CS277644B6 - Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia - Google Patents
Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia Download PDFInfo
- Publication number
- CS277644B6 CS277644B6 CS903958A CS395890A CS277644B6 CS 277644 B6 CS277644 B6 CS 277644B6 CS 903958 A CS903958 A CS 903958A CS 395890 A CS395890 A CS 395890A CS 277644 B6 CS277644 B6 CS 277644B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- carboxylic acid
- aryl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Crucibles And Fluidized-Bed Furnaces (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Element Separation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast, techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku a jeho použití pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a/nebo hyperplasie, který se podává perorálně nebo parenterálně a inhibuje enzym angiotensin-converting.
Podstata vynálezu
Při tom přichází v úvahu zejména sloučeniny obecného vzorce
| £ | £ | £ | |
| H300C - CH -N-C | -CH- KH - | CH - /¾ H | /1/, |
| K4 IrO | ' 2 COOH · |
ve kterém n =1 nebo 2,
R = vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, ‘popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 7 až atomy uhlíku, zbytek 0Ra nebo SRa, kde
Ra je popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 10 atomy uhlíku,
R1 je vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 4 až 13 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický’zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu nebo popřípadě v případě potřeby chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku a
R4 a R5 spolu s atomy, které je nesou tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém se 4 až 15 atomy uhlíku.
Jako takové kruhové systémy přichází v úvahu především systémy vybrané z následující skupiny:
tetrahydroisochinolin /A/; dekahydroisochinolin /B/; oktahydroindol /C/; oktahydrocyklopenta [b]-pyrrol /D/; 2-azaspiro[4,5]dekan /E/; 2-azaspiro[4,4]nonan /F/; spiro[/bicyklo[2.2.1]heptan /-2,3'-pyrrolidin] /G/; spiro[/bicyklo[2.2.2]oktan/-2,3'-pyrrolidin] /H/; 2-azatricyklo[4,3,0,l6'9Idekan /1/; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol /J/;
oktahydroisoindol /L/; oktahydrocyklopenta[c]pyrrol /M/;
2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol /N/; 2-azabicyklo[3.1.0 ] /N/; které všechny mohou být popřípadě substituovány. Výhodné jsou ale. nesubstituované systémy.
U sloučenin, které mají více chirálních atomů, přichází v úvahu všechny možné diastereomery jako racemáty nebo enanciomery, nebo směsi různých diastereomerů.
Estery cyklických aminokyselin, které přichází v úvahu mají následující strukturní vzorce:
COOR5
f
Výhodná forma provedení je charakterizována tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n =1 nebo 2,
R je vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován /C-j_-C4/-alkylem, /C1-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylem, /C^-C^-alkylaminoskupinou, di-/C1-C4/-alkylaminoskupinou, /C1-C4/-alkanoylaminoskupinou, methylendioxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou a/nebo sulfamoylovou skupinou a to monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylskupina se 6 až 12 atomy uhlíku, která může být substituována jak je výše popsáno u arylu, mono- popřípadě bicyklická heteroaryloxyskupina s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, v nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat dusík, která může být substituována jak je výše uvedeno u arylu, amino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkanoylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkoxykarbonylamino/C1-C4/-alkyl, /c6c12/ -aryl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /Ci-C4/-alkylamino-/ci-C4/-alkyl, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, gúanidino-/C1-C4/-alkyl, imidazolyl, indolyl, /Ci-C4/-alkylthioskupina, /C1-C4/-alkythio-/C1-C4/-alkyl, : /Cg-C12/-arylthio-/c1-C4/-alkyl, který může být v arylové části substituován tak jak je to výše popsáno u arylu, /C6-Ci2/-aryl-/Ci-C4/-alkylthioskupina, která může být .V.arylové části substituována tak, jak je to výše popsáno u arylu, karboxy-/C1-C4/-alkyl, karboxyskupina, karbamoylová skupina, karbamoyl-/c1*-c4/-alkyl, ...
/Ci~C4/“alkoxykarb°nyl-/Ci-C4/-alkyl, /c6c12/”aryloxy“/cl_c4/“alk^1' který může být substituován v arylové části jak je výše popsáno u arylu, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkoxyskupina, která může být substituována v arylové části jak je popsáno výše u arylu,
R1 vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy Uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 9 atomy uhlíku, /C3-C9/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /c5c9/cYkioalkenY1_/cl”c4/“alkY1· popřípadě částečně hydrogenovaný aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován jak je výše popsáno u R, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1 nebo C2/-alkyl, přičemž oba mohou být substituovány jak je výše popsáno u arylu, mono- popřípadě bicyklický, popřípadě částečně hydrogenovaný heteroaryl s 5-7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, ze kterých 1 až 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat atomy dusíku, které mohou být substituovány jak je vpředu·uvedeno u arylu nebo popřípadě chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny R1-CH/NH2/-COOH,
R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cf-C5/-alkanoyloxy-/C1-C4/-alkyl, /C1-Cg/-alkoxykarbonyloxy-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryloxykarbonyloxy/C1-C4/-alkyl, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl, /C3-Cg/-cykloalkyl nebo /C3-Cg/-čykloalkyí-/Cf-C4/-alkyl a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Obzvláště výhodná je forma provedení, která je charakterizována tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém' n =1 nebo 2,
R = /Cf-Cg/-alkyl, /C2-Cg/-alkenyl, /C3-Cg/-cykloalkyl, amino-/Cf-C4/-alkyl, /C2-C5/-acylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cf-C4/-alkoxykarbonylamino-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-alkyl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/Cf-C4/-alkyl, /Cg-C12/-aryl, který může být substituován /Cf-C4/-alkylem, /Cf-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, /Cf-C4/-alkylaminoskupinou, di-/Cf-C4/-alkylaminoskupinou a/nebo methylendioxyskupinou a to monosubstituován, disubstituován nebo trisubstituován, nebo 3-indolyl, zejména methyl, ethyl, cyklohexyl, terč. butoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, benzoyloxykarbonylamino-/C-,-C4/-alkyl nebo fenyl, který může být monosubstituován disubstituován nebo v případě methoxyskupiny trisubstituován fenylem, /Cf-C2/-alkylem, /Cf nebo C2/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, fluorem, chlorem, bromem, aminoskupinou, /Cf-C4/-alkylaminoskupinou, di-/Cf-C4/-alkylaminoskupinou, nitroskupinou a/nebo methylendioxyskupinou ,
R1 znamená vodík, nebo /C1-C6/-álkyl, který může být popřípadě substituován aminoskupinou, /C1-Cg/-acylaminoskupinou nebo benzoylaminoskupinou, /C2-Cg/-alkenyl, /C3-cg/-cykloalkyl, /Cg-Cg/-cykloalkenyl, /C3-C7/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C^2/-aryl nebo částečně hydrogenovaný aryl, který může být nyní substituován /C-|_-C4/-alkylem, /C-j_ nebo C2/-alkoxyskupinou nebo halogenem, /Cg-c12/-aryl-/C-]_ až C4/-alkyl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1-C2/-alkyl, tyto oba mohou být substituovány jak je vpředu uvedeno v arylovém zbytku, monopopřípadě bicyklický heterocyklický zbytek s 6 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atom síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu mohou představovat atomy dusíku, nebo popřípadě chráněná α-aminokyselina, ale zejména vodík, /C-L-C3/-alkyl, /C2 nebo C3/-alkenyl, popřípadě chráněné boční řetězce lysinu, benzylu, 4-methoxybenzylu, 4-ethoxybenzylu, femethylu, 4-aminobutylu nebo benzoylmethylu
R2 a R3 znamenají stejné nebo rozdílné zbytky, vodík, /C^-Cq/-alkyl, /C2-Cg/-alkenyl nebo /Cg-C12/-aryl-/C1-C4/-alkyl, zejména ale vodík, /C-|_-C4/-alkyl nebo benzyl a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Zejména výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém'n = 2, R = fenyl, R1 = methyl, R2 a R3 znamenají stejné nebo rozdílné /C-L-Cg/-alkylové zbytky nebo /C7-C10/-aralkylové zbytky jako benzyl, nitrobenzyl a R4 a R5 dohromady znamenají zbytek obecného vzorce
kde m = 0 nebo l, p = 0,1 nebo 2 a X = -CH2~, -CH2~CH2- nebo
-CH=CH, přičemž šestičlenný kruh vytvořený s X může být i benzenový kruh.
Pod pojmem aryl se rozumí dále s výhodou popřípadě substituovaný fenyl, bifenylyl, nebo naftyl. To platí i pro zbytky odvozené od arylu jako například aryloxyskupinu, arylthioskupinu. Pod pojmem aroyl se rozumí zejména benzoyl. Alifatické zbytky mohou mít lineární nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem monocyklický popřípadě bicyklický heterocyklický zbytek s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 nebo 2 atomy kruhu mohou představovat atomy síry nebo kyslíku a/nebo z nichž 1 až 4 atomy kruhu představují atomy dusíku, se rozumí například thienyl, benzo/b/thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrydazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, chinolizinyl, isochinolinyl, ftalazinyl, nafthydridinyl, chinoxalinyl, chinazolyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl nebo isothiazolyl. Tyto zbytky mohou být částečně nebo zcela hydrogenovány.
Přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny jsou například popsány v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a XV/2.
Jestliže R1 znamená boční řetězce chráněné přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny, jako například Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, cit, Tyr, Trp, His nebo Hyp, jsou jako chráněné skupiny výhodné skupiny obvyklé v chemii peptidů /srov. Houben-Weyl-sv. XV/1 a XV/2/. V případě, že R1 znamená chráněný boční řetězec lysinu jsou výhodné známé skupiny chránící aminy, zejména ale Z. Boc. nebo /C1-c6/-alkanoyl/. Jako • chránící O-skupiny pro tyrosin přichází v úvahu s výhodou /Cf-CgZ-alkyl, zejména methyl nebo ethyl.
Zejména výhodné pro použití mohou být následující sloučeniny podle methody podle vynálezu:
N-/l-S-kařbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-3,1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl'/-S-alanyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina,
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-3S-dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-methyl-S-tyrosyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl/2S,3aS,7aS/oktahydro indo1-2-karboxy1ová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethylfenylpropyl/-S-alanyl/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenyl/-propyl/-S-alanyl-/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[1-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS,
7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,
3aS,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindolkarboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aS,7aR/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aR/-oktahadroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl/-/2S,3aR,7aR/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aR, 7aR/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl/-/2S,3aS,7aR/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2s,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3,4-dimethylfenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS, 7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-[l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenyl/-propyl]-S-alanyl-/2S,3aS, 7aS/-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aS,7aS/oktahydroindo1-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-cis-endo-2-azabicyklo-; [3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxybutyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo-[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/3,4-dimethoxyfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-methyl-S-tyrosyl-cis-endo2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/0-ethyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-/4-fluorfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-/4-methoxyfenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-/2S,3aR,6aS/-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-lysyl-/2S,3a,6aS/-oktahydroyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-/2S,3aR,6aS/oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-(2S,3aR,6aS/-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/0-ethyl-2-tyrosyl-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l~S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]— dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,
5]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina 'N-/l-S-karbetóxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/S-alanyl-2-azaspiro. [4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-lysyl-2-azaspiro[4,4]nonan-3-S-karboxylová kyselina
N-L-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,31-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina, N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-spiro[bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbethoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-spiro[bicyklo [2.2.1] heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-spiro-[bicyklo[2.2.2]oktan-2,3’-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyltyrosyl-spiro-[bicyklo[2.2.2.]oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-spiro[bicyklo[2.2.2]oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-spiro-[bicyklo[2.2.2] oktan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,ΟΙ6 ,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-2-azatricyklo[4,3,0,l6'9]dekan-3-S-karboxylová kyselina N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azatricyklo11 [4,3,0,l6,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,0,16,9]děkan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azatricyklo[4.3.0.16,9]dekan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-0-ethyl-S-tyrosyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
-N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydroisoindol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylová kyselina •benzylester N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cisoktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylové kyseliny N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-cis-oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2, 3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-lysyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexancis-endo-3-S-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-cyklopentylpropyl/-S-alanyl-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová kyselina
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-S-karboxylová kyselina
N./l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3,S-karboxylová kyselina
Tyto sloučeniny se dají vyrobit i například způsobem popsaným v německé přihlášce vynálezu P 33 33 455.2, podle něhož se v přihlášce vynálezu popsané terč. butylové zbytky nebo benzylové zbytky převedou známým způsobem kyselou nebo alkalickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou katalyzovanou ušlechtilým kovem na deriváty monokarboxylové kyseliny. N-benzyloxykarbonylové chránící skupiny derivátů lysinu se odstraní hydrogenolýzou katalyzovanou ušlechtilým kovem. Výše uvedené sloučeniny se dají snadno převést pomocí fyziologicky směsitelných kyselin nebo bází /v případě monokarboxylových a dikarboxylových kyselin/ na .CS 277644 B6 odpovídající sole /například hydrochloridy, maleináty, fumaráty atd./ a jako sole naleznou pak použití uváděné podle vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I. jsou inhibitory angiotensin-converting enzymu /ACK/ popřípadě meziprodukty při výrobě inhibitorů a mohou se používat i pro boj proti vysokému krevnímu tlaku různé genese. Sloučeniny obecného vzorce I jsou například známé z US patentu 4 129 571, US patentu 4 374 829, EP-A-79022, EP-A-49658, EP, EP-A-51301, US patentu 4 454 292, US patentu 4 374 947, EP-A-72352, US patentu 4 350 704, EP-A-50800, EP-A-46953, US patentu 4,344.949, EP-A-84164, US patentu 4 470 972, EP-A-65301 a EP-A-52991.
Výhodné jsou i orálně účinné ACE inhibitory, jako například Remipril, Enalpril, Captopril, Lisinopril, Perindopril, Cilazapril, RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI906, SCH 31846, Zofenopril, Fosenopril, Alacepril a jiné. Orálně účinné ACE-inhibitory jsou například popsány v Brunner et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 /Suppl. 1/ /1985/ S2-S1/.
Výhodné jsou ACE inhibitory obecného vzorce III, popsané v EP-A-79022
/111/,
R znamená vodík, methyl, ethyl nebo benzyl, zejména pak sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R - ethyl /Ramipril/.
Dále jsou výhodné ACE-inhibitory známé obecného vzorce IV
Z EP-A-84164,
/IV/, vé kterém
R4 znamená vodík, /C1-C4/-alkyl nebo benzyl. zejména pak sloučeniny vzorce IV, kde R4 znamená ethyl.
Při provádění metody podle .vynálezu se mohou výše popsané inhibitory angiotensin-converting-enzymu podávat savcům jako opicím, psům, kočkám, krysám, lidem atd. Sloučeniny vhodné pro použití podle vynálezu se vpracovávají s výhodou obvyklým způsobem co farmaceutických preparátů. Mohou se používat v obvyklých formách pro podávání jako kapslích, tabletách, dražé, roztocích, mastech, emulzích a rovněž v depotní formě, účinná látka může popřípadě existovati ve formě mikrokapslí. Preparáty mohou obsahovat snesitelné organické popřípadě anorganické průvodní látky, například granulační látky, lepidla a pojivá, kluzné prostředky, suspendující prostředky, rozpouštědla, antimikrobiální prostředky, smáčedla, a konzervační prostředky. Výhodné jsou orální a parenterální formy použití. Sloučeniny obecného vzorce Ise mohou podávat v dávkách 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, zejména pak 0,0005 mg/kg až 1 mg/kg jednou až třikrát denně.
Ve vývinů kardiální hypertrofie'jakožto následku projevu hypertonie, jakož i u hypertrofie a hyperplasie hladkého svalstva cév, které je možné pozorovat při hypertonii a vytvoření arterosklerotického povlaku, hrají rozhodující roli růstové faktory, které vedou proliferaci a nabotnání buněk.
Z literatury je známo, že angíotensin II představuje takový růstový faktor, Léčení svalových buněk Angiotensinem II vede ke stimulaci phospholipozyC /J- Biol. Chem. 260, 8901, 1986/, k mobilizaci intracelulárního vápníku /Hypertension 7, 447 /1988//, k aktivaci výměny Na+ /M=/ J. Biol. Chem. 262, 5057 /1987/ a k aktivací syntézy proteinua indukci messengerovy RNA pro c-fos-protooncogenu /J-Biol.Chem. 264, 526 /1989//. Kromě toho potencuje Angíotensin II proliberativní účinek jiných růstových faktorů jako PDGF a EGF /Amer. J. Physiol. /1987/,
F 299/. Tyto popsané účinky Angiotensinu II jsou vyvolávány hlavně lokálně syntetizovaným peptidem. Sloučeniny, které jsou schopné lokálně zabrániti tvorbě angiotensinu II, by tedy měly vykazovat účinek na hypertrofii a hyperplasii hladkého svalstva cév, jakož i srdečního svalstva. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že inhibitory angiotensin-converting enzymu jsou schopny již v dávkách, při kterých nevykazují žádný antihypertenzivní účinek, potlačit popsané trofické účinky Angiotensinu II.
Příklady provedení vynálezu
Za příklady slouží nyní výsledky získané s N-/l-karbethoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karboxylovou kyselinou vzorce II /11/,
CEPopis pokusu
C02C
U bdících krys byl vytvořen zúžením abdominální tepny hypertrofie srdce. Po té co se tato zcela etablovala, dostávaly skupiny zvířat po 3 týdny poerorálně 1 mg/kg /d/ antihypertenzivní dávky /popřípadě 10 μg/kg/d /dávky nejsou antihypertenzivní/ sloučeniny obecného vzorce II. Kontrolní skupiny bez dávky látky a předstíraně operovaná zvířata byla pozorována společně. Na konci 3 týdne byla zvířata usmrcena a stanovena hmotnost srdce, tloušťka stěny v levé komoře a myokardiální obsah proteinu. U obou léčených skupin se zvýšené hodnoty významně snížily.a.nelišily se od hodnot, kontrolních' zvířat zdánlivě operovaných.
Následující příklady uvádí formy použití k léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie způsobem podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat v analogii k příkladům v odpovídájících formách léčiv.
Příklad 1
Výroba prostředku používaného podle vynálezu k orálnímu použití při léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie.
1000 tablet, které obsahují po 10 mg l-N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS, 3S,5S-2-azabicylo[3.3.0]-oktan-3-karboxylové kyseliny, se vyrobí s následujícími pomocnými prostředky:
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl1S , 3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny 10 g kukuřičného šrotu 140 g želatiny 7,5 g mikrokrystalická celulóza 2,5 g magneziumstearátu 2,5 g
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina a kukuřičný škrob se smísí s vodným roztokem želatiny. Směs se usuší a rozemele na granulát.
Mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí s granulátem. Vzniklý granulát se slisuje na 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg ACE-inhibitoru.
Tyto tablety se mohou používat pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie.
Příklad 2
Analogicky jako v příkladu -l se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-8-alanyl-1S,3S,5S,2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny, přičemž se z této sloučeniny použije 1 g do vsázky popsané v příkladu 1.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 10 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-/2S,3aR,7aS/oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny.
Příklad 4
Analogicky jako v příkladu 2 se vyrobí 1000 tablet, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl;-/2S,3aR,7aS/-oktahydroindol-2-karboxylové kyseliny hydrochloridu.
Příklad 5
Želatinové kapsle, které obsahují po 10 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0 joktan-3-katbetóxylové kyseliny, se plní následující směsí:
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0.]oktan-3-karboxylové kyseliny 10 mg magneziumstearát 1 mg .
' laktóza 214 mg
Tyto kapsle se mohou používat k léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie.
Příklad 6
Analogicky se za použití 10 mg účinné látky vyrobí želatinové kapsle, které obsahují po 1 mg N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]-3karboxylové kyseliny.
Příklad 7
Dále je popsána výroba injekčního roztoku pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofíe a hyperplasie:
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/3-alanyl-lS,3S,5S2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny 250 mg methylparabenu 5 mg přopylparabenu 1 mg natriumchloridu 25 mg voda pro injekce 5 1
N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS, 3S,5S-2-azabicyklo[3.3.O]oktan-3-karboxylová kyselina, konzervační látky a natriumchlorid se rozpustí ve 3 litrech vody a doplní na 5 litrů vodou pro injekce. Roztok se sterilně zfiltruje a naplní asepticky do předem vysterilizovaných lahví, které se uzavřou vysterilizovanými gumovými čepičkami. Každá lahvička obsahuje 5 ml roztoku.
Příklad 8
Tablety, které se používají pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie, se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1, s tou výjimkou, že místo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3S-karboxylové kyseliny se použije N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7as-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina nebo
N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro/lH/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,4a,4,5,7ahexahydro/lH/indol.-2S-endo-karboxylová kyelina nebo N-/1-Skarboxy-3-fenýlpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3. 3.0 ]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina.
Příklad 9
Injekční roztok se vyrobí analogickým způsobem jaký byl popsán v příkladu 4, s tou výjimkou, že se místo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylové kyseliny se použije N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina-hydrochlorid nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,7a-hexahydro/h/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-fenylpropyl/-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro/lH/indol-2-S-endo-karboxylová kyselina nebo N-/l-karboxy-3-fenylpropyl/-Slysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karbetoxy-3-cyklohexyl/-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina nebo N-/l-S-karboxy-3-cyklohexylpropyl/-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboxylová kyselina.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu obecného vzorce I3£ 3Ξ ΣS300C - CH - π - C - CH - EE - CH - /CHO/ - E >4 '5 H Η 1 2 2 nE4 E7 0 E“ COOE^ ve kterém n =1 nebo 2,R = vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, popřípadě substituovanýalicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 7 až14 atomy uhlíku, zbytek 0Ra nebo SRa, kdeRa je popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu,R^je vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklickoalifatický zbytek se 4 až 13 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifatický zbytek se 7, až 16 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný heteroaromatický zbytek s 5 až 12 atomy kruhu nebo v případě potřeby chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, popřípadě substituovaný alifatický zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alicyklický zbytek se 3 až 9 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aromatický zbytek se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný aralifaický zbytek se 7 až 16 atomy uhlíku a.R4 a R5 spolu s atomy, které je nesou tvoří monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém se 4 až 15 atomy uhlíku, nebo jeho fyziologicky snesitelných solí pro výrobu léčiva pro léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie savců.
- 2. Použití inhibitoru Angiotensin-converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R spolu s atomy, které je nesou znamenají popřípadě substituovaný systém, z řady tetrahydroisochinolinu, dekahydroisochinolinu, oktahydroindolu, oktahydrocyklopenta/b/pyrrolu, 2-azaspiro/4.5/dekanu, 2-azaspiro/4.4/nonanu, spiro[/bicyklo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidinu], spiro[/bicyklo-[2.2.2]oktan-2,3'-pyrrolidi' nul, 2-acetricyklo[4,3,0,l6/9]dekanu, dekahydr.ocyklohepta/b/pyrrolu, oktahydroisoindolu, oktahydrocyklopenta/c/pyrrolu,2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindolu a 2-azabicyklo/3.1.0/hexanu.
- 3. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n =1 nebo 2R je vodík, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, který může být substituován, disubstituován nebo trisubstituován /C1-C4/-alkylem, /C1-C4/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylem, /C1-c4/-alkylaminoskupinou, /C1-C4/-alkanoylaminoskupinou, methylendioxyskupinou, karboxyskupinou, kyanoskupinou, a/nebo sulfamoylovou skupinou, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupina se 6 až 12 atomy uhlíku, která může být substituována jako je výše uvedeno u arylu, monocyklická popřípadě bicyklická heteroaryloxyskupina s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představují dusík, který může být substituován jak je výše uvedeno v arylu, amino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C4/-alkanoylamino-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/-aroylamino-/C1-C4/-alkyl, /Cg-C12/“aryl-/C1-C4/-alkoxykarbonylamino-/C1-C4/-alkyl, '/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, guanidino-/C1-C4/-alkyl, imidazolyl, indolyl, /C-L-C^-alkylthioskupina, /C^-C4/-alkylthio-/Ci-C4/-alkyl, /Cg-C12/-arylthio-/C-L“C4/-alkyl, který může být substituován v arylové části jak je výše popsáno u arylu, /Cg-C12/-aryl-/C.]_-C4/-alkylthioskupina, která může být substituována v arylové části jak je výše uvedeno u arylu, karboxy-/C1-C4/-alkyl, karbamoyl-/C1-c4/-alkyl, /C1-C4/-alkoxykarbonyl-/C1-c4/-alkyl, //c6-c12/“arYloxy“//Cl_G4//,-alky1, který může být substituován, jak je výše uvedeno, v arylové části nebo /Cg-Ci2/-aryl-/C^-C4/-alkoxyskupina, která může být substituována v arylové části, jak je výše uvedeno u arylu,R je vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinyl se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkenyl s 5 až 9 atomy uhlíku, /C3~Cg/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl, /C5-Cg/-cykloalkenyl-/C1-C4/-alkyl, popřípadě částečně hydrogenovaný aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /Cg-C12/“arYl~/ci“c4/“al^yl nebo /C7-C13/-aroyl-/C1 nebo C2/-alkyl, tyto oba mohou být substituovány jako výše uvedeny aryl, monocyklický popřípadě bicyklický, popřípadě částečně hydrogenovaný heteroaryl s 5 až 7 popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představují atomy dusíku, který může být substituován jako výše uvedený aryl nebo popřípadě chráněný boční řetězec přirozeně se vyskytující α-aminokyseliny R1-CH/NH2/-COOH,R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku, di-/C1-C4/-alkylamino-/C1-C4/-alkyl, /C1-C5/-alkanoyloxy-/C1-C4/-alkyl, /C7-C13/aroyloxy-/C1-C4/-alkyl, /Cg-Ci2/-aryloxykarbonyloxy-/Ci-C4/alkyl, aryl se 6 až 12 atomy uhlíku, /c6c12/ar^1/cl~c4/alky1' /C3-Cg-cykloalkyl nebo /C3-C9/-cykloalkyl-/C1-C4/-alkyl aR4 a R5 mají výše uvedený význam.
- 4. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S,S,S]-karbetoxy-3-fenyi-propylalanyloktahydroindol-S-karboxylová kyselina.
- 5. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting enzymu nebo jeho fyziologicky nezávadných solí, podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije N-[-/S/-karbetoxy-3-fenylpropyl-/S/-alanyl]-2S-3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina.. ; . ·
- 6. Použití inhibitoru Angiotensin-converting enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S,S,S]-N-[/1-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl]dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
- 7. Použití inhibitoru Angiotensin-converting enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije [S,S,S]-N-[/l-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl]-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina.
- 8. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použije /S,S,S,S,S/-N-/l-karbetoxy-3-fenylpropyl/-alanyl-2-azabicyklo[3.3.0]-oktan-3-karboxylová kyselina.
- 9. Použití inhibitoru Angiotensin-Convering-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 až3, vzynačující se tím, že se použije N-/l-S-karbetoxy-37fenylpropyl/-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo/3.1.0/hexan-3-S-karboxylová kyselina.
- 10. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, podle jednoho z nároků 1 ažCS 277644 Ββ3, vyznačující se tím, že se použije N-/l-S-karbetoxy-3-fenylpropyl/-S-alanyí-cis-endo-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S-karboxylová kyselina.
- 11. Použití inhibitoru Angiotensin-Converting-enzymu nebo jeho fyziologicky snesitelných solí, vyznačující se tím, že se místo ethylesteru použijí odpovídající dikarboxylové kyseliny.
- 12. Farmaceutický prostředek na léčení kardiální a vaskulární hypertrofie a hyperplasie podle nároku 1, vyznačující se tím, že se inhibitory Angiotensin-Converting-enzymu kombinují pro odpovídající použití s vhodnými farmaceutickými nosiči a pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3926606A DE3926606A1 (de) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS395890A3 CS395890A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277644B6 true CS277644B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=6386970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903958A CS277644B6 (en) | 1989-08-11 | 1990-08-10 | Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5231083A (cs) |
| EP (1) | EP0417473B1 (cs) |
| JP (1) | JP3452199B2 (cs) |
| KR (1) | KR0185969B1 (cs) |
| AT (1) | ATE94409T1 (cs) |
| AU (1) | AU631914B2 (cs) |
| CA (1) | CA2023089C (cs) |
| CS (1) | CS277644B6 (cs) |
| DD (1) | DD297063A5 (cs) |
| DE (2) | DE3926606A1 (cs) |
| DK (1) | DK0417473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2059931T3 (cs) |
| FI (1) | FI903936A0 (cs) |
| HU (1) | HU205008B (cs) |
| IE (1) | IE64604B1 (cs) |
| IL (1) | IL95327A (cs) |
| NO (1) | NO306979B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ234836A (cs) |
| PH (1) | PH30831A (cs) |
| PL (1) | PL286442A1 (cs) |
| PT (1) | PT94957B (cs) |
| ZA (1) | ZA906327B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE157871T1 (de) | 1994-05-19 | 1997-09-15 | Mitsubishi Chem Corp | Arzneimittel zur therapeutischen und prophylaktischen behandlung von krankheiten, die durch hyperplasie der glatten muskelzellen bedingt sind |
| SG68529A1 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-16 | Univ Singapore | The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| HUP0203326A3 (en) * | 1999-08-30 | 2003-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
| US8980924B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
| WO2013166037A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of eye disorders |
| WO2014151959A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
| EP2968303B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-04 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
| WO2014151936A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use |
| EP2968304B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-10-10 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
| SG11201608943VA (en) | 2014-04-30 | 2016-11-29 | Univ Columbia | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4548941A (en) * | 1984-07-30 | 1985-10-22 | Merck & Co., Inc. | 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers |
| US4587253A (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics |
| US4599341A (en) * | 1984-10-01 | 1986-07-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers |
| US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
| DE3705220A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom |
| ZA896851B (en) * | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
-
1989
- 1989-08-11 DE DE3926606A patent/DE3926606A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-08 EP EP90115230A patent/EP0417473B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 ES ES90115230T patent/ES2059931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 DE DE90115230T patent/DE59002721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 AT AT90115230T patent/ATE94409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 DK DK90115230.6T patent/DK0417473T3/da active
- 1990-08-09 NZ NZ234836A patent/NZ234836A/en unknown
- 1990-08-09 FI FI903936A patent/FI903936A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-09 IL IL9532790A patent/IL95327A/en unknown
- 1990-08-09 DD DD90343366A patent/DD297063A5/de unknown
- 1990-08-09 PT PT94957A patent/PT94957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 PH PH41000A patent/PH30831A/en unknown
- 1990-08-09 US US07/564,618 patent/US5231083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 CS CS903958A patent/CS277644B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 KR KR1019900012267A patent/KR0185969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 ZA ZA906327A patent/ZA906327B/xx unknown
- 1990-08-10 CA CA002023089A patent/CA2023089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 AU AU60920/90A patent/AU631914B2/en not_active Expired
- 1990-08-10 PL PL28644290A patent/PL286442A1/xx unknown
- 1990-08-10 JP JP21056490A patent/JP3452199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 IE IE291090A patent/IE64604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 HU HU904966A patent/HU205008B/hu unknown
- 1990-08-10 NO NO903532A patent/NO306979B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3926606A1 (de) | 1991-02-14 |
| PT94957A (pt) | 1991-05-22 |
| PL286442A1 (en) | 1992-03-09 |
| HU205008B (en) | 1992-03-30 |
| ES2059931T3 (es) | 1994-11-16 |
| EP0417473A1 (de) | 1991-03-20 |
| KR910004189A (ko) | 1991-03-28 |
| NO903532D0 (no) | 1990-08-10 |
| PT94957B (pt) | 1997-05-28 |
| IE64604B1 (en) | 1995-08-23 |
| DK0417473T3 (da) | 1993-12-13 |
| IE902910A1 (en) | 1991-02-27 |
| EP0417473B1 (de) | 1993-09-15 |
| NZ234836A (en) | 1997-05-26 |
| HU904966D0 (en) | 1991-01-28 |
| DE59002721D1 (de) | 1993-10-21 |
| NO306979B1 (no) | 2000-01-24 |
| PH30831A (en) | 1997-10-17 |
| NO903532L (no) | 1991-02-12 |
| CS395890A3 (en) | 1992-08-12 |
| CA2023089C (en) | 2003-01-14 |
| ZA906327B (en) | 1991-05-29 |
| ATE94409T1 (de) | 1993-10-15 |
| IL95327A0 (en) | 1991-06-30 |
| CA2023089A1 (en) | 1991-02-12 |
| AU6092090A (en) | 1991-02-14 |
| US5231083A (en) | 1993-07-27 |
| AU631914B2 (en) | 1992-12-10 |
| FI903936A0 (fi) | 1990-08-09 |
| IL95327A (en) | 1995-10-31 |
| JPH0383957A (ja) | 1991-04-09 |
| JP3452199B2 (ja) | 2003-09-29 |
| HUT54504A (en) | 1991-03-28 |
| DD297063A5 (de) | 1992-01-02 |
| KR0185969B1 (ko) | 1999-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3003995B2 (ja) | 高血圧治療用医薬組成物 | |
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| CS277644B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| CA1246457A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| US5684016A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| DE3610391A1 (de) | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| EP0488059B1 (de) | Verwendung einer Kombination aus Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und Calciumantagonist zur Behandlung einer Proteinurie | |
| IE891770L (en) | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors with¹potassium channel modulators and use thereof in¹pharmaceuticals | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk | |
| JPH01128997A (ja) | アミノ酸エステル及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100810 |