DE280603T1 - Enantiomorphe mit absoluter s-konfiguration von amidderivaten von 3-aminchinuclidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung. - Google Patents

Claims (5)

G28ÜC03 88 400 253.6 Patentansprüche

1. Enantiomeres mit absoluter S-Konfiguration des Amidde-10 rivats von 3-Amino-chinuclidin der Formel:

in der bedeuten:

-X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und -Ar einen der folgenden Reste:

20 ) einen Phenylkern , der durch eine, zwei oder drei C-, -C.-Alkoxygruppen substituiert ist;
) einen Phenylkern der Stuktur:

p.
25

worin R₁ ein Halogenatom oder eine Al-30 kylcarbonylgruppe darstellt, deren Al-

kylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist;
) eine Phenylgruppe mit der Stuktur:

worin R2 ein Halogenatom und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen;

) eine(3-Fluor-2-methoxy)-phenyl-Gruppe oder

) eine 5-Pyrimidinyl-Gruppe mit der Struktur

worin R₄ eine C.-C.-Alkylgruppe oder

den Phenylkern darstellt,

die organischen Säure- oder Mineralsäureadditionssalze dieser Derivate sowie das Hydrat dieser Derivate und * ²⁰ Salze.

2. Linksdrehendes Enantiomeres mit absoluter S-Ko-nfiguration des N-(3-Chinuclidi nyl) ^-amino-S-chloro^-methoxybenzamids, seiner organischen Säure- oder Mineralsäureadditionssalze und des Hydrats dieses Benzamids und dieser Salze.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere mit antiemetischer Aktivität, die mindestens ein Enantiomeres nach Anspruch 1 oder 2 in Assoziation mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

4. Verwendung des Enantiomeren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiemetischer Aktivität.

5. Verfahren zur Herstellung des Enantiomeren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt die Kondensation des linksdrehenden 3-Amino-chinuclidins mit S-Könfigura-

tion mit einer Säure oder Thiosäure der Formel

&agr;&idigr;)

worin X und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben,in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid.

6. Verfahren zur Herstellung des Enantiomeren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

(i) die Kondensation des linksdrehenden 3-Amino-chinucli dins mitS-Konfiguration mit dem Chlorid der Säure oder Thiosäure der Formel:

worin X die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I)

hat und Ar¹ eine der folgenden Bedeutungen hat: 25

) einen Phenylkern, der durch eine, zwei oder drei C -C.-Alkoxygruppen substitu

iert ist;
) einen Phenylkern mit der Struktur

worin R. ein Halogenatom oder eine Alkyl-

carbonylgruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlensstoffatome aufweist, darstellt;

-4- 028Ü6Ü3

) eine Phenylgruppe mit der Struktur:

worin R2 ein Halogenatom und R₁. eine Alkylcarbonylgruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt;

) eine (3-Fluoro-2-methoxy)-phenyl-Gruppe oder

) eine 5-Pyrimidinyl-Gruppe mit der Struktur:

N ^

R₄

worin R, eine Cj-C.-Alkylgruppe oder

den Phenylrest und R_g eine Acetamido-Gruppe darstellen,

unter Bildung des Enantiomeren mit absoluter S-Konfiguration der Formel:

(Ia)

worin X und Ar¹ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (III) haben, und

(ii) anschließende Deacetylierung, falls erforderlich, 2g . des Enantiomeren der Formel (Ia) und mit der speziellen Struktur:

028Ü6Ü3

worin R2 und R₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (Ia) haben.

7. Linksdrehendes 3-Amino-chinuclidin mit absoluter S-Konf i-10

guration.

8. Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden 3-Aminochinuclidins mit absoluter S-Konfiguration, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

(i) Umsetzung der D-Weinsäure mit dem N-(3-Chinuclidinyl)-3-chloro-benzamid,

(ii) doppelte Umsetzung durch Kristallisation der dabei ge-

bildeten diastereoisomeren Salze unter Bildung des D-Tartrats des linksdrehenden N- (3-Chinuclidinyl)-3-chloro-ben2amids,

(iii) Einwirkenlassen einer Base auf dieses Tartrat unter BiI-

dung des S (-) -N-p-Chinuclidinyl) -3-chloro-benzamids und

(iv) anschließende Durchführung einer Säurehydrolyse mit diesem S(-)-Amid.

9. Verfahren zur Herstellung des linksdrehenden 3-Aminochinuclidins mit absoluter S-Konfiguration, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:

(i) Umsetzung des Chinuclidinons mit dem R-c^-Methylbenzylamin unter Bildung des R-N- (&--Methylbe^uhzyl) -3-chinuclidinimins,

-6- 028Ü6Ü3

1 (ii) Reduktion dieses Imins mit einem Alkalimetallborhydrid

unter Bildung des R-N-(o(.-Methylbenzyl)-S-3-amino-chinuclidins und

5 (üi) anschließende Durchführung einer Hydrogenolyse in saurem Milieu mit der zuletzt genannten Verbindung.