CS277644B6 - Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia - Google Patents
Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia Download PDFInfo
- Publication number
- CS277644B6 CS277644B6 CS903958A CS395890A CS277644B6 CS 277644 B6 CS277644 B6 CS 277644B6 CS 903958 A CS903958 A CS 903958A CS 395890 A CS395890 A CS 395890A CS 277644 B6 CS277644 B6 CS 277644B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- carboxylic acid
- aryl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 title claims description 12
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- -1 aliphatic radical Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 11
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2NCCC21 SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical class C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical class C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 10
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FLLUHHKAVNMUKU-OFQXOLIOSA-N (3s,4as)-2-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 FLLUHHKAVNMUKU-OFQXOLIOSA-N 0.000 claims 1
- NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2CNC(C(=O)O)CC21 NSENYWQRQUNUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CNC2CC21 WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Crucibles And Fluidized-Bed Furnaces (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Element Separation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast, techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku a jeho použití pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a/nebo hyperplasie, který se podává perorálně nebo parenterálně a inhibuje enzym angiotensin-converting.
Podstata vynálezu
Při tom přichází v úvahu zejména sloučeniny obecného vzorce
| £ | £ | £ | |
| H300C - CH -N-C | -CH- KH - | CH - /¾ H | /1/, |
| K4 IrO | ' 2 COOH · |
ve kterém n =1 nebo 2,
R = vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, ‘popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 7 až atomy uhlíku, zbytek 0Ra nebo SRa, kde
Ra je popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 10 atomy uhlíku,
R1 je vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 4 až 13 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický’zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu nebo popřípadě v případě potřeby chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku a
R4 a R5 spolu s atomy, které je nesou tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém se 4 až 15 atomy uhlíku.
Jako takové kruhové systémy přichází v úvahu především systémy vybrané z následující skupiny:
tetrahydroisochinolin /A/; dekahydroisochinolin /B/; oktahydroindol /C/; oktahydrocyklopenta [b]-pyrrol /D/; 2-azaspiro[4,5]dekan /E/; 2-azaspiro[4,4]nonan /F/; spiro[/bicyklo[2.2.1]heptan /-2,3'-pyrrolidin] /G/; spiro[/bicyklo[2.2.2]oktan/-2,3'-pyrrolidin] /H/; 2-azatricyklo[4,3,0,l6'9Idekan /1/; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol /J/;
oktahydroisoindol /L/; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol /M/;
2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol /N/; 2-azabicyklo[3.1.0 ] /N/; které všechny mohou být popřípadě substituovány. Výhodné jsou ale. nesubstituované systémy.
U sloučenin, které mají více chirálních atomů, přichází v úvahu všechny možné diastereomery jako racemáty nebo enanciomery, nebo směsi různých diastereomerů.
Estery cyklických aminokyselin, které přichází v úvahu mají následující strukturní vzorce:
COOR5
f
Výhodná forma provedení je charakterizována tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n =1 nebo 2,
R je vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován /C-j_-C4/-alkylem, /C1-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylem, /C^-C^-alkylaminoskupinou, di-/C1-C4/-alkylaminoskupinou, /C1-C4/-alkanoylaminoskupinou, methylendioxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou a/nebo sulfamoylovou skupinou a to monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylskupina se 6 až 12 atomy uhlíku, která může být substituována jak je výše popsáno u arylu, mono- popřípadě bicyklická heteroaryloxyskupina s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, v nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat dusík, která může být substituována jak je výše uvedeno u arylu, amino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkanoylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkoxykarbonylamino/C1-C4/-alkyl, /c6c12/ -aryl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /Ci-C4/-alkylamino-/ci-C4/-alkyl, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, gúanidino-/C1-C4/-alkyl, imidazolyl, indolyl, /Ci-C4/-alkylthioskupina, /C1-C4/-alkythio-/C1-C4/-alkyl, : /Cg-C12/-arylthio-/c1-C4/-alkyl, který může být v arylové části substituován tak jak je to výše popsáno u arylu, /C6-Ci2/-aryl-/Ci-C4/-alkylthioskupina, která může být .V.arylové části substituována tak, jak je to výše popsáno u arylu, karboxy-/C1-C4/-alkyl, karboxyskupina, karbamoylová skupina, karbamoyl-/c1*-c4/-alkyl, ...
/Ci~C4/“alkoxykarb°nyl-/Ci-C4/-alkyl, /c6c12/”aryloxy“/cl_c4/“alk^1' který může být substituován v arylové části jak je výše popsáno u arylu, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkoxyskupina, která může být substituována v arylové části jak je popsáno výše u arylu,
R1 vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy Uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 9 atomy uhlíku, /C3-C9/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /c5c9/cYkioalkenY1_/cl”c4/“alkY1· popřípadě částečně hydrogenovaný aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován jak je výše popsáno u R, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1 nebo C2/-alkyl, přičemž oba mohou být substituovány jak je výše popsáno u arylu, mono- popřípadě bicyklický, popřípadě částečně hydrogenovaný heteroaryl s 5-7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, ze kterých 1 až 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat atomy dusíku, které mohou být substituovány jak je vpředu·uvedeno u arylu nebo popřípadě chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny R1-CH/NH2/-COOH,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cf-C5/-alkanoyloxy-/C1-C4/-alkyl, /C1-Cg/-alkoxykarbonyloxy-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryloxykarbonyloxy/C1-C4/-alkyl, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl, /C3-Cg/-cykloalkyl nebo /C3-Cg/-čykloalkyí-/Cf-C4/-alkyl a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodná je forma provedení, která je charakterizována tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém' n =1 nebo 2,
R = /Cf-Cg/-alkyl, /C2-Cg/-alkenyl, /C3-Cg/-cykloalkyl, amino-/Cf-C4/-alkyl, /C2-C5/-acylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cf-C4/-alkoxykarbonylamino-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-alkyl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryl, který může být substituován /Cf-C4/-alkylem, /Cf-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, /Cf-C4/-alkylaminoskupinou, di-/Cf-C4/-alkylaminoskupinou a/nebo methylendioxyskupinou a to monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován, nebo 3-indolyl, zejména methyl, ethyl, cyklohexyl, terč. butoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, benzoyloxykarbonylamino-/C-,-C4/-alkyl nebo fenyl, který může být monosubstituován disubstituován nebo v případě methoxyskupiny trisubstituován fenylem, /Cf-C2/-alkylem, /Cf nebo C2/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem, aminoskupinou, /Cf-C4/-alkylaminoskupinou, di-/Cf-C4/-alkylaminoskupinou, nitroskupinou a/nebo methylendioxyskupinou ,
R1 znamená vodík, nebo /C1-C6/-álkyl, který může být popřípadě substituován aminoskupinou, /C1-Cg/-acylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou, /C2-Cg/-alkenyl, /C3-cg/-cykloalkyl, /Cg-Cg/-cykloalkenyl, /C3-C7/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C^2/-aryl nebo částečně hydrogenovaný aryl, který může být nyní substituován /C-|_-C4/-alkylem, /C-j_ nebo C2/-alkoxyskupinou nebo halogenem, /Cg-c12/-aryl-/C-]_ až C4/-alkyl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1-C2/-alkyl, tyto oba mohou být substituovány jak je vpředu uvedeno v arylovém zbytku, monopopřípadě bicyklický heterocyklický zbytek s 6 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atom síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat atomy dusíku, nebo popřípadě chráněná α-aminokyselina, ale zejména vodík, /C-L-C3/-alkyl, /C2 nebo C3/-alkenyl, popřípadě chráněné boční řetězce lysinu, benzylu, 4-methoxybenzylu, 4-ethoxybenzylu, femethylu, 4-aminobutylu nebo benzoylmethylu
R2 a R3 znamenají stejné nebo rozdílné zbytky, vodík, /C^-Cq/-alkyl, /C2-Cg/-alkenyl nebo /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl, zejména ale vodík, /C-|_-C4/-alkyl nebo benzyl a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Zejména výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém'n = 2, R = fenyl, R1 = methyl, R2 a R3 znamenají stejné nebo rozdílné /C-L-Cg/-alkylové zbytky nebo /C7-C10/-aralkylové zbytky jako benzyl, nitrobenzyl a R4 a R5 dohromady znamenají zbytek obecného vzorce
kde m = 0 nebo l, p = 0,1 nebo 2 a X = -CH2~, -CH2~CH2- nebo
-CH=CH, přičemž šestičlenný kruh vytvořený s X může být i benzenový kruh.
Pod pojmem aryl se rozumí dále s výhodou popřípadě substituovaný fenyl, bifenylyl, nebo naftyl. To platí i pro zbytky odvozené od arylu jako například aryloxyskupinu, arylthioskupinu. Pod pojmem aroyl se rozumí zejména benzoyl. Alifatické zbytky mohou mít lineární nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem monocyklický popřípadě bicyklický heterocyklický zbytek s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo z nichž 1 až 4 atomy kruhu představují atomy dusíku, se rozumí například thienyl, benzo/b/thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrydazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolinyl, ftalazinyl, nafthydridinyl, chinoxalinyl, chinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl nebo isothiazolyl. Tyto zbytky mohou být částečně nebo zcela hydrogenovány.
Přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny jsou například popsány v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a XV/2.
Jestliže R1 znamená boční řetězce chráněné přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny, jako například Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, cit, Tyr, Trp, His nebo Hyp, jsou jako chráněné skupiny výhodné skupiny obvyklé v chemii peptidů /srov. Houben-Weyl-sv. XV/1 a XV/2/. V případě, že R1 znamená chráněný boční řetězec lysinu jsou výhodné známé skupiny chránící aminy, zejména ale Z. Boc. nebo /C1-c6/-alkanoyl/. Jako • chránící O-skupiny pro tyrosin přichází v úvahu s výhodou /Cf-CgZ-alkyl, zejména methyl nebo ethyl.
Zejména výhodné pro použití mohou být následující sloučeniny podle methody podle vynálezu:
N-/l-S-kařbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-3,1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl'/-S-alanyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina,
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-3S-dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-methyl-S-tyrosyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl/2S,3aS,7aS/oktahydro indo1-2-karboxy1ová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethylfenylpropyl/-S-alanyl/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenyl/-propyl/-S-alanyl-/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[1-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,
3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindolkarboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aS,7aR/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aR/-oktahadroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl/-/2S,3aR,7aR/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aR, 7aR/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl/-/2S,3aS,7aR/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2s,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3,4-dimethylfenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS, 7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS, 7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-cis-endo-2-azabicyklo-; [3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxybutyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo-[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-methyl-S-tyrosyl-cis-endo2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/0-ethyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,6aS/-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-lysyl-/2S,3a,6aS/-oktahydroyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aR,6aS/oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-(2S,3aR,6aS/-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/0-ethyl-2-tyrosyl-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l~S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]— dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,
5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina 'N-/l-S-karbetóxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/S-alanyl-2-azaspiro. [4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-L-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,31-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina, N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbethoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-spiro[bicyklo [2.2.1] heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-spiro-[bicyklo[2.2.2]oktan-2,3’-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyltyrosyl-spiro-[bicyklo[2.2.2.]oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-spiro[bicyklo[2.2.2]oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-spiro-[bicyklo[2.2.2] oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,ΟΙ6 ,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-2-azatricyklo[4,3,0,l6'9]dekan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azatricyklo11 [4,3,0,l6,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,0,16,9]děkan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azatricyklo[4.3.0.16,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
-N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylová kyselina •benzylester N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cisoktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylové kyseliny N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2, 3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexancis-endo-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-S-karboxylová kyselina
N./l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3,S-karboxylová kyselina
Tyto sloučeniny se dají vyrobit i například způsobem popsaným v německé přihlášce vynálezu P 33 33 455.2, podle něhož se v přihlášce vynálezu popsané terč. butylové zbytky nebo benzylové zbytky převedou známým způsobem kyselou nebo alkalickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou katalyzovanou ušlechtilým kovem na deriváty monokarboxylové kyseliny. N-benzyloxykarbonylové chránící skupiny derivátů lysinu se odstraní hydrogenolýzou katalyzovanou ušlechtilým kovem. Výše uvedené sloučeniny se dají snadno převést pomocí fyziologicky směsitelných kyselin nebo bází /v případě monokarboxylových a dikarboxylových kyselin/ na .CS 277644 B6 odpovídající sole /například hydrochloridy, maleináty, fumaráty atd./ a jako sole naleznou pak použití uváděné podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I. jsou inhibitory angiotensin-converting enzymu /ACK/ popřípadě meziprodukty při výrobě inhibitorů a mohou se používat i pro boj proti vysokému krevnímu tlaku různé genese. Sloučeniny obecného vzorce I jsou například známé z US patentu 4 129 571, US patentu 4 374 829, EP-A-79022, EP-A-49658, EP, EP-A-51301, US patentu 4 454 292, US patentu 4 374 947, EP-A-72352, US patentu 4 350 704, EP-A-50800, EP-A-46953, US patentu 4,344.949, EP-A-84164, US patentu 4 470 972, EP-A-65301 a EP-A-52991.
Výhodné jsou i orálně účinné ACE inhibitory, jako například Remipril, Enalpril, Captopril, Lisinopril, Perindopril, Cilazapril, RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI906, SCH 31846, Zofenopril, Fosenopril, Alacepril a jiné. Orálně účinné ACE-inhibitory jsou například popsány v Brunner et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 /Suppl. 1/ /1985/ S2-S1/.
Výhodné jsou ACE inhibitory obecného vzorce III, popsané v EP-A-79022
/111/,
R znamená vodík, methyl, ethyl nebo benzyl, zejména pak sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R - ethyl /Ramipril/.
Dále jsou výhodné ACE-inhibitory známé obecného vzorce IV
Z EP-A-84164,
/IV/, vé kterém
R4 znamená vodík, /C1-C4/-alkyl nebo benzyl. zejména pak sloučeniny vzorce IV, kde R4 znamená ethyl.
Při provádění metody podle .vynálezu se mohou výše popsané inhibitory angiotensin-converting-enzymu podávat savcům jako opicím, psům, kočkám, krysám, lidem atd. Sloučeniny vhodné pro použití podle vynálezu se vpracovávají s výhodou obvyklým způsobem co farmaceutických preparátů. Mohou se používat v obvyklých formách pro podávání jako kapslích, tabletách, dražé, roztocích, mastech, emulzích a rovněž v depotní formě, účinná látka může popřípadě existovati ve formě mikrokapslí. Preparáty mohou obsahovat snesitelné organické popřípadě anorganické průvodní látky, například granulační látky, lepidla a pojivá, kluzné prostředky, suspendující prostředky, rozpouštědla, antimikrobiální prostředky, smáčedla, a konzervační prostředky. Výhodné jsou orální a parenterální formy použití. Sloučeniny obecného vzorce Ise mohou podávat v dávkách 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, zejména pak 0,0005 mg/kg až 1 mg/kg jednou až třikrát denně.
Ve vývinů kardiální hypertrofie'jakožto následku projevu hypertonie, jakož i u hypertrofie a hyperplasie hladkého svalstva cév, které je možné pozorovat při hypertonii a vytvoření arterosklerotického povlaku, hrají rozhodující roli růstové faktory, které vedou proliferaci a nabotnání buněk.
Z literatury je známo, že angíotensin II představuje takový růstový faktor, Léčení svalových buněk Angiotensinem II vede ke stimulaci phospholipozyC /J- Biol. Chem. 260, 8901, 1986/, k mobilizaci intracelulárního vápníku /Hypertension 7, 447 /1988//, k aktivaci výměny Na+ /M=/ J. Biol. Chem. 262, 5057 /1987/ a k aktivací syntézy proteinua indukci messengerovy RNA pro c-fos-protooncogenu /J-Biol.Chem. 264, 526 /1989//. Kromě toho potencuje Angíotensin II proliberativní účinek jiných růstových faktorů jako PDGF a EGF /Amer. J. Physiol. /1987/,
F 299/. Tyto popsané účinky Angiotensinu II jsou vyvolávány hlavně lokálně syntetizovaným peptidem. Sloučeniny, které jsou schopné lokálně zabrániti tvorbě angiotensinu II, by tedy měly vykazovat účinek na hypertrofii a hyperplasii hladkého svalstva cév, jakož i srdečního svalstva. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že inhibitory angiotensin-converting enzymu jsou schopny již v dávkách, při kterých nevykazují žádný antihypertenzivní účinek, potlačit popsané trofické účinky Angiotensinu II.
Příklady provedení vynálezu
Za příklady slouží nyní výsledky získané s N-/l-karbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylovou kyselinou vzorce II /11/,
CEPopis pokusu
C02C
U bdících krys byl vytvořen zúžením abdominální tepny hypertrofie srdce. Po té co se tato zcela etablovala, dostávaly skupiny zvířat po 3 týdny poerorálně 1 mg/kg /d/ antihypertenzivní dávky /popřípadě 10 μg/kg/d /dávky nejsou antihypertenzivní/ sloučeniny obecného vzorce II. Kontrolní skupiny bez dávky látky a předstíraně operovaná zvířata byla pozorována společně. Na konci 3 týdne byla zvířata usmrcena a stanovena hmotnost srdce, tloušťka stěny v levé komoře a myokardiální obsah proteinu. U obou léčených skupin se zvýšené hodnoty významně snížily.a.nelišily se od hodnot, kontrolních' zvířat zdánlivě operovaných.
Následující příklady uvádí formy použití k léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie způsobem podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v analogii k příkladům v odpovídájících formách léčiv.
Příklad 1
Výroba prostředku používaného podle vynálezu k orálnímu použití při léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie.
1000 tablet, které obsahují po 10 mg l-N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS, 3S,5S-2-azabicylo[3.3.0]-oktan-3-karboxylové kyseliny, se vyrobí s následujícími pomocnými prostředky:
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl1S , 3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny 10 g kukuřičného šrotu 140 g želatiny 7,5 g mikrokrystalická celulóza 2,5 g magneziumstearátu 2,5 g
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina a kukuřičný škrob se smísí s vodným roztokem želatiny. Směs se usuší a rozemele na granulát.
Mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí s granulátem. Vzniklý granulát se slisuje na 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg ACE-inhibitoru.
Tyto tablety se mohou používat pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie.
Příklad 2
Analogicky jako v příkladu -l se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-8-alanyl-1S,3S,5S,2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny, přičemž se z této sloučeniny použije 1 g do vsázky popsané v příkladu 1.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 10 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 4
Analogicky jako v příkladu 2 se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl;-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny hydrochloridu.
Příklad 5
Želatinové kapsle, které obsahují po 10 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0 joktan-3-katbetóxylové kyseliny, se plní následující směsí:
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0.]oktan-3-karboxylové kyseliny 10 mg magneziumstearát 1 mg .
' laktóza 214 mg
Tyto kapsle se mohou používat k léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie.
Příklad 6
Analogicky se za použití 10 mg účinné látky vyrobí želatinové kapsle, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]-3karboxylové kyseliny.
Příklad 7
Dále je popsána výroba injekčního roztoku pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie:
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/3-alanyl-lS,3S,5S2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny 250 mg methylparabenu 5 mg přopylparabenu 1 mg natriumchloridu 25 mg voda pro injekce 5 1
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS, 3S,5S-2-azabicyklo[3.3.O]oktan-3-karboxylová kyselina, konzervační látky a natriumchlorid se rozpustí ve 3 litrech vody a doplní na 5 litrů vodou pro injekce. Roztok se sterilně zfiltruje a naplní asepticky do předem vysterilizovaných lahví, které se uzavřou vysterilizovanými gumovými čepičkami. Každá lahvička obsahuje 5 ml roztoku.
Příklad 8
Tablety, které se používají pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie, se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že místo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3S-karboxylové kyseliny se použije N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7as-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina nebo
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro/lH/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,4a,4,5,7ahexahydro/lH/indol.-2S-endo-karboxylová kyelina nebo N-/1-Skarboxy-3-fenýlpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3. 3.0 ]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina.
Příklad 9
Injekční roztok se vyrobí analogickým způsobem jaký byl popsán v příkladu 4, s tou výjimkou, že se místo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny se použije N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina-hydrochlorid nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,7a-hexahydro/h/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro/lH/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-Slysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu obecného vzorce I3£ 3Ξ ΣS300C - CH - π - C - CH - EE - CH - /CHO/ - E >4 '5 H Η 1 2 2 nE4 E7 0 E“ COOE^ ve kterém n =1 nebo 2,R = vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovanýalicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 7 až14 atomy uhlíku, zbytek 0Ra nebo SRa, kdeRa je popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu,R^je vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 4 až 13 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7, až 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu nebo v případě potřeby chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifaický zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku a.R4 a R5 spolu s atomy, které je nesou tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém se 4 až 15 atomy uhlíku, nebo jeho fyziologicky snesitelných solí pro výrobu léčiva pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie savců.
- 2. Použití inhibitoru Angiotensin-converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R spolu s atomy, které je nesou znamenají popřípadě substituovaný systém, z řady tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, oktahydrocyklopenta/b/pyrrolu, 2-azaspiro/4.5/dekanu, 2-azaspiro/4.4/nonanu, spiro[/bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidinu], spiro[/bicyklo-[2.2.2]oktan-2,3'-pyrrolidi' nul, 2-acetricyklo[4,3,0,l6/9]dekanu, dekahydr.ocyklohepta/b/pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta/c/pyrrolu,2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu a 2-azabicyklo/3.1.0/hexanu.
- 3. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n =1 nebo 2R je vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován, disubstituován nebo trisubstituován /C1-C4/-alkylem, /C1-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylem, /C1-c4/-alkylaminoskupinou, /C1-C4/-alkanoylaminoskupinou, methylendioxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, a/nebo sulfamoylovou skupinou, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 12 atomy uhlíku, která může být substituována jako je výše uvedeno u arylu, monocyklická popřípadě bicyklická heteroaryloxyskupina s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představují dusík, který může být substituován jak je výše uvedeno v arylu, amino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkanoylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C12/“aryl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, '/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, guanidino-/C1-C4/-alkyl, imidazolyl, indolyl, /C-L-C^-alkylthioskupina, /C^-C4/-alkylthio-/Ci-C4/-alkyl, /Cg-C12/-arylthio-/C-L“C4/-alkyl, který může být substituován v arylové části jak je výše popsáno u arylu, /Cg-C12/-aryl-/C.]_-C4/-alkylthioskupina, která může být substituována v arylové části jak je výše uvedeno u arylu, karboxy-/C1-C4/-alkyl, karbamoyl-/C1-c4/-alkyl, /C1-C4/-alkoxykarbonyl-/C1-c4/-alkyl, //c6-c12/“arYloxy“//Cl_G4//,-alky1, který může být substituován, jak je výše uvedeno, v arylové části nebo /Cg-Ci2/-aryl-/C^-C4/-alkoxyskupina, která může být substituována v arylové části, jak je výše uvedeno u arylu,R je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 9 atomy uhlíku, /C3~Cg/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /C5-Cg/-cykloalkenyl-/C1-C4/-alkyl, popřípadě částečně hydrogenovaný aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /Cg-C12/“arYl~/ci“c4/“al^yl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1 nebo C2/-alkyl, tyto oba mohou být substituovány jako výše uvedeny aryl, monocyklický popřípadě bicyklický, popřípadě částečně hydrogenovaný heteroaryl s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představují atomy dusíku, který může být substituován jako výše uvedený aryl nebo popřípadě chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny R1-CH/NH2/-COOH,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C5/-alkanoyloxy-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/aroyloxy-/C1-C4/-alkyl, /Cg-Ci2/-aryloxykarbonyloxy-/Ci-C4/alkyl, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /c6c12/ar^1/cl~c4/alky1' /C3-Cg-cykloalkyl nebo /C3-C9/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl aR4 a R5 mají výše uvedený význam.
- 4. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S,S,S]-karbetoxy-3-fenyi-propylalanyloktahydroindol-S-karboxylová kyselina.
- 5. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting enzymu nebo jeho fyziologicky nezávadných solí, podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije N-[-/S/-karbetoxy-3-fenylpropyl-/S/-alanyl]-2S-3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina.. ; . ·
- 6. Použití inhibitoru Angiotensin-converting enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S,S,S]-N-[/1-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
- 7. Použití inhibitoru Angiotensin-converting enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S]-N-[/l-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl]-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
- 8. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije /S,S,S,S,S/-N-/l-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl-2-azabicyklo[3.3.0]-oktan-3-karboxylová kyselina.
- 9. Použití inhibitoru Angiotensin-Convering-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 až3, vzynačující se tím, že se použije N-/l-S-karbetoxy-37fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo/3.1.0/hexan-3-S-karboxylová kyselina.
- 10. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 ažCS 277644 Ββ3, vyznačující se tím, že se použije N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyí-cis-endo-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S-karboxylová kyselina.
- 11. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, vyznačující se tím, že se místo ethylesteru použijí odpovídající dikarboxylové kyseliny.
- 12. Farmaceutický prostředek na léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitory Angiotensin-Converting-enzymu kombinují pro odpovídající použití s vhodnými farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3926606A DE3926606A1 (de) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS395890A3 CS395890A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277644B6 true CS277644B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=6386970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903958A CS277644B6 (en) | 1989-08-11 | 1990-08-10 | Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5231083A (cs) |
| EP (1) | EP0417473B1 (cs) |
| JP (1) | JP3452199B2 (cs) |
| KR (1) | KR0185969B1 (cs) |
| AT (1) | ATE94409T1 (cs) |
| AU (1) | AU631914B2 (cs) |
| CA (1) | CA2023089C (cs) |
| CS (1) | CS277644B6 (cs) |
| DD (1) | DD297063A5 (cs) |
| DE (2) | DE3926606A1 (cs) |
| DK (1) | DK0417473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2059931T3 (cs) |
| FI (1) | FI903936A7 (cs) |
| HU (1) | HU205008B (cs) |
| IE (1) | IE64604B1 (cs) |
| IL (1) | IL95327A (cs) |
| NO (1) | NO306979B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ234836A (cs) |
| PH (1) | PH30831A (cs) |
| PL (1) | PL286442A1 (cs) |
| PT (1) | PT94957B (cs) |
| ZA (1) | ZA906327B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0682947B1 (en) | 1994-05-19 | 1997-09-10 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia |
| SG68529A1 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-16 | Univ Singapore | The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| IL148127A0 (en) * | 1999-08-30 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| JP5951625B2 (ja) | 2010-11-24 | 2016-07-13 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ | 加齢性黄斑変性症およびシュタルガルト病の処置のための非レチノイドｒｂｐ４アンタゴニスト |
| US9333202B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
| US9938291B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | The Trustess Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
| WO2014151936A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use |
| WO2014152018A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
| ES2705247T3 (es) | 2013-03-14 | 2019-03-22 | Univ Columbia | 4-fenilpiperidinas, su preparación y uso |
| EP4036094A1 (en) | 2014-04-30 | 2022-08-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4548941A (en) * | 1984-07-30 | 1985-10-22 | Merck & Co., Inc. | 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers |
| US4587253A (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics |
| US4599341A (en) * | 1984-10-01 | 1986-07-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers |
| US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
| DE3705220A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom |
| ZA896851B (en) * | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
-
1989
- 1989-08-11 DE DE3926606A patent/DE3926606A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-08 DE DE90115230T patent/DE59002721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 ES ES90115230T patent/ES2059931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 DK DK90115230.6T patent/DK0417473T3/da active
- 1990-08-08 EP EP90115230A patent/EP0417473B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 AT AT90115230T patent/ATE94409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 PH PH41000A patent/PH30831A/en unknown
- 1990-08-09 FI FI903936A patent/FI903936A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-09 US US07/564,618 patent/US5231083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 NZ NZ234836A patent/NZ234836A/en unknown
- 1990-08-09 IL IL9532790A patent/IL95327A/en unknown
- 1990-08-09 PT PT94957A patent/PT94957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343366A patent/DD297063A5/de unknown
- 1990-08-10 HU HU904966A patent/HU205008B/hu unknown
- 1990-08-10 JP JP21056490A patent/JP3452199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 NO NO903532A patent/NO306979B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 KR KR1019900012267A patent/KR0185969B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 CA CA002023089A patent/CA2023089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 ZA ZA906327A patent/ZA906327B/xx unknown
- 1990-08-10 PL PL28644290A patent/PL286442A1/xx unknown
- 1990-08-10 IE IE291090A patent/IE64604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 CS CS903958A patent/CS277644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 AU AU60920/90A patent/AU631914B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5721244A (en) | Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists as well as their use in drugs | |
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| CS277644B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| US5403856A (en) | Method of treating cardiac insufficiency using angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| US5684016A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| US4975453A (en) | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors with potassium channel modulators and use thereof in pharmaceuticals | |
| DE3610391A1 (de) | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen | |
| EP0488059B1 (de) | Verwendung einer Kombination aus Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Calciumantagonist zur Behandlung einer Proteinurie | |
| HK1006148B (en) | Use of a combination of an ace inhibitor with a calcium antagonist in the treatment of proteinuria | |
| KR940010032B1 (ko) | 고혈압 치료용 약제학적 조성물의 제조방법 | |
| JPH01128997A (ja) | アミノ酸エステル及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100810 |