TW455582B - Improved process for preparing pharmaceutically useful norbenzomorphane derivatives - Google Patents

Description

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A7 B7 五、發明説明（) 本發明關於製備通式丄去甲苯并嗎吩烷衍生物之新穎方 法（圓1 a與1 b列示相對應之立體異構物，内文僅論述可以 類似方法製備得之R-鏡相異構物與S-鏡相異構物的製: 備）： Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. -Η Μ·

-Η Μ.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1可表示Η、CrCs-烷基、CrCV烷氧基、羥基或自素。 除非特別另行指定，一般乏定義係以下列意義使用： C i -C8-烷基一般係指具有1至8個碳原子之分歧或未分歧 烴基，其可视需要經一或多個可能相同或相異之鹵素·原子 (較佳爲氟）所取代。以下所提及之烴基爲其實例： 曱基、乙基、丙基、1-甲基乙基（異丙基）、丁基、1·甲 基丙基、2 -甲基两基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-曱基丁 基、2-曱基丁基、3 -甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公费 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 5 558 2 A7 B7 一 — " ~ 五、發明説明（2 ) 基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙·基、己基、1-甲基戊 基、2-甲基戊基、3 -甲基戊基、4 -甲基戊基、1,1-二甲基 丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丙基、 2,3-二甲基丙基、3,3-二甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁 基、1，1，2 -三甲基丙基、1，2,2 -三甲基丙基、1-乙基_1_甲基 丙基及1 -乙基-2-甲基丙基。除非特別另行指定，以具有1 至3個碳原子之低碳數烷基，例如甲基、乙基、丙基及異 丙基爲較佳。 C^-Cs-烷氧基一般係指經由氧鍵結之分歧或未分歧c,-C8-烴基，其可视需要經一或多個可能相同或相異之鹵素原子 (較佳爲氟）所取代。以下所提及之烴基爲其實例： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基乙氧基（異丙氧基）、 丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、ι，ι_二甲基乙氧 基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧 基、1+，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙 氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、甲基戊氧基、2_甲基戊 氧基、3-f基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1_二曱基丁氧基、 1,2-二甲基丁氧基、二甲基丁氧基、2,2_二甲基丙氧 基、2,3-二甲基丙氧基、3,3_二甲基丙氧基、^乙基丁氧 基、2-乙基丁氧基、ι，ι，2-三甲基丙氧基、ι，2,2·三甲基丙 氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及h乙基基丙氧基a除 非特別另行指定，以具有1至3個碳原子之低碳數烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基爲較佳。 未本發明之目的，卤素係指氟、氣、溴及碘。其中以以 ,^―—______ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（&S) 公楚) ~ —- 1.1 — L— - - ---衣-i— HI— n (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 455582 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 氟與氯爲較佳取代機。以溴與氯（特別是氯）較佳做爲銘 化合物中之陰離子。 該製程可用於合成外消旋化合物，及用於合成相對應之 鏡像異構上爲純的化合物。相較於已公開德國專利申請案 195 28 472所述之製程，根據本發明之方法具有其減除兩 步驟，亦即導入N-甲醯基保護基及後續將其去除之步骤。 而且，於經4’-甲氧基-取代去甲苯幷嗎吩燒 之個案中，其爲供製備醫藥上具活性去甲笨并嗎吩烷衍生 物之有價値中間物，該所希望化合物之產量顯著較佳。 前文所提及之先前技藝描述，一種於其中將相對應之4_ 亞甲基-六氫p比咬衍生物環化，丑經導入N-甲醢基保護基 (乏)後得到相對應之苯并嗎吩烷衍生物生。然而，爲獲得相 對應之去甲苯并嗎吩烷衍生物5，必須將甲醯基保護基於 其他步驟中再次裂解。 接著，若希望，可將取代基R2以本身已知之方濟進行修 飾’而獲得根據所希望化合物！_之R1 ^因此，若係指烷 氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基，則可藉由 醚裂除作用裂如藉由與氫鹵酸如HBr反應，而產生相對應 一 之羥基化合物（RisOH)。 現已意外地發現，以根據本發明之方法並毋需導入甲醯 基保護基。根據本發明，成質子化形式之六氫比淀衍生物 1可直接以A1C13環化，而獲得笨并嗎吩烷衍生物I。該合 成作用係經説明於，用以製備相對應1R-鏡相異構物之流 程圓1中。然而，其亦可類似地以相對應之1 s-鏡相異構物， ___ _ - 6 - - 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ29?公楚 4 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

455582 Α7 Β7 ____________ 五、發明说明（） 、 或以外消旋性起始物完成。 流程圖1 ·

3

Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

1. H + 訂. 2. AI(Hal): 經濟部智慧財產局員4消費合作社印製 因此，使用先前技藝所述之方法’於2_(2_甲氧基苯基） 甲基_3,3_二甲基-4-亞甲基丸氣口比淀絃（r2= 2_〇叫之個 案中，僅以20%產率獲得所希望之苯并嗎吩烷衍生物。而 另一方面，本新穎製程於此案例中，可以超過8〇%之所分 離產率’羞生所希望具有R2 = OC%之笨并嗎吩烷衍生物 5。 於f驗條件方面之變數（表1 ).顯示，爲成功將亞甲 基-六氫毗啶環化，若該自由態鹼之環化作用佔设勢地產 生具有未知性質之分解產物，則首先僅須將其轉化成爲鹽 7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4 5 558 2 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（5 類。 根據本發明之方法適宜地係於反應介質中完成。適合之 反應介質包括（尤其是）經鹵化之脂族或芳族烴類，或酸 酿胺類，其中以具有1至3個碳原子之單-或多氣化烷類， 或經氯化之苯（·衍生物），或Ci_3_羧酸之酸醯胺類爲特 別較佳°最特別較佳者爲二氯甲跪、1,2-二氯乙燒、氯苯 及二甲基乙醯胺。然而，亦可使用上述溶劑之混合物。 用於根據本發明反應之反應溫度，並未嚴格限定於廣範 園内。其將主要取決於反應物之反應性，而上限係界定於 該溶劑之沸點，除非該反應係於高壓蒸汽爸中完成。因 此’根據本發明之反應可於介於〇至1 5〇。0之溫度範園内完 成’其视所使用之溶劑而定。以20至100〇c之範園爲較隹， 而以40至70°C之範園爲特別較佳。 所使用叙（ΙΠ)鹵化物（較佳爲三漠化銘，且最佳爲三氣 化铭）之量，亦可於廣泛範圍内有所變化。其代表性地係 介於2至12當量範園之氣化鋁，以浸提物爲基準。以範国 爲3至10當量之比例爲尤其較佳’而以範園爲3至5當量之 比例爲最特別較佳。 所使用之鹽類形式亦並未嚴格限制，惟其可有利地完成 根據本發明之反應較佳地係使用六氳吡啶衍生物支與無機 酸類（尤其是礦物酸類）之鹽類。以與鹽酸或硫酸所成之 (中性）鹽類爲較佳。除了中性硫酸鹽（於表縮窝成 "SU1")以外’最佳係使用鹽酸鹽（C〗）或氫氣酸鹽（Br)。 於前文所述之本發明，亦藉由描述於下列實施例中之製 -8 本紙張尺度適用f國國家縣準（CNS ) Α4規格（2丨〇x：297公釐） ^^^1* ml n—^— ^^^^1 ^^^^1 fl .11^1 p^ff— | Ί "i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 5 5 8 2 A7 ___· B7 五、發明説明（6 ) ' 程做例舉説明。根據本發明之各種其他具體實施例，將可 自先前之描述而對習於該项技藝人士爲顯而易知的。然 而’應清楚地指出’該等貧施例與本説明書僅欲做爲例舉 説明而不應用以限制本發明之範園。 實施例 貧施例1 : 甲氧基_5,9,9_三甲基·6,7-苯并嗎吩烷-酒 石酸鹽（（-)-i^TA) 將4.9克（20毫莫耳）（+)-2-(2-甲氧基苯基）甲基_3,3_二 甲基-4-亞甲基六氫吡啶（la)溶解於20毫升丙酮中，並將1 克濃硫酸加入。將沈澱出之結晶經抽氣過濾，並懸浮於6 毫升二氣甲烷中1)，2)。將9克（68毫莫耳）八1(：〗3伴随冷卻， 於10-20 C下加入。形成澄清之溶液，接著將其沸騰達2小 時（内部溫度46eC )。將紅摇色反應冷卻至包園溫度，以 25毫升二氣甲燒稀释，並加至約1〇〇克冰中。將ι〇〇毫升2〇% NaOH伴隨冷卻，於20-251下逐滴加入其中，然後將有機 相分離出並將水相以25毫升二氣甲烷萃取。將所組合得之 有機萃取物通過硫酸鎂乾燥，並將溶劑於眞空中蒸餾除。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί - I ^^1 I - 1 - —Λ I /-lit ϋ— ^^1 ."、-° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將殘餘物吸收於10毫升甲醇中，並將3,1克存於2毫升H20 一 之L-(+)_酒石酸3加入。將混合物靜置於冰浴中達丨〇分鐘使 結晶產生，以約40毫升之丙酮稀釋並以抽氣過濾。 產率：6.5克（82.3%)，熔點：236。〇。 υ使用1,2"二氯乙燒，於逆向添加AJC丨3且於55 °C下達30 分鐘後，另fe選擇地產生78%苯并嗎吩烷。 2)於二氣甲烷中，於55°C下於壓力下進行反應經K5小時 __ -9- - 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 4 5 5 5 8 2

7 7 A B 五、發明説明（7 ) 後產生產率爲82%之苯并嗎吩烷。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3)另供選擇地，62% HBr可用於結晶化作用。經分離得產 率爲77%之相對應氫溴化物。 表1 : 鹽類 溶劑 A1CI, 溫度 時間 產率 C1 氯苯 4.0當量 90°C 15分鐘 5 8.0% C1 氯苯 4.0當量 75-80〇C 2小時 61.7% C1 CH2C12 4.0當量 20-25。。 48小時 44.4% C1 ch2ci2 3.2當量 20-25〇C 64小時 54.4% C1 C2H4C12 4.0當量 55-60Ό 6小時 42.0% C1 c2h4ci2 3.2當量 42°C 5小時 7 8.8% Br 氯苯— 4.0當量 60°C 2小時 63.6% SU1 c2h4ci2 3.4當量 60-65〇C 2小時 85.3% SU1 c2h4ci2 3.4當量 55-60〇C 30分鐘 91.1% SU1 c2h4ci2 3.4當量 50-55。。 3 0分鐘 90.5% SU1 ch2ci2 3,4當量 55SC 高壓蒸汽爸 1.5小時 82.0% SU1 ch2ci2 3.4當量 46-47〇C 漿液 2小時 90.3% SU 1 DMAA 8.0當量 80-90°C 3小時 60% 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 實施例2 : (-)-3匕甲氧基-5,9,9-三甲基-6,7-苯并嗎吩烷-酒 石酸鹽（（-)-^kTA) 將8.6克（35毫莫耳）（+)-2-(3-甲氧基苯基）甲基-3,3-二 甲基-4-亞甲基六氳吡啶（Ik)溶解於3 5毫升丙酮中，並將 1.8克濃硫酸加入。將沈澱出之結晶以抽氣過濾，並懸浮 於10.5毫升1,2•二氣乙烷中。將16克（120毫莫耳> A1C13 加入此懸浮液中，同時冷卻至20_30°C。將混合物快速加 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 5 5 5 8 2 A7 B7 五、發明説明（8 ) 熱至55-70°C。經30分鐘後，將靜置冷卻至包園溫度，以 100逄升二氣甲烷稀釋，並將2〇〇克冰水加入。冷卻至20-25Ό之同時，將3〇〇毫升20%NaOH逐滴加入其中，然後將 赛機相分離出並將水相以15 〇毫升二氯甲故萃取。將所組 合得之有機萃取物通過硫酸鎂乾燥，並將溶劑於眞空中蒸 餾除。將殘餘物吸收於20毫升甲醇中，並將5.4克存於3毫 升H2〇之L_( + )_酒石酸加入。將混合物靜置於冰浴中達10 分鐘使結晶產生，以約40毫升之丙酮稀释並以抽氣過濾。 產率：10.9克（79%)，熔點：186°(：。 —^^1. ------- ί HI 1. —i l^i 0i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家插準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 5 558 2

   第葬專利申請案 r^r*i5〇-ΐΓίιΐrsi-4*· ：c 欠以多年 1〇 月） h

   W^· i. 一種製備具通式i之R"或1s·去甲苯并嗎吩燒類的方法 Η

   1 其中 R1可表示H、G-C8-烷基、CVCV烷氧基、羥基或鹵素 其特徵在於將通式2之4-亞甲基-六氫吡啶衍生物 Η I l， 1. ΗΧ .Η (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁}

   2. A!(HalX Μ

   經濟部中央榡準局男工消背合作社印装 與酸轉化成相對應之酸加成鹽， ·> 並將該鹽於反應介質中，與鋁（III)鹵化物於0至150°c 之溫度範園下進行反應，且待反應完全後將反應產物分 離。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹽於反應介質 中與三溴化鋁或三氯化鋁反應。 3 .根據申請專利範園第1項之方法，其特徵在於所使用之 反應介質係鱗鹵化之脂族或芳族烴類，或酸醯胺類，或 上述溶劑之混合物。 4.根據申請專利範圍第2項之方法，、其特徵在於所使用之 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） 55 8 2 A8 BS C8 D8 六、申請导利範圍 反應介質係具有1至3個碳原子之單·或多氯化烷類， 或經氟化之苯或苯衍生物’或C〗-3-羧酸之酸醯胺類， 或上述溶劑之混合物。 5. 根據申請專利範圍第3項之方法，其特徵在於所使用之 反應介質係二氣甲烷、1,2-二氯乙烷、氣苯或二甲基乙 酿胺，或上述溶劑之混合物。 6. 根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於該反應係於介於20至100°C之溫度範園内完 成。 7. 根據申請專利範園第5項之方法，其特徵在於該反應係 於介於40至70°C之溫度範圍内完成。 8 ·根據申請專利範圍第.1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於使用2至12當量之鋁（ΙΠ)鹵化物，以浸提物 為基準。 9. 根據申請專利範園第1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於使用3至1〇當量之鋁（ΙΠ)鹵化物，以浸提物 為基準。 10. 根據申請專利.範園第1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於使用3至5當量之鋁（in)鹵化物，以浸提物為 基準。 1 1.根據申請專利範園第1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於使用（+)-2-(3-甲氧基苯基）甲基-3,3-二甲基-4-亞甲基-六氳唉做為該六氫吡喊衍生物。 1 2.根據申請專利範園第1項至第4項中任一項之方法，其 _ 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -5 經濟部t央標隼局負工消費合作社印製 4 5 5 5 8 2 as C8 _ D8 六、申請專利範圍 特徵在於使用㈠-2-(3-甲氧基苯基）甲基-3，3-二甲基-4-亞甲基-六氫被啶做為該六氫P比啶衍生物。 13. 根據申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法，其 特徵在於該六氫批症衍生物係以與氫卣酸或硫酸所成 之加成鹽形式使用。 14. 根據申請專利範園第1项至第4項中任—項之方法，其 特徵在於該六氫吡啶衍生物係以與鹽酸、氫溪酸或硫酸 所成之加成鹽形式使用。 ---------J------1T (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局工消費合作社印裝 -3- 本紙張尺度適用争國國家標準（CNS ) A4iys· ( 210X297公釐） 5 558 2

   第葬專利申請案 r^r*i5〇-ΐΓίιΐrsi-4*· ：c 欠以多年 1〇 月） h

   W^· i. 一種製備具通式i之R"或1s·去甲苯并嗎吩燒類的方法 Η

   1 其中 R1可表示H、G-C8-烷基、CVCV烷氧基、羥基或鹵素 其特徵在於將通式2之4-亞甲基-六氫吡啶衍生物 Η I l， 1. ΗΧ .Η (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁}

   2. A!(HalX Μ

   經濟部中央榡準局男工消背合作社印装 與酸轉化成相對應之酸加成鹽， ·> 並將該鹽於反應介質中，與鋁（III)鹵化物於0至150°c 之溫度範園下進行反應，且待反應完全後將反應產物分 離。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹽於反應介質 中與三溴化鋁或三氯化鋁反應。 3 .根據申請專利範園第1項之方法，其特徵在於所使用之 反應介質係鱗鹵化之脂族或芳族烴類，或酸醯胺類，或 上述溶劑之混合物。 4.根據申請專利範圍第2項之方法，、其特徵在於所使用之 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）