JPH05202030A

JPH05202030A - ジチアン環で置換されたプロぺナールとそのプロぺナールの調製方法

Info

Publication number: JPH05202030A
Application number: JP4178828A
Authority: JP
Inventors: Guy Solladie; ギー、ソラディー; Valerie Berl; ヴァレリー、ベルル; Jean Maignan; ジァン、メニャン
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1991-06-14
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1993-08-10
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: FR2677651B1; FR2677651A1; ES2093801T3; EP0518724B1; JP3170651B2; DE69215148T2; CA2070523A1; EP0518724A1; US5296611A; DE69215148D1; ATE145205T1; CA2070523C

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】高い立体特異性をもったプロペナールの提
供。【構成】構造式（Ｉ）で表わされるプロペナール及び
その調製方法（式中、Ｒは水素原子またはＣ_１−Ｃ_４チオアルキル基
であり、チアン環は、ＲがＨである場合は、アルデヒド
官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル基で
ある場合にはｔｒａｎｓ位にある）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は結合鎖末端においてジチアン環で
置換されていて、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体特異
的構造をもつプロペナールと、高い立体特異性をもった
プロペナールを得ることを可能にするプロペナールの調
製方法とに関する。

【０００２】それ故、本発明は構造式（Ｉ）

【化１０】（この式で、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₄チオアルキル
基であり、ジチアン環は、ＲがＨである場合は、アルデ
ヒド官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル
基である場合はｔｒａｎｓ位にある）で表わされるプロ
ペナールを第１の主題として持っている。

【０００３】本原文において、そして条約により、ジチ
アン環のｔｒａｎｓ位はこの環の対称軸を斜め上方に
し、ｃｉｓ位はその軸を下方に向けて表わす。この軸が
水平の場合は、その構造式はｃｉｓ−立体特異的型ある
いはｔｒａｎｓ−立体特異的型を区別することなく示し
ている。

【０００４】本発明の主題は、より特別には、構造式
（Ｉａ）

【化１１】で表わされるｃｉｓ−プロペナールと、構造式（Ｉｂ）

【化１２】で表わされるｔｒａｎｓ−プロペナールとである。

【０００５】これらの化合物は、構造式（ＩＩ）

【化１３】（この式で、Ｒは構造式（Ｉ）に就いての意味と同じ意
味をもち、ジチアン環が、ＲがＨである場合はｃｉｓ位
に、Ｒがチオアルキル基である場合はｔｒａｎｓ位にあ
る）で表わされる、１つのジチアン環で置換されている
立体特異的レチノイドの合成における出発化合物、“Ｓ
ｙｎｔｈｏｎ”と名づける、である。構造式（Ｉ）で表
わされるＳｙｎｔｈｏｎから構造式（ＩＩ）で表わされ
るレチノイドを高い立体特異性で得ることを可能にする
調製方法は、出願内容が参照文献により本出願中に組込
まれているものと見做されなければならない、本出願人
により１９９１年６月１４日に提出されたフランス特許
出願ＦＲ９１０７２９２中に記載されている。

【０００６】本発明の第２の主題は、構造式

【化１４】（この式でＥｔ＝エチル基）で表わされる、ｃｉｓ構造
のβ−ホルミルメタクリル酸エチルと１，３−プロパン
ジチオールとをトリフリン酸亜鉛（ｚｉｎｃｔｒｉｆ
ｌａｔｅ）の存在下、水の除去によりジチアン環がｃｉ
ｓ位でホルミル基に結合するように、そして構造式

【化１５】で表わされる化合物を得るよう反応させ、構造式

【化１６】で表わされる化合物を得るため、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド存在の下に化合物を還元し、そして、構造
式（Ｉａ）で表わされるｃｉｓ−プロペナールを得るた
めに構造式（Ｖ）で表わされる前記プロペノールを酸化
することによる、ジチアン基がｃｉｓ位にある、構造式
（Ｉａ）

【化１７】で表わされるジチアンプロペナールの調製方法である。

【０００７】構造式（Ｉａ）で表わされるｃｉｓ−ジチ
アンプロペナールの調製のための種種な反応は立体特異
的であり、ｃｉｓ構造のβ−ホルミルメタクリル酸メチ
ルから、やはり“ｃｉｓ”であるジチアンプロペナール
が少くとも非常に支配的な程度で得られることが発見さ
れた。

【０００８】本発明の第３の主題は、構造式

【化１８】（この式で、ＲはＣ₁−Ｃ₄チオアルキル基である）で表
わされるアルキルチオジチアンをｎ−ブチルリチウム
と、それから構造式

【化１９】（この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるエトキシメ
タクロレインとを反応させ、構造式

【化２０】（この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされる化合物を得
るために加水分解を行い、つづいて、ジチアン基がｔｒ
ａｎｓ位にある、構造式（Ｉ）で表わされる化合物を得
るために、アセトン、それから酸で処理する、構造式
（Ｉ）で表わされるプロペナールの調製方法である。

【０００９】純粋に説明で非限定的なものとして以下に
掲げる実施例は本発明をよりよく理解させ得るであろ
う。

【００１０】

【実施例１】構造式（Ｉａ）で表わされる化合物の調
製反応は次の略図に従って行う。

【化２１】この略図で、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは１９〜２３の範囲の整数である。θ₀は室温で
ある。

【００１１】第１段階：構造式

【化２２】（この式で、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基）で表わ
されるジエチルホスホノプロピオン酸メチル（Ｚ₁₉）の
調製２−ブロモプロピオン酸メチル（２２．５ｍｌ、０．２
ｍｏｌ）１当量を亜リン酸トリエチル（５１．５ｍｌ、
０．３ｍｏｌ）１．５当量と混合する。その混合物を次
第に１６０−１７０℃まで加熱する。この温度を６時間
維持する。反応の間、生成する臭化エチル（沸点＝４０
℃）並にアクリル酸メチル（沸点＝８０℃）が蒸留して
来る。それから試薬の過剰分を真空中蒸留（６０−６５
℃、６６Ｐａ）する。ホスホノプロピオネートを蒸留
（７５〜８０℃、６６Ｐａ）し、無色の液体４４．８４
ｇを得る。

【００１２】得られた生成物は次の特性をもつ。ａ）薄層クロマトグラフィーＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エ
チル７０／３０）Ｒｆ＝０．１７ｂ）分子量Ｍ＝２２４．２ｃ）構造は核磁気共鳴（¹Ｈおよび ¹³ＣＮＭＲ）（２
００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ₃）と赤外線（ＩＲ）スペクト
ル（ＣＣｌ₄）との研究により確認した。

【００１３】第２段階：構造式

【化２３】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるグリオキザ
ールのモノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン）（Ｚ₂₀）
の調製Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３４．２ｍｌ、０．４５
ｍｏｌ）１当量を撹拌しながら、水（３００ｍｌ）中の
グリオキザール（０．５ｍｏｌ、３０％水性溶液として
の試薬２９ｍｌ）に滴下して加える。室温で０．５時間
後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、それから
濃縮する。得られた淡黄色液体（４５ｇ）はそのまま使
用する。

【００１４】得られた生成物は次の特性を持つ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ｂ）Ｍ＝１００．１２ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００１５】第３段階：構造式

【化２４】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
メチル（Ｚ₂₁）の調製水素化ナトリウム（１．０７ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中に
懸濁させる。混合物は０℃に冷却し、それからホスホノ
アセテート（Ｚ₁₉）（１０ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）１
当量を撹拌しながら滴下して加える。５分後、ヒドラゾ
ン（Ｚ₂₀）１当量（４．４６ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
をその混合物に徐徐に加える。褐黄色ガムが急速に反応
フラスコの底に沈澱する。反応を、出発材料が完全に消
失するまで（１５〜３０分間）、薄層クロマトグラフィ
ーで追跡する。そして水（１０ｍｌ）を添加して加水分
解し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した
有機相をＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上乾燥して、濃縮する。その残渣をアセトン／
ペンタン混合物から再結晶する。若し余り不純であれ
ば、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で処
理したシリカ）を必要とする。白色結晶７．２１ｇを得
る。収率は９５％である。

【００１６】得られた生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５６ｂ）Ｍ＝１７０．２ｃ）融点ｍ．ｐ．＝４９−５０℃ ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表１】

【００１７】第４段階：構造式

【化２５】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
（Ｚ₂₂）の調製エステル（Ｚ₂₁）（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、エ
タノールと６Ｍ水酸化ナトリウムとの１／１混合物（８
００ｍｌ）に溶解する。それからその反応物を、出発材
料が消失するまで（３０分間）５０℃で撹拌する。それ
から水（１００ｍｌ）を加えて希釈し、アルコールの大
部分を真空の下で蒸発させる。残渣を始め、凡ての有機
の劣化生成物を除くためにエーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出する。更にその水性相にエーテル（２００ｍｌ）
を加えた後、水性相を、ｐＨを監視し乍ら濃硫酸をゆっ
くり加えて酸性にする。ｐＨ３〜４に達するや、反応混
合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥して、濃縮する。残渣をアセトン／ペンタ
ン混合物中で再結晶する。生成物８．７５ｇを長い淡黄
色針状の形で得る。収率は９５％である。

【００１８】得られた生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．０７ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１４５−１４７℃ ｃ）Ｍ＝１５６．１９ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈと¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）（Ｃ
ＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表２】

【００１９】第５段階：構造式

【化２６】で表わされる５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）
−フラノン（Ｚ₂₃）の調製３５％ホルムアルデヒド１８ｍｌと濃塩酸１３ｍｌとを
ジオキサン（１３０ｍｌ）中のヒドラゾン（Ｚ₂₂）
（６．５ｇ、０．０４１６ｍｏｌ）の溶液に加える。そ
の混合物を、室温で出発材料が消失するまで（５〜６時
間）撹拌する。それから砕氷上にそそぎ、塩化メチレン
（４×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、
濃縮する。

【００２０】得られたブテノリドをフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル／エーテ
ル：４０／３０／３０）で精製する。ベージュ色結晶
３．７５ｇを得る。収率は７９％である。

【００２１】得られた生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）：Ｒ
ｆ＝０．２９ｂ）Ｍ．Ｐ．＝７０−７２℃ ｃ）Ｍ＝１１４．１ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認する。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【００２２】第６段階：構造式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物の調製ａ）トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（Ｅｔ₃ＯＢＦ₄）の調製アルゴンの下、無水エーテル（６０ｍｌ）に溶解してい
る、新に蒸留した沸化硼素エーテラート（３０ｍｌ、
０．２４３ｍｏｌ）に、自然還流があるように、エピク
ロロヒドリン（１４．２ｍｌ、０．１８２ｍｏｌ）０．
７５当量を猛しく撹拌し乍ら滴下して加える。この還流
を１時間維持し、それから１晩その混合物を放置する。
半透明のゲルがその反応フラスコの底に沈澱する。それ
をアルゴンの下で濾過し、無水エーテルで充分に洗浄
し、それからベーンポンプを用いて乾燥する。トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートの白色沈澱２６
ｇを得る。これはアルゴンの下で、冷蔵庫中数日貯蔵で
きる。収率は７８％である。分子量はＭ＝１８３．９４
である。

【００２３】ｂ）構造式

【化２７】（この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるｃｉｓ型の
β−ホルミルメタクリル酸エチルの調製ブテノリド（Ｚ₂₃）（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を蒸留
した塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解する。−１０℃に
この混合物を冷却後、水素化ナトリウム（０．６２４
ｇ、０．０２６ｍｏｌ）１当量、つづいて直にトリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９７ｇ、
０．０２６ｍｏｌ）１当量を加える。混合物を−１０℃
から５℃に１．５時間撹拌し、後、トリエチルアミン
（３．６ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）１当量を無水エーテ
ル３０ｍｌとを添加して加水分解する。生成した淡黄色
沈澱（トリエチルアミンと三弗化硼素との複合体）を濾
過し、無水エーテルで充分に洗浄する。残渣を蒸発し、
シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で
処理したシリカ）で処理する。黄色油状物２．２２ｇを
得る。収率は６０％である。

【００２４】生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．６２ｂ）Ｍ＝１４２．１６ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｄ）元素分析は次の結果を与える。

【表４】

【００２５】第７段階：構造式

【化２８】（この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされる、ｃｉｓ型
のβ−（１，３−ジチアン）−メタクリル酸エチルの調
製ａ）トリフリン酸亜鉛Ｚｎ（ＯＴｆ）₂の調製炭酸亜鉛（１７．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）１当量を乾
燥メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解する。滴下ロトを
用い、トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃａｃｉｄ）（５
０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）１．４当量をそれにゆっくり
と滴下して加える。その反応は発熱であり、はげしいＣ
Ｏ₂の発生が見られる。その混合物を室温で２０分間撹
拌し、それから２時間還流する。それからメタノールを
蒸発する。残渣を３３０Ｐａの下、１３０℃で２．５時
間加熱して乾燥させる。白色粉末５０．４ｇを得る。

【００２６】ｂ）構造式（ＩＶ）で表わされる化合物の
調製１，３−プロパンジチオール（４．８５ｍｌ、０．０４
８ｍｏｌ）３．２当量とＺｎ（ＯＴｆ）₂（６．５４
ｇ、０．０１８ｍｏｌ）１．２当量をアルゴンの下で、
蒸留したＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍｌ）中に溶解する。室温で
１５分間その混合物を撹拌後、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）
中に溶解している、構造式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物（２．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）１当量を急速に滴下
して加える。反応は０．５時間後完結し、混合物を水
（９０ｍｌ）、それからｐＨが４〜５に達するまでＮＨ
₄Ｃｌの飽和溶液を加える（約２００ｍｌ）。水性相を
ヘキサン／エーテル（１／１）混合物（４×１００ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相を、生成した乳化液を
こわすため、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で、
それから０．５Ｍ水酸化ナトリウム（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（１００ｍｌ）、水（２
×１００ｍｌ）、そして最後にＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上乾燥し、溶剤を蒸
発すると、無色油状物３．６ｇを単離する。

【００２７】得られた生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）：Ｒ
ｆ＝０．３６ｂ）Ｍ＝２３２．３７ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表５】

【００２８】第８段階：構造式

【化２９】で表わされる化合物（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−
２−イル）−２−メチルプロペノールの調製構造式（ＩＶ）で表わされるエステル（３．５ｇ、０．
０１５ｍｏｌ）をアルゴンの下で無水テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）に溶解する。その混合物を０
℃に冷却後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ
ＢＡＬ）（トルエン中１Ｍ溶液３３ｍｌ）２．２当量を
急速に滴下して加える。０．５時間後反応は完結し、そ
の混合物をメタノール（１．５５ｍｌ）をゆっくり添加
して加水分解する。全体を酢酸エチル（６００ｍｌ）と
酒石酸ナトリウムの飽和溶液（７４ｍｌ）との混合物中
にあける。この混合物を１時間猛しく撹拌すると、生成
したゲルの破壤ができる。それからその水性相を酢酸エ
チル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を
ＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄上乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカカラムでの
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
８０／２０；トリエチルアミン３％で処理したシリカ）
で処理すると、無色油状物２．３０ｇを得る。収率は８
１％である。

【００２９】得られた生成物は次の特性をもっている。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ｂ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表６】

【００３０】第９段階：構造式

【化３０】で表わされる（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）−２−メチルプロペナールの調製構造式（Ｖ）で表わされるアルコール（２．３ｇ、０．
０１２ｍｏｌ）をアルゴンの下で、蒸留したＣＨ₂Ｃｌ₂
（１５０ｍｌ）に溶解する。二酸化マンガン（５．２５
ｇ）約５当量を猛しい撹拌の下にこの混合物に添加す
る。室温で４時間後、この懸濁液をシリカの薄層を通し
て濾過する。シリカを酢酸エチルで充分に洗浄する。濾
液を真空中濃縮する。ベージュ色の結晶２．１５ｇを得
る。収率は９５％である。

【００３１】生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５２ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１０２℃ ｃ）Ｍ＝１８８．３２ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表７】

【００３２】

【実施例２】構造式

【化３１】で表わされるレチノイド（Ｚ₃₀）合成のための、構造式
（Ｉａ）で表わされる化合物の使用調製は次の反応略図に従って行う。

【化３２】この略図で、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは２８〜３０の範囲の整数である。θ₀は室温を
表わす。

【００３３】第１段階：化合物（Ｚ₂₈）の調製ａ）構造式

【化３３】で表わされるエチニル−β−イオノール（Ｚ₁₅）の調製乾燥マグネシウム（５．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）と無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）とを、
滴下ロトと還流冷却器とを備えた２５０ｃｍ³３つ口フ
ラスコ中に入れる。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化エ
チル（１５．７ｍｌ、０．２１０ｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴンの下にゆっくりと加える。マグネシウム反応後、
その混合物を室温で１時間保持する。

【００３４】その上、５００ｃｍ³３つ口フラスコに、
オイルバーナーに連結されている還流冷却と滴下ロトと
アセチレン用のガスディフューザー（アセチレンは初め
−７８℃のトラップを通過する）とをつける。−３０〜
−２０℃でアセチレンを１時間かけて無水ＴＨＦ（２０
０ｍｌ）中に溶解する。冷浴を除去した後マグネシウム
誘導体を急速に滴下して加える。その間アセチレン気流
はそのまま維持する。温度は３５℃以下に保持する。

【００３５】マグネシウム誘導体添加後、混合物を室温
で３０分間撹拌する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解
しているβ−イオノン（２１．２ｍｌ、０．１０４ｍｏ
ｌ）を３０分間で滴下して加える。アセチレン気流を保
持したまま、反応を１時間後完結させ、得られた緑黄色
溶液をＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍｌ）中にゆっく
りあける。その混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出し、水（５０ｍｌ）それからＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、最後に濃
縮する。残渣は、無色の油状物を得るため蒸留（１２５
℃／３９５Ｐａ）する。生成物１８．１６ｇを得る。そ
の化合物は冷凍庫中、光から保護して貯蔵する。収率は
８０％である。

【００３６】得られた生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．６４ｂ）Ｍ＝２１８．３４ｃ）Ｍ．Ｐ．２１℃ ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００３７】ｂ）構造式

【化３４】で表わされる化合物（Ｚ₂₈）の調製第１段階で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬をアルゴンの下で、
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のマ
グネシウム（７９．２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）２．
０５当量から調製する。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶
解している臭化エタン（０．２５ｍｌ、３．３４ｍｍ
ｏｌ）２．１当量を滴下して加える。マグネシウムが溶
解するや否や、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解している化
合物（Ｚ₁₅）（３４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）１当
量をゆっくり加える。エタンの発生するのが見られる。
室温での反応２時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解す
るＳｙｎｔｈｏｎＩａ（０．２４ｇ、１．２７５ｍ
ｍｏｌ）０．８当量をその混合物に急速に加える。１．
５時間後、化合物（Ｚ₂₈）含有量が、薄層クロマトグラ
フィーで示して最早生成しなくなったらば、その混合物
を、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、そ
れから水（１０ｍｌ）をゆっくり添加して加水分解す
る。その水性相をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａＣｌの飽和溶液（８０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上乾燥し、それから濃縮する。残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０）で精製する。非常に泡の多
い黄色油状物４３０ｍｇが得られ、それは冷凍庫中数ケ
月貯蔵できるが、室温では非常に速に劣化する。収率は
ＳｙｎｔｈｏｎＩａに対して８３％である。

【００３８】得られた生成物の特性は次の如くである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２４ｂ）Ｍ＝４０６．６６ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００３９】第２段階：構造式

【化３５】で表わされる化合物（Ｚ₂₉）の調製ＬｉＡｌＨ₄（エーテル中０．８９Ｍ溶液１．１ｍｌ）
１．４当量を、アルゴンの下無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ₂₈）
（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）１当量に滴下して
加える。添加が終了した時、その還流冷却器付きの反応
フラスコを、予め５０℃に加熱した浴中にひたす。この
温度で、黄色混合物は徐徐に暗色になる。１．５時間
後、その混合物が過度に劣化（ｄｅｇｒａｄｅｄ）しつ
つある時から、温度を低下して、撹拌を室温で２時間続
ける。それからこの混合物を、ＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液
（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、それから水（１０ｍｌ）を添
加して注意深く加水分解する。水性相をエーテル（３×
２０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌの飽
和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃
縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
＝ヘキサン／酢酸エステル：９０／１０）で精製する。
黄色油状物１０５ｍｇを得る。この油状物は冷凍庫中で
貯蔵するのは困難で、室温で非常に速に劣化する。収率
は５５％である。

【００４０】得られた生成物は次の特性をもつ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ｂ）Ｍ＝４０８．６７ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００４１】第３段階：構造式

【化３６】で表わされるレチノイド（Ｚ₃₀）の調製低原子価チタン（Ｔｉ⁰）を含有する試薬調製のため、
三塩化チタン（１．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を還流
冷却器付きの乾燥フラスコ中に秤量する。そのフラスコ
をアルゴンでパージし、無水ＴＨＦ（４８ｍｌ）、それ
からつづいてＬｉＡｌＨ₄（エーテル中２．２Ｍ溶液
２．２ｍｌ）０．５当量を加える。混合物を室温で１０
分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０
８ｍｍｏｌ）０．４２当量を添加し、全体を１．５時
間還流させる。

【００４２】光から保護して、得られた試薬（懸濁液
３．７ｍｌ）を−７８℃で滴下して、無水ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ₂₉）（０．１４ｇ、
０．３４３ｍｍｏｌ）に加える。それからその混合物
を５０℃の浴中にひたし、この温度で０．５時間撹拌
し、それから−３０℃で水（１０ｍｌ）を添加してゆっ
くりと加水分解する。その水性相はエーテル（４×１５
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をセライトの薄層上
で濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、それから室温、真空
中濃縮する。得られた残渣はフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９５／５）で精製
する。黄色結晶６４ｍｇを得る。収率は３５％である。

【００４３】得られた生成物は次の特性を持つ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．８０ｂ）Ｍ＝３７４．６６ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）で確認した。

【００４４】

【実施例３】構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物の調
製この調製は次の略図に従って行う。

【化３７】この略図において、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で
示され、ｉは３１〜３３の範囲の整数である。θ₀は室
温を表わす。

【００４５】第１段階：構造式

【化３８】（この式で、Ｍ＝メチル基）で表わされる４−メチルベ
ンゼンチオスルホン酸Ｓ−メチル（Ｚ₃₁）の調製沃化メタン（１２．８ｍｌ、０．２１２ｍｏｌ）１．３
当量を、４

【外字１】分子篩（５００ｍｌ）上で蒸留したジメチル
ホルムアミド中に溶解しているトリールチオスルホン酸
カリウム（３５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）１当量に急速に
滴下して加える。その混合物を室温で２４時間撹拌す
る。反応中、ゆっくりと褐色に変る。水（４５０ｍｌ）
を添加して希釈後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５×１５０ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶
液（２×１５０ｍｌ）、それから混合物を脱色できるＮ
ａ₂ＳＯ₃の飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、そして水
（５×２００ｍｌ）で充分洗浄する。最後にＮａＣｌの
飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上乾燥
し、濃縮すると黄色沈澱物を得る。それを少量のペンタ
ンを含有するエーテル中で再結晶する。大きい白色結晶
２７．９１ｇを得る。収率は８９％である。

【００４６】得られた生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５ｂ）Ｍ．Ｐ．＝５８−５９℃ ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００４７】第２段階：構造式

【化３９】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる２−メチル
チオ−１，３−ジチアン（Ｚ₃₂）の調製無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中の
１，３−ジチアン（６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を−
７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液
３３．３ｍｌ）１当量を急速に滴下して加える。その混
合物をこの温度で２時間撹拌する。それから、−７８℃
で、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ
₃₁）（１２．１４ｇ、０．０６ｍｏｌ）１．２当量に、
カニューレを使用して加える。添加している間に（約３
５分間かかる）白色沈澱物が継続して形成される。−７
８℃で０．５時間撹拌しつづけ、それから０．０５Ｎ
ＨＣｌ（６００ｍｌ）を加えてその混合物を加水分解す
る。ＴＨＦを蒸発し、その残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ペンタン
（１／１）混合物（４×２００ｍｌ）で抽出する。合併
した有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶液（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮する。過剰のトリールチオスル
ホン酸メチル（Ｚ₃₁）除去のため、その残渣を急いでシ
リカカラムのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／
エーテル：９５／５）にかける。無色の油状物７．９０
ｇが得られ、それは冷凍庫中で沈澱を起す。収率は９５
％である。

【００４８】得られた生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．５４ｂ）Ｍ＝１６６．３３ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）で確認した。

【００４９】第３段階：構造式

【化４０】（この式で、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基）で表わ
されるエチル３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン
−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
ペニルエーテル（Ｚ₃₃）の調製ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液３０ｍｌ）１当量
を、−４０℃で、蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１５０ｍｌ）中に溶解しているオルト−チオエス
テル（Ｚ₃₂）（７．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）に、急速
に滴下して加える。この温度での反応６分後、エトキシ
メタクロレイン（５．３５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）１
当量を加える。−３０℃で３時間撹拌しつづけ、それか
らＮＨ₄Ｃｌの飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝５）を
加えてその混合物を加水分解する。温度が室温に上昇す
るや、この混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出
する、合併した有機相をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２×
２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液
（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮
する。その黄色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９０／１０）により精
製する。淡黄色油状物１０．２５ｇが得られ、それは冷
凍庫中に貯蔵し、そこで沈澱を起す。収率は８１％であ
る。

【００５０】得られた生成物は次の特性を持つ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．１２ｂ）Ｍ．Ｐ．＝３９−４０℃ ｃ）Ｍ＝２８０．４８ｄ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表８】

【００５１】第４段階：構造式

【化４１】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる化合物
（Ｅ）−３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン−２
−イル）−２−メチルプロペナールの調製エノールエーテル（Ｚ₃₃）（９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）
を−１０℃でアセトン（３００ｍｌ）中に溶解する。酸
（１０％水性硫酸５４ｍｌ）６当量をその混合物にゆっ
くりと加える。混合物を−１０〜−５℃で５時間撹拌し
た後、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝
５）と水（２００ｍｌ）とを添加して加水分解する。ア
セトンを蒸発し、それからその混合物をエーテル（５×
１００ｍｌ）で抽出する。

【００５２】合併した有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶液
（７０ｍｌ、ｐＨ＝７）とＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍ
ｌ）とで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上乾燥し、濃縮した後、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／エーテル：９０／１０）で精製する。黄色油状物
５．６２ｇを得る。収率は７５％である。

【００５３】得られた生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．２８ｂ）Ｍ＝２３４．４１ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈおよび ¹³Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ₃）とＩＲとで確認した。ｅ）元素分析は次の結果を与える。

【表９】

【００５４】

【実施例４】構造式

【化４２】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるレチノイド
の合成のための、構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物の
使用この調製は次の略図に従って行う。

【化４３】この略図中、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは３５または３６に等しい整数である。

【００５５】アセチレン化合物（Ｚ₁₅）は実施例２に記
載のように調製する。

【００５６】第１段階：構造式

【化４４】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる化合物（Ｚ
₃₅）の調製第１段階で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、アルゴンの下、
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中のマ
グネシウム（１．１３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）２．０５
当量より調製する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し
ている臭化エタン（３．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）２．
１当量を滴下して加える。凡てのマグネシウムが溶解す
るや、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ
₁₅）（５ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１当量をゆっくり加
える。エタンの発生するのが見られる。室温で反応１．
５時間後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解する構造式（Ｉ
ｂ）で表わされる化合物（５．３７ｇ、０．０２２９ｍ
ｏｌ）１当量をこの混合物に速に加える。１時間後、薄
層クロマトグラフィーにより化合物（Ｚ₃₅）の含有量が
最早増加しなくなって、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（５０ｍ
ｌ）、つづいて水（５０ｍｌ）をゆっくり加えてこの混
合物を加水分解する。その水性相をエーテル（３×８０
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、それか
ら濃縮する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）で精製
する。非常に泡の多い黄色油状物９．３３ｇを得る。収
率は９０％である。

【００５７】得られた生成物は次の特性をもつ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２９ｂ）Ｍ＝４５２．７５ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）とＩＲとで確認した。

【００５８】第２段階：構造式

【化４５】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるジオール
（Ｚ₃₆）の調製ＬｉＡｌＨ₄（エーテル中１Ｍ溶液２．７ｍｌ）１．１
当量を、アルゴンの下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１４０ｍｌ）に溶解する化合物（Ｚ₃₅）１当量に
滴下して加える。添加終了した時その還流冷却器付きフ
ラスコを予め５５℃に加熱した浴にひたす。この温度
で、この黄色混合物はゆっくりと紫色になる。０．５時
間後反応は完結し、混合物を、ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液（６
０ｍｌ）、つづいて水（２０ｍｌ）を加えて加水分解す
る。水性相をエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
９０／１０）で精製する。黄色油状物０．９ｇを得る。
収率は８１％である。

【００５９】得られた生成物の特性は次の通りである。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２１ｂ）Ｍ＝４５４．７ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）で確認した。

【００６０】第３段階：構造式

【化４６】（この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるレチノイド
の調製低原子価チタン（Ｔｉ⁰）含有する試薬調製のため、三
塩化チタン（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を還流冷
却器つき乾燥フラスコに秤量する。その装置をアルゴン
でパージし、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０
ｍｌ）を加える。それからＬｉＡｌＨ₄（エーテル中
１．１Ｍ溶液１．４７ｍｌ）０．５当量を加える。この
混合物を室温で１０分間撹拌し、それからトリエチルア
ミン（０．０９ｍｌ、０．６４８ｍｍｏｌ）０．２当
量を加え、全体を１．５時間加熱して還流させる。

【００６１】光から保護して、チタンを含有する試薬
（懸濁液６６．４ｍｌ）２当量を、５０℃で、無水ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ₃₆）（０．６
ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）１当量に滴下して加える。そ
の混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、それから水
（９０ｍｌ）を加えて−３０℃でゆっくりと加水分解す
る。水性相をエーテル（４×８０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をセライトの薄層で濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、それから室温で、真空中濃縮する。得られた残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
/エーテル：９５／５）で精製する。黄色油状物０．８
２ｇを得る。収率は６０％である。

【００６２】得られた生成物は次の特性を持つ。ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．８６ｂ）Ｍ＝４２０．７６ｃ）構造はＮＭＲ（¹Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ₃）とＩＲとで確認した。

【外１】

【表３】

フロントページの続き (72)発明者ジァン、メニャンフランス国トラムブレ・レ・ゴネッス 93290、リュー・アレヴィ８番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式【化１】（この式で、Ｒは水素原子またはＣ₁−Ｃ₄チオアルキル
基であり、チアン環は、ＲがＨである場合は、アルデヒ
ド官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル基
である場合にはｔｒａｎｓ位にある）で表わされるプロ
ペナール。
【請求項２】構造式【化２】で表わされる、ｃｉｓ構造の請求項１に記載のプロペナ
ール。
【請求項３】構造式【化３】で表わされる、ｔｒａｎｓ構造の、請求項１に記載のプ
ロペナール。
【請求項４】構造式【化４】（この式で、Ｅｔはエチル基である）で表わされる、ｃ
ｉｓ構造のβ−ホルミルメタクリル酸エチルをトリフリ
ン酸亜鉛の存在の下で、構造式【化５】（この式で、Ｅｔは前記と同じ意味をもつ）で表わされ
る化合物を得るように１，３−プロパンジチオールと反
応させ、構造式（ＩＶ）で表わされる化合物を、構造式【化６】で表わされるジチアンプロペノールを得るために、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド存在の下に還元し、構造
式（Ｖ）で表わされる前記化合物を、構造式（Ｉａ）で
表わされるｃｉｓ−プロペナールを得るために、酸化す
ることを特徴とする、請求項２に記載のプロペナールの
調製方法。
【請求項５】構造式【化７】（この式で、ＲはＣ₁−Ｃ₄チオアルキル基である）で表
わされるアルキルチオジチアンをｎ−ブチルリチウム
と、それから構造式【化８】（この式で、Ｅｔはエチル基である）で表わされるエト
キシメタクロレインと反応させ、構造式【化９】（この式で、ＥｔとＲとは前記の意味をもつ）で表わさ
れる化合物が得られるように加水分解を行い、そして構
造式（Ｉ）で表わされる化合物を得るため、構造式（Ｖ
ＩＩＩ）で表わされる前記の化合物をアセトン、それか
ら酸で処理することを特徴とする、請求項１に記載のｔ
ｒａｎｓ型プロペナールの調製方法。