JPH0613504B2 - チアナフテン誘導体の製法 - Google Patents
チアナフテン誘導体の製法Info
- Publication number
- JPH0613504B2 JPH0613504B2 JP62207562A JP20756287A JPH0613504B2 JP H0613504 B2 JPH0613504 B2 JP H0613504B2 JP 62207562 A JP62207562 A JP 62207562A JP 20756287 A JP20756287 A JP 20756287A JP H0613504 B2 JPH0613504 B2 JP H0613504B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- solution
- general formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野および発明の目的 本発明は一般式 を有するチアナフテン誘導体の新規な製法に関するもの
である。
である。
上記式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水
素原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリ
ール基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。
素原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリ
ール基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。
前記一般式(I)を有する化合物は、優れた抗血栓作用を
有する６−（4,5−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ル）メチルチアナフテン）カルボン酸ナトリウム塩〔特
願昭62−13722号明細書に記載〕の重要中間体であり、
本発明はその中間体の合成の改良法に関するものであ
る。即ち、従来の方法は、化合物(I)の製造におけるホ
ルミル化反応に際し、メトキシメチルクロリドと四塩化
錫あるいは塩化アルミニウムとの組み合わせによるフリ
ーデル−クラフト反応によったが、重金属の処理の問
題、又目的生成物の単離も困難であった。
有する６−（4,5−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリ
ル）メチルチアナフテン）カルボン酸ナトリウム塩〔特
願昭62−13722号明細書に記載〕の重要中間体であり、
本発明はその中間体の合成の改良法に関するものであ
る。即ち、従来の方法は、化合物(I)の製造におけるホ
ルミル化反応に際し、メトキシメチルクロリドと四塩化
錫あるいは塩化アルミニウムとの組み合わせによるフリ
ーデル−クラフト反応によったが、重金属の処理の問
題、又目的生成物の単離も困難であった。
本発明者等は、前記化合物(I)の製法研究を重ねた結
果、上記のホルミル化反応に関してビルスマイヤー試薬
を用いることによって好収率で目的の生成物を得ること
に成功し、本発明の製法を完成するに至った。
果、上記のホルミル化反応に関してビルスマイヤー試薬
を用いることによって好収率で目的の生成物を得ること
に成功し、本発明の製法を完成するに至った。
発明の構成 本発明のチアナフテン誘導体の製法は、以下に示す行程
に基く。
に基く。
上記式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水
素原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリ
ール基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。
素原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリ
ール基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。
上記各式において、好適には、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同
一または異なって水素原子、あるいは例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基、または芳香環に置換分を有していてもよい例えばフ
ェニル、ｏ，ｍ，ｐ−トリル、ｏ，ｍ，ｐ−メトキシフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルのようなアリール
基を示し、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのよ
うな炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキル基またはベンジルのようなアラルキル基を示
す。
一または異なって水素原子、あるいは例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのような炭素数１
乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基、または芳香環に置換分を有していてもよい例えばフ
ェニル、ｏ，ｍ，ｐ−トリル、ｏ，ｍ，ｐ−メトキシフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルのようなアリール
基を示し、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのよ
うな炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキル基またはベンジルのようなアラルキル基を示
す。
第一行程 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有するチオフェン誘導体をビルスマイヤー試薬とを反
応させ、ホルミル誘導体 を得ることができる。一般に化合物(III)は精製するこ
となく次の反応に付す。
義を示す。） を有するチオフェン誘導体をビルスマイヤー試薬とを反
応させ、ホルミル誘導体 を得ることができる。一般に化合物(III)は精製するこ
となく次の反応に付す。
この方法を実施するに当って、チオフェン誘導体(II)と
ビルスマイヤー試薬との反応は、溶剤の存在下で行なわ
れる。使用する溶剤としては、ビルスマイヤー試薬を作
る時使用するジメチルホルムアミド、ジエチルホルムア
ミドのようなジ置換ホルムアミドを溶剤として使用する
か或いは塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が用いられる。反応温度は０℃
から用いられる溶媒の沸点付近で行う。反応時間は反応
温度などにより異なるが、通常、３０分乃至１０時間で
ある。ここに使用するビルスマイヤー試薬は、例えばジ
メチルホルムアミドとオキシ塩化燐、ジメチルホルムア
ミドとホスゲン、或いはＮ−メチルホルムアニリドとオ
キシ塩化燐等の組み合わせにより合成される。反応終了
後、前記一般式(III)を有する目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。
ビルスマイヤー試薬との反応は、溶剤の存在下で行なわ
れる。使用する溶剤としては、ビルスマイヤー試薬を作
る時使用するジメチルホルムアミド、ジエチルホルムア
ミドのようなジ置換ホルムアミドを溶剤として使用する
か或いは塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類が用いられる。反応温度は０℃
から用いられる溶媒の沸点付近で行う。反応時間は反応
温度などにより異なるが、通常、３０分乃至１０時間で
ある。ここに使用するビルスマイヤー試薬は、例えばジ
メチルホルムアミドとオキシ塩化燐、ジメチルホルムア
ミドとホスゲン、或いはＮ−メチルホルムアニリドとオ
キシ塩化燐等の組み合わせにより合成される。反応終了
後、前記一般式(III)を有する目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。
第二行程 化合物(III)の閉環反応は、反応に関与しない有機溶剤
（例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）中、当
モル以上の水素化ナトリウムあるいはナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシドのような塩基を加えて３０
分から５時間攪拌して反応する。反応温度は０℃から使
用する溶媒の沸点で行なわれる。反応終了後、 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有する化合物は、常法によって採取される。
（例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類、メタノール、エタノールのようなアルコー
ル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類）中、当
モル以上の水素化ナトリウムあるいはナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシドのような塩基を加えて３０
分から５時間攪拌して反応する。反応温度は０℃から使
用する溶媒の沸点で行なわれる。反応終了後、 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有する化合物は、常法によって採取される。
第三行程 化合物(IV)のホルミル化反応は、ビルスマイヤー試薬と
反応させて行うことができる。反応条件は第一行程と全
く同様にして反応することにより目的化合物(I)を得る
ことができる。反応終了後、反応混合物を常法に従って
処理し、更に必要ならば、カラムクロマトグラフィー、
または再結晶により精製することができる。
反応させて行うことができる。反応条件は第一行程と全
く同様にして反応することにより目的化合物(I)を得る
ことができる。反応終了後、反応混合物を常法に従って
処理し、更に必要ならば、カラムクロマトグラフィー、
または再結晶により精製することができる。
本発明の製法における原料化合物(II)は、例えば以下に
示す製法に従って製造することができる。
示す製法に従って製造することができる。
上記式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同
意義を示す。
意義を示す。
本反応経路は、化合物(V)を水素化ナトリウムの存在
下、マロン酸エステルと反応させ、化合物(VI)とし、つ
いでジメチルスルホキシド−水中、塩化ナトリウムと反
応させて脱炭酸した化合物(II)を得る。
下、マロン酸エステルと反応させ、化合物(VI)とし、つ
いでジメチルスルホキシド−水中、塩化ナトリウムと反
応させて脱炭酸した化合物(II)を得る。
発明の効果 本発明によって得られる化合物(I)を用いて、例えば以
下に示す合成法によって、優れた抗血栓作用を有する６
−（4,5−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル
チアナフテン）カルボン酸(X)を製造することができ
る。
下に示す合成法によって、優れた抗血栓作用を有する６
−（4,5−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチル
チアナフテン）カルボン酸(X)を製造することができ
る。
上記式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同
意義を示す。
意義を示す。
本反応経路は、化合物(I)を還元してアルコール体(VII)
を得、これをＮ，Ｎ′−チオニルジイミダゾールと反応
させ、得られた化合物(IX)を加水分解することにより目
的化合物(X)が得られる。一方、アルコール体(VII)を、
ピリジンの存在下で塩化チオニルと反応させて、クロル
体(VIII)とし、ついでイミダゾールと反応させ、得られ
た化合物(IX)を加水分解することによっても目的化合物
(X)を得ることができる。
を得、これをＮ，Ｎ′−チオニルジイミダゾールと反応
させ、得られた化合物(IX)を加水分解することにより目
的化合物(X)が得られる。一方、アルコール体(VII)を、
ピリジンの存在下で塩化チオニルと反応させて、クロル
体(VIII)とし、ついでイミダゾールと反応させ、得られ
た化合物(IX)を加水分解することによっても目的化合物
(X)を得ることができる。
次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明する。
説明する。
実施例−１ エチル ６−（4,5−ジヒドロチアナフテン）カルボキ
シレート (1)ジメチルホルムアミド12.6mlおよび塩化メチレン１
２mlの溶液中にオキシ塩化リン14.0mlを４０℃以下にて
２０分間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌した後、
エチル４−（３−チエニル）ブチレート13.5ｇを塩化メ
チレン１２mlに溶かした溶液をさきに調製したビルスマ
イヤー試薬の中に滴下した。反応系を２時間加熱還流
後、冷却した。反応液を炭酸ナトリウム31.8ｇを水１２
０mlに溶かした溶液中に撹拌下、ゆっくりと注加後、水
層を酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、エチル
４−〔３−（２−ホルミル）チエニル〕ブチレートを含
む粗シロップを得た。
シレート (1)ジメチルホルムアミド12.6mlおよび塩化メチレン１
２mlの溶液中にオキシ塩化リン14.0mlを４０℃以下にて
２０分間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌した後、
エチル４−（３−チエニル）ブチレート13.5ｇを塩化メ
チレン１２mlに溶かした溶液をさきに調製したビルスマ
イヤー試薬の中に滴下した。反応系を２時間加熱還流
後、冷却した。反応液を炭酸ナトリウム31.8ｇを水１２
０mlに溶かした溶液中に撹拌下、ゆっくりと注加後、水
層を酢酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、エチル
４−〔３−（２−ホルミル）チエニル〕ブチレートを含
む粗シロップを得た。
(2)油性水素化ナトリウム1.55ｇをトルエン７５mlに懸
濁した中に、窒素気流下、エチルアルコール2.0mlを室
温にて滴下した後、反応系を８０℃に加温した。先きに
得られた粗シロップのトルエン３０ml溶液を反応系に一
気に加えた後、反応系を室温にまで放冷した。反応液を
氷酢酸2.14mlを含む氷水中に注加した後、水層を酢酸エ
チルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮した。濃縮残渣を減圧蒸
留し、目的物2.87ｇ〔b.p.,125〜128℃／2mmHg〕を得
た。
濁した中に、窒素気流下、エチルアルコール2.0mlを室
温にて滴下した後、反応系を８０℃に加温した。先きに
得られた粗シロップのトルエン３０ml溶液を反応系に一
気に加えた後、反応系を室温にまで放冷した。反応液を
氷酢酸2.14mlを含む氷水中に注加した後、水層を酢酸エ
チルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮した。濃縮残渣を減圧蒸
留し、目的物2.87ｇ〔b.p.,125〜128℃／2mmHg〕を得
た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；1.31（三重線，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、4.24（四重線，結合定数７Hz，-COOCH2CH3）、6.
89および7.29（各二重線，結合定数５Hz，Ｈ−２および
Ｈ−３）、7.54（一重線，Ｈ−７）。
部基準）；1.31（三重線，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、4.24（四重線，結合定数７Hz，-COOCH2CH3）、6.
89および7.29（各二重線，結合定数５Hz，Ｈ−２および
Ｈ−３）、7.54（一重線，Ｈ−７）。
実施例−２ エチル ６−（２−ホルミル−4,5−ジヒドロチアナフ
テン）カルボキシレート ジメチルホルムアミド18.4mlおよび塩化メチレン２０ml
の溶液の中に、オキシ塩化リン18.6mlを３０分間かけて
ゆっくりと滴下した。さらに室温にて３０分間撹拌した
後、16.61ｇのエチル ６−（4,5−ジヒドロチアナフテ
ン）カルボキシレートのジメチルホルムアミド２５ml溶
液を室温にて滴下した。さらに２時間加熱還流後、反応
液を氷水中に注ぎ、さらに、炭酸ナトリウム42.3ｇを水
２００mlに溶かした溶液を注加し３０分間攪拌した。析
出した結晶を取乾燥後、再結晶（トルエン−ヘキサ
ン）し、目的物18.12ｇを無色プリズム状結晶（m.p.90
〜92℃）として得た。
テン）カルボキシレート ジメチルホルムアミド18.4mlおよび塩化メチレン２０ml
の溶液の中に、オキシ塩化リン18.6mlを３０分間かけて
ゆっくりと滴下した。さらに室温にて３０分間撹拌した
後、16.61ｇのエチル ６−（4,5−ジヒドロチアナフテ
ン）カルボキシレートのジメチルホルムアミド２５ml溶
液を室温にて滴下した。さらに２時間加熱還流後、反応
液を氷水中に注ぎ、さらに、炭酸ナトリウム42.3ｇを水
２００mlに溶かした溶液を注加し３０分間攪拌した。析
出した結晶を取乾燥後、再結晶（トルエン−ヘキサ
ン）し、目的物18.12ｇを無色プリズム状結晶（m.p.90
〜92℃）として得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；1.32（三重線，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、4.25（四重線，結合定数７Hz，-COOCH2CH3）、7.
50および7.57（各一重線，各１Ｈ，H-3およびH-7）、9.
86（一重線，１Ｈ，-CHO）。
部基準）；1.32（三重線，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、4.25（四重線，結合定数７Hz，-COOCH2CH3）、7.
50および7.57（各一重線，各１Ｈ，H-3およびH-7）、9.
86（一重線，１Ｈ，-CHO）。
実施例−３ メチル ６−（4,5−ジヒドロチアナフテン）カルボキ
シレート (1)Ｎ−メチルホルムアニリド17.5mlおよびオキシ塩化
リン12.1ml、塩化メチレン１５mlを用いて、実施例−１
と同様の方法によりビルスマイヤー試薬を調製後、10.9
1ｇのメチル ４−（３−チエニル）ブチレートと反応
後、実施例−１と同様に処理し、メチル ４−〔３−
（２−ホルミル）チエニル〕ブチレートを含む粗シロッ
プを得た。
シレート (1)Ｎ−メチルホルムアニリド17.5mlおよびオキシ塩化
リン12.1ml、塩化メチレン１５mlを用いて、実施例−１
と同様の方法によりビルスマイヤー試薬を調製後、10.9
1ｇのメチル ４−（３−チエニル）ブチレートと反応
後、実施例−１と同様に処理し、メチル ４−〔３−
（２−ホルミル）チエニル〕ブチレートを含む粗シロッ
プを得た。
(2)このようにして得られた粗シロップを、油性水素化
ナトリウムおよびメチルアルコールより得られるナトリ
ウムメチラートと実施例−１と同様の方法により環化反
応させ、目的物4.85ｇを得た。
ナトリウムおよびメチルアルコールより得られるナトリ
ウムメチラートと実施例−１と同様の方法により環化反
応させ、目的物4.85ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；3.80（一重線，３Ｈ、-COOCH3）、6.87およ
び7.29（各二重線，結合定数５Hz，各１Ｈ，Ｈ−２およ
びＨ−３）、7.54（一重線，１Ｈ，Ｈ−７）。
部基準）；3.80（一重線，３Ｈ、-COOCH3）、6.87およ
び7.29（各二重線，結合定数５Hz，各１Ｈ，Ｈ−２およ
びＨ−３）、7.54（一重線，１Ｈ，Ｈ−７）。
実施例−４ メチル ６−（２−ホルミル−4,5−ジヒドロチアナフ
テン）カルボキシレート Ｎ−メチルホルムアニリド3.32mlおよび塩化メチレン４
ml中にオキシ塩化リン2.0mlを３０分間かけて滴下後、
室温にてさらに３０分間攪拌し、ビルスマイヤー試薬を
調製した。反応系に、メチル ６−（２−ホルミル−4,
5−ジヒドロチアナフテン）カルボキシレート2.1ｇのＮ
−メチルホルムアニリド３mlおよび塩化メチレン３mlの
溶液を室温下で滴下し、さらに還流下２時間反応した。
反応終了後、実施例−２と同様に処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１にて溶出）にて精製し、目的物2.09ｇを油状物質とし
て得た。
テン）カルボキシレート Ｎ−メチルホルムアニリド3.32mlおよび塩化メチレン４
ml中にオキシ塩化リン2.0mlを３０分間かけて滴下後、
室温にてさらに３０分間攪拌し、ビルスマイヤー試薬を
調製した。反応系に、メチル ６−（２−ホルミル−4,
5−ジヒドロチアナフテン）カルボキシレート2.1ｇのＮ
−メチルホルムアニリド３mlおよび塩化メチレン３mlの
溶液を室温下で滴下し、さらに還流下２時間反応した。
反応終了後、実施例−２と同様に処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１にて溶出）にて精製し、目的物2.09ｇを油状物質とし
て得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；3.83（一重線，３Ｈ，-COOCH3）、7.50およ
び7.57（各一重線，各１Ｈ，Ｈ−３およびＨ−７）、9.
86（一重線，１Ｈ，CHO）。
部基準）；3.83（一重線，３Ｈ，-COOCH3）、7.50およ
び7.57（各一重線，各１Ｈ，Ｈ−３およびＨ−７）、9.
86（一重線，１Ｈ，CHO）。
参考例−１ エチル ４−（３−チエニル）ブチレート 油性水素化ナトリウム54.0ｇをジメチルホルムアミド２
００mlおよびトルエン１０００mlに懸濁させた中に、窒
素気流下、マロン酸ジエチル２００mlを１０℃以下にて
滴下し、さらに３０分間攪拌した。その後、２−メタン
スルホニルオキシ−（３−チエニル）エタン２４０ｇの
トルエン２５０ml溶液を滴下し、９０℃まで反応系を加
熱した。その後放冷し、室温にまで下がった時点で反応
液を氷酢酸２５mlを含む氷水中に注ぎ、水層を酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮し、エチル ２−エトキシ
カルボニル−４−（３−チエニル）ブチレートを含む粗
シロップ３５０ｇを得た。
００mlおよびトルエン１０００mlに懸濁させた中に、窒
素気流下、マロン酸ジエチル２００mlを１０℃以下にて
滴下し、さらに３０分間攪拌した。その後、２−メタン
スルホニルオキシ−（３−チエニル）エタン２４０ｇの
トルエン２５０ml溶液を滴下し、９０℃まで反応系を加
熱した。その後放冷し、室温にまで下がった時点で反応
液を氷酢酸２５mlを含む氷水中に注ぎ、水層を酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮し、エチル ２−エトキシ
カルボニル−４−（３−チエニル）ブチレートを含む粗
シロップ３５０ｇを得た。
このようにして得られた粗シロップをジメチルスルホキ
シド1.5に溶かし、塩化ナトリウム４１ｇおよび水２
５mlを加え６時間加熱還流した。反応終了後、反応液を
放冷し、氷水中に注ぎ、水層をヘキサン−酢酸エチル
（１：１V/V）にて抽出し、抽出層を飽和食塩水にて十
分洗浄した。さらに無水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮
し、濃縮残渣を減圧蒸留し、目的物１５２ｇ〔b.p.,121
-124℃／4mmHg〕を得た。
シド1.5に溶かし、塩化ナトリウム４１ｇおよび水２
５mlを加え６時間加熱還流した。反応終了後、反応液を
放冷し、氷水中に注ぎ、水層をヘキサン−酢酸エチル
（１：１V/V）にて抽出し、抽出層を飽和食塩水にて十
分洗浄した。さらに無水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮
し、濃縮残渣を減圧蒸留し、目的物１５２ｇ〔b.p.,121
-124℃／4mmHg〕を得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；1.23（三重線，結合定数7.5Hz，３Ｈ，-COOC
H2CH3）、4.13（四重線，結合定数7.5Hz，２Ｈ，-COOCH
2CH3）。
部基準）；1.23（三重線，結合定数7.5Hz，３Ｈ，-COOC
H2CH3）、4.13（四重線，結合定数7.5Hz，２Ｈ，-COOCH
2CH3）。
参考例−２ メチル ４−（３−チエニル）ブチレート 油性水素化ナトリウム0.78ｇをジメチルホルムアミド２
mlおよびトルエン１０mlに懸濁させた中に、窒素気流
下、マロン酸ジメチル2.2mlを１０℃以下にて滴下し
た。３０分間攪拌後、２−メタンスルホニルオキシ−
（３−チエニル）エタン3.50ｇのトルエン５ml溶液を滴
下し、参考例−１と同様に反応処理し、メチル ２−メ
トキシカルボニル−４−（３−チエニル）ブチレートを
含む粗シロップを5.30ｇ得た。
mlおよびトルエン１０mlに懸濁させた中に、窒素気流
下、マロン酸ジメチル2.2mlを１０℃以下にて滴下し
た。３０分間攪拌後、２−メタンスルホニルオキシ−
（３−チエニル）エタン3.50ｇのトルエン５ml溶液を滴
下し、参考例−１と同様に反応処理し、メチル ２−メ
トキシカルボニル−４−（３−チエニル）ブチレートを
含む粗シロップを5.30ｇ得た。
このようにして得られた粗シロップを、参考例−１と同
様の反応条件により脱炭酸し、反応処理後得られた濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２５：１にて溶出）に付し精製し、目
的物1.98ｇを得た。
様の反応条件により脱炭酸し、反応処理後得られた濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２５：１にて溶出）に付し精製し、目
的物1.98ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；3.70（一重線，３Ｈ、-COOCH3）。
部基準）；3.70（一重線，３Ｈ、-COOCH3）。
参考例−３ （4,5−ジヒドロ−２−（１−イミダゾリル）メチルチ
アナフテン）−６−カルボン酸ナトリウム塩 エチル ６−（２−ホルミル−4,5−ジヒドロチアナフ
テン）カルボキシレート12.5ｇをテトラヒドロフラン１
１０mlおよび水３７mlに溶かした溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム1.0ｇを少しずつ加えた。反応終了後、反応
液を濃縮し、濃縮残渣に水を加え、水層を酢酸エチルに
て抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥濃縮し、エチル ６−（4,5−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチルチアナフテン）カルボキシ
レートを含む粗シロップを得た。
アナフテン）−６−カルボン酸ナトリウム塩 エチル ６−（２−ホルミル−4,5−ジヒドロチアナフ
テン）カルボキシレート12.5ｇをテトラヒドロフラン１
１０mlおよび水３７mlに溶かした溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム1.0ｇを少しずつ加えた。反応終了後、反応
液を濃縮し、濃縮残渣に水を加え、水層を酢酸エチルに
て抽出した。抽出層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥濃縮し、エチル ６−（4,5−ジヒ
ドロ−２−ヒドロキシメチルチアナフテン）カルボキシ
レートを含む粗シロップを得た。
このようにして得られた粗シロップ（12.1ｇ）を塩化メ
チレン２００mlおよびピリジン4.3mlに溶かした溶液
に、塩化チオニル11.6mlの塩化メチレン６０ml溶液を滴
下し、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、水層を酢
酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥濃縮し、エチル ６−（4,5−ジヒドロ−２−ク
ロロメチルチアナフテン）カルボキシレートを含む粗シ
ロップ13.34ｇを得た。
チレン２００mlおよびピリジン4.3mlに溶かした溶液
に、塩化チオニル11.6mlの塩化メチレン６０ml溶液を滴
下し、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液を
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、水層を酢
酸エチルにて抽出した。抽出層を飽和炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥濃縮し、エチル ６−（4,5−ジヒドロ−２−ク
ロロメチルチアナフテン）カルボキシレートを含む粗シ
ロップ13.34ｇを得た。
このようにして得られた粗シロップのジメチルホルムア
ミド４０ml溶液を、油性水素化ナトリウム2.38ｇおよび
イミダゾール4.42ｇより調製されたイミダゾールナトリ
ウム塩のジメチルホルムアミド２１０ml溶液中に窒素気
流下にて滴下し、さらに室温にて３０分間攪拌した。反
応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、水層を酢酸エチルに
て抽出した。抽出層を飽和食塩水にて十分洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノ
ール：トリエチルアミン＝50：１：１）に付し、さらに
再結晶（エーテル−ヘキサン）し、目的物10.46ｇを無
色針状晶（m.p.,74〜76℃）として得た。
ミド４０ml溶液を、油性水素化ナトリウム2.38ｇおよび
イミダゾール4.42ｇより調製されたイミダゾールナトリ
ウム塩のジメチルホルムアミド２１０ml溶液中に窒素気
流下にて滴下し、さらに室温にて３０分間攪拌した。反
応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、水層を酢酸エチルに
て抽出した。抽出層を飽和食塩水にて十分洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥濃縮した。濃縮残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノ
ール：トリエチルアミン＝50：１：１）に付し、さらに
再結晶（エーテル−ヘキサン）し、目的物10.46ｇを無
色針状晶（m.p.,74〜76℃）として得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ値，TMS内
部基準）；1.32（三重線，３Ｈ，結合定数７Hz，-COOCH
2CH3）、4.25（四重線，２Ｈ，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、5.24（一重線，２Ｈ，Ｈ−２′×２）、6.77，7.
26および7.43（各一重線，合計５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−７お
よびイミダゾール環）。
部基準）；1.32（三重線，３Ｈ，結合定数７Hz，-COOCH
2CH3）、4.25（四重線，２Ｈ，結合定数７Hz，-COOCH2C
H3）、5.24（一重線，２Ｈ，Ｈ−２′×２）、6.77，7.
26および7.43（各一重線，合計５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−７お
よびイミダゾール環）。
ここに得られたエステル体10.46ｇを水酸化ナトリウム
・エタノール−水により加水分解後、常法により処理し
た。得られた固体を８０％メタノール−アセトンより再
結晶して、目的化合物8.5ｇを無色針状晶として得た。
・エタノール−水により加水分解後、常法により処理し
た。得られた固体を８０％メタノール−アセトンより再
結晶して、目的化合物8.5ｇを無色針状晶として得た。
元素分析値 C13H11N2O2SNaとして 計算値：Ｃ，55.31％；Ｈ，3.93％；Ｎ，9.92％；Ｓ，1
1.36％；Na，8.14％ 実測値：Ｃ，55.30％；Ｈ，3.93％；Ｎ，9.90％；Ｓ，1
1.38％；Na，8.10％
1.36％；Na，8.14％ 実測値：Ｃ，55.30％；Ｈ，3.93％；Ｎ，9.90％；Ｓ，1
1.38％；Na，8.10％
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素
原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリー
ル基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。） を有する化合物をビルスマイヤー試薬と反応させること
を特徴とする 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有するチアナフテン誘導体の製法。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素
原子、低級アルキル基または置換若しくは非置換アリー
ル基を示し、Ｒ4はカルボキシ基の保護基を示す。） を有するチオフェン誘導体をビルスマイヤー試薬として
反応させて、 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有する化合物を得、得られた化合物を塩基処理に付し
て閉環縮合し、 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有する化合物を得、更にこの化合物をビルスマイヤー
試薬と反応させることを特徴とする 一般式 （式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は前述したものと同意
義を示す。） を有するチアナフテン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62207562A JPH0613504B2 (ja) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | チアナフテン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62207562A JPH0613504B2 (ja) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | チアナフテン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6450879A JPS6450879A (en) | 1989-02-27 |
| JPH0613504B2 true JPH0613504B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=16541795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62207562A Expired - Lifetime JPH0613504B2 (ja) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | チアナフテン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613504B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999064425A1 (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Neurogen Corporation | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
-
1987
- 1987-08-21 JP JP62207562A patent/JPH0613504B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6450879A (en) | 1989-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3992666B2 (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| US5552435A (en) | Benzopyran and related LTB antagonists | |
| JPS6339587B2 (ja) | ||
| EP0530207A1 (en) | Imidazopyridine paf antagonists | |
| CA1331185C (en) | Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo- quinoline-3-carboxylic acid esters | |
| JPH0613504B2 (ja) | チアナフテン誘導体の製法 | |
| JPH0378395B2 (ja) | ||
| US5574176A (en) | Synthesis of an intermediate for the preparation of 5,6-dihydro-(s)-4-(ethylamino)-(s)-6-methyl-4h-thieno [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide 7,7-dioxide intermediates and related compounds | |
| JP3810858B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| US5712393A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
| JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
| US4963684A (en) | Process for preparing cotarnine | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| EP0971919B1 (en) | Process for preparation of 4h-4-oxo-quinolizine-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| US5329042A (en) | Cyclohexene derivative and method of producing the same | |
| US4267388A (en) | Process for producing ethynylbenzenes | |
| JPS63216890A (ja) | チユアンシンマイシン類縁体の製造方法 | |
| JP3805392B2 (ja) | １，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法 | |
| US4927945A (en) | Process for preparing diphenyl ethers | |
| JP2001158774A (ja) | ６−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法 | |
| JP2893883B2 (ja) | アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| SU475770A3 (ru) | Способ получени изомеров 1 ( -оксифенэтил)-1-фенил-2,3,дигидроизоиндолов |