JP4078690B2 - アミノチアゾール誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、消化管運動改善作用を有するアミノチアゾール誘導体の新規製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
2−[N−(4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−[(2−ジイソプロピルアミノエチル)アミノカルボニル]−1,3−チアゾールに代表されるアミノチアゾール誘導体は優れた消化管運動改善作用を有し、各種消化管運動障害の予防・治療等に有用な化合物である。これらアミノチアゾール誘導体の製造は、国際特許公開WO96/36619号公報記載の方法に従って製造することができる。この方法によると、ベンゾイル基のベンゼン環上の2位に水酸基を有するアミノチアゾール誘導体、例えば2−[N−(4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−[(2−ジイソプロピルアミノエチル)アミノカルボニル]−1,3−チアゾールは、4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシ安息香酸若しくはその活性体と2−アミノ−4−アルコキシカルボニル−1,3−チアゾールとのアミド生成反応(工程1)及びこのアミド生成反応により得られた化合物とN,N−ジイソプロピルエチレンジアミンとのアミド生成反応(工程2)により製造される。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、工程1においてアミド生成反応を達成すべく、原料の4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシ安息香酸のカルボキシ基を縮合剤やハロゲン化剤により活性化すると、重合等の反応が生じ、高収率で目的物を得ることは困難である。そのため、4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシ安息香酸の2位のヒドロキシ基を公知の保護基で保護する反応を行った後にアミド生成反応を行うか、4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシ安息香酸の代わりに2,4,5−トリメトキシ安息香酸の様にベンゼン環上の2位の水酸基がアルコキシ基に変換された原料を用いてアミド生成反応を行うのが好ましいが、公知の脱保護反応を行う工程や、公知の脱アルキル化反応によりベンゼン環上の2位のアルコキシ基を選択的に水酸基に変換する工程が必須となるため、反応の簡便性、脱アルキル化反応におけるベンゼン環上の2位のアルコキシ基への選択性、収率の点では、工業的にアミノチアゾール誘導体を製造する場合には必ずしも満足のいく方法とは云えない。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、その後さらなる研究を行った結果、ベンゼン環上の2位の水酸基がアルコキシ基に変換された安息香酸と2−アミノ−4−アルコキシカルボニル−1,3−チアゾールとの反応により得られた化合物に対し、特定の反応条件下で、N,N−ジイソプロピルエチレンジアミンとの反応を行うことにより、アミド化反応と共にベンゼン環上の2位のアルコキシ基が水酸基に変換されることを見出し、本発明を完成した。
【0005】
即ち、本発明は一般式(I)
【0006】
【化4】
【0007】
(式中、R1は低級アルキル基を示し、R2、R3、R4は同一又は異なって水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、R5は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Aは低級アルコキシ基又は水酸基を示す。)で表されるアミド誘導体と一般式(II)
【0008】
【化5】
【0009】
(式中、mは1〜4の整数を示し、R6、R7は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基を示す。)で表されるアルキルジアミンとを極性溶媒の存在下に反応させることを特徴とする、一般式(III)
【0010】
【化6】
【0011】
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、mは前記と同意義を示す。)で表されるアミノチアゾール誘導体の製造法に関する。
【0012】
本発明において、「低級」とは炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
したがって、「低級アルキル基」としては、炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、イソヘキシル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−メチル−1−エチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【0013】
また、「低級アルコキシ基」としては、炭素数1〜6の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−メチル−1−エチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,2,2−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数1〜4の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である
【0014】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【0015】
本発明に用いられる極性溶媒としては、公知の溶媒を適宜選択することができるが、中でもジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒が好ましい。また、これらの極性溶媒は任意に混合して使用することもできる。
【0016】
【発明の実施の形態】
本発明はアミド誘導体(I)とアルキルジアミン(II)とを極性溶媒の存在下で反応させることにより達成される。極性溶媒としては、公知の溶媒を適宜選択することができるが、中でもジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒や、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒が好ましい。また、これらの極性溶媒は任意に混合して用いることもできる。反応温度は特に限定されず、冷却下、室温下、加温下又は加熱下で行うことができる。反応後は濾取、洗浄、結晶化、再結晶、抽出等の通常の化学操作を適宜行うことにより単離精製され、所望により有機酸や無機酸の酸付加塩、溶媒和物とすることにより目的とするアミノチアゾール誘導体(III)に導くことができる。
【0017】
本発明の製造法は、前記国際特許公開公報記載の製造法や、公知の反応の組み合わせに比べて、脱アルキル化反応の工程を必須としないため、製造工程が短縮され、また副反応も生じないため収率、純度が高いという利点を有する。
【0018】
【実施例】
以下に本発明の製造法を実施例をあげて詳述するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【0019】
実施例
2−[N−(4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−[(2−ジイソプロピルアミノエチル)アミノカルボニル]−1,3−チアゾール・塩酸塩の製造
【0020】
工程1
2−[N−(2,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ]−4−メトキシカルボニル−1,3−チアゾールの製造
【0021】
2,4,5−トリメトキシ安息香酸500gを乾燥したトルエン2Lに懸濁し、室温で塩化チオニル206ml及びN,N−ジメチルホルムアミド1.0mlを加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にn−ヘキサンを加え共沸することにより、2,4,5−トリメトキシ安息香酸クロリドを得た。これに2−アミノ−4−メトキシカルボニル−1,3−チアゾール372.7g及び1,2−ジクロロエタン4.5Lを加え、6時間加熱還流した。反応後冷却し、析出晶を濾取し、1,2−ジクロロエタンで洗浄した後結晶を風乾した。この結晶を水8Lに懸濁し、氷2kgを加え、冷却しながら水酸化ナトリウム94gを水850mlに溶解した水溶液を加えpHを約7.5に調整した後、室温で3時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水で洗浄した後風乾することにより、標記化合物702.7gを得た。
融点:251〜252℃
1H−NMR(DMSO-d6)δ:3.77(3H,s),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.03(3H,s),6.84(1H,s),7.44(1H,s),8.04(1H,s),11.44(1H,s)
IR(KBr)cm-1:3304,3123,3019,1736,1668,1610
MS(FAB)m/e:353(MH+)
【0022】
工程2
2−[N−(4,5−ジメトキシ−2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]−4−[(2−ジイソプロピルアミノエチル)アミノカルボニル]−1,3−チアゾール・塩酸塩の製造
【0023】
アルゴン雰囲気下、2−[N−(2,4,5−トリメトキシベンゾイル)アミノ]−4−メトキシカルボニル−1,3−チアゾール500g及びN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン617mlをN,N−ジメチルアセトアミド617mlに懸濁し、135℃で6時間攪拌した。反応液を放冷し、1−ブタノール5Lを加え、0.5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、2−プロパノール2Lを加えた。この液に氷冷下で塩酸ガスを液性が酸性になるまで吹き込み、析出晶を濾取した後風乾した。この結晶を2−プロパノールと水の混合溶媒(2−プロパノール:水=4:1)から再結晶して、標記化合物468.3gを得た。
融点:160℃
1H−NMR(DMSO-d6) δ:1.32(6H,d),1.35(6H,d),3.17(2H,brs),3.55〜3.70(4H,m),3.77(3H,s),3.82(3H,s),6.87(1H,s),7.49(1H,s),7.89(1H,s),8.23(1H,t),9.65(1H,brs),11.79(1H,s),12.07(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3493,3300,3096,1649
MS(FAB)m/e:451(MH+)
【0024】
【発明の効果】
本発明の製造法は、従来の製造法に比べ、保護されたヒドロキシ基の脱保護反応の工程を必要とせず、また副反応を抑制し、簡便に、収率よく目的とするアミノチアゾール誘導体を得ることができるので、操作性、経済性に優れ、工業的に有用である。
Claims (2)
- 一般式(I)
- 極性溶媒がスルホキシド系溶媒、アミド系溶媒又はそれらの混合溶媒である請求項1記載のアミノチアゾール誘導体の製造法。
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