HU195659B - Process for producing cotarnine - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás kotamin előállítására, amely vegyület .az egyik fő kiindulási anyag a gyógyászati hatású tritokalin szintéziséhez; a tritokaÜn aÜergiaellenes hatékonyságát ismertetik pl. az 59-44374, illetve 59-44382 számmal közzétett japán szabadalmi bejelentések. A Yakugaku Zasshi 50. kötetében /1930/, az 559. oldalon ismertetnek egy eljárást kotamin előállítására egy alkaloid, az un. noszkapin /narkotin/ oxidálásával. Az Ann., 395 328. oldalán egy olyan eljárás található kotamin szintézisére, amely abban áll, hogy 2-/3-metoxi-4,5-metiIéndioxid-fenil/-etil-amint formileznek, cifclizálnak és N-metileznek dihidroizokinoliniumsó előállítása céljából.

Az előbb említett ismert eljárás hátránya azonban, hogy a kiindulási anyagként alkalmazott noszkapin drága és problematikus a folyamatos beszerzése, mert természetes forrásokból származtatják le. Az utóbb említett eljárás során pedig a gyűrűzáró lépésben egy izomer melléktermék képződhet és az izomer okozta szennyezések bekerülhetnek a végtermékkotaminba is, arni súlyos nehézségeket vet fel a céltermék elkülönítésénél és tisztításánál.

Kutatásiunk során sikerült új eljárást kidolgozni a kotamin előállítására, amelynek során nem keletkezik a zavaró izomer melléktermék.

Énnek megfelelően a találmány tárgya új eljárás kőtárain előállítására, amely abban áll, hogy az /1/ képletű tetTah'klmizí/’dr.cUnszámiazéfc. aminocsoportját oxidáljuk és az így kapott /11/ általános képletű dihidroizokinoJiniumsót hidrolizáljuk; a /11/ általános képletben A jelentése anion.

A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.

. Az /1/ képletű tetrajiidroizokinoliiiszármazék aminocsoportjának oxidálásához oxidáló reagensként alkalmazhatjuk az ön. halogénező szereket:

— elemi halogént, pl. klórt /Cl₂/, brómot /Br₂/, jódot tl₂li — hipóhalogénes savakat és sóikat (pl. nátrium-hipokloritot, nátríum-hipobromitot, nátrium-hipojoditot, kalcium-hipoklorit-hidrátot, hipoklórossavat, hipobrómsavat;

— N-bróm-szukcinimidet, N-klór-szukcinirnidet. Előnyösen reagensként elemi halogént alkalmazunk.

A /11/ általános képletben A ~ jelentése az említett halogénező szerek valamelyikének anionja.

Az oxidáló reagenst 0,1 és 10 mól, előnyösen 0,5 és 2 mól közötti arányban alkalmazhatjuk az /1/ képletű tetralildrolzokinolinszármazék egyik móljára számítva.

Az oxidáló reagenssel együtt alkalmazott valamely bázis jelenléte javíthatja a reakció feltételeit. Ilyen bázis lehet pl. valamely szerves karbonsav sója, így CFI₃COOK, CH₃COONa, /CH₃COO/₂Ca, C₂K_sC00K, C₂H₅COONa, C₆H&COOK vagy C₆H₅ COONa; valamely fém-alkoxid, így CH₃ONa, CH₃OK, C₂H₅ONa, C₂il₅OK, t-BuONa vagy t-ÖuOK; végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát. A bázist az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék egy móljára számított 0,1-10, előnyösen 0,5-2 mólnyi arányban alkalmazzuk.

A reakeióelegyben alkalmazható oldószerek megválasztása nincs különösen korlátozva, előnyösen az oxidációs reakcióban inaktív oldószereket választunk, köztük alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropíl-alkoholt, butil-alköholt vagy t-butil-alkoholt; karbonsavakat, pl. '•etsavat vagy propionsavat; étereket, pl. dietilétert, di2 ·

-n-butüétert, tetrahidrofuránt /THF/ vagy dioxánt; szénhidrogéneket, pl, pentánt, hexánt, benzolt, toluolt; végül halogénezett szénhidrogéneket, pl. diklór-metánt, kloroformot vagy tetraklór-metánt.

Az oldószert az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszármazék 1 grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1—100 ml mennyiségben alkalmazhatjuk.

A reakcióhőmérséklet az oxidáló reakcióban lehet -30 és +120 °C, előnyösen 0 és 100 °C közötti.

Az oxidáló reakció lezajlása után a szerves kémiában használatos bármely hagyományos módszerrel végezhetjük a /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó elkülönítését és tisztítását. Ugyanakkor az így előállított /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó elkülönítő művelet mellőzésével, közvetlenül is alávethető a soronkövetkcző hidrolízisnek, s így is megkaphatjuk a végtermék-kotamint.

A hidrolízist előnyösen bázis jelenlétében végezzük, amely lehet szerves karbonsav sója, pl. CH₃COOK, CH₃C00Na, /CH₃COO/₂Ca, C₂H₅COOK vagy C₂H_S COONa; fém-alkoxid, pl. CH₃0Na, CH₃0K, C₂H₅ONa, C₂H₅OK, t-BuONa vagy t-BuOK; fém-hidroxid, pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid: végül valamely karbonát, pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát.

A bázist előnyösen a /11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó egy móljára számított 1-100 mólnyi arányban alkalmazzuk.

A hidrolizáló reakcióban bármely inaktív oldószert alkalmazhatjuk, előnyösen azoban vizet vagy valamely alkoholt, pl. metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropil-alkoholt alkalmazunk. Általában az oldószert a/11/ általános képletű dihidroizokinoliniumsó egy grammjára számított 0,1-1000, előnyösen 1-100 ml mennyiségben alkalmazzuk.

A hidrolizáló reakció hőmérséklete előnyösen-20 és +100 °C közötti.

A hidrolizáló reakció lezajlása után kiszűrjük a kivált kristályokat, így kapjuk a kívánt kotamin-terméket.

Az /1/ képletű tetrahidroizokinolin ismert vegyület {Yakugaku Zasshi, 50 /1930/, 559]; előállítására alkalmazhatjuk az Λ Folyamatábra szerinti szintézist. Az a Folyamatábra képleteiben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport; a kiindulási anyag, a 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehid ugyancsak könnyen állítható elő ismert módon /J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984, 709/.

A találmányt részletesebben példák megadásával ismertetjük, amely példákra a találmány nem korlátozódik.

A találmány szerinti szintézist megelőző folyamatot, az /1/ képletű kiindulási anyag előállításának különböző lépéseit Jéltetik az 1c. - Se. példák; a találmány szerinti szintézist az 1. és 2. példák szemléltetik.

le. példa /B Folyamatábra és 1. táblázat/

100 ml etanölhöz 1 g platina-oxidot adunk és az elegyet keverve azon 30 percig átáramol tatunk hidrogéngázt. Ezután 54,06 g /0,3 mól/ /1/ képletű 2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzaldehidet és 100 ml etanolban feloldott 40,78 g /0,3 mól/ 98% tisztaságú amino-acetaldehid-dietil-acetált adunk hozzá és a hidrogénezést szobahőmérsékleten nyolc és fél órán át végezzük a reakcióelegyet folyamatosan keverve. A katalizátort ezután kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk 89,43 g /2/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-amino-acetaldehid-dietil-acetált olajos anyag-21

195 659 ként, 100%-os kitermeléssel.A termék IR- és NMR spektrumát az 1. táblázat mutatja.

2e. példa /C Folyamatábra és 2. táblázat/

59,46 g /0,2 mól/ /2/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-amíno-acetaldeliid-díetii-acetált és 28,45 ml /0.204 mól/ trietil-amint feloldunk 100 ml metilén-klo-₍ ridban, majd 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten 25 perc alatt hozzácsepegtetünk 80 ml metilén-kloridban felöl-; dott 38,88 g /0,204/ p-toluolszulfonií-kloridot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten harminc percen át. keverjük, majd hozzáadunk 150 ml vizet és továbbkeverjük, A metilén-kloridos fázist elkülönítjük a vizes fá-. zistól és mossuk 100 ml vízzel. Ezután a metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldó-, szert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk; így kapunk, 90,3 g /kitermelés: 100%/ /3/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-N-/p-ío!uolszulfonil/-amino- acetaldehid-dietil-acetált olajos anyagként. A tennék IR- és NMR-spektrumát a 2. táblázat mutatja.

3e. példa /D Folyamatábra és 3. táblázat/

69,89 g /0,155 mól/ /3/ képletű N-/2-metoxi-3,4-metiléndioxi-benzil/-N-p-toluolszulfonil/- amino-acetaidehid-dietil-acetált feloldunk 194 ml dioxánban, majd hozzáadunk 14,7 ml /0,169 mól/ tömény hidrogén-kloridot és' 47,1 ml vizet és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán és negyven percen át forraljuk. Az elegyet ezután mintegy 5 °C-ra hűíjüly majd kiszűrjük a kiváló kristályokat, azokat 30 rnl hideg dioxánnal mossuk, majd szárítjuk; így kapunk 22,95 g/kitermelés: 61,8%/ /4/ képletű 8-metoxi-6,7-metiIéndioxi- izokinolin-hidrogén-kloridot sárga kristályos alakban.

Az igy kapott /4/ képletű vegyületből 17,8 g-ot /74,3 mól/ 50 ml vízhez adunk és egyesítjük 100 ml metilén-kloriddal, majd az elegyhez vizes hűtés közben nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatát adjuk, így bázikussá állítva azt. Az oldatot szétválasztjuk két fázisra, majd a vizes fázist 2Ö ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat ezután egyesítjük cs 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk; így kapunk 15,06 g /kitermelés: 99,7%/ /5/ képletű 8-metoxi-6,7-metiiéndloxi-lzokinolint. A terméket etil-acetát és η-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 144145 °C, IR- és NMR-spektrumát a 3. táblázat mutatja.

4e. példa ,'E Folyamatábra és 4. táblázat/

2,03 g /10 mmól/ /5/ képletű 8-metoxi-6,7-metiléndioxi-izokhrolint feloldunk 40 ml toluolban, eközben az eiegyet 60 °C hőmérsékleten forralva. Ezután hozzáadunk 1,13 ml /12 mól/dimetil-szulfátor és az elegyet 60 °C hőmérsékleten négy órán át keverjük, majd lehűtjük. A kiváló kristályokat kiszűrjük, toluollal mossuk, majd szárítjuk; így kapunk 3,30 g /kitermelés: 100%/ /6/ képletű 8-metoxi-2-inetÜ-6,7-metiléndíoxi-izokinoliiihnn -metilszulfátot. A terméket etanolból átkristályosítjuk, a kapott vegyüiet olvadáspontja 172-174 °C. A termék IRés NMR-spektrumát a 4. táblázat mutatja.

5e. példa /F Folyamatábra/

1,47 g /4,47 mmól/ /6/'képletű 8-metoxi-2~meriI-ő,7-metfléndioxi-lzoklnolinium-meril-szulfátot feloldunk 20 rnl vízben, majd vízzel való hűtés közben részletekben hozzáadunk 0,34 g /9 mmól/ nátrium-jtetrahidridoborát J-ot Az elegyet két órán át keverjük, majd hozzáadunk 10 ml metilén-kloridot és az oldatot tömény hidrogén-kloridtíal savanyítjuk^ Az oldatot elkülönítjük, a metilén-kloridos fázist 2n hidrogén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatával lúgosítjuk, majd előbb 15 ml, azt követően 10 rnl metilén-kloriddal extraháljuk, 10 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert kidesztilláíjuk; így kapunk 780 mg /kitermelés: 79%/ /7/ képletű 8-metoxi-2-metil-6,7-metiléndioxi-l ,2,3,4- íelrahidroizokinolínt /hidrokotamint/.

1. példa /G Folyamatábra/

221 mg /1 mmól/ /7/ képletű 8-metoxi-2-metil-6,7-metíléndioxi- 1,2,3,4- tetrahidroizokinolint és 108 ml /1,1 mmól/ kálium-acelátol feloldunk 2 ml etanolban, majd nyolcvanöt perc alatt hozzácsepegteíünk 2,4 ml etanolban feloldott 254 mg /1 mmól! elemi jódat, közben az elegyet mintegy 75°C hőmérsékletre hevítve. Ezer. a hőfokon száz percen át forraljuk az elegyet, maid csökkentet* nyomáson kidesztilláljuk az etanolt és 6 ml vizet adunk a maradékhoz, majd jéggel való hűtés közben nátrium-hidroxid 25%-os vizes oldatából .adunk hozzá 0,6 ml-nyit. Az elegyet szobahőmérsékleten harminc percen át keverjük, a kiváló kristályokat kiszűrjük, kétszer mossuk 0,6-0,6 mi vízzel és szárítjuk; igy kapunk 21.7 mg /kitermelés: 91%/ koíarnint.

2. példa

Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy jód helyett brómot alkalmazunk reagensként; így 55%-os kitermeléssel ks-jurtk koíanöni.

A lenti példákból· unható, hogy a tiíái-xe.eeljárással hatékony módon állíthatunk elő kotamjnt, amely a gyógyászatilag hatékony tritokalin szintézisében alkalmazható elsőrendű kiindulási anyag.

Claims (5)

1. Eljárás kotamin előállítására, azzal jellemezve, hogy az /1/ képletű tetrahidroizokinolinszátmazék ami· nocsoportját oxidáljuk és az Így kapott /11/ képletű dihidroizokinoliniumsót /A “jelentése anion/hidrolizáljuk.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az^- oxidálást halogénező reagenssel végezzük.

3. A 2. igénypont szerinti Ajárás, azzal jellemezve} hogy halogénező reagensként elemi klórt, brómot vágj' jódot alkalmazunk.

4. A 2. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy halogénező reagensként hipohalogénes savat vagy annak sóját alkalmazzuk, nevezetesen nátrium-hipoklcritot, nátrium-hipobroTnitot, nátrium-hipojodriot kaleium-hipoklorit-hidrátot, hipoklórossavat vagy hipobrő mossavat.

5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénező reagensként N-bróm-szukcinimidet vagy N-klór-szukcinimidet alkalmazunk.