HU193671B - Process for producing benzazoninine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képietű új benzazocinon-származékok — ahol a képletben

R¹

R^a jelentése —CH-R° általános képietű csoport,

R⁶ jelentése —CH₂R°’” általános képletíí csoport, mely általános képletekben R’” jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy fenil- (1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport,

R° jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és

R¹ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely ω-helyzetben amino-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-amino-csoporttal van szubsztituálva, savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik és sztereoizomerjeik előállítására.

A találmány az (1) általános képietű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.

Az A-046.291 számú európai szabadalmi leírás hasonló héttagú gyűrűs vegyületeket ismertet, melyekhez azonban nem kapcsolódik kondenzált benzolgyürü.

Az 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomot foglal magába és jelentése például etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy különösen előnyösen metilcsoport.

Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport például metoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport vagy előnyösen etoxicsoport.

Az (I) általános képietű vegyületek sói a sóképző tulajdonságokkal rendelkező vegyületekből vezethetők le, előnyösen gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, így erős ásványi savakkal például halogénhidrogén savakkal, például sósavval vagy hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval vagy perklórsavval; alifás- vagy aromás karbonsavval vagy szulfonsavval például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, fumársavval, hidroxi-maleinsavval, piroszőlősavval, fenilecetsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antranilsavval, 4-hidroxi-benzoesavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoesavval, nikotinsavval; metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxietánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, para-toluolszulfonsavval, naftalínszulfonsavval, szulfanilsavval vagy ciklohexil-szulfamin-savval képzett savaddíciós sók.

Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek, többek 2 között gátolva az angiotensin II felszabadulást az emlősök angiotensin-konvertáló enzimének szelektív gátlása útján.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan betegségek kezelésére alkalmasak emlősökben és emberen egyaránt, amelyek angiotensin-konvertáló enzim-gátlására érzékenyek.

A szóbanforgó vegyületek elsősorban hipotenzív/antihipertenzív és kardiás hatással rendelkeznek, többek között az angiotensin-konvertáló enzimet gátló aktivitásuk következtében.

Ezek a tulajdonságok in vivő vagy in vitrc tesztekkel demonstrálhatók vizsgálati objektumként előnyösen emlősöket, például patkányt, macskát, kutyát vagy ezek izolált szerveit használva. A kísérleti állatok normál tenziójúak vagy hipertenzívek lehetnek, mint például a genetikusán spontán hipertenzív patkányok, vagy renális hipertenzív patkányok és kutyák és nátrium-ürítő kutyák. A találmány szerinti vegyületek a kísérleti állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán adhatók például zselatin kapszulában vagy keményítőtartalmú szuszpenzió vagy vizes oldat formájában. Az alkalmazott dózistartomány 0,91 —100 mg/kg/nap, előnyösen 0,05— 50 mg/kg/nap, különösen előnyösen 0,1 — 25 mg/kg/nap.

Az in vivő vérnyomáscsökkentő hatást vagy közvetlenül mértük oly módon, hogy katétert helyeztünk a kísérleti állat femorális artériájába vagy közvetve határoztuk meg oly módon, hogy a patkányfarokban mértük a vérnyomást vagy a jelátalakítót használtunk. A vérnyomást az adagolás előtt és után Hgmm-ben határoztuk meg.

Az antihipertenzív hatások spontán hipertenzív patkányokban a szisztolés nyomás közvetett mérése útján demonstrálhatók. Tudatuknál lévő patkányokat enyhén meleg szobában egyenként zárt ketrecekbe helyeztük. Pulzusérzékelőt helyeztünk disztálisan a patkányok farkára helyezett felfújható, elzárható karmantyúba. A karmantyút a farokartéria elzárása céljából periodikusan felfújtuk.

A karmantyúban a nyomás folytonosan csökken és a szisztolés nyomás olyan nyomásértéknek felel meg a karmantyúban, mélynél a pulzus ismét megjelenik. A vérnyomás és a szív kontroll adatok rögzítése után a patkányoknak a vizsgálandó vegyületeket naponta egyszer, 4 egymást követő napon adjuk. 2, 4 és 23,5 óra elteltével a napi dózisok után tcvábbi vérnyomásméréseket végzünk,és a kapott adatokat a vivőanyaggal dozirozott patkányok értékeivel hasonlítjuk össze.

A találmány szerinti vegyületek akár intravénásán, akár orálisan adva normál tenziójú patkányoknál az angiotensin 1 indukálta nyomásválasszal szemben gátló hatást mutatnak. A konvertáló enzim hatására az angiotensin I angiotensin II potenciális vérnyomásfokozó anyaggá hidrolizálódik. Az enzim gátlás megelőzi az angiotensin II-nek az angiotensin I-ből való képződését.

Fentieknek megfelelően az angiotensin I által kiváltott vérnyomásnövekedés gyengül.

A megfelelő in vivő vizsgálatokat hím, normál tenziójú, nátrium-5-etil-5-(l-metilpropil)-2-tiobarbituráttal altatott patkányokon hajtjuk végre. A femorális artériát és a véna saphenat a direkt vérnyomásmérés céljából, továbbá az angiotensin I intravénás adagolása és a találmány szerinti vegyület adagolása céljából kanülezzük. Miután az alapvérnyomás stabilizálódik,3x333 mg/kg angiotensin I-et adunk intravénásán. Nyomásváltozásokat általában az intravénás adagolás után 5, 10, 15, 30 és 60 perc elteltével vagy a vizsgálandó vegyülettel végzett per os kezelés után 1, 2, 3 és 4 óra elteltével kapunk, melyeket a kezdeti értékekkel összehasonlítunk. A találmány szerinti vegyületekkel kiváltott és megfigyelt nyomásválasz-csökkenés az angiotensin I konvertáló enzim gátlást mutatja.

A találmány szerinti vegyületekkel kiváltott angiotensin-konvertáló enzim gátlás in vitro körülmények között a Biophys. Acta 293, 451 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszer analógiájára mutatható be. A módszernek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket I mM koncentrációban foszfát pufferben oldjuk. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó foszfát-puffer oldat 100 mikroliterjét a kívánt koncentrációra hígítjuk, és a hígított oldathoz 100 mikroliter térfogatú 5 mM hippuril-hisztidil-leucínt tartalmazó foszfát-puffért adunk, majd Tris pufferben, kálium- és magnézium-klorid, továbbá cukor jelenlétében- angiotensin-konvertáló (felnőtt hím nyúltüdőből készített) enzim preparátumot adunk. A fenti oldatot 37°C hőmérsékleten 30 percen keresztül inkubáljuk, és a további reakció leállítása céljából 0,75 ml 0,6 N vizes nátrium-hidroxid oldattal egyesítjük. Ezután 100 mikroliter térfogatban 0,2%-os metanolos o-ftálaldehid oldatot adagolunk szobahőmérsékleten, és 10 perc elteltével az oldathoz 100 mikroliter 6 N sósavat adunk. A mintákat vízzel szemben spektrofotometriásán 360 nm hullámhossz értéken vizsgáljuk és az optikai sűrűséget megmérjük. A konverziós faktor képviselő standard görbét felvesszük, amely a fenti 30 perces inkubációs periódus alatt képződött hisztidil-leucin-nanomolokat mutatja. Az eredményeket koordináta rendszerben a koncentrációk függvényében ábrázoljuk, amelyből az IC₅₀ érték, azaz a vizsgálandó vegyűleteknek az a koncentrációja, amely a kontroll, gyógyszert nem tartalmazó minták aktivitását felére csökkenti, meghatározható. A találmány szerinti vegyületek igen jelentős, specifikus terápiás szerek emlősök (beleértve az ember) kezelésére.

fentiekben ismertetett módszerekkel vizsgált két, találmány szerinti eljárással előállított vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítmény hatásosságát (angiotenzin-konvertálc enzim gátlását) az alábbi adatok mutatják;

A 2a példa szerinti hatóanyag: in vitro vizsgálat IC₅₀ = 7,5 x 10'⁹ m;

a 3a példa szerinti hatóanyag: in vivő vizsgálat 3,3 mg/kg hatóanyag per os alkalmazása esetén, 1 órával a kezelés után, patkányoknál 69%-os gátlás érhető el.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek tehát értékes antihipertenzív szerek, melyek különösen a vérnyomás korrigálására és/vagy szívbetegségek kezelésére, így a pangásos szívelégtelenség és/vagy más ödémás vagy asciteses betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek más gyógyászatilag értékes anyagokkal együttesen is használhatók, különösen a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában.

A találmány szerint eljárva a dikarbonsavak egyik vagy mindkét karboxilcsoportja, azaz azok az (IA), (IB) és (IC) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R₆ és R₇ jelentése hidroxilcsoport, funkciós észterekké alakítható, illetve alakíthatók. Ezek a funkciós származékok előnyösen mono- vagy bisz-alacsony szénatomszámú alkil-észterek, például metil-, etil-, n- vagy izopropil-, butilvagy benzil-észterek. Különösen előnyösek a moncészterfunkció származékok, így azok a vegyületek, amelyekben R_g és R₇ egyikének jelentése hidroxilcsoport és a másik helyettesítő jelentése alacsony szénatomszámú alkoxicsoport.

A találmány szerinti eljárás különösen olyan vegyületek előállítására vonatkozik, melyeknek (IA) általános képletében R, jelentése fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport.

Előnyösen alkalmazhatók továbbá azok az (IB) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az általános képletben C_nH_2n jelentése etiléncsoport és R₈ jelentése fenilcsoport.

Jelen találmány az (I) általános képletü vegyületek sztereoizomerjeinek előállítására is vonatkozik.

A fenti racemátok individuális enantiomerjei is előállíthatok. Bizonyos ilyen izomerek, mint angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok előnyösen alkalmazhatók. Fenti vegyületek közül előnyösek azok, melyekben a helyettesített aminocsoport (S)-konfigurációjú aszimmetriás gyűrű — szénatomhoz kapcsolódik ι hármas pozícióban). Előnyösek továbbá azok a vegyületek, melyekben az oldallánc aszimmetriás szénatomja (S)-konfigurációjú, amelyhez a COR₆-csoport kapcsolódik. Külö3

-3193671 nősen kiválóak az (IC) általános képletü vegyületék, ahol a képletben S a kiralitásra utal.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol a képletben R® jelentése a fenti — az R^A csoport bevitele céljából valamely (IV) általános képletü vegyülettel alkilezünk — ahol a képletben R_t és R° jelentése a fenti — az alkilezést valamely redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük és az R*csoportban levő karboxilcsoport ideiglenes védése esetén a reakció után a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

b) valamely (V) általános képletü vegyületet — ahol a képletben R^A’ jelentése R^A fenti jelentésével azonos — valamely (IIIB) általános képletü vegyülettel — ahol a képletben Z jelentése valamely reaktív észterezett hidroxilcsoport és R^fc jelentése a fenti — az R^A csoportban adott esetben jelenlevő primer vagy szekunder aminocsoport karboxicsoport ideiglenes védését megvalósítva, alkilezünk, vagy

c) valamely (VI) általános képletü vegyületet — ahol a képletben Y jelentése oxocsoport, R^B jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletü aminnal kondenzálunk — ahol a képletben R^A jelentése a fenti, ebben R¹ jelentése amino-alkil-csoporttól eltérő, a kondenzációt redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében hajtjuk végre, vagy

d) valamely (VIII) általános képletü vegyületet — ahol a képletben az R°” cianocsoport és R’ cianocsoport vagy a fentiek szerint meghatározott R° csoport, a cianocsoportján/csoportjain szolvolizálunk, vagy

e) valamely (IX) általános képletü vegyületet — ahol a képletben R^A és R^fc jelentése a fenti — vagy annak valamely észterét ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü észtert hidrolizáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletü vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amelynek legalább egy királis szénatomhoz viszonyítva specifikus konfigurációja van, a kapott (I) általános képletü sztereoizomer formák keverékéből elkülönítjük.

Valamely Z reaktív észterezett hidroxilcsoport olyan hidroxilcsoport, amely valamely erős szerves savval, például alifás vagy aromás szulfonsavval (így valamely alacsony szénatomszámú alkánszulfonsavval, különösen metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval, különösen benzolszulfonsavval, para-toluol szulfonsavval, para-bróm-benzolszulfonsavval és para-nitro-benzolszulfonsavval) vagy valamely erős szervetlen savval, így különösen kénsavval, vagy valamely halogén-hidrogénsavval, így sósavval, különö-1 sen előnyösen hidrogénjodiddal vagy hidrogénbromiddal van észterezve.

A találmány szerint eljárva a szubsztitúciós alkilezést az általánosan szokásos körülmények között 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten előnyösen szobahőmérséklet és 100°C hőmérséklet között hajtjuk végre. A reakció előnyösen a reaktánsokra inért oldószerben történik; ilyen oldószerek például a klórozott alacsony szénatomszámú alkánok (például kloroform vagy metilén-klorid), valamely aciklusos vagy ciklusos éter (például dietil-éter, 1,2-dimetoxi-e'án, dioxán vagy tetrahidrofurán) és különösen valamely alacsony molekulasúlyú tercier amid (például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, N-etil-piperidon és hexametil-foszforsav-triamid). A reakció során felszabaduló HZ erős savat előnyösen valamely savmegkötőszer, így előnyösen valamely szervetlen savmegkötőszer, például alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát vagy alkálifém-hidroxid, valamely szerves kvaterner ammóniumsó (például valamely tetra-butil-ammóniumsó) vagy valamely szerves tercier bázis, így trietil-amin, N etil-piperidin, piridin- vagy kinolin adagolásával kötjük meg.

A találmány szerint eljárva az alkilezést a szakirodalomban általánosan ismert reduktív alkilezési körülmények között is végrehajthatjuk. Az alkilezési reakció során a kiindulási anyagokat szimultán vagy különálló lépésben redukálószerrel reagáltatjuk. A szimultán alkilező reakcióban használt redukálószer egyebek között a hangyasav és a komplex fémhidridek, így a nátrium-ciano-bórhidrid; a különálló műveletben használt redukálószerek, azaz a képződött imin redukciójára (Schiff bázis) alkalmas szerek például a diborán és a komplex fémhidridek, így a nátrium-bórhidrid, a nátrium-ciano-bórhidrid, melyeket előnyösen a primer reakcióelegyhez adunk az intermedier például az imin izolálása nélkül. Ebben az esetben az alkilezést előnyösen a redukálószerrel szemben inért szerves oldószerben, így valamely alifás vagy ciklusos éterben (például dietil-éterben, diizopropil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy valamely alifás alkoholban (például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, glikolban, glikol-monometil-éterben .vagy dietilén-glikoIbán), előnyösen 0—80°C hőmérséklet között hajtjuk végre. A legelőnyösebben használható redukálószer, mely mind a szimultán, mind az elkülönített lépésű reakcióban használható a hidrogén, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén. A felhasznált katalizátorok általánosan használt hidrogénező katalizátorok, így előnyösen a nemesfémek osztályába tartozó fémek, így a palládium, platina és rhodium), melyeket hordozóra viszünk (ilyen hordozó például a kalcium-karbonát, az alumínium-oxid vagy a bárium-szulfát), vagy hordozó nélkül finoman diszpergált szusz-4193671 penzióban, vagy homogén fázisban komplexek formájában használunk. Különösen előnyösen alkalmazhatók a reduktív alkilezésre a finoman diszpergált átmeneti fémek, így a Raneyíémek, előnyösen a Raney-nikkel. A specifikus reakciókörülmények nagymértékben a hidrogénező katalizátortól és annak pontos aktivitásától függenek, és az általánosan ismert hidrogénezési eljárások körülményeitől nem térnek el. Az általánosan ismert eljárásoknak megfelelően a hőmérséklet szobahőmérséklet és 150°C hőmérséklet közötti' érték, a hidrogéngáz nyomása, az atmoszférikus nyomás és 300 atm. nyomás között változhat. A fentiekben leírt, hidrides redukcióban használt inért oldószereken túlmenően további alkalmas oldószerek az alacsony molekulasúlyú amidok, különösen a tercier amidok, (például az Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, N-etil-piperidon, hexametil-foszforsav-triamid), továbbá a formamid és az acetamid.

A képződött imint előnyösen a kiindulási anyagok inért oldószerben történő, például toluolban vagy metilénkloridban előnyösen dihidratáló katalizátor jelenlétében például bór-trif luorid-éterát, para-toluolszulfonsav, vagy valamely molekulaszita jelenlétében történő kondenzációjával állítjuk elő.

A szabad R° karboxilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű reaktánsok esetében a kondenzációs (intermedierrel történő) lépés előtt előnyösen in situ kialakítjuk a megfelelő karboxilát sót.

Az alkilezési eljárások során a kiindulási anyagok primer vagy szekunder aminocsoportjait — az alkilezendő aminocsoport kivételével — ideiglenesen védeni kell. Az alkalmas védőcsoportok, azok bevezetése és eltávolítása a szakirodalomból ismert, ezeket az eljárásokat és általános módszereket a peptid-szintézis vonatkozásában a Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie; 4th edition. vol. 15/1 ad II, E. Wunsch (editor): Synthese von Pepiiden (Georg Thieme Verlag. Stuttgart; 1974) irodalmi hely ismerteti. Különleges célokra a védőcsoportok megválasztása azok egy szűkebb köréből történik, figyelembe véve a kiindulási anyag specifikus tulajdonságait, és az adott eljárás reakció-körülményeit. Néhány védendő funkciós csoport esetében előnyösen kombinációk alkalmazhatók. Előnyösen, például egyszerű vagy különösen előnyösen azonos amino-védőcsoportok alkalmazhatók mind az R°, mind az R¹ csoport esetében, mely védőcsoportok az alkilezés során szimultán eltávolíthatók.

Alkalmas amino-védőcsoportok különösen olyan amino-védőcsoportok, melyek redukcióval eltávolíthatók, például különösen a benzil-oxi-karbonil típusúak, melyekben a benzil-oxi-karbonil-csoport aromás részében adott esetben halogénatommal, alacsony szénatomszámú alkoxicsoporttal, és/vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal, és különösen nitrocsoportokkal, így para-klór- és para-brcm-benzil-oxi-karbonii-csoporttal, para-meioxi-benzil-oxi-karbonil-csoporttal, para-meíil-benzil-oxi-karbonil-csoporttal, és különösen para-nitro-benzil-oxi -karbonil-csoporttal, vagy izonikotinil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesített. Előnyös amino-védőcsoport valamely olyan etoxi-karbonil-csoport, mely β-pozícióban valamely három szénhidrogénesoporttal helyettesített szililcsoportot tartalmaz, mint a trifenil-szilil-csoport, a dimetil-terc-butil-szi 1 i 1-csoport, vagy különösen a trimetil-szilil-csoport. Az ilyen típusú β- (trihidro-kar bil-szilil)-etoxi - karbonil-csoport, így valamely β-(tri-alacsony szénatomszámú alkil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, például különönösei a β-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport a védendő aminocsoporttal a megfelelő β-trihidroxi-karbil-szili 1-etoxi-karbon il-amino-csoportot (például β-trimeti 1-sziIi 1 -etoxi- karbonil-amino-csoportot) képzi, mely adott esetben fluorid-ionokkal nagyon specifikus és nagyon enyhe körülmények között távolítható el.

A találmány szerint eljárva acidolízissel eltávolítható csoportok alkalmazása is lehetséges; ilyen csoport például a terc-butoxi-karbonil-csoport, és az ezzel analóg csoportok, továbbá az aralkil típusú csoportok, mint a benzhidril-, di- (4-metoxi)-benzhidril- és trifenil-rr etil-csoport (tritilcsoport), vagy bizonyos aralkoxi-karbonil-csoportok (2-(para-bifenilil) -2-propoxi-karbonil-csoporttípus), melyeket az 509266 számú svájci szabadalmi leírás ismertet. Megjegyezzük, hogy a karbonsavak észtereiből származó védőcsoportok a legtöbb esetben bázikus hidrolízissel szintén eltávolíthatók.

A találmány szerint eljárva a védőcsoportok eltávolítása azok természetétől függ, a reakciót minden esetben önmagában ismert módon hajtjuk végre, figyelembe véve a kapott termék általános tulajdonságait. Amenynyiben az amino- és hidroxilcsoportok védőcsoportjait úgy választjuk meg, hogy hasonló reakciókörülmények között eltávolíthatók legyenek (különösen előnyösek az acidolízissel eltávolítható csoportok, vagy a redukcióval eltávolítható csoportok), akkor valamennyi védőcsoport egy művelettel választható le; különleges esetekben azonban különböző típusú csoportok használata is lehetséges, melyek mindegyikét azok természetétől függően hasítjuk le.

A redukcióval eltávolítható csoportok közül különösen előnyösek azok, melyek halogénezett alacsonyszénatomszámú alkilcsoportokat (például 2,2,2-triklór-etil-csoportok), izonikotinil-csoportokat (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoport) és különösen helyettesített benzilcsoportokat, előnyösen bármely 4-nitro-benzil-csoportot tartalmaznak, és amelyek előnyösen cink-redukcióval általában valamely sav, előnyösen ecetsav jelenlétében távolíthatók el valamely inért szerves oldószer adagolásával vagy oldószer nélkül, általában a reakciót szobahőmérsékleten 5

-5193671 végrehajtva. Valamely védőcsoport savas hidrolízissel (acidolízissei) történő eltávolítását terc-butil-típusú csoportok esetében sósav, hidrogén-fluorid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre, savérzékeny védőcsoportok esetében főleg alacsony szénatomszámú alifás karbonsavat, így hangyasavat és/vagy ecetsavat (vizes közegben) használunk, és kívánt esetben polihalogénezett alacsony szénatomszámú alkanolt vagy alacsony szénatomszámú alkanont, így l,l,l,3,3,3-hexafluor-propán-2-ol-t vagy hexafluor-acetont alkalmazunk. Fentiek szerint eljárva például valamely N-tritil-csoportot egy szerves savval történő kezeléssel, így hangyasavval, ecetsavval, klór-ecetsavval, vagy trifluor-ecetsavval vizes közegben vagy abszolút trifluor-etanolos közegben (1. a2346147 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) végrehajtott kezeléssel távolíthatunk el, a terc-butoxi-karbonil-csoport trifluor-ecetsavas vagy sósavas kezeléssel hasítható le; a 2-(para-bifenil)-izopropoxi-karbonil-csoport vizes ecetsavas kezeléssel távolítható el, például oly módon, hogy jégecet, hangyasav (82,8 százalékos) és víz (7:1:2) arányú keverékét alkalmazzuk a 2346147 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárásnak megfelelően. A béta-etil-észter-csoportok előnyösen fluoridion tartalmú reagensekkel távolíthatók el, például kvaterner szerves bázisok fluoridjaival, így tetra-etil-ammónium-fluoriddal.

Az a) eljárás során a (II) általános képletű amint ismert (IV) általános képletű alfa-ketosav származékokkal (például Chem. Bér. 31, 551,3133) reduktív N-alkilezés útján kondenzáljuk, a reakciót a szakirodalomban ismert körülmények között hajtjuk végre, oly módon, hogy például a katalitikus hidrogénezést platina, palládium vagy nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük, vagy kémiai redukálószereket, így egyszerű vagy komplex könnyű fémhidrideket, előnyösen alkálifém-ciano-bór-hidridet, így nátrium-ciano-bór-hidridet alkalmazunk. Az alkálifém-ciano' -bór-hidr iddel történő reduktív aminálást előnyösen valamely inért oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, előnyösen valamely sav jelenlétében például sósav vagy ecetsav jelenlétében, 0—50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, amennyiben azonban azokat még nem írták le, önmagában ismert módon előáliíthatók.

A (II) általános képletű kiindulási anyag ismert kémiai szintézisekkel állítható elő, előnyösen a példákban részletezett módon, az alábbiak szerint.

A (II) általános képletű vegyületet a (X) általános képletű vegyület, vagy annak hexahidro származéka — ahol a képletben R₉ je6 lentése aminocsoport, alacsony szénatomszámú alkil-amino-csoport, azido- vagy acil-amino-csoport, így alacsony szénatomszámú alkanoil-amino-csoport vagy alkiloxi-karbonil-amino-csoport — és a (III’B) általános képletű vegyület — ahol a képletben R₂ és R₇ jelentése a fenti, Z reaktív észterezett hidroxilcsoportot jelent — bázikus katalitikus körülmények között megvalósított kondenzálása útján és adott esetben a képződött intermedier redukálása, hidrogenolízise, hidrolízise vagy alkilezése útján állítjuk elő.

A (X) általános képletű vegyületeket a megfelelő, adott esetben helyettesített és/vagy módosított 3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin -2(lH)-on-ból állítjuk elő. Ezek a vegyületek a megfelelő ciklopent [b] indolból vagy 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolból periodátos oxidációval (J. Chem. Soc. 1975, 1280; J. Amer. Chem. Soc. 88, 1049 (1966)) állíthatók elő; a ketocsoport például nátrium-bór-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel alkoholcsoporttá redukálható. Az alkoholos funkciós csoport először valamely észterré például O-acetil-származékká vagy valamely diciklohexil-karbodiimiddel képzett addukttá történő alakítás és az azt követő emelt hőmérsékleten és nyomáson megvalósított hidrogenolízis útján távolítható el.

A tetrahidro - 1-benzazocin - 2(1H) -on vegyületek 3 - halogén-származékká például 3-bróm-származékká alakíthatók foszfor-pentakloriddal történő kezeléssel, majd az azt követő hidrogénezéssel vagy a példákban ismertetett körülmények megvalósítása útján. A fenti halogénszármazékok fém-aziddal, például nátrium-aziddal történő helyettesítése és az azt követő redukció vagy ammóniával, vagy valamely alacsony szénatomszámú alkil-aminnal történő szubsztitúció és kívánt esetben acilezés megvalósítása a (X) általános képletű vegyületet eredményezi.

Egy másik eljárás szerint azok a (X) általános képletű vegyületek, melyekben R₉ jelentése aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy acil-amino-csoport redukcióval és a szubsztituált és/vagy modifikált (5-orto-nitro-fenil)-2-amino-pentánsav ciklizációjával és az adott esetben azt követő N-alkilezéssel vagy N-acilezéssel állíthatók elő.

Azok a (X) általános képletű vegyületek, melyeknek képletében R₉ jelentése aminocsoport, adott esetben olyan (X) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, melyeknek képletében R₉ jelentése ftálimidocsoport, oly módon, hogy hidrazinnal történő reakciót hajtunk végre. Ilyen ftálimido-származék kiindulási anyagok a 2-ftálimido-5-(orto-amino-fenil)-pentánsav diciklohexil-karbodiimid jelenlétében történő ciklizációjával, vagy hasonló ciklizálószerek jelenlétében elvégzett ciklizációval állíthatók elő. Az 5-(orto-amino-fenil)-2-ftálimido-pentánsav vagy annak észtere például a 2-jód-anilin és N-fta li l-a 11 il - gl icin -benzilészter palládium katalizálta kapcso-6193671 lásával, majd az azt követő hidrogénezéssel állítható elő.

A b) eljárás szerint a szubsztitúciós alkilezést a szokásos körülmények között, az előzőekben leírtak szerint hajtjuk végre, elő- 5 nyösen nagyon erős bázis, így alkálifém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), alkálifém-alkoxid (például nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid) vagy alkálifém-amid (például lítium-diizo- ¹⁰ propil-amid) jelenlétében, oly módon, hogy a fentiekben ismertetett étereket és amidokat előnyösen mint oldószereket alkalmazzuk.

A (IIIB) általános képletű vegyületek (indulási anyagok) ismertek, amennyiben azokat 15 még nem írták le, ismert szintetikus eljárásokkal egyszerűen előállíthatok. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert szintetikus módszereket alkalmazva állíthatók elő, előnyösen a példákban részletezett, 20 az intermedierek előállítására vonatkozó módon.

Az (V) általános képletű vegyületek a (XI) képletű vegyületek vagy azok hexahidroszármazékainak valamely (IV’) általános kép- 25 letíí vegyülettel — ahol a képletben R, és R_g jelentése a fenti — történő reduktív alkilezésével és kondenzálásával állíthatók elő.

A c) eljárás során szintén alkilezési reakciót hajtunk végre, a fent leírt megfontolások 30 és kísérleti· körülmények között (szubsztitúciós alkilezés vagy reduktív alkilezés). A (VI) általános képletű kiindulási anyagok önmagában ismert módon előállíthatok, előállításukat az alábbiakban közelebbről ismer- 35 tétjük.

A (VII) vagy (VII’) általános képletű kiindulási anyagok aminosavakat és aminosav-származékokat jelentenek, melyek a szakirodalomból jól ismertek vagy a szakiroda- ⁴⁰ lomból jól ismert módszerekkel előállíthatok. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti, optikailag aktív vegyületek adott esetben optikailag aktív (VII) vagy (VII’) általános képletű kiindulási anyagok, így L-alfa-amino-fe- 45 nil-vajsav, L-fenil-alanin, L-triptofárt, L-metionin, L-aszparaginsav, L-treonin, L-glutaminsav, L-lizin, L-ornitin és ezek megfelelő származékai alkalmazásával is előállíthatok.

A d) eljárás ugyancsak önmagában is- 50 mert módon, a szolvolízis általánosan alkalmazott körülményei között végrehajtható, cianidoknak (nitrileknek) szabad karbonsavakká, vagy azok észtereivé alakítása útján. A szabad savvá történő konverzió vízzel törté- 55 nő hidrolízissel valósítható meg, előnyösen valamely olyan inért szerves oldószert alkalmazva, amely legalább részben vízzel elegyedik, mint az éter (dietil-éter vagy diizopropil-éter, az 1,2-dimetoxi-etán vagy különösen 60 a dioxán vagy a tetrahidrofurán), vagy valamely alacsony szénatomszámú alkanol (például metanol, etanol, izopropil-alkohol, butil-alkohol különösen terc-butil-alkohol). Utóbbi esetben az alkoholízis megelőzése céljából ₆₅ a vizet nagyobb mennyiségben használjuk.

A hidrolízis erős savakkal különösen szervetlen savakkal, így kénsavval vagy előnyösen halogénhidrogénsavva! (például hidrogén-bromiddal vagy sósavval), vagy bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal, így hidroxidokkal és karbonátokkal (alkálifémek hidroxidjai és karbonátjai) például nátrium- és kálium-hidroxiddal katalizálható. A bázisokat rendszerint legalább sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk, a karbonsav só, mint primer termék kialakítása céljából. A savas katalizátorok a legeredményesebben hígított vizes oldatuk formájában alkalmazhatók.

Azok az (I) általános képletű végtermékek, melyekben R° jelentése valamely észterezet! karboxilcsoport a nitrilnek a megfelelő alkohollal történő szolvolízisével (aIkoholízisével) katalitikus mennyiségű vízmentes erős sav, előnyösen sósavgáz jelenlétében állíthatók elő. Általában az alkoholt, mint oldószert feleslegben alkalmazzuk; azonban inért szerves oldószert, így aciklusos és ciklusos étereket (különösen a fentiekben leírtakat), és/vagy halogénezett alacsony szénatomszámú alkánokat (különösen kloroformot és diklórmetánt) is adagolhatunk. Amennyiben az alkoholízist teljesen vízmentes körülmények között hajtjuk végre, a primer terméket (imido-észtert) hidrolizálni kell, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk; másik eljárás szerint az alkoholízist közel sztöchiometrikusan ekvivalens víz jelenlétében hajtjuk végre és ily módon a kívánt észtert közvetlenül megkapjuk.

A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állítjuk elő, például a c) eljárásban ismertetett kondenzáció analógiájára, melynek során a (VI) általános képletű kiindulási anyagot valamely (VIF) általános képletű aminnal — ahol a képletben R, és R₅ jelentése a fentiekben megadott — kezeljük. A (VIII) általános képletű nitrilek az a) és b) eljárások analógiájára is előállíthatok.

Az e) eljárás szerint a ciklizációt önmagában ismert módon például dehidratálással is elvégezhetjük. Különösen hasznos általános módszerek erre a célra például a Houben-Weyl, Vol. 15/1 és 15/11. irodalmi helyen ismertetett, peptidek amidkötéseinek kialakítására vonatkozó eljárások. Egy előnyös módosított eljárás szerint az aminocsoporku » protonálással a ciklizálással szemben inaktiváljuk (például savaddíciós sót képzőnk), a karboxil-csoportot valamely aktív észterré alakítjuk, például 2,4,5-triklór-fenollal, pentaklór-fenol lal, pentafluor-fenollal, 2-nitro-fenollal, vagy különösen 4-nitro-fenollal, vagy valamely N-hidroxi-vegyülettel, így N-hdroxi-szukcinimiddel, 1 -hidroxi-benztriazolla!, vagy N-hidroxi-piperidinnel, vagy egyéb vegyületekkel, így Ν,Ν’-diszubsztituált izokarbamiddal, így különösen N,N’-diciklohexh-izokarbamiddal, vagy valamely más, hasonló, általánosan ismert aktiváló szerrel.

-7193671

A ciklizációt bázissal való kezeléssel is megvalósíthatjuk, előnyösen valamely szerves bázis adagolásával, például valamely kvaterner-ammóniumsóval, vagy különösen valamely tercier amjnnal, így dietil-aminnal, így N-etil-morfolirinal, vagy N-metil-piperidinnel; a ciklizált aminocsoport reaktiválása céljából azt nem protonált formájúvá alakítjuk. A reakció- hőmérséklete általában —20°C — +50°C közötti érték, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték, oldószerként általánosan használt oldószereket használunk, például dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, hexametil-foszforsav-triamidot, továbbá kloroformot, és metilénkloridot, és ezek keverékét. Egy különleges eljárás szerint a karboxil-csoport in situ közvetlenül aktiválható, oly módon, hogy a szabad savat valamely karbodiimiddel, így N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel (kívánt esetben N-hidroxi-szukcinimid adagolásával, valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benztriazollal, vagy 4-hidroxi-benzo-1,2,3-triazin-3,5-oxiddal, vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxiimiddel) vagy N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A (IX) általános képletü kiindulási anyagok önmagában ismert általános módszerekkel állíthatók elő, melyeket részletesebben a példákban ismertetünk.

Az a) és c) eljárás szerinti redukciót úgy hajtjuk végre, hogy a C=N kettős kötéseket diborán vagy komplex hidridek adagolásával, így nátrium-bór-hidriddel történő kezeléssel a fentiek szerint valósítjuk meg. Az eljárás során alkalmazott telítetlen kiindulási anyagokat általánosan ismert módszerekkel, például az a) és c). eljárások szerint és/vagy az alábbiakban részletesebben ismertetett módon állítjuk elő.

A szabad karboxilcsoport valamely észterezett karboxilcsoportból önmagában ismert módon különösen bázis katalizálta hidrolízissel szabadítható fel. Különösen érdekesek azok a módszerek, melyekkel a karboxilcsoportokat (-COR₆ és -COR₇) szelektive szabadítjuk fel. Ilyen esetben az észtercsoportok olyan előnyös kombinációja használható, amelyeket mint kárboxil-védőcsoportokat fejlesztettek ki és alkalmaznak széles körben a peptid szintéziseknél (Houben-Weyl, Volumes 15/1 és 15/11. A szelektíven eltávolítható alkalmas csoportok azok az észterek, melyekből az alkohol acidolízissei nyerhető, így a ciano-metil-alkohol, a benzoil-metil-alkohol vagy valamely terc-butil-alkohol különösen olyan alkoholokból származtatható csoportok, melyek redukcióval távolíthatók el, így a 2,2,2-triklór-etanolból, a benzilalkoholból, és különösen a 4-nitrobenzilalkoholból vagy az izonikotinilalkoholból származó csoportok. A helyettesített alkanoloknak különösen előnyös osztálya az olyan etilalkohol, amely 8 béta pozícióban szililcsoporttal triszubsztituált, így trifenilszilil-, dimetil-terc-butilszilil- vagy különösen trimetilszilil-csoporttal helyettesített. Mint azt a 851.576 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti az ilyen alkoholok különösen alkalmasak a szelektív hasításra, mivel a megfelelő béta-szil il-etilészterek például a béta-(trimetilszilil)-etilészterek stabilitása az általánosan ismert alkilészterekkel azonos, de enyhe körülmények között szelektive hasíthatok fluoridionokkal, míg más észterezett karboxilcsoportok, például az alkoxi-karbonil-csoportok nem hasadnak.

Az észterezőcsoportok eltávolításának módja azok sajátosságaitól függ, és a reakciót minden esetben önmagában ismert módon hajtjuk végre, figyelembevéve más csoportok tulajdonságait is. Azok a csoportok, amelyek redukcióval távolíthatók el különösen olyan csoportok, amelyek halogénezett alacsony szénatomszámú alkilcsoportokat, például 2,2,2-triklórmetil-csoportokat foglalnak magukba, izonikotinilcsoportok (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoport) és adott esetben helyettesített benzilcsoportok, különösen a 4-nitrobenzilcsoportok valamely típusa, ezek előnyösen cink redukcióval valamely sav jelenlétében előnyösen ecetsav jelenlétében távolíthatók el, valamely inért szerves oldószert alkalmazva, vagy a reakciót oldószer nélkül megvalósítva általában reakcióhőmérsékletként szobahőmérsékletet választva. A benzilészterek, különösen a helyettesítetlen benzilészterek is az általánosan ismert hidrogenolízises technikával távolíthatók el katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel.

Az olyan (I) vagy (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R₆ és/vagy R₇ jelentése alacsony szénatomszámú alkoxicsoport olyan (I) vagy (IA) általános képletü vegyületekké alakíthatók, melyekben R₆ és/ /vagy R₇ jelentése hidroxilcsoport, oly módon, hogy azokat hidrolízisnek például szervetlen savval, így halogénhidrogén-savval, trífluor-ecetsavval vagy kénsavval végzett hidrolízisnek vetjük alá. A béta-szilil-etil-észter-csoportok előnyösen fluorid-ion képző reagenseket távolíthatunk el, ilyenek például a kvaterner szerves bázisok fluorídjai, mint a tetraetil-ammónium-fluorid. A COR₆ és/vagy COR₇ csoportok bázisokkal szemben instabilak, valamely gyors reakcióval hasíthatok, például vizes nátrium- vagy kálium-bikarbonát oldatot vagy előnyösen valamely szerves oldószerben vizes ammóniát alkalmazva rendszerint szobahőmérsékleten és/vagy vizes alkáliákat előnyösen alkálifém-hidroxidokat, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot alkalmazva. Az észtercsoportok előnyösen a példák szerinti reakciókörülmények között vagy hasonló feltételek között távolíthatók el.

Az észtercsoportok megfelelő kombinációját a szintézis korai szakaszában választ-8193671 juk meg, vagy megfelelő kiindulási anyagokat és reaktánsokat alkalmazunk, így például a szelektíve hasítható észtercsoport az utolsó lépésben karboxilcsoporttá alakítható.

Azok az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben az R_g és R₇ jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, olyan (I) vagy (IA) általános képletű monokarbonsavakká alakíthatók, ahol az R_g és R₇ szimbólumok legalább egyike hidroxilcsoport. Ilyen konverziót a szakirodalomban jól ismert szelektíve hidrolízises vagy hidrogenolízises eljárásokkal hajthatunk végre, az R₆ és R₇ szubsztituensek kémiai karakterétől függően.

A választott kiindulási anyagtól és módszerektől függően az új vegyületek izomer vagy izomerkeverék formájában lehetnek jelen az aszimmetriás szénatomok számától függően, például tiszta optikai izomerként, így antipódként vagy optikai izomerek keverékeként, így racemátként vagy diasztereoizomerek keverékeként léteznek.

A kapott diasztereoizomer és racemát keverékek az összetevők fizikokémiai sajátosságai alapján önmagában ismert módon választhatók szét tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással.

A kapott racemátok önmagában ismert módon az optikai antipódként rezolválhatók, például egy optikailag aktív oldószerből mikroorganizmusokkal vagy valamely savas jellegű végterméknek egy optikailag aktív bázissal történő rezolválása útján, amely a racém savval sót képez. A kapott sók például különböző oldhatóságuk alapján szétválaszthatok diasztereomerjeikre, amelyekből az antipódok alkalmas szerek felhasználásával felszabadíthatok.

A bázikus racem termékek hasonlóan eljárva antipódokká rezolválhatók, például a diasztereomer sók szétválasztása például a dvagy l-tartarátok frakcionált kristályosítása útján. A racem intermedierek vagy kiindulási anyagok hasonlóan rezolválhatók. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. A találmány szerinti vegyületek szabad tormában vagy sóik formájában állíthatók elő. A kapott bázisok a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók, előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható sav vagy anioncsere alkalmazása útján.

A találmány szerinti vegyületek, beleértve sóikat, hidrát formájában is kinyerhetők, és a kristályosításuk más oldószerekkel is lehetséges. A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók enterálisan, így orálisan vagy rektálisan és parenterálisan adagolva .alkalmasak angiotenzin-átalakító enzim gátló kiváltotta betegségek, így kardiovaszkuláris betegségek, például magas vérnyomás és más szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyásza16 tilag hatásos mennyiségét önmagában vagy egy, vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt adjuk be.

A találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek gyógyszerkészítményekben használhatók oly módon, hogy azokat hatásos mennyiségben enterális és parenterális adagolásra alkalmas vivőanyagokkal keverjük.

Előnyös gyógyszerforma a tabletta és a kapszula, amely a hatóanyagot; a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) kenőanyagokkal, például szilikátmentes talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium vagy kalciumsójával, és/vagy polietilén-glikolíal; tabletták esetében továbbá c) kötőanyagokkal, például magnézium-, alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonna 1, és kívánt esetben d) dezintegránsokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy tabletta-szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy e) abszorbensekkel, színezékekkel, illatanyagokkal és édesítőszerekkel elkeverve tartalmaza. Az injekciók előnyösen vizes izotoniás oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen emulziókból vagy szuszpenziókból állíthatók elő. A fenti gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat tartalmazhatnak, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket foglalhatnak magukban. A gyógyszerkészítmények fentieken túlmenően más terápiás anyagokat is tartalmazhatnak.

A gyógyszerkészítmények a szokásos keverési, granulálási vagy bevonásos módszerekkel állíthatók elő és 0,1—75%, előnyösen 1—50% hatóanyagot tartalmazhatnak.

A dózisegység 50—70 kg testsúlyra vonatkoztatva 10—200 mg közötti érték. A találmányt az alábbi példákon keresztül mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

A hőmérsékletet °C-ban, a részeket súlyrészként adjuk meg, valamennyi bepárlás csökkentett nyomáson, előnyösen 15— 100 Hgmm nyomásérték között történik. Azokat az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyek egynél több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a példákban A, B, stb. megjelöléssel láttuk el. A diasztereomer vegyületek fizikai paraméterekkel, például olvadásponttal, relatív kromatográfiás migrációval, infravörös vagy magmágneses rezonancia értékekkel jellemezhetők.

Azoknál az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeknél, ahol az oldalláncban a nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatom aszimmetriás, a relatív kromatográfiás migrációjuk a'apján meghatározott megfelelő izomereket A és B megjelöléssel látjuk el. A vé9

-9193671 konyréteg-kromatográfiás és a normál fázisú folyadék-kromatográfiás eljárás során — amelyeknél szilikagél a stacionér fázis- a migrációs értékek alapján meghatározott gyorsabban mozgó izomert A megjelöléssel, a lassabban mozgó izomert B megjelöléssel látjuk el. A reverz fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiás migráció alapján meghatározott lassú izomert A megjelöléssel, a gyors izomert B megjelöléssel látjuk el.

Az alábbi példákban a kitermelés 20— 90 t%.

1. példa

a. ) 1,0 g 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2-lH-on 40 ml metanolban elkészített oldatát 1,4 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal nitrogén-atmoszférában 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután magas vákuumban szárazra pároljuk és ily módon az aminosav nátrium-sóját kapjuk. Olvadáspont: 248—250°C (bomlik). A kapott anyagot és 2,2 g etil-benzil-piruvátot 60 ml térfogatú metanohetil-acetát = 60:40 arányú elegyében oldjuk. Ezután cseppenként 2 óra alatt 0,3 g nátrium-ciano-bórhidrid 10 ml metanolban elkészített oldatát adagoljuk, és a reakcióelegyet 65 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 50 ml térfogatú vizet adagolunk és 2N nátrium-hidroxiddal a pH-értékét 12-re állítjuk. A vizes oldatot kétszer 75 ml éterrel extraháljuk, koncentrált sósavvá 1 pH-4 értékre megsavanyítjuk és 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva fehér habot kapunk. A kapott anyagot 25 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldaton 5 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk keresztül. Az oldatot szárazra pároljuk és etil-acetáttal forralva t-karboxi-metil-3- (1 -etoxi - kar boniI-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-1 H-ont kapunk.

Olvadáspont: 147—149°C (bomlik).

b. ) Híg vizes nátrium-hidroxiddal és metanollal egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten végzett kezelés után, majd az azt követő savanyítás után l-karboxi-metil-3-(l- ka rboxi-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tet ráfi idro- 1 - benzazocin-2-1 H-ont kapunk.

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 37,0 g vízmentes nátrium-karbonát 1400 ml vízben elkészített oldatához keverés közben 30 g DL-a 1 fa-a 11 iIglicint adunk. Keverés közben az oldathoz 78,1 g N-etoxi-karbonil-ftálimidet adunk, és a keverést még 30 percen keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük és 2N nátrium-hidroxiddal erősen bázisos pH-értékre állítjuk. Az oldatot 4x x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és 6N sósavval pH=2 értékre állítjuk. Az oldatot ezután 4x500 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk, és az egyesített extraktumokat nát10 rium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csők' kenteit nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot éterrel eldörzsölve N-ftalil-allil-glicint kapunk (olvadáspont 107—109°C), amelyet a további szintézisnél tisztítás nélkül használunk fel.

g N-ftalil-allil-glicin 40 ml vízben és 400 ml metanolban elkészített oldatának pH-értékét 20%-os vizes cézium-karbonát adagolásával 7,0 értékre állítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a párlási maradékot 225 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd több mint 225 ml dimetil-formamidot adagolunk és ismét bepárolunk. A párlási maradékot 360 ml dimetil-formamidban oldjuk és 35 g benzil-bromidot adagolunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 65 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 1000 ml etil-acetáttal és 500 ml v'zzel kirázzuk. A szerves fázist 2N 200 ml térfogatú nátrium-hidroxiddal, 500 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot éterrel eldörzsölve N-ftalil-allil-glicin-benzilésztert kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

52,8 g N-ftalil-allil-glicin-benzilészter,

27,7 g 2-jód-anilin, 2,9 g palládium (II)-acetát, 7,75 g tri(o-tolil)-foszfin, 22,2 ml trietil-amin és 264 ml acetonitril keverékét autoklávbcn, nitrogén-atmoszférában 18 órán keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 500 ml víz és 1500 ml metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist további 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített metilén-kloridos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot szilikagélen kromatografálva főfrakcióként benzil-5- (2-amino-fenil) -2-ftálimido-4-pentenoátot kapunk olaj formájában, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

10,7 g benzil-5-(2-amino-fenil)-2-ftálimído-4-pentenoát 500 ml etanolban elkészített olda*át atmoszférikus nyomáson 2 g aktív szénre felvitt 10%-os palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük a felvétel megszűnéséig. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsölve 5-(2-amino-fenil) -2-ftálimido-pentánsavat kapunk (olvadáspont: 258—260°C), melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

3,5 g 5-(2-amino-fenil) -2-ftálimido-pentánsav és 1,9 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid 85 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát nitrogén-atmoszférában 65 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, és a párlási maradékot 250 ml etil-acetát és 150 ml víz között

-10193671 megosztjuk. A szerves fázist 100 ml 2N nátrium-hidroxiddal mossuk, majd a mosást 100 ml vízzel megismételjük, ezután az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot metanol/etil-acetát rendszerből átkristályosítva 3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont kapunk (olvadáspont: 229—230°C), melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

1.7 g 3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on 10 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát 0°C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük. Ezután 0,75 g kálium-terc-butoxid 6 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát adagoljuk hozzá, és a reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután 1,0 g etil-bróm-acetát 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez,és 0°C hőmérsékleten 1 — 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 ml vizet adunk hozzá és magas vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk,és a vizes fázist 50 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A párlási maradékot metanol/éter rendszerből átkrístályosítva 1-etoxi-karbonil-metil-3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont (olvadáspont: 71 — 81 °C) kapunk, melyet a következő szintézislépéshez használunk fel.

1.4 g l-etoxi-karbonil-metil-3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2-ΙΗ-on és 0,19 g hidrazin-hidrát 400 ml etanolban elkészített oldatát 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a párlási maradékot 200 ml etil-acetát és 125 ml 2N sósav között megosztjuk. A szerves-fázist 100 ml 2N sósavval mossuk. Az egyesített sósavas oldatokat 2N nátrium-hidroxiddal erősen bázisos pH-értékre állítjuk és 2x200 ml etil-acetáttal extrahálunk, majd nátrium-szulfát felett szárítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a párlási maradékot etanolban felvéve és éterrel kicsapva olaj formában 3-amino-l-etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-lH-ont kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

A 3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont adott esetben az alábbiak szerint eljárva is előállíthatjuk.

7.4 g 6-acetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on 250 ml etanolban elkészített oldatát 303 kPa nyomáson 70°C hőmérsékleten

1,5 g aktív szénre felvitt 10%-os palládiumkatalízátort használva hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A párlási maradékot metanol/etil-acetát rendszerből átkristályosítva 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-ont kapunk.

4.7 g 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on [J. Chem. Soc. (C), 2176 (1969)] 75 ml kloroformban elkészített oldatához részletek20 ben 5,9 g foszfor-pentakloridot adunk oly módon, hogy közben a hőmérsékletet 0 ' 5°C között tartjuk. Ha az addíció befejeződött, 60 mg jódott, majd 4,5 g brómot 5 perc alatt cseppenként adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül viszszafolyató hütő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén tartjuk. A kloroformos oldatot bepároljuk,és a párlási maradékot 60 ml jég' /víz és 100 ml diklór-metán között megoszt juk. A szerves fázist magnézium-szulfát fe lett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers párlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, éter/hexán elegy eluálószert alkalmazva. Ily módon a megfelelő frakcióban kinyerjük a 3-bn>m-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-1 H-ont.

3,0 g 3-bróm-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazo cin-2-lH-on és 2,3 g kálium-ftálimid 150 ml dimetil-formamidban elkészített oldatát 18 órán keresztül 90°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 450 ml térfogatú vízbe öntjük. Két órás keverés után a képződött 3-ftálimido-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin - 2-1 H-ont kiszűrjük és szárítjuk.

2. példa

a. ) 0,56 g l-etoxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil - (IS) -propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-(3S)-l-benzazocin-2-lH-on 40 ml metanolban elkészített oldatához szobahőmérsékleten 0,11 g nátrium-hidroxid 5 ml vízben elkészített oldatát adjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a párlási maradékot 5 ml vízben oldjuk és 2x50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 6N sósavval 2-es értékre állítjuk és ily módon csapadékot kapunk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és ’50°C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítva 1-karboxi-metil-3- (1 -karboxi-3-fenil- (IS) -propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-1H-on hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 148— 150°C, [a]₀ =—24° (c = 1,0 metanol).

b. ) 1,0 g 1-etoxi-karbonil-metil-3-(1-etoxi- karbon il-3-fenil- (IS)-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-(3R)-l-benzazocin-2-lH-on 50 ml metanolban elkészített oldatát nátrium-hidroxid 5 ml vízzel elkészített oldatával reagáltatva, a fentiek szerint eljárva 1-karboxi-metil-3- (1 -ka rboxi-3-f enil- (1S) -propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -1-benzazocin-2- 1H-on-h drokloridot kapunk. Olvadáspont: 169— 171°C, [α]_ρ =+104° (c = 1,0, metanol).

A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő:

12,0 g 3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-IH-on (R. Huisgen and L. Krause in Ann. Chem., 574, 171 (1951)), 150 ml kloroformban elkészített oldatához 0°C hőmérsékleten 15,0 g foszfor-pentakloridot, majd 0,15 g jódot adunk, A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 5 perc alatt 12,0 g brómot adagolt

-11193671 lünk. A reakciót 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén vezetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és jeges vízbe öntjük. A kloroformos fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 3-bróm-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on-t kapunk, melyet szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítunk. (R_;· = 0,6 (etil-acetát-toluol 1:1), NMR (CDC1₃) 8,56 (1H, széles), 6,69—7,94 (4H, m), 4,34 (1H, t), 1,02—3,33 (6H, m); MS (m/e) 253.

A fenti bromidot (1,0 g) és nátrium-azidot (0,30 g) 20 ml dimetil-szulfoxidban 60°C hőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 125 ml hideg vízbe öntve szilárd anyagot nyerünk, melyet szűréssel elkülönítve és 60°C hőmérsékleten vákuumban szárítva 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-l -benzazocin-2-lH-on-t kapunk, IR (Nujol) 2110, 1650 cm'¹: NMR (DMSO-d₆) 10,2 (1H, széles), 7,02—7,61 (4H, m),3,36 (1H, m), 1,18— 2,95 (6H, m); MS (m/e) 188 (M-28), 187, 132.

A fenti azid 5,0 g mennyiségét tartalmazó 250 ml tetrahidrofurános oldathoz szobahőmérsékleten 2,9 g kálium-terc-butoxidot adunk, A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 4,3 g etil-bróm-acetát 10 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 36 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml vízben 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1 -etoxi-karbonil-metil-3-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-ΙΗ - on - t kapunk, IR (CHC1₃) 1640, 1720, 1750 cm'¹; MS (m/e) 274, 247, 202, 174.

A fenti keton 2,75 g mennyiségét és 2,1 g etil-2-amino-4-fenil-(2S)-butirátot és 0,15 g di (n-butil)-ón-dikloridot tartalmazó 200 ml kloroformos oldatot vízleválasztó alkalmazásával 24 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet bepárolva nyers imint kapunk, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.

A fenti imin 4,6 g mennyiségét tartalmazó 75 ml metanolos. oldathoz 15 ml ecetsavat és 0,85 g nátriurh-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 2,5 ml 12N sósavat adagolunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml 10%-os vizes nátrium-karbonátban 3x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk. A diasztereomer aminokat oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztva (szilikagél, 3:1 toluol-etil-acetát) 1-etoxi-karbonil-meti 1-3- (1 -etoxi-karbonil-3-fenil-(lS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3R)-l-benzazocin-2-lH-on-t, kapunk, R; = = 0,5 (etil-acetát-toluol 1:1), NMR (CDC1₃) 12

6,93—7,42 (9H, m), 4,41 (2H, s), 4,13 (4H, q, J=7), 1,22 (3H, t, J=7) és 1 -etoxi-karbonil -metil-3- (1 -etoxi-karboni 1-3-fenil- (IS) - propil amino)-3,-4,5,6-tetrahidro- (3S) -1-benzazocin-2-lH-on-t kapunk, R/= 0,48 (éti 1-acetát-toluol 1:1), NMR (CDC1₃) 7,24 (9H, m) 4,44 (2H, s), 4,19 (4H, q, J=7), 1,26 (3H, t, J=7) 1,02 (3H, t, J=7).

3. példa

a. ) 1,0 g 1-benzil-oxi-karbonil-metil-3-(1 -etoxi-karbonil-3-fenil - (IS) -propil - amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1-benzazocin-2-1 H-on 150 ml etanolban elkészített oldatát 100 kPa nyomáson 0,5 g 10%-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd az oldaton sósavgázt buborékoltatunk keresztül, és a párlási maradékot 100 ml éterben felvesszük. A terméket szűréssel összegyűjtve 1 -karboxi-metil-3- (1 -etoxi-karbonil-3-fenil- (1S) - propil-amino-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 - benzazocin-2 -lH-on hidrokloridot kapunk, mp. 96—98°C, [«]□ = —15° (c = 1,0 metanol).

b. ) 2,2 g l-benzil-oxi-karbonil-metii-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil - (1S) - propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3R) -1 -benzazocin-2-1H-ont kiindulási anyagot használva a fentiek szerint eljárva 1-karboxi-metil-3-(1-etoxi-ka ‘bonil-3-fenil -(IS)-propil-amino)-3,4,5,6-tet ahidro- (3R) -1 -benzazocin-2-1 H-on hidrokloridot kapunk.

A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő:

4,0 g 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2-ΙΗ-οη 250 ml tetrahidrofuránban elkészített oldatához 2,3 g kálium-terc-butoxidot adu ik. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,7 g benzil-bróm-acetát 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 36 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A párlási maradékot 50 ni vízben felvesszük, majd 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1-benzil-oxi-karbonil-metil-3-amino-3,4,5,6-tetrahidro-l-benzázocin-2-lH-ont kapunk. IR (Neat) 1660, 1720, 1750 cm-¹.

5,9 g fentiek szerinti ketont, 3,8 g 2-amino-4-fenil - (2S)-butirátot és 0,15 g di(n-butil)-ón-dikloridot tartalmazó 200 ml térfogatú kloroformos oldatot 24 órán keresztül vízlevá’asztó alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet bepárolva a nyers imint kapjuk, melyet a továbbiakban közvetlenül használunk fel.

9,0 g imin 80 ml metanolban és 15 ml ecetsavban elkészített oldatához 1,4 g nátrium-ciano-hórhidridet adunk.A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 3,0 ml 12N sósavat adagolunk,és az elegyet bepároljuk. A párlási maradékot 75 ml 10%-os vizes nátrium-karbonáttal felvesszük 3x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk.

-12193671

A diasztereomer aminokat oszlopkromatográfiásan szétválasztva (szilikagél, 3:1 toluol-etil-acetát) l-benzil-oxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-f enil- (IS) -propií-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3R) - l-benzazocin-2-1 H-on-t — R/=0,53 (1:1 etil-acetát-toluol), NMR (CDC1₃) 7,31 (5H, s), 7,18 (9H, m) 5,07 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,02 (2H, q, j=7), 1,11 (3H, t, j=7) — és l-benzil-oxi-karbonil-metil-3(l-etoxi-karbonil-3-fenil-(IS) -propil-amino) -3,5,6-tetrahidro- (3S) - l-benzazocin-2-1 H-on-t kapunk (R/ = 0,50 (etil-acetát-toluol 1:1)' NMR (CDCI3) 7,35 (5H, s), 7,21 (9H, m), 5,18 (2H, s), 4,02 (2H, q, j=7), 1,01 (3H, t, J=7).

4. példa

7,0 g 25,5 mmól 1-etoxi-karbonil - metil -3,4,5,6-tetrahidro-l - benzazocin-2,3-1 H-dión és 7,9 g, 25,5 mmól ε-Ν-benzil-oxi-karbonil-L-lizin-etil-észter 300 ml kloroformban elkészített oldatát 0,40 g dibutil-ón-diklorid jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. 2 óra elteltével a 15,0 g nyers imint további tisztítás nélkül használjuk fel.

15,0 g imin 8 ml ecetsavban és 100 ml metanolban elkészített oldatához 3,5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml 12N sósavval kezeljük. Egy órás keverés után a reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradék pH értékét 2N nátrium-hidroxiddal pH=9 értékre állítjuk, majd 3x150 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így diasztereomer keverék formájában 3-[(5-benzil-oxi-ka bonil-amino-1 -etoxi-kar bonil-pentil) -amino] -1-etoxi-karbonil-meti 1-3,4,5,6-tetrahidro- 1 -benz.azocin-2-1 H-on-t kapunk.

A fenti diasztereomereket oszlopkromatográfiásan szétválasztva (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1) kapjuk a SR izomert (R/= =0,30) és az SS izomert (R/=0,25),

5. példa

1,7 g 3- [(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l- (S)-etoxi-karbonil-penti!) amino] -1 -etoxi-karbonil -metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-ΙΗ-οη 60 ml metanolban és 0,30 g nátrium-hidroxid 5 ml vízben elkészített oldatát 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A párlási maradékot 50 ml vízben felvesszük és 150 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 2N sósavval 2,5 értékre állítjuk és 15 ml térfogatra koncentrálva szilárd anyag formájában, szűréssel elkülönítve 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-1- (S) - karboxi-pentil) amino] -1 - karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1-benzazocin-2-lH-on-t kapunk. Olvadáspont 122— 125°C, [a]_D =—70° (c=I,0, metanol). Az SR savat hasonlóan állítjuk elő. [a] = = +101° (c=l,0 metanol).

6. példa

0,60 g 3-[(5-benzil-oxi-karbonil-amino-l- (S) - karboxi-pentil) amino] -1 - karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -benzazocin-2-1 H-on 20 ml vízben elkészített oldatát atmoszférikus nyomáson 0,8 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakciókeveréket szűrjük, és a szűrletet bepárolva 0,33 g 3- [(5-amino-l-(S)-karboxi-pentil)anrno] -1-karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro -(3S)-l-benzazocin-2-1 H-on-hidrokloridot kapunk, melynek oldadáspontja 186—188°C, és az [aj₀ =—83° (c = 1,1, metanol). Az SR di-sav hidrokloridot (o.p. = 182—184°C, [a]_p = +129°) hasonló módon állítjuk elő.

7. példa

000 db egyenként 10 mg 1-karboxi-metil-3- (1 -etoxi-ka rboni 1-3-fen il-propií-a m ino) -3,4,5,6-tetrahidro- l-benzazocin-2-1 H-on hidrokloridot tartalmazó tabletta előállítása.

-karboxi-metil-3- (1 -etoxi -karbon il-3-f enil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-l-benzazocin-2-lH-on-hidroklorid 100,0 g

Laktóz 1157,00 g

Keményítő 75,00 g

Polietilén-glikol 6000 75,00 g

Talkum por 75,00 g

Magnézium-sztearát 18,00 g

Víz q.s.

Az anyagokat 0,6 mm átmérőjű szitán szitáljuk, majd a hatóanyagot, a Iaktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő fele mennyiségét alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk,és a szuszpenziót polietilén-glikol 150 ml vízben elkészített forró oldalához adjuk. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és kívánt esetben további víz adagolásával granulálunk. A granulátumokat 35°C hőmérsékleten egy éjszakán át szárítjuk, 1,2 mm átmérőjű szitán szitáljuk és 6,4 mm átmérőjű konkáv szerszámot használva tablettává préseljük.

példa mg 1-karboxi-metil-3-(1-etoxi-karbonil-3-fenil-propií-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-1 H-on-hidrokloridot tartalmazó injekció előállítása.

- karboxi-metil-3- (1-etoxi-karbonil) -3-fenil-propil-amino) -3,4,5.6-tetrahidro-l -benzazocin-2 1 H-on hidroklorid 25,0 g

Propilparabén 1,0 g

Víz 5000,0 ml

A hatóanyagot és a propilparabént 3500 ml vízben oldjuk,és az oldatot 5000 ml-re hígítjuk. Az oldatot steril szűrőn keresztül szűrjük és injekciós ampullákba töltjük steril körülmények között, oly módon, hogy mindegyik ampulla 5 ml oldatot tartalmazzon.

9. példa

000 db, egyenként 20 mg 1-karboxi-metil-3-11 -etoxi-karbonil-3-fenil-propií-amino) 13

-13193671

-3,4,5,6-tet r ah i d r ο-1 -benzazocin-2-1 H-on-hidrokloridot tartalmazó kapszula előállítása.

- karboxi-metil-3- (l-etoxi-karboni 1-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-ΙΗ-οη hidroklorid 200,0 g

Laktóz 1700,0 g

Talkumpor 100,0 g

A porokat 0,6 mm átmérőjű szitán szitáljuk. A hatóanyagot valamely alkalmas keverőbe tesszük és először talkummal, majd laktózzal homogénné keverjük. No. 3 típusú kapszulákba 200 mg keveréket töltünk, kapszulatöltő gépet alkalmazva.

10. példa

1,03 g 3-(1-etoxi-karbonil-3-fenil-(IS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-l- (3S) -benzazocin-2 (1H)-ónnak 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0°C hőmérsékleten 0,29 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyhez öt perc múlva hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban lévő 0,43 g etil-bróm-acetátot, órán át 0°C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elegyítjük és 3x x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes K₂CO₃-on szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatósával a 2. példa szerinti 1-etoxi-karbonil-metil-3- (i -etoxi-karbonil-3-f enil- (IS) - propil-a minő) -3,4,5,6-tetrahidro-1 - (3S) -benzazocin -2(lH)-on kiindulási anyagot nyerjük. R, = = 0,48 1:1 arányú etil-acetát/toluol elegvben, NMR(CDCI₃), 7,24 (9H, m), 4,44 (2H, s), 4,19 q, J=7), 1,26 (3H, t, J=7), 1,02 (3H, t, J = 7).

11. példa

1,5 g 1-ciano-metil-3-(1-etoxi-karbönil-3-fenil - (1S) - propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-l-(3S)-benzazocin-2(lH)-on-nak 25 ml etil-alkohollal készített oldatát szobahőmérsékleten, hidrogén-klorid gázzal telítjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes MgSO₄-on szárítjuk, bepároljuk és ily módon a 2. példa szerinti 1-etoxi-karbonil-metil-3 - (1 -etoxi-karbonil-3-feni 1 -(IS) - propil-aminő) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -l-benzazocin-2(lH)-ont nyerünk. R₍ = 0,48 1:1 arányú etil-acetát/toluol elegyben.

A kiindulási anyagot az alábbi módon • állítjuk elő.

4,0 g 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-(3S)-l-benzazocin- 2(lH)-on-nak 200 ml etil-alkohollal készített oldatát, atmoszférikus nyomáson, 0,5 g 10%-os palládium/szénen katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk, miáltal 3-amino-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2 (1H) -ont nyerünk.

3,0 g 3-amino-3,4,5,6-tctrahidro-(3S)-l-benzazocin-2(lH)-on, 7,2 g benzil-piruvát, ml ecetsav és 50 ml etil-alkohol oldatához 14 hozzáadunk 1,0 g nátrium-ciano-borhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 18 órán át keverjük, majd 2 ml konc. sósavat adunk hozzá és szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd 2 x x 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 9-re nátrium-karbonáttal beállítjuk és 3 x x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes K₂CO₃-on szárítjuk, bepároljuk és ily módon a diasztereomerek elegyeként 3-(1 -etoxi -ka rbonil-3-fen i 1 - p rop i 1 - am i no-3,4,5,6-tét rahidro-1 -benzazocin-2(1H) -ont nyerünk.

3,0 g 3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino-3,4,5,6-tét rahidro-1 -benzazocin-2 (1H) -on diasztereomer elegynek 50 ml tetrahidrofurárnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,88 g kálium-terc-butoxidot adunk. Tíz perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban levő 0,95 g bróm-acetonitrilt adunk hozzá,és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elegyítjük, 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk (K₂CO₃), bepároljuk és oszlop-kromatográfiás elválasztás után 1-ciano- metil-3- (1 -etoxi-karbonil-3-fenil - (IS) -propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1-benzazocin -2(lH)-ont nyerünk.

12. példa

0,85 g 2- (1 -etoxi-karbonil-3-fenil-(1S)-propil -amino-5- (2-etoxi-ka rbonil- metil- amino) - fenil- (2S)-pentánsav, 0,33 g I-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 10 mg 4-dimetil-amino-piridin és 100 ml dimetil-formamid oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet 15 ml vízzel és 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (K₂CO₃), bepároljuk és ily módon a 2. példa sze'inti 1 -etoxi-karbonil-metil-3- (1-etoxi-karbonil-3-fenil- (lS)-propil-amino) -3,4,5,6-tét rahid ro- (3S) -1 -benzazocin-2 (1H) -ont nyerünk. Rf = 0,48 1:1 arányú etil-acetát/toluol elegyben.

A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő;

5,0 g 5-(2-amino-fenil)-2-ftalimído-(2S)-pentánsavnak és 6,0 g etil-glioxilátnak 50 ml etil-alkohollal készített oldatát 60°C-on és atmoszférikus nyomáson, 10%-os palládium/ /szénen (1 g) katalizátor felhasználásával, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlása után nyert 5-(2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-fenil) -2-ftalimido- (2S) -pentánsavat tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletnél.

3,0 g 5- (2- (etoxi-karbonil-metil-amino) -fenil)-2-ftalimido-(2S)-pentánsavnak és 0,71 g hid'azin-hidrátnak 50 ml etil-alkohollal készített oldatát 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk.

-14193671

Az így kapott 2-amino-5-(2-(etoxi-karbonil-met il-amino) - fenil) - (2S) - pentánsavat tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletnél.

3,5 g 2-amino-5-(2-(etoxi-karbonil-metil-amino)-fenil)-(2S)-pentánsavnak és 4,4 g etil-benzil-piruvátnak 5 ml ecetsavval és 50 ml etil-alkohollal készített oldatához 1,2 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, 3 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 75 ml vízzel elegyítjük, majd 2 x 50 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázis pH-ját. 10%-os vizes nátriüm-hidrogén-karbonáttal 4,2-re beállítjuk és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes MgSO₄-on szárítjuk, bepároljuk és így 2-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-5- (2- (etoxi-karbonil-metil-amino) -fenil) -pentánsavat kapunk, diasztereoizomerek elegyeként, melyet oszlop-kromatográfiás módszerrel különítünk el a reakcióelegyből.

A találmány szerinti vegyületekből például kapszulákat, tablettákat és injektálható készítményeket állítunk elő.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képietű benzazocinon-származékok, ahol a képletben

   R¹

   R^A jelentése -dH-R⁰ általános képietű csoport

   R^B jelentése -CH₂-R⁰’” általános képletü csoport,

   R°’” jelentése karboxil-, (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy fenil-(1 — 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport,

   R° jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, és

   R¹ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely ω-helyzetben amino-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil - amino - csoporttal van szubsztituálva, savaddíciós sóik és sztereoizomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletíí vegyületet — ahol a képletben R^B jelentése a fenti — az R^a csoport bevitele céljából valamely (IV) általános képietű vegyülettel alkilezünk — ahol a képletben R¹ és R° jelentése a fenti — az alkilezést valamely redukálószer, előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük, és az R^B csoportban levő karboxilcsoport ideiglenes védése esetén a reakció után a karboxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy

   b) valamely (V) általános képietű vegyületet — ahol a képletben R^A' jelentése R^A tárgyi körben megadott jelentésével azonos — valamely (IIIB) általános képletü vegyülettel — ahol a képletben Z jelentése valamely reaktív észterezett hidroxilcsoport és R® jelentése a fenti — az R^A csoportban adott esetben jelenlevő primer vagy szekunder aminocsoport és/vagy karboxilcsoport ideiglenes védését megvalósítva, alkilezünk, vagy

   c) valamely (VI) általános képietű vegyületet — ahol a képletben Y jelentése oxocsoport, R® jelentése a fenti — valamely (VII) általános képietű aminnal kondenzálunk — ahol a képletben R^A jelentése a fenti, ebben R^l jelentése amino-alkil-csoporttól eltérő, a kondenzációt redukálószer, előnyösen nátrium ciano-bórhidrid jelenlétében végezzük, vagy

   d) valamely (VIII) általános képietű vegyületet — ahol a képletben az R°” cianocsoport és R°’ cianocsoport, vagy a fentiek szerint meghatározott R° csoport, a cianocsoportján/csoportjain szolvolizálunk, vagy

   e) valamely (IX) általános képietű vegyületet — ahol a képletben R* és R^B jelentése a fenti — vagy annak valamely észterét ciklizáljuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képietű észtert hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képietű vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben valamely optikai izomert, amelynek legalább egy királis szénatomhoz viszonyítva specifikus konfigurációja van, a kapott (I) általános képletü sztereoizomer formák keverékéből elkülönítjük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képietű vegyületek, ahol a képletben

   R¹ jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely ω-helyzetben amino-, fenil- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált,

   R⁶ és R⁷ jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képietű vegyületek, ahol a képletben

   R¹ jelentése ω-amino-(1—6 szénatomos)alkil- vagy tú-fenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport,

   R⁶ és R⁷ jelentése a 2. igénypontban megadot., vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás (IB) általános képietű vegyületek, ahol a képletben n értéke 1—4,

   R⁸ jelentése amino-, benzil-oxi-karbonil-amino-, vagy fenilcsoport,

   R⁶ és R⁷ jelentése hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   -15193671
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IC) általános képletü vegyületek, ahol a képletben S a kiralitást jelzi, n értéke 1—4,

   R⁸ jelentése amino-, benzil-oxi-karbonil-amino- vagy fenilcsoport,

   R⁶ és R⁷ jelentése hidrőxil- vagy (1—4 szénatomos) alkoxi-csoport, vagy savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-karboxi-metil-3 - (1-karboxi-3-feniH( 1S)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) - 1-benzazocin-2-ΙΗ-οπ és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az 1 -etoxi-karbonil-metil-3- (1 -etoxi-karbonil-3-íenil - (IS) -propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-1 H-ont alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-karboxi-metil-3- (1 -etoxi-karbonil-3-fenil - (IS)-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 - benzazocin-2-1 H-on és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként az l-benzil-oxi-karbonil-metil-3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil - (lS)-propil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-1H-ont alkalmazzuk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-((5-benzil-oxi-karbonil-amino-1- (S) -karboxi-pentil (amino) -1-karboxi-meti 1-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2-1 H-on és savaddíciós sói 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a 3-((5-benzil-oxi-karbonil-amino - 1 - (S)-etoxi-karbonil-pentil)amino)-1 -etoxi-karbonil-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S)-1 -benzazocin-2-1 H-ont alkalmazzuk.

   ¹θ
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(5- amino-1 - (S) -karboxi-pentil) amino) -1-karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1-benzazocin-2-ΙΗ-οη vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyülő létként a 3-((5-benzil-oxi-karbonil-amino-l- (S) -karboxi-pentil) amino) -1 - karboxi-metil-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 - benzazocin-2-1H-ort alkalmazzuk.
10. 10. Eljárás angiotenzin-konvertáló enzim ²⁰ inhibitor hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az I. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet, hol a képletben R^A, R^B jelentése az 1. igénypontban megadott, ²⁵ vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában ismert módon célszerűen excipiensekkel, kötőanyagokkal, klidantokkal, illatanyagokkal keverjük és tablet• tává, ostyává, kapszulává, végbélkúppá vagy

    30 injekcióvá alakítjuk.