DK141626B

DK141626B - Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner.

Info

Publication number: DK141626B
Application number: DK284476A
Authority: DK
Inventors: Louis Leonard Skaletzky
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-07-16
Filing date: 1976-06-24
Publication date: 1980-05-12
Also published as: MX3211E; CH605922A5; CA1036162A; JPS5212183A; DK141626C; DK284476A

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 141626 DANMARK ,π, α3 c 07 0 403/12 «(21) Ansøgning nr. 2844/76 (22) Indleveret den 24. Jun. 19^6 (23) Lebedeg 24. Jun. 1976 (44) Ansøgningen fremlagt og ,nQn

fremlseggelsesskrlftet offentliggjort den 12. maj 19°C

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <3°> Prioritet begæret fre den

16. Jul. 1975, 596281, US

(71) THE UPJOHN COMPANY, J>01 Henrietta Street, Kalamazoo, Michigan 49001, US. “ (72) Opfinder: Louis Leonard Skaletzky, 2202 Rambling Road, Kalamazoo, Michigan, US.

(74) Fuldmsegtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af quinazoliner.

Substituerede quinazoliner er blevet fremstillet på flere forskellige måder. Således har f.eks. Brown i J. Chem. Soc., 3012, 1964, beskrevet fremstillingen af 2-guanidino-4-methylquinazoliner ved omsætning af l,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinolin med dicyandi-amid, og i belgisk patentskrift nr. 815.196 er beskrevet hidtil ukendte antivirale 2-(l,3-diaza-2-cycloalken-2-ylamlno)quinazoliner, som fremstilles ved omsætning af en quinazolincarbamonitril og en diamin i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, en katalytisk mængde af en stærk syre og en thiolforbindelse.

Den foreliggende opfindelse angår en ny og særegen fremgangsmåde til fremstilling af nogle af de quinazoliner, som er omtalt i belgisk patentskrift nr. 815.196, hvilken fremgangsmåde udgør en hurtig og let udført syntese og nedsætter 2 141626 omkostningerne ved den tidligere kendte fremstillingsmåde, idet den giver højere udbytter og er baseret på billigere udgangsmaterialer. Denne fremgangsmåde, der tjener til fremstilling af forbindelser af formlen CH3 fi t ?—i γ ^N^>„

H

hvor X og Y findes i 6-, 7- eller 8-stillingen, er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer og halogen, og n er 1 eller 2, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, er ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at en l,2-dihydro-2,2,4-trimethylquinolin af formlen CH3 Y H CHs med de samme begrænsninger for X og Y som angivet ovenfor eller et syreadditionssalt deraf omsættes med en N-cyanoamin af formlen N- NC-N—1 2)

H I

H

hvor n er 1 eller 2, i nærværelse af et opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktanterne og reaktionsproduktet og opløse-liggør reaktanterne, og en katalytisk mængde af en stærk mineralsyre ved forhøjet temperatur.

Betegnelsen "alkyl med 1-6 carbonatomer" omfatter methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og isomere former deraf såsom isopropyl, tert.butyl, neopentyl og 2,2-dimethylbutyl, medens betegnelsen "alkoxy med 1-6 carbonatomer" omfatter de samme alkylgrup-per med et oxygenatom indskudt mellem alkylgruppen og phenylgruppen, 3 141626 og betegnelsen "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod.

Fysiologisk acceptable syreadditionssalte omfatter f.eks. salte med saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, palmitinsyre, salicylsyre, eddikesyre og cyclohexansulfamsyre.

De som udgangsforbindelser anvendte quinolinforbindelser er let tilgængelige eller lette at syntetisere efter kendte metoder.

I den ovenfor nævnte artikel af Brown er der således på side 3016 nævnt et stort antal substituerede l,2-dihydro-2,2,4-trimethylqui-noliner såsom 6-CH3, 7-CH3, 8-CH3, 6-C2H5, 6-C-jH^, 6-C4Hg, 6-tert.C4Hg, 6-C1, 6-Br, 6-OCH3, 6-OC2H5, 8-OC2H5, 6-OCgH^ og (7-C1, 6-OC2H5).

N-cyanoamin-reaktanten fremstilles let ved omsætning af ethylendiamin eller propylendiamin med dimethylcyanothioimido-carbonat.

N-cyanoaminen og quinolinen bringes sammen og omsættes med hinanden på den af Brown angivne måde, idet der anvendes et opløsningsmiddel, som er indifferent over for reaktanterne og det ønskede produkt og opløseliggør reaktanterne. Det foretrukne opløsningsmiddel er vand, men hvis blandingen er forholdsvis uopløselig kan der anvendes et opløsningsmiddel såsom en alkohol med 1-4 car-bonatomer, alene eller som co-opløsningsmiddel sammen med vand. For at få reaktionen til at foregå med rimelig hastighed kræves der katalytiske mængder af en stærk syre, og hertil kan anvendes f.eks. saltsyre eller svovlsyre. Denne syre kan også være til sted i det tilsvarende syreadditionssalt af quinolin-udgangsforbindelsen. Reaktionen udføres ved forhøjet temperatur, f.eks. fra 65 til ca. 120°C, idet tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmiddelsystemet er at foretrække. Reaktionstidens længde afhænger af reaktionstemperatu-ren.

Den frie base fremstilles let ved neutralisation af syreadditionssaltet, og andre syreadditionssalte fremstilles let ved omsætning af den frie base med den ønskede syre.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

4 141626

Eksemgel_l 4-MethYl-2-^^li4i5i6-tetrahYdro-2-gYrimidinYl)>aiiiino]<-guinazolin

a. N^Cyano-g^amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidinA

Til en opløsning af 6,0 g (0,081 mol) 1,3-diaminopropan i 100 ml benzen sættes 12,0 g (0,082 mol) dimethylcyanodithioimido-carbonat i 700 ml benzen i løbet af 1 time. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 5 timer afkøles blandingen, og bundfaldet isole res. Der fås herved 9,3 g (93%) med smp. 181°C. Omkrystallisation fra acetone giver 4,8 g (48%) med smp. 188-190°C (lit 186-188) og 2,2 g (22%) med smp. 182-183°C (blødgøring ved 161°C).

b. l,.2-pihydr°—2,2^4-trimethylguinolin.

En blanding af 279 g (3,0 mol) anilin og 9 g iod opvarmes til 175°C, hvorefter der tilsættes 800 ml acetone gennem et rør, der er neddyppet i anilin-blandingen, med en sådan hastighed, at destillatet opsamles med mellem 1 og 2 dråber pr. sekund. Blandingen får lov at henstå natten over. Derefter destilleres reaktionsblandingen ved 23 mm Hg, idet der opsamles fraktioner ved 80-100, 100-135, 135-140 og 140-143°C. Den sidste fraktion (123 g) viser sig ved TLC at være rent reaktionsprodukt. Fraktionen ved 135-140°C omdannes til hydrochloridet, hvorved der fås 67,5 g.

c. 4-Methyl-2-[1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-amino]-quinazolin.

En blanding af 2,5 g (0,012 mol) l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-quinolin-hydrochlorid og 1,5 g (0,012 mol ) N-cyano-2-amino-l,4,5,6--tetrahydropyrimidin i 10 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå den køles, filtreres og gøres basisk med 10%'s na-triumcarbonat-opløsning. Derpå vaskes reaktionsblandingen med ether/methylenchlorid (3:1), og det vandige lag gøres basisk med fortyndet natriumhydroxid-opløsning. Bundfaldet samles og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 0,6 g med smp. 288°C. IR bekræfter den antagne struktur.

141626

Eksempel_2 2-(2-Imidazolin-2-Ylamino]_24-methylguinazolin-hydrochloridhydrat ai_N-CYano-2-aminoimidazolini

En blanding af 480 g (8,0 mol) ethylendiamin og 240 ml methanol anbringes i en trehalset kolbe på 5 liter udstyret med omrører, kondensator, termometer og nitrogentilledning. Kondensatorens gasudløb forbindes med to natriumhydroxid-fælder, og udskylningen med gas hidføres med en vandpumpe. Blandingen køles i is, og en opløsning af 240 g (1,6 mol) dimethylcyanodithioimidocarbonat i 1000 ml methanol tilsættes over 1 time ved 5-10°C. Når der er tilsat ca. 3/4 af opløsningen, dannes der et fast stof. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1/2 time og opvarmes derefter til tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Efter henstand natten over inddampes blandingen til tørhed i vakuum og derefter under højvakuum (2 mm), og remanensen opløses i ca. 4 liter acetonitril og afkøles i koldt vand, hvorved der fås 132 g (75%) med smp. 212-214°C (tørret i vakuum ved 50°C natten over).

b. 2-(2-Imidazolln-2-ylamino)-4-methylquinazolln-hydrochloridhydrat.

En blanding af 168,0 g (0,8 mol) l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-quinolin-hydrochlorid og 88 g (0,8 mol) N-cyano-2-aminoimidazolin i 800 ml vand opvarmes til tilbagesvalingstemperatur i 2 1/2 time, hvorefter den afkøles til stuetemperatur og filtreres gennem celite til fjernelse af en gummiagtig udfældning. Efter filtrering kan filtratet afkøles til udfældning af reaktionsproduktet, som omkrystalliseres fra methanol/chloroform/tetrahydrofuran til opnåelse af det rensede produkt.

Alternativt afkøles filtratet og gøres basisk med natriumbi-carbonat, hvorpå blandingen igen filtreres gennem celite. Filtratet gøres basisk med 10%'s natriumhydroxid-opløsning, ether tilsættes, og blandingen gennembobles med nitrogen, og efter tørring ved 50°C i vakuum fås der 98,3 g produkt. Dette suspenderes i 1 liter methanol, og der tilsættes 200 ml 2,4 M HC1 i ether under opvarmning til hidføring af en opløsning. Derpå tilsættes ether til uklarhedspunktet, medens blandingen er varm, og hele blandingen holdes natten over på 10°C, hvorefter bundfaldet samles og tørres i vakuum. Der fås herved 78,5 g, som forenes med en lignende prøve fra en tidligere 6 141626 fremstilling til i alt 100 g, og denne blanding omkrystalliseres fra 1500 ml methanol og 1 liter ether, hvorved der fås 68,5 g (tørret i vakuum ved 50°C) med smp. 316-320°C. Der fås efterfølgende portioner af produkt på i alt 14,5 g. Hovedportionen viser sig at indeholde methanol, og den formales til et fint pulver og tørres i vakuum ved 60°C natten over, hvorefter den stadig indeholder ca. 0,5% methanol. Den omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 35,8 og 7,5 g i to portioner med smp. 320-322°C.