RU2276148C2 - Способ получения фталанов - Google Patents
Способ получения фталанов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2276148C2 RU2276148C2 RU2003129659/04A RU2003129659A RU2276148C2 RU 2276148 C2 RU2276148 C2 RU 2276148C2 RU 2003129659/04 A RU2003129659/04 A RU 2003129659/04A RU 2003129659 A RU2003129659 A RU 2003129659A RU 2276148 C2 RU2276148 C2 RU 2276148C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- salt
- formula
- reaction
- acid
- organic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения фталанов формулы III:
в которой R2 представляет собой галоген, трифторметил, циано или группу R-CO-, в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий 1-4 углеродных атомов, и его кислотно-аддитивные соли, заключающемуся в реакции соли соединения общей формулы II:
в которой R1 представляет собой галоген, а R2 имеет указанные выше значения, с цианидом меди. Технический результат - упрощение процесса и повышение выхода. 13 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения некоторых фталанов, главным образом, но не исключительно, циталопрама.
Антидепрессантное лекарственное средство циталопрам, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил, отвечает следующей формуле:
В GB 1526331 описывается циталопрам и другие родственные фталаны, отвечающие общей формуле:
в которой каждый из радикалов R1 и R2 представляет собой галоген, трифторметильную группу, цианогруппу или группу R-CO-, в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий 4 углеродных атома, а также их аддитивные соли с фармацевтически применимыми кислотами.
В GB 1526331 описывается ряд способов получения циталопрама, в одном из которых соединение формулы II, в которой R1 представляет собой бром, а R2 представляет собой фтор, реагирует с цианидом меди в среде инертного органического растворителя с получением соединения формулы II, в которой R1 представляет собой цианогруппу, т.е. с получением циталопрама. Такой способ детально описан в Примере 3 GB 1526331, где смесь желтого маслянистого 1-4'-(фторфенил)-5-бромфталана (в виде свободного основания) и цианида меди нагревают с обратным холодильником в среде диметилформамида. Диметилформамид используется для растворения бромофталана. Полученный таким образом циталопрам кристаллизуют, выливая реакционную смесь в водный раствор цианида натрия.
Авторы настоящего изобретения исследовали описанный способ и обнаружили, что он является сложным и выход целевого соединения, как правило, мал. Авторами была осуществлена попытка проведения указанного процесса без растворителя, однако при хорошей конверсии было очень трудно выделить чистый белый циталопрам.
Авторами изобретения был найден способ, позволяющий уменьшить или исключить указанные трудности.
В соответствие с одним из аспектов настоящего изобретения предусматривается способ получения фталана формулы II, в которой R1 представляет собой цианогруппу, а R2 имеет значения, указанные выше для формулы II, в котором соль соединения формулы II, в которой R1 представляет собой галоген, реагирует с цианидом меди.
Разработанный способ особенно полезен для получения циталопрама, когда R1 в соединении формулы II вначале представляет собой бром, хлор или йод, а R2 представляет собой фтор. Этим способом могут также быть получены другие фталаны.
В способе настоящего изобретения предпочтительно использовать оксалат, но в равной мере могут использоваться и другие соли. Примерами таких солей могут служить фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартрат, безилат, тозилат, манделат, бензоат, салицилат и соли других органических кислот.
Согласно другому отличительному признаку настоящего изобретения соль реагирует с цианидом меди в виде суспензии в органической жидкой среде. Для специалиста в данной области ясно, что для этой цели может использоваться большое число таких жидких сред. Авторы изобретения предпочитают использовать для этой цели диглим, однако возможно использование и других органических жидких сред, например сульфолана, диметилсуфльфоксида, N-метилпирролидона, тетраглима, этиленгликоля.
Реакцию проводят при нагревании в течение определенного периода времени. Точные условия проведения реакции зависят от используемой органической жидкой среды и в меньшей степени от используемой соли. Реакцию предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, например в азоте. В качестве примера было установлено, что в случае применения оксалата в качестве соли и диглима, в качестве органической жидкой среды полученную суспензию предпочтительно нагревать при 150-155°С примерно в течение трех часов. Обычно время нагревания составляет 1-5 часов при температуре кипения органической жидкой среды или ниже этой температуры.
После завершения реакции циталопрам выделяют из реакционной смеси любым подходящим способом. Авторы изобретения установили, что удовлетворительные результаты могут быть достигнуты промывкой органической жидкой среды водным основанием с последующей экстракцией циталопрама водным раствором кислоты. После нейтрализации кислого раствора происходит осаждение циталопрама и при необходимости продукт может быть подвергнут перекристаллизации. Поскольку циталопрам обычно используют в виде гидробромида, превращение в такую форму осуществляют обычными способами.
При выделении целевого продукта авторы предпочитали использовать в качестве основания водный раствор этилендиамина, однако можно использовать и другие основания, например аммиак, монометиламин, диметиламин, другие амины и гидроксиды щелочных металлов. Предпочтительный водный раствор кислоты представляет собой водный раствор органической кислоты. Авторы изобретения предпочитают использовать уксусную кислоту, но могут использоваться и такие другие кислоты, как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, а также другие органические и минеральные кислоты. Следующий ниже пример представлен исключительно в целях иллюстрации изобретения с целью более полного понимания его сущности.
Пример
100 г оксалата бромфталана и 35 г цианида меди суспендировали в 500 мл диглима и нагревали в атмосфере азота до температуры 150-155°С, которую поддерживали в течение 3 часов. Затем реакционную массу охлаждали до 50°С и добавляли 100 мл 50% водного раствора этилендиамина. Нижний водный слой сливали. Органический слой разбавляли 500 мл толуола и дополнительно промывали раствором этилендиамина и затем 5% раствором ЕДТА. Продукт реакции экстрагировали 150 мл 10% раствора уксусной кислоты. Для обеспечения полной нейтрализации кислоты в уксуснокислый экстракт при интенсивном перемешивании вводили 25% водный раствор аммиака. Осажденный продукт отфильтровывали. Затем сырой продукт перекристаллизовывали из н-гексана. Затем очищенное циталопрамовое основание переносили в этилацетат или изопропиловый спирт, после чего добавляли воду и водный раствор бромистоводородной кислоты. Продукт отфильтровывали и сушили в вакуумной печи с получением 35 г гидробромида циталопрама.
Claims (14)
1. Способ получения фталана формулы III:
в которой R2 представляет собой галоген, трифторметил, циано или группу R-CO-, в которой R представляет собой алкильный радикал, содержащий 1-4 углеродных атомов, и его кислотно-аддитивные соли, заключающийся в реакции соли соединения общей формулы II:
в которой R1 представляет собой галоген, а R2 имеет указанные выше значения, с цианидом меди.
2. Способ по п.1, в котором R2 представляет собой фтор.
3. Способ по п.1 или 2, в котором указанная соль представляет собой соль органической кислоты.
4. Способ по п.3, в котором соль формулы II представляет собой оксалат.
5. Способ по п.3, в котором соль формулы II представляет собой фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартрат, безилат, тозилат, маделат, бензоат или салицилат.
6. Способ по пп.1-5, в котором осуществляют реакцию между солью формулы II и цианидом меди в жидкой органической среде.
7. Способ по п.6, в котором органическая жидкая среда представляет собой диглим.
8. Способ по п.6, в котором органическая жидкая среда представляет собой сульфолан, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, тетраглим или этиленгликоль.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором реакцию проводят при нагревании в инертной атмосфере.
10. Способ по любому из пп.1-9, в котором после завершения реакции реакционную смесь промывают водным основанием и фталан экстрагируют из промывной жидкости водным раствором кислоты.
11. Способ по п.10, в котором основание представляет собой аммиак, амин, или гидроксид щелочного металла, а кислота представляет собой органическую кислоту.
12. Способ по п.9 или 10, в котором экстракт водного раствора кислоты подвергают нейтрализации для осаждения фталана.
13. Способ по любому из пп.1-12, в котором фталан формулы III представляет собой циталопрам.
14. Способ по любому из пп.1-13, в котором фталан формулы III превращают в его соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0105627.4A GB0105627D0 (en) | 2001-03-07 | 2001-03-07 | Preparation of phthalanes |
GB0105627.4 | 2001-03-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003129659A RU2003129659A (ru) | 2005-03-20 |
RU2276148C2 true RU2276148C2 (ru) | 2006-05-10 |
Family
ID=9910160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003129659/04A RU2276148C2 (ru) | 2001-03-07 | 2002-03-07 | Способ получения фталанов |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6903228B2 (ru) |
EP (1) | EP1366034B1 (ru) |
AT (1) | ATE368035T1 (ru) |
AU (1) | AU2002236076B2 (ru) |
BG (1) | BG108232A (ru) |
CA (1) | CA2442613A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20032653A3 (ru) |
DE (1) | DE60221360T2 (ru) |
EE (1) | EE200300424A (ru) |
GB (1) | GB0105627D0 (ru) |
HU (1) | HUP0303467A2 (ru) |
LT (1) | LT5167B (ru) |
LV (1) | LV13132B (ru) |
PL (1) | PL364834A1 (ru) |
RU (1) | RU2276148C2 (ru) |
SK (1) | SK12292003A3 (ru) |
TR (1) | TR200301444T2 (ru) |
WO (1) | WO2002070501A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200308039B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448963C2 (ru) * | 2007-11-02 | 2012-04-27 | Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд | Новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила и фармацевтическая композиция на их основе для лечения преждевременной эякуляции |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
ES2194597B2 (es) * | 2002-01-25 | 2004-08-01 | Esteve Quimica, S.A. | Procedimiento para la obtencion de citalopram. |
GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
DE102010013069B4 (de) | 2010-03-26 | 2012-12-06 | Hommel-Etamic Gmbh | Meßvorrichtung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
ES2195554T5 (es) * | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 GB GBGB0105627.4A patent/GB0105627D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-07 CZ CZ20032653A patent/CZ20032653A3/cs unknown
- 2002-03-07 US US10/471,052 patent/US6903228B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-07 AT AT02702553T patent/ATE368035T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-07 SK SK1229-2003A patent/SK12292003A3/sk unknown
- 2002-03-07 RU RU2003129659/04A patent/RU2276148C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-07 DE DE60221360T patent/DE60221360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-07 AU AU2002236076A patent/AU2002236076B2/en not_active Ceased
- 2002-03-07 HU HU0303467A patent/HUP0303467A2/hu unknown
- 2002-03-07 EP EP02702553A patent/EP1366034B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-07 TR TR2003/01444T patent/TR200301444T2/xx unknown
- 2002-03-07 EE EEP200300424A patent/EE200300424A/xx unknown
- 2002-03-07 CA CA002442613A patent/CA2442613A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-07 PL PL02364834A patent/PL364834A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-07 WO PCT/GB2002/001054 patent/WO2002070501A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-30 LT LT2003086A patent/LT5167B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 BG BG108232A patent/BG108232A/bg unknown
- 2003-10-07 LV LVP-03-107A patent/LV13132B/en unknown
- 2003-10-16 ZA ZA200308039A patent/ZA200308039B/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448963C2 (ru) * | 2007-11-02 | 2012-04-27 | Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд | Новые производные 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила и фармацевтическая композиция на их основе для лечения преждевременной эякуляции |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002236076B2 (en) | 2007-09-06 |
CZ20032653A3 (cs) | 2004-03-17 |
EP1366034A1 (en) | 2003-12-03 |
LT2003086A (en) | 2004-07-26 |
WO2002070501A1 (en) | 2002-09-12 |
EE200300424A (et) | 2003-12-15 |
CA2442613A1 (en) | 2002-09-12 |
LT5167B (lt) | 2004-10-25 |
US20040092755A1 (en) | 2004-05-13 |
PL364834A1 (en) | 2004-12-27 |
BG108232A (bg) | 2005-04-30 |
SK12292003A3 (sk) | 2004-04-06 |
RU2003129659A (ru) | 2005-03-20 |
LV13132B (en) | 2004-06-20 |
ATE368035T1 (de) | 2007-08-15 |
ZA200308039B (en) | 2004-11-17 |
HUP0303467A2 (hu) | 2004-01-28 |
DE60221360D1 (de) | 2007-09-06 |
TR200301444T2 (tr) | 2004-09-21 |
US6903228B2 (en) | 2005-06-07 |
EP1366034B1 (en) | 2007-07-25 |
DE60221360T2 (de) | 2007-11-29 |
GB0105627D0 (en) | 2001-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2276148C2 (ru) | Способ получения фталанов | |
JP2009513569A (ja) | キノリン化合物の合成のための新規な化学的方法 | |
CN110981800A (zh) | 一种乐伐替尼的制备方法 | |
EP0061149B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation | |
WO2009050734A2 (en) | An industrially feasible process for the manufacture of bisquinoline derivatives by using substantially pure n-monosubstituted piperazines | |
JP2004500324A (ja) | ピペラジン環含有化合物の新規の合成及び結晶化 | |
EA026569B1 (ru) | Способы получения определенных пиримидиновых соединений и их промежуточные соединения | |
KR101166280B1 (ko) | 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 | |
AU2002236076A1 (en) | Preparation of phthalanes | |
CA1193598A (en) | 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production | |
CN104703967A (zh) | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
WO2016116074A1 (en) | A method of producing highly pure rilpivirine and its salts | |
JP2004529883A (ja) | シタロプラムの調製方法 | |
US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
CN111018833A (zh) | 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 | |
US6781003B1 (en) | Preparation of pure citalopram | |
JP3771334B2 (ja) | 2−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アクリルアルデヒドの製法 | |
JP2009533481A (ja) | 4−ヒドロキシアルキルアミノ−2−ニトロ−アニソールの新規調製法 | |
JP4144223B2 (ja) | クロモン誘導体の製造方法 | |
GB2376945A (en) | Citalopram preparation | |
JP2001510830A (ja) | 1,3−ジアザ−スピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン誘導体及び1−シアノ−1−アシルアミノシクロペンタン中間体の調製方法 | |
SU492517A1 (ru) | Способ получени 1-/ -аминофенил/-3 -/ -аминофенил/-7н-пирмдо-/2,3-с/карбазола | |
EA003059B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных норбензоморфана с ценными фармацевтическими свойствами | |
JPH10114775A (ja) | (z)−1−〔1−(4−メトキシベンジリデン)−1,2,3,4,5,6,7,8−オクタヒドロ−イソキノリン−2−イル〕−アルカノンの製造方法 | |
JP4521090B2 (ja) | 1,1,1−トリフルオロ−2−アミノアルカンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090308 |