbindelser med formel IB hvor C H„
I 8 n2n representerer etylen, R representerer fenyl eller fenyl som er monosubstituert med lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, lavere alkyl med opp til 4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy eller lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer,
p er tallet 3 eller 4, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
Foretrukne er også forbindelser med formel IB hvor CnH2nrePre~senterer n-propylen eller n-butylen, R representerer amino
6 7
eller benzyloksykarbonylamino, R og R uavhengig av hverandre representerer hydroksy eller lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, p er tallet 3 eller 4, eller farmasøytisk godtagbare salter derav, eller nevnte forbindelser hvor den karbosykliske ringen er heksahydro.
I andre foretrukne forbindelser med formel IB representerer (CE^p propylen.
Foreliggende oppfinnelse omhandler også stereoisomerene av forbindelser med formel I. En rekke rasemater kan oppnås når,
1 2
f.eks. i formel IA minst en av R og R ikke er hydrogen og/ eller X representerer H(OH) eller H(asylert OH). Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor den karbosykliske ringen er heksahydro også foreligge som isomerer med enten en cis- eller trans-ringforbindelse.
De enkelte enantiomerene av nevnte rasemater kan i sin tur oppnås. Visse spesifike slike isomerer foretrekkes som inhibitorer av angiotensin-omdannende enzymer.
Foretrukne er nevnte forbindelser i hvilke det asymetriske ringkarbonatomet (stilling 3) som bærer den substituerte aminogruppen, er av (S)-konfigurasjonen. Videre er nevnte forbindelser foretrukne i hvilke det asymetriske karbonatomet i sidekjeden som bærer COR -gruppen, er av (S)-konfigurasjonen.
Fremragende er forbindelser med formel IC
hvor S representerer chiraliteten, n representerer et tall fra 1 til 4, p er tallet 3 eller 4, R g er hydrogen, amino, benzyloksykarbonylamino, fenyl som er usubstituert eller mono-substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, hydroksy eller trifluormetyl, R 6 og R 7 uavhengig av hverandre representerer hydroksy, lavere alkoksy med opp til 4 karbonatomer, benzyloksy, amino, eller farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foretrukne i sin tur er nevnte forbindelser med formel IB og IC hvor (CP^Jp representerer propylen.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge oppfinnelsen på i og for seg kjent måte, ved at f.eks.
a) i en forbindelse med formel hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, R , R , R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, innføres R ved alkylering med en forbindelse med formelen hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og RA har de betydninger som er angitt ovenfor eller med en forbindelse med formelen
hvor R"*" og R° har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel med temporær beskyttelse av alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/eller okso-grupper, som kan være tilstede i en av restene X, R B , R 3 og R 4, og/eller i alkyleringsmidlet, eller
b) alkylereres i forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og 3 4 5 hvor X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt oven-A1 A for og R er hydrogen eller R som deffinert ovenfor, med en forbindelse med formelen
hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor, mens alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/ eller okso-grupper som kan foreligge i en av restene X, R ,
B 3 4 R , R og R beskyttes temporært, eller
c) en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor Y er okso eller diklor eller en reaktiv foresteret B 3 4 hydroksylgruppe Z sammen med et hydrogen, og X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, kondenseres med et amin med formelen
A 5
hvor R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, med det forbehold at når Y er okso, eller diklor, utføres konden-sasjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel og med en temporær beskyttelse av oksogruppen som kan foreligge som substituenten X, eller
d) i en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, R"*" til R^ og m har de betydninger som er angitt oven-o1 o"
for, et av symbolene R og R er syano og det andre er syano eller R° som deffinert ovenfor, underkastes syanogruppen (e) solvolyse, eller
e) en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen ogsa kan være heksahydro og hvor A B 3 4 5 X, R , R ,R ,R ,R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, eller en ester derav, ringsluttes, eller f) en forbindelse som er strukturelt identisk med en forbindelse med formel I slik den er spesifisert ovenfor, bortsett fra at den har en eller to ytterligere dobbeltbindinger i den heterosykliske ringen og/eller en ytterligere dobbeltbinding mellom det eksosykliske nitrogenatomet og C-3-karbonatomet eller det nærliggende karbonatomet i gruppen R , behandles med et reduksjonsmiddel for å mette denne (disse) dobbeltbinding(er), og om ønsket, omdannes en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket, omdannes en resulterende forbindelse med formel I med salt-dannende egenskaper til et salt derav, eller et resulterende salt til et annet salt eller en fri forbindelse frigjøres fra et slikt salt, og/eller om ønsket, anrikes en optisk isomer som har en spesifik konfigurasjon når det gjelder minst et chiralitetssentrum anrikes fra en blanding av stereoisomere former av en resulterende forbindelse med formel I.
En reaktiv foresteret hydroksylgruppe Z er en hydroksyl
gruppe som er foresteret med en sterk organisk syre, f.eks.
en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre (som f.eks. en lavere alkansulfonsyre, spesielt metansulfon-, trifluormetansulfon-syre, spesielt benzensulfon-, p-toluensulfon-, p-brombenzen-sulfon- og p-nitrobenzensulfon-syre) eller med en sterk uorganisk syre, som f.eks. spesielt svovelsyre, eller en hydrohalogensyre, som f.eks. hydroklor- eller, mest foretrukket, hydrojod- eller hydrobrom-syre.
En hver substituerende alkylering ifølge foreliggende oppfinnelse utføres under konvensjonelle generelle betingelser ved temperaturer varierende mellom ca. 0°C opptil koketempera-turen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 100°C. Reaksjonen finner fordelaktig sted i nærvær av et løsningsmiddel som er inert når det gjelder reaktantene, som f.eks. et klorert lavere alkan (f.eks. kloroform eller metylenklorid), en asyklisk eller syklisk eter (f.eks. dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) og, spesielt et tertiært amid med lav mole-kylvekt (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylasetamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon og heksametylfosforsyre triamid). Fordelaktig finnes den sterke syren HZ som fri-gjøres under reaksjonen, ved tilsetning av et syrebindende middel, som f.eks. en uorganisk syre-fjerner som f.eks. et alkalimetall-bikarbonat, -karbonat eller -hydroksyd, et organisk quatinært ammoniumsalt (f.eks. et tetrabutylammonium-salt) eller en organisk tertiær base, som f.eks. trietylamin, N-etyIpiperidin, pyridin eller quinolin.
En alkylering ifølge foreliggende oppfinnelse kan også utføres under betingelser for reduktiv alkylering på den måten som generelt er kjent og brukt på fagområdet. Ved utførelse av denne alkylering omsettes startmaterialene, samtidig eller i et etterfølgende trinn, med et reduksjonsmiddel. Blant reduksjonsmidler som brukes samtidig med alkyleringsmidlet, skal nevnes maursyre og komplekse metallhydrider som f.eks. natrium cyanoborhydrid. Blant reduksjonsmidler som i hovedsak sak brukes i en separat etterfølgende operasjon, d.v.s. reduksjon av et forhåndsdannet imin (Schiffs base), skal nevnes diboran og komplekse metallhydrider, som f.eks. natriumborhydrid og natrium cyanoborhydrid, som fordelaktig tilsettes til den primære reaksjonsblandingen uten isolering av et mellomprodukt, f.eks. iminet. I dette tilfelle utføres alkyleringen fordelaktig i et organisk løsningsmiddel som er inert over for reduksjonsmidlet, som f.eks. i en alifatisk eller syklisk eter (som f.eks. dietyleter, diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran) eller en alifatisk alkohol (som f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, glykol, glykol monometyleter eller dietylenglokyl) fortrinnsvis ved ca. 0-80°C. Et hovedreduksjonsmiddel, som kan brukes både samtidig og etterfølgende, er imidlertid hydrogen, spesielt katalytisk aktivert hydrogen. Katalysatorene er de som kon-vensjonelt anvendes som hydrogeneringskatalysatorer, d.v.s. fortrinnsvis de av edelmetallklassen (som f.eks. palladium, platina og rodium) på en bærer (som f.eks. kalsiumkarbonat, alluminiumoksyd eller bariumsulfat), i en findispergert sus-pensjon uten bærer eller, i form av komplekser, i en homogen fase. Også findispergerte overføringsmetaller som f.eks. Raney-metaller, spesielt Raney-nikkel, er meget egnete katalysatorer for den reduktive alkylering. De spesifikke reaksjonsbetingelsene avhenger i stor grad av den spesielle hydrogeneringskatalysatoren og skiller seg ikke fra de som generellt er kjent for hydrogenering. Temperaturer som varierer fra romtemperatur til ca. 150°C, og hydrogentrykk som varierer fra atmosfærisk trykk til ca. 300 atmosfærer kan anvendes ifølge standardfremgangsmåtene på fagområdet. I tillegg til de inerte løsningsmidlene som er nevnt ovenfor i forbindelse med hydridreduksjonen, kan amider med lav molekyl-vekt, spesielt tertiære amider (som f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylasetamid, N-metylpyrrolidon, N-etylpiperidon, heksametylfosforsyre triamid), og også formamid og asetamid brukes som passende løsningsmidler. Spesielle forhåndsregler må tas med startmaterialer som har en lett reduserbar funksjo-nell gruppe, som g.eks. oksogruppen (X = 0). For å beskytte disse gruppene, må det anvendes selektive reduksjonsbetingelser som kjent på fagområdet, eller dersom en samtidig reduksjon av disse grupper er ønsket eller krevet, anvendes kraftige reagenser og/eller betingelser.
De forhåndsdannete iminer som det er refferert til ovenfor, fremstilles fortrinnsvis ved kondensering av tilsvarende startmaterialer i et inert løsningsmiddel, f.eks. toluen eller metylenklorid, fordelaktig i nærvær av en dehydratiserings-katalysator, f.eks. bortrifluorideterat, p-toluensulfonsyre eller molekylsikter.
Når det gjelder reaktantene for f.eks. formlene HIA, UIB,
IV og VII som inneholder en fri karboksylgruppe R°, fremstilles et passende karboksylat, fortrinnsvis in situ, før konden-
sering med de ønskete mellomprodukter som er angitt heretter i detalj .
I alle alkyleringsprosesser må primære og sekundære aminogrupper i startmaterialene, bortsett fra den aminogruppe som skal alkyleres, være i en midlertidig beskyttet form under alkyleringen. Passende beskyttelsesgrupper, så vel som fremgangsmåter for innføring av dem og fjerning er vel kjent på fagområdet og er omtalt i detalj spesielt som generelle metoder for syntes av peptider, konfr. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4.de utg., vol. 15/1 og II, E. Wunsch (redaktør): Synthese von Peptiden (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Det nærmere valg av beskyttelsesgrupper avhenger av de spesielle formål, i det det er nødvendig spesielt å ta i betraktning de spesifike egenskapene til despesi-elle startmaterialene og reaksjonsbetingelsene for den spesielle fremgangsmåten. Når flere funksjonelle grupper skal beskyttes, kan fordelaktig kombinasjoner velges. Fortrinnsvis brukes f.eks. lignende eller til og med bedre identiske aminobeskytt-elsesgrupper, både i radikalene R° og i radikalet R^ og fjernes samtidig etter alkyleringen.
Egnet som amino-beskyttende grupper er spesielt amino-beskyttende grupper som kan fjernes ved reduksjon, f.eks. spesielt de av benzyloksykarbonyltypen i hvilke benzyloksykarbonyl-gruppen kan erstattes i den aromatiske delen med halogen-atomer, lavere alkoksygrupper og/eller lavere alkylradikaler og spesielt med nitrogrupper, som f.eks. p-klor- og p-brom-benzyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl-, p-metyl-benzyloksykarbonyl- og, spesielt p-nitrobenzyloksy-karbonyl-gruppen, eller alternativt isonikotinyloksykarbonyl-gruppen. En fordelaktig amino-beskyttende gruppe er en etoksy-karbonylgruppe som i ø-stilling har en silylgruppe som er substituert med tre hydrokarbonradikaler, som f.eks. trifenylsilyl, dimetyl-tert.-butylsilyl eller, spesielt, trimetylsilyl. En B-(trihydrokarbylsilyl)-etoksykarbonylgruppe av denne type, som f.eks. en 6-(tri-lavere alkylsilyl)-etoksykarbonylgruppe, f.eks. spesielt 6-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl, danner med den aminogruppe som skal beskyttes en tilsvarende 6-trihydro-karbylsilyletoksykarbonylamino-gruppe (f.eks. 6-trimetylsilyl-etoksykarbonylamino-gruppen), som kan fjernes under meget spesielle, meget milde betingelser ved innvirkning av fluoridioner.
Det er også mulig å bruke grupper som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. tert-butoksykarbonylgrupper og analoge grupper, så vel som de av aralkyltypen,som f.eks. benzhydryl, di-(4-metoksy)-benzhydryl og trifenylmetyl (trityl), eller visse aralkoksykarbonylgrupper av 2-(p-bifenylyl)-2-propoksy-karbonyltypen, som er beskrevet i CH Patent nr. 509 266. Det skal bemerkes at beskyttelsesgrupper oppnådd fra estere av karbonsyrer i de fleste tilfeller også kan fjernes ved basisk hydrolyse.
For den eventuelle midlertidige beskyttelse av hydroksygrupper, kan det med fordel anvendes beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved reduksjon, konfr. den ovenfor angitte tekst (Houben-Weyl), og også grupper som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. 2-tetrahydropyranyl, tert-butoksy-karbony1 og tert-butyl. Foretrukne hydroksy-beskyttende grupper som kan fjernes ved reduksjon er f.eks. benzylgrupper som kan være substituert i den aromatisk delen med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller, spesielt, nitro, spesielt 4-nitrobenzylgruppen. Det er også mulig å bruke asylgrupper som kan fjernes under svakt basiske betingelser, som f.eks. formyl eller trifluorasetyl.
For den eventuelle beskyttelse av oksogrupper, beskyttes
disse fortrinnsvis som ketaler, spesielt som ketaler oppnådd fra lavere alkanoler, som f.eks. metanol eller etanol, eller fordelaktig av etylenglykol, eller som tilsvarende tioketaler fortrinnsvis de av 1,2-etanditiol. Alle disse grupper kan frigjøre oksogrupper under de betingelser som er angitt lenger nede.
Den etterfølgende fjerning av beskyttelsesgrupper ifølge oppfinnelsen avhenger av deres natur og utføres i hvert tilfelle på konvensjonell måte som er kjent i å for seg i det det tas i betraktning de generelle egenskapene til det oppnådde produkt. Dersom beskyttelsesgruppene for amino, hydroksy og okso er valgt slik at de kan fjernes under like betingelser (spesielt foretrukket her er de grupper som kan fjernes ved asidolyse eller, for amino og hydroksy, ved reduksjon, hvilket allerede er nevnt spesielt), så fjernes alle disse beskyttelsesgrupper fordelaktig i en enkelt operasjon. I spesielle tilfeller er det imidlertid mulig å bruke forskjellige typer av grupper og fjerne hver av dem enkeltvis.
De grupper som kan fjernes ved reduksjon, spesielt de som inneholder halogenerte lavere alkylradikaler (f.eks. 2,2,2-trikloretylradikaler), isonikotinylradikaler (f.eks. isonikotinyloksykarbonyl) og spesielt, substituerte benzylradikaler, spesielt 4-nitrobenzylradikaler av et hvert slag, fjernes fortrinnsvis ved zinkreduksjon, vanligvis i nærvær av en syre, fortrinnsvis eddiksyre, og med eller uten tilsetning av et inert organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur. Fjerningen av en beskyttelsesgruppe ved sur hydrolyse (asidolyse) utfører når det gjelder grupper av tert-butyltypen ved hjelp av hydrogenklorid, hydrogenfluorid eller trifluoreddiksyre, og når det gjelder syre-følsomme beskyttelsesgrupper hovedsaklig ved hjelp av en lavere alifatisk karboksylsyre, som f.eks. maursyre og/eller eddiksyre, i nærvær av vann og eventuelt polyhalogenert lavere alkanol eller alkanon, som f.eks. 1,1,1,3,3,3-heksafluorpropan-2-ol eller heksafluorase-ton. På denne måten er det mulig eksempelvis for en N-trityl-gruppe å fjernes ved hjelp av en organisk syre, som f.eks. maursyre, eddiksyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre, i vanndig eller absolutt trifluoretanol som løsningsmiddel (konfr. DE off.skrift 2 346 147) eller av vanndig eddiksyre, for tert-butoksykarbonylgrupper å bli fjernet ved hjelp av trifluoreddiksyre eller saltsyre, og for 2-(p-bifenylyl)-iso-propoksykarbonylgrupper å bli fjernet ved hjelp av vanndig eddiksyre eller f.eks. av en blanding av iseddik, maursyre (82,8% styrke) og vann (7:1:2) eller ifølge fremgangsmåten i DE-OS 2 346 147. 6-silyletylestergruppene fjernes fortrinnsvis ved hjelp av fluoridion-avgivende reagenser, f.eks. fluorider av quatinære organiske baser, som f.eks. tetraetylammoniumfluorid.
Ketaliserte og tioketaliserte oksogrupper omdannes til frie oksogrupper ved asidolyse med vanligvis sterke uorganiske syrer, eller med oksalsyre, i nærvær av vann, de sistnevnte fordelaktig ved behandling med et svovel-bindende middel, f.eks. et kvikksølv-II-salt og/eller kadmiumkarbonat. Beskyttelsesgrupper som er ustabile under basiske betingelser, f. eks. formyl-, trifluorasetyl- og karbonsyreester-grupper,
kan fjernes omsorgsfullt ved innvirkning av en vanndig natrium-eller kalium- bikarbonat- eller karbonat-løsning, eller også vanndig ammoniakk, i et organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur. Beskyttelsesgruppene fjernes fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene i eksemplene, eller under analoge betingelser.
Fremgangsmåte a)
Kondensasjon av aminer med formel II med de kjente «-ketosyre-derivater med formel IV (f.eks. Chem. Ber. 31, 551, 3133)
ved reduktiv N-alkylering utføres under betingelser som er kjent på fagområdet, f.eks. ved katalytisk hydrogenering med
hydrogen i nærvær av platina-, palladium- eller nikkel-katalysatorer eller med kjemiske reduksjonsmidler som f.eks. enkle eller komplekse lettmetallhydrider, fordelaktig et alkalimetall cyanoborhydrid som f.eks. natriumcyanoborhydrid. Den reduktive aminering med et alkalimetall cyanoborhydrid utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, f.eks. metanol eller asetonitril, fordelaktig i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre eller eddiksyre ved en temperatur mellom ca. 0 og 50°C, fortrinnsvis romtemperatur.
Alkylering av aminer med formel II med en reaktant med formel HIA, vel kjent på fagområdet, utføres med eller uten basiske katalysatorer som f.eks. trietylamin eller kaliumkarbonat i et inert løsningsmiddel.
Startmaterialene med formlene HIA og IV er kjente eller, dersom de er ukjente, kan de enkelt oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter. Startmaterialene med formel II kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter, og fordelaktig på den måte som er beskrevet mer i detalj og eksemplifisert for spesielle mellomprodukter senere.
Forbindelser med formel II kan oppnås ved å kondensere under basiske katalysebetingelser, en forbindelse med formel
eller et heksahydroderivat derav hvor R<3>, R<4>og X og m har de betydninger som er deffinert tidligere, og R q er amino,
lavere alkylamino, azido eller asylamino, f.eks. lavere alkanoylamino eller alkyloksykarbonylamino med en forbindelse med formelen
hvor R 2 og R 7 har den betydning som er angitt tidligere, og Z representerer reaktivt foresteret hydroksy, og eventuelt redusere, hydrogenolysere, hydrolysere eller alkylere det resulterende mellomprodukt. Forbindelser med formel X oppnås fra det tilsvarende eventuelt substituerte og/eller derivatiserte 3,4,5,6-tetrahydro-l-. bezazokin-2(1H)on eller tilsvarende bezazoninderivat. Disse oppnås i sin tur fra den tilsvarende cyklopent[b]indol eller 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol ved periodat oksydasjon (J.Chem. Soc. 1975, 1280, J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049 (1966). Keto-funksjonen kan reduseres til alkoholen, f.eks. med natriumborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering. Alkoholfunk-sjonen kan fjernes ved omdannelse først til en ester, f.eks. O-asetylderivatet, eller til et addukt med dicykloheksylkarbodiimid, fulgt av hydrogenolyse ved forhøyete temperaturer og trykk.
Nevnte tetrahydro-l-benzazokin-2(1H)-oner og heksahydrobenza-zonin-2-oner omdannes til 3-halogen-, f.eks. 3-brom-deri-vatet, f.eks. ved behandling med fosforpentaklorid fulgt av hydrogenering, eller under betingelser som er eksemplifisert her. Substitusjon av nevnte halogenderivat med et metallazid, f.eks. natriumazid og påfølgende reduksjon, eller substitusjon med ammoniakk eller et lavere alkylamin og eventuelt assylering, gir forbindelsene med formel X.
Alternativt oppnås forbindelser med formel X hvor R^ representerer amino, alkylamino eller asylamino ved reduksjon og ringslutning av de passende substituerte og/eller derivatiserte
(5 eller 6)-o-nitrofenyl-2-amino(pentan eller heksan)syrer og eventuelt etterfølgende N-alkylering eller N-asylering.
Forbindelser med formel X hvor R 9 er amino kan oppnåos fra forbindelser med formel X hvor R 9 representerer ftalimido, f.eks. ved reaksjon med hydrazin. Nevnte ftalimidostart-materiale, f.eks. for forbindelser hvor m = 2, oppnås ved ringslutning av 2-ftalimido-5-(o-aminofenyl)-pentansyre méd f.eks. dicykloheksylkarbodiimid eller et lignende ringslut-ningsreagens som er velkjent på fagområdet. 5-(o-aminofenyl) -2-ftalimidopentansyren eller esteren derav oppnås f.eks. ved den palladiumkatalyserte kobling av 2-jodanilin med N-ftalyl-allylglysinbenzylester fulgt av hydrogenering.
Fremgangsmåte b) utføres på konvensjonell måte under betingelsene for substituerende alkylering som beskrevet foran og utføres fortrinnsvis i nærvær av meget sterke baser, som f.eks. alkalimetallhydrider (f.eks. natrium- eller kalium-hydrid), alkoksyder (f.eks. natrium-metoksyd eller -etoksyd, kalium-tert-butoksyd) eller amider (f.eks. litiumdiisopropylamid), hvorved etere og amider som er nevnt ovenfor foretrekkes som løsningsmidler. I en spesiell modifikasjon av fremgangsmåte
A 1
b), anvendes startmaterialer hvor R er hydrogen, og minst to ekvivalenter av reaktanten UIB anvendes. I det resulterende
produkt er båo de R A og R B identiske og innenfor områodet for betydningene av R .
Startmaterialene med formel UIB er kjente eller, dersom de er ukjente, kan de enkelt oppnås ved konvensjonelle syntesefremgangsmåter. Startmaterialene med formel V kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle syntesefremgangsmåter, og fordelaktig på den måten som er beskrevet mer i detalj og eksemplifisert for spesielle mellomprodukter senere.
Forbindelser med formel V kan oppnås ved å kondensere under betingelser for reduktiv alkylering en forbindelse med formel
eller et heksahydroderivat derav hvor R 3 , R 4, m og X har betydninger som angitt ovenfor, og R~* er hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med formel IV<1> hvor R 1 og R 6 har betydninger som angitt tidligere, eller under alkyleringsbetingelser med en forbindelse med formel III'A
hvor R , R<6>og Z har betydninger som angitt tidligere.
Fremgangsmåte c), som også er en alkyleringsreaksjon, utføres ifølge de samme generelle betraktninger og under de samme forsøksbetingelser som beskrevet i detalj ovenfor (substitutiv alkylering eller reduktiv alkylering). Startmaterialene med formel VI kan oppnås ved hjelp av i og for seg kjente konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. på den måten som er beskrevet mer spesielt nedenfor.
Startmaterialene med formlene VII og VII' representerer amino-syrer og derivater som er vel kjente på fagområdet eller syntetiseres ved hjelp av fremgangsmåter som er vel kjente på fagområdet. Det skal bemerkes at de optisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres utgående fra en optisk aktiv forbindelse med formel VII eller VII', f.eks. L-a-amino-fenylsmørsyre, L-fenylalanin, L-tryptofan, L-metionin, L-asparaginsyre, L-treonin, L-glutaminsyre, L-lysin, L-ornitin eller derivater derav.
Fremgangsmåte d) utføres også på konvensjonell måte under generelle solvolysebetingelser, som er kjent for å omdanne syanider (nitriler) til frie karboksylsyrer eller deres salter, ester eller amider. Før omdannelse til en fri syre utføres hydrolyse med vann fordelaktig i et intert organisk løsnings-middel som er minst delvis blandbart med vann, som f.eks. en eter (f.eks. dietyl- eller diisopropyl-eter, 1,2-dimetoksyetan eller spesielt dioksan eller tetrahydrofuran) eller en lavere alkanol (f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, en butylalkohol, spesielt tert-butylalkohol), i det en større mengde vann kreves i de siste tilfeller for å hindre alkoholyse. Hydrolysen kan katalyseres både med sterke syrer, spesielt uorganiske syrer som f.eks. svovelsyre eller fortrinnsvis hydrohalogensyrer (f.eks. hydrobromsyre eller som et første valg hydroklorsyre), eller med baser, spesielt uorganiske baser som f.eks. hydroksyder og karbonater av alkalimetaller, f.eks. natrium- og kalium-hydroksyd. Basene anvendes vanligvis i minst støkiometriske mengder og gir karboksylsyresalter som hovedprodukter. De sure katalysatorene anvendes fortrinnsvis som fortynnet vanndig løsning for det beste resultat. Sluttprodukter med formel I, hvor R° representerer en foresteret karboksylgruppe, kan oppnås ved å utføre solvolysen av nitrilen med den tilsvarende alkohol (alkoholyse) i nærvær av en katalytisk mengde av en vannfri sterk syre, fordelaktig gassformig hydrogenklorid. Vanligvis anvendes overskudd av alkohol som løsningsmiddel. Inerte organiske løsningsmidler kan imidlertid tilsettes, som f.eks. asykliske og sykliske etere (spesielt de som er nevnt ovenfor), og/eller halogenerte lavere alkaner (spesielt kloroform og diklormetan). Dersom alkoholysen utføres under strengt vannfrie betingelser må hovedproduktet (imido-esteren) hydrolyseres, fordelaktig ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen. Ved å utføre alkoholysen i nærvær av en omtrent støkiometrisk mengde vann oppnås forøvrig den ønskete ester direkte. For å oppnå et tilsvarende amid (d.v.s. en forbindelse med formel I, hvor R° er karbamoyl), kan en tilsvarende nitril med formel VIII fortrinnsvis underkastes alkalisk hydrolyse i nærvær av hydrogenperoksyd.
Startmaterialene med formel VIII kan oppnås ved konvensjonelle metoder som er i og for seg kjente, f.eks. ved en kondensasjon analog med den i fremgangsmåte c) i hvilken et startmateriale med formel VI behandles med et amin med formelen
hvor R^" og R~* har de betydninger som er angitt ovenfor. Fremgangsmåtene a) og b) kan også anvendes analogt for fremstilling av nitrilene med formel VIII.
Ringslutningen ifølge fremgangsmåtevariant e) kan også utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved dehydratisering.
Spesielt anvendbare generelle metoder for dette formål er de
som er utviklet i forbindelse med dannelsen av amidbindingen i peptider, slik det er angitt i samlearbeider, f.eks. Houben-Weyl, volumer 15/1 og 15/11 som angitt ovenfor. Ifølge en foretrukken modifikasjon gjøres den aminogruppen som skal ringsluttes inaktiv ved protonering (d.v.s. i form av et syre-addisjonssalt), og karboksylgruppen omdannes til en aktivert ester, som f.eks. esteren med 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 2-nitrofenol eller, spesielt, 4-nitrofenol, eller med en N-hydroksyforbindelse, som f.eks. N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksypiperidin, eller alternativt med en N,N<1->disubstituert isourea, som f.eks. spesielt N,N'-dicykloheksylisourea, eller et lignende generellt kjent aktiveringsmiddel. Ringslutningen gjennomføres ved å gjøre løsningen basisk fortrinnsvis ved tilsetning av en organisk base, f.eks. et quaternært ammoniumsalt, eller spesielt et tertiært amin, som f.eks. trietylamin, N-etylmorfo-
lin eller N-metylpiperidin, for å reaktivere aminogruppen som skal ringsluttes ved å omdanne den til den uprotonerte formen. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -20 til +50°C, fortrinnsvis ca. romtemperatur, og vanlige løsningsmidler anvendes, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, asetonitril, pyridin, dimetylformamid, dimetylasetamid, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyre triamid, så vel som kloroform og metylklorid, og brukbare blandinger derav. I en spesiell variant av fremgangsmåten kan karboksygruppen direkte aktiveres in situ ved innvirkning av den frie syren med et karbodiimid, som f.eks. N,N<1->dicyklokarbodiimid (eventuelt med tilsetning av N-hydroksysuksinimid, en usubstituert eller, f.eks. halogen-, metyl- eller metoksy-substituert 1-hydroksybenztriazol eller 4-hydroksybenzo-1,2,3-triazin-3-oksyd eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid), eller med N,N'-karbonyldiimidazol.
Startmaterialer med formel IX kan oppnås ifølge generelle metoder som er i og for seg kjent, som f.eks. beskrevet i mer spesielle eksempler nedenfor.
Reduksjon ifølge fremgangsmåte f) kan også utføres på en måte som er generellt kjent for metning av slike dobbeltbindinger. Metningen av dobbeltbindingene utføres fordelaktig ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under de foretrukne betingelser som er beskrevet i detalj nedenfor, og også ved metallreduk-sjon, som f.eks. zink-reduksjon i nøytralt eller surt medium, eller spesielt når det gjelder C-N-dobbeltbindingen, med diboran eller komplekse hydrider som f.eks. natriumborhydrid, som nevnt foran. De umettete startmaterialene for denne fremgangsmåte oppnås ifølge kjente generelle metoder, f.eks. de som er beskrevet i fremgangsmåtene a) og c) og/eller i en mer spesiell form nedenfor.
Ved utførelsen av de eventuelle omdannelser av et resulterende sluttprodukt med formel I til andre forbindelser med formel I, utføres omdannelser som de følgende: en aminogruppe alkyleres, og/eller en oksogruppe, spesielt den med symbolet X, omdannes til hydroksyl (pluss hydrogen) eller til to hydrogenatomer ved reduksjon og/eller hydroksyl omdannes til okso ved oksydasjon eller til hydrogen ved reduksjon, og/eller en fri hydroksyl- eller karboksyl-gruppe frigjøres fra sin foresterete form ved hydrolyse eller hydrogenolyse og/eller en hydroksyl-eller amino-gruppe assyleres og/eller en frie karboksyl foresteres, og/eller den aromatiske karbosykliske ringen i formel I hydrogeneres til heksahydroformen, og/eller den heksahydro-karbosykliske ringen dehydrogeneres til den aromatiske karbosykliske ringen. Alle disse eventuelle omdannelser utføres ved hjelp av velkjente konvensjonelle metoder.
En lavere alkylgruppe som er representert med kan innføres
i sluttproduktet med formel I, hvor R er hydrogen, ved en alkyleringsreaksjon, ved bruk av en av de modifikasjoner som er beskrevet i detalj ovenfor. Både substitutiv og reduktiv alkylering kan anvendes, den førstnevnte med alkylhalogenider, den sistnevnte med lavere alifatiske aldehyder og ketoner og f.eks. katalytisk aktivert hydrogen eller, når det gjelder formaldehyd, fordelaktig med maursyre som reduksjonsmiddel.
Ved den substitutive alkyleringen kan lavere alkylgrupper også innføres i en karbamoylgruppe representert med symbolet R°.
Forbindelser med formel I eller IA, og mellomprodukter for disse, hvor X representerer okso kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en platinakatalysator, eller med et metall-hydrid som reduksjonsmiddel som f.eks. et alkalimetall borhydrid (f.eks. natriumborhydrid), eller ifølge fremgangsmåten til Meerwein-Ponndorf, eller en modifikasjon derav ved bruk av en alkanol, spesielt isopropylalkohol, som både løsningsmiddel og reduksjonsmiddel og et metall alkoksyd, fortrinnsvis et som tilsvarer den reduserende alkoholen, som f.eks. alluminiumisopropoksyd, som katalysator. Reduksjonen av oksogruppen til to hydrogenatomer kan fordelaktig gjennomføres f.eks. ved behandling med amalgamert zink og saltsyre, eller ved Raney-nikkel-avsvovling av en tilsvarende ditioketal. Resulterende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og hydroksy kan omdannes til forbindelser hvor X representerer to hydrogenatomer, f.eks. ved katalytisk hydrogenering av adduktet av et karbodiimid, f.eks. adduktet dannet ved kondensasjon av en forbindelse hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy med dicykloheksylkarbodiimid i nærvær av kuproklorid ifølge den generelle metoden som er beskrevet i Chem. Ber. 107, 1353 (1974 ) .
Alternativt kan forbindelsene hvor X representerer et hydrogenatom og en hydroksy først omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor X representerer et hydrogenatom og assylert hydroksy (eller asyloksy f.eks. asetoksy) og deretter reduseres, f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en palladiumkatalysator, til forbindelser hvor X representerer to hydrogenatomer. Oksydasjonen av hydroksyl til okso kan fortrinnsvis utføres med et derivat at seksverdig krum som f.eks. krumsyre eller dens salter, med et permanganatsalt (spesielt kalium-permanganat) eller under betingelsene til en Oppenauer-oksydasjon, med aseton eller cykloheksanon som oksydasjonsmiddel og alluminiumisopropoksyd som katalysator. Foresterete hydroksylgrupper frigjøres spesielt ved hjelp av metoder som er beskrevet i detalj ovenfor i forbindelse med fjerning av hydroksyl-beskyttende grupper. Assyleringen av hydroksylgruppene utføres på vanlig måte, fortrinnsvis ved å bruke et tilsvarende syreanhydrid eller halogenid.
Den aromatiske karbosykliske ringen i forbindelse med formel I eller i mellomprodukter for fremstillingen av forbindelser med formel I omdannes til heksahydroformen f.eks. ved hydrogenering ved atmosfærisk eller høyere trykk i nærvær av en katalysator (som f.eks. platina eller rodium) ved roms- eller forhøyte temperaturer i et polart løsningsmiddel som f.eks. etanol.
Forbindelser med formel I eller IA hvor R<1>representerer amino lavere alkyl kan omdannes til forbindelser hvor R<1>representerer asylamino lavere alkyl, eller omvendt, ved hjelp av metoder som er velkjente på fagområdet og beskrevet ovenfor i forbindelse med beskyttelsesgrupper. 6 7 Frie karboksylsyrer med formel I eller IA hvor R og/eller R representerer hydroksy eller salter derav kan foresteres med de passende alkoholene eller reaktive derivater derav som er vel kjente på fagområdet eller med et diazoalkan, spesielt diazometan for å gi de tilsvarende mono- eller bis-estere, 6 7 nemlig forbindelser med formel I eller IA hvor R og/eller R er lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, lavere alkanoyloksymetoksy, eller lavere alkoksykarbonyl lavere alkoksy. Alternativt kan karboksylgruppen omdannes til et reaktivt derivat derav, som f.eks. en aktiv ester som f.eks. den med 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol, pentafluorfenol, 2-nitrofenol eller, spesielt, 4-nitrofenol, eller med en N-hydroksyforbindelse, som f.eks. N-hydroksysuksinimid, 1-hydroksybenztriazol eller N-hydroksypiperidin, eller alternativt med enN,N'-disubstituert isourea, som f.eks. spesielt N,N'-dicykloheksylisourea eller til et blandet anhydrid, f.eks. med et syrehalogenid (d.v.s. spesielt et syreklorid) og dette aktiverte mellomproduktet omsettes med den ønskete alkohol. Videre kan de frie karboksylsyrene omdannes via reaktive mellomprodukter til mono- eller 6 7 bis-amider med formel I hvor R og/eller R representerer amino, mono- eller di-lavere alkylamino.
Den frie karboksylgruppen kan frigjøres fra en foresteret karboksyl på en generellt kjent måte, spesielt ved base-katalysert hydrolyse. Av spesiell interesse er imidlertid metoder som er i stand til selektivt å frigjøre en spesiell karboksylgruppe representert ved symbolene -COR og -COR<7>. I et slikt tilfelle kan det gjøres bruk av en riktig kombinasjon av estergrupper som er kjent på området spesielt som karboksyl-beskyttende grupper og utviklet i stor variasjon spesielt for syntese av peptider,konfr. Houben-Weyl, volumer 15/1 og 15/11 som angitt ovenfor. Radikaler som er egnet for selektiv fjerning med frigjøring av karboksylen er estere som er oppnådd eksempelvis fra alkoholer som gir radikaler som kan fjernes ved asidolyse, som f.eks. cyanometylalkohol, benzoyl- metylalkohol eller tert-butylalkohol, men spesielt alkoholer som gir radikaler som kan fjernes ved reduksjon, som f.eks. 2,2,2-trikloretanol, benzylalkohol og spesielt 4-nitrobenzyl-alkohol, eller alternativt isonikotinylalkohol. En spesielt fordelaktig klasse av substituerte alkanoler er etylalkoholer som har en trisubstituert silylgruppe i B-stilling, som f.eks. trifenylsilyl, dimetyl-tert-butylsilyl eller spesielt trimetylsilyl. Som beskrevet eksempelvis i BE Patent nr. 851 576 er disse alkoholer spesielt egenet for selektiv fjerning, fordi de tilsvarende B-silyleteylestere, f.eks. B-(trimetylsilyl)-etylestere, har stabiliteten til vanlige alkylestere, men kan fjernes selektivt under milde betingelser ved innvirkning av fluoridioner mens de bibeholder andre foresterete karboksyl-grupper, f.eks. alkoksykarbonylgrupper.
Fjerningen av forestrende grupper avhenger av deres natur og utføres i hvert tilfelle på en i og for seg kjent konvensjonell måte i det egenskapene til de andre radikalene som er involvert tas i betraktning. Grupper som kan fjernes ved reduksjon, spesielt de som inneholder halogenerte lavere alkylradikaler (f.eks. 2,2,2-trikloretylradikaler), isonikotinylradikaler (f.eks. isonikotinyloksykarbonyl) og eventuelt substituerte benzylradikaler, spesielt 4-nitrobenzylradikaler av et hvilket som helst slag, fjernes fortrinnsvis ved zinkreduksjon, vanligvis i nærvær av en syre, fortrinnsvis eddiksyre, og med eller uten tilsetning av et inert organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur, de av benzyltypen, spesielt usubstituerte benzylestere, også ved dehydrogenolyseteknikker som vanligvis brukes for benzylgrupper, f.eks. ved å bruke hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium.
Omdannelse av forbindelser med formel I eller IA hvor R og/ eller R<7>er lavere alkoksy, aryl lavere alkoksy, amino, mono-eller di-(lavere alkyDamino til forbindelser med formel I eller IA hvor R 6 og/eller R 7 representerer hydroksy utføres fordelaktig med hydrolyse med uorganiske syrer som f.eks. hydrohalogensyrer, trifluoreddiksyre eller svovelsyre. B-silyletylestergruppene fjernes fortrinnsvis ved fluorid-ion-avgivende
reagenser, f.eks. fluorider av quaternære organiske baser, som f.eks. tetraetylammoniumfluorid. Gruppene COR og/eller COR som er ustabile i baser, kan fjernes forsiktig ved rask innvirkning av en vanndig natrium- eller kalium-bikarbonat-løsning eller, fortrinnsvis vanndig ammoniakk i et organisk løsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur og/eller med vanndige alkalier fortrinnsvis alkalimetallhydroksyder som f.eks. litium- eller natrium-hydroksyd. Estergruppene fjernes fortrinnsvis under reaksjonsbetingelsene i eksemplene, eller under analoge betingelser.
En riktig kombinasjon av estergruppene kan 1 velges i de tid-lige stadiene av syntesen, eller ved et riktig valg av startmaterialer og reaktanter, f.eks. innføres en selektivt fjern-bar estergruppe med en karboksyl som skal frigjøres i det siste trinn. 6 7 Forbindelser med formel I eller IA hvor R og/eller R er lavere alkoksy kan amidiseres med ammoniakk, mono- eller di-lavere alkylaminer for å gi forbindelser med formel I eller IA hvor R 6 og/eller R 7 representerer usubstituert, mono- eller di- lavere alkylamino. 6 7 Forbindelser med formel I eller IA hvor hverken R eller R representerer hydroksy kan omdannes til monokarboksylsyrer med formel I eller IA hvor en av R<6>og R 7 er hydroksy. En slik omdannelse utføres ved selektive hydrolytiske eller hydrogenolytiske fremgangsmåter som er vel kjente på fagområdet og basert på den kjemiske karakter av R 6 - og R 7-substituentene.
De ovenfor nevnte raksjoner utføres ifølge standardmetoder,
i nærvær eller fravær av henholdsvis fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og er løs-ningsmidler for dem, av katalysatorer, kondensasjons- eller nevnte andre midler og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyete temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet for de anvendte løsningsmidler, ved atmosfærisk eller overatmosfærisk trykk.
Oppfinnelsen omfatter videre en hver variant av foreliggende fremgangsmåter, hvor et mellomprodukt som kan oppnås på et hvilket som helst trinn derav anvendes som et startmateriale og de gjenværende trinn utføres, eller fremgangsmåten av-brytes på et hvilket som helst trinn derav, eller i hvilke utgangsmaterialene dannes under reaksjonsbetingelsene, eller i hvilke reaksjonsbestanddelene anvendes i form av deres salter eller optisk rene antipoder. I hovedsak skal de startmaterialer brukes i nevnte reaksjoner, som fører til dannelse av de forbindelser som er angitt ovenfor som spesielt anvendbare .
Oppfinnelsen gjelder også nye startmaterialer og fremgangsmåter for fremstilling av dem.
Avhengig av valget av startmaterialer og metoder kan de nye forbindelsene foreligge i form av en av de mulige isomerene eller blandinger derav, f.eks. avhengig av antallet asymetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som f.eks. antipoder, eller som blandinger av optiske isomerer som f.eks. rasemater eller blandinger av diastereoisomerer.
Resulterende blandinger av diastereoisomerer og blandinger
av rasemater kan separeres på basis av de fysisk kjemiske forskjeller til bestanddelene, på kjent måte i de rene isomerene, diastereoisomerene eller rasematene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.
Resulterende rasemater kan videre oppløses i de optiske antipoder ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved omkrystallisa-sjon fra et optisk aktivt løsningsmiddel, ved hjelp av mikro-organismer eller ved å omsette et surt sluttprodukt med en optisk aktiv base som danner salter med den rasemiske syren, og separere de salter som er oppnådd på denne måten, f.eks. på basis av deres forkjellige løsligheter, i diastereoisomerer, fra hvilke antipodene kan frigjøres ved innvirkning av passende midler. Basiske rasemiske produkter kan likeledes oppløses i antipodene, f.eks. ved separasjon av diastereomere salter derav,
f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- eller 1-tar-trater. Eventuelle rasemiske mellomprodukter eller startmaterialer kan likeledes oppløses.
Fortrinnsvis isoleres den mest aktive av de to antipoder.
Endelig oppnås forbindelsene ifølge oppfinnelsen enten i den frie formen eller som et salt derav. En hvilken som helst resulterende base kan omdannes til et tilsvarende syreaddi-sjonssalt, fortrinnsvis ved bruk av en farmasøytisk godtagbar syre eller anionvekslerpreparat,eller resulterende salter kan omdannes til de tilsvarende frie baser, f.eks. ved bruk av en sterkere base, som f.eks. et metall- eller ammonium-hydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetall-hydroksyd eller -karbonat, eller et kationvekslerpreparat. En forbindelse med formel I for R° representerer karboksy eller med formel IA hvor COR^ og/eller COR7 representerer karboksy kan således også omdannes til de tilsvarende metall- eller ammonium-salter. Disse eller andre salter, f.eks. pikratene, kan også anvendes for rensing av de oppnådde baser. Basene omdannes til salter, saltene separeres og basene frigjøres fra saltene. I betraktning av det nære slektskap mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, skal de tilsvarende salter også omfattes når en forbindelse refereres til i denne teksten, forutsatt at slikt er mulig eller passende under om-stendighetene .
Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også oppnås i form av deres hydrater, eller omfatte andre løsningsmidler som er anvendt for krystallisasjonen.
De farmasøytiske preparatene er egnet for interal, som f.eks. oral eller rektal, og parenteral administrasjon til pattedyr, inkludert mennesker, for å behandle eller hindre sykdommer som er ansvarlige for inhibering av angiotensin-omdannende enzymer, f.eks. hjertekarsykdommer som f.eks. hypertensjon og kongestiv hjertesvikt, omfattende en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse med formel I, eller farma- søytisk godtagbare salter derav, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere.
De farmakologisk aktive forbindelsene er anvendbare ved fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde derav i forbindelse eller blanding med bindemidler eller bærere som er egnet for enten enteral eller parenteral applikasjon. Foretrukket er tabletter og gelatinkapsler omfattende den aktive ingrediens sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbi-tol, cellulose og/eller glysin, b) smøremidler, f.eks. sillisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsum-salt og/eller polyetylenglykol, for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesiumalluminiumsilikat, stivelsepasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellu-lose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, d) desinte-greringsmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller brusende blandinger og/eller e) absorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og søtnings-midler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vanndige iso-toniske løsninger eller suspensjoner, og suppositorier fremstilles fordelaktig fra trett-emulsjoner eller -suspensjoner. Nevnte preparater kan steriliseres og/eller inneholde hjelp-midler, som f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgerings-midler, løsningsfremmere, salter for regu-lering av det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Nevnte preparater fremstilles ifølge konvensjonelle blande-, granulerings- eller beleggnings-metoder, og inneholder ca.
0,1 til 75%, fortrinnsvis ca. 1 til 50%, av den aktive ingrediens. En enhetsdosering for et pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan inneholde mellom ca. 10 og 200 mg av den aktive ingrediens.
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen og skal ikke anses å begrense den. Temperaturer er angitt i °C, og alle deler er angitt etter vekt. Om ikke annet nevnes utføres alle fordampninger under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mmHg.
Når det gjelder forbindelser med formler I eller IA hvor det eksisterer mer en ett assymetrisk sentrum, betegnes de resulterende diastereoisomere forbindelsene som A, B, osv., i de nevnte eksempler. De respektive diastereoisomere forbindelser karakteriseres ved de fysikalske egenskaper, f.eks. smeltepunkt, relativ bevegelse ved kromatografi, infrarødt spektrum eller kjernemagnetisk ressonansspektrum.
Når det gjelder forbindelser med formel I eller IA hvor X er to hydrogenatomer og assymetrisk sentrum eksisterer i sidekjeden ved det karbonatom som bærer nitrogenatomet, er symbolene A og B meddelt de respektive isomerene som følger på basis av deres relative bevegelse ved kromatografi. På basis av bevegelse ved tynnsjiktskromatografi og høytrykks væskekromato-grafi ved normal fase ved anvendelse av silikagel som den stasjonære fase, kalles den isomer som beveger seg raskest for isomer A og den isomer som beveger seg langsomst kalles isomer B. På basis av bevegelse ved høytrykks væskekromato-grafi med motsatt fase kalles den isomer som beveger seg langsomt for isomer A og den isomer som beveger seg raskt kalles isomer B.
Eksempel 1
a) En løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (l,0g) i metanol (40 ml) og 10%
vanndig natriumhydroksyd (1,4 ml) holdes ved romtemperatur under nitrogenatomsfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under høyvakuum for å gi natriumsaltet av aminosyren, smeltepunkt 248-250° (spaltning). Dette materialet og etyl-benzyl-pyruvat (2,2 g) oppløses i metanol/ etylasetat (60:40, 60 ml). En løsning av natriumcyanoborhydrid (0,3 g) i metanol (10 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Konsentrert saltsyre (2 ml) tilsettes, og blanding om-røres i 1 time. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk, vann (50 ml) tilsettes og pH justeres til 12 ved tilsetning av
2 N natriumhydroksyd. Den vanndige løsningen ekstraheres med eter :(2 x 75 ml), surgjøres så (pH 4) med konsentrert saltsyre og ekstraheres med diklormetan (2 x 100 ml). De kombinerte diklormetanløsningene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi et hvitt skum. Dette materialet oppløses i diklormetan (25 ml)
og hydrogenklorid bobles inn i 5 minutter. Løsningen fordampes til tørrhet og kokes med etylasetat for å gi 1-karboksy-metyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 147-149°, spaltning. b) Etterfølgende behandling med fortynnet vanndig natrium-hydroksyd og metanol over natten ved romtemperatur og etter-følgende surgjøring gir l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.
Startmaterialet fremstilles som følger:
DL-a-allylglysin (30 g) tilsettes med omrøring til en løsning av vannfritt natriumkarbonat (37,0 g) i vann (1 400 ml). N-karb-etoksyftalimid (78,1 g) tilsettes til den omrørte løs-ningen, og omrøring fortsettes i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres og gjøres sterkt basisk ved tilsetning av 2 N natriumhydroksyd. Løsningen ekstraheres med metylenklorid (4 x 500 ml), og surgjøres så til pH 2 med 6 N HC1. Løsningen ekstraheres med metylenklorid (4 x 500 ml), og de kombinerte ekstraktene tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten utgnis med eter for å gi N-ftalylallylglysin, smp. 107-109°C, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.
PH i en løsning av N-ftalylallylglysin (45 g) i metanol (400 ml) og vann (40 ml) justeres til 7,0 ved tilsetning av 20%
vanndig cesiumkarbonat. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk, og resten oppløses i dimetylformamid (225 ml). Løsningen inndampes under redusert trykk, så tilsettes mer dimetylformamid (225 ml) og fordampes. Resten oppløses i di-
metylformamid (360 ml) og benzylbromid (35 g) tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom etylasetat (1 000 ml) og vann (500 ml). Den organiske fase vaskes med 2 N natriumhydroksyd (200 ml), vann (500 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten utgnis med eter for å gi N-ftalylallylglysin-benzyl-ester, som anvendes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.
En blanding av N-ftalylallylglysin-benzyl-ester (52,8 g), 2-jod-anilin (27,7 g), palladium-(II)-asetat (2,9 g), tri(o-tolyl)-fosfin (7,75 g), trietylamin (22,2 ml) og asetonitril (264 ml) holdes ved 100°C i en autoklav under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom vann (500 ml) og metylenklorid (1 500 ml). Den vanndige fase ekstraheres med ytterligere metylenklorid (500 ml) og de kombinerte metylenklorid-løsninger tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten kromatograferes på silikagel for å gi en hovedfraksjon som en olje, som identifiseres som benzyl-5-(2-aminofenyl)-2-ftalimido-4-pentenoat, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.
En løsning av benzyl-5-(2-aminofenyl)-2-ftalimido-4-penteneoat (10,7 g) i etanol (500 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk med 10% palladium på kull (2 g) inntil opptaket opphører. Katalysatoren frafiltreres og filtratet fordampes under redusert trykk. Resten utgnis med etylasetat for å gi 5-(2-aminofenyl)-2-ftalimidopentansyre, smeltepunkt 258-260°, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.
En løsning av 5-(2-aminofenyl)-2-ftalimidopentansyre (3,5 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,9 g) i dimetylformamid (85 ml) omrøres ved romtemperatur under en nitrogenatomsfære i 65 timer. Løsningsmidlet fjernes under høyvakuum og resten fordeles mellom etylasetat (250 ml) og vann (150 ml). Den organiske fase vaskes med 2 N natrium- hydroksyd (100 ml) og vann (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra metanol/etylasetat for å gi 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 229-230°, som brukes uten rensing i det neste syntesetrinnet .
En løsning av 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2- lH-on (1,7 g) i dimetylformamid (10 ml) omrøres ved 0° under en nitrogenatmosfære. En løsning av kalum-t-butoksyd (0,75 g) i dimetylformamid (6 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 5 minutter. En løsning av etylbromasetat (1,0 g) i dimetylformamid (5 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 1% time. Vann (3 ml) tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes under høyvakuum. Resten fordeles mellom etylasetat (100 ml) og vann (50 ml) og det vanndige sjiktet vaskes med vann (50 ml) og tørkes over natrium-sulf at. Resten omkrystalliseres fra metanol/eter for å gi l-etoksykarbonylmetyl-3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 79-81°, som brukes i det neste syntesetrinnet.
En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-3-ftalimido-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (1,4 g) og hydrazinhydrat (0,19 g) i etanol (400 ml) tilbakeløpsbehandles i 4 timer. Løsnings-midlet fjernes under redusert trykk og resten: fordeles mellom etylasetat (200 ml)og 2 N saltsyre (125 ml). Den organiske fasen vaskes med 2 N saltsyre (100 ml). De kombinerte salt-syreløsningene gjøres sterkt basiske med 2 N natriumhydroksyd, ekstraheres med etylasetat (2 x 200 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk og resten omkrystalliseres fra etanol/eter for å gi 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on som en olje, som brukes uten ytterligere rensing i det neste syntesetrinnet.
3- ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on kan også fremstilles som følger.
En løsning av 6-asetoksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (7,4 g) i etanol (250 ml) hydrogeneres ved 3 atmosfærer ved 70° ved bruk av 10% palladium på kull (1,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metanol/etylasetat for å gi 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-
i 2-lH-on.
Til en løsning av 4,7 g 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on [j. Chem. Soc. (C), 2176 (1969)] i kloroform (75 ml), tilsettes fosforpentaklorid (5,9 g) i porsjoner, mens temperaturen holdes ved 0-5°. Når tilsetningen er fullstendig, tilsettes jod (60 mg), fulgt av brom (4,5 g) som tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen tilbakeløpsbehand-les så' i 4 timer. Kloroformløsningen fordampes og resten fordeles mellom is/vann (60 ml) og diklormetan (100 ml). Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den rå resten renses ved kromatografi på silikagel og med elluering med eter/heksan-blandinger. Konsentrering av de passende fraksjoner gir 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.
En løsning av 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (3,0 g) og kaliumftalimid (2,3 g) i dimetylformamid (150 ml) holdes ved 90° i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles i vann (450 ml). Omrøring fortsettes i 2 timer og 3-ftalimido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on frafiltreres og tørkes.
Eksempel 2
En løsning av 3-amino-l-karboksymetyl-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on-natrium-salt (13,2 g) og etyl-benzylpyruvat (30 g) i eddiksyre (100 ml) og metanol (75 ml) omrøres ved romtemperatur under en atmosfære av tørt nitrogen i 1 time. En løsning av natriumcyanoborhydrid (3,5 g) i metanol (30 ml) tilsettes så dråpevis i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Konsentrert saltsyre (10 ml) tilsettes dråpevis og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlene fjernes under redusert trykk og resten fordeles mellom vann (400 ml) og eter (100 ml). PH justeres til 9 ved tilsetning av 40% vanndig natriumhydroksyd, og etersjiktet kastes. PH i den vanndige fasen justeres til 4,3 ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og løsningen ekstraheres med etylasetat (3 x 100 ml).
Etylasetatekstraktene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten oppløses 1 diklormetan (150 ml) og hydrogenkloridgass bobles inn i 5 minutter. Løsningsmidlet fordampes og resten omkrystalliseres for å gi l-karboksymetyl-3-(l-etoksy-karbonyl-3-fenylpropyl-amino )-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
Startmaterialet fremstilles som følger:
En løsning av 3,4,5,6-tetrahydro-lH-l-benzazonin-2,7-dion (14,2 g), J. Am. Chem. Soc. 88, 1049 (1966), og natriumborhydrid (1,4 g) i etanol (720 ml) omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen fjernes under redusert trykk og resten oppløses i diklormetan (350 ml). Løsningen ekstraheres med 2 N saltsyre (2 x 200 ml) og mettet saltløsning (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 7-hydroksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
En løsning av 7-hydroksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (9,2 g) i eddiksyreanhydrid (200 ml) holdes ved 80° i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlene fjernes under redusert trykk. Eter (300 ml) tilsettes og den resulterende løsning vaskes med vann (150 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 7-asetoksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
En løsning av 7-asetoksy-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (7,4 g) i etanol (250 ml) hydrogeneres ved 3 atmosfærer ved 70° ved bruk av 10% palladium på kull (1,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres for å gi 1,3,4, 5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
Til en løsning av 1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on
(4,7 g) i kloroform (75 ml) tilsettes fosforpentaklorid (5,9 g) i porsjoner, mens temperaturen holdes ved 0-5°. Når tilsetningen er fullstendig, tilsettes jod (60 mg), fulgt av brom (4,5 g), som tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen tilbakeløpsbehandles så i 4 timer. Kloroformløs-ningen fordampes og resten fordeles mellom is/vann (60 ml) og diklormetan (100 ml). Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den rå resten renses ved kromatografi på silikagel, med elluering med eter/heksanblandinger. Konsentrasjon av de passende fraksjoner gir 3-brom-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
En løsning av 3-brom-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (14,2 g) og natriumazid (7,1 g) i dimetylsulfoksyd (400 ml) holdes ved 80° under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles i is/vann (1 200 ml) og suspensjonen omrøres i 30 minutter. Faststoffet frafiltreres, vaskes med vann (300 ml) og tørkes for å gi 3-azido-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
En løsning av 3-azido-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (8,9 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter til en løsning av kalium-t-butoksyd (4,5 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) holdt ved 0° under en atmosfære av tørt nitrogen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 2 timer, da en løsning av etylbromasetat (5,8 g) i dimetylformamid (10 ml) tilsettes i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0° i 2 timer og fordampes så under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylasetat (250 ml) og vann (150 ml), og etylasestatløsningen vaskes med vann (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk får å gi 3-azido-l-etoksykarbonylmetyl-1,3,4,5,6,7-heksahydro- l-benzazonin-2-on.
En løsning av 3-azido-l-etoksykarbonylmetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (5,0 g) i etanol (500 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk ved bruk av 10% palladium på kull (0,7 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 3-amino-l-etoksykarbonyl-mety1-1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on.
En løsning av natriumhydroksyd (2,0 g) i vann (5 ml) tilsettes til en løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on (15,0 g) i metanol (150 ml) ved romtemperatur, og løsningen omrøres i 2 timer. Løsningsmidlene fordampes og resten tørkes grunndig for å gi natriumsaltet av 3-amino-l-karboksymetyl-l,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benza-zonin-2-on.
Eksempel 3
Ifølge fremgangsmåter som er illustrert i de tidligere eksemplene omdannes 6-asetoksy-3-4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on til 6-asetoksy-l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.
Startmaterialet fremstilles som følger:
En løsning av 4,5-dihydro-l-benzazokin-2,6-1H,3H-dion (14,2 g) [Tetrahedron Letters 4079-4082 (1976)] og natriumborhydrid (1,4 g) i etanol (720 ml) omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Etanolen fjernes under redusert trykk og resten oppløses i diklormetan (350 ml). Løsningen ekstraheres med 2 N saltsyre (2 x 200 ml) og mettet saltløsning (100 ml) og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmidlet fj ernes under redusert trykk for å gi 6-hydroksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.
En løsning av 6-hydroksy-3-4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (9,2 g) i eddiksyreanhydrid (200 ml) holdes ved 80° i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlene fjernes under redusert trykk. Eter (300 ml) tilsettes, og den resulterende løsning vaskes med vann (150 ml) og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi 6-asetoksy-3,4,5,6-tetrahydro-l-benza-zokin-2-lH-on.
Eksempel 4
a) En løsning av 3- [(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-metoksy-karbonyl-pentyl)amino ]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer B) (3,2 g) i metanol (20 ml) tilsettes til en løsning av natriumhydroksyd (1,0 g) i vann (3 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og surgjøres så ved tilsetning av 2 N saltsyre.
Løsningen inndampes under redusert trykk for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l- (S)-karboksypentyl)amino]-1-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer b). b) En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)metoksy-karbonyl-pentyl)amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A) (2,6 g) i metanol (15 ml) tilsettes til en løsning av natriumhydroksyd (0,8 g) i vann (2,5 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og surgjøres så ved tilsetning av 2 N saltsyre. Løs-ningen inndampes under redusert trykk for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l- (S)-karboksypentyl)amino ]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A).
Startmaterialene kan fremstilles som følger:
En løsning av 3-amino-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (8,0 g), eddiksyre (0,4 ml) og t-butylnitrit (4,2 ml) oppløses i kloroform (150 ml) og løsningen tilbake-løpsbehandles i 2 timer og avkjøles så til romtemperatur, m-klorperbenzosyre (5,7 g) tilsettes i porsjoner og den resulterende løsning omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Løs-ningen vaskes med mettet vanndig natriumbikarbonat (120 ml)
vann (75 ml), 2 N saltsyre (50 ml), vann (50 ml), 2 N saltsyre (50 ml) og vann (50 ml). Løsningen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi l-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l-benzazokin-2,3-1H,4H-dion.
En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l-benzazokin-2,3-1H,4H-dion (4,2 g), e-benzyloksykarbonyllysin-metyl-ester (4,8 g), og dibutyltin-diklorid (0,32 g) i diklormetan (100 ml) omrøres med 4Å molekylsikter (45 g) under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, filtreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi et produkt som oppløses i metanol (100 ml) og eddiksyre (5 ml). Natriumcyanoborhydrid (0,36 g) tilsettes etter 10 minutter og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 65 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres med konsentrert saltsyre og inndampes under redusert trykk. Resten fordeles mellom etylasetat (150 ml) og 2 N saltsyre, og det vanndige sjiktet gjøres basisk og ekstraheres med diklormetan (2 x 100 ml). Løsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk for å
gi en olje som skilles i to adskilte fraksjoner (isomer A og isomer B) av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)metoksykarbonyl-pentyl)-amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on.
Eksempel 5
a) En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksy-pentyl ) -amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer B) (2,1 g) i etanol (300 ml) hydrogeneres ved atmosfærisk trykk ved bruk av 5% palladium på kull (0,5 g) som katalysator. Katalysatoren frafiltreres og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å'gi 3-[(5-amino-l-(S)-kar-boksypentyl )amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer b). b) På lignende måte hydrogeneres 3-[(5-benzyloksykarbonyl amino-1-(S)-karboksypentyl)-amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A) for å gi 3-[(5-amino-1-(S)-karboksypentyl)-amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (isomer A).
Eksempel 6
Ifølge de fremgangsmåter som er beskrevet i de tidligere eksemplene kan følgende forbindelser med formel Ia og
2 5 6 derivater hvor R og R = H, X = 2 hydrogenatomer, R
7
hydroksy eller etoksy, R = hydroksy, m = 2 eller 3, fordelaktig som S,S-ispmerene fremstilles.
Startmaterialer for:
6a - omtalt i J. Chem. Soc. Perkin II, 733 (1978)
6b - L-ornitin
6c - L-lysin
6d, 6h - 3-amino-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benza-zokin-2-lH-on hydrogeneres med rutenium på alluminiumoksyd som katalysator i iseddik ved 120° og 100 atmosfærers trykk for å gi 3-amino-l-karboksymetylperhydro-l-benzazokin-2-on. 3-amino-l-karboksymetyl-perhydrobenzazonin-2-on kan frem-
stilles på lignende måte.
6e - omtalt i J.Chem. Soc. (C), 2176 (1969)
6f - L-asparaginsyre
6g - etyl-2-oksopentanoat
6i - etyl-4-fenoksy-2-aminobutyrat
6j - etyl-4-fenyltio-2-aminobutyrat
Eksempel 7
a) Til l-etoksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl (IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2- lH-on (0,56 g) i 40 ml metanol ved romtemperatur tilsettes en løsning av natriumhydroksyd (0,11 g) i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, oppløses i 5 ml vann og vaskes med 2 x 50 ml dietyleter. Det vanndige sjiktet justeres til pH 2 med 6 N saltsyre, hvilket gir et bunnfall. Faststoffet oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum ved 50° for å gi l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propyl-amino )-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 148-150°, a- D =^24°(c = 1,0, metanol). b) Utgående fra l-etoksykarbonylmetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3- fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-1-benzazokin-2-lH-on (1,0 g) i 50 ml metanol og natriumhydroksyd i 5 ml vann, følges den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for å gi l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 169-171°, aD = +104° (c = 1,0, metanol).
Startmaterialene fremstilles som følger:
Til 3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (12,0 g), frem-stilt som beskrevet av R.Huisgen og L. Krause i Ann. Chem., 574, 171 (1951), i 150 ml kloroform ved 0° tilsettes fosforpentaklorid (15 g) fulgt av jod (0,15 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter og så tilsettes brom (12,0 g) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer, avkjøles til romtemperatur og helles i en is-vann-blanding. Kloroformsjiktet vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 3-brom-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, som er homogent ved silikagel tynnsjiktskromatografi (R^ = 0,6 i 1:1 etyl-asetat-toluen), NMR (CDC13) 8,56 (1H, bred), 6,69-794 (4H, m), 4,34 (1H, t), 1,02-3,33 (6H, m); MS 8m/e) 253.
Det ovenstående bromid (1,0 g) og natriumazid (0,30 g) i 20 ml dimetylsulfoksyd omrøres i 5 timer ved 60°. Reaksjonsblandingen helles i 125 ml kaldt vann for å gi et fast stoff, som oppsamles ved filtrering og tørkes i vakuum ved 60° for å gi 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (Nujol) 2110, 1650 cm<_1>: NMR (DMS0-dg) 10,2 (1H, bred), 7,02-7,61 (4H, m), 3,36 (1H, m), 1,18-2,95 (6H, m); MS (m/e) 188 (M-28), 187, 132.
Til det ovenstående azid (5,0 g) i 250 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur tilsettes kalium-t-butoksyd (2,9 g). Etter at reaksjonsblandingen er omrørt i 1 time tilsettes etylbromasetat (4,3 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 36 timer ved romtemperatur og inndampes så. Resten i 50 ml vann ekstraheres med 3 x 50 ml metylenklorid. De organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi l-etoksykarbonylmetyl-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (CHC13), 1640, 1720, 1750 cm"<1>; MS
(m/e) 274, 247, 202, 174.
Det ovenstående keton (2,75 g) og 2-amino-4-fenyl-(2S)-butyrat (2,1 g) i 200 ml kloroform inneholdende di-n-butyltin-diklorid (0,15 g) tilbakeløpsbehandles ved bruk av en vannseparator i 24 timer. Reaksjonsblandingen inndampes for å gi et rått imin som brukes direkte.
Til det ovenstående imin (4,6 g) i 75 ml metanol og 15 ml eddiksyre tilsettes natriumcyanoborhydrid (0,85 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 20 timer ved romtemperatur. 2,5 ml 12 N saltsyre tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 50 ml 10% vanndig natriumkarbonat ekstraheres med 3 x 75 ml metylenklorid. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en olje. De diastereomere aminene skilles ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 toluen-etyl-asetat) for å gi l-etoksykarbonyl-metyl-3- ( l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on, R f = 0,5 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDCl3) 6,93-7,42 (9H, m), 4,41 (2H, s),
4,13 (4H, q, J=7), 1,22 (3H, t, J=7) og 1-etoksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on, R^ = 0,48 i 1:1 etyl-asetat-toluen NMR (CDC13), 7,24 (9H, m) 4,44 (2H, s), 4,19 (4H, q, J=7),
1,26 (3H, t, J=7), 1,02 (3H, t, J=7).
Eksempel 8
a) l-Benzyloksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on (1,0 g) i 150 ml etanol hydrogeneres ved 1 atmosfæres trykk i nærvær av 0,5 g 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. HCl-gass bobles gjennom en løsning av resten i 100 ml dietyleter. Produktet oppsamles ved filtrering for å gi l-karboksymetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2- lH-on-hydroklorid, smeltepunkt 96-98°, aD = -15° (c = 1,0 i metanol).
b) Utgående fra l-benzyloksykarbonylmetyl-3-(1-etoksykarbonyl-3- fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on (2,2 g), anvendes den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for å gi l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid.
Startmaterialene fremstilles som følger:
Til 3-azido-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on (4,0 g) i 250 ml tetrahydrofuran tilsettes kalium-t-butoksyd (2,3 g).
Etter at reaksjonsblandingen er omrørt i 1 time ved romtemperatur tilsettes benzylbromasetat (4,7 g) i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 36 timer ved romtemperatur og inndampes så. Resten i 50 ml vann ekstraheres med 3 x 50 ml metylenklorid. De organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 1-benzyloksykarbonyl-metyl-3-okso-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on, IR (ren) 1660, 1720, 1750 cm"<1>.
Det ovenstående keton (5,9 g) og 2-amino-4-fenyl-(2S)-butyrat (3,8 g) i 200 ml kloroform inneholdende di-n-butyltin-diklorid (0,15 g) tilbakeløpsbehandles ved bruk av en vannseparator i 24 timer. Reaksjonsblandingen fordampes for å gi et rått imin, som brukes direkte.
Til det ovenstående iminet (9,0 g) i 80 ml metanol og 15 ml eddiksyre tilsettes natriumcyanoborhydrid (1,4 g). Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. 3,0 ml 12 N saltsyre tilsettes og reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 75 ml 10% vanndig natriumkarbonat ekstraheres med 3 x 75 ml metylenklorid. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi en olje. De diastereomere aminene separeres ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 3:1 toluen-etyl-asetat) for å gi l-benzyloksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-(3R)-l-benzazokin-2-lH-on, R^ = 0,53 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDC13) 7,31 (5H, s), 7,18 (9H, m), 5,07 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7), 1,11 (3H, t, J=7), og 1-benzyl-oksykarbonylmetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino) -3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on, Rf = 0,50 i 1:1 etyl-asetat-toluen, NMR (CDC13) 7,35 (5H, s), 7,21 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,02 (2H, q, J=7), 1,01 (3H, t, J=7).
Eksempel 9
a) Utgående fra 1,3,4,5,6,7-heksahydro-l-benzazonin-2-on [ Ann. Chem., 586, 30 (1954)], fremstilles l-karboksymetyl-3- (l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino)-1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3S)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 7a.
b) l-karboksymetyl-3-(l-karboksy-3-fenyl-(IS)-propylamino)-1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3R)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid
fremstilles ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 7b. c) l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino) -1,3,4,5,6,7-heksahydro-(3S)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid fremstilles ved å følge den metoden som er beskrevet i eksempel 8a. d) l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenyl-(IS)-propyl-amino )-l,3,4,5,6,7-heksahydro-(3R)-l-benzazonin-2-on-hydroklorid fremstilles ved å følge den metode som er beskrevet i eksempel 8b.
Eksempel 10
En løsning av l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2,3-lH-dion (7,0 g, 25,5 mmol) og e-N-benzyloksy-karbonyl-L-lysin-etyl-ester (7,9 g, 25,5 mmol) i 300 ml kloroform tilbakeløpsbehandles med vannutskilling i nærvær av dibutyltindiklorid (0,40 g) . Etter 2 timer inndampes reaksjonsblandingen for å gi det rå iminet (15,0 g), som brukes uten ytterligere rensing.
Til det ovenstående iminet (15,0 g) i 8 ml eddiksyre og 100 ml metanol tilsettes natriumcyanoborhydrid (3,5 g). Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og tilsettes så 5 ml 12 N saltsyre. Etter omrøring i 1 time inndampes reaksjonsblandingen. Resten justeres til pH 9 med 2 N natrium-hydroksyd og ekstraheres med 3 x 150 ml etylasetat. De kombinerte organiske porsjonene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-etoksy- karbonylpentyl)amino ]-l-etoksy-karbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro-l-benzazokin-2-lH-on som en blanding av diastereomerer.
De ovenstående diastereomerene separeres ved flash kolonnekromatografi (silikagel, 1:1 toluen-etyl-asetat) for å gi SR-isomeren (Rf = 0,30) og SS-isomeren (Rf = 0,25).
Eksempel 11
En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-etoksy-karbonylpentyl)amino]-l-etoksykarbonylmetyl-3,4,5,6-tetra-hydro- (3S)-l-benzazokin-2-lH-on (1,7 g) i 60 ml metanol og 0,30 g natriumhydroksyd i 5 ml vann omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes. Resten i 50 ml vann vaskes med 150 ml eter, som kastes. Det vanndige sjiktet justeres til pH 2,5 med 2 N saltsyre og konsentreres til 15 ml for å gi en faststoff, som oppsamles ved filtrering for å gi 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksypentyl) amino]-l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benzazokin-2-lH-on, smeltepunkt 122-125°C, aD = -70° (c = 1,0, metanol). SR-disyren aD = + 101° (C = 1,0, metanol) fremstilles på lignende måte.
Eksempel 12
En løsning av 3-[(5-benzyloksykarbonylamino-l-(S)-karboksy-pentyl ) amino ] -l-karboksymetyl-3,4,5,6-tetrahydro-(3S)-1-benza-zokin-2-lH-on (0,60 g) i 20 ml vann hydrogeneres ved et atmosfærisk trykk ved bruk av 0,8 g 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes for å
gi 0,33 g 3-[(5-amino-l-(S)-karboksypentyl)amino]-l-karboksy-metyl-3 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-(3S)-l-benzazokin-2-lH-on. SR-disyren fremstilles på lignende måte.
Eksempel 13
Fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 10 mg l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:
Sammensetning
Fremgangsmåte
Alle pulverene føres gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Så blandes medisinsubstansen, laktose, talkum, magnesium-stearat og halvparten av stivelsen i en passende blander. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og suspensjonen tilsettes til den kokende løsningen av poly-etylenglykolen i 150 ml vann. Den dannete pasta tilsettes til pulverene som granuleres, om nødvendig, med en ytterligere mengde vann. Granulatet tørkes over natten ved 35°, brytes på en sikt med 1,2 mm åpninger og sammenpresses til tabletter ved bruk av konkave punsjer med 6,4 mm diameter, den øvre del oppdelt i 2.
Eksempel 14
Fremstilling av et injiserbart preparat inneholdende 25 mg av l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:
Sammensetning
l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-
Den aktive ingrediens og konserveringsmidlet oppløses i 3 500 ml vann for injeksjon og løsningen fortynnes til 500 ml. Løsningen filtreres gjennom et sterilfilter og fylles i injeksjonsampuller under sterile betingelser, i det hver ampull inneholder 5 ml av løsningen.
Eksempel 15
Fremstilling av 10 000 kapsler som hver inneholder 20 mg av l-karboksymetyl-3-(l-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-l-benzazokin-2-lH-on-hydroklorid:
Sammensetning
Fremgangsmåte
Alle pulvere føres gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Så plasseres medisinsubstansen i en passende blander og blandes først med talkumet, så med laktosen inntil blandingen er homogen. Kapsler nr. 3 fylles med 200 mg ved bruk av en kapselfyllemaskin.
Analogt fremstilles tabletter, injiserbare sammensetninger eller kapsler fra de gjenværende forbinddelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. de som er illustrert av eksemplene her.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzazokinon- og benzazoninon-derivater med den generelle formel
A B •
hvor R og R er radikaler med formelen henholdsvis
hvor R° er karboksy eller en funksjonelt modifisert karboksy, R <1> er hydrogen, lavere alkyl, amino lavere alkyl, aryl,
aryl lavere alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl lavere alkyl, asylamino lavere alkyl, mono- eller di-lavere alkylamino lavere alkyl, lavere alkyltio lavere alkyl, karboksy lavere alkyl, foresteret karboksy lavere alkyl, karbamoyl lavere alkyl, N-substituert karbamoyl lavere alkyl, hydroksy lavere alkyl, foreteret eller assylert hydroksy lavere alkyl, aryloksy lavere alkyl, aryl-(tio-, sulfinyl- eller sulfonyl-) lavere alkyl, aryl-N-lavere alkylamino lavere alkyl eller arylamino 2 3 4 lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, R og R ,
hver uavhengig av hverandre representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, hydroksy, halo-3 4
gen, trifluormetyl, eller R og R sammen representerer lavere alkylendioksy, R^ er hydrogen eller lavere alkyl,
m er 2 eller 3, og X representerer okso, to hydrogenatomer eller en hydroksy eller assylert hydroksy sammen med et hydrogenatom, og hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro, salter og stereoisomerer av alle disse forbindelser, som består i ata) i en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor X, RB, R , R4, R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, innføres R ved alkylering med en forbindelse med formelen
hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor eller med en forbindelse med formel
hvor R <1> og R° har de betydninger som er angitt ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel med midlertidig beskyttelse av alle primære og sekundære aminogrupper og/eller, eventuelt, hydroksyl- og/eller okso-grupper, som kan være tilstede i en
B 3 4
av restene X, R , R og R , og/eller i alkyleringsmidlet, ellerb) en forbindelse med formel
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og 3 4 5
hvor X, R , R , R og m har de betydninger som er angitt
A1 A
ovenfor og R er hydrogen eller R som deffinert ovenfor, alkyleres med en forbindelse med formelen
hvor Z er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe og R har de betydninger som er angitt ovenfor, mens alle primære og sekundære aminogrupper og/eller okso-grupper som kan være tilstede i en av restene X, R A R <3> og R <4> beskyttes midlertidig, ellerc) en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor Y er okso eller diklor eller en reaktiv foresteret hydroksyl-
B 3 4 gruppe Z sammen med hydrogen, og X, R._, R , R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, kondenseres med et amin med formelen
A 5
hvor R og R har de betydninger som er angitt ovenfor, med det forbehold at når Y er okso, eller diklor, utføres kon-densasjonen i nærvær av et reduksjonsmiddel og med en midlertidig beskyttelse av den oksogruppe som kan være tilstede som substituenten X, ellerd) i en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og hvor R 1 til R 5 og m har de betydninger som er angitt ovenfor, o' o"
er et av symbolene R og R cyano og det andre er cyano eller R° som deffinert ovenfor, underkastes cyanogruppen(e) solvolyse, ellere) en forbindelse med formelen
hvor den karbosykliske ringen også kan være heksahydro og A B 3 4 5 hvor X, R ,R ,R ,R ,R og m har de betydninger som er angitt ovenfor, eller en ester derav, ringsluttes, eller
f) en forbindelse som er strukturelt identisk med en forbindelse med formel I spesifisert ovenfor, bortsett fra at den har en eller 2 ytterligere dobbeltbindinger i den heterosykliske ringen og/eller en ytterligere dobbeltbinding mellom det eksosykliske nitrogenatomet og C-3-karbonatomet eller det nærliggende karbonatomet i gruppen R , behandles med et reduksjonsmiddel for å mette denne (disse) dobbeltbinding(er),
og om ønsket omdannes en resulterende forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller om ønsket omdannes en resulterende forbindelse med formel I med et salt-dannende egenskaper til et^ salt derav eller et resulterende salt til et annet salt eller en fri forbindelse frigjøres fra et slik salt, og/eller om ønsket, anrikes en optisk isomer som har en spesifik konfigurasjon når det gjelder minst et kiralitetssentrum fra en blanding av stereoisomere former av en resulterende forbindelse med formel I.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/465,696 US4470988A (en) | 1983-02-10 | 1983-02-10 | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO840486L true NO840486L (no) | 1984-08-13 |
Family
ID=23848809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO840486A NO840486L (no) | 1983-02-10 | 1984-02-09 | Benzazocinon og benzazoninonderivater |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4470988A (no) |
EP (1) | EP0119161B1 (no) |
JP (1) | JPS59172474A (no) |
KR (1) | KR840007872A (no) |
AT (1) | ATE44279T1 (no) |
AU (1) | AU2443184A (no) |
CA (1) | CA1218989A (no) |
DD (1) | DD216717A5 (no) |
DE (1) | DE3478810D1 (no) |
DK (1) | DK58084A (no) |
ES (2) | ES8606286A1 (no) |
FI (1) | FI840463A (no) |
GR (1) | GR81766B (no) |
HU (1) | HU193671B (no) |
IE (1) | IE56816B1 (no) |
IL (1) | IL70882A0 (no) |
NO (1) | NO840486L (no) |
NZ (1) | NZ207090A (no) |
PT (1) | PT78064B (no) |
ZA (1) | ZA84959B (no) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4873235A (en) * | 1982-06-01 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams as antihypertensives |
US4537885A (en) * | 1983-02-10 | 1985-08-27 | Ciba Geigy Corporation | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives |
EP0166357A3 (en) * | 1984-06-26 | 1988-10-26 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them |
EP0166354B1 (en) * | 1984-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
DE3704661A1 (de) * | 1987-02-14 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
US5145864A (en) * | 1987-09-15 | 1992-09-08 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
US5428031A (en) * | 1991-12-03 | 1995-06-27 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating cardiac arrhythmia |
US5646276A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
RU2124503C1 (ru) | 1992-05-18 | 1999-01-10 | И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. | Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция |
AU681924B2 (en) * | 1993-11-22 | 1997-09-11 | Merck & Co., Inc. | 3-acylaminobenzazepines |
CZ285008B6 (cs) * | 1994-08-18 | 1999-04-14 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
JPH11506760A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規なn−(2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−1,5−ベンゾジアゼピン−3イル)−3−アミド |
US5726171A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-10 | Merck & Co Inc | N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides |
US5631251A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones |
US5691331A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
WO2011110277A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Merck Patent Gmbh | Fibers in therapy and cosmetics |
WO2023178538A1 (zh) * | 2022-03-23 | 2023-09-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种纯化左乙拉西坦中间体的方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3395150A (en) * | 1965-02-26 | 1968-07-30 | Squibb & Sons Inc | Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof |
GB1191963A (en) * | 1968-02-07 | 1970-05-13 | Ucb Sa | Heterocyclic Compounds |
GB1183442A (no) * | 1968-02-23 | 1970-03-04 | ||
LU79008A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-09-06 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel |
PT73522B (en) * | 1980-08-18 | 1983-07-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives |
IL63540A0 (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
GR74635B (no) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
EP0107095B1 (en) * | 1982-09-30 | 1987-09-09 | Merck & Co. Inc. | 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents |
-
1983
- 1983-02-10 US US06/465,696 patent/US4470988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840463A patent/FI840463A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 PT PT78064A patent/PT78064B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484810068T patent/DE3478810D1/de not_active Expired
- 1984-02-06 AT AT84810068T patent/ATE44279T1/de active
- 1984-02-06 EP EP84810068A patent/EP0119161B1/de not_active Expired
- 1984-02-07 IL IL70882A patent/IL70882A0/xx unknown
- 1984-02-08 GR GR73755A patent/GR81766B/el unknown
- 1984-02-08 CA CA000446969A patent/CA1218989A/en not_active Expired
- 1984-02-09 HU HU84524A patent/HU193671B/hu unknown
- 1984-02-09 NO NO840486A patent/NO840486L/no unknown
- 1984-02-09 NZ NZ207090A patent/NZ207090A/en unknown
- 1984-02-09 JP JP59020906A patent/JPS59172474A/ja active Granted
- 1984-02-09 IE IE301/84A patent/IE56816B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 DD DD84259963A patent/DD216717A5/de unknown
- 1984-02-09 AU AU24431/84A patent/AU2443184A/en not_active Abandoned
- 1984-02-09 DK DK58084A patent/DK58084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-02-09 ES ES529593A patent/ES8606286A1/es not_active Expired
- 1984-02-09 ZA ZA84959A patent/ZA84959B/xx unknown
- 1984-02-10 KR KR1019840000631A patent/KR840007872A/ko not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-06-11 ES ES544051A patent/ES8700240A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD216717A5 (de) | 1984-12-19 |
FI840463A0 (fi) | 1984-02-06 |
PT78064A (en) | 1984-03-01 |
PT78064B (en) | 1986-06-02 |
EP0119161B1 (de) | 1989-06-28 |
IE56816B1 (en) | 1991-12-18 |
ATE44279T1 (de) | 1989-07-15 |
CA1218989A (en) | 1987-03-10 |
JPH0449545B2 (no) | 1992-08-11 |
JPS59172474A (ja) | 1984-09-29 |
DK58084A (da) | 1984-08-11 |
NZ207090A (en) | 1985-10-11 |
AU2443184A (en) | 1984-08-16 |
IE840301L (en) | 1984-08-10 |
IL70882A0 (en) | 1984-05-31 |
FI840463A (fi) | 1984-08-11 |
HU193671B (en) | 1987-11-30 |
DE3478810D1 (en) | 1989-08-03 |
ES8700240A1 (es) | 1986-09-16 |
ES544051A0 (es) | 1986-09-16 |
DK58084D0 (da) | 1984-02-09 |
US4470988A (en) | 1984-09-11 |
EP0119161A2 (de) | 1984-09-19 |
ES8606286A1 (es) | 1986-04-01 |
ZA84959B (en) | 1984-09-26 |
KR840007872A (ko) | 1984-12-11 |
GR81766B (no) | 1984-12-12 |
EP0119161A3 (en) | 1986-06-11 |
ES529593A0 (es) | 1986-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO840486L (no) | Benzazocinon og benzazoninonderivater | |
CA1218993A (en) | 3-amino-1-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
CA1196636A (en) | Benzazepin-2-ones | |
US4410520A (en) | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
US4477464A (en) | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
NO854516L (no) | Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. | |
US4575503A (en) | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids | |
US4537885A (en) | Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives | |
EP0894003A1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors | |
FI88295B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-karbonylamino-4-hydroxi-n-hexanamidderivat | |
EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
JPH06271573A (ja) | イミダゾリル置換フエニル酢酸プロリンアミド類 | |
NO832601L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat | |
EP0297815A2 (en) | Fluorine containing renin inhibitors | |
JPS5838260A (ja) | ベンズアゼピン―2―オン,その製造法,およびそれらの化合物を含む医薬製剤 | |
US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors | |
NO850975L (no) | Renininhibitorer inneholdende statin eller derivater derav |