JPH06505997A - 興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストとしての合成ヘテロアリールポリアミン - Google Patents

興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストとしての合成ヘテロアリールポリアミン

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JPH06505997A
JPH06505997A JP5504353A JP50435393A JPH06505997A JP H06505997 A JPH06505997 A JP H06505997A JP 5504353 A JP5504353 A JP 5504353A JP 50435393 A JP50435393 A JP 50435393A JP H06505997 A JPH06505997 A JP H06505997A
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    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストとしての合成へテロアリールポリ アミン 発明の背景 本発明は、興奮性アミノ酸系神経伝達物質のアンタゴニストであるヘテロアリー ルポリアミンの類及び医薬的に許容可能なその塩に係る。これらの神経伝達物質 は、無を推動物とを推動物を含む種々の生物の神経細胞に作用する。
本発明のポリアミンは、Ａｇｅｌｅｎｏｐｓｉｓ　ａｐｅｒｔａクモの毒液中に 存在することが知見された特定のポリアミンの合成類似体である。更に本発明は 、興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断するための、上記ポリアミンとその塩の 使用にも係る。これらの神経伝達物質は、生物の神経系細胞のような細胞に作用 する。更に本発明は、興奮性アミノ酸系神経伝達物質によって媒介される哺乳動 物の疾患及び病状の治療と無を推動物害虫の駆除における上記ポリアミンとその 塩の使用、並びに上記ポリアミンとその塩を含有する組成物に係る。本発明は更 に、上記ポリアミンの製造方法にも係る。
＾ｅｌｅｎｏ　ｓｆｓ　ａｐｅｒｔａクモの毒液は、カルシウム電流に作用する 少なくとも２種の毒素を含むことが報告されている（Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｈ，ら 、Ｓｏｃ、　Ｎｅｕ、　Ｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ、１２：１０７８　（１９８７） ）。著者らは、１．０００ダルトン未満の分子量を有しており、広範な組織にお いてカルシウム電流を抑制すると思われる毒素（上記論文中では八Ｇ２と呼称さ れる）を開示している。
更に、Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｈ，ら、　Ｓｏｃ、　Ｎｅｕ、　Ｓｃｉ、　Ａｂｓｔ ｒ、　１２ニア３０（１９８６）は、約６．０００　Ｍ、ｆの成分を含むＡ　ｅ ｌｅｎｏ　ｓｉｓ　ａ　ｅｒｔａからの別の毒素を報告している。この毒素は前 シナプス伝達を阻止することが報告されており、この毒素は、神経伝達物質の放 出に関連するカルシウムチャンネルを遮断するこ゛　とが示唆されている。
Ａｇｅｌｅｎｏ　ｓｉｓ　ａ　ｅｒｔａクモの毒液中に存在することが知見され た特定のポリアミンは、本願出願人名義の１９８９年４月２８日付米国特許第５ ．０３７．８４６号に開示されている。これらのポリアミン及び医薬的に許容可 能なその塩は、細胞中の興奮性アミノ酸系レセプターの遮断薬として上記文献中 に開示されており、このようなポリアミンの１例であるＢ、もカルシウムチャン ネルの遮断薬として開示されている。
興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストである化合物には種々の効用があ る。興奮性アミノ酸系神経伝達物質アンタゴニストは、脳卒中、脳貧血、ニュー ロン変性疾患（例えばアルツハイマー病）及び癲瘤といった病状の治療において 特に精神治療薬として有用である（参考資料として本願明細書の一部とするＥｘ ｃｉｔａｔｏｒｙ　Ａｓ１ｎｏ＾ｃｉｄｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉ ｓｅａｓｅ、　Ｄ、　Ｌｏｄｇｅ、　Ｅ、、　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　 ５ｏｎｓＬｔｄ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ　１９８８参照）。更に、上記 化合物は、神経細胞のような細胞の生理機能の研究と、無を推動物害虫の駆除と に有用である。
グルタミン酸塩は、哺乳動物の脳における重要な興奮性神経伝達物質である。グ ルタミン酸塩レセプターの薬理学的研究の進展によりグルタミン酸塩レセプター の数種のサブタイプの分類が報告されたため、過去１０年間で非常に関心が高ま った。外来アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤ＾）の選 択的作用により分類されるグルタミン酸塩レセプターのサブタイプは、脳卒中、 癲瘤及び神経変性疾病（例えばアルツハイマー病）を含む様々な神経学的病理に 関与することが報告されており、重要な研究対象となっている。現在では、臨床 的に有用な薬剤の研究において、２種類の広範なＮＩＩＤＡレセプターアンタゴ ニストが強くめられている。第１の類は、グルタミン酸塩がレセプター部位に結 合するのを妨害する競合的アンタゴニストである。これらの化合物は、リン酸塩 化合物ＡＰ？及びＡＰ５のような高極性化合物として特徴付けられる。競合剤は その高帯電構造のために、血液脳関門を通過することができず、その治療的効用 が制限されている。第２の類は、ＮｌＩＤ＾レセプター複合体に関連するイオン チャンネルに作用することによりＮＭＤ＾レセプター機能を阻止する非競合的ア ンタゴニストである。これらの化合物には■−８０１及びフェンシフリジン（Ｐ ＣＰ）が含まれる。これらの類の化合物は幻覚誘発作用を伴いがちであり、これ らの機序を介して作用する公知の薬剤の明らかな弱点である。
最近では、クモ毒から新規グルタミン酸塩アンタゴニストが同定されたため、第 ３の類のアンタゴニストがめられるようになった。哺乳動物のＮＭＤＡレセプタ ーに対して強力且つ特異的な遮断作用を示す＾ｅｌｅｎｏｐｓｉｓ　ａｐｅｒｔ ａ毒から単離されたアリールアミン構造が、１９９０年７月１７日付米国特許出 願第５５４．３１１号と、１９９０年７月３１日付で出願された米国特許第５． ０３７．８４６号とに開示されている。■ｅｌｅｎｏ　ｓｉｓ　ａｐｅｒｔａ毒 から単離されたアリールアミンは、アミド結合によって互いに結合された芳香族 酸とポリアミン断片とから構成された複合構造である。こうした構造では、ポリ アミン断片内のアミンの幾つかが、Ｎ−ヒドロキシアミン又は第四級アンモニウ ム塩として官能化される。アリールアミンの化学構造は、上記標準的な競合剤Ａ Ｐ５又は八Ｐ７及び非競合的化合物ｌＮ−８０１のいずれとも異なる。例えば、 上記米国特許第５．０３７．８４６号に開示されているポリアミンＡＧＥＬ　４ １にれらのアリールアミンによるＮＭＤ＾遮断作用の機序も上記競合的化合物及 びＭＫ−８０１／ＰＣＰｇ［と異なる。従って、クモ毒のアリールアミンは、Ｎ ＭＤ＾レセプターにおける新規類のアンタゴニスト化合物を提供する。
天然に存在する化合物に関する本明細書の開示を利用することにより、Ａ　ｅｌ ｅｎｏｐｓｉｓ　ａｐｅｒｔａの全毒からの単離／精製以外の方法で前記化合物 を得ることかに可能になり、従って、天然に存在しない同類の類似化合物を合成 することも可能になった。
発明の要約 本願は、式Ｒ−（ＣＨり、−ＣＯ−Ｒ’　［式中、Ｒは１又は２個の窒素原子を 有しており、ＦＳＣｌ、Ｂｒ、　０Ｈ１Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコ キシ、Ｃ２０、フェニル、アミノ、０１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ ４）アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか又はもた ない５〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環ア員環アザ糸環あり、−は０又は１ であり、Ｒｏは−［ＮＨ（ＣＨｚ）−］−Ｎｕｔであり、各ｎは独立して２〜５ であり、Ｘは１〜６であり、但しＲが３−インドールであり且つＲｏが−［ＮＨ （ＣＨ，）　ｓ］　！Ｎ０（ＣＨり　４ＮＨ（ＣＴｏ）　ｓＮＨ＊であるとき、 ■は０である］の類の合成へテロアリールポリアミンに係る。
更に本発明は、式Ｒ−（Ｃｕｔ）＋＊−Ｃｏ−Ｒ’　（式中、Ｒは１又は２個の 窒素原子を有しており、ＦＳＣｌ、Ｂ　ｒ　ｓ　ＯＨｓ　Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ０１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２０、フェニル、アミノ、０１〜Ｃ４アルキルアミノ 及びジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基 をもつか又はもたない５〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環ア員環アザ糸環あ り、ｌは０又は１であり、Ｒｏは であり、各ｎは独立して２〜５であり、ＸはＯ〜４であり、ｙ及び２は各々独立 して１〜５であり、Ｘとｙ及び２のうちの大きいほうとの和は１〜５である）の 化合物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩に係る。
更に本願は、式Ｒ−（ＣＨｚ）−ＣＯ−Ｒ’　（式中、Ｒは１又は２個の窒素原 子を有しており、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　０ＨＳＣ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４ アルコキシ、ＣＦ３、フエニ゛ル、アミノ、０１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（ ０１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか 又はもたない５〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環ア員環アザ糸環あり、園は ０又は１であり、Ｒ′は であり、各ａは同一で２〜５であり、各すは同一で２〜５であり、各ｎは独立し て２〜５であり、ＸはＯ〜３であり、各ｙは同一で０又は１であり、２は０〜３ であり、ｘ＋ｙ＋２はＯ〜４である）の化合物又は医薬的に許容可能なその酸付 加塩に係る。
本発明は更に、式： （式中、ＺはＨ又はＲ′であり、Ｒ′は−（ＣＨＩ）−ＣＯ［ＮＨ（ＣＨり−］ １ｌＮＨ２であり、ｍはＯ又は１であり、各ｎは独立して２〜５であり、Ｘは１ から６である）の化合物、又はＦ、　ＣＩ、Ｂｒ。
０■、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦｓ、フェニル、アミノ 、０１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して 選択された１個以上の置換基で置換されたその置換物、又は医薬的に許容可能な その酸付加塩に係る。
本発明のアザ環式系は飽和でも不飽和でも芳香族でもよいが、芳香族系が好まし い。単環式系に関しては６員環、即ちピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピ ラジンが好ましい。二環式系は融合していいも架橋していてもよいが、９又は１ ０員環融合系（例えばインドール、イソインドール、アザインドール、キノリン 、イソキノリン、シンノリン、キナプリン、キノキサリン、フタラジン及びピリ ドピリジン）が好ましい。上記の二環式系の中では、インドールが特に好ましい 。
好ましいＲ′基は、Ｘが４又は５であり且つ各ｎが独立して３又は４である基で ある。特に好ましいＲ′基は、−［ＮＩＩ（ＣＨＩ）ｓｌｓＮＨｘ及び−［８Ｈ （ＣＬ）ｓｌ　５ＮＢ（ＣＨＩ）ＪＢ（Ｃｕｔ）ｓＮＨｚである。
本発明のポリアミンと医薬的に許容可能なその塩は、興奮性アミノ酸系神経伝達 物質のアンタゴニストである。従って、前記ポリアミンは、このような興奮性ア ミノ酸系神経伝達物質をそれ自体遮断するのに有用である。更各；、本発明のポ リアミンは、無を推動物害虫の駆除と、興奮性アミノ酸系神経伝達物質により媒 介される哺乳動物の疾患及び病状の治療にも有用である。前記ポリアミンは更に 、哺乳動物の精神治療薬としても有効である。
更に、本発明は、前記ポリアミンを含む医薬組成物、前記ポリアミンの投与方法 、及び前記ポリアミンの製造方法にも係る。
発明の詳細な説明 式： のポリアミンの生成のための合成図式を下記反応図式Ａ〜Ｃに示す。
区腐−１！ＩＸ’入 Ｈ２〆〜へ／ＮＨ２＋Ｎｃに：＞　−一−→（１）　（ＩＩ） （工ＸＩ） （ＩＶ） −」（支ｌ塞５ （Ｖｘ） （ｖＩＩ＋ ｆｆ！！Ｉ） 上記反応図式Ａによると、ジアミノブタンから開始するＰの上昇を阻止する能力 を試験することにより実証される。
８〜１４日齢のｆｉｓｔａｒラット１０匹の小脳を手早く切開して４℃のクレブ ス／重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）に入れ、その後、Ｍｃｌｌｖａｉｎ組繊チョ ッパー（Ｔｈｅ　Ｎ１ｃｋｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎ ｇ　Ｃｏ、、　Ｇｏｍｓｈａｌｌ、　５ｕｒｒｅｙ、英国）を使用して０．５ｍ ｍｘ　０゜５■の切片に切断した。その結果として得られた小脳の切片を３７℃ のクレブス／重炭酸塩緩衝液１００ｍ１に移し、９５：５（ｈ／Ｃ（ｈで連続的 に平衡化した。こうして緩衝液を３回交換しながら小脳切片を９０分間インキュ ベートした。その後、緩衝液をデカントし、組織を遠心分離しく１分間、３２０ ０ｒｐＩ１１）、組織をクレブス／重炭酸塩緩衝液２０ｍ１中に再懸濁した。そ の後、　２５０μｌアリコート（約２■ｇ）を取り出し、１．５ｍｌ容マイクロ 遠心管に入れた。原液からの被験化合物１０μｍ、次いで２．５１１ＩＭ　ＮＭ ＤＡ溶液１０μｍを前記遠心管に加え、反応を開始した。最終ＮＭＤ＾濃度は１ ００μ菖であった。対照にはＮＭＤ＾を加えなかった。管を振盪水浴中で３７° Ｃで１分間インキスペードし、その後、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＣＩ、　５　ｍｊ ｉ　ＥＤＴＡ溶液７５０μｍを加え、反応を停止させた。直後に管を沸騰水浴中 に５分間おいた。その後、出力レベル３にセットしたプローブした＠ｌｏμｌを 取り出し、タンパク質をＬｏｖｒｙ、　Ａｎａｌ、　Ｂｉ。
ｃｈｅｔ　１００：２０１−２２０　（１９７９）の方法で定量した。その後、 管を遠心分離しく５分間、１０．　ｏｏｏｘ　ｇ）　シ、上清１００ｔｔＩヲ取 す出し、製造業者の方法に従ってＮｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　（ Ｂｏｓｔ。
ｎ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）　ｃＧＭＰ　ＲＩＡ分析を使用してサイク リックＧＭＰ（ｃＧＩＩＰ）のレベルを定量した。そのデータを、タンパク質１ ｍｇ当たりのｃＧＭＰ発生量（ｐｍｏｌｅ）として示した。
更に、下記の手順に従い、解離小脳顆粒細胞内でＮＩＩＤＡ／グリシンにより誘 発される細胞質ゾル遊離［Ｃａ”］、の増大を阻止する能力により、本発明のポ リアミンの興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断能力を実証した。小脳顆粒細胞は 生後８日のラットの小脳から得た（Ｗｉｌｋｉｎ、　Ｇ、　Ｐ、ら。
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ：１１５：　１８１−１９９．　１９７６）　、正方形（１ ｃｍ”）のＡｃ１ａｒ（Ｐｒｏｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｉｎｃ、、　５０３３　Ｉｎ ｄｕｓｔｒｉａｌ　Ａｖｅ、、　ｆａｌｌ、　ＮＪ。
０７７１９）にポリーＬ−リシンを塗布し、イーグルの基礎培１　地１ｍｌを収 容する１２六皿に入れた。細胞を解離させ、正方形の＾ｃｌａｒを収容した各ウ ェルに６．２５Ｘ　１０’個の細胞を含むアリコートを加えた。ブレーティング から２４時間後にシトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド（最終濃度１０μＭ） を加えた。６日、７日及び８日目の培養時に細胞をｆｕｒａ２分析に使用した。
（＾ｃｌａｒ正方形片に付着した）細胞を、（ウシ血清アルブミン０．１％、デ キストロース０．１％を含み、マグネシウムを含まないｐＨ７，４の）　ＨＥＰ ＥＳ緩衝液中に２μＭ　ｆｕｒａ２／Ａｌｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅ ｓ　Ｉｎｃ、、　Ｅｕｇｅｎｅ、　ＯＲ）　１　ｒｓｌを含む１２穴皿に移した 。細胞を３７℃で４０分間インキュベートし、ｆｕｒａ２／ＡＭを含有する緩衝 液を除去し、ｆｕｒａ２／ＡＭを含有しない同一緩衝液１ｍｌと置き換えた。予 め温めた（３７℃）緩衝液２．０ａ＋１を石英キュベツトに加えた。Ａｃ１ａｒ 上の細胞をキュベツトの中に入れ、磁気攪拌機を備える恒温（３７℃）ホルダに キュベツトを挿入し、蛍光分光光度計（Ｂｆｏｉｅｃｌｆｃａｌ　Ｉｎ５ｔｒｕ ｔｒｅｎｔ　Ｇｒｏｕｐ、　Ｕｎｉｖｅｒｓｆｔｙ　ｏｆ　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａ ｎｉａ）を使用して測定した。約２分間をかけて蛍光信号を安定させた。
５０４　Ｍ　ＮＭＤ＾及びｌμＭグリシンの添加により蛍光が増大し、細胞質ゾ ル遊離カルシウムの増大が示された。その後で、リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ、　 ｐＨ７，４）中の適切な濃度の被験化合物の原液５〜２０μｍをキュベツトに加 えた。にｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ、　Ｇ、ら、　Ｉ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　 ２６０：３４４０　（１９８５）の確立手順を使用して蛍光信号の校正とｆｕｒ ａ２／ＡＭ漏洩補正を行った。
各試験の完了後、イオノマイシン（３５μＭ）を加えることにより最大蛍光値（ Ｆｍａｘ）を測定し、引き続きＥＧＴ＾（１２ｍｊｌ）を加えてカルシウムをキ レート化することにより最小蛍光値（Ｆｍｉｎ）を測定した。上記手順を使用し た処、本発明の化合物を添加後に蛍光が低減し、該化合物は興奮性アミノ酸系神 経伝達物質を遮断し得ることが判明した。
本発明のポリアミンは、それ自体として、興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断 するのに有用である。従って、本発明のポリアミンは、無を推動物害虫の駆除と 、興奮性アミノ酸系神経伝達物質によって媒介される哺乳動物の疾患及び病状（ 例えば、脳卒中、脳貧血、アルツハイマー病のような神経変性疾病及び廁側の治 療にも有用である。前記ポリアミドは、哺乳動物における精神治療薬としても有 用であり、更には、非限定的な例として神経系細胞を含む様々な細胞の生理機能 を研究する上でも有用である。
本発明のポリアミンの医薬的に許容可能な塩も本発明の範囲内に含まれる。この ような塩は、当業者に公知の方法により形成される。例えば、本発明のポリアミ ンの酸付加塩を従来方法により調製することができる。ポリアミンの塩酸付加塩 やトリフルオロ酢酸付加塩のような酸付加塩が好ましい。ポリアミンの塩酸付加 塩が特に好ましい。
本発明のポリアミン又は医薬的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与する場合に は、単独で投与してもよいし、常法に従って医薬組成物中で医薬的に許容可能な キャリヤー又は希釈剤と組み合わせて投与してもよい。本発明のポリアミン又は 医薬的に許容可能なその塩は経口投与してもよいし、非経口投与してもよい。非 経口投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び局所投与を含む。
本発明のポリアミン又は医薬的に許容可能なその塩を経口使用する場合には、化 合物を例えば錠剤もしくはカプセル形態で投与してもよいし、又は水溶液もしく は懸濁液として投与してもよい。経口用錠剤の場合には、通常使用されるキャリ ヤーとしてはラクトース及びコーンスターチがあり、一般にはステアリン酸マグ ネシウムのような潤滑剤を加える。カプセルの形での経口投与の場合には、有用 な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経口用に水性懸濁液が必 要な場合には、活性成分を乳化剤や懸濁剤と組み合わせる。必要に応じて、甘味 剤か香味剤を使用してもよい。
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内に使用する場合には、通常は活性成分の無菌溶 液を調製し、溶液のｐＨを適切に調整及び緩衝させる。静脈内に使用する際に、 調剤を等張にするように溶賀の総濃度を調節する。
本発明のポリアミン又は医薬的に許容可能なその塩を人体に使用する際には、１ 日分の投与量は一般に処方医師により決定される。もっとも、本発明のポリアミ ンの適切な投与量は、約１〜３０■ｇ／ｋｇ／日である。更に、投与量は個々の 患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重度、並びに投与される特定化合物の 力価により異なる。従って、上記範囲外の投与量を用いることも可能であり、こ のような投与量も本発明の範囲内である。
本発明のポリアミン又は医薬的に許容可能なその塩を無を推動物害虫の駆除に使 用する場合には、前記化合物を前記無を推動物に直接投与するか、又は前記無を 推動物の環境に提供する。例えば、本発明の化合物を溶液の形で前記無を推動物 に対して噴霧することが可能である。前記無を推動物の駆除のために必要な化合 物の量は、無を推動物及び環境条件によって異なり、その化合物を使用する人間 により決定される。
本発明のポリアミン又は医薬的に許容可能なその塩を細胞の生理学的研究に使用 する時には、当業者に公知の方法によって細胞に前記化合物を適用する。例えば 、前記化合物を適切な生理緩衝液中の細胞に適用することが可能である。このよ うな研究で使用するために適切な本発明の化合物の濃度は１００μＭである。も っとも、このような研究における前記化合物の濃度は、１００μ麗以上でもよい し、１ｏｏμ蓋を大幅に下回ってもよい。化合物量は、公知方法に従って当業者 により決定される。
実施例 実験で使用した手順のタイプ （Ａ）ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる第二級アミンの保護。
（Ｂ）第一級アミンのシアノエチル化。
（Ｃ）ニトリルから第一級アミンへの接触水素添加。
（Ｄ）アミド結合形成反応 （Ｄｌ）ジメチルアミノプロピル、エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンズト リアゾール （Ｄ２）ジシクロへキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンズトリアゾール （Ｄ３）ジメチルアミノプロピル、エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンズト リアゾール／トリエチルアミン（Ｄ４）ジシクロへキシルカルボジイミド／ヒド ロキシスクシンイミド。
（Ｅ）ジオキサン中のＨＣＩによるＮ−Ｂｏｃ基賀の脱保護。
（Ｆ）　ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によるＮ−Ｂｏｃ基質の脱保護。
（Ｇ）　Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモプロピルアミンによるアミンのアルキル化。
実施例１　：　Ｈ２Ｎ［（ＣＨり、Ｎｉｌ］ヨポリアミン側鎖の調製１．３−ジ アミノプロパンのサンプル１０３ｇを１ＩｅＯＨ４５ｍ１と４℃で攪拌しながら 混合した。アクリロニトリル（１００ｍｌ、８１ｇ、　１．１当量）を９０分間 にかけて均圧管付添加漏斗を介して上記溶液中に滴下した。３時間後に、５００ ＋ｗｇ部分を取り出し、　目ＣＮＭＨにより評価した。１．３−ジアミノプロパ ンは検出されなかった。生成物アミノニトリル８を含む粗生成物を減圧下で蒸留 し、１００〜１２５℃の蒸留温度範囲内で３つの画分を捕集した。全両分は十分 に純粋であったため、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応及びその後 のシリカゲルクロマトグラフィー精製にそのまま使用した。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣｌ３　）６２．６７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ− ６，６Ｈｚ）。
２．５４−２．４３　（ｍ、　４■）、　２．２８　（ｔ、　２１１．１−６． ６　Ｈｚ）、　１．３７　（ａ＋。
２ＥＩ、　Ｊ−６，７Ｈｚ）、　−１，０５（ｓ、　３１１）；　”ＣＮＭＲ（ ６３，１ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ　１１８．８．４６．９．４４．９．４０． ２．３３．４．１８．５゜段階２：手順タイプＡ ０℃の塩化メチレン５００ａｌ中のアミノニトリル８　（２３ｇ。
０．１８１１１ｏｌ）の溶液に、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８０ｇ 、　０．３６　ｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し 、追加分のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）で 処理した。更に４時間攪拌後、反応物をＩＮ　ＫＯＨ（２Ｘ　６０ロ１）で洗浄 し、ＫＩＣｏ３で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（Ｓｉ０２、ヘキサン中２０→１００％酢酸エチル）により精製 し、透明油状物として生成物Ｎ　−Ｈｏｅ−ニトリル９を得た（　１４ｇ、収率 ２４％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　６３．４０　（ｔ、　２Ｂ、　 Ｊ−６，７１１ｚ）。
３．２８　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）、　３．０５　（ｂｓ、　２Ｈ）、 　２．６３−２．４６　（ｍ。
２Ｈ）、　１．７０−１．５６　（ｍ、　２Ｈ）、　１．４２　（ｓ、　９Ｈ） 、　１．３８　（ｓ、　９Ｈ）；”ＣＮＭＲ（６３，１ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５） δ１５５．８．１５５．１．１１８．５．８０．７．７８．９．４５．７．４４ ．４．４３．４．３２．４．２ｇ、３．２ｇ、２゜Ｎ−Ｂｏｃ−ニー　ト！Ｊ　 ｋ　９　（４９ｇ、　０．４ｍｏｌ）、酢酸１０００　ｍｌ及び２０ｇの（２０ 重量％Ｐｄ（ＯＨ）ｉ）Ｐｄ（ＯＨ）ｘ／Ｃを、２．６１容Ｐａｒｒ振盪瓶に入 れた。この瓶に５０　ｐｓｉまで水素ガスを満たし、４時間振盪した。反応物を ０．４７ｇ濾紙で濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＣＨｉＣｈｌ、　５１ｉ： 溶解し、１！！　ＫＯＨ（２Ｘ２００ＩＩ１１）テ洗浄した。塩基層をＣＨａＣ ｌｘ　（４００ｍｌ）ｔ’抽出シタ。ｃＨ！０１１層を合わせ、Ｋ、ＣＯ，で脱 水し、濾過し、減圧下に濃縮し、Ｎ〜Ｂｏｃアミン１１を無色透明油状物として 得た（４３ｇ、収率８６％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ　）　δ　３．２８−３．１２　（ｍ、 ２Ｈ）、３．１１−３．００　（ｍ、４Ｈ）、２．６４　（ｔ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈ ｚ）、１．６５−１．５０　（ｍ。
４Ｈ）、１．４２　（ｓ、９Ｈ）　、１．３８　（ｓ、９Ｈ）；　”ＣＮｉ１Ｒ （６３，１ＭＨｚ。
ＣＤＣ１３）δ　１５５．８．　７９．３．　７Ｂ、５．　４４．０．　４３． ４．　３９．２．　３２．３゜３１．６．　２８．５．　２８，２゜ 段階４：手順タイプＢ Ｎ−Ｂｏｃ７ミン１１のサンプル３８ｇ（０，１１４＋＊ｏｌ）をメタノール６ ０ｍ１中のアクリロニトリル６．７ｇ（０，１２６ｍｏｌ、　１．１当量）と合 わせ、１１時間攪拌した。溶媒を除去し、４３ｇ（収率１００％）のニトリル１ ２を無色透明油状物として得、この油状物を更に精製せずに使用した。
’ＨＮｉ１Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　δ　３．１ｇ　（ｂｓ、４Ｈン、 ３．０３　（ｍ。
２Ｈ）、　２．８５　（ｔ、　２Ｂ、　Ｊ□６．６　Ｈｚ）、　２．５７　（ｔ 、　２１１．　Ｊ−６，７Ｈｚ）。
２．４５　（ｔ、　２１１．　Ｉ−６，’ｌ　Ｈｚ）、　１．７２−１．５３　 （ｍ、　４Ｈ）、　１．４１　（ｓ。
９Ｈ）　、　１．３８　（ｓ、　９Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（６３，１ＭＨｚ、　Ｃ ＤＣＩｇ）δ　１５５．９．１１８．６．７９．６．７８．９．４６．３．４５ ．０．４３．９．３７．４．２８．８゜２８．３．　１８．６　。
段階５：手順タイプＡ 上記の通りに調製したニトリル１２のサンプル４３ｇ（０，１１４ｍｏｌ）をジ ーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５，６ｇ、　０．ｆ２０　ｍｍｏｌ、　 １．０５当量）及びＣＨ，ＣＩ□３５０　ｍｌと０℃で合わせ、９時間攪拌した 。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）　（ＥｔＯＡｃ、　ＫＭｎＯ４）によると 、出発材料は残っていなし）こと力１判明した。
反応物をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル９と同様に精製した。、Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル１ ３を無色透明油状物として回収した（３４ｇ１収率６３％）。
’ＨＮｉ１Ｒ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ３，１５　（ｔ、　２ｔ１． 　Ｊ＝＝６．６　Ｈｚ）。
３．３９−２．９７　（ｍ、　８Ｈ）、　２．６８−２．４６　（ｍ、　２１） 、　１．８２−１．５６　（ｍ。
４１１）、　１．４４　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．８７　（ｓ、　９１）；　” ＣＮＭＲ（７５，７ＭＨｚ。
ＣＤＣｌ５）δ　１５５．９．８０．５．７９．７．７８．９．４６．５．４４ ．５．４３゜９、３７．６．２８．４．２８．３．１６．９゜段階６：手順タイ プＣ Ｎ−ＢｏＣ−アミン１１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル９から調製したのと同様に、Ｎ −Ｂｏｃ−アミン１４をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル１３から調製した（３０ｇ、収率 ９９％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＢ２．　ＣＤＣＩＩ　）δ　３Ｊ２−２．９４　（ｓ、　 １０Ｂ）、　２゜６２　（ｔ、　２Ｂ、　Ｊ−６，７Ｈｚ）、　１．７６−１． ５２　（ｍ、　６Ｈ）、　１．３９　（ｓ、　１８Ｈ）、１．３７　（ｓ、　９ Ｈ）、１．２５　（ｓ、　２１）；　Ｉ３ＣＮＭＲ（６３，１ＭＨｚ、　ＣＤＣ ｌ５　）δ　１５５．５．７９．５．７９．３．４５．５−４３．７．３９．１ ．３７．３゜３２．３．２８．３゜ ニトリル１２をＮ−ＢＯＣ−アミン１１から調製したのと同様に、ニトリル１５ をＮ−Ｂｏｃ−アミン１４から調製した（収率９０％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）　６３．２９−３．０２　（ｍ、１ ４Ｈ）、２゜８６　（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，７Ｈｚ）、２．５７　（ｔ、２Ｂ、Ｊ ＝６．６　Ｈｚ）、２．４６（ｔ、２■、Ｊ＝６．６　Ｈｚ）、１．７２−１． ５７　（ａ、６Ｈ）、１．４１　（ｓ、Ｈ）。
１．４０　（Ｓ、９Ｈ）、１．３９　（Ｓ、９８）；　”ＣＮＭＲ（７５，７Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣＩｇ）δ　１５５．５．　１５５．０．　１１８．７．　７９．６ ．　７９．５．　４６．７−４６．０．　４５．２−４３．３．３８．０−３６ ．９．２８．４．１８．７．ニトリル１５の”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ Ｃｌ５　）は、ニトリル１２と区別できない。
Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル１３をニトリル１２から調製したのと同様に、Ｎ−Ｂｏｃ −ニトリル１６をニトリル１５から無色透明油状物として調製した（３０ｇ、収 率８７％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ３．３６　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６ 　Ｈｚ）。
３．１８−２．９０　（＋ａ、　１４■）、　２．５７−２．４２　（＋ａ、　 ２Ｈ）、　１．７２−１．４８　（１１゜６１）、　１．４０−１．２８　（ｍ 、　２７ＴＩ）。
段階９：手順タイプＣ Ｎ−Ｂｏｃ−アミーン１１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル９から調製したのと同様に、 Ｎ−Ｂｏｃ−アミン１７をＮ−Ｂｏａ−ニトリル１６から調製した（２．６１ｇ 、収率７４％）。
’ＨＮＭＲ（２５０１１Ｈｚ、　ＣＤＣｌ、　）６３．３９−２．９７　（ａ、 　１４Ｈ）、　２゜６３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．６　Ｈｚ）、　１．８０−１ ．５３　（ｍ、　８Ｈ）、　１．３９　（ｓ、　２７Ｈ）、１．３８　（ｓ、　 ９１）、　１．２３９（ｓ、　２１１）。
段階ｌＯ：手順タイプＢ ニトリル１２をＮ−Ｂｏｃ−アミン１１から調製したのと同様に、ニトリル１８ をＮ−Ｂｏｃ−アミン１７から調製しく１９ｇ。
収率９１％）、更に精製せずに使用した。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）　δ　３．２４−２．９４　（ｍ、 １４Ｈ）、２゜８７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊｚ６Ｈｚ）、　２．５７　（ｔ、　２Ｈ ，Ｊｚ６Ｈｚ）、　２．４７　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ２６Ｈｚ）、１．７４−１．５ ４　（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．３６　（Ｉｎ、３６■）。
Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル１３をニトリル１２から調製したのと同様に、Ｎ−Ｂｏｃ −ニトリル１９をニトリル１８から調製した（１６ｇ、収率７４％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、　）６３．４３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊｗ −６，６Ｈｚ）。
３．２８−３．０２　（ｍ、　１６Ｈ）、　２．６２−２．５０　（ｍ、　２１ １）、　１．８０−１．５６　（ｓ。
８Ｈ）、　１．４３　（ｓ、　９Ｂ）、　１．４２　（ｓ、　９Ｈ）、　１．４ １　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．３９　（ｓ、　９１）。
Ｎ−Ｂｏｃ−アミン１１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル９から調製したのと同様に、Ｎ −Ｂｏｃ−アミン２０をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル１９から調製した（１７ｇ、収率 ９９％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）６３．２４−２．９５　（＋、　 １８Ｈ）、　２゜６　（ｔ、　２Ｈ，ＪＮ６Ｈｚ）、　１．７２−１．５２　（ ｍ、　１０１１１）、　１．４２−１．３２　（ｍ。
ニトリル１２をＮ−Ｂｏｃ−アミン１１から調製したのと同様に、ニトリル２１ をＮ−Ｂｏｃ−アミン２０から調製した（収率９９％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）　６３．３２−３．０３　（ｍ、 １６Ｈ）、２゜９１　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６，７Ｈｚ）、　２．６１　（ｔ、　 ２Ｈ，Ｊ勺６　Ｆｉｚ）、　２．５１　（ｔ。
２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）、１．８２−１５７　（ｍ、１０Ｂ）、１．４４　（ｓ 、　３６Ｈ）、１゜４３　（ｓ、　９Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル１３をニトリル１２から調製したのと同様に、Ｎ−Ｂｏａ −ニトリル２２をニトリル２１から調製した（収率９９％）。
３．４５ｐｐｍ　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）、　３．２６−３．０２　（ ｉ、　１８Ｈ）、　２．６５−２．５３　（ｍ、　２Ｈ）、　−１，７９−１， ５５（ｏ、　１０■）、　１．４３　（ｓ、　９１１）、　１゜４２　（ｓ、　 ９１）、　１．４１　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．４０（ｓ、　９Ｈ）；　”ＣＮ ＭＲ（’Ｈ）（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣｌ２　）δ　１５５．２．７９．３．４ ４．７．２８．３．２８．３゜Ｎ−Ｂｏｃ−アミン１１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル ９から調製したのと同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−アミン２３をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル２ ２から調製した（８ｇ、収率９９％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）δ３．３２−２．９８　（ａ＋、 　２２Ｈ）、　２゜６５　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６，６Ｈｚ）、　１．７８−１． ５３　（ｍ、　１２■）、　１．４１　（ｓ、　５４Ｈ）、　１．４０　（ｓ、 　９Ｈ）。
ニトリル１２をＮ−−ＢｏＣ−アミン１１から調製したのと同様に、ニトリル２ ４をＮ−Ｂｏｃ−アミン２３から調製した（収率９９％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＢ２．　ＣＤＣｌ３　）６３．３２−３．０４　（ｍ、　 ２２Ｈ）、　２゜９０　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．７　Ｈｚ）、　２．６１　（ｔ 、　２Ｈ，Ｊｘ６Ｈｚ）、　２．５３　（ｔ。
２Ｈ，１−６，７Ｈｚ）、　１．８２−１．５７　（ｍ、　１２Ｈ）、　１．４ ４　（ｓ、　４５Ｈ）。
１．４３　（ｓ、　９Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル１３をニトリル１２から調製したのと同様に、Ｎ−Ｂｏａ −ニトリル２５をニトリル２４から調製した（５゜５ｇ、収率７４％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）δ　３．４５　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ ｚ６．７　Ｈｚ）、３．４０−２．９７　（ｍ、２４Ｈ）、２．６６−２．５１ 　（Ｉｌｌ、２Ｈ）、１．８０−１．５５（ｍ、１２■）、１．５４−１．３０ 　（ｓ、６３Ｈ）。
Ｎ−Ｂｏｃ−アミン１１をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル９から調製したのと同様に、Ｎ −Ｂｏｃ−アミン２６をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル２５から調製した（５．　Ｏｌｇ 、収率９１％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）δ３ＪＯ−２，９７（＋ｓ、　２ ６Ｈ）、　２゜６０　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）、　１．８１−１．５７　（ ｍ、　１４１１）、　１．５３−１．２８　（１１゜６３Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ　１５５．２．７９．３．４４゜７、２８．７ ．２８．４．２７．５゜ 段階１ニアミド結合形成−手順タイブＤ１５０■１容−ロ丸底フラスコ中で、０ ．１９ｇのフェロセンカルボン酸（０，８２■■０ＩＳ１．１当量）、０．１２ ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（０，８９ａ＋ｍｏｌ　、１．２当量’）　 、０．１７ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド（肛１塩、０．９０ｓｍｏ１．１．２当量）、及び１０１１のＣＨＩＣｈを乾 燥Ｎ２雰囲気下で攪拌しながら合わせた。３０分後に、０．６１ｇのＮ　−Ｂｏ ｃ−アミン２７　（０，７５Ｈｍｏｌ、１．０当量、調製については実施例５ａ を参照されたい）を溶液に加えた。ＴＬＣ（２ｘ　ＭｅＯＨＳＩｓ）によると、 Ｎ−Ｂｏｃ−アミンは２時間後に完全に消費されたことが判明した。反応物をＥ ｔＯＡＣで４００ｍ１まで希釈し、ｐＨ４緩衝液（２Ｘ　２５ｍ１）、２５ｍ１ の■２０、ＩＮ　ＫＯ■（２Ｘ　２５ｍ１）、２５１１１の■、０、及び５０ａ ＋１のブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ！ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶 媒を除去し、生成物をオレンジ色の油状物として得た（７１２　ｍｇ　、収率９ ３％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ４．７８　（ｓ、　２Ｈ）、　４ ．３２　（ｔ。
２Ｈ，Ｊ＝１．８　Ｈｚ）、４．１９　（ｓ、５８）、３．４５−３．０４　（ ａ＋、２０Ｂ）、１゜８３−１．５９　（ｍ、　１２Ｈ）、　１．５０　（ｓ、 　９Ｈ）、　１．４５　（ｓ、　１８Ｈ）、　１．４４（ｓ、　９Ｈ）、　１． ４３　（ｓ、　９１１）。
段階２：ポリアミン脱保護−手順タイブＦ１００ｍｌ容−ロ丸底フラスコ中で０ ℃で（テフロン管路を通して）乾燥Ｎ２気流でトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を 脱気した。
上記段階１のフェロセンカルボキサミドポリアミン（７１２ｍｇ。
０、６９＋ｎｏｌ）をＣＨｚＣｈ　２　ｍｌに溶解し、攪拌ＴＦＡに移し、ＣＨ ＣＨ２Ｏ１ｚ３Ｘ２で濯いだ。３０分後に水浴を除去した。更に３０分後に、減 圧下、次いで高真空により溶媒を除去した。残留する赤茶色の油状物をＥｈＯ（ ３Ｘ　３０ｍ１）と共に摩砕した。
形成された黄色の固体を正のＮ２圧力下で多孔度ｒＢＪフリット上で収集した。
固体をエーテルで濯ぎ、残留するエーテルを負のＮ２圧力によりの下で蒸発させ 、６９０ｍｇの生成物を固体として得た（収率９３％）。
Ｉｌｌ　ＮＭ！？　（ＤＭＳＯ）δ４．７１　（ｔ、　２■、　Ｊ＝１．７３１ １ｚ）、　４．３８　（ｔ。
２Ｈ，Ｊｗ２　Ｈｚ）、　４．１５　（ｓ、　５１１）、　３．２８−３．２１ 　（＋ｗ、　２１１）、　３．０３−２．８１　（＋、　１８Ｈ）、　２．０４ −１．７２　（ｉ、　８Ｈ）、　１．６１−１．５０（ｍ、　４Ｈ）；”ＣＮＭ Ｒ（２５０ＭＨｚ、　Ｄ、　０）δ１７７．３．７８．５．７６．１．７４．３ ．４９゜７、４８．１．４７．３．４７．２．４７．１．３９．３．３８．８． ２８．５．２６．５．２５．５．２５．４．純度９６．０８％（以上）ＨＰＬＣ ；　Ｎｏｖａｐａｋ　Ｃ１８カラム、６０分間に互って５〜４０％Ｃ■、　ＣＮ ／２％／Ｔ−Ｂ、０　、２３０ｎｍで検出、溶離時間：２３．２分。■ＲＭＳ（ ＦＡＢ）＋０１＋Ｈ）　ＣｘＪ４ａＮｇ。
の計算値５２９．３３２８８４５　；実測値５２９．３３１７２゜実施例３ 段階１ニアミド結合形成−手順タイブＤ３２−ピリジル酢酸の塩酸塩（０，１０ ５ｇ、　０．６０１＋１ｏ１．１．０当量）を０．１ｆｕ＋ｌのＴＥＡ（１，１ ５ａ＋ｍｏｌ　、２当量）及び４１１のＣＨｚＣＬｚと合わせた。１０分後に、 ＤＥＣ（０，１２ｇ、　０．６２ａａ＋ｏｌ、１．０当量）及び０、０９ｇのＨ ＯＢｔ（０，６６ａａ＋ｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を２時間攪拌した。
Ｎ−Ｂｏｃ−アミン２７　（０，４４ｇ５０．５４ｍ＋ａｏｌ、０６ｇ当量）を 加え、反応物を更に１０時間攪拌した。ＴＬＣ（２ｘ　ＭｅＯＨ。
１、）によると、Ｎ−ＢＯＣ−アミン２７が消費されたこと力＜芋１明シタ。反 応物ヲＥｔＯＡＣテ４００１１１１まで希釈し、１！！　ＫＯ■（４０ｍｌ）、 ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、菖ｇｓ０４で脱水した。ＥｔＯＡｃ溶液を濾過 し、溶媒を除去し、０．４ｇの透明な緑色の油状物を得た。溶離液としてＥｔＯ Ａｃを使用して、ＥｔＣ１Ａｃ中でスラ１ノー化したシリカゲル１０ｇから粗生 成物をクロマトグラフィー精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去し、０． ２０ｇの透明な淡緑色の油状物を得た（収率４０％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＩＨ２，ＣＤＣｌ３　）　δ　８．５９−８．５２　（＋ａ 、ＬＨ）、７．７６−　７．６８　（ｒａ、ＩＨ）、７．６２−７．４９　（ｍ 、１１）、７．３７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７８　（ｓ、２Ｈ）、３ ．３１−３．０２　（ｏｒ、２０Ｈ）、１．８０−１．５６　（ｍ。
１２Ｈ）、１．５６−１．３４　（＋ａ、４５Ｈ）　。
段階２：ポリアミン脱保護−手順タイブＦ１０ｈｌ容−ロＲＢＦ中、室温で（テ フロン管路を通して）乾燥Ｎ２気流を使用してトリフルオロ酢酸（３０Ｉｌｌ） を連続的に脱気した。上記段階１の２−ピリジルアセタミド（１８０＋＋ｇ）を ２ＩｌｌのＣＨＩＣＩ□に溶解し、攪拌ＴＦＡに移した。１時間後、溶媒を減圧 下で除去し、その後、残渣を高真空下に置いた。
残渣をエーテル（３Ｘ　３０ｍ１）と共に摩砕した。形成された白色固体を正の Ｎ２圧力下で多孔度ｒＢＪフリット上で収集した。残りのエーテルを正のＮ２圧 力により除去し、１６９ｍｇの生成物を単離した（収率９１％）。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　Ｄ２０）６８．４８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ−１５Ｈｚ ）、　７．９８（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝６　Ｈｚ）、　７．５１−７．４７　（１１ ，２Ｈ）、　３．８６　（ｓ、　２Ｈ）、　３゜３２　（ｔ、２ｔ１．　Ｊ　９ ■Ｚ）、３．１７−２．９６　（ｉ、１８Ｈ）、２．１７−１．９８　（ｍ。
６Ｈ）、　１．９８−１．８１　（ｍ、　２Ｈ）、　１．８１−１．６９　（ｍ 、　４１）。
実施例４ 段階１ニアミド結合形成−手順タイブＤ４４−ビフェニル酢酸（５３ｍｇ、　０ ．２５ａ＋ｍｏＬ　１．２当量）を、５ｍｌのＣＨｓＣｌｇ、８４μｌのトリエ チルアミン（０，６−■Ｏ１，３当量）、７０１ｇのジシクロへキシルカルボジ イミド（０，３４ｇａｏｌ、１．６当量）、ＩＩＢのヒドロキシスクシンイミド （０，０９ｍｍｏｌ　、　４５ｍ０１％）、及び１７５１１ｇのＮ−Ｂｏｃ−ア ミン２７　（０，２１ｔｓｏｌ、１．０当量）と合わせた。ＴＬＣ（２Ｘ　Ｍｅ ＯＨ，ＫＭｎＯ４）によると、Ｎ−Ｂｏｃ−アミン２７が１６時間後に消費され たことが判明した。反応物をＣＨ，Ｃ１，で１００ａ＋１まで希釈し、水性２０ ％ＮＨ，０■（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄した。塩基層をＣＨｔＣｌｚ（３Ｘ　 ５０１１）で抽出し、全Ｃｌｌ１．Ｃ１２層を合わせ、その後、ブライン（５ｈ ＋１）で洗浄し、ＫＩＣＯｓで脱水し、濾過し、溶媒を除去し、粗生成物２８１ 履ｇを得た（収率〉１００％）。（ＣＨＩＣｌ、でスラリー化したシリカゲルを １２Ｎ担体とし、Ｏ→１０％口ＯＨ／　ＣＨｘＣｌ　！勾配を溶離液とする）フ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製により、純粋な生成物を白色ろう状 固体として単離した（　１９０１ｇ、収率８８％）。
’ＨＮｊｌＲ（２５０ＭＦｉｚ、　ＣＤＣＩｇ　）　６７．５６−７．５０　（ ｍ、　４Ｈ）、　７．４３−　７．２８　（＋＋、５Ｈ）、３．５６　Ｃｓ、２ １１）、３．２６−２．９８　Ｃｔａ、２０Ｈ）、１゜７８−１．５２　（ａ、 　１２Ｈ）、　１．４８−１．３６　（ｍ、　４５Ｈ）。
段階２：ポリアミン脱保護−手順タイプＦトリフルオ０酢酸（３０ｍｌ）を０℃ で連続Ｎ、気流（テフロン管路を経由）で脱気した。上記段階１のビフェニルア セトアミン（１５０Ｉ１ｇ、　０．１５ｍｍｏｌ）を乾燥粉末として攪拌ＴＦＡ に加えた。４０分後に水浴を除去した。更に２０分後に、溶媒を減圧下、次いで 高真空下で除去した。２時間後に、形成された淡褐色の油状物をＥｔｔＯ（３Ｘ 　ａｏ■ｌ）と共に摩砕した。形成された白色固体を正のＮ２圧力下で多孔度ｒ ＣＪＣリフリット上集した。固体を水に溶解し、フリットを通して濯ぎ、凍結乾 燥し、白色固体として１３６１１ｇの生成物を得た（収率９９％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、Ｏ）δ　７．６２−７．５６　（ｍ、５ｆｌ） 、７．４（ｔ。
２Ｈ，Ｊ−１７，５Ｈｚ）、　７．３８−７．３１　（ｍ、　２Ｈ）、　３．４ ５　（ｓ、　２Ｈ）、　３．１３（ｔ、２Ｈ，Ｊ−６，７Ｈｚ）、３．０２−２ ．８０　（Ｌ　１８１）、２．００−１．５４　（ＩＩ。
１２Ｈ）。
実施例５；１トインドール−３−アセドア２ドーＮ　−（１６〜 一アミノー４．８．１３−トリアザへキサデク−１−イル）（Ｘ） Ｙａｍａｍｏｔｏ、Ｈｉｓａｓｈｉ、Ｊ、　＾ｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓａｃ、１０３： ６１３３−６１３６（１９８１）の公知手順に従って、ジアミノブタン及びアク リロニトリルから式Ｉの化合物を調製した。
窒素雰囲気下でＮ−シアノエチル−１，４−ジアミノブタン（６，４４，０，０ ４５７ｍｏ１）ノアセトニトリ／Ｉ／（２００１１）溶液ニＫＦ／セライト（ｌ １ｇ）を加え、その後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプ ロピル７　ミニｚ（１０，８７ｇ５Ｏ，０４５７ｍｏｌ）を７時間かけて滴下し た。反応物を周囲温度で１６時間攪拌し、その後、２４時間７０℃に加熱した。
反応物の温度を低下させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＣＨｚＣｌｚ（２ ００ｍｌ）に溶解し、１！！　Ｎａ０１１（１００ｍｌ）ｔ’洗浄シ、脱水Ｌ、 減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製シ （９：ｌ　ＣＨ２Ｃ１！　／１ｌｅＯＨヲ使用）　、３．３２ｇのアミン■を得 た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ　）　δ　１．１９−１．５９　（膳、１７Ｎ）、２． ４２　（ｔ、Ｊ璽６゜６　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．４４−２．５８　（ｓ、　６ Ｈ）、　２．８２　（ｔ、　Ｊ＊ｅ、ａ　ｆｉｚ、　２１１）。
３．０８　（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）；　”ＣＮＩＩＲ（ＣＤ ＣＩＳ）δ　１８゜６８、２７．７０．２７．７４．２８．４２．２９．９４． ３９．１６．４５．０３．４７．６８゜４８．９９．４９．６５．７８．７８． １１８．７５．１５６．１１；　ＨＲＦＡＢＩＩＳ　実１１１１（肩＋Ｈ）　ｍ ／ｚ　＊　２９９．２４３４．　Ｃｔｓ　Ｈｓ＋　Ｈａ　Ｏｓ　（必要値２９９ ．２（Ｉ工Ｘ） 窒素雰囲気下で、上記段階２で説明した通り番ニ調製した４、　７ｇ（１５，８ ＋ｕ＋ｏｌ）の式■の化合物を、１５０ｍ１のジクロロメタン中ニ溶解シタ。ソ ノ後、７．５６ｇ　（３４，７＋＊ｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネ ートを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を減圧下に濃縮 し、５０：５０酢酸エチル／ヘキサン溶媒を使用して４００ｇのシリカゲル上で クロマトグラフィー精製した。画分をＴＬＣ（５０：５０酢酸エチル／ヘキサン ）により監視した。式■の生成物を含む反応物を合わせ、減圧下に濃縮し、生成 物を油状物として得た（７．９ｇ）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１．２０−１．５９　（ａ＋、　３３Ｂ）、　２ ．５５　（ａ、　２Ｈ）。
３．０１−３．３７　（ｍ、　８Ｈ）、　３．３９　（ｔ、　Ｊ＝６．６　Ｈｚ 、　２ｆｌ）、　５．２５　（ｂｒｓ、　１Ｂ）；”ＣＮＭＲδ　１７．２１． ２５．７３．２５．９４．２８．２２．２８．２４゜２８．２７．　３７．９１ ．　４３．７８．　４４．２４．　４６．６０．　４７．９５．　７８．９６． 　７９゜５７、８０．４４．１５５．０１．１５５．７５．１５５．９８　；　 ＨＲＦＡＢＭＳ実測（ト■）ｍ／ｚ　”　４９９．３５０１．　Ｃｘ５Ｈ４ｔＮ ４ｃｈ　（必要値４９９．３４９６）。
（Ｖ） 上記段階３で説明した通りに調製した７、　８５ｇ（１５，８ｍｍｏｌ）の式■ の化合物及び６．５ｇのＰｄ（０■）２／炭素を窒素雰囲気下で１２５ｍ１の酢 酸に加えた。混合物を２時間５０　ｐ、ｓ、ｉ、で水素化した。触媒を濾去し、 フィルターケーキを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し、２５０＋ａｌのジク ロロメタンに取り、１００ｍ１の１！！　ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｋ、ＣＯ，で 脱水した。溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、７．８ｇの式Ｖの化合物を得 た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ　１．２４−１．５９　（ｍ、　３５Ｈ）、　２ ．１４　（ｓ、　２１）。
２．６１　（ｔ、　Ｊ−６，７Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．９８−３．１４　（ｍ、 　ｌ０Ｈ）、　５．２２　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）；　Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３） 　δ　２５．８９．　２８．４２．　３１．３８．　３２゜３６、　３７．５５ ．　３８．９５．　４３．９５．　４６．６５．　７９．３４．　７９．４８． 　１５５．６５゜１５６．０３；　ＩＩＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ）　ｍ／ｚ　 ＊　５０３．．３８０４．　Ｃｚｓ■５１Ｎ４０６（必要値ｍＨｚ　−５０３， ３８０９）。
上記段階４で説明した通りに調製した７、　１５ｇ（１４，２＋ａ＋ｏｌ）の式 Ｖの化合物を窒素雰囲気下で１５０ｍ１のメタノールに溶解した。その後、１． ０３ｍ１　（１５，６ＱＩＩＩＩＯＬ）のアクリロニトリルを加え、反応物を室 温で７２時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンから３回 再濃縮し、減圧下に溶媒を除去し、７．６５ｇの式■の生成物を油状物として得 た。
’ＨＮ）ＩＲ（ＣＤＣ１３）　δ　１．２６−１．７３　（ａ＋、３６Ｈ）、２ ．４４　（ｔ、Ｊ＝６゜７　Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４　（ｔ、Ｊ＝６．７　Ｈｚ 、２Ｈ）、２．８３　（ｔ、Ｊ−６，７Ｈｚ。
２Ｈ）、３．００−３．１６　（ｍ、Ｌｏｌｌ）、５．２４　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ ）：　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　δ　１８．６４．　２５．８４．　２８．０ ９．　２８．４３．　２８．７４．　３７．８４゜４４．１８．　４４．６８． 　４５．１４．　４６．２９．　４６．７３．　４６．８５．　４９．７０．　 ７８゜９０、　７９．２９．　７９．４６．　１１８．５２．　１５５．８４． 　１５５．９８．　ＨＲＦＡＢＭＳ実測（ト■）　ｍ／ｚ　＝−５５６，４０６ ４，Ｃ＊５Ｈｓ４ＮｓＯｓ　（必要値ｒａ／ｚ　−５５６，４０７４）。
上記段階５で説明した通りに調製した６、　４５ｇ（１１，６ＩＩｍｏｌ）の式 ■の化合物を窒素雰囲気下で１２５＋ａｌのジクロロメタンに溶解した。その後 、この溶液に２．６ｇ（１２ｍｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、 ５０　：　５０酢酸エチル／ヘキサン溶離液を使用して４００ｇのシリカゲル上 でクロマトグラフィー精製した。生成物画分を合わせ、６．６ｇの式■の生成物 を油状物として得た。
１■ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ　１．２６−１．７３　（ｍ、　４４Ｈ）、　３ ．０３−３．２４　（ａ＋。
１４■）、　３．４２　（ｔ、　Ｊ−６，６Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．２５　（ｂ ｒ　ｓ、　ＩＨ）；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ　１７．２０．２５．８ｇ 、　２７．８３．２８．Ｌ２．２８．３５゜２８．４５．２ｇ、７７、３７．８ ７．４３．９１．４４．２０．４４．７７、４６．２７．４６゜８８、７８．９ ４．７９．４２．７９．５０．８０．５４．１１７．９１．１５４．９６．１５ ５゜４４、　１５５．７４．　１５５．９９：　ＨＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ） 　ｔａ／ｚ　−６５６，４５７９゜Ｃｓ５ＨｓｘＮｓＯｓ（必要値ｍＨｚ　１Ｉ ６５６．４５９８）。
上記段階６で説明した通りに調製した６、　６ｇ（１０，１ｍｍｏｌ）の式■の 化合物及び６ｇのＰｄ（ＯＨ）ｘ　／炭素を窒素雰囲気下で１５０ｍ１の酢酸に 加えた。混合物を２時間５０　ｐ、ｓ、ｉ、で水素化した。触媒を濾去し、フィ ルターケーキを酢酸で十分に洗浄した。濾液を濃縮し、２００ａ＋１のジクロロ メタンに取溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、６．５ｇの式■の生成物を得 た。
’ＨＮＭＲ（ＣｒＪＣｌ、　）δ　１．２８−１．７１　Ｃｔｘ、　４６■）、 　２．１６　（ｂｒ　ｓ。
２Ｂ）、　２．６５　（ｔ、　Ｊ＝６．７　Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．０１−３． １８　（＋、１４Ｈ）、　５．２４　（ｂｒ　Ｓｔ　ＩＨ）；　Ｆ”ＣＮＭＲ（ ＣＤＣＩｓ　）　６２５．８５．２７．６６、２ｇ、４５、２８．７６、３９． １０．４４．２１．４４．９１．４６．８０．７９．２７．７９．４６゜１５５ ．４１．１５５．６７、１５５．９９；　ＨＲＦＡＢＭＳ　実測（Ｍ＋Ｈ）　ｔ ａ／ｚ　−６６０，４９１４，Ｃｓ５Ｈ＊ａＮｓＯａ　（必要値６６０．４９１ １）。
１、７５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のインドール酢酸、１．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）（ ７）　Ｎ　−ヒドロキシスクシンイミド及び２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジシ クロへキシルカルボジイミドを窒素雰囲気下で７５履１のテトラヒドロフランに 加えた。反応混合物を室温で攪拌した処、約５分後に沈殿が形成された。約１． ５時間後に、沈殿を濾去し、フィルターケーキを７５１１のテトラヒドロフラン で洗浄し、更に風乾して１．８４ｇとした。濾液を合わせて濃縮し、酢酸エチル にとり、濾過し、その濾渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、発泡体を得 た。発泡体を７５■１のジエチルエーテルと共に摩砕し、硬質のゴム質物を得た 。その後、約３０ｍ１の酢酸エチルを加え、更にエチルエーテルを加えた。濾過 によって固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、窒素下で乾燥させ、１．７ ４ｇの式■の生成物を得た。
母液を石油エーテルで処理することにより更に０．４７ｇの生成物を得られるこ とが判明した。
器 （ｘ） 上記段階７で説明した通りに調製した０、　３３　ｇ　（５ｓ＋ｍｏｌ）の式■ の化合物を窒素雰囲気下で攪拌しながらｌＱｍｌのジクロロメタンに溶解し、そ の後、上記段階８で説明した通りに調製した０、　１３６　ｇ　（５ｍｍｏｌ） の式■の化合物を加えた。反応物を一晩室温で攪拌した。その後、反応混合物を ジクロロメタンテ３５ａ＋１ｉ：ナルまテ希釈シ、１０ｍ１ノ０．５Ｎ　ＮａＯ Ｈテ洗浄し、Ｋ、ＣＯ，で脱水し、濃縮した。４：ｌ酢酸エチル／ヘキサンを使 用して濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。その生成物画分を 濃縮し、多少の酢酸エチルと共に式Ｘの生成物を含む白色発泡体０．３７ｇを得 た。
上記段階９で説明した通りに調製した０、　３７ｇ（０，４５ｍ５＋ｏｌ）の式 Ｘの化合物を窒素雰囲気下で１０ｍ１のジクロロメタンに溶解した。その後、０ ．２１８ｇ（１ｍｍｏｌ）のジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加え、更に 、１２ｓｌ　（０，１ｓｍｏｌ）の４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを 加えた。反応物を室温で１時間攪拌した後、−晩装置した。４：１酢酸エチル／ へキサンを使用して反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、生 成物画分を濃縮し、（１３２ｇの式Ｈの生成物を白色の発泡体として得た。
■ （ＸＨ） 上記段階１０で説明した通りに調製した０、　３２ｇ（０，３５ａａ＋ｏｌ）の 式ｘ１の化合物を窒素雰囲気下で１５ｍ１のトリフルオロ酢酸に加え、１５分間 攪拌した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルと共に摩砕 し、０．３０ｇの生成物を白色粉末として得た。
同様のプロセスにより、下記構造を有するＮ−Ｂｏｃ−アミン２７を調製した。
上記の段階１〜７に従い、式■のＮ−ＢｏＣ−アミンを得た。
ニトリル■をＮ−Ｂｏｃ−アミンＶから調製した（実施例５、段階５）のと同様 に、ニトリルＸ璽をＮ−ＢｏＣ−アミン■から調製し、１．００ｇの生成物を得 た（収率９３％）。
１■ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．２６−１．６６　（ａ＋、　４７■）、　２． ４５　（ｔ、　Ｊ＝６．６　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．５６　（ｔ、　Ｊ＝６．７ 　Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．８５　（ｔ、　Ｊ＝ａ、ＣＨｚ、　２■）、　３．０ １−３．３０　（＋ａ、　１４Ｈ）、　５．２５　（ｂｒ　ｓ、　ＬＨ）；　” ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ　１８．６８．２５．９２．２８．４６．２８．４８ ．３７．４９．４４．１９゜４４．８８．４５．１６．４６．７３．７８．９３ ．７９．３２．７９．４４．１１８．７０．１５５．４６．１５５．６１．１５ ６．０４：　ｎＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ）　ｒｓ／ｚ　＝　７１３゜５１９１ 、Ｃｓ５ＨｓｓＮｓＯａ　（必要値ｗ、／ｚ　−７１３，５１７７）。
手順Ａを使用するアミン保護によりＮ−Ｂｏｃ−ニトリルＩｆｆをニトリルＸＩ から調製した。
段階１０ａ Ｎ−Ｂｏａ−アミン■をＮ−Ｂｏｃ−ニトリル■から調製した（本実施例の段階 ７）のと同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリルＸｆｆの水素化によりＮ　−Ｂｏｃ−ア ミン２７を調製した。
実施例６及び７ ポリアミン２０と適切なＲ−酢酸（ｍ＝１の場合）又はＲ−カルボン酸（ｌ１１ −０の場合）を出発物質として、手順Ｄ１に次いで手順Ｆを実施することにより 構造Ｒ（ＣＨ２）、ＣＯ［Ｎｌ１（ＣＨＩ）３１５ＮＨ２・５７Ｆ＾を有する化 合物を調製した。
実施例　ｍ　Ｒ ６０フェロセン ポリアミン２７と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、構造Ｒ （ＣＨｚ）、ＣＯ［Ｎｔｌ（Ｃｔｌｚ）ｓｌ　５ＮＨ（ＣＨｚ）４ＮＨ（Ｃｕｔ ）３ＮＨ１・５１１Ｃ１（手順Ｅから）又は構造Ｒ（ＣＴＩｚ）−ＣＯ［ＮＨ（ Ｃｕｔ）ｓｌ５ＮＨ（ＣＨｚ）　ＪＲ（Ｃｕｔ）　５ＮＦ１ｘ・うＴＦＡ　（手 順Ｆから）を有する化合物を次の手順により調製した。
実施例　ｍ　手　順 Ｒ ８０フェロセン　Ｄｌ、その後Ｆ ９　０　２−ピリジン　Ｄ３．その後Ｆ１０　０　３−ピリジン　Ｄ３．その後 Ｆ１１　０　４−ピリジン　Ｄ３．その後Ｆ１２　１　２−ピリジン　Ｄ３．そ の後Ｆ１３　１　３−ピリジン　Ｄ３．その後Ｆ１４　１　４−ピリジン　Ｄ３ ．その後Ｆ１５　０　２−キノリン　Ｄｌ、その後Ｆ１６　０　３−キノリン　 Ｄ２．その後Ｆ１７　１　３−インドール　Ｄｌ、その後Ｅ１８　１　３−（５ −ヒドロキシインドール）Ｄ２．その後Ｆ１９　１　３−（４−ヒドロキシイン ドール）Ｄ２．その後Ｆ２０　１　３−（５−ブロモインドール）Ｄ２．その後 Ｆ２１　１　３−（４−フルオロインドール）Ｄ２．その後Ｆ２２　０　２−（ ５−フルオロインドール）Ｄ２．その後Ｆ２３　１　２−（５−フルオロインド ール）Ｄ２．その後Ｆ２４　１　３−（５−メトキシインドール）Ｄ２．その後 Ｆ２５　０　２−キノキサリン　Ｄ２．その後Ｆ２６　０　ヒドロキノン　Ｄ２ ．その後Ｆ２７　０　４−レゾルシノール　Ｄ２．その後Ｆ２８　１　ｐ−ビフ ェニル　Ｄ４．その後Ｆ２９　１　２−ナフタレン　Ｄ２．その後Ｆ実施例３０ 及び３１ ポリアミン１７と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ １に引き続き手順Ｆを実施することにより構造Ｒ（ＣＨ２）−ＣＯ［ＮＨ（ＣＨ ｚ）ｓコ、ＮＨ，・４ＴＦＡを有する化合物を調製した。
ポリアミン１４と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ １に引き続き手順Ｆを実施することにより構造Ｒ（ＣＯ雪）、ＣＯ［ＮＨ（ＣＨ ｚ）ｓ］ａＮＨｘ・３ＴＦ＾を有する化合物を調製した。
実施例３４及び３５ ポリアミン１１と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ １に引き続き手順Ｆを実施することにより構造Ｒ（ＣＨ２）、、ＣＯ［ＮＨ（Ｃ ｌｌｚ）ｓ］ｚＮｔｌ＊・２ＴＦ＾を有する化合物を調製した。
１簾ｙ４　ｔｓ　Ｒ−一一−−−− ３４　０　フェロセン ３５　１　３−インドール 実施例３６及び３７ ポリアミン７と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ１ に引き続き手順Ｆを実施することにより構造Ｒ（ＣＨｔ）、Ｃ０ＮＨ（Ｃａｔ） ｓＮＨｔ・ＴＦＡを有する化合物を調製した。
衷＊Ｎ−−−−−−−コニーーーー−一一−−−−−−−−３６　０　フェロセ ン ３７　１　３−インドール 実施例３８及び３９ ポリアミン２３と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ ｉに引き続き手順Ｆを実施することにより劃！ｔＲ（ＣＨｔ）、ＣＯ［ＮＨ（Ｃ １ｈ）ｓｌｓＮＨ，ｔ・６ＴＦ＾を有する化合物を調製した。
Ｋ胤＠　＠　Ｒ−一一一一一− ３８０フェロセン ３９　１　３−インドール 実施例４０及び４１ ポリアミン２６と適切なＲ−酢酸又はＲ−カルボン酸を出発物質として、手順Ｄ １に引き続き手順Ｆを実施することにより構造Ｒ（ＣＨｄ、、ＣＯ［ＮＨ（ＣＨ ｚ）ｓｌｔＮ■、・ＴＴＦＡを有する化合物を調製した。　− 窒素雰囲気下でＮ−シアノエチル−１，４−ジアミノブタン（６，４４ｇ、　０ ．０４５７ａ＋ｏｌ）のアセトニトリル（２０ＱｔＬ）溶液にＫＦ／セライト（ ｌ１ｇ）を加えた後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブロモプロ ピルアミン（１０，８７ｇ、　０．０４５７ｓｏｌ）を７時間滴下した。反応混 合物を室温で１６時間撹拌し、２４時間７０℃に加熱し、その後、冷却し、濾過 し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨｚＣｌｚ（２００ｏ＋１）に溶解し、ＩＮ　 ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物 をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製しく９：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ）、３．３２ｇの分枝ニトリル生成物を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６１．３１−１．６５　（＋ｗ、　２７１）、　２． ３６−２．４４　（１１゜６Ｈ）、２．４９　（ｔ、Ｊ−６，６Ｈｚ、２Ｈ）、 ２．６１　（ｍ、２Ｈ）、２．９０　（ｔ。
Ｊ−６，６Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．０９−３．１６　（＋、　４１１）、　５． ２８　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）；１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　１ｇ、７４． ２４．６０．２７．０５．２７．９６．２８．５０゜３９．５２．４５．１４． ４９．０７．５２．２１．５３．７６、７ｇ、９０．１１１７９．１５６．０９ ；　ＨＲＦＡＢＭＳ実測（Ｍ＋Ｈ）　ｍ／ｚ　−４５６，３５４９，ＣｚｓＨａ ａＮｓＯ＜（必要値ｍ／ｚ　・４５６．３５５０）。
窒素雰囲気下、上記段階１で調製した分枝アミン（１５ｈｇ。
０、３３ｇｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にジーｔｅｒｔ−ブチルジ カーボネート（７ｇ＋ｇ　、　０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩 攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィ ー精製しく９：Ｉ　ＣＨｔＣｌｚ：ＭｅＯＨ）、１２６ｍｇ　（収率６９％）の Ｎ−Ｂｏｃ−ニトリル生成物を得た。
上記段階２で調製したＮ　−Ｂｏｃ−ニトリル（１２６ｍｇ、　０．２７７＋ｍ ｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液ｊ：Ｐｄ（ＯＨ）ｚ　／炭素（２００ｍｇ）を加 え、反応混合物を８０　ＰＳＩの水素下で２時間水素化し、セライトで濾過し、 減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、ＩＮ　Ｎ ａＯＨ（２ｘ　１０ｍ１）で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、濾過し、減圧下で 濃縮し、所望のＮ　−Ｂｏｃ−アミン１２９ｍｇＣ収率１００９６）　ヲ得り。
窒素雰囲気下、上記段階３で調製したＮ−Ｂｏｃ−アミン（２８ａ＋ｇ　、　０ ．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液をインドール酢酸ヒドロキシ スクシンイミドエステル（１４，１ａ＋ｇ　、　０゜０５＋ｕ＋ｏｌ）と混ぜ合 わせた。反応混合物を一晩攪拌し、ＣＨ，Ｃ１ｚ（２５ｍｌ）で希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム（２ｘ　５＋ａｌ）で洗浄した。有機抽出物を炭酸カリウム上 で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー精製しく９：Ｉ 　ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、次いで９：１：０．Ｉ　ＣＨ，Ｃ１！：ＭｅＯＨ： ＰｒＮＨ＊）シ、所望のＮ−Ｂｏｃ−保護生成物２８ｍｇ　（収率７８％）を得 た。
上記段１１１４　テ調ｔｌＪ　Ｌ　ｔ＝　イ：／　Ｆ　−ル（２８ｍｇ　ＳＯ， ０３９ａ＋＋ａｏｌ）ヲトリフルオロ酢酸（３＋＋＋１）に溶解し、１時間攪拌 した。反応混合物を減圧下で濃細し、ジエチルエーテル中で摩砕し、所望の生成 物１９ｍｇ（収率５６％）を得た。
製造例Ａ 窒素雰囲気下において、６ｏｏＩ１１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３４ ．５ｇ（１５７，６ｇｍｏｌ）の３−ブロモプロピルアミン・ＨＢｒを攪拌した 。この溶液に３４．４ｇ（１５７，６ｍｍｏｌ）（７）ジーｔｅｒｔ−ブチルジ カーボネートを加え、その後、３２．３ｍｌ　（２３６＋ｍｍｏｌ）のトリエチ ルアミンを加えた。沈殿が直ちに形成された。反応物を一晩攪拌した。その後で 、反応混合物を酢酸エチルテ１．５リットルニ希釈し、５００１１（７）　１！ ！　ＨＣ１ｃ’　１　回、５００ａ＋１（７）水で３回、ブラインで１回洗浄し 、Ｎａ！ＳＯ４テ脱水した。濃縮後、４：１へキサン／酢酸エチルを使用して８ ００ｇのシリカゲル上で生成物をクロマトグラフィー精製し、両分をヘキサン／ 酢酸エチル及びＴＬＣ（ＫＩＩＮＯ４／Ｉｔ）Ｊ：よす監視した。生成物を含む 両分を合わせて減圧下で濃縮し、５０ｍ１のジクロロメタンで２回抽出し、高真 空でパージし、本製造例の生成物２５．８ｇを得た。
Ｈａ　Ｋｒ／ｕｓ　９２１０６５９１ ｍｍｍ　”丁／Ｌｌ＄　９２１０６！＋９８フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２０９／１８ 　９２８４−４Ｃ２０９／２０　９２８４−４Ｃ ２１３／８１　８２１７−４Ｃ ２１５／１２　７０１９−４Ｃ ２４１／４４　８６１５−４Ｃ ４０３／１２　２０７　７６０２−４Ｃ（７２）発明者　ボルクマン、ロバート ・エイＩ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′（式中、Ｒは１又は２個の窒素原子を有し ており、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか又はもたない５ 〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環アザ二環式系であり、ｍは０又は１であり 、Ｒ′は−［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｘＮＨ２であり、各ｎは独立して２〜５であり 、ｘは１〜６であり、但しＲが３−インドールであり且つＲ′が−［ＮＨ（ＣＨ ２）３］２ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２であるとき、ｍは０である ）の化合物の製造方法であって、（ａ）反応不活性溶媒中にアミド結合形成触媒 と共にカルボジイミドをベースとする試薬が存在する中で、式Ｒの化合物と式Ｂ ｏｃ−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ［Ｎ（Ｂｏｃ）（ＣＨ２）ｎ］ｘ−１Ｎ（Ｂｏｃ）Ｈの 化合物（式中、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、Ｒ，ｎ及びｘは上 記と同義である）を反応させる段階と、（ｂ）有機酸又は無機酸で処理すること によってｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去する段階とを含む方法。
  2. ２．前記カルボジイミドをベースとする試薬が、ジメチルアミノプロピル、エチ ルカルボジイミド及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択され、前記アミ ド結合形成触媒がヒドロキシベンズトリアゾール及びヒドロキシスクシンイミド から選択される請求項１に記載の方法。
  3. ３．前記反応不活性溶媒がジクロロメタンであり、前記有機酸又は無機酸がトリ フルオロ酢酸及び塩酸から選択される請求項１又は２に記載の方法。
  4. ４．ｘが５であり、各ｎが独立して３又は４である請求項１から３のいずれか一 項に記載の方法。
  5. ５．Ｒが３−インドール又はＦ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨもしくはＭｅＯＨでモノ置換 された３−インドールであり、ｍが１である請求項１から４のいずれか一項に記 載の方法。
  6. ６．Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）３］３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２ である請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ７．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′（式中、Ｒは１又は２個の窒素原子を有し ており、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、 ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４）ア ルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか又はもたない５ 〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環アザ二環式系であり、ｍは０又は１であり 、Ｒ′は−［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ］ｘＮＨ２であり、各ｎは独立して２〜５であり 、ｘは１〜６であり、但しＲが３−インドールであり且つＲ′が−［ＮＨ（ＣＨ ２）３］２ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２であるとき、ｍは０である ）の化合物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩。
  8. ８．ｘが５であり、各ｎが独立して３又は４である請求項７に記載の化合物。
  9. ９．Ｒが３−インドール又はＦ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨもしくはＭｅＯＨでモノ置換 された３−インドールであり、ｍが１である請求項８に記載の化合物。
  10. １０．Ｒ′が−［ＮＨ（ＣＨ２）３］３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ ２である請求項８に記載の化合物。
  11. １１．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′（式中、Ｒは１又は２個の窒素原子を有 しており、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ 、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４） アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか又はもたない ５〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環アザ二環式系であり、ｍは０又は１であ り、Ｒ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、各ｎは独立して２〜５であり、ｘは０〜４であり、ｙ及びｚは各々独立 して１〜５であり、ｘとｙ及びｚのうちの大きいほうとの和は１〜５である）の 化合物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩。
  12. １２．式Ｒ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ′（式中、Ｒは１又は２個の窒素原子を有 しており、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ 、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ４） アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基をもつか又はもたない ５〜７員環アザ環式系又は８〜１１員環アザ二環式系であり、ｍは０又は１であ り、Ｒ′は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、各ａは同一で２〜５であり、各ｂは同一で２〜５であり、各ｎは独立し て２〜５であり、ｘは０〜３であり、各ｙは同一で０又は１であり、ｚは０〜３ であり、ｘ＋ｙ＋ｚは０〜４である）の化合物又は医薬的に許容可能なその酸付 加塩。
  13. １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＨ又はＲ′であり、Ｒ′は−（ＣＨ２）ｍＣＯ［ＮＨ（ＣＨ２）ｎ ］ｘＮＨ２であり、ｍは０又は１であり、各ｎは独立して２〜５であり、ｘは１ から６である）の化合物、又はＦ、Ｃ１、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ １〜Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ及 びジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立して選択された１個以上の置換基で 置換されたその置換物、又は医薬的に許容可能なその酸付加塩。
  14. １４．哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断量の請求項７に記載の化合物 又は医薬的に許容可能なその酸付加塩と、医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリ ヤーとを含有する、哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断するための医 薬組成物。
  15. １５．哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質遮断量の請求項１３に記載の化合 物又は医薬的に許容可能なその酸付加塩と、医薬的に許容可能な希釈剤又はキャ リヤーとを含有する、哺乳動物興奮性アミノ酸系神経伝達物質を遮断するための 医薬組成物。
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