KR20010043703A

KR20010043703A - 약제학적으로 유용한 노르벤조모르판 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20010043703A
Application number: KR1020007012923A
Authority: KR
Inventors: 그라우에르트마티아스; 발테스한프리드; 슈나우벨트위르겐
Original assignee: 클래스 하인츠-게르트; 베링거 잉겔하임 파르마 카게
Priority date: 1998-05-20
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2001-05-25
Also published as: DK1080076T3; PT1080076E; AU753563B2; ES2211093T3; SI1080076T1; NO20005818L; DE59907804D1; HUP0102034A3; BG104964A; UY25515A1; EE04305B1; BR9910603A; TW455582B; JP4526185B2; EP1080076B1; AU4139999A; NZ508845A; YU71400A; DE19822822A1; HUP0102034A2

Abstract

본 발명은 화학식 1의 노르벤조모르판 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

Description

약제학적으로 유용한 노르벤조모르판 유도체의 제조방법{Improved method for preparing pharmaceutically valuable norbenzomorphane derivatives}

본 발명은 화학식 1의 노르벤조모르판 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다(화학식 1a 및 화학식 1b는 상응하는 입체이성체를 나타내며, 본 명세서는 R 거울상이성체의 제조방법만 논의하며, S 거울상이성체는 R 거울상이성체 제조방법과 유사하게 제조할 수 있다).

위의 화학식 1, 1a 및 1b에서,

R¹은 H, C₁-C₈알킬, C₁-C₈알콕시, 하이드록시 또는 할로겐일 수 있다.

특별히 달리 언급되지 않는한, 일반적인 정의는 다음과 같은 의미로 사용된다.

C_1-8알킬은 일반적으로 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(바람직하게는 불소)로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 8의 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 그룹이다. 예로서 다음 탄화수소 그룹이 언급된다: 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 달리 언급되지 않는한, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹이 바람직하다.

C_1-8알콕시는 일반적으로 서로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자(바람직하게는 불소)로 임의로 치환될 수 있는, 산소를 통해 결합된 측쇄 또는 비측쇄 C_1-8탄화수소 그룹이다. 예로서 다음 탄화수소 그룹이 언급된다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에틸(이소프로필), 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시. 달리 언급되지 않는한, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시와 같은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, 이들 중에서 불소와 염소가 치환체로서 바람직하다. 브롬 및 염소, 특히 염소가 알루미늄 화합물의 음이온으로서 바람직하다.

본 발명의 방법은 라세미 화합물의 합성 및 상응하는 거울상이성체적으로 순수한 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 독일 특허원 제195 28 472호에 기재되어 있는 방법과 비교하여 본 발명에 따르는 방법은 2개의 단계, 즉 N-포르밀 보호 그룹의 도입 단계와 후속 제거 단계가 생략된다는 잇점을 갖는다. 더구나, 약제학적 활성 노르벤조모르판 유도체의 유용한 중간체인 4'-메톡시 치환된 노르벤조모르판(R¹= 4'-OMe)의 경우, 목적 화합물의 수율이 상당히 우수하다.

위에서 언급한 선행 기술에는 N-포르밀 보호 그룹(3)을 도입시킨 후, 상응하는 4-메틸렌-피페리딘 유도체(2)를 폐환시켜 상응하는 벤조모르판 유도체(4)를 수득하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상응하는 노르벤조모르판(5)을 수득하기 위해서는 포르밀 보호 그룹을 추가의 단계에서 다시 분해시켜야 한다.

이어서, 필요한 경우, 치환체 R²를 공지되어 있는 방식으로 개질시켜 목적 화합물(1)에 따르는 R¹을 수득한다. 따라서, R²가 알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시)인 경우, 상응하는 하이드록시 화합물(R¹=OH)은 에테르 분할시킴으로써, 예를 들면 HBr과 같은 할로겐화수소산과 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다.

놀랍게도 본 발명에 이르러, 본 발명에 따르는 방법을 사용하는 경우, 포르밀 보호 그룹을 도입할 필요가 없는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따라서, 양성자화된 형태의 피페리딘 유도체(2)를 AlCl₃를 사용하여 직접 폐환시켜, 벤조모르판 유도체(5)를 수득할 수 있다. 합성은 상응하는 1R 거울상이성체에 대해 반응식 1에 상세화한다. 그러나, 이는 또한 상응하는 1S 거울상이성체 또는 라세미 출발 화합물을 사용하여 유사하게 수행될 수 있다.

따라서, 선행기술에 기재된 방법을 사용하면, 2-(2-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘(2a)(R²= 2-OMe)의 경우, 목적하는 벤조모르판 유도체를 단지 20% 수율로 수득한다. 한편, 신규 방법으로는 R²=OCH₃인 목적하는 벤조모르판 유도체(5)를 80% 이상의 분리 수율로 수득한다.

실험 조건의 변수(표 1)는 유리 염기의 폐환으로 공지되지 않은 특성의 분해 생성물이 주로 생성되기 때문에 성공적인 폐환을 위해서 4-메틸렌-피페리딘(2)을 먼저 염으로 전환시켜야 함을 나타낸다.

본 발명에 따르는 방법은 반응 매질 속에서 적합하게 수행된다. 적합한 반응 매질은, 특히 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 산 아미드를 포함는데, 이들 중에서 일염소화되거나 다염소화된 탄소수 1 내지 3의 알칸 또는 염소화된 벤젠(유도체) 또는 C_1-3카복실산의 산 아미드가 특히 바람직하다. 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드), 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디메틸아세트아미드가 특히 가장 바람직하다. 그러나, 위의 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 반응을 위한 반응 온도는 넓은 한계 내에서 중요하지 않다. 이는 주로 반응물의 반응성에 좌우되지만, 반응이 오토클레이브 내에서 수행되지 않는 경우, 상한은 용매의 비점에 의해 정해진다. 따라서, 본 발명에 따르는 반응은 사용되는 용매에 따라서 0 내지 150℃의 온도 범위 내에서 수행될 수 있다. 20 내지 100℃의 범위가 바람직하고, 40 내지 70℃의 범위가 특히 바람직하다.

사용되는 알루미늄(III) 할라이드, 바람직하게는 삼브롬화알루미늄, 가장 바람직하게는 삼염화알루미늄의 양도 넓은 한계 내에서 변한다. 통상적으로, 추출물을 기준으로 하여 염화알루미늄 2 내지 12당량이다. 3 내지 10당량 비율이 특히 바람직하고, 3 내지 5당량 비율이 특히 가장 바람직하다.

사용되는 염 형태도 본 발명에 따르는 반응을 유리하게 수행하는 면에서 중요하지 않다. 피페리딘 유도체(2)와 무기 산, 특히 광산과의 염을 사용하는 것이 바람직하다. 할로겐화수소산 또는 황산과의 천연 염이 바람직하다. 중성 설페이트(표 1에서 "SU1"로 약칭) 이외에, 염화수소(Cl) 또는 브롬화수소(Br)가 가장 바람직하다.

이상 기재된 발명은 다음 실시예에서 기재하는 방법에 의해서도 설명된다. 당해 기술분야의 숙련인들에게는 본 발명에 따르는 방법의 다양한 기타 양태들이 제공된 설명으로부터 분명해질 것이다. 그러나, 실시예 및 명세서는 설명으로서만 이해되어야지 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안됨을 특별히 지적한다.

실시예

실시예 1: (-)-4'-메톡시-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판-타르트레이트((-)-5aTA)

(+)-2-(2-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘(2a) 4.9g(20mmol)을 아세톤 20ml에 용해시키고, 진한 황산 1g을 가한다. 침전된 결정을 흡인 여과하고, 디클로로메탄¹⁾,²⁾6ml에 현탁시킨다. AlCl₃9g(68mmol)을 10 내지 20℃에서 냉각시키면서 가한다. 투명한 용액을 형성시킨 후, 2시간 동안 비등시킨다(내부 온도 46℃). 불그스레한 갈색 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 25ml로 희석시킨 후, 얼음 약 100g을 가한다. 20% NaOH 100ml를 20 내지 25℃에서 냉각시키면서 이에 적가한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 25ml로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증류시킨다. 잔류물을 메탄올 10ml에 용해시키고, H₂O 2ml 속의 L-(+)-타르타르산³⁾3.1g을 가한다. 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 방치하여 결정화시키고, 아세톤 약 40ml로 희석시킨 후, 흡인 여과한다.

수율: 6.5g(82.3%), 융점: 236℃.

¹⁾대용물로서 1,2-디클로로에탄을 사용하는 경우, AlCl₃를 역가(즉, AlCl₃에 현탁액을 가함)하고 55℃에서 30분 후 78%의 벤조모르판을 수득한다.

²⁾가압하에 55℃에서 디클로로메탄 속에서 반응시켜 1.5시간 후에 벤조모르판을 82% 수율로 수득한다.

³⁾또한, 62% HBr을 결정화에 사용할 수 있다. 상응하는 브롬화수소는 77% 수율로 분리된다.

염	용매	AlCl₃	온도	시간	수율
Cl	클로로벤젠	4.0당량	90℃	15'	58.0%
Cl	클로로벤젠	4.0당량	75 내지 80℃	2시간	61.7%
Cl	CH₂Cl₂	4.0당량	20 내지 25℃	48시간	44.4%
Cl	CH₂Cl₂	3.2당량	20 내지 25℃	64시간	54.4%
Cl	C₂H₄Cl₂	4.0당량	55 내지 60℃	6시간	42.0%
Cl	C₂H₄Cl₂	3.2당량	42℃	5시간	78.8%
Br	클로로벤젠	4.0당량	60℃	2시간	63.6%
SU1	C₂H₄Cl₂	3.4당량	60 내지 65℃	2시간	85.3%
SU1	C₂H₄Cl₂	3.4당량	55 내지 60℃	30'	91.1%
SU1	C₂H₄Cl₂	3.4당량	50 내지 55℃	30'	90.5%
SU1	CH₂Cl₂	3.4당량	55℃오토클레이브	1.5시간	82.0%
SU1	CH₂Cl₂	3.4당량	46 내지 47℃슬러리	2시간	90.3%
SU1	DMAA	8.0당량	80 내지 90℃	3시간	60%

실시예 2: (-)-3'-메톡시-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판-타르트레이트((-)-5bTA)

(+)-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘(2b) 8.6g(35mmol)을 아세톤 35ml에 용해시키고, 진한 황산 1.8g을 가한다. 침전된 결정을 흡인 여과하고, 1,2-디클로로에탄 10.5ml에 현탁시킨다. AlCl₃16g(120mmol)을 20 내지 30℃로 냉각시키면서 이에 가한다. 혼합물을 55 내지 70℃로 신속하게 가열한다. 30분 후, 이를 방치하여 주위 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 100ml로 희석시킨 후, 냉수 200g을 가한다. 20 내지 25℃로 냉각시키면서, 20% NaOH 300ml를 이에 적가한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 150ml로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증류시킨다. 잔류물을 메탄올 20ml에 용해시키고, H₂O 3ml 속의 L-(+)-타르타르산 5.4g을 가한다. 혼합물을 빙욕 속에 10분 동안 방치하여 결정화시키고, 아세톤 약 40ml로 희석시킨 후, 흡인 여과한다.

수율: 10.9g(79%), 융점: 186℃.

Claims

화학식 2의 4-메틸렌-피페리딘 유도체를 산을 사용하여 상응하는 산 부가염으로 전환시키고, 염을 반응 매질 속에서 알루미늄(III) 할라이드, 바람직하게는 삼브롬화알루미늄 또는 삼염화알루미늄과 0 내지 150℃의 온도에서 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응 생성물을 분리함을 특징으로 하는, 화학식 1의 R- 또는 S-노르벤조모르판의 제조방법.

화학식 1

위의 화학식에서,

R¹은 H, C_1-8알킬, C_1-8알콕시, 하이드록시 또는 할로겐일 수 있다.
제1항에 있어서, 사용되는 반응 매질이 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 산 아미드 또는 이들 용매의 혼합물인 방법.
제2항에 있어서, 사용되는 반응 매질이 일염소화되거나 다염소화된 탄소수 1 내지 3의 알칸, 염소화된 벤젠 또는 벤젠 유도체 또는 C_1-3카복실산의 아미드 또는 이들 용매의 혼합물인 방법.
제3항에 있어서, 사용되는 반응 매질이 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디메틸아세트아미드 또는 이들 용매의 혼합물인 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 20 내지 150℃의 온도 범위에서 수행되는 방법.
제5항에 있어서, 반응이 40 내지 70℃의 온도 범위에서 수행되는 방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 추출물을 기준으로 하여 2 내지 12당량의 알루미늄(III) 할라이드가 사용되는 방법.
제7항에 있어서, 추출물을 기준으로 하여 3 내지 10당량의 알루미늄(III) 할라이드가 사용되는 방법.
제8항에 있어서, 추출물을 기준으로 하여 3 내지 5당량의 알루미늄(III) 브로마이드 또는 알루미늄(III) 클로라이드가 사용되는 방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, (+)-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘이 피페리딘 유도체로서 사용되는 방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, (-)-2-(3-메톡시페닐)메틸-3,3-디메틸-4-메틸렌-피페리딘이 피페리딘 유도체로서 사용되는 방법.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 피페리딘 유도체가 광산과의 부가염의 형태로 사용되는 방법.
제12항에 있어서, 피페리딘 유도체가 할로겐화수소산 또는 황산과의 부가염의 형태로 사용되는 방법.
제13항에 있어서, 피페리딘 유도체가 염산, 브롬화수소산 또는 황산과의 부가염의 형태로 사용되는 방법.