JPS63196583A - ３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法 - Google Patents
３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明の主題は、３−アミノキヌクリジンのアミド誘導
体の絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体、その製法及びその治
療への応用である。
体の絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体、その製法及びその治
療への応用である。
３−アミノキヌクリジン（３−ａｍｉｎｏｑｕｉｎｕｃ
ｌｉｄｉｎｅ）のアミド誘゛導体は下式（Ｉ）で表わさ
れる。
ｌｉｄｉｎｅ）のアミド誘゛導体は下式（Ｉ）で表わさ
れる。
（ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａｒは下
記の項目（ａ）〜（ｅ）のどれか１つを示す）： （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環； （ｂ）下記構造を持つフェニール環； Ｒ。
記の項目（ａ）〜（ｅ）のどれか１つを示す）： （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環； （ｂ）下記構造を持つフェニール環； Ｒ。
（ここで、Ｒ２はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至４
つのアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す）； （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 Ｒ。
つのアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す）； （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 Ｒ。
（ここで、Ｒ３はハロゲン原子を示し、Ｒ３は水素原子
、又は炭素数が１乃至４つのアルキル残基を含むアルキ
ルカルボニル基である）； （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基；または
− （ｅ）下記構造を持っ５−ピリミジニル基、（ここで、
Ｒ４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフェニール
環を示す）。
、又は炭素数が１乃至４つのアルキル残基を含むアルキ
ルカルボニル基である）； （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基；または
− （ｅ）下記構造を持っ５−ピリミジニル基、（ここで、
Ｒ４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフェニール
環を示す）。
前記式（Ｉ）に相当する３−アミノキヌクリジンのアミ
ド誘導体、これら誘導体が有機酸又は無機酸を付加して
出来る塩類、並びにこれら誘導体の水和物及び塩は、既
にεＰ−Ａ−０．０９９．７８９で知られている。
ド誘導体、これら誘導体が有機酸又は無機酸を付加して
出来る塩類、並びにこれら誘導体の水和物及び塩は、既
にεＰ−Ａ−０．０９９．７８９で知られている。
しかしながら、上記した式（Ｉ）の誘導体、その塩及び
水和物は、ＥＰ−＾−０，０９９，７８９で説明されて
いるとは言え、それらのラセミ混合物の形態であるにす
ぎない、これら化合物のラセミ混合物の研究過程で、出
願人は各々のラセミ混合物に対応する２種の鏡像異性体
を合成すべく努めた。この合成に伴なう問題を克服した
後、出願人はこれら鏡像異性体の薬理学的性質を研究し
た結果、全く予期しないことには、絶対配置Ｓを持つ鏡
像異性体は、対応するラセミ混合物及び絶対配置Ｒを持
つ鏡像異性体とは全く異った薬理学的性質を示すことを
発見するに至った。
水和物は、ＥＰ−＾−０，０９９，７８９で説明されて
いるとは言え、それらのラセミ混合物の形態であるにす
ぎない、これら化合物のラセミ混合物の研究過程で、出
願人は各々のラセミ混合物に対応する２種の鏡像異性体
を合成すべく努めた。この合成に伴なう問題を克服した
後、出願人はこれら鏡像異性体の薬理学的性質を研究し
た結果、全く予期しないことには、絶対配置Ｓを持つ鏡
像異性体は、対応するラセミ混合物及び絶対配置Ｒを持
つ鏡像異性体とは全く異った薬理学的性質を示すことを
発見するに至った。
従って１本発明の主題は、式（Ｉ）に係わる上記誘導体
、塩及び水和物の絶対配Ｉ！！Ｓを持つ鏡像異性体であ
る。更に、本主題はこれら鏡像異性体の製法及び治療へ
の応用を含む、・本発明による鏡像異性体は、ラセミ混
合物の分割又は立体特異性合成によって得る。
、塩及び水和物の絶対配Ｉ！！Ｓを持つ鏡像異性体であ
る。更に、本主題はこれら鏡像異性体の製法及び治療へ
の応用を含む、・本発明による鏡像異性体は、ラセミ混
合物の分割又は立体特異性合成によって得る。
立体特異性合成は、下記（Ｉ）及び（２）の２つの方法
のいずれかにより行なわれる。
のいずれかにより行なわれる。
（Ｉ）立体配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンを、下式（ＩＩ）。
ンを、下式（ＩＩ）。
入
（ここで、ＸとＡｒは前記式（Ｉ）の場合と同じ意味を
表わす）で表わされる酸またはチオ酸と、ジシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下で縮合させる方法。
表わす）で表わされる酸またはチオ酸と、ジシクロへキ
シルカルボジイミドの存在下で縮合させる方法。
（２）立体配置ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンを下式（Ｉ［Ｉ）、 入 〔ここで、Ｘは両式（Ｉ）の場合と同じ意味を示し、Ａ
ｒ’は下記の項目（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つを示す
； （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環、 （ｂ）下記構造を持つフェニール環、 （ここで、Ｒ１はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至４
つのアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す） （Ｃ）下記構造を持つフェニール基、 （ここで、Ｒ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５は炭素数が
１乃至４つのアルキル残基を含むアルキルカルボニル基
である） （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基。
ンを下式（Ｉ［Ｉ）、 入 〔ここで、Ｘは両式（Ｉ）の場合と同じ意味を示し、Ａ
ｒ’は下記の項目（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つを示す
； （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環、 （ｂ）下記構造を持つフェニール環、 （ここで、Ｒ１はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至４
つのアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す） （Ｃ）下記構造を持つフェニール基、 （ここで、Ｒ２はハロゲン原子を示し、Ｒ５は炭素数が
１乃至４つのアルキル残基を含むアルキルカルボニル基
である） （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基。
（ｅ）下記構造を持つ５−ピリミジニル基、（ここで、
Ｒ４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフェニール
環を示し、Ｒ６はアセトアミド基を示す）〕 で示される酸またはチオ酸の塩化物と縮合させて、下式
（Ｉａ）。
Ｒ４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフェニール
環を示し、Ｒ６はアセトアミド基を示す）〕 で示される酸またはチオ酸の塩化物と縮合させて、下式
（Ｉａ）。
（ここで、Ｘ及びＡｒ’は式（ＩＩＩ）の場合と同じ意
味を表わす〕で示される絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体を
生成し、しかる後必要に応じて、その得られた前記式（
Ｉａ）で示される鏡像異性体、特に下記の構造式、 〔ここでＲ８及びＲ４は式（Ｉ ａ）の場合と同じ意味
である〕を有するものを、好ましくは、水酸化カリろム
の如き強塩基を作用させて脱アセチル化反応を起す方法
。
味を表わす〕で示される絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体を
生成し、しかる後必要に応じて、その得られた前記式（
Ｉａ）で示される鏡像異性体、特に下記の構造式、 〔ここでＲ８及びＲ４は式（Ｉ ａ）の場合と同じ意味
である〕を有するものを、好ましくは、水酸化カリろム
の如き強塩基を作用させて脱アセチル化反応を起す方法
。
３−アミノキヌクリジンは、そのラセミ混合物だけがＥ
Ｐ−Ａ−０，０９９，７８９で知られているに過ぎず、
従って絶対配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンは新規化合物である。従って、この新規物質は本発明
の範囲内に属する。この新規物質は、下記の２通りの異
った経路で生成できる。
Ｐ−Ａ−０，０９９，７８９で知られているに過ぎず、
従って絶対配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンは新規化合物である。従って、この新規物質は本発明
の範囲内に属する。この新規物質は、下記の２通りの異
った経路で生成できる。
即ち
（Ｉ）Ｄ−酒石酸をＮ−（３−キヌクリジニル）−３−
クロロベンズアミドに作用させ、生成したジアステレオ
異性体塩を結晶化によりラセミ分割して、左旋性のＮ−
（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドのＤ
−酒石酸塩を得、そしてアルカリ金属水酸化物の如き塩
基をこの酒石酸塩に作用させて（ｓ）−（−）−Ｎ−（
３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドを得、
引続いてこの５−（−）アミドを酸で加水分解する方法
、又は （２）キヌクリジノンを（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミンと反応させて（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンを得、このイミンをアルカリ金
属水素化ホウ素で還元しく５）−Ｎ−（（Ｒ）−α−メ
チルベンジル〕−３−アミノキヌクリジンを得、引続い
てその生成物を酸媒体中で水素化分解する方法。
クロロベンズアミドに作用させ、生成したジアステレオ
異性体塩を結晶化によりラセミ分割して、左旋性のＮ−
（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドのＤ
−酒石酸塩を得、そしてアルカリ金属水酸化物の如き塩
基をこの酒石酸塩に作用させて（ｓ）−（−）−Ｎ−（
３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドを得、
引続いてこの５−（−）アミドを酸で加水分解する方法
、又は （２）キヌクリジノンを（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミンと反応させて（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンを得、このイミンをアルカリ金
属水素化ホウ素で還元しく５）−Ｎ−（（Ｒ）−α−メ
チルベンジル〕−３−アミノキヌクリジンを得、引続い
てその生成物を酸媒体中で水素化分解する方法。
上記の方法（Ｉ）において、Ｄ−酒石酸の代りにＬ−酒
石酸を使うか、又は方法（２）において、（Ｒ）−α−
メチルベンジルアミンの代りに（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミンを使うと、絶対配［Ｒを持つ右旋性の３−ア
ミノキヌクリジンが得られることは注目される。
石酸を使うか、又は方法（２）において、（Ｒ）−α−
メチルベンジルアミンの代りに（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミンを使うと、絶対配［Ｒを持つ右旋性の３−ア
ミノキヌクリジンが得られることは注目される。
本発明をさらに具体的に説明するために、実施例を用い
てその製造を下記に示す。
てその製造を下記に示す。
実施例１ ： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジ
ンの製造 簸工段！ｌ ： （ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−３−クロロベンズアミドの製造 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド
５２．５ｇをメタノールに溶解して、Ｄ−酒石酸２９゜
７ｇが入ったメタノール溶液に加える。得られた沈澱物
を濾過して集め、還流下メタノールで２回処理する。こ
のようにして精製した塩２０ｇをカセイソーダ水溶液で
分解し、生成物をクロロホルムで抽出する。有機物層を
蒸発乾燥した後、得られた塩基物をアセトン中でエタノ
ール性塩化水素溶液で処理する。沈澱した塩酸塩は濾過
して集め、エタノール中で再結晶させる。かくして光学
的に純粋な（Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−３−クロロベンズアミド塩酸塩が９．４ｇ得られる
。
ンの製造 簸工段！ｌ ： （ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−３−クロロベンズアミドの製造 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド
５２．５ｇをメタノールに溶解して、Ｄ−酒石酸２９゜
７ｇが入ったメタノール溶液に加える。得られた沈澱物
を濾過して集め、還流下メタノールで２回処理する。こ
のようにして精製した塩２０ｇをカセイソーダ水溶液で
分解し、生成物をクロロホルムで抽出する。有機物層を
蒸発乾燥した後、得られた塩基物をアセトン中でエタノ
ール性塩化水素溶液で処理する。沈澱した塩酸塩は濾過
して集め、エタノール中で再結晶させる。かくして光学
的に純粋な（Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル
）−３−クロロベンズアミド塩酸塩が９．４ｇ得られる
。
融点： ２４４−２４７℃
〔α〕讐＝−１６．８° （Ｃ＝ １ 、 ＣＨ，０Ｈ
）１１反量： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジ
ン２塩酸塩の製造 前段階で得られた塩酸塩９ｇを、濃塩酸を使って３時間
３０分の間遠流下で処理する０反応物は冷却、濾過、濃
縮して乾燥する。この残留物を無水エタノールで処理す
ると、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸
塩が結晶化するので、それを濾過して集める。
）１１反量： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジ
ン２塩酸塩の製造 前段階で得られた塩酸塩９ｇを、濃塩酸を使って３時間
３０分の間遠流下で処理する０反応物は冷却、濾過、濃
縮して乾燥する。この残留物を無水エタノールで処理す
ると、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸
塩が結晶化するので、それを濾過して集める。
融点： ）２６０℃
〔α〕甘せ−２４，９°（Ｃ：１− ｏ、ｏ）同じ条件
下で分解剤としてＬ−酒石酸を使うと、Ｒ対掌体が得ら
れる。
下で分解剤としてＬ−酒石酸を使うと、Ｒ対掌体が得ら
れる。
融点： ＞２６０℃
（α〕２ｏ。＝＋２４．８＠（Ｃ＝１、Ｈ，０）Ｂ／王
五立玖 第」」又Ｍ−： （Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンの製造 トルエン８００ｍＱ中のキヌクリジノン８０ｇを（Ｒ）
−α−メチルベンジルアミン７７．４ｇの存在下で２４
時間還流し、生成する水はＤｅａｎ−５ｔａｒｋ装置で
取除く。反応物はそれから濃縮して乾燥、生成したイミ
ン１３０ｇを黒部する。
五立玖 第」」又Ｍ−： （Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンの製造 トルエン８００ｍＱ中のキヌクリジノン８０ｇを（Ｒ）
−α−メチルベンジルアミン７７．４ｇの存在下で２４
時間還流し、生成する水はＤｅａｎ−５ｔａｒｋ装置で
取除く。反応物はそれから濃縮して乾燥、生成したイミ
ン１３０ｇを黒部する。
収率：８９％
沸点： １４０〜１５０℃（０，０５ｍｍＨｇ）〔α〕
背＝＋９７．２” （Ｃ＝１ 、 ＣＨＣＱ３）Ｌｌｕ
ｉＬ： （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−ａ−メチルヘンシｎｔ
〕−３−７ミノキヌクリジン２塩酸塩の製造前段階で得
られたイミン１２９．５ｇをメタノールに溶解し、１０
乃至２０℃で、３０．６ｇのホウ水素化カリウムを少量
づつ加える。１時間後、減圧下で反応物を蒸発し乾燥す
る。この残留物をアセトンとイソプロピルアルコールと
の比率が２：１の混合液に溶解する。これにエタノール
性塩化水素溶液を加えて、２塩酸塩の形でアミンを沈澱
させる。この生成物をエタノール／メタノールが１：１
の混合液中で二回再結晶させて。
背＝＋９７．２” （Ｃ＝１ 、 ＣＨＣＱ３）Ｌｌｕ
ｉＬ： （Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−ａ−メチルヘンシｎｔ
〕−３−７ミノキヌクリジン２塩酸塩の製造前段階で得
られたイミン１２９．５ｇをメタノールに溶解し、１０
乃至２０℃で、３０．６ｇのホウ水素化カリウムを少量
づつ加える。１時間後、減圧下で反応物を蒸発し乾燥す
る。この残留物をアセトンとイソプロピルアルコールと
の比率が２：１の混合液に溶解する。これにエタノール
性塩化水素溶液を加えて、２塩酸塩の形でアミンを沈澱
させる。この生成物をエタノール／メタノールが１：１
の混合液中で二回再結晶させて。
光学的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−α−メチルベン
ジル〕−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩ａｔｇを得る
。
ジル〕−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩ａｔｇを得る
。
収率：４７％
融点：＞２６０℃
〔α〕管＝−２°（Ｃ＝２． Ｈ，Ｏ）ｊ！ＵＪ！ＬＪ
Ｌ： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸
塩の製造 前段階で得られた生成物６４．４．を、ＩＮ塩酸溶液２
当量、木炭担持のパラジウム及び５０％Ｈ，０１２，８
ｇを含んだエタノールに溶解する６反応物を水素雰囲気
下で１８時間攪拌し、濾過後、引続いて減圧下で蒸発し
乾燥する。 （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン
２塩酸塩は、エタノール／エーテルが１：１の混合液中
で結晶化する。
Ｌ： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸
塩の製造 前段階で得られた生成物６４．４．を、ＩＮ塩酸溶液２
当量、木炭担持のパラジウム及び５０％Ｈ，０１２，８
ｇを含んだエタノールに溶解する６反応物を水素雰囲気
下で１８時間攪拌し、濾過後、引続いて減圧下で蒸発し
乾燥する。 （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン
２塩酸塩は、エタノール／エーテルが１：１の混合液中
で結晶化する。
〔α〕甘せ−２４，２ｍ（Ｃ＝１ 、 Ｈ，０）（Ｓ）
−α−メチルベンジルアミンを使用して反応を開始する
と、同じ糸路を経てＲ−（＋）対掌体が得られる。
−α−メチルベンジルアミンを使用して反応を開始する
と、同じ糸路を経てＲ−（＋）対掌体が得られる。
ノＬ寒」１名−：Ｎ−（３−キヌクリジニル）−４−ア
ミノ−６−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
５−（−）異性体〔コード番号ＭＤ２０００５４）及び
Ｒ−（＋）異性体（コード番号ＭＤ２０００５１）の立
体特異性合成 蚤１髪民生： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩４０
ｇ（０，２モル）を２．５Ｎカセイソーダ水溶液８０ｔ
ａＱに溶解する。この溶液に、ピリジン３００ｍｍに溶
解した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
４４．５ｇを加え、アイスバスにて冷却する。８５ｇの
ジシクロヘキシルカルボジイミドを二回に分けて加える
。この混合物を室温で１８時間活発に攪拌する。その後
反応物を水１５０ｍ＃で希釈する。不溶解合は濾過して
取除き、水洗する。水溶液層は１ＯＮカセイソーダ水溶
液を加えてｐＨを１０とし、クロロホルムで抽出する。
ミノ−６−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
５−（−）異性体〔コード番号ＭＤ２０００５４）及び
Ｒ−（＋）異性体（コード番号ＭＤ２０００５１）の立
体特異性合成 蚤１髪民生： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩４０
ｇ（０，２モル）を２．５Ｎカセイソーダ水溶液８０ｔ
ａＱに溶解する。この溶液に、ピリジン３００ｍｍに溶
解した４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
４４．５ｇを加え、アイスバスにて冷却する。８５ｇの
ジシクロヘキシルカルボジイミドを二回に分けて加える
。この混合物を室温で１８時間活発に攪拌する。その後
反応物を水１５０ｍ＃で希釈する。不溶解合は濾過して
取除き、水洗する。水溶液層は１ＯＮカセイソーダ水溶
液を加えてｐＨを１０とし、クロロホルムで抽出する。
有機層をＮａ、ＳＯ４で脱水乾燥し蒸発が終ったら、残
留物はイソピロピルエーテル中で結晶化させる。
留物はイソピロピルエーテル中で結晶化させる。
得られた固体５６．をイソプロピルアルコール２８０■
ｇに溶解し１次いで５Ｎの塩酸を加えて酸性化する。沈
澱する塩酸塩を濾過して集め、純度９９％のエタノール
中で再結晶させる。目的生成物（ＭＤ２０００５４）は
、収率６０％で得られる。
ｇに溶解し１次いで５Ｎの塩酸を加えて酸性化する。沈
澱する塩酸塩を濾過して集め、純度９９％のエタノール
中で再結晶させる。目的生成物（ＭＤ２０００５４）は
、収率６０％で得られる。
融点： ２３３−２３５℃
【α）管＝−：ｔ９°（Ｃ＝ ｌ 、 ＨｓＯ）（Ｒ）
−（＋）−３−７ミノキヌクリジン２塩酸塩を使用して
反応を開始すると、同じ条件下で右旋性の対掌体（ＭＤ
２０００５１）が得られる。
−（＋）−３−７ミノキヌクリジン２塩酸塩を使用して
反応を開始すると、同じ条件下で右旋性の対掌体（ＭＤ
２０００５１）が得られる。
融点： ２３２−２３４℃
〔α〕讐＝÷３．８°（Ｃ＝ １ 、 Ｈ，Ｏ）男」」
Ｕ１生： １．９ｇの（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンを
ＩＮカセイソーダ水溶液３３．５ｍｆｆ１に溶解する。
Ｕ１生： １．９ｇの（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンを
ＩＮカセイソーダ水溶液３３．５ｍｆｆ１に溶解する。
ジオキサン７０ｍ（Ｉに溶解した４−アセトアミド−５
−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド３．７５
ｇをこの溶液に滴下する。１５分間攪拌した後、反応物
は。
−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド３．７５
ｇをこの溶液に滴下する。１５分間攪拌した後、反応物
は。
酸性化してクロロホルムで洗浄し、更に高濃度のカセイ
ソーダ水溶液でアルカリ化して、生成物をクロロホルム
で抽出する。有機層は、Ｎａ、ＳＯ４で脱水乾燥し、次
いで蒸発させる。残った油状物質はエタノールに溶解し
、 ｐＨが酸性になるまでエタノール性塩酸を加える。
ソーダ水溶液でアルカリ化して、生成物をクロロホルム
で抽出する。有機層は、Ｎａ、ＳＯ４で脱水乾燥し、次
いで蒸発させる。残った油状物質はエタノールに溶解し
、 ｐＨが酸性になるまでエタノール性塩酸を加える。
このようにして生成するＮ−（３−キヌクリジニル）−
４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド塩酸塩は、定量的収率で沈澱するので、濾過して集
める。
４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシベンズア
ミド塩酸塩は、定量的収率で沈澱するので、濾過して集
める。
生成物はそれからエタノール中の５％水酸化カリウム溶
液中で３０分間還流下で処理して、脱アセチル化する。
液中で３０分間還流下で処理して、脱アセチル化する。
反応物をしかる後水に溶解し１次いでクロロホルムで抽
出する。有機液層が蒸発したら塩酸塩ＭＤ２０００５４
が得られ、そして上記の如く単離される。
出する。有機液層が蒸発したら塩酸塩ＭＤ２０００５４
が得られ、そして上記の如く単離される。
〔α〕讐＝−３．７°（Ｃ＝ １ 、 Ｈ，Ｏ）本発明
によるもう一つの鏡像異性体は、適当な反応剤を使用し
て実施例２の方法と類似した方法で得られる。
によるもう一つの鏡像異性体は、適当な反応剤を使用し
て実施例２の方法と類似した方法で得られる。
本発明が得られる化合物は実験動物を使って研究され、
消化器系特に胃の機能に作用し、鎮吐作用があることが
わかった。
消化器系特に胃の機能に作用し、鎮吐作用があることが
わかった。
立体配ＷＩＳの左旋性鏡像異性体（コード番号ＭＤ２０
００５４）、立体配ＩＩＲの右旋性鏡像異性体（コード
番号ＭＤ２０００５１）及びラセミ混合体（コード番号
ＭＤ７８０２０９）のそれぞれの形態のＮ−（３−キヌ
クリジニル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド塩酸塩を経口投与してその鎮吐作用を、シ
スプラチンが誘起する犬の嘔吐に関して、実施例の方法
を使って研究された。
００５４）、立体配ＩＩＲの右旋性鏡像異性体（コード
番号ＭＤ２０００５１）及びラセミ混合体（コード番号
ＭＤ７８０２０９）のそれぞれの形態のＮ−（３−キヌ
クリジニル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド塩酸塩を経口投与してその鎮吐作用を、シ
スプラチンが誘起する犬の嘔吐に関して、実施例の方法
を使って研究された。
１、立置：
方法は、Ｊ、Ａ、ＧＹＬＹＳ他（Ｒａｓ、Ｃｏｍ５ｕｎ
、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９
７９，２３．Ｎｏ、１．６１〜６８ページ）によって述
べられているものを引用している。嘔吐は、２４時間の
間流動食のみ与えられていた１０乃至１６ｋｇの体重の
おす犬、めす大の中から無作為に選んだ検体に、３ ａ
＋ｇ／ｋｇの投与量で、シスプラチン（ＩＮＮ）を静脈
注射すると誘発される。
、Ｃｈｅｍ、Ｐａｔｈｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９
７９，２３．Ｎｏ、１．６１〜６８ページ）によって述
べられているものを引用している。嘔吐は、２４時間の
間流動食のみ与えられていた１０乃至１６ｋｇの体重の
おす犬、めす大の中から無作為に選んだ検体に、３ ａ
＋ｇ／ｋｇの投与量で、シスプラチン（ＩＮＮ）を静脈
注射すると誘発される。
試験すべき化合物は、シスプラチンの注射後６０分を経
てから、経口投与される。
てから、経口投与される。
処置１時間３０分後には犬に給餌する。観察期間は、シ
スプラチンの注射後６時間である。
スプラチンの注射後６時間である。
上記結果かられかるように、立体配置！Ｓの左旋性鏡像
異性体（コード番号ＭＤ２０００５４）は、驚くべきこ
とに、シスプラチンの如き抗ガン剤で誘発される嘔吐の
抑制作用については、その鏡像異性体（コード番号ＭＤ
２０００５１）及び対応するラセミ体よりもずっと効果
があることが明らかである。
異性体（コード番号ＭＤ２０００５４）は、驚くべきこ
とに、シスプラチンの如き抗ガン剤で誘発される嘔吐の
抑制作用については、その鏡像異性体（コード番号ＭＤ
２０００５１）及び対応するラセミ体よりもずっと効果
があることが明らかである。
更に、左旋性鏡像異性体は、右旋性鏡像異性体よりも副
作用は少ない。
作用は少ない。
本発明に係わる化合物は、上の表で示されるような激し
い投与量でも大した毒性は示さない。
い投与量でも大した毒性は示さない。
従って、消化器分野における医薬品特に鎮吐剤としてそ
の適用が考えられる。
の適用が考えられる。
本発明は、式（Ｉ）の誘導体の絶対配置Ｓを持つ鏡像異
性体から選ばれる少なくとも一つの化合物、製薬上受は
入れられる有機酸又は無機酸による付加塩及びこれら鏡
像異性体の水和物。
性体から選ばれる少なくとも一つの化合物、製薬上受は
入れられる有機酸又は無機酸による付加塩及びこれら鏡
像異性体の水和物。
及び塩を、適当な賦形剤と組合せて、薬の有効成分とし
て含有する製薬上の組成物まで最終的には包含する。こ
れら組成物は、ゼラチンのカプセル、錠剤、精衣錠等の
形で、口部から投与され、その投与量は一日（−回以上
の投与で）当り、有効成分として５００−ｇに達しても
良いし、又は非経口的には、注射可能な溶液の形にして
一日（−回以上の投与で）当り、有効成分として２００
ｍｇの投与量に至っても良い。
て含有する製薬上の組成物まで最終的には包含する。こ
れら組成物は、ゼラチンのカプセル、錠剤、精衣錠等の
形で、口部から投与され、その投与量は一日（−回以上
の投与で）当り、有効成分として５００−ｇに達しても
良いし、又は非経口的には、注射可能な溶液の形にして
一日（−回以上の投与で）当り、有効成分として２００
ｍｇの投与量に至っても良い。
特許出願人 デララーンド ソシェテ
アノニム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ａｒは下
記の項目（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つを示す； （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環、 （ｂ）下記構造を持つフェニール環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至
４つのアルキル基を含むアルキル カルボニル基を示す） （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２はハロゲン原子を示し、Ｒ＿３は水素
原子、又は炭素数が１乃至４つのアル キル残基を含むアルキルカルボニル基であ る） （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基、または （ｅ）下記構造を持つ５−ピリミジニル基、▲数式、化
学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又
はフェニール環を示す）〕 で示される３−アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶
対配置Ｓを持つ鏡像異性体、前記誘導体の水和物及び塩
並びに前記誘導体に有機酸又は無機酸を付加して出来る
塩。 ２、Ｎ−（３−キヌクリジニル）−４−アミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミドの絶対配置Ｓを持つ左
旋性鏡像異性体、これが有機酸又は無機酸を付加して出
来る塩、及びこのベンズアミドの水和物及びこれらの塩
。 ３、製薬上受け入れられる賦形剤と組合せて、請求項１
または２記載の鏡像異性体を少くとも１つ含み、特に鎮
吐作用を示すところの製薬組成物。 ４、鎮吐作用を示す医薬品の製造のために、請求項１ま
たは２記載の鏡像異性体を使用すること。 ５、立体配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジン
を、下式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここで、Ｘ及びＡｒは前記式（ I ）の場合と同じも
のを示す〕で示される酸またはチオ酸とジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で縮合させることを特徴とす
る請求項１または２記載の鏡像異性体の製法。 ６、下記の工程、 （ｉ）立体配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンを、下式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔ここで、Ｘは前式（ I ）の場合と同じ意味を示し、
Ａｒ′は下記の項目（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つを示
す； （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環、 （ｂ）下記構造を持つフェニール環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至
４つのアルキル基を含むアルキル カルボニル基を示す） （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿２はハロゲン原子を示し、Ｒ＿５は炭素
数が１乃至４つのアルキル残基を含む アルキルカルボニル基である） （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基、（ｅ）
下記構造を持つ５−ピリミジニル基、▲数式、化学式、
表等があります▼ （ここで、Ｒ＿４は炭素数が１乃至４つのアルキル基又
はフェニール環を示し、Ｒ＿６はアセトアミド基を示す
）〕 で示される酸またはチオ酸の塩化物と縮合させて、下式
（ I ａ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔ここで、Ｘ及びＡｒ′は前記式（III）の場合と同じ
意味である〕で示される絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体を
生成し、しかる後、必要に応じて （ｉｉ）前記式（ I ａ）で示される鏡像異性体、特に
下記の構造式、 ▲数式、化学式、表等があります▼または 〔ここでＲ＿２及びＲ＿４は式（ I ａ）の場合と同じ
意味である〕を有するものを脱アセチル化反応させる工
程を含むことを特徴とする請求項１または２記載の鏡像
異性体の製法。 ７、絶対配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジン
。 ８、下記の工程、 （ｉ）Ｄ−酒石酸にＮ−（３−キヌクリジニル）−３−
クロロベンズアミドを反応させ。 （ｉｉ）その結果生成するジアステレオ異性体塩を結晶
化してラセミ分割して、左旋性のＮ−（３−キヌクリジ
ニル）−３−クロロベンズアミドＤ−酒石酸塩を得、 （ｉｉｉ）この酒石酸塩に塩基を反応させて（Ｓ）−（
−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズ
アミドを得、しかる後 （ｉｖ）このＳ−（−）アミドを酸により加水分解させ
る工程を含むことを特徴とする、絶対配置Ｓを持つ左旋
性の３−アミノキヌクリジンの製法。 ９、下記の工程、 （ｉ）キヌクリジノンに（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミンを反応させて（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンを得、 （ｉｉ）このイミンをアルカリ金属水素化ホウ素で還元
し（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−α−メチルベンジル〕−３−
アミノキヌクリジンを得、しかる後 （ｉｉｉ）その生成物を酸媒体中で水素化分解する工程
を含むことを特徴とする、絶対配置Ｓを持つ左旋性の３
−アミノキヌクリジンの製法。
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