NO317302B1 - Forbedret fremgangsmate for fremstilling av farmasoytisk verdifulle norbenzomorfan-derivater - Google Patents
Forbedret fremgangsmate for fremstilling av farmasoytisk verdifulle norbenzomorfan-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO317302B1 NO317302B1 NO20005818A NO20005818A NO317302B1 NO 317302 B1 NO317302 B1 NO 317302B1 NO 20005818 A NO20005818 A NO 20005818A NO 20005818 A NO20005818 A NO 20005818A NO 317302 B1 NO317302 B1 NO 317302B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- aluminum
- reaction
- piperidine
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 C 1 -C 5 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Chemical class 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQDFPUOBXNBENB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC2C(C(=C)CCN2)(C)C)=C1 UQDFPUOBXNBENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNNGHKHJLRIZJA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)(C)C(=C)CCN1 DNNGHKHJLRIZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk verdifulle norbenzomofranderivater
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av norbenzomorfanderivater med den generelle formel 1 (i figurene 1a og 1b er de tilsvarende stereoisomere vist, i teksten gås det bare inn på fremstillingen av den R-enantiomere - S-enantiomerene kan fremstilles på analog måte):
hvori
R<1> = H, Ci-Cs-alkyl, d-Cs-alkoksy, hydroksy eller halogen
Såfremt ikke i detalj avvikende angivelser blir gjort, blir generelt definisjonen brukt i følgende betydning: Ci-Cs-alkyl står generelt for en forgrenet eller uforgrenet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatom(er), som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatom(er) - fortrinnsvis fluor -, som seg imellom kan være like eller forskjellige. Som eksempler er følgende hydrokarbdnrester nevnt: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (isopropyl), butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyi, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylproypyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2,-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropyl og 1-etyl-2-metylpropyl. Foretrukket er - såfremt ikke annet er angitt - lavere alkylrester med 1 til 3 karbonatomer, som metyl; etyl, propyl, isopropyl. C-|-C8-alkoksy står generelt for en forgrenet eller uforgrenet over en oksygen bundet hydrokarbonrest med 1 til 8 karbonatom(er), som eventuelt kan være substituert med ett eller flere halogenatom(er) - fortrinnsvis fluor -, hvilke seg imellom kan være like eller forskjellige. Som eksempler er følgende hydrokarbonrester nevnt: metoksy, etoksy, propoksy, 1-metyletyl (isopropyl), butoksy, 1-metylpropoksy, 2-metylpropoksy, 1,1-dimetyletoksy, pentoksy, 1-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, 3-metylbutoksy, 1,1-dimetylpropoksy, 1,2-dimetylpropoksy, 2,2-dimetylpropoksy, 1-etylproypoksy, heksoksy, 1-metylpentoksy, 2-metylpentoksy, 3-metylpentoksy, 4-metylpentoksy, 1,1-dimetylbutoksy, 1,2-dimetylbutoksy, 1,3-dimetylbutoksy, 2,2,-dimetylbutoksy, 2,3-dimetylbutoksy, 3,3-dimetylbutoksy, 1-etylbutoksy, 2-etylbutoksy, 1,1,2-trimetylpropoksy, 1,2,2-trimetylpropoksy, 1-etyl-1-metylpropoksy og 1-etyl-2-metylpropoksy. Foretrukket er - såfremt ikke annet er angitt - lavere alkoksyrester med 1 til 3 karbonatomer, som metoksy etoksy, propoksy, isopropoksy.
Halogen betyr den foreliggende forbindelse fluor, klor, brom, jod hvorunder fluor og klor er foretrukket som substituenter. Som anioner i aluminiumforbindelser blir brom og klor foretrukket - særlig siste.
Fremgangsmåten kan kan benyttes til syntese av de racemiske forbindelser samt til syntese av de tilsvarende enantiomert rene forbindelser. I forhold til den i det Tyske Offenlegungsschrift 195 28 472 beskrevne fremgangsmåte viser i følge oppfinnelsen den fordel at man sparer to trinn - nemlig innføringen samt etterfølgende fjerning av N-formyl-beskyttelsesgruppen. I tilfellet det 4'-metoksy substituerte norbenzomorfan
(R<1>= 4'-0Me), som er et verdifult mellomprodukt for farmasøytisk virksomme norbenzomorfanderivater, får man i tillegg tydelig bedre utbytter av de ønskete forbindelser.
I den innledningsvis nevnte teknikkens stand blir en fremgangsmåte beskrevet, hvori tilsvarende 4-metylen-piperidinderivater 2 etter innføringen av en N-formyl-beskyttelsesruppe - 3 - cykliseres til de tilsvarende benzomorfanderivater 4. For å komme til de tilsvarende norbenzomorfaner 5 må formylbeskyttelsesgruppen likevel avspaltes igjen i ett videre trinn.
Deretter kan - hvis ønsket - substituenten R<2> modifiseres på i og for seg kjent vis til R<1> i målforbindelsen 1. Således kan, hvis R<2> har betydningen en alkoksygruppe-som f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy eller iso-propoksy - den tilsvarende hydroksyforbindelse (R<1> = OH) dannes gjennom en eterspaltning - f.eks. ved omsetning med en halogenhydrogensyre som HBr.
Overraskende ble det nå funnet at med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det nå gis avkall på innføringen av en formylbeskyttelsegruppe. Ifølge oppfinnelsen lar piperidinderivatet 2 i den protonerte form seg cyklisere direkte med AICI3 til benzomorfanderivatet 5. Syntesen er vist i Skjema 1 for de tilsvarende 1R-enantiomere. De kan likevel også utføres analog med de tilsvarende 1 S-enantiomere eller med de racemiske utgangsforbindelser.
Således får man ved den i teknikkens stand beskrevne fremgangsmåte i tilfellet av 2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylen-piperidin 2a (R<2>= 2-OMe) det ønskede benzomorfanderivat bare i 20%. Den nye fremgangsmåten derimot gir det ønskede benzomorfanderivat av typen 5 - i Eksempel med R<2>=OCH3 - i over 80% isolert utbytte.
Variasjonen av forsøksbetingelsene (Tabell 1) viser at for en vellykket cyklisering av 4-metylen-piperidin 2 må det først overføres i et salt, da cykliseringen av den frie base overveiende gir spaltningsprodukter av ukjent natur.
Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen blir hensiktsmessig utført i et egnet reaksjonsmedium. Som reaksjonsmedien egner seg derunder særlig halogenerte alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, men også syreamider, hvorunder mono-eller polyklorerte alkaner med 1 til 3 C-atomer eller klorerte benzen(-derivater) eller syreamider av karboksylsyrer med 1 til 3 C-atomer i karboksylen heten er særlig foretrukket. Helt særlig foretrukket er diklormetan (metylenklorid), 1,2-dikloretan, klorbenzen og dimetylacetamid. Det kan imidlertid også anvendes blandinger av de nevnte løsningsmidler.
Reaksjonstemperaturen er ukritisk for reaksjonen ifølge oppfinnelsen innenfor vide grenser. Den retter seg i første rekke etter reaktiviteten til reaktantene, mens den øvre grense settes av kokepunktet til løsningsmiddelet - såfremt reaksjonen ikke blir utført i autoklav. Dermed kan reaksjonen ifølge oppfinnelsen utføres avhengig av det anvendte løsningsmiddel i et temperaturintervall fra 0 til 150 °C. Foretrukket er et område fra 20 til 100 °C, hvori et intervall fra 40 til 70 °C er særlig foretrukket.
Den anvendte mengde av aluminium(lll)halogenid - fortrinnsvis aluminumtribromid og særlig foretrukket aluminiumtriklorid - kan likeledes varieres innenfor vide områder. De ligger typisk i et intervall fra 2 til 12 ekvivalenter aluminiumklorid i forhold til eduktet. Særlig foretrukket blir et forhold i et område på 3 til 10 ekvivaltenter, hvori et forhold i et intervall på 3 til 5 ekvivaltenter blir særlig foretrukket.
Saltformen som kommer til anvendelse er med hensyn til den fordelaktige gjennomførbarhet av reaksjonen ifølge oppfinnelsen heller ikke kritisk. Foretrukket blir saltene av piperidinderivatet av type 2 med uorganiske syrer - særlig med mineralsyrer anvendt. Foretrukket blir de nøytrale salter med halogenhydrogensyrer eller svovelsyre. Ved siden av nøytrale sulfater (i Tabell 1 forkortet til „SU1") kommer særlig foretrukket hydroklorider (Cl) eller hydrobromider (Br) til anvendelse.
Den forut beskrevne oppfinnelse blir dertil anskueliggjort ved fremgangsmåtene beskrevet i de etterfølgende eksempler. Forskjellige andre utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir tydelige for fagmannen ut fra den foreliggende beskrivelse. Det blir likevel uttrykkelig gjort oppmerksom på at eksemplene og beskrivelsen bare er til anskueliggjørelse og ikke er å anse som begrensning av oppfinnelsen.
Eksempler
Eksempel 1: (-H-metoksy-S.Q.G-trimetyl-ej-benzomorfan-tartrat ((-)-5aTA)
4,9 g (20 mmol) (+)-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylen-piperidin (2a) blir løst i 20 ml aceton og blandet med 1 g kons. svovelsyre. De utfelte krystaller blir frafiltrert og suspendert i 6 ml diklormetan<1>''<2>). Til dette setter man under kjøling ved 10-20°C 9 g (68 mmol) AICI3. Det dannes en klar løsning, som deretter blir kokt 2 h (innvendig temperatur 46 °C). Den rødbrunne reaksjonsblanding blir avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 25 ml diklormetan og satt til ca 100 g is. Under kjøling ved 20 - 25 °C drypper man til 100 ml 20%ig NaOH, separerer deretter den organiske fasen fra og ekstraherer den vandige fasen med 25 ml diklormetan. De sammenslåtte organiske ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Resten tar man opp i 10 ml metanol og blander med 3,1 g L-(+)-vinsyre3 i 2 ml H2O. Man lar
utkrystallisere 10 min i isbad, fortynner med ca. 40 ml aceton og filtrerer fra. Utbytte: 6,5g (82,3%), Sm.p.: 236 °C.
Den alternative anvendelse av 1,2-Dikloretan gir etter invers tilsetning av AICI3
og etter 30 min. ved 55°C, 78 % benzomorfan.
<2> Reaksjonen i diklormetan ved 55°C under trykk gir etter 1,5 h benzomorfanet i
82 % utbytte.
<3> Alternativt kan 62%ig HBr anvendes for krystallisasjon. Man isolerer det tilsvarende hydrobromid i 77% utbytte.
Eksempel 2: (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-tartrat ((-)-5bTA)
8,6 g (35 mmol) (+)-2-(3-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylen-piperidin ( 2b) blir løst i 35 ml aceton og blandet med 1,8 g kons. svovelsyre. De utfelte krystaller blir frafiltrert og suspendert i 10,5 ml 1,2-dikloretan. Til dette setter man under kjøling ved 20-30°C 16 g (120 mmol) AICI3. Blandingen blir raskt oppvarmet til 55-70 °C. Etter 30 min. lar man avkjøle til romtemperatur, fortynner med 100 ml diklormetan og blander med 200 g isvann. Under kjøling drypper man ved 20 - 25 °C til 300 ml 20%ig NaOH, skiller deretter den organiske fasen fra og ekstraherer den vandige fasen med 150 ml diklormetan. De sammenslåtte organiske ekstrakter blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Resten tar man opp i 20 ml metanol og blander med 5,4 g L-(+)-vinsyre i 3 ml H2O. Man lar utkrystallisere 10 min i isbad, fortynner med ca. 40 ml aceton og frafiltrerer. Utbytte: 10,9 g (79%), Sm.p.: 186 °C.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av R- hhv. S-norbenzomorfaner med den
generelle formel I 1 hvori R<1> = H, Ci-C8-alkyl, C-i-Cs-alkoksy, hydroksy, halogen, karakterisert ved at man overfører et 4-metylen-
piperidinderivat med den generelle formel 2
med en syre i det tilsvarende syreaddisjonssalt
og omsetter saltet i et reaksjonsmedium med et aluminium(lll)halogenid, foretrukket aiuminiumtribromid eller aluminiumtriklorid, ved en temperatur i et område fra 0 til 150 °C og isolerer reaksjonsproduktet etter avsluttet omsetning.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at mari som reaksjonsmedium anvender et halogenert alifatisk eller aromatisk hydrokarbon eller et syreamid eller blandinger av de nevnte løsningsmidler.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man som reaksjonsmedium anvender et mono- eller polyklorert alkan med 1 til 3 C-atomer, et klorert benzen eller benzenderivat eller et amid av en karboksylsyre med 1 til 3 C-atomer i karboksylresten eller blandinger av de nevnte løsningsmidler.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisert ved at man som reaksjonsmedium anvender diklormetan, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller dimetylacetamid eller blandinger av de nevnte løsningsmidler.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at man utfører reaksjonen i et temperaturintervall fra 20 til 150 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved, at man utfører reaksjonen i et temperaturintervall fra 40 til 70 °C.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 6, karakterisert ved at man anvender 2 til 12 ekvivalenter aluminium(lll)halogenid i forhold til eduktet.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at man anvender 3 til 10 ekvivalenter aluminium(lll)halogenid i forhold til eduktet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man anvender 3 til 5 ekvivalenter aluminium(lll)bromtd eller aluminium(lll)klorid i forhold til eduktet.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 9, karakterisert ved at man som piperidinderivat anvender (+)-2-(3-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylen-piperidin.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 9, karakterisert ved at man som utgangsbase anvender {-)-2-(3-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-4-metylen-piperidin.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 10, karakterisert ved at man anvender piperidinderivatet i form av et addisjonssalt med en mineralsyre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at man anvender piperidinderivatet i form av et addisjonssalt med en halogenhydrogensyre eller svovelsyre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at man anvender piperidinderivatet i form av et addisjonssalt med saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19822822A DE19822822A1 (de) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten |
| PCT/EP1999/003142 WO1999059976A1 (de) | 1998-05-20 | 1999-05-07 | Verbessertes verfahren zur herstellung von pharmazeutisch wertvollen norbenzomorphanderivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20005818L NO20005818L (no) | 2000-11-17 |
| NO20005818D0 NO20005818D0 (no) | 2000-11-17 |
| NO317302B1 true NO317302B1 (no) | 2004-10-04 |
Family
ID=7868527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20005818A NO317302B1 (no) | 1998-05-20 | 2000-11-17 | Forbedret fremgangsmate for fremstilling av farmasoytisk verdifulle norbenzomorfan-derivater |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124459A (no) |
| EP (1) | EP1080076B1 (no) |
| JP (1) | JP4526185B2 (no) |
| KR (1) | KR20010043703A (no) |
| CN (1) | CN1113058C (no) |
| AR (1) | AR016040A1 (no) |
| AT (1) | ATE254605T1 (no) |
| AU (1) | AU753563B2 (no) |
| BG (1) | BG104964A (no) |
| BR (1) | BR9910603A (no) |
| CA (1) | CA2330669C (no) |
| CO (1) | CO5060460A1 (no) |
| DE (2) | DE19822822A1 (no) |
| DK (1) | DK1080076T3 (no) |
| EA (1) | EA003059B1 (no) |
| EE (1) | EE04305B1 (no) |
| EG (1) | EG21526A (no) |
| ES (1) | ES2211093T3 (no) |
| HK (1) | HK1035728A1 (no) |
| HR (1) | HRP20000793A2 (no) |
| HU (1) | HUP0102034A3 (no) |
| ID (1) | ID27014A (no) |
| IL (1) | IL138998A0 (no) |
| MY (1) | MY120806A (no) |
| NO (1) | NO317302B1 (no) |
| NZ (1) | NZ508845A (no) |
| PE (1) | PE20000558A1 (no) |
| PL (1) | PL343935A1 (no) |
| PT (1) | PT1080076E (no) |
| SI (1) | SI1080076T1 (no) |
| SK (1) | SK283996B6 (no) |
| TR (1) | TR200003360T2 (no) |
| TW (1) | TW455582B (no) |
| UA (1) | UA59448C2 (no) |
| UY (1) | UY25515A1 (no) |
| WO (1) | WO1999059976A1 (no) |
| YU (1) | YU71400A (no) |
| ZA (1) | ZA200005740B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7405149B1 (en) * | 1998-12-21 | 2008-07-29 | Megica Corporation | Post passivation method for semiconductor chip or wafer |
| WO2016044546A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Purdue Pharma L.P. | Benzomorphan analogs and the use thereof |
| CN107089948B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-07-17 | 云南大学 | 吗吩衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
| US3932422A (en) * | 1974-05-20 | 1976-01-13 | Sterling Drug Inc. | 8-Methylene-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-en-4-ones |
| US4255579A (en) * | 1974-05-20 | 1981-03-10 | Sterling Drug Inc. | 11-Substituted hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1998
- 1998-05-20 DE DE19822822A patent/DE19822822A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-07 CA CA002330669A patent/CA2330669C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 SI SI9930488T patent/SI1080076T1/xx unknown
- 1999-05-07 BR BR9910603-5A patent/BR9910603A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 SK SK1731-2000A patent/SK283996B6/sk unknown
- 1999-05-07 EP EP99924901A patent/EP1080076B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 YU YU71400A patent/YU71400A/sh unknown
- 1999-05-07 NZ NZ508845A patent/NZ508845A/xx unknown
- 1999-05-07 ID IDW20002394A patent/ID27014A/id unknown
- 1999-05-07 PL PL99343935A patent/PL343935A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 CN CN99806339A patent/CN1113058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 IL IL13899899A patent/IL138998A0/xx unknown
- 1999-05-07 AT AT99924901T patent/ATE254605T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 ES ES99924901T patent/ES2211093T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 EE EEP200000674A patent/EE04305B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 JP JP2000549595A patent/JP4526185B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 AU AU41399/99A patent/AU753563B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 PT PT99924901T patent/PT1080076E/pt unknown
- 1999-05-07 WO PCT/EP1999/003142 patent/WO1999059976A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-05-07 DE DE59907804T patent/DE59907804D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 HU HU0102034A patent/HUP0102034A3/hu unknown
- 1999-05-07 EA EA200001212A patent/EA003059B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 TR TR2000/03360T patent/TR200003360T2/xx unknown
- 1999-05-07 DK DK99924901T patent/DK1080076T3/da active
- 1999-05-07 KR KR1020007012923A patent/KR20010043703A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-17 US US09/313,001 patent/US6124459A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-17 PE PE1999000413A patent/PE20000558A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-17 EG EG56999A patent/EG21526A/xx active
- 1999-05-18 UY UY25515A patent/UY25515A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-18 CO CO99030491A patent/CO5060460A1/es unknown
- 1999-05-18 TW TW088108090A patent/TW455582B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-19 AR ARP990102374A patent/AR016040A1/es not_active Suspension/Interruption
- 1999-05-19 MY MYPI99001967A patent/MY120806A/en unknown
- 1999-07-05 UA UA2000127360A patent/UA59448C2/uk unknown
-
2000
- 2000-10-17 ZA ZA200005740A patent/ZA200005740B/xx unknown
- 2000-11-17 HR HR20000793A patent/HRP20000793A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 NO NO20005818A patent/NO317302B1/no unknown
- 2000-11-17 BG BG104964A patent/BG104964A/xx active Pending
-
2001
- 2001-09-12 HK HK01106427A patent/HK1035728A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| US10544101B2 (en) | Process for the preparation of butorphanol tartrate | |
| NO120686B (no) | ||
| Neumeyer et al. | Aporphines. 9. Synthesis and Pharmacological Evaluation of (±) 9, 10-Dihydroxyaporphine [(±)-Isoapomorphine],(±)-,(-)-, and (±)-1, 2-Dihydroxyaporphine, and (+)-1, 2, 9, 10-Tetrahydroxyaporphine. | |
| NO317302B1 (no) | Forbedret fremgangsmate for fremstilling av farmasoytisk verdifulle norbenzomorfan-derivater | |
| KR100399669B1 (ko) | 약제학적으로유용한벤조모르판유도체제조시의중간체인노르벤조모르판,특히(-)-(1r,5s,2'r)-3'-하이드록시-2-(2-메톡시프로필)-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판을제조하는방법 | |
| IL46440A (en) | Xanthene-9-spiro-4'-piperidine and some derivatives thereof | |
| BR112021011854A2 (pt) | Síntese de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas | |
| Sommer et al. | Application of (2-cyanoaryl) arylacetonitriles in cyclization and annulation reactions. Preparation of 3-arylindans, 4-aryl-3, 4-dihydronaphthalenes, 4-arylisoquinolines, 1-aminonaphthalenes, and heterocyclic analogues | |
| EP1366034B1 (en) | Preparation of phthalanes | |
| KR101625128B1 (ko) | 3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-카보니트릴의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 적용 | |
| WO2016161996A1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
| MXPA00010964A (en) | Improved method for preparing pharmaceutically valuable norbenzomorphane derivatives | |
| KR930010500B1 (ko) | 코타르닌의 제조방법 | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| NO144099B (no) | Dyse for maskinell flammehoevling av enkelte defekter paa overflaten til et metallegeme | |
| CZ20004323A3 (cs) | Způsob výroby R- a S- norbenzomorfanů | |
| Kaslow et al. | SUBSTITUTED PHENYLQUINOLINES1 | |
| US3118900A (en) | Substituted derivatives of 3-aza-6, 7-benzo-8-oxa-5-phenylbicyclo[3.3.1]-nonane | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| Dabholkar et al. | Synthesis of thiazines using an unusual means-sonication | |
| NO781896L (no) | 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler | |
| JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| BG60660B2 (bg) | ПРОИЗВОДНИ НА ПИРАНО/3,4-b/ИНДОЛА,ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ И МЕТОДИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ | |
| US20040192919A1 (en) | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |