CN111018833A - 一种阿哌沙班中间体及其制备方法 - Google Patents
一种阿哌沙班中间体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明实施例公开了一种阿哌沙班中间体及其制备方法，所述制备方法包括：中间体2的制备、中间体3的制备、中间体4的制备、中间体5的制备、以及阿哌沙班关键中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮的制备。本发明提供的阿哌沙班中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮及其制备方法，操作简单，反应条件温和，对设备要求低，更容易放大生产，收率高，并且本申请的产品通过结晶的方法得到，纯度大于99％。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种阿哌沙班中间体及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3。阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、选择性的Xa因子活性位点抑制剂，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓，2011年获欧盟批准上市，2013年正式在中国上市，它展现出了具有很大的市场竞争力及潜力。
目前市场中，对于阿哌沙班的合成工艺不少，但是绝大部分工艺路线都是通过其关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮进行合成的，因此，对于该阿哌沙班中间体的合成研究至关重要。
原研专利WO2003049681以对硝基碘苯为起始原料，通过5-溴戊酰氯得到中间体1-2，然后关环得到中间体1-3，经过五氯化磷氯代得到化合物1-4，在与吗啉反应并消去HCl后得到化合物1-5，最后通过与2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此工艺起始原料比较昂贵，使得成本高昂。
专利CN101967145公开了一种一锅法合成5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的方法，该方法仅是节省了中间体2-2的分离，但是对于工艺存在的问题并不能很好的解决。
专利文献CN101967145等公开了一种方法，以对硝基苯胺为起始原料，经过酰胺化环合后，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法由于硝基的钝化原因，使得整体收率偏低。
专利CN110143914以对氯苯胺为起始原料，经过酰化环合，氯代后，与吗啉反应并消除氯化氢，在2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
专利CN103626689通过苯胺为起始原料，酰化环合后，经过硝化上硝基，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。但是此方法中有硝化反应，有剧烈放热，过程比较危险，不适合工业化生产。
专利CN104030972以对二苯胺为原料，经过双边酰化环合后，五氯化磷单边氯代，再与吗啉反应消除后得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法氯代的选择性是个关键的问题，导致收率不稳定。
综上所述，现阶段制备阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成方法大致相同，这些类似工艺都存在许多相同的问题和缺陷：反应重复性差；后处理工艺比较繁琐；工艺对于设备的要求高；起始物料贵，成本高等。
发明内容
为此，本发明实施例提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，以解决现有技术中反应重复性差，后处理工艺比较繁琐，工艺对于设备的要求高，起始物料贵，成本高等问题。
为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
根据本发明实施例的第一方面，提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；
步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；
步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；
步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；
步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
进一步的，步骤一中升温至40～100℃搅拌2～8小时后反应结束；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；所述重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的4-氯苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：1～2。
进一步的，步骤二中在温度为0～30℃的环境下将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中反应1～3小时；所述的酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的任意一种；所述的反应溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的中间体2、吗啉4-基乙酸、酰氯化试剂的摩尔比为1：1～1.5：2～5。
进一步的，步骤三所述的反应溶剂包括四氢呋喃或甲苯；在温度为-10～25℃下滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液；所述的反应时间为1～5小时；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的中间体3与红铝甲苯的摩尔比为1：1～1.2。
进一步的，步骤四中的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的任意一种，所述溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；升温至50～150℃环境下反应；所述的结晶溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体4与碱的摩尔比为1：1～3。
进一步的，所述的催化剂包括碘化亚铜、氧化铜、双三苯基膦二氯化钯中的任意一种；所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述的反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的反应温度为25～150℃；所述的反应时间为1～20小时；所述的溶剂A包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的任意一种；所述的溶剂B包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；所述的溶剂C包括甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.01～0.05：2～5。
根据本发明实施例的第二方面，提供一种所述方法制备的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
进一步的，所述的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，结构式为
进一步的，所述阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，反应式为
本发明实施例具有如下优点：本发明实施例提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，通过本申请合成阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮方法，操作简单，反应条件相对比较温和，重复性高，后处理方便，对设备要求低，原料便宜、成本低，更容易实现放大生产，收率偏高，并且本申请的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮通过结晶的方法得到，纯度大于99％。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，除非另有说明，本申请使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域技术人员所理解的通常意义，下述实施例中的实验材料，若无特别说明，均是来源于商业途径，所述的实验方法，若无特别说明，均为通用实验方法。
针对现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；
步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；
步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；
步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；
步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
进一步的，步骤一中升温至40～100℃搅拌2～8小时后反应结束；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；所述重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的4-氯苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：1～2。
进一步的，步骤二中在温度为0～30℃的环境下将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中反应1～3小时；所述的酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的任意一种；所述的反应溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的中间体2、吗啉4-基乙酸、酰氯化试剂的摩尔比为1：1～1.5：2～5。
进一步的，步骤三所述的反应溶剂包括四氢呋喃或甲苯；在温度为-10～25℃下滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液；所述的反应时间为1～5小时；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的中间体3与红铝甲苯的摩尔比为1：1～1.2。
进一步的，步骤四中的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的任意一种，所述溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；升温至50～150℃环境下反应；所述的结晶溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体4与碱的摩尔比为1：1～3。
进一步的，所述的催化剂包括碘化亚铜、氧化铜、双三苯基膦二氯化钯中的任意一种；所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述的反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的反应温度为25～150℃；所述的反应时间为1～20小时；所述的溶剂A包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的任意一种；所述的溶剂B包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；所述的溶剂C包括甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.01～0.05：2～5。
根据本发明实施例的第二方面，提供一种所述方法制备的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
进一步的，所述的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，结构式为
进一步的，所述阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，反应式为
以下通过若干实施例进一步详细说明本发明的技术方案。然而，所选的实施例仅用于说明本发明，而不限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将50g 4-氯苯胺和37g丙烯酸甲酯依次加入到100mL冰乙酸溶液中，升温至50℃搅拌8个小时原料消失，减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入100mL水中，100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状液体，将该粗品用200mL石油醚加热回流打浆1个小时，过滤后得到80g类白色固体，即为中间体2，收率95％，纯度98％。LC-MS(m/z)214.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6,56(d,J＝8.8Hz,2H),5.82(t,J＝5.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.25(m,2H),2.56(t,J＝6.7Hz,2H)。
实施例2
本实施例提供一种中间体3的制备方法：将58g吗啉4-基乙酸溶解在150mL二氯甲烷中，温度控制在10℃，加入57g二氯亚砜，室温反应2个小时后加入121g三乙胺反应半个小时，然后加入步骤(1)中所得的80g中间体2，室温反应2个小时，原料反应完全，加入水和100mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相用50mL1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，所得粗品用100mL乙醇加热回流溶解后，降至0℃析晶，过滤后得到125g中间体3，类白色固体，收率92％，纯度97％。LC-MS(m/z)341.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.5,2H),3.96(t,J＝7.1Hz,2H),3.68(t,J＝4.2Hz,4H),3.61(s,3H),2.88(s,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.46(br,4H)。
实施例3
本实施例提供一种中间体4的制备方法：将125g中间体3溶解在1L四氢呋喃中，降温至0℃左右，滴加116g的70％红铝甲苯溶液，保温反应1个小时，原料完全消失后停止反应，加入1M氢氧化钠溶液250mL和250mL硫酸钠水溶液充分淬灭反应，混合液过滤，滤液减压回收四氢呋喃，剩余水相。滤饼用500mL乙酸乙酯冲洗后，与浓缩后的反应液合并萃取分层，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次后弃之，合并乙酸乙酯相，经过水洗后减压回收乙酸乙酯，得到120g中间体4，浅黄色油状物，纯度90％。LC-MS(m/z)311.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),3.99(t,J＝6.7Hz,2H),3.71(t,J＝4.5Hz,4H),2.94(s,2H),2.71–2.68(m,2H),2.55(br,4H)。
实施例4
本实施例提供一种中间体5的制备方法：将120g粗品中间体4和67g叔丁醇钠溶解在300mL叔丁醇中，升温至85℃回流反应3个小时，减压回收溶剂，加入300mL二氯甲烷和300mL水萃取分层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，300mL水洗后，减压回收溶剂，浓缩所得粗品用200mL乙酸乙酯重结晶，过滤后得到86g中间体5，白色固体，收率84％，纯度98％。LC-MS(m/z)393.4[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),5.65(t,J＝4.6Hz,1H),3.82(t,J＝4.5Hz,4H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.88–2.86(m,4H),2.48–2.46(m,2H)。
实施例5
本实施例提供一种阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法：将86g中间体5，32g2-哌啶酮，2.8g碘化亚铜和40g叔丁醇钾依次加入到500mLN.N-二甲基甲酰胺中，惰性气体保护后，升温至150℃反应16个小时，原料消失后停止反应，降至0℃，滴加300mL水，有大量固体析出，过滤，用200mL乙酸乙酯冲洗滤饼，然后将滤饼用500mL二氯甲烷溶解，加入10g活性炭，回流搅拌1个小时，过滤，滤液减压回收二氯甲烷，然后加入150mL甲醇升温至回流搅拌1个小时后，缓慢降温至0℃搅拌2个小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮80g，白色固体，收率76％，纯度99％。LC-MS(m/z)356.5[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),5.69(t,J＝4.8Hz,1H),3.71–3.68(m,2H),3.66–3.64(m,4H),3.61–3.58(m,2H),2.78–2.76(m,4H),2.44–2.41(m,2H),2.40–2.38(m,2H),1.87–1.82(m,4H)。
实施例6
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将20g 4-氯苯胺和15g丙烯酸甲酯依次加入到40mL冰乙酸溶液中，升温至70℃搅拌4个小时原料消失，减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入100mL水中，100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状液体，将该粗品用200mL石油醚加热回流打浆1个小时，过滤后得到30g类白色固体，即为中间体2，收率90％，纯度97％。
实施例7
本实施例提供一种中间体3的制备方法：将22g吗啉4-基乙酸溶解在150mL二氯甲烷中，温度控制在10℃，加入22g二氯亚砜，室温反应2个小时后加入46g三乙胺反应半个小时，然后加入步骤(1)中所得的30g中间体2，室温反应2个小时，原料反应完全，加入水和100mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相用50mL1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，所得粗品用100mL乙醇加热回流溶解后，降至室温析晶，过滤后得到48g中间体3，类白色固体，收率93％，纯度97％。
实施例8
本实施例提供一种中间体4的制备方法：将48g中间体3溶解在500mL四氢呋喃中，降温至0℃左右，滴加45g的70％红铝甲苯溶液，保温反应1个小时，原料完全消失后停止反应，加入1M氢氧化钠溶液100mL和200mL硫酸钠水溶液充分淬灭反应，混合液过滤，滤液减压回收四氢呋喃，剩余水相。滤饼用300mL乙酸乙酯冲洗后，与浓缩后的反应液合并萃取分层，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次后弃之，合并乙酸乙酯相，经过水洗后减压回收乙酸乙酯，得到44g粗品，淡黄色油状物，纯度92％。
实施例9
本实施例提供一种中间体5的制备方法：将44g粗品中间体4和31g叔丁醇钠溶解在150mL叔丁醇中，升温至80℃回流反应3个小时，减压回收溶剂，加入150mL二氯甲烷和150mL水萃取分层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，300mL水洗后，减压回收溶剂，浓缩所得粗品用80mL乙酸乙酯重结晶，过滤后得到32g中间体5，白色固体，收率84％，纯度97％。
实施例10
本实施例提供一种阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法：将32g中间体5，16g2-哌啶酮，0.77g双三苯基磷二氯化钯和54g碳酸铯依次加入到200mL二甲基亚砜中，惰性气体保护后，室温反应8个小时，原料消失后停止反应，降至0℃，滴加300mL水，有大量固体析出，过滤，用100mL乙酸乙酯冲洗滤饼，然后将滤饼用200mL二氯甲烷溶解，加入3g活性炭，回流搅拌1个小时，过滤，滤液减压回收二氯甲烷，然后加入80mL甲醇升温至回流搅拌1个小时后，缓慢降温至0℃搅拌2个小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮34g，白色固体，收率87％，纯度99％。
实施例11
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将20g 4-氯苯胺和15g丙烯酸甲酯加入到反应釜中，加入1mL冰乙酸，升温至80℃搅拌10个小时原料消失，减压蒸馏后，浓缩物倒入100mL水中，100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状液体，将该粗品用200mL石油醚加热回流打浆1个小时，过滤后得到26g类白色固体，即为中间体2，收率78％，纯度95％。
实施例12
本实施例提供一种中间体3的制备方法：将18g吗啉4-基乙酸溶解在100mL二氯甲烷中，温度控制在10℃，加入17.7g二氯亚砜，室温反应2个小时后加入37.6g三乙胺反应半个小时，然后加入步骤(1)中所得的26g中间体2，室温反应2个小时，原料反应完全，加入水和100mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相用50mL1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，所得粗品用80mL乙醇加热回流溶解后，降至室温析晶，过滤后得到40g中间体3，类白色固体，收率94％，纯度98％。
实施例13
本实施例提供一种中间体4的制备方法：将40g中间体3溶解在400mL四氢呋喃中，降温至5℃左右，滴加37g的70％红铝甲苯溶液，保温反应1个小时，原料完全消失后停止反应，加入1M氢氧化钠溶液100mL和200mL硫酸钠水溶液充分淬灭反应，混合液过滤，滤液减压回收四氢呋喃，剩余水相。滤饼用300mL乙酸乙酯冲洗后，与浓缩后的反应液合并萃取分层，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次后弃之，合并乙酸乙酯相，经过水洗后减压回收乙酸乙酯，得到36g粗品，淡黄色油状物，纯度92％。
实施例14
本实施例提供一种中间体5的制备方法：将36g粗品中间体4和25g叔丁醇钾溶解在120mL叔丁醇中，升温至85℃回流反应3个小时，减压回收溶剂，加入150mL二氯甲烷和150mL水萃取分层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，300mL水洗后，减压回收溶剂，浓缩所得粗品用80mL乙酸乙酯重结晶，过滤后得到25g中间体5，白色固体，收率80％，纯度96％。
实施例15
本实施例提供一种阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法：将32g中间体5，16g2-哌啶酮，0.77g双三苯基磷二氯化钯和54g碳酸铯依次加入到200mL二甲基亚砜中，惰性气体保护后，室温反应8个小时，原料消失后停止反应，降至0℃，滴加300mL水，有大量固体析出，过滤，用100mL乙酸乙酯冲洗滤饼，然后将滤饼用200mL二氯甲烷溶解，加入3g活性炭，回流搅拌1个小时，过滤，滤液减压回收二氯甲烷，然后加入80mL甲醇升温至回流搅拌1个小时后，缓慢降温至0℃搅拌2个小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮34g，白色固体，收率87％，纯度99％。
实施例16
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将50g 4-氯苯胺，37g丙烯酸甲酯和0.39g氯化亚铜依次加入到100mL冰乙酸溶液中，升温至80℃搅拌4个小时原料消失，减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入100mL水中，100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状液体，将该粗品用80mL乙醇加热回流打浆1个小时，缓慢降温至0℃，有白色固体析出，过滤后得到75g类白色固体，即为中间体2，收率90％，纯度98％。
实施例17
本实施例提供一种中间体3的制备方法：将53g吗啉4-基乙酸溶解在150mL二氯甲烷中，温度控制在10℃，加入52g二氯亚砜，室温反应2个小时后加入111g三乙胺反应半个小时，然后加入步骤(1)中所得的75g中间体2，室温反应2个小时，原料反应完全，加入水和100mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相用50mL1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，所得粗品用100mL乙醇加热回流溶解后，降至室温析晶，过滤后得到116g中间体3，类白色固体，收率93％，纯度96％。
实施例18
本实施例提供一种中间体4的制备方法：将116g中间体3溶解在1L甲苯中，降温至0℃左右，滴加108g的70％红铝甲苯溶液，保温反应1个小时，原料完全消失后停止反应，加入1M氢氧化钠溶液250mL和250mL硫酸钠水溶液充分淬灭反应，混合液过滤，滤液减压回收甲苯，剩余水相。滤饼用500mL乙酸乙酯冲洗后，与浓缩后的反应液合并萃取分层，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次后弃之，合并乙酸乙酯相，经过水洗后减压回收乙酸乙酯，得到105g粗品，淡黄色油状物，纯度95％。
实施例19
本实施例提供一种中间体5的制备方法：将105g中间体4和19.3g60％的氢化钠依次加入到在300mL甲苯中，升温至85℃回流反应4个小时，减压回收溶剂，加入300mL二氯甲烷和300mL水萃取分层，水相用100mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，300mL水洗后，减压回收溶剂，浓缩所得粗品用200mL乙酸乙酯重结晶，过滤后得到80g中间体5，白色固体，收率85％，纯度98％。
实施例20
本实施例提供一种阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法：将80g中间体5，30g2-哌啶酮，2.6g碘化亚铜和32g叔丁醇钠依次加入到400mL二甲基亚砜中，惰性气体保护后，升温至150℃反应16个小时，原料消失后停止反应，降至0℃，滴加300mL水，有大量固体析出，过滤，用200mL乙酸乙酯冲洗滤饼，然后将滤饼用500mL二氯甲烷溶解，加入10g活性炭，回流搅拌1个小时，过滤，滤液减压回收二氯甲烷，然后加入150mL甲苯/丙酮＝1：10溶液升温至回流搅拌1个小时后，缓慢降温至0℃搅拌2个小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮85g，白色固体，收率87％，纯度99％。
实施例21
本实施例提供一种中间体2的制备方法：将100g 4-氯苯胺，75g丙烯酸甲酯和0.8g氯化亚铜依次加入到10mL冰乙酸溶液中，升温至80℃搅拌4个小时原料消失，减压蒸馏出去溶剂，浓缩物倒入100mL水中，300mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到油状液体，将该粗品用80mL乙醇加热回流打浆1个小时，缓慢降温至0℃，有白色固体析出，过滤后得到160g类白色固体，即为中间体2，收率95％，纯度98％。
实施例22
本实施例提供一种中间体3的制备方法：将111g吗啉4-基乙酸溶解在300mL二氯甲烷中，温度控制在30℃，加入52g二氯亚砜，室温反应2个小时后加入232g三乙胺反应半个小时，然后加入步骤(1)中所得的160g中间体2，室温反应2个小时，原料反应完全，加入水和100mL二氯甲烷萃取分层，二氯甲烷相用50mL1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，所得粗品用100mL乙醇加热回流溶解后，降至室温析晶，过滤后得到230g中间体3，类白色固体，收率88％，纯度98％。
实施例23
本实施例提供一种中间体4的制备方法：将230g中间体3溶解在2L四氢呋喃中，降温至0℃左右，滴加214.4g的70％红铝甲苯溶液，1个小时滴加完毕，保温反应5个小时，原料完全消失后停止反应，加入1M氢氧化钠溶液500mL和500mL硫酸钠水溶液充分淬灭反应，混合液过滤，滤液减压回收甲苯，剩余水相。滤饼用500mL乙酸乙酯冲洗后，与浓缩后的反应液合并萃取分层，水相用200mL乙酸乙酯萃取两次后弃之，合并乙酸乙酯相，经过水洗后减压回收乙酸乙酯，得到213g粗品，淡黄色油状物，纯度94％。
实施例24
本实施例提供一种中间体5的制备方法：将213g粗品中间体4和38.6g60％的氢化钠依次加入到在1L二甲苯中，升温至150℃回流反应3个小时，减压回收溶剂，加入500mL二氯甲烷和500mL水萃取分层，水相用200mL二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷相，300mL水洗后，减压回收溶剂，浓缩所得粗品用400mL乙酸乙酯重结晶，过滤后得到165g中间体5，白色固体，收率87％，纯度98％。
实施例25
本实施例提供一种阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法：将165g中间体5，61g2-哌啶酮，2.3g氧化铜和220g碳酸铯依次加入到1L乙腈中，惰性气体保护后，升温至85℃反应20个小时，原料消失后停止反应，降至0℃，滴加800mL水，有大量固体析出，过滤，用200mL乙酸乙酯冲洗滤饼，然后将滤饼用500mL二氯甲烷溶解，加入20g活性炭，回流搅拌1个小时，过滤，滤液减压回收二氯甲烷，然后加入300mL无水乙醇升温至回流搅拌1个小时后，缓慢降温至0℃搅拌2个小时，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用甲醇冲洗，得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮180g，白色固体，收率89％，纯度99％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (9)
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；
步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；
步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；
步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；
步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中升温至40～100℃搅拌2～8小时后反应结束；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；所述重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的4-氯苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：1～2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中在温度为0～30℃的环境下将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中反应1～3小时；所述的酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的任意一种；所述的反应溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的中间体2、吗啉4-基乙酸、酰氯化试剂的摩尔比为1：1～1.5：2～5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三所述的反应溶剂包括四氢呋喃或甲苯；在温度为-10～25℃下滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液；所述的反应时间为1～5小时；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的中间体3与红铝甲苯的摩尔比为1：1～1.2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四中的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的任意一种，所述溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；升温至50～150℃环境下反应；所述的结晶溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体4与碱的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂包括碘化亚铜、氧化铜、双三苯基膦二氯化钯中的任意一种；所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述的反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的反应温度为25～150℃；所述的反应时间为1～20小时；所述的溶剂A包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的任意一种；所述的溶剂B包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；所述的溶剂C包括甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱的摩尔比为1：1～2：0.01～0.05：2～5。
7.一种如权利要求1—6中任一项所述方法制备的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
8.根据权利要求7所述的阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，其特征在于：结构式为
9.根据权利要求8所述阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，其特征在于：反应式为
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Denomination of invention: An intermediate of apixaban and its preparation method Effective date of registration: 20230426 Granted publication date: 20210101 Pledgee: Ningbo Tianjin Enterprise Service Co.,Ltd. Pledgor: NINGBO SYNTAME BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023980039282 |