BG108232A - Получаване на фталани - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на някои фталани, по-специално циталопрам, чрез взаимодействие на сол на съединение с формула, в която R1 е халоген и R2 е халоген, трифлуорометил, циано или R-CO-, където R е С1-С4 алкилна група, с меден цианид. а

Description

ПОЛУЧАВАНЕ НА ФТАЛАНИ

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на някои фталани, по-специално, но не изключително, циталопрам.

Предшествуващо състояние на техниката

Антидепресантното лекарствено средство циталопрам, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил, има формула (I):

GB 1526331 описва циталопрам и други

71-03-ФБ

- 2 ·· · · » ·· ·· 1 ··· ······ ····· ··· ·· • ·· ·· · · ···· ···· ··· ·· <

• · · · · · · · · ·· в които R¹ и R² всеки означава халоген, трифлуорометилна група, циано група или R-CO-, където R е алкилов радикал, с 1 до 4 въглеродни атоми, и присъединителни соли на същите със фармацевтично приемливи киселини .

GB 1526331 описва много методи за получаване на циталопрам, между които е метод, в който съединение с формула (II), в която R¹ е бром и R² е флуор, взаимодейства с меден цианид, в инертен органичен разтворител, при което се получава съединение с формула (II), в която R¹ е циано група, т.е. за да се получи циталопрам. Този метод е по-специално описан в Пример 3 на GB 1526331, където жълтото масло 1-(4’-флуорофенил)-5бромофталан (свободна основа) и меден цианид се нагряват под обратен хладник, в диметилформамид. Диметилформамидът разтваря бромофталана. Така полученият циталопрам се кристализира чрез изливане на реакционната смес във воден разтвор на натриев цианид.

Заявителят е изследвал този метод и е намерил, че е труден за провеждане и най-общо, дава само нисък добив. Заявителят опитва същия метод, но без никакъв разтворител и докато превръщането в реакцията е добро, много трудно е да се изолира чист, бял продукт циталопрам.

Техническа същност на изобретението

Сега от нас е намерен начин, при който тези трудности могат да бъдат намалени или преодолени.

Съгласно един аспект на настоящото изобретение, създаден е метод за получаване на фталан с формула (II), в която R е циано и R е както е дефинирано за формула (II) по-горе, при който сол на съединението с формула (II), в която R¹ е халоген, взаимодейства с меден цианид.

71-03-ФБ

Методът е особено полезен за получаване на циталопрам, в който случай R¹ в съединението с формула (II) е по начало блом, хлор или йод и R² е флуор. Други фталани също могат да се получат.

В метода съгласно изобретението, за предпочитане е да се използва оксалатна сол, но други соли също така могат да се използват. Например фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартарат, безилат, тозилат, манделат, бензоат, салицилат и други соли на органични киселини.

Съгласно друга предпочитана характеристика на изобретението, солта взаимодейства с меден цианид като суспензия в органична течност. Има много такива възможни течности, както е известно на специалистите от областта. За предпочитане е диглим, но другите възможни органични течности включват сулфолан, диметилсулфоксид, N-метил пиролидон, тетраглим,етиленгликол.

Реакцията се извършва при нагряване за период от време. Точните условия зависят от органичната течност и в помалка степен от използваната сол. Като пример, от нас е намерено, че в случая на оксалатна сол и като се използва диглим като органична течност, суспензията за препочитане се нагрява при 150-155°С, в продължение на около 3 h. По-общо, времето на нагряване е от 1 до 5 часа, при или под температурата на кипене под обратен хладник на органичната течност.

В края на реакцията, циталопрамът се събира от реакционната смес по всеки подходящ начин. От нас е намерено, че промиването на органичната течност с водна основа и след това :~рд::пране на циталспрама във водно-кисел разтвор, е задоволително. След неутрализиране на киселия разтвор,

71-03-ФБ • · циталопрамът се утаява и може да бъде прекристализиран по желание. Тъй като циталопрамът се използва обикновено под формата на сол хидробромид, превръщането в такава за предпочитане се извършва по обичаен начин.

В горната процедура за събиране, от нас се предпочита

да се използва воден разтвор на етилендиамин като основа, но магат да се използват и други основи като амоняк, монометиламин, диметиламин, други амини и хидроксиди на алкални метали. Предпочитаният водно-кисел разтвор е разтвор на органична киселина. За предпочитане се използва оцетна киселина, но могат да се използват други киселини като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, мравчена киселина и други органични и неорганични киселини. С оглед изобретението да може да бъде разбрано по-пълно, е даден следващия пример, само като илюстрация.

Пример за изпълнение на изобретението

Пример 1

Бромофталан оксалат 100 g и меден цианид 35 g се суспендират в 500 ml диглим и се нагряват под азот при температура 150-155°С, в продължение на 3 h. След това реакционната маса се охлажда до 50°С и се прибавят 100 ml от 50 %-ен воден разтвор на етилендиамин. Долният, воден слой се отделя. Органичният слой се разрежда с 500 ml толуен и след това се промива с разтвор на етилен диамин, последван от 5 %-ен разтвор на EDTA. Продуктът се екстрахира с 150 ml 10 %-ен разтвор на оцетна киселина. След това, при силно разбъркване, в оцзтнокиселият екстракт се прибавя 25 %-ен воден разтвор на амоняк, за да се осигури пълно неутрализиране на киселината. Продуктът, който се утаява, се отфилтрира. След това суровият

71-03-ФБ • · · · · ·· ·«···· ··· ····· · · ····· ····· · ····· ······ · • · · · ······· ·· ·· ····· ·· ·· продукт се прекристализира из n-хексан. Пречистената циталопрам-база след това се смесва с етилацетат или изопропилов алкохол, прибавят се вода и бромоводородна киселина. Продуктът се отфилтрира и се суши във вакуумсушилня, при което се получават 35 g циталопрам хидробромид.

Claims (14)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Метод за получаване на фталан с формула (III):

   в която R е халоген, трифлуорометил, циано или R-CO-, където R е алкилов радикал, притежаващ 1 до 4 въглеродни атоми и присъединителни соли на същия с киселини, характеризиращ се с това, че обхваща взаимодействие на съединение с формула в която R¹ е халоген и R² е както е дефинирано по-горе, с меден цианид.
2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R² е флуор.
3. 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, харктеризиращ се с т за. ie посочената сол е сол на органична киселина.

   71-03-ФБ

   ·· ·· · ·· ·«. • ••fl • • • ·· · • • • • • • ··· • · • • • • • • • • · • · • • • • · ·· ·· ··· ·· ·· • ·
4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че солта с формула (II) е оксалат.
5. 5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че солта с формула (И) е фумарат, ацетат, малеат, мезилат, цитрат, лактат, тартарат, безилат, тозилат, манделат, бензоат или салицилат.
6. 6. Метод съгласно някоя от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това, че солта с формула (II) взаимодейства с медния цианид в органична течност.
7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че органичната течност е диглим.
8. 8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че органичната течност е сулфолан, диметилсулфоксид, Nметил пиролидон, тетраглим или етиленгликол.
9. 9. Метод съгласно някоя от претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че реакцията се провежда при нагряване в инертна атмосфера.
10. 10. Метод съгласно някоя от претенциите 1 до 9, характеризиращ се с това, че в края на реакцията, реакционната смес се промива с водна основа и фталанът се екстрахира от промивната течност с водно-кисел разтвор.
11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че основата е амоняк, амин или хидроксид на алкален метал и киселината е органична киселина.
12. 12. Метод съгласно претенция 9 или 10, характеризиращ се с това, че разтворът на воднокиселия екстракт се неутрализира за да се утаи фталанът.

    71-03-ФБ
13. 13. Метод съгласно някоя от претенциите 1 до 12, характеризиращ се с това, че фталанът с формула (III) е циталопрам.
14. 14. Метод съгласно някоя от претенциите 1 до 13, характеризиращ се с това, че фталанът със формула (II) се превръща в сол на същия.