JP3170651B2 - ジチアン環で置換されたプロぺナールとそのプロぺナールの調製方法 - Google Patents
ジチアン環で置換されたプロぺナールとそのプロぺナールの調製方法Info
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- JP3170651B2 JP3170651B2 JP17882892A JP17882892A JP3170651B2 JP 3170651 B2 JP3170651 B2 JP 3170651B2 JP 17882892 A JP17882892 A JP 17882892A JP 17882892 A JP17882892 A JP 17882892A JP 3170651 B2 JP3170651 B2 JP 3170651B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は結合鎖末端においてジチアン環で
置換されていて、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体特異
的構造をもつプロペナールと、高い立体特異性をもった
プロペナールを得ることを可能にするプロペナールの調
製方法とに関する。
置換されていて、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体特異
的構造をもつプロペナールと、高い立体特異性をもった
プロペナールを得ることを可能にするプロペナールの調
製方法とに関する。
【０００２】それ故、本発明は構造式（Ｉ）
【化１０】 （この式で、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ4チオアルキル
基であり、ジチアン環は、ＲがＨである場合は、アルデ
ヒド官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル
基である場合はｔｒａｎｓ位にある）で表わされるプロ
ペナールを第１の主題として持っている。
基であり、ジチアン環は、ＲがＨである場合は、アルデ
ヒド官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル
基である場合はｔｒａｎｓ位にある）で表わされるプロ
ペナールを第１の主題として持っている。
【０００３】本原文において、そして条約により、ジチ
アン環のｔｒａｎｓ位はこの環の対称軸を斜め上方に
し、ｃｉｓ位はその軸を下方に向けて表わす。この軸が
水平の場合は、その構造式はｃｉｓ−立体特異的型ある
いはｔｒａｎｓ−立体特異的型を区別することなく示し
ている。
アン環のｔｒａｎｓ位はこの環の対称軸を斜め上方に
し、ｃｉｓ位はその軸を下方に向けて表わす。この軸が
水平の場合は、その構造式はｃｉｓ−立体特異的型ある
いはｔｒａｎｓ−立体特異的型を区別することなく示し
ている。
【０００４】本発明の主題は、より特別には、構造式
（Ｉａ）
（Ｉａ）
【化１１】 で表わされるｃｉｓ−プロペナールと、構造式（Ｉｂ）
【化１２】 で表わされるｔｒａｎｓ−プロペナールとである。
【０００５】これらの化合物は、構造式（ＩＩ） （この式で、Ｒは構造式（Ｉ）に就いての意味と同じ意
味をもち、ジチアン環が、ＲがＨである場合はｃｉｓ位
に、Ｒがチオアルキル基である場合はｔｒａｎｓ位にあ
る）で表わされる、１つのジチアン環で置換されている
立体特異的レチノイドの合成における出発化合物、"Ｓ
ｙｎｔｈｏｎ"と名づける、である。構造式（ＩＩ）で
表わされる立体特異的レチノイド化合物は、そのレチノ
イド構造から明らかなように、レチノイド活性すなわち
ビタミンＡ様作用を有する。従って構造式（ＩＩ）で表
わされる化合物は表皮分化の障害、たとえば乾癬又は”
ざ瘡”、と関連する皮膚状態の化粧品学的又は薬学的処
置に使用することができる。構造式（Ｉ）で表わされる
Ｓｙｎｔｈｏｎから構造式（ＩＩ）で表わされるレチノ
イドを高い立体特異性で得ることを可能にする調製方法
は、出願内容が参照文献により本出願中に組込まれてい
るものと見做されなければならない、本出願人により１
９９１年６月１４日に提出されたフランス特許出願ＦＲ
９１０７２９２中に記載されている。
味をもち、ジチアン環が、ＲがＨである場合はｃｉｓ位
に、Ｒがチオアルキル基である場合はｔｒａｎｓ位にあ
る）で表わされる、１つのジチアン環で置換されている
立体特異的レチノイドの合成における出発化合物、"Ｓ
ｙｎｔｈｏｎ"と名づける、である。構造式（ＩＩ）で
表わされる立体特異的レチノイド化合物は、そのレチノ
イド構造から明らかなように、レチノイド活性すなわち
ビタミンＡ様作用を有する。従って構造式（ＩＩ）で表
わされる化合物は表皮分化の障害、たとえば乾癬又は”
ざ瘡”、と関連する皮膚状態の化粧品学的又は薬学的処
置に使用することができる。構造式（Ｉ）で表わされる
Ｓｙｎｔｈｏｎから構造式（ＩＩ）で表わされるレチノ
イドを高い立体特異性で得ることを可能にする調製方法
は、出願内容が参照文献により本出願中に組込まれてい
るものと見做されなければならない、本出願人により１
９９１年６月１４日に提出されたフランス特許出願ＦＲ
９１０７２９２中に記載されている。
【０００６】本発明の第２の主題は、構造式
【化１４】 （この式でＥｔ＝エチル基）で表わされる、ｃｉｓ構造
のβ−ホルミルメタクリル酸エチルと１，３−プロパン
ジチオールとをトリフリン酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｔｒｉｆ
ｌａｔｅ）の存在下、水の除去によりジチアン環がｃｉ
ｓ位でホルミル基に結合するように、そして構造式
のβ−ホルミルメタクリル酸エチルと１，３−プロパン
ジチオールとをトリフリン酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｔｒｉｆ
ｌａｔｅ）の存在下、水の除去によりジチアン環がｃｉ
ｓ位でホルミル基に結合するように、そして構造式
【化１５】 で表わされる化合物を得るよう反応させ、構造式
【化１６】 で表わされる化合物を得るため、ジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド存在の下に化合物を還元し、そして、構造
式（Ｉａ）で表わされるｃｉｓ−プロペナールを得るた
めに構造式（Ｖ）で表わされる前記プロペノールを酸化
することによる、ジチアン基がｃｉｓ位にある、構造式
（Ｉａ）
ウムヒドリド存在の下に化合物を還元し、そして、構造
式（Ｉａ）で表わされるｃｉｓ−プロペナールを得るた
めに構造式（Ｖ）で表わされる前記プロペノールを酸化
することによる、ジチアン基がｃｉｓ位にある、構造式
（Ｉａ）
【化１７】 で表わされるジチアンプロペナールの調製方法である。
【０００７】構造式（Ｉａ）で表わされるｃｉｓ−ジチ
アンプロペナールの調製のための種種な反応は立体特異
的であり、ｃｉｓ構造のβ−ホルミルメタクリル酸メチ
ルから、やはり“ｃｉｓ”であるジチアンプロペナール
が少くとも非常に支配的な程度で得られることが発見さ
れた。
アンプロペナールの調製のための種種な反応は立体特異
的であり、ｃｉｓ構造のβ−ホルミルメタクリル酸メチ
ルから、やはり“ｃｉｓ”であるジチアンプロペナール
が少くとも非常に支配的な程度で得られることが発見さ
れた。
【０００８】本発明の第３の主題は、構造式
【化１８】 （この式で、ＲはＣ1−Ｃ4チオアルキル基である）で表
わされるアルキルチオジチアンをｎ−ブチルリチウム
と、それから構造式
わされるアルキルチオジチアンをｎ−ブチルリチウム
と、それから構造式
【化１９】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるエトキシメ
タクロレインとを反応させ、構造式
タクロレインとを反応させ、構造式
【化２０】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされる化合物を得
るために加水分解を行い、つづいて、ジチアン基がｔｒ
ａｎｓ位にある、構造式（Ｉ）で表わされる化合物を得
るために、アセトン、それから酸で処理する、構造式
（Ｉ）で表わされるプロペナールの調製方法である。
るために加水分解を行い、つづいて、ジチアン基がｔｒ
ａｎｓ位にある、構造式（Ｉ）で表わされる化合物を得
るために、アセトン、それから酸で処理する、構造式
（Ｉ）で表わされるプロペナールの調製方法である。
【０００９】純粋に説明で非限定的なものとして以下に
掲げる実施例は本発明をよりよく理解させ得るであろ
う。
掲げる実施例は本発明をよりよく理解させ得るであろ
う。
【００１０】
【実施例１】 構造式（Ｉａ）で表わされる化合物の調
製 反応は次の略図に従って行う。
製 反応は次の略図に従って行う。
【化２１】 この略図で、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは１９〜２３の範囲の整数である。θ0は室温で
ある。
れ、ｉは１９〜２３の範囲の整数である。θ0は室温で
ある。
【００１１】第１段階：構造式
【化２２】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基）で表わ
されるジエチルホスホノプロピオン酸メチル（Ｚ19）の
調製 ２−ブロモプロピオン酸メチル（２２．５ｍｌ、０．２
ｍｏｌ）１当量を亜リン酸トリエチル（５１．５ｍｌ、
０．３ｍｏｌ）１．５当量と混合する。その混合物を次
第に１６０−１７０℃まで加熱する。この温度を６時間
維持する。反応の間、生成する臭化エチル（沸点＝４０
℃）並にアクリル酸メチル（沸点＝８０℃）が蒸留して
来る。それから試薬の過剰分を真空中蒸留（６０−６５
℃、６６Ｐａ）する。ホスホノプロピオネートを蒸留
（７５〜８０℃、６６Ｐａ）し、無色の液体４４．８４
ｇを得る。
されるジエチルホスホノプロピオン酸メチル（Ｚ19）の
調製 ２−ブロモプロピオン酸メチル（２２．５ｍｌ、０．２
ｍｏｌ）１当量を亜リン酸トリエチル（５１．５ｍｌ、
０．３ｍｏｌ）１．５当量と混合する。その混合物を次
第に１６０−１７０℃まで加熱する。この温度を６時間
維持する。反応の間、生成する臭化エチル（沸点＝４０
℃）並にアクリル酸メチル（沸点＝８０℃）が蒸留して
来る。それから試薬の過剰分を真空中蒸留（６０−６５
℃、６６Ｐａ）する。ホスホノプロピオネートを蒸留
（７５〜８０℃、６６Ｐａ）し、無色の液体４４．８４
ｇを得る。
【００１２】得られた生成物は次の特性をもつ。 ａ）薄層クロマトグラフィーＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エ
チル７０／３０）Ｒｆ＝０．１７ ｂ）分子量Ｍ＝２２４．２ ｃ）構造は核磁気共鳴（1Ｈおよび 13Ｃ ＮＭＲ）（２
００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）と赤外線（ＩＲ）スペクト
ル（ＣＣｌ4）との研究により確認した。
チル７０／３０）Ｒｆ＝０．１７ ｂ）分子量Ｍ＝２２４．２ ｃ）構造は核磁気共鳴（1Ｈおよび 13Ｃ ＮＭＲ）（２
００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ3）と赤外線（ＩＲ）スペクト
ル（ＣＣｌ4）との研究により確認した。
【００１３】第２段階：構造式
【化２３】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるグリオキザ
ールのモノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン）（Ｚ20）
の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３４．２ｍｌ、０．４５
ｍｏｌ）１当量を撹拌しながら、水（３００ｍｌ）中の
グリオキザール（０．５ｍｏｌ、３０％水性溶液として
の試薬２９ｍｌ）に滴下して加える。室温で０．５時間
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから
濃縮する。得られた淡黄色液体（４５ｇ）はそのまま使
用する。
ールのモノ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン）（Ｚ20）
の調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（３４．２ｍｌ、０．４５
ｍｏｌ）１当量を撹拌しながら、水（３００ｍｌ）中の
グリオキザール（０．５ｍｏｌ、３０％水性溶液として
の試薬２９ｍｌ）に滴下して加える。室温で０．５時間
後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから
濃縮する。得られた淡黄色液体（４５ｇ）はそのまま使
用する。
【００１４】得られた生成物は次の特性を持つ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ ｂ）Ｍ＝１００．１２ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．２３ ｂ）Ｍ＝１００．１２ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００１５】第３段階：構造式
【化２４】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
メチル（Ｚ21）の調製 水素化ナトリウム（１．０７ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中に
懸濁させる。混合物は０℃に冷却し、それからホスホノ
アセテート（Ｚ19）（１０ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）１
当量を撹拌しながら滴下して加える。５分後、ヒドラゾ
ン（Ｚ20）１当量（４．４６ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
をその混合物に徐徐に加える。褐黄色ガムが急速に反応
フラスコの底に沈澱する。反応を、出発材料が完全に消
失するまで（１５〜３０分間）、薄層クロマトグラフィ
ーで追跡する。そして水（１０ｍｌ）を添加して加水分
解し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した
有機相をＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥して、濃縮する。その残渣をアセトン／
ペンタン混合物から再結晶する。若し余り不純であれ
ば、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で処
理したシリカ）を必要とする。白色結晶７．２１ｇを得
る。収率は９５％である。
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
メチル（Ｚ21）の調製 水素化ナトリウム（１．０７ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中に
懸濁させる。混合物は０℃に冷却し、それからホスホノ
アセテート（Ｚ19）（１０ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）１
当量を撹拌しながら滴下して加える。５分後、ヒドラゾ
ン（Ｚ20）１当量（４．４６ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）
をその混合物に徐徐に加える。褐黄色ガムが急速に反応
フラスコの底に沈澱する。反応を、出発材料が完全に消
失するまで（１５〜３０分間）、薄層クロマトグラフィ
ーで追跡する。そして水（１０ｍｌ）を添加して加水分
解し、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した
有機相をＮａＣｌの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4上乾燥して、濃縮する。その残渣をアセトン／
ペンタン混合物から再結晶する。若し余り不純であれ
ば、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で処
理したシリカ）を必要とする。白色結晶７．２１ｇを得
る。収率は９５％である。
【００１６】得られた生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５６ ｂ）Ｍ＝１７０．２ ｃ）融点ｍ．ｐ．＝４９−５０℃ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．５６ ｂ）Ｍ＝１７０．２ ｃ）融点ｍ．ｐ．＝４９−５０℃ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表１】
【００１７】第４段階：構造式
【化２５】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
（Ｚ22）の調製 エステル（Ｚ21）（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、エ
タノールと６Ｍ水酸化ナトリウムとの１／１混合物（８
００ｍｌ）に溶解する。それからその反応物を、出発材
料が消失するまで（３０分間）５０℃で撹拌する。それ
から水（１００ｍｌ）を加えて希釈し、アルコールの大
部分を真空の下で蒸発させる。残渣を始め、凡ての有機
の劣化生成物を除くためにエーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出する。更にその水性相にエーテル（２００ｍｌ）
を加えた後、水性相を、ｐＨを監視し乍ら濃硫酸をゆっ
くり加えて酸性にする。ｐＨ３〜４に達するや、反応混
合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥して、濃縮する。残渣をアセトン／ペンタ
ン混合物中で再結晶する。生成物８．７５ｇを長い淡黄
色針状の形で得る。収率は９５％である。
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）−２−メチル−２−ブテン酸
（Ｚ22）の調製 エステル（Ｚ21）（１０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、エ
タノールと６Ｍ水酸化ナトリウムとの１／１混合物（８
００ｍｌ）に溶解する。それからその反応物を、出発材
料が消失するまで（３０分間）５０℃で撹拌する。それ
から水（１００ｍｌ）を加えて希釈し、アルコールの大
部分を真空の下で蒸発させる。残渣を始め、凡ての有機
の劣化生成物を除くためにエーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出する。更にその水性相にエーテル（２００ｍｌ）
を加えた後、水性相を、ｐＨを監視し乍ら濃硫酸をゆっ
くり加えて酸性にする。ｐＨ３〜４に達するや、反応混
合物をエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥して、濃縮する。残渣をアセトン／ペンタ
ン混合物中で再結晶する。生成物８．７５ｇを長い淡黄
色針状の形で得る。収率は９５％である。
【００１８】得られた生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．０７ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１４５−１４７℃ ｃ）Ｍ＝１５６．１９ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈと13Ｃ）（２００ＭＨｚ）（Ｃ
ＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．０７ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１４５−１４７℃ ｃ）Ｍ＝１５６．１９ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈと13Ｃ）（２００ＭＨｚ）（Ｃ
ＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表２】
【００１９】第５段階：構造式
【化２６】 で表わされる５−ヒドロキシ−３−メチル−２（５Ｈ）
−フラノン（Ｚ23）の調製 ３５％ホルムアルデヒド１８ｍｌと濃塩酸１３ｍｌとを
ジオキサン（１３０ｍｌ）中のヒドラゾン（Ｚ22）
（６．５ｇ、０．０４１６ｍｏｌ）の溶液に加える。そ
の混合物を、室温で出発材料が消失するまで（５〜６時
間）撹拌する。それから砕氷上にそそぎ、塩化メチレン
（４×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濃縮する。
−フラノン（Ｚ23）の調製 ３５％ホルムアルデヒド１８ｍｌと濃塩酸１３ｍｌとを
ジオキサン（１３０ｍｌ）中のヒドラゾン（Ｚ22）
（６．５ｇ、０．０４１６ｍｏｌ）の溶液に加える。そ
の混合物を、室温で出発材料が消失するまで（５〜６時
間）撹拌する。それから砕氷上にそそぎ、塩化メチレン
（４×１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濃縮する。
【００２０】得られたブテノリドをフラッシュクロマト
グラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル／エーテ
ル：４０／３０／３０）で精製する。ベージュ色結晶
３．７５ｇを得る。収率は７９％である。
グラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル／エーテ
ル：４０／３０／３０）で精製する。ベージュ色結晶
３．７５ｇを得る。収率は７９％である。
【００２１】得られた生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：５０／５０）：Ｒ
ｆ＝０．２９ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝７０−７２℃ ｃ）Ｍ＝１１４．１ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認する。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．２９ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝７０−７２℃ ｃ）Ｍ＝１１４．１ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認する。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【００２２】第６段階：構造式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物の調製 ａ）トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（Ｅｔ3ＯＢＦ4）の調製 アルゴンの下、無水エーテル（６０ｍｌ）に溶解してい
る、新に蒸留した沸化硼素エーテラート（３０ｍｌ、
０．２４３ｍｏｌ）に、自然還流があるように、エピク
ロロヒドリン（１４．２ｍｌ、０．１８２ｍｏｌ）０．
７５当量を猛しく撹拌し乍ら滴下して加える。この還流
を１時間維持し、それから１晩その混合物を放置する。
半透明のゲルがその反応フラスコの底に沈澱する。それ
をアルゴンの下で濾過し、無水エーテルで充分に洗浄
し、それからベーンポンプを用いて乾燥する。トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートの白色沈澱２６
ｇを得る。これはアルゴンの下で、冷蔵庫中数日貯蔵で
きる。収率は７８％である。分子量はＭ＝１８３．９４
である。
化合物の調製 ａ）トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート
（Ｅｔ3ＯＢＦ4）の調製 アルゴンの下、無水エーテル（６０ｍｌ）に溶解してい
る、新に蒸留した沸化硼素エーテラート（３０ｍｌ、
０．２４３ｍｏｌ）に、自然還流があるように、エピク
ロロヒドリン（１４．２ｍｌ、０．１８２ｍｏｌ）０．
７５当量を猛しく撹拌し乍ら滴下して加える。この還流
を１時間維持し、それから１晩その混合物を放置する。
半透明のゲルがその反応フラスコの底に沈澱する。それ
をアルゴンの下で濾過し、無水エーテルで充分に洗浄
し、それからベーンポンプを用いて乾燥する。トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレートの白色沈澱２６
ｇを得る。これはアルゴンの下で、冷蔵庫中数日貯蔵で
きる。収率は７８％である。分子量はＭ＝１８３．９４
である。
【００２３】ｂ）構造式
【化２７】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされるｃｉｓ型の
β−ホルミルメタクリル酸エチルの調製 ブテノリド（Ｚ23）（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を蒸留
した塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解する。−１０℃に
この混合物を冷却後、水素化ナトリウム（０．６２４
ｇ、０．０２６ｍｏｌ）１当量、つづいて直にトリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９７ｇ、
０．０２６ｍｏｌ）１当量を加える。混合物を−１０℃
から５℃に１．５時間撹拌し、後、トリエチルアミン
（３．６ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）１当量を無水エーテ
ル３０ｍｌとを添加して加水分解する。生成した淡黄色
沈澱（トリエチルアミンと三弗化硼素との複合体）を濾
過し、無水エーテルで充分に洗浄する。残渣を蒸発し、
シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で
処理したシリカ）で処理する。黄色油状物２．２２ｇを
得る。収率は６０％である。
β−ホルミルメタクリル酸エチルの調製 ブテノリド（Ｚ23）（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を蒸留
した塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解する。−１０℃に
この混合物を冷却後、水素化ナトリウム（０．６２４
ｇ、０．０２６ｍｏｌ）１当量、つづいて直にトリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９７ｇ、
０．０２６ｍｏｌ）１当量を加える。混合物を−１０℃
から５℃に１．５時間撹拌し、後、トリエチルアミン
（３．６ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）１当量を無水エーテ
ル３０ｍｌとを添加して加水分解する。生成した淡黄色
沈澱（トリエチルアミンと三弗化硼素との複合体）を濾
過し、無水エーテルで充分に洗浄する。残渣を蒸発し、
シリカカラムでのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／酢酸エチル：８０／２０；トリエチルアミン３％で
処理したシリカ）で処理する。黄色油状物２．２２ｇを
得る。収率は６０％である。
【００２４】生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．６２ ｂ）Ｍ＝１４２．１６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．６２ ｂ）Ｍ＝１４２．１６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｄ）元素分析は次の結果を与える。
【表４】
【００２５】第７段階：構造式
【化２８】 （この式で、Ｅｔ＝エチル基）で表わされる、ｃｉｓ型
のβ−（１，３−ジチアン）−メタクリル酸エチルの調
製 ａ）トリフリン酸亜鉛Ｚｎ（ＯＴｆ）2の調製 炭酸亜鉛（１７．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）１当量を乾
燥メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解する。滴下ロトを
用い、トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）（５
０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）１．４当量をそれにゆっくり
と滴下して加える。その反応は発熱であり、はげしいＣ
Ｏ2の発生が見られる。その混合物を室温で２０分間撹
拌し、それから２時間還流する。それからメタノールを
蒸発する。残渣を３３０Ｐａの下、１３０℃で２．５時
間加熱して乾燥させる。白色粉末５０．４ｇを得る。
のβ−（１，３−ジチアン）−メタクリル酸エチルの調
製 ａ）トリフリン酸亜鉛Ｚｎ（ＯＴｆ）2の調製 炭酸亜鉛（１７．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）１当量を乾
燥メタノール（２５０ｍｌ）中に溶解する。滴下ロトを
用い、トリフリン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）（５
０ｇ、０．１９５ｍｏｌ）１．４当量をそれにゆっくり
と滴下して加える。その反応は発熱であり、はげしいＣ
Ｏ2の発生が見られる。その混合物を室温で２０分間撹
拌し、それから２時間還流する。それからメタノールを
蒸発する。残渣を３３０Ｐａの下、１３０℃で２．５時
間加熱して乾燥させる。白色粉末５０．４ｇを得る。
【００２６】ｂ）構造式（ＩＶ）で表わされる化合物の
調製 １，３−プロパンジチオール（４．８５ｍｌ、０．０４
８ｍｏｌ）３．２当量とＺｎ（ＯＴｆ）2（６．５４
ｇ、０．０１８ｍｏｌ）１．２当量をアルゴンの下で、
蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に溶解する。室温で
１５分間その混合物を撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）
中に溶解している、構造式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物（２．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）１当量を急速に滴下
して加える。反応は０．５時間後完結し、混合物を水
（９０ｍｌ）、それからｐＨが４〜５に達するまでＮＨ
4Ｃｌの飽和溶液を加える（約２００ｍｌ）。水性相を
ヘキサン／エーテル（１／１）混合物（４×１００ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相を、生成した乳化液を
こわすため、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で、
それから０．５Ｍ水酸化ナトリウム（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍｌ）、水（２
×１００ｍｌ）、そして最後にＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、溶剤を蒸
発すると、無色油状物３．６ｇを単離する。
調製 １，３−プロパンジチオール（４．８５ｍｌ、０．０４
８ｍｏｌ）３．２当量とＺｎ（ＯＴｆ）2（６．５４
ｇ、０．０１８ｍｏｌ）１．２当量をアルゴンの下で、
蒸留したＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍｌ）中に溶解する。室温で
１５分間その混合物を撹拌後、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）
中に溶解している、構造式（ＩＩＩ）で表わされる化合
物（２．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）１当量を急速に滴下
して加える。反応は０．５時間後完結し、混合物を水
（９０ｍｌ）、それからｐＨが４〜５に達するまでＮＨ
4Ｃｌの飽和溶液を加える（約２００ｍｌ）。水性相を
ヘキサン／エーテル（１／１）混合物（４×１００ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相を、生成した乳化液を
こわすため、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で、
それから０．５Ｍ水酸化ナトリウム（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍｌ）、水（２
×１００ｍｌ）、そして最後にＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、溶剤を蒸
発すると、無色油状物３．６ｇを単離する。
【００２７】得られた生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）：Ｒ
ｆ＝０．３６ ｂ）Ｍ＝２３２．３７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．３６ ｂ）Ｍ＝２３２．３７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表５】
【００２８】第８段階：構造式
【化２９】 で表わされる化合物（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−
２−イル）−２−メチルプロペノールの調製 構造式（ＩＶ）で表わされるエステル（３．５ｇ、０．
０１５ｍｏｌ）をアルゴンの下で無水テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）に溶解する。その混合物を０
℃に冷却後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ
ＢＡＬ）（トルエン中１Ｍ溶液３３ｍｌ）２．２当量を
急速に滴下して加える。０．５時間後反応は完結し、そ
の混合物をメタノール（１．５５ｍｌ）をゆっくり添加
して加水分解する。全体を酢酸エチル（６００ｍｌ）と
酒石酸ナトリウムの飽和溶液（７４ｍｌ）との混合物中
にあける。この混合物を１時間猛しく撹拌すると、生成
したゲルの破壤ができる。それからその水性相を酢酸エ
チル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を
ＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカカラムでの
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
８０／２０；トリエチルアミン３％で処理したシリカ）
で処理すると、無色油状物２．３０ｇを得る。収率は８
１％である。
２−イル）−２−メチルプロペノールの調製 構造式（ＩＶ）で表わされるエステル（３．５ｇ、０．
０１５ｍｏｌ）をアルゴンの下で無水テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（７０ｍｌ）に溶解する。その混合物を０
℃に冷却後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩ
ＢＡＬ）（トルエン中１Ｍ溶液３３ｍｌ）２．２当量を
急速に滴下して加える。０．５時間後反応は完結し、そ
の混合物をメタノール（１．５５ｍｌ）をゆっくり添加
して加水分解する。全体を酢酸エチル（６００ｍｌ）と
酒石酸ナトリウムの飽和溶液（７４ｍｌ）との混合物中
にあける。この混合物を１時間猛しく撹拌すると、生成
したゲルの破壤ができる。それからその水性相を酢酸エ
チル（３×１００ｍｌ）で抽出する。合併した有機相を
ＮａＣｌの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上乾燥し、濃縮する。その残渣をシリカカラムでの
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
８０／２０；トリエチルアミン３％で処理したシリカ）
で処理すると、無色油状物２．３０ｇを得る。収率は８
１％である。
【００２９】得られた生成物は次の特性をもっている。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ ｂ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．２３ ｂ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表６】
【００３０】第９段階：構造式
【化３０】 で表わされる（Ｚ）−３−（１，３−ジチアン−２−イ
ル）−２−メチルプロペナールの調製 構造式（Ｖ）で表わされるアルコール（２．３ｇ、０．
０１２ｍｏｌ）をアルゴンの下で、蒸留したＣＨ2Ｃｌ2
（１５０ｍｌ）に溶解する。二酸化マンガン（５．２５
ｇ）約５当量を猛しい撹拌の下にこの混合物に添加す
る。室温で４時間後、この懸濁液をシリカの薄層を通し
て濾過する。シリカを酢酸エチルで充分に洗浄する。濾
液を真空中濃縮する。ベージュ色の結晶２．１５ｇを得
る。収率は９５％である。
ル）−２−メチルプロペナールの調製 構造式（Ｖ）で表わされるアルコール（２．３ｇ、０．
０１２ｍｏｌ）をアルゴンの下で、蒸留したＣＨ2Ｃｌ2
（１５０ｍｌ）に溶解する。二酸化マンガン（５．２５
ｇ）約５当量を猛しい撹拌の下にこの混合物に添加す
る。室温で４時間後、この懸濁液をシリカの薄層を通し
て濾過する。シリカを酢酸エチルで充分に洗浄する。濾
液を真空中濃縮する。ベージュ色の結晶２．１５ｇを得
る。収率は９５％である。
【００３１】生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５２ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１０２℃ ｃ）Ｍ＝１８８．３２ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
ｆ＝０．５２ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝１０２℃ ｃ）Ｍ＝１８８．３２ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表７】
【００３２】
【実施例２】 構造式
【化３１】 で表わされるレチノイド（Ｚ30）合成のための、構造式
（Ｉａ）で表わされる化合物の使用 調製は次の反応略図に従って行う。
（Ｉａ）で表わされる化合物の使用 調製は次の反応略図に従って行う。
【化３２】 この略図で、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは２８〜３０の範囲の整数である。θ0は室温を
表わす。
れ、ｉは２８〜３０の範囲の整数である。θ0は室温を
表わす。
【００３３】第１段階：化合物（Ｚ28）の調製 ａ）構造式
【化３３】 で表わされるエチニル−β−イオノール（Ｚ15）の調製 乾燥マグネシウム（５．１ｇ、０．２１０ｍｏｌ）と無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）とを、
滴下ロトと還流冷却器とを備えた２５０ｃｍ3３つ口フ
ラスコ中に入れる。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化エ
チル（１５．７ｍｌ、０．２１０ｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴンの下にゆっくりと加える。マグネシウム反応後、
その混合物を室温で１時間保持する。
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）とを、
滴下ロトと還流冷却器とを備えた２５０ｃｍ3３つ口フ
ラスコ中に入れる。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化エ
チル（１５．７ｍｌ、０．２１０ｍｏｌ）の溶液を、ア
ルゴンの下にゆっくりと加える。マグネシウム反応後、
その混合物を室温で１時間保持する。
【００３４】その上、５００ｃｍ3３つ口フラスコに、
オイルバーナーに連結されている還流冷却と滴下ロトと
アセチレン用のガスディフューザー（アセチレンは初め
−７８℃のトラップを通過する）とをつける。−３０〜
−２０℃でアセチレンを１時間かけて無水ＴＨＦ（２０
０ｍｌ）中に溶解する。冷浴を除去した後マグネシウム
誘導体を急速に滴下して加える。その間アセチレン気流
はそのまま維持する。温度は３５℃以下に保持する。
オイルバーナーに連結されている還流冷却と滴下ロトと
アセチレン用のガスディフューザー（アセチレンは初め
−７８℃のトラップを通過する）とをつける。−３０〜
−２０℃でアセチレンを１時間かけて無水ＴＨＦ（２０
０ｍｌ）中に溶解する。冷浴を除去した後マグネシウム
誘導体を急速に滴下して加える。その間アセチレン気流
はそのまま維持する。温度は３５℃以下に保持する。
【００３５】マグネシウム誘導体添加後、混合物を室温
で３０分間撹拌する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解
しているβ−イオノン（２１．２ｍｌ、０．１０４ｍｏ
ｌ）を３０分間で滴下して加える。アセチレン気流を保
持したまま、反応を１時間後完結させ、得られた緑黄色
溶液をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍｌ）中にゆっく
りあける。その混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出し、水（５０ｍｌ）それからＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、最後に濃
縮する。残渣は、無色の油状物を得るため蒸留（１２５
℃／３９５Ｐａ）する。生成物１８．１６ｇを得る。そ
の化合物は冷凍庫中、光から保護して貯蔵する。収率は
８０％である。
で３０分間撹拌する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解
しているβ−イオノン（２１．２ｍｌ、０．１０４ｍｏ
ｌ）を３０分間で滴下して加える。アセチレン気流を保
持したまま、反応を１時間後完結させ、得られた緑黄色
溶液をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍｌ）中にゆっく
りあける。その混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽
出し、水（５０ｍｌ）それからＮａＣｌの飽和溶液（１
００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、最後に濃
縮する。残渣は、無色の油状物を得るため蒸留（１２５
℃／３９５Ｐａ）する。生成物１８．１６ｇを得る。そ
の化合物は冷凍庫中、光から保護して貯蔵する。収率は
８０％である。
【００３６】得られた生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．６４ ｂ）Ｍ＝２１８．３４ ｃ）Ｍ．Ｐ．２１℃ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．６４ ｂ）Ｍ＝２１８．３４ ｃ）Ｍ．Ｐ．２１℃ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【００３７】ｂ）構造式 で表わされる化合物（Ｚ28）の調製 第１段階で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬をアルゴンの下で、
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のマ
グネシウム（７９．２ｍｇ、３．２６ｍ ｍｏｌ）２．
０５当量から調製する。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶
解している臭化エタン（０．２５ｍｌ、３．３４ｍ ｍ
ｏｌ）２．１当量を滴下して加える。マグネシウムが溶
解するや否や、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解している化
合物（Ｚ15）（３４８ｍｇ、１．５９ｍ ｍｏｌ）１当
量をゆっくり加える。エタンの発生するのが見られる。
室温での反応２時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解す
るＳｙｎｔｈｏｎ Ｉａ（０．２４ｇ、１．２７５ｍ
ｍｏｌ）０．８当量をその混合物に急速に加える。１．
５時間後、化合物（Ｚ28）含有量が、薄層クロマトグラ
フィーで示して最早生成しなくなったらば、その混合物
を、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、そ
れから水（１０ｍｌ）をゆっくり添加して加水分解す
る。その水性相をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａＣｌの飽和溶液（８０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０）で精製する。非常に泡の多
い黄色油状物４３０ｍｇが得られ、それは冷凍庫中数ケ
月貯蔵できるが、室温では非常に速に劣化する。収率は
Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｉａに対して８３％である。
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中のマ
グネシウム（７９．２ｍｇ、３．２６ｍ ｍｏｌ）２．
０５当量から調製する。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶
解している臭化エタン（０．２５ｍｌ、３．３４ｍ ｍ
ｏｌ）２．１当量を滴下して加える。マグネシウムが溶
解するや否や、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解している化
合物（Ｚ15）（３４８ｍｇ、１．５９ｍ ｍｏｌ）１当
量をゆっくり加える。エタンの発生するのが見られる。
室温での反応２時間後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解す
るＳｙｎｔｈｏｎ Ｉａ（０．２４ｇ、１．２７５ｍ
ｍｏｌ）０．８当量をその混合物に急速に加える。１．
５時間後、化合物（Ｚ28）含有量が、薄層クロマトグラ
フィーで示して最早生成しなくなったらば、その混合物
を、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、そ
れから水（１０ｍｌ）をゆっくり添加して加水分解す
る。その水性相をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出す
る。合併した有機相をＮａＣｌの飽和溶液（８０ｍｌ）
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、それから濃縮する。残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
／酢酸エチル：８０／２０）で精製する。非常に泡の多
い黄色油状物４３０ｍｇが得られ、それは冷凍庫中数ケ
月貯蔵できるが、室温では非常に速に劣化する。収率は
Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｉａに対して８３％である。
【００３８】得られた生成物の特性は次の如くである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２４ ｂ）Ｍ＝４０６．６６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．２４ ｂ）Ｍ＝４０６．６６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００３９】第２段階：構造式
【化３５】 で表わされる化合物（Ｚ29）の調製 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中０．８９Ｍ溶液１．１ｍｌ）
１．４当量を、アルゴンの下無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ28）
（３５０ｍｇ、０．８６ｍ ｍｏｌ）１当量に滴下して
加える。添加が終了した時、その還流冷却器付きの反応
フラスコを、予め５０℃に加熱した浴中にひたす。この
温度で、黄色混合物は徐徐に暗色になる。１．５時間
後、その混合物が過度に劣化（ｄｅｇｒａｄｅｄ）しつ
つある時から、温度を低下して、撹拌を室温で２時間続
ける。それからこの混合物を、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液
（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、それから水（１０ｍｌ）を添
加して注意深く加水分解する。水性相をエーテル（３×
２０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌの飽
和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃
縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
＝ヘキサン／酢酸エステル：９０／１０）で精製する。
黄色油状物１０５ｍｇを得る。この油状物は冷凍庫中で
貯蔵するのは困難で、室温で非常に速に劣化する。収率
は５５％である。
１．４当量を、アルゴンの下無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ28）
（３５０ｍｇ、０．８６ｍ ｍｏｌ）１当量に滴下して
加える。添加が終了した時、その還流冷却器付きの反応
フラスコを、予め５０℃に加熱した浴中にひたす。この
温度で、黄色混合物は徐徐に暗色になる。１．５時間
後、その混合物が過度に劣化（ｄｅｇｒａｄｅｄ）しつ
つある時から、温度を低下して、撹拌を室温で２時間続
ける。それからこの混合物を、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液
（２０ｍｌ、ｐＨ＝７）、それから水（１０ｍｌ）を添
加して注意深く加水分解する。水性相をエーテル（３×
２０ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌの飽
和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃
縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液
＝ヘキサン／酢酸エステル：９０／１０）で精製する。
黄色油状物１０５ｍｇを得る。この油状物は冷凍庫中で
貯蔵するのは困難で、室温で非常に速に劣化する。収率
は５５％である。
【００４０】得られた生成物は次の特性をもつ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２３ ｂ）Ｍ＝４０８．６７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．２３ ｂ）Ｍ＝４０８．６７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００４１】第３段階：構造式
【化３６】 で表わされるレチノイド（Ｚ30）の調製 低原子価チタン（Ｔｉ0）を含有する試薬調製のため、
三塩化チタン（１．５ｇ、９．７２ｍ ｍｏｌ）を還流
冷却器付きの乾燥フラスコ中に秤量する。そのフラスコ
をアルゴンでパージし、無水ＴＨＦ（４８ｍｌ）、それ
からつづいてＬｉＡｌＨ4（エーテル中２．２Ｍ溶液
２．２ｍｌ）０．５当量を加える。混合物を室温で１０
分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０
８ｍ ｍｏｌ）０．４２当量を添加し、全体を１．５時
間還流させる。
三塩化チタン（１．５ｇ、９．７２ｍ ｍｏｌ）を還流
冷却器付きの乾燥フラスコ中に秤量する。そのフラスコ
をアルゴンでパージし、無水ＴＨＦ（４８ｍｌ）、それ
からつづいてＬｉＡｌＨ4（エーテル中２．２Ｍ溶液
２．２ｍｌ）０．５当量を加える。混合物を室温で１０
分間撹拌し、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０
８ｍ ｍｏｌ）０．４２当量を添加し、全体を１．５時
間還流させる。
【００４２】光から保護して、得られた試薬（懸濁液
３．７ｍｌ）を−７８℃で滴下して、無水ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ29）（０．１４ｇ、
０．３４３ｍ ｍｏｌ）に加える。それからその混合物
を５０℃の浴中にひたし、この温度で０．５時間撹拌
し、それから−３０℃で水（１０ｍｌ）を添加してゆっ
くりと加水分解する。その水性相はエーテル（４×１５
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をセライトの薄層上
で濾過し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから室温、真空
中濃縮する。得られた残渣はフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９５／５）で精製
する。黄色結晶６４ｍｇを得る。収率は３５％である。
３．７ｍｌ）を−７８℃で滴下して、無水ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ29）（０．１４ｇ、
０．３４３ｍ ｍｏｌ）に加える。それからその混合物
を５０℃の浴中にひたし、この温度で０．５時間撹拌
し、それから−３０℃で水（１０ｍｌ）を添加してゆっ
くりと加水分解する。その水性相はエーテル（４×１５
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をセライトの薄層上
で濾過し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、それから室温、真空
中濃縮する。得られた残渣はフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９５／５）で精製
する。黄色結晶６４ｍｇを得る。収率は３５％である。
【００４３】得られた生成物は次の特性を持つ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．８０ ｂ）Ｍ＝３７４．６６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
ｆ＝０．８０ ｂ）Ｍ＝３７４．６６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
【００４４】
【実施例３】 構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物の調
製 この調製は次の略図に従って行う。
製 この調製は次の略図に従って行う。
【化３７】 この略図において、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で
示され、ｉは３１〜３３の範囲の整数である。θ0は室
温を表わす。
示され、ｉは３１〜３３の範囲の整数である。θ0は室
温を表わす。
【００４５】第１段階：構造式
【化３８】 （この式で、Ｍ＝メチル基）で表わされる４−メチルベ
ンゼンチオスルホン酸Ｓ−メチル（Ｚ31）の調製 沃化メタン（１２．８ｍｌ、０．２１２ｍｏｌ）１．３
当量を、４
ンゼンチオスルホン酸Ｓ−メチル（Ｚ31）の調製 沃化メタン（１２．８ｍｌ、０．２１２ｍｏｌ）１．３
当量を、４
【外字１】分子篩（５００ｍｌ）上で蒸留したジメチル
ホルムアミド中に溶解しているトリールチオスルホン酸
カリウム（３５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）１当量に急速に
滴下して加える。その混合物を室温で２４時間撹拌す
る。反応中、ゆっくりと褐色に変る。水（４５０ｍｌ）
を添加して希釈後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５×１５０ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶
液（２×１５０ｍｌ）、それから混合物を脱色できるＮ
ａ2ＳＯ3の飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、そして水
（５×２００ｍｌ）で充分洗浄する。最後にＮａＣｌの
飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥
し、濃縮すると黄色沈澱物を得る。それを少量のペンタ
ンを含有するエーテル中で再結晶する。大きい白色結晶
２７．９１ｇを得る。収率は８９％である。
ホルムアミド中に溶解しているトリールチオスルホン酸
カリウム（３５ｇ、０．１５５ｍｏｌ）１当量に急速に
滴下して加える。その混合物を室温で２４時間撹拌す
る。反応中、ゆっくりと褐色に変る。水（４５０ｍｌ）
を添加して希釈後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５×１５０ｍ
ｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶
液（２×１５０ｍｌ）、それから混合物を脱色できるＮ
ａ2ＳＯ3の飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、そして水
（５×２００ｍｌ）で充分洗浄する。最後にＮａＣｌの
飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥
し、濃縮すると黄色沈澱物を得る。それを少量のペンタ
ンを含有するエーテル中で再結晶する。大きい白色結晶
２７．９１ｇを得る。収率は８９％である。
【００４６】得られた生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．５ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝５８−５９℃ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．５ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝５８−５９℃ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。
【００４７】第２段階：構造式
【化３９】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる２−メチル
チオ−１，３−ジチアン（Ｚ32）の調製 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中の
１，３−ジチアン（６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を−
７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液
３３．３ｍｌ）１当量を急速に滴下して加える。その混
合物をこの温度で２時間撹拌する。それから、−７８℃
で、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ
31）（１２．１４ｇ、０．０６ｍｏｌ）１．２当量に、
カニューレを使用して加える。添加している間に（約３
５分間かかる）白色沈澱物が継続して形成される。−７
８℃で０．５時間撹拌しつづけ、それから０．０５Ｎ
ＨＣｌ（６００ｍｌ）を加えてその混合物を加水分解す
る。ＴＨＦを蒸発し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン
（１／１）混合物（４×２００ｍｌ）で抽出する。合併
した有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。過剰のトリールチオスル
ホン酸メチル（Ｚ31）除去のため、その残渣を急いでシ
リカカラムのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／
エーテル：９５／５）にかける。無色の油状物７．９０
ｇが得られ、それは冷凍庫中で沈澱を起す。収率は９５
％である。
チオ−１，３−ジチアン（Ｚ32）の調製 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍｌ）中の
１，３−ジチアン（６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液を−
７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液
３３．３ｍｌ）１当量を急速に滴下して加える。その混
合物をこの温度で２時間撹拌する。それから、−７８℃
で、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ
31）（１２．１４ｇ、０．０６ｍｏｌ）１．２当量に、
カニューレを使用して加える。添加している間に（約３
５分間かかる）白色沈澱物が継続して形成される。−７
８℃で０．５時間撹拌しつづけ、それから０．０５Ｎ
ＨＣｌ（６００ｍｌ）を加えてその混合物を加水分解す
る。ＴＨＦを蒸発し、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ペンタン
（１／１）混合物（４×２００ｍｌ）で抽出する。合併
した有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液（３×１００ｍ
ｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。過剰のトリールチオスル
ホン酸メチル（Ｚ31）除去のため、その残渣を急いでシ
リカカラムのクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／
エーテル：９５／５）にかける。無色の油状物７．９０
ｇが得られ、それは冷凍庫中で沈澱を起す。収率は９５
％である。
【００４８】得られた生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．５４ ｂ）Ｍ＝１６６．３３ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）で確認した。
＝０．５４ ｂ）Ｍ＝１６６．３３ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）で確認した。
【００４９】第３段階：構造式
【化４０】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基、Ｅｔ＝エチル基）で表わ
されるエチル３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン
−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
ペニルエーテル（Ｚ33）の調製 ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液３０ｍｌ）１当量
を、−４０℃で、蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１５０ｍｌ）中に溶解しているオルト−チオエス
テル（Ｚ32）（７．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）に、急速
に滴下して加える。この温度での反応６分後、エトキシ
メタクロレイン（５．３５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）１
当量を加える。−３０℃で３時間撹拌しつづけ、それか
らＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝５）を
加えてその混合物を加水分解する。温度が室温に上昇す
るや、この混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出
する、合併した有機相をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２×
２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液
（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮
する。その黄色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９０／１０）により精
製する。淡黄色油状物１０．２５ｇが得られ、それは冷
凍庫中に貯蔵し、そこで沈澱を起す。収率は８１％であ
る。
されるエチル３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン
−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロ
ペニルエーテル（Ｚ33）の調製 ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ溶液３０ｍｌ）１当量
を、−４０℃で、蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１５０ｍｌ）中に溶解しているオルト−チオエス
テル（Ｚ32）（７．５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）に、急速
に滴下して加える。この温度での反応６分後、エトキシ
メタクロレイン（５．３５ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）１
当量を加える。−３０℃で３時間撹拌しつづけ、それか
らＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝５）を
加えてその混合物を加水分解する。温度が室温に上昇す
るや、この混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出
する、合併した有機相をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２×
２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液
（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮
する。その黄色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／エーテル：９０／１０）により精
製する。淡黄色油状物１０．２５ｇが得られ、それは冷
凍庫中に貯蔵し、そこで沈澱を起す。収率は８１％であ
る。
【００５０】得られた生成物は次の特性を持つ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．１２ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝３９−４０℃ ｃ）Ｍ＝２８０．４８ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
＝０．１２ ｂ）Ｍ．Ｐ．＝３９−４０℃ ｃ）Ｍ＝２８０．４８ ｄ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表８】
【００５１】第４段階：構造式
【化４１】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる化合物
（Ｅ）−３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン−２
−イル）−２−メチルプロペナールの調製 エノールエーテル（Ｚ33）（９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）
を−１０℃でアセトン（３００ｍｌ）中に溶解する。酸
（１０％水性硫酸５４ｍｌ）６当量をその混合物にゆっ
くりと加える。混合物を−１０〜−５℃で５時間撹拌し
た後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝
５）と水（２００ｍｌ）とを添加して加水分解する。ア
セトンを蒸発し、それからその混合物をエーテル（５×
１００ｍｌ）で抽出する。
（Ｅ）−３−（２−メチルチオ−１，３−ジチアン−２
−イル）−２−メチルプロペナールの調製 エノールエーテル（Ｚ33）（９ｇ、０．０３２ｍｏｌ）
を−１０℃でアセトン（３００ｍｌ）中に溶解する。酸
（１０％水性硫酸５４ｍｌ）６当量をその混合物にゆっ
くりと加える。混合物を−１０〜−５℃で５時間撹拌し
た後、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（約２００ｍｌ、ｐＨ＝
５）と水（２００ｍｌ）とを添加して加水分解する。ア
セトンを蒸発し、それからその混合物をエーテル（５×
１００ｍｌ）で抽出する。
【００５２】合併した有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液
（７０ｍｌ、ｐＨ＝７）とＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍ
ｌ）とで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮した後、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／エーテル：９０／１０）で精製する。黄色油状物
５．６２ｇを得る。収率は７５％である。
（７０ｍｌ、ｐＨ＝７）とＮａＣｌ飽和溶液（２５０ｍ
ｌ）とで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮した後、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサ
ン／エーテル：９０／１０）で精製する。黄色油状物
５．６２ｇを得る。収率は７５％である。
【００５３】得られた生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／エーテル：９０／１０）：Ｒｆ
＝０．２８ ｂ）Ｍ＝２３４．４１ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
＝０．２８ ｂ）Ｍ＝２３４．４１ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈおよび 13Ｃ）（２００ＭＨｚ）
（ＣＤＣｌ3）とＩＲとで確認した。 ｅ）元素分析は次の結果を与える。
【表９】
【００５４】
【実施例４】 構造式
【化４２】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるレチノイド
の合成のための、構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物の
使用 この調製は次の略図に従って行う。
の合成のための、構造式（Ｉｂ）で表わされる化合物の
使用 この調製は次の略図に従って行う。
【化４３】 この略図中、中間体化合物は参照符号（Ｚｉ）で示さ
れ、ｉは３５または３６に等しい整数である。
れ、ｉは３５または３６に等しい整数である。
【００５５】アセチレン化合物（Ｚ15）は実施例２に記
載のように調製する。
載のように調製する。
【００５６】第１段階：構造式
【化４４】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされる化合物（Ｚ
35）の調製 第１段階で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、アルゴンの下、
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中のマ
グネシウム（１．１３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）２．０５
当量より調製する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し
ている臭化エタン（３．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）２．
１当量を滴下して加える。凡てのマグネシウムが溶解す
るや、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ
15）（５ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１当量をゆっくり加
える。エタンの発生するのが見られる。室温で反応１．
５時間後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解する構造式（Ｉ
ｂ）で表わされる化合物（５．３７ｇ、０．０２２９ｍ
ｏｌ）１当量をこの混合物に速に加える。１時間後、薄
層クロマトグラフィーにより化合物（Ｚ35）の含有量が
最早増加しなくなって、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５０ｍ
ｌ）、つづいて水（５０ｍｌ）をゆっくり加えてこの混
合物を加水分解する。その水性相をエーテル（３×８０
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、それか
ら濃縮する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）で精製
する。非常に泡の多い黄色油状物９．３３ｇを得る。収
率は９０％である。
35）の調製 第１段階で、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を、アルゴンの下、
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中のマ
グネシウム（１．１３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）２．０５
当量より調製する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し
ている臭化エタン（３．６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）２．
１当量を滴下して加える。凡てのマグネシウムが溶解す
るや、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解している化合物（Ｚ
15）（５ｇ、０．０２２９ｍｏｌ）１当量をゆっくり加
える。エタンの発生するのが見られる。室温で反応１．
５時間後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解する構造式（Ｉ
ｂ）で表わされる化合物（５．３７ｇ、０．０２２９ｍ
ｏｌ）１当量をこの混合物に速に加える。１時間後、薄
層クロマトグラフィーにより化合物（Ｚ35）の含有量が
最早増加しなくなって、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（５０ｍ
ｌ）、つづいて水（５０ｍｌ）をゆっくり加えてこの混
合物を加水分解する。その水性相をエーテル（３×８０
ｍｌ）で抽出する。合併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、それか
ら濃縮する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）で精製
する。非常に泡の多い黄色油状物９．３３ｇを得る。収
率は９０％である。
【００５７】得られた生成物は次の特性をもつ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２９ ｂ）Ｍ＝４５２．７５ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．２９ ｂ）Ｍ＝４５２．７５ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【００５８】第２段階：構造式
【化４５】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるジオール
（Ｚ36）の調製 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中１Ｍ溶液２．７ｍｌ）１．１
当量を、アルゴンの下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１４０ｍｌ）に溶解する化合物（Ｚ35）１当量に
滴下して加える。添加終了した時その還流冷却器付きフ
ラスコを予め５５℃に加熱した浴にひたす。この温度
で、この黄色混合物はゆっくりと紫色になる。０．５時
間後反応は完結し、混合物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（６
０ｍｌ）、つづいて水（２０ｍｌ）を加えて加水分解す
る。水性相をエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
９０／１０）で精製する。黄色油状物０．９ｇを得る。
収率は８１％である。
（Ｚ36）の調製 ＬｉＡｌＨ4（エーテル中１Ｍ溶液２．７ｍｌ）１．１
当量を、アルゴンの下、無水テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（１４０ｍｌ）に溶解する化合物（Ｚ35）１当量に
滴下して加える。添加終了した時その還流冷却器付きフ
ラスコを予め５５℃に加熱した浴にひたす。この温度
で、この黄色混合物はゆっくりと紫色になる。０．５時
間後反応は完結し、混合物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液（６
０ｍｌ）、つづいて水（２０ｍｌ）を加えて加水分解す
る。水性相をエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4上乾燥し、濃縮する。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン／酢酸エチル：
９０／１０）で精製する。黄色油状物０．９ｇを得る。
収率は８１％である。
【００５９】得られた生成物の特性は次の通りである。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．２１ ｂ）Ｍ＝４５４．７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
ｆ＝０．２１ ｂ）Ｍ＝４５４．７ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）で確認した。
【００６０】第３段階：構造式
【化４６】 （この式で、Ｍｅ＝メチル基）で表わされるレチノイド
の調製 低原子価チタン（Ｔｉ0）含有する試薬調製のため、三
塩化チタン（０．５ｇ、３．２４ｍ ｍｏｌ）を還流冷
却器つき乾燥フラスコに秤量する。その装置をアルゴン
でパージし、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０
ｍｌ）を加える。それからＬｉＡｌＨ4（エーテル中
１．１Ｍ溶液１．４７ｍｌ）０．５当量を加える。この
混合物を室温で１０分間撹拌し、それからトリエチルア
ミン（０．０９ｍｌ、０．６４８ｍ ｍｏｌ）０．２当
量を加え、全体を１．５時間加熱して還流させる。
の調製 低原子価チタン（Ｔｉ0）含有する試薬調製のため、三
塩化チタン（０．５ｇ、３．２４ｍ ｍｏｌ）を還流冷
却器つき乾燥フラスコに秤量する。その装置をアルゴン
でパージし、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０
ｍｌ）を加える。それからＬｉＡｌＨ4（エーテル中
１．１Ｍ溶液１．４７ｍｌ）０．５当量を加える。この
混合物を室温で１０分間撹拌し、それからトリエチルア
ミン（０．０９ｍｌ、０．６４８ｍ ｍｏｌ）０．２当
量を加え、全体を１．５時間加熱して還流させる。
【００６１】光から保護して、チタンを含有する試薬
（懸濁液６６．４ｍｌ）２当量を、５０℃で、無水ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ36）（０．６
ｇ、１．３２ｍ ｍｏｌ）１当量に滴下して加える。そ
の混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、それから水
（９０ｍｌ）を加えて−３０℃でゆっくりと加水分解す
る。水性相をエーテル（４×８０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をセライトの薄層で濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、それから室温で、真空中濃縮する。得られた残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
/エーテル：９５／５）で精製する。黄色油状物０．８
２ｇを得る。収率は６０％である。
（懸濁液６６．４ｍｌ）２当量を、５０℃で、無水ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶解している化合物（Ｚ36）（０．６
ｇ、１．３２ｍ ｍｏｌ）１当量に滴下して加える。そ
の混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、それから水
（９０ｍｌ）を加えて−３０℃でゆっくりと加水分解す
る。水性相をエーテル（４×８０ｍｌ）で抽出する。合
併した有機相をセライトの薄層で濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、それから室温で、真空中濃縮する。得られた残
渣はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液＝ヘキサン
/エーテル：９５／５）で精製する。黄色油状物０．８
２ｇを得る。収率は６０％である。
【００６２】得られた生成物は次の特性を持つ。 ａ）ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）：Ｒ
ｆ＝０．８６ ｂ）Ｍ＝４２０．７６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
ｆ＝０．８６ ｂ）Ｍ＝４２０．７６ ｃ）構造はＮＭＲ（1Ｈ）（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ3）とＩＲとで確認した。
【外１】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジァン、メニャン フランス国トラムブレ・レ・ゴネッス 93290、リュー・アレヴィ ８番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 339/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 構造式 （この式で、Ｒは水素原子またはＣ1−Ｃ4チオアルキル
基であり、ジチアン環は、ＲがＨである場合は、アルデ
ヒド官能基に対してｃｉｓ位にあり、Ｒがチオアルキル
基である場合にはｔｒａｎｓ位にある）で表わされるプ
ロペナール。 - 【請求項２】 構造式 で表わされる、ｃｉｓ構造の請求項１に記載のプロペナ
ール。 - 【請求項３】 構造式 で表わされる、ｔｒａｎｓ構造の請求項１に記載のプロ
ペナール。 - 【請求項４】 構造式 （この式で、Ｅｔはエチル基である）で表わされる、ｃ
ｉｓ構造のβ−ホルミルメタクリル酸エチルをトリフリ
ン酸亜鉛の存在の下で、構造式 （この式で、Ｅｔは前記と同じ意味をもつ）で表わされ
る化合物を得るように１，３−プロパンジチオールと反
応させ、構造式（ＩＶ）で表わされる化合物を、構造式 で表わされるジチアンプロペノールを得るために、ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド存在の下に還元し、構造
式（Ｖ）で表わされる前記化合物を、構造式（Ｉａ）で
表わされるｃｉｓ−プロペナールを得るために、酸化す
ることを特徴とする、請求項２に記載のプロペナールの
調製方法。 - 【請求項５】 構造式 （この式で、ＲはＣ1−Ｃ4チオアルキル基である）で表
わされるアルキルチオジチアンをｎ−ブチルリチウム
と、それから構造式 （この式で、Ｅｔはエチル基である）で表わされるエト
キシメタクロレインと反応させ、構造式 （この式で、ＥｔとＲとは前記の意味をもつ）で表わさ
れる化合物が得られるように加水分解を行い、そして構
造式（Ｉ）で表わされる化合物を得るため、構造式（Ｖ
ＩＩＩ）で表わされる前記の化合物をアセトン、それか
ら酸で処理することを特徴とする、請求項１に記載のｔ
ｒａｎｓ型プロペナールの調製方法。
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