PT100802A - Processo para a preparacao de heteroaril-poliaminas sinteticas uteis como antagonistas de neurotransmissores aminoacidos excitadores e compostos assim obtidos - Google Patents

Description

Antecedentes do Invento

Este invento diz respeito a uma classe de aril-poliami-nas e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são antagonistas de neurotransmissores aminoácidos excitadores. Estes neurotransmissores afectam as células neuronais de uma diversidade de organismos incluindo invertebrados e vertebrados. As poliaminas do presente invento são análogos sintéticos de certas poliaminas encontradas no veneno da aranha Agelenopsis aperta. Este invento diz também respeito à utilização dessas poliaminas e dos seus sais no antagonismo de neurotransmissores aminoácidos excitadores. Estes neurotransmissores afectam células tais como as células do sistema nervoso de um organismo. Este invento diz ainda respeito à utilização dessas poliaminas e dos seus sais no tratamento de doenças e situações num mamífero mediadas por neurotransmissores aminoácidos excitadores, no controlo de pragas de invertebrados, e a composições que incluem as referidas poliaminas e os seus sais. 0 invento diz também respeito a métodos para a preparação dessas poliaminas.

Tem sido referido que o veneno da aranha Agelenopsis aperta contém pelo menos duas toxinas que afectam as correntes de cálcio. Jackson, H., et al.. Soc. Neu. Sei. Abstr. 12: 1078 (1987). Estes autores revelam uma toxina, aí designada AG2, que apresenta um peso molecular inferior a 1000 Dalton e que parece eliminar as correntes de cálcio numa ampla gama de tecidos. Além disso, Jackson, H. et al.. Soc. Neu. Sei. Abstr. 12: 730 (1986) refere uma outra toxina de Agelenopsis aperta que inclui um componente com um peso molecular de certa de 6000. Essa toxina é referida como bloqueando as transmissões pré-sinápticas e tem sido sugerido que a toxina bloqueia os canais de cálcio associados à libertação do neurotransmissor.

Certas poliaminas encontradas no veneno de Agelenopsis aperta são reveladas na Patente dos E.U.A. N2 5 037 846, apresentada em 28 de Abril de 1989 e cedida aos cessionários da presente patente. Essas poliaminas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são aí revelados como agentes bloqueadores dos recep-tores de aminoácidos excitadores nas células, e uma dessas poliaminas, B1, é também apresentada como um agente bloqueador dos canais de cálcio.

Os compostos que são antagonistas de neurotransmissores aminoácidos excitadores possuem uma diversidade de utilizações. Os antagonistas de neurotransmissores aminoácidos excitadores são úteis no tratamento de situações tais como ataques apoplécticos, isquemia cerebral, doenças neuronais degenerativas tais como doença de Alzheimer e epilepsia, e como agentes psicoterapêuti-cos, entre outras utilizações. Ver Excitatorv Amino Acids in Health and Disease. D. Lodge, E., John Wiley and Sons Ltd., Nova Iorque, NY 1988, cujos ensinamentos são aqui incluídos a título de referência. Além disso, esses compostos são úteis no estudo da fisiologia de células tais como as células neuronais e no controlo de pragas de invertebrados. O glutamato constitui o principal neurotransmissor excitador no cérebro dos mamíferos. Gerou-se um grande entusiasmo nas últimas décadas, à medida que o desenvolvimento da farmacologia dos receptores de glutamato sugeria a sua diferenciação em diversos subtipos. O subtipo de receptor de glutamato classificado pela acção selectiva do agonista exógeno N-metil-D-aspar-tato (NMDA) tem sido objecto de intensas pesquisas desde que foi proposto que estes receptores desempenhavam um papel numa diversidade de patologias neurológicas que incluíam ataques apoplécticos, epilepsia, e doenças neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer. Existem presentemente duas classes genéricas de 4

V . antagonistas de receptores NMDA que estão a ser intensamente estudadas com vista à descoberta de medicamentos úteis de um ponto de vista clínico. A primeira classe consiste em antagonistas competitivos que interferem com a ligação do glutamato no seu local no receptor. Estes compostos caracterizam-se por serem compostos altamente polares tais como os compostos fosfonato AP7 e AP5. A estrutura altamente carregada dos agentes competitivos torna-os incapazes de penetrar na barreira sangue/cérebro, limitando a sua utilidade terapêutica. A segunda classe consiste em antagonistas não-competitivos que bloqueiam a função do receptor NMDA actuando sobre o canal iónico associado ao complexo do receptor NMDA. Estes compostos incluem MK-801 e fenciclidina (PCP). Os efeitos psicotomiméticos potenciais destas classes de compostos constituem desvantagens evidentes dos medicamentos conhecidos que funcionam segundo mecanismos deste tipo.

Recentemente, começou a ser estudada uma terceira classe de antagonistas, com base na identificação de novos antagonistas de glutamato obtidos a partir de venenos de aranha. As estruturas arilamina isoladas do veneno de Aaelenopsis aperta que apresentam um antagonismo potente e específico relativamente a receptores NMDA de mamíferos são reveladas no Pedido de Patente dos E.U.A. N2 de Série 554 311, apresentado a 17 de Julho, de 1990, e na Patente dos E.U.A. N2 5 037 846, apresentada a 31 de Julho de 1990. As arilaminas isoladas a partir do veneno de Aqelenopsis aperta são estruturas compósitas construídas a partir de um ácido aromático e de fragmentos de poliamina ligados por ligações amida. Nestas estruturas, algumas das aminas no fragmento poliamina são funcionalizadas como N-hidroxiaminas ou sais de amónio quaternário. As estruturas químicas das arilaminas são distintas das dos agentes competitivos convencionais atrás referidos, AP5 ou AP7, e da do composto não competitivo MK-801. Por

Cn -V exemplo, a poliamina AGEL 416, revelada na patente Na 5 037 846 atrás referida, é apresentada como possuindo a seguinte estrutura

Η Η H

O mecanismo de antagonismo NMDA por parte destas arilaminas é também distinto tanto do da classe competitiva como do da classe MK-801/PCP. Por conseguinte, as arilaminas de veneno de aranha proporcionam uma nova classe de compostos antagonistas no receptor NMDA.

Graças à revelação que aqui se faz relativamente aos compostos que existem na natureza, é agora possível obter os referidos compostos por outros métodos que não o isolamento/puri-ficação a partir de veneno integral de Aoelenopsis aperta e, correspondentemente, é também possível sintetizar compostos análogos da mesma classe que não existem na natureza.

Sumário do Invento

Este pedido de patente diz respeito a uma classe de heteroaril-poliaminas sintéticas de fórmula R-(CH^^-CO-R', em que R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8 a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3/ fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4)alquilamino; m é igual a 0 ou 1; R' representa ~[NH(CH?) ] NH0; cada n é, &Λ XI Λ 61

X

independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; e x é igual a um número entre 1 e 6; desde que quando R representa 3-indole e R' representa -[NH(CH2)3]2NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, então m representa 0.

Este invento diz também respeito aos compostos de fórmula R-(CH2) -CO-R', ou a seus sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis, em que R representa um sistema azacícli-co com 5a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8 a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4)alquilamino; m é igual a 0 ou 1; R' representa

C{CH2)nMHÍyH t<CH2>nNH1zH ; cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; x é igual a um número entre 0 e 4; y e z são, independentemente um do outro, iguais a um número entre 1 e 5; e a soma de x com o maior de entre y e z é igual a um número entre 1 e 5.

Este pedido de patente diz ainda respeito a compostos de fórmula R-(CH2) -CO-R', ou a seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8 a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 - 7 -

alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4)alquilamino; m é igual a 0 ou 1; R' representa

Nt(cVnNH]zH /CVJNHÍCV^ \ / (CH2)a[NH(CH2)t)]y em que cada a é idêntico e igual a um número entre 2 e 5; cada b é idêntico e é igual a um número entre 2 e 5; cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; x é igual a um número entre 0 e 3; cada y é idêntico e igual a 0 ou 1; z é um número entre 0e3; ex+y+zé igual a um número entre 0 e 4. 0 invento diz ainda respeito a compostos da fórmula F· ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substi-tuintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4)alquilamino, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que Z representa H ou R'; R' representa -[ΝΗ(ΟΗ2)η]χΝΗ2; m é igual a 0 ou 1; cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; e x é igual a um número entre 1 e 6.

Os sistemas azacíclicos do presente invento podem estar saturados, insaturados ou ser aromáticos, sendo os sistemas * *

aromáticos preferidos. Relativamente aos sistemas monocíclicos, preferem-se os aneis de seis membros, i.e., piridina, piridazina, pirimidina ou pirazina. Os sistemas biciclicos podem ser condensados ou ligados em ponte, sendo preferidos sistemas condensados com 9 ou 10 membros, por exemplo indole, isoindole, os azaindo-les, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina e as piridopiridinas. Dos sistemas biciclicos atrás referidos, prefere-se particularmente o indole.

Os grupos R' preferidos são aqueles em que x é igual a 4 ou 5 e cada n é, independentemente dos outros, igual a 3 ou 4. São grupos R' particularmente preferidos -[NH(CH2)3J5NH2 e -[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3 NH2.

As poliaminas deste invento e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis são antagonistas de neurotransmissores aminoá-cidos excitadores. Por conseguinte, essas poliaminas são úteis no antagonismo desses neurotransmissores aminoácidos excitadores, per se. As poliaminas deste invento são também úteis no controlo de pragas de invertebrados e no tratamento de doenças e situações num mammífero mediadas por neurotransmissores aminoácidos excitadores. As referidas poliaminas são também úteis como agentes psicoterapêuticos em mamíferos.

Este invento diz.também respeito a composições farmacêuticas que incluem essas poliaminas, a métodos de administração das poliaminas e a métodos de preparação das referidas poliaminas.

Descricão Pormenorizada do Invento

Um esquema de síntese para a preparação de uma poliami-na de fórmula 3

é apresentado nos Esquemas de Reacção A a C que se seguem.

ESQUEMA DE REACCAO A H2N'

•NH 2 + H2N'

H

‘CN

N-BOC H (I) (II) BOC-

[B0C]20

BOC I ' BOC-i

BOC (IV) H2/Pd(OH)2, HOAc

BOC

I

BOC-N' H 'Ν' BOC (V) ι 1

BOC BOC

CN

BOC (VI) [BOC]20

BOC BOC I I

*

BOC (VII) H-/Pd(OH)_, HOAc BOC t BOC i

BOC-N' H

'Ν' BOC (VIII)

ESQUEMA DE REACCÃO B

HON

*

N H // (IX)

ESQUEMA DE REACCAO C

VIII > BOC BOC H | i

(XI) 1

Η Η H

(XII) 12 -

I X

De acordo com o Esquema de Reacção A, o composto intermédio poliamina de fórmula IV é preparado por intermédio de uma sequência de passos que se inicia com diaminobutano. As condições de reacção adequadas para preparar o composto intermédio de fórmula VIII de acordo com o Esquema de Reacção A são indicadas no Exemplo 5, partes 1 a 7. 0 Esquema de Reacção B ilustra um método para a preparação do composto intermédio de fórmula IX. As condições de reacção adequadas para a preparação desse composto intermédio são indicadas no Exemplo 5, parte 8. A preparação do composto poliamina deste invento de fórmula XII é apresentada no Esquema de Reacção C. As condições de reacção adequadas para o acoplamento dos compostos intermédios de fórmulas VIII e IX e subsequente preparação do composto de fórmula XII são indicadas no exemplo 5, partes 1 a 11.

As poliaminas deste invento antagonizam de modo reversível os neurotransmissores aminoãcidos excitadores, neurotrans-missores estes que afectam células tais como as células do sistema nervoso de diversos organismos incluindo invertebrados e vertebrados. O termo vertebrados, na acepção em que é aqui utilizado, deve ser entendido como incluindo mamíferos. 0 termo invertebrados, na acepção em que é aqui utilizado, deve ser entendido como incluindo, por exemplo, insectos, ectoparasitas· e endoparasitas. A capacidade das poliaminas do presente invento para antagonizarem neurotransmissores aminoãcidos excitadores é demonstrada pela sua capacidade para bloquearem aumentos de cGMP induzidos por ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) em cerebelos de ratazanas recém-nascidas de acordo com o seguinte procedimento. Os cerebelos de dez ratazanas Wistar com 8-14 dias são excisados rapidamente e colocados em solução tampão Krebs/bicarbonato, pH 7,4 a 4°C e depois cortados em secções de 0,5 mm x 0,5 mm 13

utilizando um dispositivo para cortar Mcllwãirr (Mcllwain tissue chopper, The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, Inglaterra). Os pedaços de cerebelo resultantes são transferidos para 100 ml de solução tampão Krebs/bicarbonato a 37°C que é continuamente equilibrada com O^/CO^ 95:5. Os pedaços de cerebelo são incubados desse modo durante noventa minutos com três mudanças da solução tampão. A solução tampão é depois decantada, o tecido é centrifugado (1 min., 3200 rpm) e o tecido é suspenso de novo em 20 ml da solução tampão Krebs/bicarbonato. Depois, retiram-se partes alíquotas de 250 μΐ (cerca de 2 mg) que se colocam em tubos de microcentrifugadora de 1,5 ml. A esses tubos

acrescentam-se 10 μΐ do composto que está a ser estudado obtido a partir de uma solução de armazém ("stock") seguidos por 10 μΐ de uma solução 2,5 mM de NMDA a fim de desencadear a reacção. A concentração final de NMDA é de 100μΜ. Aos controlos não se adiciona NMDA. Os tubos são incubados durante um minuto a 37°C num banho de água sob agitação, adicionando-se depois 750 μΐ de uma solução Tris-Cl 50 mM, EDTA 5 mM a fim de interromper a reacção. Os tubos são imediatamente colocados num banho de água a ferver durante cinco minutos. O conteúdo de cada tubo é depois submetido a sonicação durante 15 segundos utilizando um dispositivo de sonicação de sonda regulado para o nível três de potência. Retiram-se dez microlitros e a concentração da proteína . é determinada pelo método de Lowry, Anal. Biochem. 100: 201-220 (1979). Os tubos são depois centrifugados (5 min., 10 000 x g), retiram-se 100 μΐ do material sobrenadante e o nível de GMP cíclico (cGMP) é determinado utilizando um dispositivo New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA e seguindo o método do fabricante. Os dados são registados em termos de pmole de cGMP produzidos por mg de proteína.

Adicionalmente, a capacidade das poliaminas do presente invento para antagonizarem neurotransmissores aminoácidos 14

excitadores é demonstrada pela sua capacidade:·para bloquearem 2+ aumentos de [Ca citosólico em células granulares de cerebelo dissociadas induzidos por NMDA/glicina de acordo com o procedimento seguinte. Células granulares de cerebelo são preparadas a partir dos cerebelos de ratazanas com 8 dias (Wilkin, G.P. et al.. Brain Res. 115: 181-199, 1976). Revestem-se quadrados (1 2 cm ) de Aclar (Proplastics Inc., 5033 Industrial Ave., Wall, NJ, 07719) com poli-L-lisina que se colocam em pratos de 12 cavidades contendo 1 ml de Eagle Basal Médium. As células são dissociadas e adicionam-se a cada cavidade contendo os quadrados de Aclar partes alíquotas contendo 6,25 x 10 células. Adiciona-se citosina-beta-D-arabino-furanósido (concentração final 10 μΜ) 24 horas após esta operação. As células são usadas para análise de fura2 após 6, 7 e 8 dias de cultura. As células (agarradas aos quadrados de Aclar) são transferidas para pratos de 12 cavidades contendo 1 ml de fura2/AM 2 μΜ (Molecular Probes Inc., Eugene, OR) em solução tampão HEPES (contendo 0,1% de albumina de soro bovino, 0,1% de dextrose, pH 7,4, isenta de magnésio).- As células são incubadas durante 40 minutos a 37°C; a solução tampão contendo fura2/AM é removida e substituída por 1 ml da mesma solução tampão não contendo fura2/AM. Adicionam-se a uma cuveta de quartzo 2,0 ml de solução tampão pré-aquecida (37°C). As células sobre o Aclar são colocadas na cuveta e esta é introduzida num dispositivo sob controlo termostático (37°C) equipado com um agitador magnético, sendo a fluorescência medida com um espectrofotómetro de fluorescência (Biomedical Instrument Group, University of Pennsylvania). 0 sinal resultante da medição da fluorescência é deixado estabilizar durante cerca de 2 minutos.

Um aumento na concentração de cálcio citosólico livre, representado por um aumento na fluorescência, é produzido pela adição de NMDA 50 μΜ e glicina 1 μΜ. Em seguida, 5-20 μΐ de uma solução "stock" do composto que está a ser estudado em soro

I

I

fisiológico tamponado com fosfato (PBS, pH 7,4) na concentração apropriada são adicionados à cuveta. A calibração dos sinais resultantes da medição da fluorescência e a correcção efectuada para ter em conta a fuga de fura2/AM são realizadas utilizando os procedimentos reconhecidos de Grynkiewicz, G. et al.. J. Biol. Chem, 260: 3340 (1985). No final de cada teste, o valor máximo de fluorescência (Fmax) é determinado por meio da adição de iono-micina (35 μΜ) e o valor mínimo de fluorescência (Fmin) é determinado pela adição subsequente de EGTA (12 mM) a fim de quelar o cálcio, utilizando o procedimento atrás referido, a capacidade de um composto sob estudo para antagonizar neurotransmissores aminoácidos excitadores manifesta-se mediante um decréscimo na fluorescência após a adição do composto que está a ser estudado.

As poliaminas deste invento são úteis no antagonismo de neurotransmissores aminoácidos excitadores, per se. Como tal, as poliaminas são também úteis no controlo de pragas de invertebrados, no tratamento de doenças e estados num mamífero mediados· por neurotransmissores aminoácidos excitadores tais como ataques apoplécticos, isquemia cerebral, doenças degenerativas neuronais tais como doença de Alzheimer e epilepsia. As referidas poliaminas são também úteis como agentes psicoterapêuticos num mamífero. Adicionalmente, as poliaminas são úteis no estudo da fisiologia de células incluindo células do sistema nervoso, mas não se limitando a estas.

Também são abrangidos por este invento os sais farma-ceuticamente aceitáveis das poliaminas deste invento. Esses sais são formados por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, podem ser preparados sais de adição de ácido de poliaminas de acordo com métodos convencionais. Preferem-se sais de adição de ácido de poliaminas tais como os seus sais de adição de ácido clorídrico ou trifluoroacético. Os sais i i

de adição de ácido clorídrico das poliaminas são particularmente preferidos.

Quando se pretende administrar a um mamífero uma poliamina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deste invento, aqueles podem ser administrados isoladamente ou em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica de acordo com as práticas convencionais. As poliaminas ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por via oral ou parentérica. A administração parentérica inclui administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e tópica.

Para efeitos de administração oral de uma poliamina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosas. No caso dos comprimidos para utilização por via oral, os suportes que são geralmente utilizados incluem lactose e amido de milho, e agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são geralmente adicionados. Para efeitos de administração oral sob a forma de cápsulas, a lactose e o amido de milho seco constituem diluentes úteis . Quando são pretendidas suspensões aquosas para utilização por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de.emulsão e de suspensão. Caso seja desejado, podem ser utilizados agentes edulcorantes ou aromati-zantes.

Para efeitos de utilização por via intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, preparam-se geralmente soluções estéreis do ingrediente activo, e o pH das soluções é ajustado de modo adequado e tamponado. Para efeitos de 17 utilização intravenosa, a concentração total de solutos pode ser controlada a fim de se obter uma preparação isotónica.

Quando se utiliza num paciente humano uma poliamina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável deste invento, a dose diária é normalmente determinada pelo médico assistente. Todavia, as doses adequadas para as poliaminas deste invento situam--se entre cerca de 1 e 30 mg/kg/dia. Além disso, a dose variará em função da idade, peso e reacção individual do paciente, para além da gravidade dos sintomas do paciente e da potência específica do composto que é administrado. Por conseguinte, são possíveis doses fora do intervalo de valores indicado, que são consideradas como estando abrangidas pelo invento.

Quando uma poliamina ou um seu sal deste invento são usados no controlo de pragas de invertebrados, esses compostos são administrados a esses invertebrados directamente ou fornecidas ao ambiente dos invertebrados. Por exemplo, um composto deste invento pode ser pulverizado sob a forma de uma solução sob os referidos invertebrados. A quantidade de composto necessária para controlar esses invertebrados variará em função do invertebrado e das condições ambientais e será determinada pela pessoa que aplica o composto.

Quando uma poliamina ou um seu sal deste invento são usados em estudos fisiológicos de células, esses compostos são administrados às células de acordo com métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, os compostos podem ser administrados às células numa solução tampão fisiológica adequada. Uma concentração de 100 μΜ dos compostos deste invento é adequada para esses estudos. Porém, a concentração dos referidos compostos em tais estudos pode ser superior ou muito inferior a 100 μΜ. A quantidade do composto a administrar será determinada 18

pela pessoa especialista na técnica de acordo com métodos bem conhecidos.

EXEMPLOS

Tipos de Procedimentos encontrados nas Experiências (A) Protecção de amina secundária com dicarbonato de di-terc-butilo (B) Cianoetilação de amina primária (C) Hidrogenação catalítica de nitrilo para dar origem a amina primária (D) Reacções de formação de ligações amida (Dl) Dimetilaminopropil-etilcarbodi-imida/hidroxiben-zotriazole (D2) Diciclo-hexilcarbodi-imida/hidroxibenzotriazole (D3) Dimetilaminopropil-etilcarbodi-imida/hidroxiben-zotriazole/trietilamina (D4) Diciclo-hexilcarbodi-imida/hidroxissuccinimida (E) Desprotecção de substratos N-Boc com HC1 em dioxano (F) Desprotecção de substratos N-Boc com TFA (ácido tri-fluoroacético)

Alquilação de aminas com N-Boc-3-bromopropilamina (G) 19

Exemplo l - Preparação de Cadeias Laterais Η^ΝΓfCH2)^NHI^ de Poliamina

Passo 1 - Procedimento Tipo B (8)

Uma amostra de 103 g de 1,3-diaminopropano foi combinada com 45 ml de MeOH com agitação a 4°C. Adicionou-se gota a gota à solução acetonitrilo (100 ml, 81 g, 1,1 eq,) por intermédio de um funil de adição de equilíbrio de pressão ao longo de 90 minutos. Apôs 3 horas, retirou-se uma porção de 500 mg que se . . 13 analisou por intermédio de C RMN; não se detectou a presença de 1,3-diaminopropano. O material em bruto, contendo o produto aminonitrilo 8, foi destilado sob pressão reduzida, recolhendo-se três fracções no intervalo de valores de temperaturas de destilação situado entre 100 e 125°C; todas se apresentavam suficientemente limpas para se poder prosseguir com a reacção com carbonato de di-terc-butilo e com a subsequente purificação cromatográfica sobre gel de sílica. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) S 2,67 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,28 (t; 2H, J = 6,6 Hz), 1,37 (m, 2H, J = 6,7 Hz), 1,05 (s, 3H); 13C RMN (63,1 MHZ, CDCl3) <5 118,8, 44,9, 40,2, 33,4, 18,5. - 20 - /

Passo 2 - Procedimento Tipo A (8)

Boc Boc A uma solução de aminonitrilo 8 (23 g, 0,18 mol) em 500 ml de cloreto de metileno a 0°C adicionou-se carbonato de di--terc-butilo (80 g, 0,36 mol, 2 eq.)· A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e tratada com uma porção adicional de dicarbonato de di-terc-butilo (8 g, 0,036 mol). Após agitação durante mais 4 horas, a reacção foi lavada com KOH 1 N (2 x 60 ml), seca sobre Κ2<203, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por meio de cromatografia "flash" (SiC>2, 20 -> 100% acetato de etilo em hexano) a fim de proporcionar o produto N-Boc-nitrilo 9 sob a forma de um óleo límpido (14 g, rendimento de 24%) . 1H RMN (250 MHz, CDC13) δ 3,40 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05 (s amplo, 2H), 2,63-2,46 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); 13C RMN (63,1 MHz, CDC13) 6 155,8, 155,1, 118,5, 80,7, 78,9, 45,7, 44,4, 43,4, 32,4, 28,3, 28,2.

Passo 3 - Procedimento Tipo C (S)

Boc Boc (11) 21

Colocaram-se num recipiente de agitação Parr de 2,6 1 N-Boc-nitrilo 9, (49 g, 0,4 mol), 1000 ml de ácido acético e 20 g (20% em peso Pd(0H)_) Pd(0H)_/C. Encheu-se o recipiente com hidrogénio gasoso até se atingir o valor 3,45*10 Pa (50 psi) e agitou-se durante 4 horas. A reacção foi filtrada através de um papel de filtro de 0,47 μ e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 1,5 1 de e lavado com KOH 1 N (2 x 200 ml).

As fases básicas foram extraídas com CH2Cl2 (400 ml); as fases de CH2C12 foram combinadas, secas sobre K2C03, filtradas e concentradas sob vácuo de modo a proporcionarem a N-Boc-amina 11 sob a forma de um óleo- incolor límpido (43 g, rendimento de 86%). 1H RMN (250 MHz, CDC13) δ 3,28-3,12 (m, 2H) , 3,11-3,00 (m, 4H), 2,64 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,65-1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (S, 9H); 13C RMN (63,1 MHz, CDCL3) 5 155,8, 79,3, 78,5, 44,0, 43,4, 39,2, 32,3, 31,6, 28,5, 28,2.

Passo 4 - Procedimento Tino B (11)· I I Boc Boc (12)

Uma amostra de 38 g de N-Boc-amina 11 (0,114 mol) foi combinada com 6,7 g de acrilonitrilo (0,126 mol, 1,1 eq.) em 60 ml de metanol e agitada durante 11 horas. Os solventes foram removidos a fim de se obterem 43 g (rendimento de 100%) de nitrilo 12 sob a forma de um óleo incolor límpido que foi usado sem qualquer purificação adicional. 22 22 3,18 (s amplo, 4H), 3,03 (m, (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,45 (t, 1,41 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); XH RMN (250 ΜΗζ, CDC13) S 2Η), 2,85 (t, 2Η, J = 6,6 Hz), 2,57 2H, J = 6,7 Hz), 1,72-1,53 (m, 4H), 13, C RMN (63,1 MHz, CDC13) 6 155,9, 118,6, 79,6, 78,9, 46,3, 45,0, 43,9, 37,4, 28,8, 28,3, 18,6.

Passo 5 - Procedimento Tipo A (12) (13)

Boc Boc Boc

Uma amostra de 43 g do nitrilo 12 atrás preparado (0,114 mol) foi combinada com dicarbonato de di-terc-butilo (25,6 g, 0,120 mmol, 1,05 eq.) e 350 ml de CH^C^ a 0°C e agitada durante 9 horas. Uma análise por cromatografia de camada fina (TLC) (EtOAc, KMnC>4) não revelou a existência de qualquer material de partida remanescente; a reacção foi purificada de modo análogo ao que foi descrito para N-Boc-nitrilo 9. Recuperou-se N-Boc-nitrilo 13 sob a forma de um óleo incolor límpido (34 g, rendimento de 63%) . ΧΗ RMN (250 MHz, CDCl3) S 3,45 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,39-2,97 (m, 8H), 2,68-2,46 (2, 2H), 1,82-1,56 (m, 4H), 1,44 (S, 18H), 1,87 (S, 9H) ; 13C RMN (75,7 MHz, CDC13) S 155,9, 80,5, 79,7, 78,9, 46,5, 44,5, 43,9, 37,6, 28,4, 28,3, 16,9.

Passo 6 - Procedimento Típo C

Boc Eoc Boc N-Boc-amina 14 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 13 tal como N-Boc-amina 11 foi preparada a partir de N-Boc-nitri-lo 9 com um rendimento de 99% (30 g). ΧΗ RMN (300 MHHZ, CDC13) δ 3,32-2,94 (m, 10H), 2,62 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 1,76-1,52 (m, 6H) , 1,39 (S, 18H) , 1,37 (s, 9H), 1,25 (s, 2H); 13C RMN (63,1 MHz, CDC13) δ 155,5, 79,5, 79,3, 45,5- -43,7, 39,1, 37,3, 32,3, 28,3.

Passo 7 - Procedimento Típo B

Nitrilo 15 foi preparado a partir de N-Boc-amina 14 tal como nitrilo 12 foi preparado a partir de N-Boc-amina 11 com um rendimento de 90%. XH RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,29-3,02 (m, 14H), 2,86 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,72-1,57 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,39 (s, 9H); 24

13C RMN (75,7 MHz, CDC13) δ 155,5, 155,0, 118,7, 79,6, 79,5, 46,7-46,0, 45,2-43,3, 38,0-36,9, 28,4, 18,7. 13C RMN (300 MHz, CDC13) de nitrilo 15 não é distinguível do espectro de nitrilo 12.

Passo 8 - Procedimento Tipo A (15) (16)

Boc Boc Boc Boc N-Boc-nitrilo 16 foi preparado a partir de nitrilo 15 tal como N-Boc-nitrilo 13 foi preparado a partir de nitrilo 12 sob a forma de um óleo incolor límpido (30 g, rendimento de 87%) . 1H RMN (300 MHZ, CDC13) S 3,36 (t, 2H, J =6 Hz), 3,18-2,90 (m, 14H), 2,57-2,42 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 6H), 1,40--1,28 (m, 27H).

Passo 9 - Procedimento Tioo C

(16)—►HN

NH. Boc Boc Boc Boc (17) N-Boc-amina 17 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 16 tal como N-Boc-amina ll foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 9 com um rendimento de 74% (2,61 g). 25

RMN (250 MHZ, CDCl3) <5 3,39-2,97 ' (m> 14H), 2,63 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,80-1,53 (m, 8H), 1,39 (S, 27H), 1,38 (s, 9H), 1,23 9 (s, 2H).

Passo 10 - Procedimento Tipo B 07)

Boc B°c Boc Boc

Nitrilo 18 foi preparado a partir de N-Boc-amina 17 tal como nitrilo 12 foi preparado a partir de N-Boc-amina ll com um rendimento de 91% (19 g), e foi utilizado sem qualquer purificação adicional. ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 5 3,24-2,94 (m, 14H), 2,87 (t, 2H, J « 6 Hz), 2,57 (t, 2H, J » 6 HZ) , 2,47 (t, 2H, J « 6. Hz) , 1,74-1,54 (m, 8H) , 1,45-1,36 (m, 36 H).

Passo 11 - Procedimento Tipo A (19) (18)—HN.

Boc Boc

Boc Boc Boc N-Boc-nitrilo 19 foi preparado a partir de nitrilo 18 tal como N-Boc-nitrilo 13 foi preparado a partir de nitrilo 12 (16 g, rendimento de 74%). XH RMN (250 MHZ, CDCl3) 5 3,43 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,28-3,02 (m, 16H), 2,62-2,50 (m, 2H), 1,80-1,56 (m, 8H), 1,43 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,41 (s, 18H), 1,39 (s, 9H) .

Passo 12 - procedimento Tipo C (19)-

NH (20) N-Boc-amina 20 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 19 tal como N-Boc-amina 11 foi preparada a partir de N-Boc-nitri-lo 9 (17 g, rendimento de 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,24-2,95 (m, 18H), 2,6 (t, 2H, J « 6 Hz), 1,75-1,52 (m, 10H), 1,42-1,32 (m, 45H) .

Passo 13 - Procedimento Tipo B

(20)—HN

(21)

Boc Boc Boc Boc Boc

Nitrilo 21 foi preparado a partir de N-Boc-amina 20 tal como nitrilo 12 foi preparado a partir de N-Boc-amina 11 com um rendimento de 99%. 1H RMN (250 MHZ, CDC13) δ 3,32-3,03 (m, 16H), 2,91 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,61 (t, 2H, J «6 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,82-1,57 (m, 10H), 1,44 (s, 36H), 1,43 (s, 9H). 27

Passo 14 - Procedimento Tipo A

N-Boc-nitrilo 22 foi preparado a partir de nitrilo 21 tal como N-Boc-nitrilo 13 foi preparado a partir de nitrilo 12 com um rendimento de 99%. 3,45 ppm (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,26-3,02 (m, 18H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,79-1,55 (m, 10H), 1,43 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,41 (s, 18H), 1,40 (s, 9H); 13C RMN {1H> (250 MHz, CDC13) <5 155,2, 79,3, 44,7, 28,3, 28,3, 28,2.

Passo 15 - Procedimento Tipo C (22)

Boc Boc Boc Boc Boc Boc (23) N-Boc-amina 23 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 22 tal como N-Boc-amina 11 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 9 (8 g, rendimento de 99%). -½ RMN (300 MHZ, CDC13) 5 3,32-2,98 (m, 22H), 2,65 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,78-1,53 (m, 12H), 1,41 (s, 54H), 1,40 (s, 9H).

V

Passo 16 - Procedimento Tipo B

N N

Boc (2*)

Nitrilo 24 foi preparado a partir de N-Boc-amina 23 tal como nitrilo 12 foi preparado a partir de N-Boc-amina 11 com um rendimento de 99%. XH RMN (250 MHz, CDCL) S 3,32-3,04 (m, 22H), 2,90 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,61 (t, 2H, J »6 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,82-1,57 (m, 12H), 1,44 (s, 45H), 1,43 (s, 9H).

Passo 17 - Procedimento Tipo A

(24)—♦ΗΝχ I

Boc N-Boc-nitrilo 25 foi preparado a partir de nitrilo 24 tal com.o N-Boc-nitrilo 13 foi preparado a partir de nitrilo 12 (5,5 g, rendimento de 74%). XH RMN (250 MHz, CDCL3) 5 3,45 (t, 2H, J « 6,7 Hz), / 3,40-2,97 (m, 24H), 2,66-2,51 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 12H) 1,54-1,30 (S, 63H).

Passo 18 - Procedimento Tipo C

N-Boc-axnina 26 foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo 25 tal como N-Boc-amina 11 foi preparada a partir de N-Boc-nitri-lo 9 (5,01 g, rendimento de 91%). RMN (250 MHz, CDCl3) δ 3,30-2,97 (m, 26H), 2,60 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,81 1,57 (m, 14H), 1,53-1,28 (m, 63H). 13C RMN (250 MHZ, CDCl3) δ 155,2, 79,3, 44,7, 28,7, 28,4, 27,5.

Exemplo 2 0

Fr

Passo l, Formacao de Licracoes Amida - Procedimento Tipo Dl

Num balão de fundo redondo (RBF) de uma única tubuladura e capacidade de 50 ml combinaram-se 0,19 g ácido ferrocenocar-boxílico (0,82 mmol, 1,1 eq.), 0,12 g de hidroxibenzotriazole (0,89 mmol, 1,2 eq.)/ 0,17 g de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (sal HC1, 0,90 mmol, 1,2 eq.) e 10 ml de CH2Cl2 com agitação sob uma atmosfera de N2 seco. Após 30 minutos, adicionaram-se à solução 0,61 g de N-Boc-amina 27 (0,75 mmol, 1,0 eq., ver Exemplo 5a adiante para a preparação). TLC (2 x MeOH, I2) indicou que a N-Boc-amina fora consumida ao fim de 2 horas. A reacção foi diluída para 400 ml com EtOAc e lavada com uma solução tampão pH 4 (2 x 25 ml), 25 ml de H20, KOH 1 N (2 x 25 ml), 25 H20 e 50 ml de água salgada. A fase de EtOAc foi seca sobre Na_SO., filtrada e os solventes foram retirados a fim de serem obtidos 712 mg (93%) de produto sob a forma de um óleo laranja. 1H RMN (250 MHZ, CDC13) δ 4,78 (S, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 1,8 Hz), 4,19 (S, 5H), 3,45-3,04 (m, 20H), 1,83-1,59 (m, 12H), 1,50 (s, 9H) , 1,45 (s, 18H) , 1,44 (s, 9H) , 1,43 (s, 9H) .

Passo 2 - Desproteccão de Poliamina - Procedimento

Tipo F Ácido trifluoroacético (30 ml) foi desgasifiçado com um fluxo de bolhas de N2 seco (através de um tubo de Teflon) num RBF de 100 ml com uma única tubuladura a 0°C. A poliamina. de ferro-cenocarboxamida do passo 1 anterior (712 mg, 0,69 mmol) foi dissolvida em 2 ml de CH2C12 e transferida para o TFA sob agitação com 3 x lavagens de 2 ml de CH2C12· Após 30 minutos, retirou-se o banho de gelo; após mais 30 minutos, os solventes foram retirados sob pressão reduzida, depois por meio de HiVac. O óleo castanho avermelhado remanescente foi macerado com Et20 (3 x 30 ml); formou-se um sólido amarelo que foi recolhido sob pressão positiva de N2 numa frita de porosidade "B". 0 sólido foi lavado com éter e o éter residual foi expulso por meio de pressão 31 positiva de N2 a fim de se obterem 690 mg (rendimento de 93%) de produto sob a forma de um sólido. XH RMN (DMSO) <S 4,71 (t, 2H, J = 1,73 Hz), 4,38 (t, 2H, J ~ 2 HZ), 4,15 (S, 5H), 3,28-3,21 (m, 2H) , 3,03-2,81 (m, 18H) ,

2,04-1,72 (m, 8H), 1,61-1,50 (m, 4H)J 13C RMN (250 MHz, D20) 177,3, 78,5, 76,1, 74,3, 49,7, 48,1, 47,3, 47,2, 47,1, 39,3, 38,8, 28,5, 26,5, 25,5, 25,4. HPLC (não inferior a) 96,08% puro; coluna Novapak C18, 5-40% CH3CN/2%/T.H20 ao longo de 60 minutos,' detecção a 230 nm, tempo de eluição: 23,2 minutos. EMAR (BAR): (Μ + H) calculado para C27H4gN60, 529,3328845; encontrado 529,33172.

Exemplo 3 0

2

Passo 1, Formação de Ligações Amida - Procedimento Típo D3 0 sal hicrocloreto de ácido 2-piridilacético (0,105 g, 0,60 mmol, 1,0 eq.) foi combinado com 0,16 ml de TEA (1,15 mmol, 2 eq.) e 4 ml de CH2C12· Após 10 minutos, DEC (0,12 g, 0,62 mmol, 1,0 eq.) e 0,09 g de HOBt (0,66 mmol, 1,1 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou--se N-Boc-amina 27 (0,44 g, 0,54 mmol, 0,9 eq.) e a reacção foi 32

ν\ \ agitada durante mais 10 horas. A análise por TLC‘(2 x MeOH, I2) revelou que a N-Boc-amina tinha sido consumida. A reacção foi diluída para 400 ml com EtOAC, lavada com KOH 1 N (40 ml), salmoura (50 ml) e seca sobre MgSO^. A solução de EtOAc foi filtrada e os solventes foram retirados a fim de se obterem 0,4 g de um óleo verde límpido. 0 material em bruto foi cromatografado a partir de 10 g de gel de sílica transformada numa pasta com EtOAc e com EtOAc como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e os solventes foram retirados a fim de se obterem 0,20 g (rendimento de 40%) de um óleo verde límpido. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) <5 8,59-8,52 (m, 1H) , 7,76-7,68 (m, 1H), 7,62-7,49 (m, ΧΗ), 7,37 (d, 1H, J 0 8 Hz), 3,78 (s, 2H) , 3,31-3,02 (m, 20H), 1,80-1,56 (m, 12H), 1,56-1,34 (m, 45H).

Passo 2. Desproteccão de Poliamina - Procedimento

Tipo F Ácido trifluoroacético (30 ml) foi desgasifiçado com um fluxo de bolhas de N2 seco (através de um tubo de Teflon) num RBF de 100 ml e uma única tubuladura à temperatura ambiente. A 2-piridilacetamida do passo 1 anterior (180 mg) foi dissolvida em 2 ml de CH2C12 e transferida para o TFA sob agitação. . Após uma hora, os solventes foram retirados sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em Hi-rVac. O resíduo foi macerado com éter (3 x 30 ml); formou-se um sólido branco que foi recolhido sob pressão positiva de N2 numa frita de porosidade "B". O éter remanescente foi retirado por meio de pressão positiva de N2; isolaram-se 169 mg (rendimento de 91%) do produto. 33 1H RMN (250 ΜΗζ, D20) 6 8,48 (d, 1Η, J- = 15 Ηζ) , 7,98 (t, 1Η, J = 6 Ηζ), 7,51-7,47 (m, 2Η), 3,86 (s, 2Η), 3,32 (t, 2Η, J ~ 9 Ηζ), 3,17-2,96 (m, 18Η), 2,17-1,98 (m, 6Η) , 1,98-1,81 (m, 2Η), 1,81-1,69 (m, 4Η).

Exemplo 4 0

Passo 1, Formação de Ligações Amida - Procedimento Tipo D4 Ácido 4-bifenilacético (53 mg, 0,25 mmol, 1,2 eq.) foi combinado com 5 ml de CH2C12, 84 μΐ de trietilamina (0,6 mmol, 3 eq.), 70 mg de diciclo-hexilcarbodi-imida (0,34 mmol, 1,6 eq.), 11 mg de hidroxissuccinimida (0,09 mmol, 45 mol%) e 175 mg de N-Boc-amina 27 (0,21 mmol, 1,0 eq.). A análise por TCL (2 x

MeOH, KMn04) revelou que a N-Boc-amina tinha sido consumida ao fim de 16 horas. A reacção foi diluída para 100 ml com CH Cl e a a lavada com solução aquosa a 20% de NH^OH (2 x 100 ml). As fases básicas foram extraídas com CH2C12 (3 x 50 ml); todas as frac-ções de CH2C12 foram combinadas e em seguida lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre I^CO^, filtradas e os solventes foram retirados a fim de serem obtidos 281 mg (rendimento > 100%) de material em bruto. 0 produto puro foi isolado por meio de cromatografia "flash" sobre gel de sílica (12 g transformados numa pasta em CH2C12 e eluído com um gradiente 0.10% MeOH/CH2Cl2) sob a forma de um sólido branco ceroso (190 mg, rendimento de 88%) . 34 34

1H RMN (250 ΜΗζ, CDCl3) 6 7,56-7,50 (m> 4Η) , 7,43-7,28 (m, 5Η) , 3,56 (S, 2Η) , 3,26-2,98 (ΐη, 20Η) , 1,78-1,52 (m, 12Η) , 1,48-1,36 (m, 45Η).

Passo 2, Desproteccão de Poliamina - Procedimento

Tipo F Ácido trifluoroacético (30 ml) foi desgasifiçado com uma corrente contínua de bolhas de N2 (por meio de um tubo de Teflon) a 0°C. A bifenilacetamina do passo 1 anterior (150 mg, 0,15 mmol) foi adicionada sob a forma de um pó seco ao TFA sob agitação. Após 40 minutos, o banho de gelo foi retirado; após mais 20 minutos, os solventes foram retirados sob pressão reduzida, depois Hi-Vac. Após 2 horas, o óleo acastanhado resultante foi macerado com Et^O (3 x 30 ml); formou-se um sólido branco que foi recolhido sob pressão positiva de N2 numa frita de porosidade "C". 0 sólido foi dissolvido em água, enxaguado através do dispositivo referido e seco por congelação a fim de proporcionar 136 mg (rendimento de 99%) de produto sob a forma de um sólido branco. ΧΗ RMN (300 MHz, D20) S 7,62-7,56 (m, 5H), 7,4 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,38-7,31 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,13 (.t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,02-2,80 (m, 18H), 2,00-1,54 (m, 12H). 35

Exemplo 5 - H-indole-3-acetamida-N-(16-amino-4^ 8 i13-triaza--hexadec-l-ilo

Passo 1

(D 0 composto de fórmula I foi preparado a partir de diaminobutano e acrilonitrilo de acordo com o procedimento publicado por Yamamoto, Hisashi, J. Am. Chem. Soc. 103: 6133- -6136 (1981).

Passo 2

(III) A uma solução de N-cianoetil-1,4-diaminobutano (6,44 g, 0,0457 mol) em acetonitrilo (200 ml) sob uma atmosfera de azoto acrescentou-se KF/Celite (11 g) seguida pela adição gota a gota ao longo de um período de 7 horas de 36

N-(terc-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina (10,87 g, 0,0457 mol). A reacção foi deixada em repouso durante 16 horas á temperatura ambiente e depois foi aquecida a 70°c durante 24 horas. A reacção foi deixada arrefecer e foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 (200 ml), lavado com NaOH 1 N (100 ml), seco e concentrado sob vácuo a fim de proporcionar o produto em bruto que foi cromatografado sobre gel de sílica (usando CH2Cl2/MeOH 9:1) a fim de proporcionar 3,32 g de amina III. 1H RMN (CDC13-) S 1,19-1,59 (m, 17H) , 2,42 (t, J = 6,6

Hz, 2H) , 2,44-2,58 (m, 6H), 2,82 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,08 (m, 2H), 5,22 (s amplo, 1H); 13C RMN (CDC13) 5 18,68, 27,70, 27,74, 28,42, 29,94, 39,16, 45,03, 47,68, 48,99, 49,65, 78,78, 118,75, 156,11; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/z = 299,2434, ' C15H3;LN402 (req 299,2447).

Passo 3

H

(III) [bocj2o >

BOC I

H BOC (IV)

Sob uma atmosfera de azoto, 4,7 g (15,8 mmol) de composto de fórmula III, preparado tal como se descreveu atrás no passo 2, foram dissolvidos em 150 ml de diclorometano. Em seguida, adicionaram-se 7,56 g (34,7 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e cromatografada sobre 400 g de gel de sílica usando como solvente acetato de etilo/hexano 50:50. As fracções foram sendo analisadas por meio de TLC (acetato de etilo/hexano 50:50). As fracções contendo o produto de fórmula IV foram combinadas e concentradas sob vácuo a fim de proporcionarem 7,9 g de produto sob a forma de um óleo. XH RMN (CDC13) S 1,20-1,59 (m, 33H), 2,55 (m, 2H), 3,01-3,37 (m, 8H) , 3,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,25 (s amplo, 1H) ; 13C RMN S 17,21, 25,73, 25,94, 28,22, 28,24, 28,27, 37,91, 43,78, 44,24, 46,60, 47,95, 78,96, 79,57, 80,44, 155,01, 155,75, 155,98; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/z = 499,3501, Cn[:H,„N,0, Δ o 4 / 4 o (req 499,3496).

Passo 4

BOC

BOC BOC (IV)

BOC

A 125 ml de ácido acético sob uma atmosfera de azoto adicionaram-se 7,85 g (15,8 mmol) de composto de fórmula IV, preparado tal como se descreveu no passo 3 atrás, e 6,5 g de . . . 5

Pd(0H2)/carbono. A mistura foi hidrogenada a 3,45*10 Pa (50 psi) durante 2 horas. 0 catalisador foi retirado por meio de filtração e o bolo de filtração foi bem lavado com ácido acético. O filtrado foi concentrado, recolhido em 250 ml de diclorometano, lavado por duas vezes com 100 ml de NaOH 1 N e seco sobre K2C03· A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo a fim de proporcionar 7,8 g de composto de fórmula V. 1H RMN (CDC13) δ 1,24-1,59 (m, 35H), 2,14 (s, 2H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,98-3,14 (m, 10H) , 5,22 (s amplo, 1H) ; 13C RMN (CDCL3) 6 25,89, 28,42, 31,38, 32,36, 37,55, 38,95, 43,95, 46,65, 79,34, 79,48, 155,65, 156,03; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/Z = 503,3804, C25H51N4°6 (req m/z = 503,3809).

Passo 5 V + NC*^v> BOC 1

BOC (VI)

Sob uma atmosfera de azoto, 7,15 g (14,2 mmol) de composto de fórmula V, preparado tal como se descreveu no passo 4 atrás, foram dissolvidos em 150 ml de metanol. Em seguida, foram adicionados 1,03 ml (15,6 mmol) de acrilonitrilo e a reacção foi agitada durante 72 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois concentrada, reconcentrada por três vezes a partir de diclorometano e o solvente foi extraído sob váciio a fim de serem obtidos 7,65 g de produto de fórmula VI sob a forma de um óleo. 1H RMN (CDC1 ) S 1,26-1,73 (m, 36H), 2,44 (t, J = 6,7 HZ, 2H), 2,54 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,00-3,16 (m, 10H), 5,24 (s amplo, 1H); 28,09, 28,43, 28,74, 46,85, 49,70, 78,90, 13C RMN (CDC13) δ 18,64, 25,84, 37,84, 44,18, 44,68, 45,14, 46,29, 46,73, 79,29, 79,46, 118,52, 155,84, 155,98; EMAR-BAR observado (M + H) m/z = 556,4064, .N,_0^ 2 6 b4 b 6 (req m/z = 556,4074). 40

Passo 6 VI + [boc]2o -

BOC BOC » »

BOC (VII)

Sob uma atmosfera de azoto, 6,45 g (11,6 mmol) de composto de fórmula VI, preparado tal como se descreveu no passo 5 atrás, foram dissolvidas em 125 ml de diclorometano. A essa solução adicionaram-se 2,6 g (12 mmol) de dicarbonato de di-t-bu-tilo e a mistura de reacção foi agitada de um dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada sob vácuo e cromatografada sobre 400 g de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 50:50. As fràcções de produto foram combinadas e concentradas a fim de proporcionarem 6,6 g do produto de fórmula VII sob a forma de um óleo. 1H RMN (CDC13) δ 1,26-1,73 (m, 44H), 3,03-3,24 (m, 14H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,25 (s amplo, 1H) ; ^^C RMN (CDC13^ 17,20, 25,88, 27,83, 28,12, 28,35, 28,45, 28,77, 37,87, 43,91, 44,20, 44,77, 46,27, 46,88, 78,94, 79,42, 79,50, 80,54, 117,91, 154,96, 155,44, 155,74, 155,99; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/z'= 656,4579, C„H^NcOn 33 52 5 o (req m/z = 656,4598).

Passo 7

BOC BOC

BOC

Vil--► BOC-K

H (VIII) A 150 ml de ácido acético sob uma atmosfera de azoto adicionaram-se 6,6 g (10,1 mmol) de composto de fórmula VII, preparado tal como se descreveu mo passo 6 atrás, e 6 g de 5

Pd(OH) /carbono. A mistura foi hidrogenada a 3,45*10 (50 psi) durante 2 horas. O catalisador foi retirado por meio de filtração e o bolo de filtração foi bem lavado com ácido acético. 0 filtrado foi concentrado, recolhido em 200 ml de diclorometano, lavado por duas vezes com 100 ml de NaOH 1 N e seco sobre K2C03· A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo a fim de proporcionar 6,5 g de produto de fórmula VIII. 1H RMN (CDC13) 5 1,28-1,71 (m, 46H), 2,16 (s amplo, 2H) , 2,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,01-3,18 (m, 14H) , 5,24 (s amplo, 1H); 13C RMN (CDC13) δ 25,85, 27,66, 28,45, 28,76, 39,10, 44,21, 44,91, 46,80, 79,27, 79,46, 155,41, 155,67, 155,99; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/z = 660,4914, C-«N--Nc0o J j b o D o (req 660,4911). 42 42

Sob uma atmosfera de azoto, adicionaram-se 1,75 g (10 mmol) de ácido indoleacético, 1,15 g (10 mmol) de N-hidroxissuc-cinimida e 2,06 g (10 mmol) de diciclo-hexilcarbodi-imida a 75 ml de tetra-hidrofurano. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente, formando-se um precipitado ao fim de cerca de 5 minutos. Passadas cerca de 1,5 horas, o precipitado foi retirado por meio de filtração, o bolo de filtração foi lavado com 75 ml de tetra-hidrofurano e o bolo foi seco ao ar a fim de proporcionar 1,84 g. 0 filtrado combinado foi concentrado, recolhido em acetato de etilo e filtrado, sendo o filtro lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado a fim de proporcionar uma espuma. A espuma foi triturada com 75 ml de éter dietílico a fim de proporcionar uma goma dura. Em seguida,.cerca de 30 ml de acetato de etilo foram adicionados, seguidos por éter etílico.' Os materiais sólidos foram isolados por meio de filtração, lavados com éter dietílico e secos sob azoto a fim de darem origem a 1,74 g de produto de fórmula IX. Verificou-se que podiam ser obtidos 0,47 g adicionais de produto tratando o licor mãe com éter de petróleo.

Passo 9 ♦

IX + VIII Η BOC BOC I «

N-BOC H

Sob uma atmosfera de azoto, dissolveram-se 0,33 g (5 mmol) de composto de fórmula VIII, preparado tal como se descreveu no passo 7 atrás, em 10 ml de diclorometano com agitação e depois adicionaram-se 0,136 g (5 mmol) de composto de fórmula IX, preparado tal como se descreveu no passo 8 atrás. A reacção foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi depois diluída para 35 ml com diclorometano, lavada com 10 ml de NaOH 0,5 N, seca sobre I^CO^ e ' concentrada. O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano 4:1. As fracções de produto foram concentradas de modo a proporcionarem 0,37 g de uma espuma branca contendo produto de fórmula X e alguns vestígios de acetato de etilo. 44 44

Passo 10

Sob uma atmosfera de azoto, dissolveram-se 0,37 g (0,45 mmol) de composto de fórmula X, preparado tal como se descreveu no passo 9 atrás, em 10 ml de diclorometano. Depois adicionaram--se 0,218 g (1 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo, seguidos por 12 ml (0,1 mmol) de 4-(Ν,Ν-dimetilamino)-piridina. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois deixada em repouso de um dia para o outro. A mistura de reacção foi croma-tografada sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano 4:1 e as fracções de produto foram concentradas a fim de proporcionarem 0,32 g de produto de fórmula XI sob a forma de uma espuma branca.

Passo 11

XI

Η Η H

H (XII) 45 -

Sob uma atmosfera de azoto, adicionaram-se 0,32 g (0,35 mmol) de composto de fórmula XI, preparado tal como se descreveu na parte 10 atrás, a 15 ml de ácido trifluoroacético, agitando-se durante 15 minutos. A mistura de reacção foi depois concentrada sob vácuo e triturada com éter dietílico a fim de proporcionar 0,30 g de produto sob a forma de um pó branco.

Por meio de um processo análogo, preparou-se N-Boc-ami-na 27, apresentando a seguinte estrutura.

Boc (27)

Seguiram-se os passos 1 a 7, atrás referidos, de que resultou a N-Boc-amina de fórmula VIII.

Passo 8a (VIII) (XIII)

Boc Boc Boc Boc

Nitrilo XIII foi preparado a partir de N-Boc-amina VIII tal como nitrilo VI foi preparado a partir de N-Boc-amina V (Exemplo 5, Passo 5), dando origem a 1,00 g de produto (rendimento de 93%). *Η RMN (CDC13) δ 1,26-1,66 (m, 47H), 2,45 (t, J = 6,6 /

Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H) 3,01-3,30 (m, 14H), 5,25 (s amplo, 1H); 46 - 4,

13C RMN (CDC13) δ 18,68, 25,92, 28,46, 28,48, 37,49, 44,19, 44,88, 45,16, 46,73, 73,93, 79,32, 79,44, 118,70, 155,46, 155,61, 156,04; EMAR-BAR observado (Μ + H) m/z = 713,5191, C^HggN^Og (req m/z = 713,5177).

Passo 9a (XIII)

Boc Boc Boc (XIV) N-Boc-nitrilo XIV foi preparado a partir de nitrilo XIII por meio de protecção de amina utilizando o procedimento A.

Passo 10a N-Boc-amina 27 foi preparada por meio de hidrogenação de N-Boc-nitrilo XIV, tal como N-Boc-amina VIII foi preparada a partir de N-Boc-nitrilo VII (passo 7 deste exemplo).

Exemplos 6 e 7

Partindo da poliamina 20 e do ácido R-acético (para m = 1) ou carboxílico (para m = 0) apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH2)mCO[NH(CH2)3]5NH2.5TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

Exemplo m

R 6 0 ferroceno 7 1 3-indole

Exemplos 8 a 29

Partindo da poliamina 27 e do ácido R-acético ou caboxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH2)mC0[NH(CH2)3]3^h(CH2 )4^h(CH2) 3^H2 ’ 5Hcl (a Partir do procedimento E) ou R(CH2)mC0[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2.5TFA (a partir do procedimento F) por meio dos seguintes procedimentos.

Exemplo m R Procedimentos 8 0 9 0 10 0 11 0 12 1 13 1 14 1 15 0 ferroceno 2- piridina 3- piridina 4- piridina 2- piridina 3- piridina 4- piridina 2-quinolina

Dl, depois F D3, depois F D3, depois F D3, depois F D3, depois F D3, depois F D3, depois F Dl, depois F

Exemplo m R Procedimentos 16 0 3-quinolina D2, depois F 17 1 3-indole Dl, depois F 18 1 3-(5-hidroxi-índole) Dl, depois F 19 1 3-(4-hidroxi-indole) D2, depois F 20 1 3-(5-bromoíndole) D2, depois F 21 1 3-(4-fluoroindole) D2, depois F 22 0 2-(5-flúoroíndole) D2, depois F 23 1 2-(5-fluoroindole) D2, depois F 24 1 3-(5-metoxi-índole) D2, depois F 25 0 2-quinoxalina D2, depois F 26 0 hidroquinona D2, depois F 27 0 4-resorcinol D2, depois F 28 1 p-bifenilo D4, depois F 29 1 2-naftaleno D2, depois F 49 - i

\

Exemplos 30 e 31

Partindo de poliamina 17 e do ácido R-acético ou carboxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R (CH2) jtjCO [NH (CH2) 3 ] 4NH2 · 4TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

Exemplo m R 30 0 ferroceno 31 1 3-indole

Exemplos 32 e 33

Partindo de poliamina 14 e do ácido R-acético ou carboxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH2)mC°[NH(CH2)3]3NH2.3TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

Exemplo m R 32 0 férroceno 33 1 3-indole 50

Partindo de poliamina 11 e do ácido R-acético ou carboxilico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH2)m^O[NH(CH2)3]2^2·2TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

R

Exemplo m 34 0 ferroceno 35 1 3-indole

Exemplos 36 e 37

Partindo de poliamina 7 e do ácido R-acético ou car-boxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH ) CONH(CH )_NH.TFA por meio do procedimento Dl seguido do

Ci lli c j 6 procedimento F.

Exemplo m R 36 0 ferroceno 37 1 3-indole ·' - * ·' - *

.νΓ . X.' - 51 -

Exemplos 38 e 39

Partindo de poliamina 23 e do ácido R-acético ou carboxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH2)mCO[NH(CH2)3]6NH2·6TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

R

Exemplo m 38 0 ferroceno 39 1 3-indole

Exemplos 40 e 41

Partindo de poliamina 26 e do ácido R-acético ou carboxílico apropriado, prepararam-se compostos de estrutura R(CH^)^CO[NH(CH^)2]7NH2·7TFA por meio do procedimento Dl seguido do procedimento F.

Exemplo m R 40 0 férroceno 41 1 3-indole 52

Preparação A

Sob uma atmosfera de azoto, agitaram-se 34,5 g (157,6 mmol) de 3-bromopropilamina.HBr em 600 ml de N,N-dimetilformami-da. A essa solução adicionaram-se 34,4 g (157,6 mmol) de dicar-bonato de di-terc-butilo seguidos por 32,3 ml (236 mmol) de trietilamina. Formou-se imediatamente um precipitado. A reacção foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção foi depois diluída para 1,5 litros com acetato de etilo, lavada uma vez com 500 ml de HCl 1 N, três vezes com 500 ml de água, uma vez com salmoura e seca sobre Na2/S04< Após a concentração, o produto foi cromatografado sobre 800 g de gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 4:1 e as fracções foram seguidas por TLC (KMN0^/I2). As fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas sob vácuo, passadas por duas vezes com 50 ml de diclorometano e purgadas com alto vácuo a fim de proporcionarem 25,8 g do produto desta preparação.

Lisboa, 21 de Agosto de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial cia Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.® 1200 LISBOA

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de um composto de fórmula R-(CH_) -CO-R' em que: 2 m R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um destes sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3/ fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4 alquil)amino; m é igual a 0 ou 1; R' representa -[NH(CH ) ] NH.; Δ» Π X d* cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; e x é igual a um número entre 1 e 6; desde que quando'R representa 3-indole e R' representa -[NH(CH2)3]2NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, então m representa 0; caracterizado por compreender: (a) a reacção de um composto de fórmula R com um composto de fórmula Boc-NH(CH2)n[N(Boc)(CH2)η]χ_1Ν(Βοο)Η, em que Boc representa t-butiloxicarbonilo e R, n e x são tal como foram atrás definidos, na presença de um reagente à base de 2 2

   v .· carbodi-imida em conjunto com um catalisador ‘ de formação de ligações amida num reagente inerte relativamente à reacção; e (b) a remoção dos grupos t-butiloxicarbonilo por tratamento com um ácido orgânico ou inorgânico. 2â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por o reagente à base de carbodi-imida referido ser seleccionado entre dimetilaminopropil-etilcarbodi-imida e dici-clo-hexilcarbodi-imida e o catalisador de formação de ligações amida referido ser seleccionado entre hidroxibenzotriazole e hidroxissuccinimida. 3â - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o referido solvente inerte relativamente à reacção ser diclorometano e o ácido orgânico ou inorgânico referido ser seleccionado de entre ácido trifluoroacético e ácido clorídrico. 4â - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por: x ser igual a 5; e cada n ser, independentemente dos outros, igual a 3 ou 5a - processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por: R representar 3-indole ou 3-indole monossubstituído com F, Cl, Br, OH ou MeOH; e > ' m ser igual a 1. 6- - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por R' representar -[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2. Ί- — Composto, caracterizado por apresentar a fórmula R—(CH„) -CO-R', ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen-2 m te aceitável, em que: R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um destes sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4 alquil)amino; m é igual a 0 ou 1; R' representa -[NH(CH ) ] NH ; 2 Π X 2» cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; e x é igual a um número entre 1 e 6; desde que quando R representa 3-indole e R' representa -[NH(CH2)3]2NH(CH2)4NH(CH2)3NH2, então m representa 0; 8s - Composto de acordo com a Reivindicação 7 em que: x é igual a 5; e ,.ν \ V 3 ou 4. cada n é, independentemente dos outròsy igual a
2. 93 - Composto de acordo com a Reivindicação 8, carac-terizado por: R representar 3-indole ou 3-indole monossubstituído com F, Cl, Br, OH ou MeOH; e m ser igual a 1. 10â - Composto de acordo com a Reivindicação 8, carac--terizado por R' representar -[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2. 11& - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula R-(CH2)m“CO-R', ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen-te aceitável, em que: R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcóxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4 alquil)amino; m é igual a 0 ou 1; R' representa -tNH(CH2)n]xN^ [<CH2)nNH]zH 1.

   cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; x é igual a um número entre 0 e 4; y e z são, independentemente um do outro, iguais a um número entre 1 e 5; e a soma de x com o maior de entre y e z é igual a um número entre 1 e 5. 12â - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula R-(CH^J^-CO-R', ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen-te aceitável, em que: R representa um sistema azacíclico com 5 a 7 membros ou um sistema azabicíclico com 8a 11 membros, tendo 1 ou 2 átomos de azoto, ou qualquer um desses sistemas substituído com um óu mais substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3/ fenilo, amino> Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4 alquil)amino; m é igual a 0 ou 1; R' representa -[ΝΙΚα^^Ν / (CH 2>a[NH(CH2>b]^ \ / (CH2)a[NH(CH2)b]y N[(CH2)nNH]zH ; em que : cada a é idêntico e é igual a um número entre 2 e 5; cada b é idêntico e é igual a um número entre 2 e 5; cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; x é igual a um número entre 0 e 3; cada y é idêntico e é igual a 0 ou 1; z é um número inteiro entre 0 e 3; e x + y + z é igual a um número entre 0 e 4.
3. 13- Composto, caracterizado por apresentar a fórmula

   ou qualquer um desses sistemas substituído com um ou mais substi-tuintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre F, Cl, Br, OH, Cl a C4 alquilo, Cl a C4 alcoxi, CF3, fenilo, amino, Cl a C4 alquilamino e di(Cl a C4)alquilamino, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que: Z representa H ou R'; R' representa -[NH(CH,) ] NH ; Ct Π X Ct m é igual a 0 ou 1; 7 7

   cada n é, independentemente dos outros, igual a um número entre 2 e 5; e x é igual a um número entre 1 e 6. 14a - Composição farmacêutica para antagonizar neuro-transmissores -aminoácidos excitadores de mamíferos, caracterizada por compreender uma quantidade antagonizadora de neurotransmisso-res aminoácidos excitadores em mamíferos de um composto de acordo com a Reivindicação 7 ou de um seu sal de adição de ácido farma-ceuticamente aceitável e um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável. 15§ - Composição farmacêutica para antagonizar neuro-transmissores aminoácidos excitadores de mamíferos, caracterizada por compreender uma quantidade antagonizadora de neurotransmisso-res aminoácidos excitadores em mamíferos de um composto de acordo com a Reivindicação 9 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável e um diluente ou suporte farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 21 de Agosto de 1992 ' ϊ — J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10- A 3.» 1200 LISBOA