HU195659B - Process for producing cotarnine - Google Patents
Process for producing cotarnine Download PDFInfo
- Publication number
- HU195659B HU195659B HU863811A HU381186A HU195659B HU 195659 B HU195659 B HU 195659B HU 863811 A HU863811 A HU 863811A HU 381186 A HU381186 A HU 381186A HU 195659 B HU195659 B HU 195659B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- sodium
- methoxy
- halogenating agent
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás kotamin előállítására, amely vegyület .az egyik fő kiindulási anyag a gyógyászati hatású tritokalin szintéziséhez; a tritokaÜn aÜergiaellenes hatékonyságát ismertetik pl. az 59-44374, illetve 59-44382 számmal közzétett japán szabadalmi bejelentések. A Yakugaku Zasshi 50. kötetében /1930/, az 559. oldalon ismertetnek egy eljárást kotamin előállítására egy alkaloid, az un. noszkapin /narkotin/ oxidálásával. Az Ann., 395 328. oldalán egy olyan eljárás található kotamin szintézisére, amely abban áll, hogy 2-/3-metoxi-4,5-metiIéndioxid-fenil/-etil-amint formileznek, cifclizálnak és N-metileznek dihidroizokinoliniumsó előállítása céljából.
Az előbb említett ismert eljárás hátránya azonban, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott noszkapin drága és problematikus a folyamatos beszerzése, mert természetes forrásokból származtatják le. Az utóbb említett eljárás során pedig a gyűrűzáró lépésben egy izomer melléktermék képződhet és az izomer okozta szennyezések bekerülhetnek a végtermékkotaminba is, arni súlyos nehézségeket vet fel a céltermék elkülönítésénél és tisztításánál.
Kutatásiunk során sikerült új eljárást kidolgozni a kotamin előállítására, amelynek során nem keletkezik a zavaró izomer melléktermék.
Énnek megfelelően a találmány tárgya új eljárás kőtárain előállítására, amely abban áll, hogy az /1/ képletű tetTah'klmizí/’dr.cUnszámiazéfc. aminocsoportját oxidáljuk és az így kapott /11/ általános képletű dihidroizokinoJiniumsót hidrolizáljuk; a /11/ általános képletben A jelentése anion.
A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.
. Az /1/ képletű tetrajiidroizokinoliiiszármazék aminocsoportjának oxidálásához oxidáló reagensként alkalmazhatjuk az ön. halogénező szereket:
— elemi halogént, pl. klórt /Cl2/, brómot /Br2/, jódot tl2li — hipóhalogénes savakat és sóikat (pl. nátrium-hipokloritot, nátríum-hipobromitot, nátrium-hipojoditot, kalcium-hipoklorit-hidrátot, hipoklórossavat, hipobrómsavat;
— N-bróm-szukcinimidet, N-klór-szukcinirnidet. Előnyösen reagensként elemi halogént alkalmazunk.
A /11/ általános képletben A ~ jelentése az említett halogénező szerek valamelyikének anionja.
Az oxidáló reagenst 0,1 és 10 mól, előnyösen 0,5 és 2 mól közötti arányban alkalmazhatjuk az /1/ képletű tetralildrolzokinolinszármazék egyik móljára számítva.
Az oxidáló reagenssel együtt alkalmazott valamely bázis jelenléte javíthatja a reakció feltételeit. Ilyen bázis lehet pl. valamely szerves karbonsav sója, így CFI3COOK, CH3COONa, /CH3COO/2Ca, C2KsC00K, C2H5COONa, C6H&COOK vagy C6H5 COONa; valamely fém-alkoxid, így CH3ONa, CH3OK, C2H5ONa, C2il5OK, t-BuONa vagy t-ÖuOK; végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát. A bázist az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék egy móljára számított 0,1-10, előnyösen 0,5-2 mólnyi arányban alkalmazzuk.
A reakeióelegyben alkalmazható oldószerek megválasztása nincs különösen korlátozva, előnyösen az oxidációs reakcióban inaktív oldószereket választunk, köztük alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropíl-alkoholt, butil-alköholt vagy t-butil-alkoholt; karbonsavakat, pl. '•etsavat vagy propionsavat; étereket, pl. dietilétert, di2 ·
-n-butüétert, tetrahidrofuránt /THF/ vagy dioxánt; szénhidrogéneket, pl, pentánt, hexánt, benzolt, toluolt; végül halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot vagy tetraklór-metánt.
Az oldószert az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék 1 grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1—100 ml mennyiségben alkalmazhatjuk.
A reakcióhőmérséklet az oxidáló reakcióban lehet -30 és +120 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti.
Az oxidáló reakció lezajlása után a szerves kémiában használatos bármely hagyományos módszerrel végezhetjük a /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó elkülönítését és tisztítását. Ugyanakkor az így előállított /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó elkülönítő művelet mellőzésével, közvetlenül is alávethető a soronkövetkcző hidrolízisnek, s így is megkaphatjuk a végtermék-kotamint.
A hidrolízist előnyösen bázis jelenlétében végezzük, amely lehet szerves karbonsav sója, pl. CH3COOK, CH3C00Na, /CH3COO/2Ca, C2H5COOK vagy C2HS COONa; fém-alkoxid, pl. CH30Na, CH30K, C2H5ONa, C2H5OK, t-BuONa vagy t-BuOK; fém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid: végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát.
A bázist előnyösen a /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó egy móljára számított 1-100 mólnyi arányban alkalmazzuk.
A hidrolizáló reakcióban bármely inaktív oldószert alkalmazhatjuk, előnyösen azoban vizet vagy valamely alkoholt, pl. metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropil-alkoholt alkalmazunk. Általában az oldószert a/11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó egy grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1-100 ml mennyiségben alkalmazzuk.
A hidrolizáló reakció hőmérséklete előnyösen-20 és +100 °C közötti.
A hidrolizáló reakció lezajlása után kiszűrjük a kivált kristályokat, így kapjuk a kívánt kotamin-terméket.
Az /1/ képletű tetrahidroizokinolin ismert vegyület {Yakugaku Zasshi, 50 /1930/, 559]; előállítására alkalmazhatjuk az Λ Folyamatábra szerinti szintézist. Az a Folyamatábra képleteiben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; a kiindulási anyag, a 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehid ugyancsak könnyen állítható elő ismert módon /J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984, 709/.
A találmányt részletesebben példák megadásával ismertetjük, amely példákra a találmány nem korlátozódik.
A találmány szerinti szintézist megelőző folyamatot, az /1/ képletű kiindulási anyag előállításának különböző lépéseit Jéltetik az 1c. - Se. példák; a találmány szerinti szintézist az 1. és 2. példák szemléltetik.
le. példa /B Folyamatábra és 1. táblázat/
100 ml etanölhöz 1 g platina-oxidot adunk és az elegyet keverve azon 30 percig átáramol tatunk hidrogéngázt. Ezután 54,06 g /0,3 mól/ /1/ képletű 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehidet és 100 ml etanolban feloldott 40,78 g /0,3 mól/ 98% tisztaságú amino-acetaldehid-dietil-acetált adunk hozzá és a hidrogénezést szobahőmérsékleten nyolc és fél órán át végezzük a reakcióelegyet folyamatosan keverve. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk 89,43 g /2/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-amino-acetaldehid-dietil-acetált olajos anyag-21
195 659 ként, 100%-os kitermeléssel.A termék IR- és NMR spektrumát az 1. táblázat mutatja.
2e. példa /C Folyamatábra és 2. táblázat/
59,46 g /0,2 mól/ /2/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-amíno-acetaldeliid-díetii-acetált és 28,45 ml /0.204 mól/ trietil-amint feloldunk 100 ml metilén-klo-( ridban, majd 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten 25 perc alatt hozzácsepegtetünk 80 ml metilén-kloridban felöl-; dott 38,88 g /0,204/ p-toluolszulfonií-kloridot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten harminc percen át. keverjük, majd hozzáadunk 150 ml vizet és továbbkeverjük, A metilén-kloridos fázist elkülönítjük a vizes fá-. zistól és mossuk 100 ml vízzel. Ezután a metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldó-, szert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk, 90,3 g /kitermelés: 100%/ /3/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-N-/p-ío!uolszulfonil/-amino- acetaldehid-dietil-acetált olajos anyagként. A tennék IR- és NMR-spektrumát a 2. táblázat mutatja.
3e. példa /D Folyamatábra és 3. táblázat/
69,89 g /0,155 mól/ /3/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-N-p-toluolszulfonil/- amino-acetaidehid-dietil-acetált feloldunk 194 ml dioxánban, majd hozzáadunk 14,7 ml /0,169 mól/ tömény hidrogén-kloridot és' 47,1 ml vizet és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán és negyven percen át forraljuk. Az elegyet ezután mintegy 5 °C-ra hűíjüly majd kiszűrjük a kiváló kristályokat, azokat 30 rnl hideg dioxánnal mossuk, majd szárítjuk; így kapunk 22,95 g/kitermelés: 61,8%/ /4/ képletű 8-metoxi-6,7-metiIéndioxi- izokinolin-hidrogén-kloridot sárga kristályos alakban.
Az igy kapott /4/ képletű vegyületből 17,8 g-ot /74,3 mól/ 50 ml vízhez adunk és egyesítjük 100 ml metilén-kloriddal, majd az elegyhez vizes hűtés közben nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatát adjuk, így bázikussá állítva azt. Az oldatot szétválasztjuk két fázisra, majd a vizes fázist 2Ö ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat ezután egyesítjük cs 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk; így kapunk 15,06 g /kitermelés: 99,7%/ /5/ képletű 8-metoxi-6,7-metiiéndloxi-lzokinolint. A terméket etil-acetát és η-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 144145 °C, IR- és NMR-spektrumát a 3. táblázat mutatja.
4e. példa ,'E Folyamatábra és 4. táblázat/
2,03 g /10 mmól/ /5/ képletű 8-metoxi-6,7-metiléndioxi-izokhrolint feloldunk 40 ml toluolban, eközben az eiegyet 60 °C hőmérsékleten forralva. Ezután hozzáadunk 1,13 ml /12 mól/dimetil-szulfátor és az elegyet 60 °C hőmérsékleten négy órán át keverjük, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat kiszűrjük, toluollal mossuk, majd szárítjuk; így kapunk 3,30 g /kitermelés: 100%/ /6/ képletű 8-metoxi-2-inetÜ-6,7-metiléndíoxi-izokinoliiihnn -metilszulfátot. A terméket etanolból átkristályosítjuk, a kapott vegyüiet olvadáspontja 172-174 °C. A termék IRés NMR-spektrumát a 4. táblázat mutatja.
5e. példa /F Folyamatábra/
1,47 g /4,47 mmól/ /6/'képletű 8-metoxi-2~meriI-ő,7-metfléndioxi-lzoklnolinium-meril-szulfátot feloldunk 20 rnl vízben, majd vízzel való hűtés közben részletekben hozzáadunk 0,34 g /9 mmól/ nátrium-jtetrahidridoborát J-ot Az elegyet két órán át keverjük, majd hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot és az oldatot tömény hidrogén-kloridtíal savanyítjuk^ Az oldatot elkülönítjük, a metilén-kloridos fázist 2n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatával lúgosítjuk, majd előbb 15 ml, azt követően 10 rnl metilén-kloriddal extraháljuk, 10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláíjuk; így kapunk 780 mg /kitermelés: 79%/ /7/ képletű 8-metoxi-2-metil-6,7-metiléndioxi-l ,2,3,4- íelrahidroizokinolínt /hidrokotamint/.
1. példa /G Folyamatábra/
221 mg /1 mmól/ /7/ képletű 8-metoxi-2-metil-6,7-metíléndioxi- 1,2,3,4- tetrahidroizokinolint és 108 ml /1,1 mmól/ kálium-acelátol feloldunk 2 ml etanolban, majd nyolcvanöt perc alatt hozzácsepegteíünk 2,4 ml etanolban feloldott 254 mg /1 mmól! elemi jódat, közben az elegyet mintegy 75°C hőmérsékletre hevítve. Ezer. a hőfokon száz percen át forraljuk az elegyet, maid csökkentet* nyomáson kidesztilláljuk az etanolt és 6 ml vizet adunk a maradékhoz, majd jéggel való hűtés közben nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatából .adunk hozzá 0,6 ml-nyit. Az elegyet szobahőmérsékleten harminc percen át keverjük, a kiváló kristályokat kiszűrjük, kétszer mossuk 0,6-0,6 mi vízzel és szárítjuk; igy kapunk 21.7 mg /kitermelés: 91%/ koíarnint.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy jód helyett brómot alkalmazunk reagensként; így 55%-os kitermeléssel ks-jurtk koíanöni.
A lenti példákból· unható, hogy a tiíái-xe.eeljárással hatékony módon állíthatunk elő kotamjnt, amely a gyógyászatilag hatékony tritokalin szintézisében alkalmazható elsőrendű kiindulási anyag.
Claims (5)
1. Eljárás kotamin előállítására, azzal jellemezve, hogy az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszátmazék ami· nocsoportját oxidáljuk és az Így kapott /11/ képletű dihidroizokinoliniumsót /A “jelentése anion/hidrolizáljuk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az- oxidálást halogénező reagenssel végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti Ajárás, azzal jellemezve} hogy halogénező reagensként elemi klórt, brómot vágj' jódot alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy halogénező reagensként hipohalogénes savat vagy annak sóját alkalmazzuk, nevezetesen nátrium-hipoklcritot, nátrium-hipobroTnitot, nátrium-hipojodriot kaleium-hipoklorit-hidrátot, hipoklórossavat vagy hipobrő mossavat.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénező reagensként N-bróm-szukcinimidet vagy N-klór-szukcinimidet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60201075A JPS6261982A (ja) | 1985-09-11 | 1985-09-11 | コタルニンの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT41796A HUT41796A (en) | 1987-05-28 |
HU195659B true HU195659B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=16434974
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863811A HU195659B (en) | 1985-09-11 | 1986-09-04 | Process for producing cotarnine |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4963684A (hu) |
EP (1) | EP0216696A3 (hu) |
JP (1) | JPS6261982A (hu) |
KR (1) | KR930010500B1 (hu) |
CA (1) | CA1294622C (hu) |
ES (1) | ES2000405A6 (hu) |
HU (1) | HU195659B (hu) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769480A (en) * | 1985-08-26 | 1988-09-06 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Benzylamine derivative |
US5362736A (en) * | 1991-02-27 | 1994-11-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoquinoline derivatives |
DE69814862T2 (de) * | 1997-07-11 | 2004-02-19 | Eisai Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von pyridinderivaten |
EP1716136A1 (en) | 2004-02-11 | 2006-11-02 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769480A (en) * | 1985-08-26 | 1988-09-06 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Benzylamine derivative |
US4760145A (en) * | 1985-09-04 | 1988-07-26 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Certain 6,7-methylene dioxydihydro or tetrahydro-isoquinoline derivatives |
-
1985
- 1985-09-11 JP JP60201075A patent/JPS6261982A/ja active Pending
-
1986
- 1986-09-04 HU HU863811A patent/HU195659B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 CA CA000517921A patent/CA1294622C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 KR KR1019860007656A patent/KR930010500B1/ko active IP Right Grant
- 1986-09-10 ES ES8602195A patent/ES2000405A6/es not_active Expired
- 1986-09-11 EP EP86401991A patent/EP0216696A3/en not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-02-07 US US07/307,247 patent/US4963684A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4963684A (en) | 1990-10-16 |
KR930010500B1 (ko) | 1993-10-25 |
CA1294622C (en) | 1992-01-21 |
JPS6261982A (ja) | 1987-03-18 |
HUT41796A (en) | 1987-05-28 |
EP0216696A2 (en) | 1987-04-01 |
ES2000405A6 (es) | 1988-02-16 |
KR870003115A (ko) | 1987-04-15 |
EP0216696A3 (en) | 1988-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4881298B2 (ja) | インデノールエステルまたはエーテルの製造方法 | |
HU195659B (en) | Process for producing cotarnine | |
JPH0378395B2 (hu) | ||
JPS62201842A (ja) | 3−ヒドロキシシクロペント−4−エン−1−オン類の製造法 | |
US4009172A (en) | 2,3,3A,6,7,7A-Hexahydro-thieno[3,2-b]pyridin-(4H)5-ones | |
JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
JP2005504019A (ja) | イソクマリンを調製するための方法 | |
JPH0841029A (ja) | 3−置換キノリン−5−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
JPH0631249B2 (ja) | チオフアン誘導体の製造法 | |
JP3533567B2 (ja) | 置換アニリンから置換キノリンを製造する新規合成法 | |
JPH10139768A (ja) | ナフタレン誘導体の製造方法 | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
JP3066286B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
US4267388A (en) | Process for producing ethynylbenzenes | |
US4798893A (en) | Process for producing 1-(5-substituted-2-ethynylphenyl)-2-propanones | |
JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
JP3563424B2 (ja) | 4h−ピラン−4−オンの製造方法 | |
KR100699457B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법 | |
JP2801647B2 (ja) | 6―フルオロクロモン―2―カルボン酸誘導体の製造法 | |
SU793379A3 (ru) | Способ получени производных -нафтилпропионовой кислоты | |
US4029668A (en) | Cyclopenteno[b]pyridine derivatives | |
JP2002512210A (ja) | 2−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |