JP2506478B2 - ３―置換―２―オキシインド―ル誘導体 - Google Patents

３―置換―２―オキシインド―ル誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロスタグランジンH2シンターゼ、５−リポ
キシゲナーゼおよびインターロイキシ−１生合成の阻害
剤である新規３−置換−２−オキシインドール誘導体に
関する。本発明の化合物はそれ自身プロスタグランジン
H2シンターゼおよびインターロイキン−１生合成の阻害
剤としておよび慢性炎症性疾患の処置における鎮痛剤、
抗炎症剤および抗関節炎剤として有用である。本発明は
また前記３−置換−２−オキシインドール誘導体を含む
医薬組成物；プロスタグランジンH2シンターゼおよびイ
ンターロイキン−１の生合成を阻害する方法；および前
記化合物による哺乳類での慢性炎症疾患の処置に関す
る。さらに、本発明の３−置換−２−オキシインドール
誘導体の製造の際に中間体として有用なある種の新規カ
ルボン酸および３−置換−２−オキシインドール誘導体
の製造方法にも本発明は関している。
従来の技術 米国特許第4,569,942号は式 （中でも、式中ＸはＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
（C1−C4）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1
−C4）アルコキシ、（C1−C4）アルキルチオ、トリフル
オロメチル、ニトロ、フエニル、（C2−C4）アルカノイ
ル、ベンゾイル、テノイル、（C1−C4）アルカンアミ
ド、ベンズアミドまたは各々のアルキルが１から３の炭
素を持つN,N−ジアルキルスルホアモイルであり； ＹはＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−C4）アルキ
ル、（C3−C7）シクロアルキル、（C1−C4）アルコキ
シ、（C1−C4アルキルチオおよびトリフルオロトメチル
であり；R1は（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロア
ルキル、（C4−C7）シクロアルケニル、フエニル、置換
フエニル、１から３の炭素数のアルキルを持つフエニル
アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ（置換フ
エニル）アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ
（置換フエノキシ）アルキル、１から３の炭素数のアル
キルを持つ（チオフエノキシ）アルキル、ナフチル、ビ
シクロ−〔2.2.1〕ヘプタン−２−イル、ビシクロ−
〔2.2.1〕ヘプタ−５−エン−２−イルまたは−(CH2)n
−Ｑ−R0であり;nはゼロ、１または２であり;Qはフラ
ン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,3,4−チアジ
アゾール、1,2,5−チアジアゾール、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフエン、テトラヒドロピラン、テ
トラヒドロチオピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラチ
ン、ベンゾ〔ｂ〕フランおよびベンゾ〔ｂ〕チオフエン
であり； R0はＨまたは（C1−C3）アルキルであり；およびR2は
（C1−C6）アルキル、（C3−C7）シクロアルキル、ベン
ジル、フリル、チエニル、ピリジルまたは 〔式中R3およびR4は各々Ｈ、フルオロ、クロロ、（C1−
C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシまたはトリフルオ
ロメチルである〕 から誘導される２価の基である） のある種の２−オキシインドール−１−カルボキサミド
について記載している。
その特許はまた前記２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドはシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナ
ーゼの阻害剤であり、哺乳類において鎮痛活性を持つて
おり、慢性関節リウマチおよび骨関節炎に伴われる炎症
および痛みのごとき慢性疾患の痛みの処置および症候の
軽減に有用であることを記載している。
米国特許第4,556,672号は式 （式中、Ｘ、ＹおよびR1は米国特許4,569,942号の化合
物に対し前に記載したとおりである） のある種の３−アシル置換−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドについて記載している。
米国特許第4,861,794号は式 （式中、ＸはＨ、ClまたはＦであり、ＹはＨまたはClで
ありＲはベンジルまたはチエニルである） の化合物およびその医薬として適当な塩基塩のインター
ロイキン−１（IL−１）の生合成阻害およびIL−１媒介
の疾患および機能障害の処置への使用について記載して
いる。
1988年10月18日に出願されたPCT特許出願第PCT/US88/
03658号は式 （式中、ＸおよびＹの各々は水素、フルオロまたはクロ
ロであり；R1は２−チエニルまたはベンジルであり;Rは
アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フエニルア
ルカノイル、ベンゾイルおよびある種の置換ベンゾイル
基、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニルアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、フエノキシカルボニル、
１−アルコキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニ
ル、メチルフエニルスルホニルおよびジアルキルホルホ
ナートである） の非ステロイド抗炎症例について記載している。
インターロイキン−１（IL−１）はイン ビトロおよ
びイン ビボの両方で骨分解を刺激することが報告され
ている。Hayward,MおよびFiedler−Nagy,Ch.,Agents an
d Actions,22、251−254（1987）。その中でなかんずく
IL−１がプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を誘導する
ことも報告されている。PGE2は骨分解の刺激剤であり、
骨消失と関係があるとされてきた。Hayward,M.A.および
Caggiano T.J.Annual Reports in Medicinal Chemistr
y,22、IV節、17章、169−178（1987）を参照されたい。
骨粗鬆症は骨鉱物の衰弱性消失として定義され、その結
果骨折し易くなる。
Hayward,M.A.およびCaggiano,T.J.,前記文献（その中
に参照文献が引用されている）を参照されたい。
インターロイキン−１は多くの疾患の病因論に含まれ
ていることが報告されている。Dinarello,C.A.,J.Clin.
Immunol.,５、287−297（1985）を参照のこと、その教
旨はここに引例として含まれている。まださらに、IL−
１類似物質の濃度上昇は乾癬を伴うことが観察されてい
る。Camp,R.D.,ら、J.Immunol.,137、3469−3474（198
6）。
本発明は式 （式中、 ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR3、OR4、COR4
またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br（C1−C6）アルキル、（C3−C8）シ
クロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18また
はCONR18R19であり； R1はＨ、炭素原子数２から10のアルカノイル、炭素数５
〜７のシクロアルキルカルボニル、炭素原子数７から10
のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシ
ベンゾイル、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニル
アルカノイル（前記アルコキシは１から３の炭素原子を
持ち、前記アルカノイルは３から５の炭素原子を持
つ）、炭素原子数２から10のアルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、１−（アシロキシ）アルキル（こ
こでアシルは１から４の炭素原子を持ち、前記アルキル
は２から４の炭素原子を持つ）、１−（アルコキシカル
ボニルオキシ）アルキル（ここで前記アルコキシは２か
ら５の炭素原子を持ち、および前記アルキルは１から４
の炭素原子を持つ）、炭素原子数１から３のアルキル、
炭素原子１から３のアルキルスルホニル、メチルフエニ
ルスルホニルまたはジアルキルホスホナート（ここで前
記アルキルの各々は１から３の炭素原子を持つ）であ
り；R2はCOR6、CONR7R8、（C1−C6）アルキル、（C3−C
8）シクロアルキル、フエニルまたは一または二置換フ
エニル（ここで置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、B
r、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはC
F3であり）であり； Ｑは またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 であり； ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨであり得ず、またはＡおよびＢ
は一緒になつてQ1の同じ環炭素に結合されオキソと等し
く、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義したごとくか
または（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
(R9)COR11、またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1また
はW2の１つがＯ、ＳまたはNR10ならば、他はＯまたはＳ
であり； R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）アルキル
またはフエニルであり；R5、R8、R11、R15およびR19は
各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフエニルであり；
R4、R7、R9、R13およびR18は各々Ｈまたは（C1−C6）ア
ルキルであり；R12はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3または（C1−
C6）アルキルである） の新規３−置換−２−オキシインドール化合物およびそ
の医薬として適当な塩を提供する。
上記式Ｉの化合物はエノール、エノールエーテルおよ
びエステルとして示されているが、R1がＨである式Ｉの
化合物はそのケトンの互変異性体型が考えられることを
理解されたい。すなわち、 すべてのそのような互変異性形は本発明および付随する
特許請求の範囲内であり、式Ｉにより描かれていると見
なされる。さらに式Ｉの化合物の３位の環外二重結合上
の置換基はシン、アンチまたは両方の混合物であり得
る。それ故式Ｉの化合物は の構造を持ち、その混合物も本発明の範囲内であり、す
べてのそのような異性体は式Ｉにより描かれていると見
なされ付随する特許請求の範囲内である。
R1がＨ以外の式Ｉの化合物はR1がＨである式Ｉの化合
物およびその塩のプロドラツグである。
術語“プロドラツグ”は投与され哺乳類により吸収さ
れた後生体内でいくつかの代謝過程を経て薬剤を放出す
る薬剤前駆体である化合物を意味する。
胃腸での吸収後、プロドラツグは生体内で対応するR1
がＨである式Ｉの化合物またはその塩に加水分解され
る。本発明のプロドラツグはエノール型酸ではないの
で、それにより胃腸管の酸性親化合物への暴露は最小に
される。
本発明の化合物の好適な群は前記R1がＨである式Ｉの
化合物である。他の好適な化合物の群はＸおよびＹが各
々Ｈ、Ｆ、Cl、NO2、（C1−C3）アルキルまたはCF3であ
る式Ｉの化合物である。まだその上の他の好適な化合物
の群はR2がCOR6、CONR7R8または（C1−C6）アルキルで
ある（式中R6、R7およびR8は前に定義したとおり）化合
物である。本発明の化合物の他の好適な群はＱがQ1であ
りそこでQ1は である式Ｉの化合物である。
さらに好適な化合物はＱがQ1であり、ここでQ1は であり;WはＯまたはＳであり；およびW1はＯまたはＳで
ある式Ｉの化合物である。好適な化合物の別の群はＱが
Q2でありここでQ2は であり；およびＷはＳである化合物である。
より好適な化合物の群はＱがQ1であり、ここでQ1は であり、およびＷはＯまたはＳである化合物である。特
に好適な化合物はR1がＨであり;XおよびＹが各々Ｈ、
Ｆ、Cl、NO2、（C1−C3）アルキルまたはCF3であり；R2
がCOR6、CONR7R8または（C1−C6）アルキル（式中R6、R
7およびR8は前に定義したとおり）であり；およびＱがQ
1であり、ここでQ1は （式中Ｗは前に定義したとおり） であり、またはＱはQ1であり、ここでQ1は （式中ＷはＯまたはＳである） であり、またはＱはQ1であり、ここでQ1は （式中ＷはＯまたはＳであり、W1はＯまたはＳである） であり、またはＱはQ2であり、ここでQ2は （式中ＷはＳである） である化合物である。
さらにより好適な化合物はすぐ上の化合物においてＷ
がＳであり；R2がCONR7R8であり、およびR7およびR8が
Ｈである化合物である。まださらにより好適な化合物は
前記化合物においてＸがＨ、ClまたはCF3であり;Yが
Ｈ、ClまたはＦであり;AがCl、Br、Ｆ、CF3、SCH3、OCH
3、COCH3またはCH2OCH3であり；およびＢがＨ、Cl、Br
またはCH3である化合物である。他の特に好適な化合物
は前記化合物においてｎがゼロまたは１であるものであ
るがｎがゼロの方がより特に好適である。
もつと他の好適な化合物の群はＡがＨ、Ｆ、Cl、Br、
CF3、OR9、CN、NO2、COR10、CH2OR11またはN(R9)COR11
であり、およびＢがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR13、CN、N
O2、COR14、CH2OR15またはN(R13)COR15であり（式中
R9、R10、R11、R13、R14およびR15は前に定義したとお
り）、または、ＡおよびＢは一緒になつてQ1の同じ環炭
素に結合されオキソと等しく、またはＡがＨでない場
合、Ｂは前に定義したとおりかまたは（C1−C3）アルキ
ルである式Ｉの化合物および好適、より好適または特に
好適と同定された化合物；およびR6がCH3であり；R7が
ＨでありおよびR8がＨまたは（C1−C4）アルキルである
まださらにより好適な化合物でA1がＦである化合物であ
る。
前記R1がＨである式Ｉの化合物は哺乳類においてプロ
スタグランジンH2シンターゼ（シクロオキシゲナーゼ）
の阻害剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤およびインタ
ーロイキン−１（IL−１）生合成の阻害剤として活性で
ある。それ故、式Ｉの化合物は哺乳類においてプロスタ
グランジンH2シンターゼおよびIL−１生合成の阻害に有
用である。式Ｉの化合物はそのような阻害剤として有用
なのに加え、それ自身、哺乳類における慢性炎症疾患の
処置において鎮痛剤、抗炎抗剤として有用である。
本発明はまた式Ｉの化合物から成る医薬組成物も提供
する。さらに、哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることにより前記哺乳類におけるプラスタグランジンH2
シンターゼおよびインターロイキン−１の生合成を阻害
する方法も本発明により提供される。哺乳類に有効量の
式Ｉの化合物を投与することにより、前記哺乳類のイン
ターロイキン−１媒介の疾患および免疫機能障害および
／または慢性炎症性疾患の処置の方法もまた本発明によ
り提供される。本発明の範囲内に含まれるそのような慢
性炎症性疾患としては乾癬、慢性関節リウマチおよび骨
関節炎が挙げられるがそれらに限定されるわけではな
い。
さらに、まだ、本発明は式 （式中、A2はＨであり；B1は４位でＳ（Ｏ）ｐ′R16ま
たはCOOCH3であるか、またはB1は５位でSO2NHCH3である
か、またはB1は４位または５位でCON(CH3)2、 であり； ｎ′はゼロであり;p′は１であり； W3はＳであり；Z1はＯまたはＳであり；R12はＨ、Ｆ、C
l、Br、CF3または（C1−C6）アルキルであり、およびR
16は（C1−C4）アルキルである） の新規カルボン酸およびその塩を提供する。
式II′の化合物は式Ｉのある種の化合物の製造の際の
中間体として有用である。
本発明はさらに式 Ｑ−(CH2)nCOOH （II） （式中Ｑおよびｎは式Ｉの化合物のために前に定義した
とおり） の化合物を過剰モルの1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルと反位不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下反応させ、
その生成物を塩基性試薬存在下、式 （式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物のために前に定義し
たとおりであり、R20はCOR6、CONR7R8、フエニルまたは
置換基または置換基群が各々Cl、Ｆ、Br（C1−C6）アル
キル、（C1−C6）アルコキシまたはCF3である一または
二置換フエニル〔式中R6、R7およびR8は式Ｉの化合物の
ために前に定義したとおり〕である） の２−オキシインドール誘導体と、約０−50℃にて、反
応不活性溶媒中、反応不活性ガス雰囲気下反応させるこ
とを特徴とする式Ｉのある種の化合物を製造する新規方
法を提供する。
R1がＨである式Ｉの化合物の製造方法は前記反応スキ
ームＡに示されており以下に記載される。式IVの置換２
−オキシインドール化合物は米国特許第3,634,453号、
米国特許第4,556,672号、米国特許第4,569,942号、米国
特許第4,695,571号、欧州特許第175551号（その中に参
照文献が引用されている）に記載されている方法に従つ
て製造される。その教旨はここに引例として含まれてい
る。式IIのカルボン酸化合物は以下に記載されるごとく
して製造され式IIの化合物を過剰モルのチオニルクロリ
ド（随意に反応不活性溶媒の存在下）と反応させること
により活性化させる。適当な反応不活性溶媒とは１つま
たはすべての反応剤を少くとも部分的に溶解でき、反応
剤または生成物の両方と不利な相互作用をしないであろ
う溶媒である。生じる式IIIのカルボニルクロリド化合
物は反応不活性溶媒に溶解され、約当モル量の式IVの置
換２−オキシインドールおよび過剰モルの塩基性試薬を
溶解した反応不活性溶媒から成る溶液に（約０℃に冷却
する）徐々に添加する。反応不活性溶媒は前に記載した
とおりであるが、実際上、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ンまたはジメチルスルホキシドのごとき極性の非プロト
ン性溶媒が普通使用される。好適な溶媒はN,N−ジメチ
ルホルムアミドである。式IIIのカルボニルクロリド化
合物と式IVの置換２−オキシインドール化合物間の反応
には広範囲の塩基性試薬が使用できる。しかしながら、
好適な塩基性試薬はトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N:メチ
ルピペリジン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジンのごとき三級アミンであり、特に好適であ
る塩基性試薬は４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
である。式IVの置換２−オキシインドール化合物への式
IIIのカルボニルクロリド化合物の添加に続いて反応液
は約25℃へ暖められ、その温度で撹拌を続けられる。約
30分から２時間の反応時間が普通である。反応が終了し
たら、反応混合物は酸性化され、次いで生成物は過し
て回収される。生成物は洗浄でき、乾燥され、再結晶の
ごとき常法によりさらに精製される。
もしくは、R1がＨである式Ｉの化合物は前記反応スキ
ームＢに示し以下に記載される本発明の新規の方法によ
り製造できる。式IIのカルボン酸化合物（以下に記載さ
れるごとくして製造される）を反応不活性溶媒中わずか
に過剰モルの1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応
させる。反応は約25℃にて不活性ガス雰囲気下撹拌して
実施される。反応は約２時間進行させ、そこで全反応混
合物を不活性ガス雰囲気下、反応不活性溶媒に溶解した
過剰モルの塩基性試薬の存在下で約当モル量の式IVの置
換２−オキシインドール化合物（前記のごとく製造され
る）を含む混合物へ添加する。適した反応不活性溶媒は
反応スキームＡのために記載したごとき溶媒であり、こ
こで使用するのに好適な溶媒はN,N−ジメチルホルムア
ミドである。不活性ガス雰囲気は窒素またはアルゴンの
ごとき不活性ガスのもと反応を実施することにより得ら
れる。好適な塩基性試薬は反応スキームＡのために記載
したごときものであり、好適な塩基性試薬は４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチルアミンで
ある。
R1がＨである式Ｉの化合物の製造に有用な他の方法は
置換基 を式 の必要な２−オキシインドール化合物の３位に結合する
ことであり、式VIの化合物と前記式IIの適当な酸の誘導
体を米国特許第4,556,672号に記載されている方法に従
つて達成される。式 の生じる化合物は続いて前記式Ｉ′の対応する化合物へ
米国特許第3,634,453号；米国特許第4,556,672号；米国
特許第4,569,942号；米国特許第4,695,571号；欧州特許
第175551号（その中に参考文献が引用されている）に記
載されている方法に従つて変換される。
R1が水素以外である式Ｉの化合物（反応スキームＣの
式Ｉ″）の合成に２つの方法が使用できる。第１の方法
は適当な前記式Ｉ′の置換２−オキシインドール、およ
びクロロホルムのごとき反応不活性溶媒に溶解した当モ
ル量のトリエチルアミンの溶液を０℃にて当モル量に少
し過剰に加えた必要な酸クロリド、クロロホルメート、
オキソニウム塩またはアルキル化剤で処理する。２時間
後、反応液を放置して室温まで暖め、約２−３時間保
つ。もし出発オキシインドールが完全に反応していなけ
れば混合物を０℃まで冷却し、追加のアシル化またはア
ルキル化剤を加えすべての出発オキシインドールが消費
されるまで本過程を繰返す。
生成物は反応溶媒から過により単離され、1N塩酸で
洗浄し、続いて有機溶媒および飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に分配させる。有機層を乾燥し、過後真空下濃縮
する。得られる生成物は再結晶またはクロマトグラフイ
ーにより精製される。
R1が水素ではない本発明の化合物の製造に有用な第２
の方法は、アセトンのごとき無水反応不活性溶媒中、式
Ｉ′の適当な置換−２−オキシインドールを３倍過剰モ
ルの必要なアルフアークロロアルキルカーボナート、５
倍過剰モルのヨウ化ナトリウムおよび２倍過剰モルの無
水炭酸カリウム（高真空下165℃にて１時間乾燥）と接
触させ、前記反応混合物を16時間加熱還流する。
反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテル
またはクロロホルムのごとき水と混和しない溶媒で生成
物を抽出する。合併した抽出液を乾燥、過し、液は
真空下濃縮する。得られる粗生成物は再結晶および／ま
たはクロマトグラフイーにより精製される。
ある種の式IIのカルボン酸化合物は既知であり、式I
I′の新規カルボン酸を含む式IIのカルボン酸化合物は
既知の方法あるいは既知の方法と類似の方法で製造され
る。そのような方法は各々のカルボン酸の対応するエス
テルまたはニトリルの製造が含まれ、そのような場合既
知の方法による加水分解により関心あるカルボン酸を得
る。そのような方法はTaylor,E.C.,ら,J.O.C.50:1002
（1985）;Noto,R.,ら,J.Chem.Soc.P.T.II,689（1987）;
Schick,J.W.,ら,J.Am.Chem.Soc.70:286（1948）;Carpen
ter,A.J.,ら,Tetrahedron41:3808（1985）;Gronowitz,
S.,ら,Arkiv.for Kemi.21:265（1963）;Benkeser,R.A.,
ら,J.O.C.38:3660（1973）;Corral,C.,ら,Heterocycles
23:1431（1985）;Iriarte,J.,ら,J.Het.Chem.13:393（1
976））;Reinecke,M.G.,ら,Synthesis,327（1980）;Law
esson,S.O.,Arkiv.for Kemi.11:317（1957）;Gronowit
z,S.,Arkiv.for Kemi.８:87（1955）;Knight,D.W.,ら,
J.Chem.Soc.P.T.I.,791（1983）;Cronowitz,S.,Arkiv.f
or Kemi,12:239（1958）;Sice,J.,J.Am.Chem.Soc.75:36
97（1953）;Bohlmann,F.,ら,Chem.Ber.106:497（197
3）;Thames,S.F.,ら,J.Het.Chem.３:104（1966）;Arnd
t,F.,ら,Chem.Ber.94:1757（1961）;Cymerman−Craig,
J.,ら,J.Chem.Soc.237（1954）;Lora−Tamayo,M.,ら,An
ales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser.B62:187（1966）;N
emec,N.,ら,Coll.Czech.Chem.Comm.39:3527（1974）;Ja
nda,M.,ら,Coll.Czech.Chem.Comm.27:1191（1962）;Car
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−Chim.Ther.17:437（1982）;Sato,N.,ら,J.Heterocycl
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2:299（1984）;Leanza,W.J.,ら,JACS 75:4086（1953）;
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mith,R.C.,ら,Biochem.Pharmacol.36:1457（1987）;Bos
so,C.,ら,Org.Mass Spectrom.20:263（1985）;Takagi,
T.,ら,CA 83:164172x（1975）;Bende,Z.,ら,CA 98:8925
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letton,R.A.,ら,CA107:39474k（1987）;Solomon,D.M.,
ら,Heterocycles 26:651（1987）;Erlenmeyer,H.,ら,He
lv.Chim.Acta 27:1432（1944）;CA98:95673g（1983）;
U.S.Patent 4,437,876;Hundle,B.S.,ら,Biochemistry2
6:4505（1987）;Marutani,Y.,ら,CA104:193202q（198
6）;Golubev,A.A.,ら,CA107:236584x（1987）;Higuchi,
M.,ら,CA104:216392t（1986）;Nakagawa,M.,ら,Tetrahe
dron Letters27:6087−6090（1986）;Pereira,M.A.,ら,
CA101:165001t（1984）;Fujii,S.,ら,CA102:45788d（19
85）;Bredereck,H.,ら,Chem.Ber.97:1414（1964）;How
e,R.K.,ら,CA95:80933f（1981）;Ibarra,C.A.,ら,Tetra
hedron Letters26:243（1985）;Hoppe,D.,Justus Liebi
gs Ann.Chem.1843（1976）;Evans,D.L.,ら,JOC44:497
（1979）;Ozaki,Y.,ら,Synthesis（1979）216;Ehler,K.
W.,ら,CA87:136361x（1977）;Scolastico,C.,ら,Synthe
sis:850（1985）;Corsico Coda,A.,ら,Heterocycles26:
745（1987）;Fields,R.,ら,CA90:152072w（1979）;Fari
na,F.,ら,Heterocycles24:2587（1986）;Manaev,Y.A.,
ら,CA98:71993k（1983）;Bech,J,R.,CA107:23332b（198
7）;Aoki,I.,ら,CA107:176057r（1987）;Beck,J.R.,ら,
J.Heterocycilc Chem.24:267（1987）;Sato,T.,ら,CA10
7:39807w（1987）;Ege,G.,ら,Chem.Ber.120:1375（198
7）;Klein,H.J.ら,CA102:203932c（1985）;Perevalov,
V.P.ら,CA101:171198d（1984）;Hamilton,H.W.,CA107:5
9053a（1987）;Sabate−Alduy,C.,ら,CA87:23137k（197
7）;Bastide,J.,ら,Tetrahedron30:3355（1974）;Chrza
szcewska,A.,Lodz.Tow.Navk.Wydz.III,12:119（1967）
（CA71:124091r（1969））;British Patent705,950（CA
49:2233（1955））；およびDeNardo,M.,CA87:118063x
（1977）：（およびその中に参考文献が引用されてい
る）を参照されたい。その教旨はここに引例として含ま
れている。
R1がＨである式Ｉの化合物は酸性であり塩基塩を形成
する。すべてのそのような塩基塩は本発明の範囲内であ
り、それらは常法により製造される。例えば、それらは
適した水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒
質中通常化学量論量の酸性および塩基性因子を単に接触
させることにより製造できる。塩は過、非溶媒で沈殿
させた後過し、溶媒を蒸発させまたは水性溶液の場合
は凍結乾燥させるなどの適切な操作で回収される。製造
できる式Ｉの化合物の典型的塩は、一級、二級および三
級アミン塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩
である。特に価値のあるものはエタノールアミン、ジエ
タノールアミンおよびトリエタノールアミン塩である。
塩形成に適当として用いられる塩基性試薬には有機お
よび無機の両方の型があり、有機アミン、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭
酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金
属アルコキシドなどが含まれる。そのような塩基の代表
的例は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニ
リン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｐ−ト
ルイジン、エタノールアミンおよびグルカミンのごとき
一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、モルホリ
ン、ピロリジンおよびピペリジンのごとき二級アミン；
トリエチルアミン、トリエタノールアミン、N,N−ジメ
チルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンおよびＮ−メチル
モルホリンのごとき三級アミン；水酸化ナトリウムのご
とき水酸化物；ナトリウムエトキシドおよびカリウムメ
トキシドのごときアルコキシド；水素化カルシウムおよ
び水素化ナトリウムのごとき水素化物；および炭酸カリ
ウムおよび炭酸ナトリウムのごとき炭酸塩である。
式Ｉの化合物のインターロイキン−１生合成阻害活性
は以下に記載する検定法により示される。
C3H／HeNマウス（チヤールス リバー，ウイルミング
トン，マサチユーセツツ）を頸部脱臼により殺し、その
腹部を70％エタノールでスプレーし、続いての細胞調製
の細菌混入を防止する。各々のマウスの腹膜内へ8mlのR
PMI1〔５％FCS2，ペニシリン−ストレプトマイシン（10
0単位−100μg/ml）およびグルタミン（2mM）を含む〕
を注入する。遊離の細胞にするのを助けるため腹膜をも
む。腹部の皮膚を切開し、下にある筋肉層を露出させ
る。胸骨のすぐ下の露出筋肉層を通して斜め下に挿入す
ることにより20ゲージの針で腹膜液をとる。６匹のマウ
スからの腹膜液をプラスチツクの三角チユーブ内へ貯め
顕微鏡的に細菌混入を検査する。非混入液は約600×ｇ
で６分間遠心分離し上澄み液はデカントする。５から６
このチユーブからのペレツト化細胞を総量で20mlのRPMI
−FCS3に再懸濁する。細胞数は血球計数器を用いて確認
し、細胞生存度は血球計数器を用いトリパンブルー染色
で決定する。細胞は次いでRPMI−FCSを用いて３×106細
胞/mlに希釈する。35mmウエルプレートのウエルへ前記
細胞懸濁液の1mlを加える。細胞は５％CO2雰囲気下37℃
にて２時間インキユベートしてウエルの壁へのマクロフ
アージの接着を起こさせる。ウエルを激しく渦を巻か
せ、デカントして上澄み液を除去する。接着した細胞
（即ちマクロフアージ）は２回RPMI−SF4で洗浄する。
接着細胞を含むウエルに試験する化合物をRPMI−SF中0.
1から100μg/mlの濃度範囲で1mlまたは対照として1mlの
RPMI−SFを添加する。続いて、LPS5を含むRPMI−SF（1m
g/5ml）を100μｌづつ各々のウエルに加える。プレート
を５％CO2雰囲気下24時間37℃にてインキユベートす
る。上澄み液を除き、すぐIL−１のための検定を行うか
さもなくば続いての検定のために冷蔵または冷凍する。
上澄み液は以下に記載するレセプター結合検定に従つ
てIL−１を定量検定する。標準曲線は以下のごとくして
作製する。EL4−6.1 ネズミ胸腺腫細胞〔0.4ml結合緩
衝液中（RPMI 1640,5％FCS、25mM HEPES、0.01％NaN3、
pH 7.3）10−15×106細胞〕を種々の量の非標識ネズミ
γIL−１αの報告されているアミノ酸配列115−270から
大腸菌内で産生される組換え体IL−１α、Lomedico,P.
M.ら,Nature,312,458−462（1984）〕（0.5ml緩衝液中4
0pgから40ng）に加え、連続的に振とうしながら４℃に
て１時間インキユベートし、その後0.8ng（0.1ml）のヒ
ト125I−γIL−１β（ニユー イングランド スクレア
ー，ボストン，マサチユーセツツ）を添加しさらに振と
うを３時間続ける。エダ器具（リンカCo.,テル−アベ
ブ，イスラエル）を用いワツトマンGF/C2.4cmガラス繊
維フイルター（0.5％粉末ミルクで37℃にて２時間塞
ぐ）を通して過し、3mlの氷冷緩衝液で１度洗浄す
る。フイルターをサールガンマ計数器で計数し、200ng
非標識γIL、１αの存在下で結合したcpmを非特異的結
合とする。log（Y/100−Ｙ）対logC（式中Ｙは対照125I
−γIL−１β結合のパーセントを表わし、Ｃは非標識γ
IL−１αの濃度である）をプロツトすることによりヒル
検量線が構成される。最小二乗法による線は20から80％
の間のＹ値を通じて適合した。前記のごとくして得られ
た上澄み液中のIL−１濃度を定量するため、前記プロト
コールにおいてγIL−１αを希釈上澄み液に置き換え、
観測されたパーセント結合値を標準ヒルプロツトからの
IL−１濃度の決定に用いる。各々の希釈液は２度繰り返
し20から80％の間のＹ値を持つ希釈液のみを平均IL−１
濃度の計算に使用する。
プロスタグランジンH2シンターゼおよび５−リポキシ
ゲナーゼを阻害する式Ｉの化合物の能力は以下の検定法
により示される。以下に記載する方法を用い、検定のた
めの化合物で処理した細胞のプロスタグランジンH2シン
ターゼおよび５−リポキシゲナーゼの既知の生成物のレ
ベルが測定され、プロスタグランジンH2シンターゼおよ
び／または５−リポキシゲナーゼの阻害はこれらの酵素
の既知の生成物の量の減少または消失により証明され
る。
単層に保たれているRBL−１細胞をJakschik,B.A.らNa
ture287:51−52（1980）の方法に従いアール塩に加え抗
生物質／抗マイコプラズマ液を補充した15％ウシ胎児血
清（ギブコ）と最小必須培地（イーグル）中スピナー培
養で１から２日増殖させる。細胞を２度洗浄し、冷RPMI
1640中に４×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。RPMI
1640中の所望の濃度の検定しようとする化合物の0.25m
lを37℃で５分間平衡化させる。平衡化液に0.25mlの前
もつて暖めた細胞懸濁液を加え、混合物は37℃にて５分
間インキユベートする。14C−アラキドン酸およびＡ−2
3187（カルシウム イオノホア，シグマ ケミカル）を
含む10μｌの溶液を添加し、混合物はさらに５分間37℃
にてインキユベートする。次に、267μｌのアセトニト
リル/0.3％酢酸を加え混合物は氷上に30分間放置する。
混合物を含むチユーブを激しく振とうし、遠心分離
（3000rpm、10分）により清澄化し、上澄み液をデカン
トし、ミクロ遠心管中高速度で２分再遠心分離する。上
澄み液の100μｌはパーキンエルマーHS（３ミクロン）
カラム上、アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸−水
のこう配溶媒系を用い、2ml/分の流速でのHPLSにより分
析する。放射活性の検出は800μｌのフローセルを備
え、2.4ml/分のオムニフルロール（ニユーイングランド
ヌクレアの登録商標、ボストン，マサチユーセツツ）と
カラム溶出液を混合するベルトールドLB504放射活性モ
ニターにより達成された。溶出した放射能活性の定量は
スペクトラ フイジツクスSP 4200コンピーテイング
インテグレーターを使用して実施された。そのようにし
て得られたデータは各々の生成物の積分単位が全積分単
位のパーセントとして計算されているデーター換算プロ
グラムで使用され、平均対照レベルと比較される。
式Ｉの化合物は鎮痛活性を持つている。この活性は２
−フエニル−1,4−ベンゾキノン（PBQ）の投与により誘
導される腹部伸張の妨害を示すことによりマウスにおい
て示される。使用される方法はSiegmundら,Proc.Soc.Ex
p.Biol.Med.,95,729−731（1957）、に基づいており、
一定時間に処理できる量を高めるように適合されている
（さらにMilneおよびTwomey,Agents and Actions,10,13
−37（1980）を参照されたい）。すべてのマウスは薬剤
投与および試験に先だつて一夜断食させてある。
式Ｉの化合物はエタノール（５％）、エマルホア620
（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混合物、５％）
および塩溶液（90％）から成る媒質に溶解あるいは懸濁
する。この媒質はまた対照としても働く。用量は対数ス
ケールである（即ち、…0.32、1.0、3.2、10、32…mg/k
g）。投与経路は経口であり、濃度を変え体重kg当り10m
lの一定の投与量にする。前記のMilneおよびTwomeyの方
法を効力および有効性の決定に使用した。マウスを化合
物で処置し、１時間後2mg/kgのPBQを腹腔内へ投与し
た。個々のマウスはすぐ暖めたルーサイトの室へ置き、
PBQ投与５分後から始め、続いての５分の間の腹部収縮
の数を記録する。鎮痛保護の程度（％MPE）は同じ日に
同時に行われる対照動物からの総数に比較しての腹部収
縮の抑制に基づいて計算される。少くとも４回のそのよ
うな決定（ｎ＝５）によりMPE50（対照レベルの50％へ
腹部収縮を減少させる量の最適の見積り）の決定のため
の用量一応答データが提供される。
式Ｉの化合物はまた抗炎症活性も保有している。この
活性は標準カラゲーニン誘導ラツト足浮腫試験（Winter
ら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544（1963））に基づ
いた方法によりラツトにおいて示される。
150gから190gの体重の非麻酔、成熟、雄、アルビノラ
ツトを番号付けし、体重を測り、右側面くるぶしにイン
クの印を付ける。各々足を正確にインクの印まで水銀に
浸める。水銀はガラスシリンダーに含まれており、スタ
サム圧力変換器に接続されている。変換器からの出力は
微小ポルタ計への制御ユニツトに送られている。浸され
た足により置換された水銀の容積が読み取れる。強制飼
養により薬剤を与える。薬剤投与１時間後、印を付けた
足の足底の組織内へカラゲーニンの１％溶液を0.05ml注
射することにより浮腫を誘導する。その後直ちに注射し
た足の容積を測定する。カラゲーニンを注射して３時間
後の足容積の増加が個々の炎症応答である。
式Ｉの化合物の鎮痛活性は例えば手術後の痛みや外傷
による痛みなどの痛みの制御の為に哺乳類へ短期投与す
るのに有用である。さらに式Ｉの化合物は慢性関節リウ
マチの炎症および骨関節炎および他の筋骨格の障害に付
随する痛みのごとき慢性疾患の症候の軽減に哺乳類へ長
期的に投与するのに有用である。
IL−１生合成を阻害する式Ｉの化合物の能力はそれ自
体がIL−１生合成阻害剤としてそれを有用なものになし
ている。それはまた哺乳類においてIL−１媒介の障害お
よび免疫機能不順の処置に有用なものとなつている。前
記IL−１媒介障害には骨粗鬆症、歯根膜疾患、および組
織瘢痕化のごとき骨および結合組織代謝障害が挙げられ
るがそれらに制限されるわけではない。IL−１媒介免疫
機能不順にはアレルギーおよび乾癬が挙げられるがそれ
らに限定されるわけではない。
プロスタグランジンH2シンターゼを阻害する式Ｉの化
合物の能力は、この酵素の機能発現が哺乳類における関
節炎を患つた関節の病因論に含まれていることが知られ
ているのでそれ自身、プロスタグランジンH2シンターゼ
阻害剤として有用である。
式Ｉの化合物またはその医薬として適当な塩がIL−１
の阻害剤、プロスタグランジンH2シンターゼ阻害剤、鎮
痛剤、または抗炎症剤として使用される場合、哺乳類患
者に対し単独でまたは好適には標準的医薬処方に従つて
医薬組成物中に医薬として適当な担体または希釈剤と組
合せて投与できる。化合物は経口または非経口で投与で
きる。非経口投与には静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下お
よび局所投与が含まれる。
式Ｉの化合物またはその医薬として適当な塩を含む医
薬組成物においては、担体と活性成分の重量比は通常1:
4から4:1であり、好適には1:2から2:1である。しかしな
がら、場合により選択される比は、活性成分の溶解度、
企図された用量およびはつきりした投与方法のごとき因
子に依存するであろう。
本発明の式Ｉの化合物の経口使用に対しては、本化合
物は例えば錠剤またはカプセルの型で、または水性溶液
または懸濁液として投与できる。経口使用のための錠剤
の場合には、通常使用される担体には乳糖およびコーン
スターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのごとき
潤滑剤が通常添加される。カプセルの形での経口投与の
ための有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチで
ある。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合は、活
性成分は乳化および懸濁剤と混合される。必要なら、あ
る種の甘味剤および／または芳香剤が添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、活性成
分の無菌溶液が通常調製され、溶液のpHは適切に調整お
よび緩衝化されていなければならない。静脈内使用のた
めには、溶質の全濃度は調製液を等張にするように制御
されていなければならない。
式Ｉの化合物またはその塩がヒト患者に使用される場
合は、日用量は普通処方する医者により決定されるであ
ろう。さらに用量は患者の症候の重度、および投与され
る特定の化合物の強さと同様に年令、体重および個々の
患者の応答性に従つて変化するであろう。しかしながら
痛みを除く短期投与においては、ほとんどの例において
鎮痛応答引出用量は必要に応じ（例えば４から24時間
毎）約5mgから500mgであろう。炎症および痛みの軽減
（処置）、IL−１生合成阻害および／またはプロスタグ
ランジンH2シンターゼ阻害のための長期投与のために
は、ほとんどの例において有効量は１日当り5mgから1.0
g、および好適には１日当り50mgから500mg（単一用量ま
たは分割量）であろう。一方、いくつかの場合において
はこれらの制限外の用量を使用が必要とされてもよい。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して
その範囲を制限すると解釈してはならない。 １ RPMI−1640培地（ハゼルトン リサーチプロダク
ツ,Ine.,レネキサ，カンサス）２ 胸腺細胞検定（ハイクロン ラボラトリー，ロガ
ン，ユタ）においてIL−１に対し良好な応答性およびIL
−１非存在下では低い自発的増殖でスクリーニングされ
ているウシ胎児血清３ ５％ウシ胎児血清を含むRPMI−1640倍地４ ペニシリン、ストレプトマイシン（100単位/ml−10
0μg/ml）およびグルタミン（2mM）を含むRPMI。５ サルモネラ ミネソタ（Salmonell minnesota）か
らの純粋に精製されたリポ多糖でC3H／HeJマウスはそれ
には応答しないことが決定できるよう検査されている。
実施例1. ４−メチルスルフイニル−２−チオフエンカルボン酸 150mlのジクロロメタンおよび10mlのメタノールに2.4
6g（14.1ミリモル）の４−メチルチオ−２−チオフエン
カルボン酸（下記実施例28に記載されているごとくして
合成される）を溶解した溶液を撹拌しながら、氷浴温度
に冷却する。2.82g（13.9ミリモル）のｍ−クロロ過安
息香酸（化学用、80−85％）のジクロロメタン溶液（12
0ml）を冷却した反応溶液に徐々に添加する。１時間後
反応はほとんど完了し、無色沈殿が生じる。沈殿を取
し乾燥すると1.18g（6.20ミリモル）の所望の化合物を
無色固形物として得る、m.p.188−190℃。濃縮した母液
のクロマトグラフを行うと（シリカゲル）、更に0.8g
（4.36ミリモル）の所望の４−メチルスルフイニル−２
−チオフエンカルボン酸を得る。全収率75％（10.56ミ
リモル）。
元素分析：C6H6O3S2として 計算値:C,37.88;H,3.18％ 実測値:C,37.89;H,3.18％ EIMS（m/z）:190（M+,45％および175（M+−CH3）。1H−
NMR（DMSO−d6）デルタ,13.4（1H,交換可能）、8.27（1
H,d,J＝1.5Hz）、7.96（1H,d,J＝1.5Hz）および2.86（3
H,s）．13C NMR（DMSO−d6）デルタ162.1、146.4、137.
2、131.7、128.9および42.2。ir（臭化カリウム）:342
0、2550、1705、1245、1015cm-1。
実施例2. ５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−チオフエン
カルボン酸 ジイソプロピルアミン（7.0ml、50.0ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（200ml）冷却溶液（２−プロパノー
ル／ドライアイス）ヘ17.5ml（43.8ミリモル）の2.5M n
−ブチルリチウムのヘキサン溶液を反応温度を−60℃以
下に保つように徐々に添加してリチウムジイソプロピル
アミドを合成する。５分後反応を溶液を室温に30分間暖
め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.54g（20.0ミ
リモル）の２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−チオ
フエン（Slocum,D.W.ら、J.O.C.,38,4189（1973）に従
つて合成される）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液
を反応温度を−70℃以下に制御できるように徐々に加え
る。添加終了後反応液を30分間撹拌し、過剰の二酸化炭
素を溶液に通気する。反応液はその後５℃まで暖め、50
mlの1N水酸化ナトリウムで反応を停止させる。テトラヒ
ドロフラン水性溶液に300mlのジエチルエーテルを加え
分液ロート中で相を分離させる。有機層を50mlの1N水酸
化ナトリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併
し、50mlのジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸にて酸性
にする。酸性の水性混合物をジエチルエーテル（２×10
0ml）にて抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウムにて乾燥し、過後真空下濃縮すると3.
38g（15.3ミリモル）の所望のチオフエンカルボン酸を
無色固形物として得る、m,p.145−148℃。全収率は76％
であつた。
元素分析：C6H7NO4S2として 計算値:C,32.57;H,3.19;N,6.33％ 実測値:C,32.43;H,3.08;N,6.30％ EIMS（m/z）:221（M+，基準）、191（M+−NHMe,98
％）、157（未知,95％）、127（未知,45％）および115
（未知,73％）。
1H−NMR（DMSO−d6）デルタ、7.92（1H,交換可能）、
7.74（1H,d,J＝4.0Hz）、7.58（1H,d,J＝4.0Hz）および
2.51（3H,d,J＝5.2Hz）;ir（臭化カリウム）:3440br、3
000br、1680、1170cm-1。
実施例3. ５−ヨード−２−チオフエンカルボン酸 表題化合物はSchick J.W.らにより記載されており
（J.Am.Chem.Soc.70:286（1948）、下記の方法に従つて
合成された。90ml（64.2ミリモル）のジイソプロピルア
ミンのテトラヒドロフラン（100ml）冷溶液（ドライア
イス/2−プロパノール）に、ｎ−ブチルリチウムの2.5M
ヘキサン溶液を容積で25ml（65.2ミリモル）シリンジに
て添加する。ｎ−ブチルリチウム添加の間溶液は−60℃
以下に維持する。添加後、冷浴を除き、放置して室温ま
で（22℃）暖め、次に再び−60℃以下に冷却する。冷却
した反応容器に100mlのテトラヒドロフランに溶解した
3.2g（25.0ミリモル）の２−チオフエンカルボン酸を徐
々に添加する。２−チオフエンカルボン酸添加完了後30
分して約17.2g（87.8ミリモル）のヨードトリフルオロ
メタンを反応器内で凝縮させる。５分後冷却浴を除き、
反応液を０℃まで暖め50mlの水で反応を停止させる。塩
基性水溶液を500mlのジエチルエーテルで洗浄する。エ
ーテル溶液を50mlの1N水酸化ナトリウムで抽出し、２つ
の水溶液を合併してエーテルで洗浄する。塩基性溶液を
酸性となし、100mlのジエチルエーテルで３回抽出す
る。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて
の過および濃縮により粗固形生成物を得る。固形物の
熱水性エタノールからの再沈殿により部分精製が達成さ
れ3.79gのわずかに不純な所望の生成物を暗赤色固体お
よび黄色結晶の混合物として得る。固体混合物を再結晶
すると2.18g（8.58ミリモル、34％収率）の純粋な表記
化合物を淡黄色針状晶として得る。m.p.132−135℃（ヘ
キサン類）。
元素分析：C5H3IO2Sとして 計算値:C,23.64;H,1.19％ 実測値:C,23.86;H.1.10％． EIMS（m/z）:254（M+，基準）、237（M+−OH,79％）、2
09（M+−CO2H,5％）、127（M+−I,18％）および82（C4H
2S、36％）；1HNMR(CDCl3)デルタ,7.50（1H,d,J＝3.9H
z）および7.29（1H,d,J＝3.9Hz;ir（CHCl3）:2977br、2
565、1679および1410cm-1。
実施例4. ５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド 75mlのテトラヒドロフランに溶解した５−ホルミル−
２−チオフエンカルボン酸（Carpenter.A.J.ら、Tetrah
edron41:3808（1985）、に従つて合成された）（2.75
g、17.61ミリモル）の溶液に1,1′−カルボニル−ジイ
ミダゾール（3.71g、22.88ミリモル）を添加し、反応液
を乾燥アルゴン雰囲気下2 1/2時間撹拌した後過剰のガ
ス状ジメチルアミンで処理する。溶液を真空下濃縮する
と油状物を得るのでそれを酢酸エチル（100ml）に溶解
し、1N塩酸（２×50ml）続いて５％炭酸水素ナトリウム
（２×50ml）で抽出する。各々の水層は酢酸エチルで逆
洗浄し（２×50ml）、合併された有機層は乾燥させる
（硫酸マグネシウム）。真空下濃縮すると淡黄色固形物
（2.42g、75％）を与える。EIMS（m/z）:183（M+,82
％）、154（M+−CHO,7％）、139（M+−(CH3)2N，基準）
および111（M+−(CH3)2NCO、59％）；1HNMR(CDCl3)デル
タ、9.91（1H,s）、7.67（1H,d,J＝4.0Hz）、7.35（1H,
d,J＝4.0Hz）、3.13（6H,brs）． 本物質は更に精製することなく直接使用される。
実施例5. ５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸 2.39g（13.04ミリモル）の粗５−〔（N,N−ジメチル
アミノ）カルボニル〕−２−チオフエンカルボキシアル
デヒドを100mlの水へ溶解した5.85g（34.44ミリモル）
の硝酸銀へ2.29g（57.13ミリモル）の水酸化ナトリウム
を添加することにより調製した酸化銀の撹拌懸濁液へ添
加する。室温で15分撹拌し、ケイソウ土の詰め物を通し
て過した後、液を濃塩酸にてpH12からpH2へ酸性化
して酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）真空下濃縮すると白色固体（2.01g、77
％）を与える。分析用試料は温酢酸エチル中で摩砕して
得られる。m.p.158−159℃。
元素分析：C3H9NO3Sとして 計算値:C,48.23;H,4.55;N,7.03％ 実測値:C,48.30;H,4.42;N,6.79％ EIMS（m/z）:199（M+,68％）、155（M+−(CH3)2N，基
準）、111（M+−(CH3)2NCO,44％）；1HNMR(DMSO-d6)デ
ルタ、7.66（1H,d,J＝4.0Hz）、7.46（1H,d,J＝4.0H
z）、3.09（6H,s）;ir（臭化カリウム）:3430、1710、1
594、1246cm-1。
実施例6. ４−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド 50mlのテトラヒドロフランに溶解した２−ホルミル−
４−チオフエンカルボン酸（Gronowitz,S.ら、Arkiv.fo
r Kemi,21:265（1963）に従つて合成された）（1.24g、
7.94ミリモル）の溶液に1,1′−カルボニル−ジイミゾ
ール（1.80g、11.10ミリモル）を添加し、反応液は乾燥
アルゴン雰囲気下1 1/2時間撹拌した後過剰のガス状ジ
メチルアミンで処理する。溶液を真空下濃縮すると油状
物となり、それを酢酸エチル（60ml）に溶解し1N塩酸
（１×30ml）続いて５％炭酸水素ナトリウム（１×30m
l）で抽出する。各々の水性抽出液を酢酸エチル（２×5
0ml）で逆洗浄し、合併した有機層を乾燥させる（硫酸
マグネシウム）。真空下濃縮すると黄褐色固形物を与え
る（1.15g、79％）。
EIMS（m/z）:183（M+,31％）、155（M+−CO,38％）、13
9（M+−(CH3)2N，基準）および111（M+−(CH3)2NCO、25
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.89（1H,d,J＝1.4H
z）、7.89（1H,dd,J＝1.5,1.4Hz）、7.86（1H,d,J＝1.5
Hz）,3.08（6H,s）， 本物質は更に精製することなく直接使用される。
実施例7. ４−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸 1.12g（6.11ミリモル）の粗４−〔（N,N−ジメチルア
ミノ）カルボニル−２−チオフエンカルボキシアルデヒ
ドを、40mlの水へ溶解した2.74g（16.14ミリモル）の硝
酸銀へ1.08g（26.90ミリモル）の水酸化ナトリウムを添
加することにより調製した酸化銀の撹拌懸濁液へ加え
る。15分間室温で撹拌した後混合物をケイソウ土を通し
て過し、濃塩酸にてpH12からpH2へ酸性化し固体塩化
ナトリウムで飽和させる。酢酸エチル（３×75ml）で抽
出後乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を真空下濃縮して
淡黄色結晶性固形物（1.10g、90％）を得る。分析用試
料は温酢酸エチル中で摩砕して得られる、m.p.112−114
℃。
元素分析：C3H9NO3Sとして 計算値:C,48.23;H,4.55;N,7.03％ 実測値:C,48.07;H,4.58;N,6.86％ EIMS（m/z）:199（M+,26％）、181（M+−H2O,7％）、15
5（M+−(CH3)2N，基準）：1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.09
（1H,d,J＝1.8Hz）、7.74（1H,d,J＝1.8Hz）、2.98（6
H,d,J＝13.0Hz）;ir（臭化カリウム）:3388、1706、159
4、1250、1186cm-1． 実施例8. ２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はGronowitz,Sら;Arkiv.for Kemi,21:265
（1963）、により記載されており、下記の方法に従つて
合成された。２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸
（Gronowitz,S.ら,Arkiv.for Kemi.21:265（1963）に従
つて合成された）（1.21g、7.75ミリモル）および炭酸
ナトリウム（2.87g、27.12ミリモル）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（40ml）懸濁液を撹拌しながらヨウ化メチ
ル（1.32g、9.30ミリモル）を添加する。室温にて一夜
撹拌後混合物を水中（200ml）に注ぎ、固体塩化ナトリ
ウムで飽和させて酢酸エチルで抽出する。合併した抽出
液を食塩水で洗浄し乾燥して（硫酸マグネシウム）真空
下濃縮すると淡黄色固形物（1.20g、91％）を得る、m.
p.110−112℃。
EIMS（m/z）:170（M+,84％）、139（M+−CH3O，基
準）、111（M+−CH3O2C,29％）；1HNMR(CDCl3)デルタ、
9.90（1H,d,1.5Hz）、8.41（1H,s）、8.13（1H,d,J＝1.
5Hz）、3.88（3H,s）． 実施例9. ４−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸 ２−ホルミル−４−チオフエンカルボン酸メチル（8
2.3mg、4.84ミリモル）のアセトン（50ml）溶液を撹拌
しながらジヨーンズ試薬（5ml）を滴加する。添加が完
了したら混合物を室温で30分間撹拌した後過剰のオキシ
ダントをイソプロパノールにて分解し、混合物はケイソ
ウ土を通して過する。真空下アセトンを除去し、残渣
を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶液を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。真空下濃縮すると灰色がかつた白色の
固形物を与える（880mg、98％）．分析用試料は少量の
酢酸エチルと摩砕して得られる、m.p.141〜143℃。
元素分析：C7H6O4Sとして 計算値:C,45.15;H,3.25％ 実測値:C,45.09;H,3.14％ EIMS（m/z）:186（M+,42％）、155（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.59（1H,d,J＝1.2H
z）、7.91（1H,d,J＝1.2Hz）、3.81（3H,s）;ir（臭化
カリウム）:3419,1706,1681cm-1． 実施例10. ５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はGronowitz,S.,らArkiv.for Kemi.21:265
（1963）、により記載されており、下記の方法に従つて
合成される。５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸
（Carpenter,A.J.らTetrahedron41:3809（1985）に従つ
て合成される）（4.00g、25.61ミリモル）および炭酸ナ
トリウム（9.50g、89.65ミリモル）を75mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに加えた懸濁液を撹拌しヨウ化メチル
（4.36g、30.74ミリモル）を加える。室温で一夜撹拌後
混合物を水（350ml）に注ぎ、固体塩化ナトリウムで飽
和させ酢酸エチルで抽出する。合併した抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥後（硫酸マグネシウム）真空下濃縮する
と灰色の固形物を得る（3.83g、88％）、m.p.85−87
℃。
EIMS（m/z）:170（M+,95％）、139（M+−CH3O，基
準）、111（M+−CH3O2C,64％）；1HNMR(DMSO-d6)、デル
タ、9.94（1H,s）、7.81（1H,d,J＝3.9Hz）、7.71（1H,
d,J＝3.9Hz）、3.91（3H,s）． 実施例11. ５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸 表記化合物はBenkeser,R.A.ら（J.O.C.38,3660（197
3）および英国特許第705950号）によりすでに記載され
ており下記の方法に従つて合成された。５−ホルミル−
２−チオフエンカルボン酸メチル（2.00g、11.75ミリモ
ル）のアセトン（100ml）溶液を撹拌しながらジヨーン
ズ試薬（9ml）を滴加する。添加完了後混合物を室温に
て１時間撹拌し、過剰のオキシダントはイソプロパノー
ルで分解し、混合物はケイソウ土を通して過する。真
空下アセトンを除去し、残渣は酢酸エチル（75ml）に溶
解し、溶液は硫酸マグネシウムで乾燥する。過および
濃縮すると黄色固形物を与える（1.60g、73％）。分析
用試料は温酢酸エチルで摩砕して得られた、m.p.186−1
89℃。
元素分析：C7H6O4Sとして 計算値:C,45.15;H,3.25％ 実測値:C,45.12;H,3.09％ EIMS（m/z）:186（M+,70％）、169（M+−OH,7％）、155
（M+−CH3O，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ,7.78（1H,
d,J＝4.0Hz）、7.72（1H,d,J＝4.0Hz）、3.85（3H,s）;
ir（臭化カリウム）:3416、1712、1666、1258cm-1。
実施例12. ５−メトキシカルボニル、２−チオフエンカルボン酸ヒ
ドラジド 20mlのチオニルクロリドに５−メトキシカルボニル−
２−チオフエンカルボン酸（1.86g,10.0ミリモル）を懸
濁させ攪拌しながら２時間還流させる。反応液を室温ま
で冷却し、真空下濃縮するとほとんど無色の油状物を
得、それは真空下結晶化する。この固形物を25mlのクロ
ロホルムに溶解し、アルゴン雰囲気下25mlのクロロホル
ムに溶解した無水ヒドラジン（800mg,25.0ミリモル）の
冷溶液（５℃）に滴加する。滴加完了後混合物は室温に
て１時間攪拌し、次いで真空下蒸発乾固させる。残つた
固形物を25mlの水に懸濁し、15分間攪拌した後過する
と灰色がかつた白色の固形物を与える（1.79g,9.0
％）。分析用試料はエタノールから再結晶して調製され
る、m.p.198−200℃。
元素分析：C7H8N2O3Sとして 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.99％ 実測値:C,41.88;H,3.91;N,13.86％ EIMS（m/z）:200（M+,26％）、169（M+−CH3OまたはN2H
3，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、10.05（1H,br
s）、7.77（1H,d,J＝3.9Hz）、7.71（1H,d,J＝3.9H
z）、4.56（2H,br s）、3.82（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）:3319、3285、1723、1618、1264、746cm-1。
実施例13. ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル（２−チオフエンカルボン酸メチル 10mlのピリジンに５−メトキシカルボニル−２−チオ
フエンカルボン酸ヒドラジド（548mg,2.74ミリモル）お
よびエチルアセトイミダート塩酸塩（372mg,3.01ミリモ
ル）を加えた懸濁液を攪拌しながら４時間還流し、室温
まで冷却し真空下蒸発させる。残つた油性固形物は酢酸
エチルに溶解し、水、IN塩酸および５％炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄する。酢酸エチルを乾燥させ（硫酸マグネシ
ウム）、真空下蒸発させると淡黄褐色固形物を得る（24
2mg,39％）、m.p.142〜145℃。この物質は更に精製する
ことなく直接使用される。高分解能質量分析： 224.0253、計算値:224.0256; EIMS（m/z）:224（M+，基準）、193（M+−CH3O,33
％）、169（C7H5O3S,83％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
7.88（1H,d,J＝3.9Hz）、7.80（1H,d,J＝3.9Hz）、3.87
（3H,s）、2.58（3H,s）;ir（臭化カリウム）:1705、15
71、1291、1101、751cm-1。
実施例14. ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 ５−（５−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−２−
イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル（100ml、0.4
5ml）を3mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混合物を1ml
のメタノールで希釈し、室温で２時間攪拌する。反応液
を過して若干量の不溶物を除去し濃塩酸にてpH3の酸
性にする。沈殿物を集め風乾すると淡黄色固形物を与え
る（67mg,71％）、m,p.281〜284℃。
元素分析：C8H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.81;H,2.81;N,13.26％ EIMS（m/z）:210（M+，基準）、193（M+−OH,3％）、16
8（不明,8％）、155（C6H3O3S,56％）；1HNMR(DMSO-d6)
デルタ7.79（1H,d,J＝3.9Hz）、7.77（1H,d,J＝3.9H
z）、2.57（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3443、1693、1
599、1574、1264、744cm-1。
実施例15. ４−アセチル−２−チオフエンカルボン酸メチル 25mlのN,N−ジメチルホルムアミドに４−アセチル−
２−チオフエンカルボン酸（Satonaka,H.,Bull.Chem.So
c.Japan56:2463（1983）に従つて合成された）（782mg,
4.59ミリモル）および炭酸ナトリウム（1.70g,16.08ミ
リモル）を懸濁し攪拌しながらヨウ化メチル（783mg,5.
51ミリモル）を添加する。混合物を室温にて一夜攪拌し
た後、固体塩化ナトリウムで飽和させた水（125ml）中
に注ぎ、酢酸エチル（３×50ml）で抽出する。合併した
抽出液は食塩水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後真
空下濃縮すると灰色がかつた白色の固形物（761mg,90
％）を得る、m.p.94〜96℃。
EIMS（m/z）:184（M+,74％）、169（M+−CH3，基準）、
153（M+−CH3O,51％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.17
（1H,d,J＝1.5Hz）、8.13（1H,d,J＝1.5Hz）、3.88（3
H,s）、2.51（3H,s）。
実施例16. ４−ブロモアセチル−２−チオフエンカルボン酸メチル 日本公開特許公報JP60 11,487、CA103:22580m（198
5）の方法に従つて、50％（V/V）48％臭化水素酸／氷酢
酸の４滴を含む150mlのクロロホルムに溶解した実施例1
5に従つて合成された４−アセチル−２−チオフエンカ
ルボン酸メチル（4.95g,26.87ミリモル）の攪拌溶液へ4
0mlのクロロホルムに溶解した臭素（4.29g,26.87ミリモ
ル）の溶液を滴加する。40°に10分保つた後反応液を室
温まで冷却し、真空下濃縮して残査をメタノール（25m
l）と摩砕する。過により灰色がかつた白色固形物を
与える（4.96g,63％）、m.p.112−114℃。
EIMS（m/z）:264/262（M+,11％）233/231（M+−CH3O,11
％）、171/169（M+−CH2Br，基準）；1HNMR(CDCl3)デル
タ、8.31（1H,d,J＝1.5Hz）、8.17（1H,d,J＝1.5Hz）、
4.29（2H,s）、3.90（3H,s）。
実施例17. ４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
エンカルボン酸メチル−臭化水素酸塩 実施例16に従つて合成された４−ブロモアセチル−２
−チオフエンカルボン酸メチル（398mg,1.51ミリモル）
およびチオアセトアミド（125mg,1.66ミリモル）のアセ
トン（15ml）溶液を２時間加熱還流する。混合物を室温
まで冷却し、過し、残査を真空下乾燥させると白色固
形物を得る（375mg,77％）、m.p.224−225℃。
元素分析：C10H9NO2S2・HBrとして 計算値:C,37.50;H,3.15;N,4.36％ 実測値:C,37.53;H,3.09;N,4.28％ EIMS（m/z）:239（M+，基準）、208（M+−CH3O,65
％）、198（M+−C2H3N,76％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.25（1H,d,J＝1.5Hz）、8.22（1H,d,J＝1.5Hz）、
7.98（1H,s）、5.98（交換可能）、3.82（3H,s）、2.68
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3091、1703、1285cm-1。
実施例18. ４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
エンカルボン酸 実施例17に従つて合成された４−（２−メチルチアゾ
ール−４−イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル−
臭化水素塩（3.20g,10.0ミリモル）と50mlの2N水酸化ナ
トリウムの混合物を15mlのメタノールで希釈し、１時間
還流する。真空下メタノールを留去し、残つた水性溶液
は濃塩酸でpH3の酸性となす。混合物を酢酸エチル（３
×50ml）で抽出し、乾燥した（硫酸マグネシウム）抽出
物を濃縮すると白色固形物を得る（2.12g,94％）。分析
用試料は温酢酸エチルと摩砕して得られた、m.p.195〜1
97℃。
元素分析：C9H7NO2S2として 計算値:C,47.98;H,3.13;N,6.22％ 実測値:C,47.84;H,3.01;N,6.14％ EIMS（m/z）:225（M+，基準）、208（M+−OH,1％）、18
4（M+−C2H3N,90％）;ir（臭化カリウム）:3103、167
6、1284cm-1。
実施例19. ５−ホルミル−２−チオフエンカルボン酸メチルオキシ
ム 実施例10に従つて合成された５−ホルミル−２−チオ
フエンカルボン酸メチル（6.26g,36.78ミリモル）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（3.07g,44.14ミリモル）およ
びピリジン（3.49g,44.14ミリモル）のエタノール（200
ml）溶液を２時間還流する。真空下エタノールを留去
し、残査をエーテルに溶解し水で洗浄する。有機層を乾
燥し、蒸発させると黄色固形物を得る。少量のエーテル
と摩砕すると表記化合物を白色固形物として得る（4.93
g,72％）、m.p.164−167℃。オキシムZ:E比：（82:1
8）。
元素分析：C7H7NO3Sとして 計算値:C,45.39;H,3.81;N,7.56％ 実測値:C,45.41;H,3.69;N,7.48％ EIMS（m/z）:185（M+,97％）、154（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、Ｚ異性体:12.52（1H,br
s）、7.99（1H,s）、7.77（1H,d,J＝4.0Hz）、7.50（1
H,d,J＝4.0Hz）、3.83（3H,s）;E異性体:11.66（1H,br
s）、8.38（1H,s）、7.74（1H,d,J＝4.0Hz）、7.34（1
H,d,J＝4.0Hz）、3.82（3H,s）;ir（臭化カリウム）:34
00、1649、918cm-1。
実施例20. ５−シアノ−２−チオフエンカルボン酸メチル 表記化合物はDecroix,B.ら、J.Chem.Res（Ｍ）、1848
（1978）、によりすでに記載されており下記の方法に従
つて合成された。実施例19に従つて合成された５−ホル
ミル−２−チオフエンカルボン酸オキシム（4.87g,26.2
9ミリモル）と60mlの無水酢酸の混合物を攪拌し一夜還
流する。反応液を室温まで冷却し、400mlの水中へ注い
で激しく振とうさせる。混合物をエーテル（３×100m
l）で抽出し、抽出液は10％水酸化ナトリウムで逆洗浄
する（３×50ml）。合併した有機層を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）濃縮すると灰色がかつた白色の固形物を得る
（3.50g,80％）、m.p.76−78℃。
EIMS（m/z）167（M+,34％）および136（M+−CH3O，基
準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.03（1H,d,J＝4.2H
z）、7.88（1H,d,J＝4.2Hz）3.87（3H,s）;ir（臭化カ
リウム）:2228、1726cm-1。
実施例21. ５−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミドアミド−２−
チオフエンカルボン酸メチル 実施例20に従つて合成された５−シアノ−２−チオフ
エンカルボン酸メチル（901mg,5.39ミリモル）、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（412mg,5.93ミリモル）および酢酸
ナトリウム（553mg,6.74ミリモル）を25mlの5:1エタノ
ール−水に加えた混合物を攪拌し、45分間還流させる。
真空下エタノールを除去し、結晶性残査を過して集め
る。冷却した液から更に生成物が単離され、最終的に
932mg（86％）の淡黄色結晶性固体を得る、m.p.144−14
6℃。
元素分析：C7H8N2O3Sとして 計算値:C,41.99;H,4.03;N,13.99％ 実測値:C,42.24;H,3.91;N,13.59％ EIMS（m/z）:200（M+，基準）、185（M+−CH3,83％）、
169（M+−CH3O,60％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.97
（1H,s）、7.72（1H,d,J＝4.0Hz）、7.51（1H,d,J＝4.0
Hz）、6.11（2H,br s）、3.80（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）3491、1725および1636cm-1。
実施例22. ５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸メチル 実施例21に従つて合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミドアミド−２−チオフエンカルボン酸メ
チル（734mg,3.67ミリモル）および無水酢酸（1.12g,1
1.0ミリモル）を25mlのトルエンに加えた混合物を攪拌
し、24時間還流する。真空下溶媒を留去し、残査を少量
のトルエンで摩砕すると灰色がかつた白色の固形物を与
える（547mg,67％）、m.p.134−136℃。
EIMS（m/z）:224（M+,99％）、193（M+−CH3O，基
準）、183（M+−C2H3N,58％）、152（C6H2NO2S,89
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、7.77（1H,d,J＝4.0H
z）、7.69（1H,d,J＝4.0Hz）、3.89（3H）、2.64（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:1720、1597および887cm-1。
実施例23. ５−（５−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 実施例22に従つて合成された５−（５−メチル−1,2,
4−オキサジアゾール−３−イル）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチル（86mg,0.38ミリモル）と3mlの2N水酸化
ナトリウムの混合物を1mlのメタノールで希釈し、60℃
にて10分間暖める。反応液を室温まで冷却し、2mlの水
で希釈し濃塩酸にてpH2の酸性となす。30分放置し、徐
々に分離してくる綿毛状の結晶性固形物を過により集
め、真空下乾燥させると表記化合物（45mg,56％）を得
る、m.p.218−220℃。
元素分析：C3H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.69;H,2.82;N,13.06％ EIMS（m/z）:210（M+,89％）、169（M+−C2H3N，基
準）、152（C6H2NO2S,27％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
7.77（2H,s）、2.65（3H,s）;ir（臭化カリウム）:342
9、1668および889cm-1。
実施例24. ５−（５−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル 実施例21に従つて合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミダミド−２−チオフエンカルボン酸メチ
ル（833mg,4.16ミリモル）および無水トリフルオロ酢酸
（2.62g,12.48ミリモル）を25mlのトルエンに加えた混
合物を攪拌し、１時間還流する。真空下溶媒を蒸発さ
せ、残渣を少量のトルエンと摩砕すると白色結晶性固形
物を得る（400mg,35％）、m.p.126−127℃。生成物は更
に精製することなく直接使用される。高分解能質量分
析:377.9998;計算値:277.9974; EIMS（m/z）:278（M+,67％）、247（M+−CH3O，基
準）、152（C6H2NO2S,41％）；1HNMR(DDCl3）デルタ、
7.81（2H,s）、3.91（3H,s）;ir（臭化カリウム）:171
2、1255、912cm-1。
実施例25. ５−（５−トリフルオロメチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−３−イル）２−チオフエンカルボン酸 実施例24に従つて合成された５−（５−トリフルオロ
メチル−1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−２−
チオフエンカルボン酸メチル（100mg,0.36ミリモル）を
3mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混合物を1mlのメタノ
ールで希釈し、10分間50℃に暖める。反応液を室温まで
冷却し、3mlの水で希釈した後濃塩酸でpH2の酸性に調製
する。１時間放置後灰色がかつた白色の結晶性固形物を
（41mg,43％）過して集め真空下乾燥する、m.p.175−
177℃。
元素分析：C8H3F3N2O3Sとして 計算値:C,36.37;H,1.14;N,10.61％ 実測値:C,36.65;H,1.18;N,10.24％ EIMS（m/z）:264（M+，基準）、247（M+−OH,43％、169
（M+−C2F3N,24％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、7.94（1
H,d,J＝4.0Hz）、7.83（1H,d,J＝4.0Hz）;ir（臭化カリ
ウム）;3430br、1661、1208、847cm-1。
実施例26. ４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフエンカルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩 実施例16に従つて合成された４−（ブロモアセチル）
−２−チオフエンカルボン酸メチル（1.25g,4.75ミリモ
ル）およびチオホルムアミド（436mg,7.13ミリモル）の
アセトン（35ml）溶液を１時間還流する。混合物を徐々
に冷却し、過すると黄色固形物を与える（941mg,65
％）。分析用試料はエタノールから再結晶する、m.p.20
1−202℃。
元素分析：C9H7NO2S2・HBrとして 計算値:C,35.30;H,2.63;N,4.58％ 実測値:C,35.31;H,2.60;N,4.48％ EIMS（m/z）:225（M+，基準）、194（M+−CH3O,92
％）、167（C8H7O2S,25％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、
9.18（1H,d,J＝1.7Hz）、8.31（1H,d,J＝1.2Hz）、8.30
（1H,d,J＝1.2Hz）、8.21（1H,d,J＝1.7Hz）、4.50（1
H,交換可能）、3.85（3H,s）;ir（臭化カリウム）:305
4、1711、1272、778cm-1。
実施例27. ４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフエンカルボ
ン酸 実施例26に従つて合成された４−（チアゾール−４−
イル）−２−チオフエンカルボン酸メチル臭化水素酸塩
（500mg,1.63ミリモル）を8mlの2N水酸化ナトリウムに
加えた混合物を1mlのメタノールで希釈し、30分間還流
する。真空下メタノールを除去し、残つた水性溶液は濃
塩酸にてpH2の酸性とする。混合物を酢酸エチルにて抽
出し、乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を濃縮すると淡
黄色固形物（318mg,92％）を得る、m.p.183−185℃。
元素分析：C8H5NO2S2として 計算値:C,45.48;H,2.39;N,6.63％ 実測値:C,45.42;H,2.29;N,6.46％ EIMS（m/z）:211（M+，基準）、194（M+−OH,23％）お
よび184（C7H4O2S2,80％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.
16（1H,d,J＝1.2Hz）、8.23（2H,br s）、8.16（1H,d,J
＝1.2Hz）;ir（臭化カリウム）:3440br、3110、1691、1
285cm-1。
実施例28. ４−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（11.0ml,78.5ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（200ml）溶液に反応温度を−60℃以下に保ち
ながら31.0ml（77.5ミリモル）の2.5Mブチルリチウムヘ
キサン溶液を徐々に添加してリチウムジイソプロピルア
ミドを調製する。15分後反応溶液を30分間室温に暖め、
再び−70℃以下に冷却する。反応温度が−70℃以下に制
御されるように9.9g（76.0ミリモル）の３−メチルチオ
フエン（Herio,G.,ら,Tetrahedron33,191（1977）に従
つて合成された）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液
を徐々に添加する。添加完了後反応液を15分間攪拌し、
次いで過剰の二酸化炭素を溶液に通気する。反応液を10
°まで暖め100mlの水で反応を停止させる。数分間攪拌
後反応混合物を分液ロートに注ぎ、500mlののジエチル
エーテルで抽出する。有機層を100mlのIN水酸化ナトリ
ウムで抽出する；両方の塩基性水溶液を合併し、100ml
のジエチルエーテルにて洗浄後濃塩酸にて酸性化する。
酸性水溶液は続いてジエチルエーテル（２×250ml）に
て抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥し、過後真空下濃縮するとNMRが所望
のチオフエンカルボン酸の異性体（４−対３−）の3:2
混合物であることを示す11.75g（67.4ミリモル）の黄色
固形物を得る。この粗生成物を50mlのジエチルエーテル
中30分間攪拌した後過し、液を真空下濃縮すると所
望の４−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸を80％
より多く含む（NMRで算定）8.68g（49.8ミリモル）の固
形物を得る。クロロホルムから再結晶すると4.11g（23.
6ミリモル）の淡黄色固形物を与え、m.p.118−120℃
（文献値m.p.123−124℃）、それは95％の４−メチルチ
オ−２−チオフエンカルボン酸であつた（NMRにより算
定）。総収率は31％であつた。
実施例29. ５−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）−２−チオフ
エンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（5.0ml,35.7ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（200ml）溶液に10.5ml（26.3ミリモル）の2.5M
n−ブチルリチウムヘキサン溶液を反応温度を−60℃以
下に維持するように徐々に添加してリチウムジイソプロ
ピルアミドが調製される。５分後反応液を室温にて30分
間暖め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.4g（17.8
ミリモル）の２−（N,N−ジメチルアミノスルホニル）
チオフエン（Slocum,D.Wら,JOC38,4189（1973）に従つ
て合成された）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液を
反応温度を−70℃以下に制御するようにして徐々に添加
する。添加完了後反応液を30分間攪拌し、過剰の二酸化
炭素を溶液に通気する。反応液を０℃まで暖め50mlの1N
水酸化ナトリウムで反応を停止する。水性テトラヒドロ
フラン溶液に300mlのジエチルエーテルを添加し、分液
ロート内で相を分離させる。有機層は50mlの1N水酸化ナ
トリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併し、50
mlのジエチルエーテルで洗浄した後濃塩酸で酸性化す
る。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×100ml）で抽
出する。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過後真空下濃縮すると3.66g（15.6ミ
リモル）の所望のチオフエンカルボン酸を無色固形物と
して得る。m.p.184−186℃（文献値m.p.170−172℃）。
総収率は87％であつた。
実施例30. ５−アミノスルホニル−２−チオフエンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソ
プロピルアミン（11.0ml,78.5ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（200ml）溶液に26.5ml（66.3ミリモル）の2.5
M n−ブチルリチウムヘキサン溶液を反応温度が−60℃
以下に維持できるように徐々に添加してリチウムジイソ
プロピルアミドを調製する。５分後反応液を30分間室温
で暖め、その後再び−70℃以下に冷却する。3.26g（20.
0ミリモル）の２−アミノスルホニルチオフエン（Slocu
m,D.W.ら,JOC38,4189（1973）に従つて合成された）の
テトラヒドロフラン（100ml）溶液を反応温度が−70℃
以下に制御できるように徐々に添加する。添加完了後、
反応液を30分間攪拌し、続いて過剰の二酸化炭素を溶液
に通す。反応液を２℃まで暖め50mlの1N水酸化ナトリウ
ムで反応を停止させる。水性テトラヒドロフラン溶液に
300mlのジエチルエーテルを加え分液ロート内で相を分
離させる。有機層を50mlの1N水酸化ナトリウムで抽出す
る。両方の塩基性水溶液を合併し、50mlのジエチルエー
テルで洗浄後濃塩酸にて酸性化する。酸性の水性混合物
をジエチルエーテルで（２×100ml）抽出する。エーテ
ル溶液を食塩水にて洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
し、過後真空下濃縮すると2.56g（12.4ミリモル）の
所望のチオフエンカルボン酸を無色固形物として得る。
水から再結晶すると1.79g（8.6ミリモル）の黄褐色固形
物を与える、m.p.228−231℃（文献m.p.231−232℃）。
総収率は43％であつた。
実施例31. ５−クロロ−３−（３−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１、カルボキサミド 50mlのトルエンに溶解した0.85g（5.2ミリモル）の３
−クロロ−２−チオフエンカルボン酸（Corral,C.,ら,H
eterocycles23:1431（1985）に従つて合成された）に過
剰のチオニルクロリド（3.5ml,48.0ミリモル）を加え室
温で攪拌する。添加後溶液を３時間還流して３−クロロ
−２−チオフエンカルボニルクロリドを形成させる。反
応溶液の濃縮により酸クロリドを白色固形物として得
る。酸クロリドを4mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶
解し、冷却した（氷／水浴）５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミド（1.0g×4.71ミリモル）
および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（1.3g,1
0.5ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）攪
拌溶液へ徐々に添加する。45分後に溶液を放置して室温
まで暖め、２時間後氷/6N塩酸溶液の混合物に注ぐこと
により後処理する。黄色沈殿が生じる。沈殿を取し、
水で洗浄し乾燥させると1.3gの不純な生成物を黄色固形
物として得る。酢酸／ヘプタン（2:1）から再結晶する
と0.77g（2.2ミリモル）の純粋な表記化合物を黄色針状
晶として得る、m.p.222−224℃。生成物の総収率は42％
であつた。
元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.59;H,2.20;N,7.92％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,12％）、311/313/315（M
+−CHNO,31％）、276/278（M+−CHClNO,14％）、193/19
5（M+−CHNO−C4H3ClS，基準）、145/147（C5H2ClOS,34
％）。1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.18（1H,brs,交換可
能）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.91（1H,d,J＝5.3H
z）、7.80（1H,d,J＝2Hz）、7.60（1H,br s,交換可
能）、7.23（1H,dd,J＝8.5Hz,2Hz）および7.19（1H,d,J
＝5.3Hz）。13CNMR(DMSO-d6)デルタ、167.1、161.2、15
2.5、134.7、129.4、129.3、127.8、127.7、125.7、12
5.1、124.0、121.2、116.1、および104.1。ir（臭化カ
リウム）:3386、1732、1618、1575、1375、1274および1
196cm-1。
実施例32. ５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 1.63g（10.0ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエ
ンカルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het,Chem.13:393（197
6）に従つて合成された）を10mlのチオニルクロリドに
溶解し加熱還流する。1.5時間還流後、過剰のチオニル
クロリドを蒸発させると1.88gの粗４−クロロ−２−チ
オフエンカルボニルクロリドが暗褐色油状物として残
る。この酸クロリドを10mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、冷却した（氷−水）1.75g（8.33ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド
（40ml）溶液に加える。反応は１時間以内に完了する。
混合物を100mlの1N塩酸に注ぐと沈殿の形成が起こる。
粗生成物を取し、乾燥後再結晶すると1.89g（5.3ミリ
モル64％収率）の表記化合物を黄色針状晶として得る、
m.p.212−214℃（２−ブタノン）。
元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.08;H,2.22;N,7.81％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,5％）、311/313/315（M+
−CONH,25％）、193/195（M+−CONH,C4H3ClS，基準）お
よび/145/147（C3H2ClOS）．1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.
38（1H,d,J＝1Hz）、8.06（1H,br s）、8.05（1H,d,J＝
8.5Hz）、7.75（1H,br s）、6.97（1H,br d,J＝8.5Hz）
および5.94（1H,br s,交換可能）.ir（臭化カリウム）:
3380、3220br,1741、1620、1540、1575、1375、1270、1
195および1180cm-1． 実施例33. ５−クロロ−３−（５−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 2.44g（15.0ミリモル）の５−クロロ−２−チオフエ
ンカルボン酸の市販試料および10mlのチオニルクロリド
を実施例32の方法に従つて反応させる。５−クロロ−２
−チオフエンカルボニルクロリドの粗収量は2.64gであ
り、油性の固形物として得られる。この物質は続いて実
施例32のごとく3.52g（28.8ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジンの存在下、2.42g（11.5ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドに結合される。後処理により4.33gの粗生成物
を得る。乾燥および再結晶により2.99g（8.42ミリモ
ル、73％収率）の表記化合物を黄色結晶性物質として得
る、m.p.220−222℃（２−ブタノーン）。
元素分析：C14H8Cl2N2O2Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.32;H,2.21;N,7.80％ ACE/EIMS（m/z）:354/356/358（M+,22％）、311/313/31
5（M+−CONH,60％）、193/195（M+−CONH−C4H3ClS，基
準）および145/147（C5H2ClOS）．1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.31（1H,d,J＝3.5Hz）、8.05（1H,br s）、8.01
（1H,d,J＝8Hz）、7.09（1H,br d,J＝3.5Hz）、6.89（1
H,br d,J＝8Hz）および4.86（1H,br s,交換可能）.ir
（臭化カリウム）:3640、1745、1640、1565、1380、135
5、1280および805cm-1． 実施例34. ５−クロロ−３−（３−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例31の方法を用い、2.07g（10.0ミリモル）の３
−ブロモ−２−チオエンカルボン酸（Reinecke,K.G.ら,
Synthesis,327（1980）に従つて合成される）を1.1ml
（15.0ミリモル）のチオニルクロリドと反応させて2.27
gの粗酸クロリドを固形物として得る。2.27g（10.0ミリ
モル）の３−ブロモ−２−チオフエンカルボニルクロリ
ドのN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶液と3.05g
（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール、１−カルボキサミドのN,N−ジメチ
ルホルムアミド（40ml）溶液と実施例32に従つて反応さ
せる。反応液の後処理により3.28gの暗橙色固形物を得
る。この固形物の再結晶により1.63g（4.08ミリモル、4
1％収率）の表記化合物を橙色結晶性固形物として得
る。m.p.216−217℃（２−ブタノン）。
元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,42.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.15;H,2.05;N,7.00％ ACE−EIMS（m/z）:398/400/402（M+,8％）、355/357/35
9（M+−CHNO,21％）、276/278（M+−CHNO−Br,13％）、
193/195（M+−CHNO−C4H3BrS,89％）および69（不明，
基準）．1HNMR(DMSO-d6)ケト型：デルタ、8.25（1H,br
s,交換可能）、8.10（1H,d,J＝8.5Hz）、7.87（1H,d,J
＝5Hz）、7.81（1H,br d,J＝1.5Hz）、7.54（1H,br s,
交換可能）、7.21（2H,m）および5.70（1H,br s,交換可
能）；エノール型：デルタ、10.27（1H,br s,交換可
能）、8.19（1H,br s,交換可能）、8.13（1H,d,J＝8.5H
z）、7.91（1H,d,J＝5Hz）、7.81（1H,br d,J＝1.5H
z）、7.60（1H,br s,交換可能、7.25（1H,dd,J＝8.5,1.
5Hz）および7.23（1H,d,J＝5Hz）；13CNMR(DMSO-d6)デ
ルタ、167.0、162.2、152.4、134.6、131.4、130.2、12
9.8、127.6、125.5、124.9、121.1、116.0111.5および1
03.8;ir（臭化カリウム）:3375、3217br、1726、1617、
1583、1752、1374、1267および1196cm-1． 実施例35. ５−クロロ−３−（４−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、2.48g（12.0ミリモル）の４
−ブロモ−２−チオフエンカルボン酸（Lawesson,S.O.,
Arkiv−for Kemi.11:317（1957）に従つて合成される）
および10mlのチオニルクロリドを合わせ加熱する。反応
により2.99gの４−ブロモ−２−チオフエンカルボニル
クロリドを黒い油状物として得る。実施例32の方法に従
つて、酸クロリド、2.11g（10.0ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドおよび
3.67g（30.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジンをN,N−ジメチルホルムアミド中で反応させ、
4.03gの粗生成物を得る。再結晶により2.67g（6.68ミリ
モル、収率66.8％）の表記化合物を黄色結晶性固形物と
して得る,m.p.217−219℃（分解）（２−ブタノン）。
元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,43.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.07;H,2.00;N,7.04％ EIMS（m/z）:398/400/402（M+,1％）、355/357/359（M+
−CHNO,8％）、193−195（M+−CHNO−C4H3BrS，基準）
および189/191（C5H2BrOS,35％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.41（1H,d,J＝1.6Hz）、8.06（1H,br d,J＝1.2H
z）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、7.86（1H,br s）、6.98
（1H,dd,J＝8.5、1.2Hz）および6.05（br s,交換可
能）;ir（臭化カリウム）:3384、3228br、1741、1620、
1588、1573、1375、1269、1193および1180cm-1． 実施例36. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、2.07g（10.0ミリモル）の市
販の５−ブロモ−２−チオフエンカルボン酸を10mlのチ
オニルクロリドと反応させて2.35gの粗５−ブロモ−２
−チオフエンカルボニルクロリドを赤色油状物として得
る。全粗酸クロリドを3.05g（25.0ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンおよび50mlのN,N−ジ
メチルホルムアミドを用いる実施例32の方法により1.76
g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドに結合させる。酸性後処理によ
り固形物を得、それを再結晶して1.77g（4.43ミリモ
ル、収率53％）の表記化合物を赤味がかつた褐色の結晶
として得る、m.p.228−229℃（テトラヒドロフラン）。
元素分析：C14H8ClN2O3Sとして 計算値:C,42.08;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.25;H,1.97;N,6.77％ ACE−EIMS（m/z）::397/399/401（M+,5％）、354/356/3
58（M+−CHNO,17％）および193/195（M+−CONH−C4H3Br
S，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.19（1H,d,J＝4H
z）、8.08（1H,d,J＝8.5Hz）、8.06（1H,br s）、7.29
（1H,br d,J＝4Hz）、7.02（1H,br d,J＝8.5Hz）および
6.24（1H,br S,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3386、
3208br、1750、1569、1375、1344、1203および794c
m-1． 実施例37. ５−クロロ−３−（５−ヨード−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法に従い、1.96g（7.72ミリモル）の５
−ヨード−２−チオフエンカルボン酸（実施例３に記載
したごとくして合成される）と10mlのチオニルクロリド
を混合し、加熱還流する。反応により2.10gの粗５−ヨ
ード−２−チオフエンカルボニルクロリドを黄色固形物
として得る。この黄色固形物を10mlのN,N−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、1.75g（8.33ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドおよ
び3.05g（25ミリモル）の−４（N,N−ジメチルアミノ）
ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液へ実施例32
に従い徐々に添加する。後処理により3.18gの不純な生
成物を橙色固形物として得る。テトラヒドロフランから
再結晶して1.47g（3.29ミリモル、収率40％）の純粋な
表記化合物を微細な橙色結晶として得る。m.p.230−232
℃。
元素分析：C14H8ClIN2O3Sとして 計算値:C,37.65;H,1.81;N,6.27％ 実測値:C,37.93;H,1.73;N,6.13％ EIMS（m/z）:446/448（M+−CHNO,13％）、237（C5H2IO
S,39％）および193/195（M+−CONH−C4H3IS，基準）；1
HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、8.00
（1H,br s）、7.92（1H,d,J＝4.0Hz）、7.38（1H,br d,
J＝4.0Hz、7.01（1H,br d,J＝8.5Hz）および5.37（1H,b
r s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3383br,3216br、1
749、1565および1373cm-1． 実施例38. ５−クロロ−３−（4,5−ジブロモ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法を用い、2.86g（10.0ミリモル）の市
販の4,5−ジブロモ−２−チオフエンカルボン酸を10ml
のチオニルクロリドに加えると不均一な混合物を与え
る。反応混合物を加熱することにより溶液が均一とな
る。反応液を濃縮すると3.15gの粗4,5−ジブロモ−２−
チオフエンカルボニルクロリドを褐色油状物として得
る。10mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した粗酸
クロリドを1.76g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび3.05g（2
5.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
のN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液へ実施例32
の条件下徐々に添加する。後処理により2.82gの橙色固
形物を得、それを２−ブタノンから再結晶すると1.61g
（3.37ミリモル、収率40％）の純粋な表記化合物を黄色
固形物として得る,m.p.229−231℃。
元素分析：C14H7Br2ClN2O3Sとして 計算値:C,35.14;H,1.47;N,5.85％ 実測値:C,35.34;H,1.34;N,5.66％ ACE/EIMS（m/z）:476/478/480/482（M+,4％）、433/435
/437/439（M+−CHNO,23％）、267/269/271（C5HBr2OS,2
8％）および193/195（M+−CONH−C4H2Br2S，基準）；1H
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.62（1H,s）、8.14（1H,br
s）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、6.93（1H,br d,J＝8.5H
z）および6.86（1H,br s,交換可能）;ir（臭化カリウ
ム）:3397、3238br,1748、1614、1574、1375、1193およ
び816cm-1． 実施例39. ５−クロロ−３−（４−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
74g（10.0ミリモル）の４−メチルチオ−２−チオフエ
ンカルボン酸（実施例28に記載されているごとくして合
成された）と10mlのチオニルクロリドとの反応により2.
02gの４−メチルチオ−２−チオフエンカルボニルクロ
リドを黄色固形物として得る。酸クロリドは実施例32に
記載したごとく、3.05g（25ミリモル）の４−（N,N−ジ
メチルアミノ）ピリジン存在下1.75g（8.33ミリモル）
の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドと結合させる。後処理により4.56gの橙色固形物を
得る。粗橙色固形物を再結晶として、1.40gの純粋な表
記化合物を黄色がかつた橙色の固形物として得る、m.p.
216−219℃（テトラヒドロフラン）。
元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,49.06;H,3.09;N,7.53％ EIMS（m/z）:366/368（M+,6％）、323/325（M+−CONH,2
0％）、193/195（M+−CONH−C5H6S2,43％）、157（C6H5
OS2,66％）および130（C5H6S2，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、8.05（1H,br
s）、7.96（1H,br s）、7.51（1H,br s）、7.08（1H,br
d,J＝8.5Hz）、6.16（1H,br s,交換可能）および2.52
（3H,s）;ir（臭化カリウム）3387、3220br、1741、161
6、1588、1376、1195および1185cm-1． 実施例40. ５−クロロ−３−（５−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32き方法に従つて合成された。1.
74g（10.0ミリモル）の５−メチルチオ−２−チオフエ
ンカルボン酸（Knight,D.W.ら,J.Chem,Soc.P.T.I,791
（1983）に従つて合成された）は10mlのチオニルクロリ
ドとの反応により1.93gの対応する酸クロリドに変換さ
れる。酸クロリドは実施例32に記載しているごとく3.05
g（2.5ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接反応さ
せる。酸性水溶液の後処理により3.02gの橙色固形物を
得る。不純な橙色固形物をテトラヒドロフランから再結
晶すると1.31g（3.57ミリモル、収率43％）の純粋な５
−クロロ−３−（５−メチルチオ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドを橙色固形物
として与える。融点の決定に際し、本物質は最初に180
℃で融解し、その後再固化し再び247−250℃（分解）で
融解した。
元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,48.92;H,2.98;N,7.52％ EIMS（m/z）:366/368（M+,16％）、323/325（M+−CONH,
23％）、193/195（M+−CONH−C5H6S2,30％）、157（C6H
5OS2,83％）および130（C5H6S2，基準）；1HNMR(DMSO-d
6)デルタ、8.11（1H,d,J＝3.9Hz）、8.09（1H,d,J＝8.5
Hz）、7.96（1H,br s）、7.12（1H,br d,J＝3.9Hz）、
7.08（1H,br m）、5.43（1H,br s）および2.63（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3362、3191br、1729、1600、1
565、1374、1348および1190cm-1． 実施例41. ５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 2.00g（12.69ミリモル）の３−メトキシ−２−チオフ
エンカルボン酸（Gronowitz,S.,Arkiv for Kemi.12:239
（1958）に従つて合成された）を実施例32に従つて10ml
のチオニルクロリドと反応させる。過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させると2.17gの３−メトキシ−２−チオフ
エンカルボニルクロリドが結晶性固形物として残る、m.
p.86−88℃。酸クロリドは実施例32の方法に従い、3.30
g（27ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ン存在下2.16g（10.24ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドに結合させる。水
性酸による反応停止に続く過により黄色固形物を得、
それは再結晶により精製され1.04g（2.96ミリモル、収
率29％）の５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
黄色固形物として与える、m.p.272−274℃（酢酸）。
元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,50.97;H,3.20;N,7.81％ EIMS（m/z）:350/352（M+,13％）、307/309（M+−CONH,
21％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS,92％）、141（C6H
5O2S,78％）および114（C5H6O2S，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.26（1H,br s）、8.13（1H,d,J＝8Hz）、
7.92（1H,d,J＝5Hz）、7.69（1H,br s）、7.56（1H,br
s,交換可能）、7.23（1H,dd,J＝８、1.5Hz）、7.19（1
H,d,J＝5Hz）および3.88（3H,S）;ir（臭化カリウム）:
3375、3230br、1745、1574、1383および1074cm-1． 実施例42. ５−クロロ−３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
30g（8.22ミリモル）の４−メトキシ−２−チオフエン
カルボン酸（Gronowitz,S.,Arkiv.for Kemi12:239（195
8）、に従つて合成された）は10mlのチオニルクロリド
により1.19gの純粋な酸クロリド（b.p.58−60℃、0.03m
m）に変換される。酸クロリドは1.73g（14.15ミリモ
ル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンの存在
下、1.18g（5.61ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドに結合され、酸性後処
理により1.88gの粗生成物を与える。再結晶により、1.3
9g（3.96ミリモル）、収率71％）の純粋な５−クロロ−
３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得る、
m.p.221−223℃（酢酸）。
元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,51.16;H,3.11;N,7.84％ EIMS（m/z）:350/352（M+,27％）、307/309（M+−CONH,
71％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS，基準）、141（C6
H5O2S,52％）および114（C5H6O2S,50％）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.08（1H,d,J＝8Hz）、7.92（1H,br s）、
7.76（1H,br s）、7.10（1H,br d,J＝8Hz）、6.93（1H,
br s）、5.36（1H,br s,交換可能）および3.80（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3388,3216br、1746、1613、15
88、1378および1189cm-1。
実施例43. ５−クロロ−３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。10
mlのチオニルクロリドと1.75g（11.06ミリモル）の５−
メトキシ−２−チオフエンカルボン酸（Sice,J.,J.Am.C
hem.Soc.75:3697（1953）、に従つて合成された）の反
応により1.83gの対応する酸クロリドが褐色油状物とし
て産生される。2.66g（21.76ミリモル）の４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジン存在下、５−メトキシ−チオ
フエンカルボニルクロリドと1.82g（8.63ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドとの結合により3.11gの粗生成物を黄色固形物として
得る。酢酸から再結晶して0.87gの純粋な５−クロロ−
３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得る、
m.p.180−182℃。
元素分析：C15H11ClN2O4Sとして 計算値:C,51.36;H,3.16;N,7.99％ 実測値:C,51.15;H,3.07;N,7.77％ EIMS（m/z）:350/352（M+,22％）、307/309（M+−CONH,
81％）、193/195（M+−CONH−C5H6OS,75％）、141（C6H
5O2S,98％）および114（C5H6O2S，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br
s）、7.90（1H,br s）、7.12（1H,br s）、6.52（1H,br
s、4.92（1H,br s）および4.0（3H,s）;ir（臭化カリ
ウム）:3393、3200br、1755、1605、1585、1544、148
9、1423、1301および1052cm-1． 実施例44. ５−クロロ−３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成された。1.
39g（8.07ミリモル）の５−エトキシ−２−チオフエン
カルボン酸（Sice,J.,J.Am.Chem.Soc.75:3697（195
3）、に従つて合成された）と10mlのチオニルクロリド
の反応により、蒸留（b.p.72−75℃/0.1mm）後は低融点
の固形物となる1.05g（5.51ミリモル、収率68％）の純
粋な酸クロリドを得る。1.37g（11.23ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下1.02g（5.35ミ
リモル）の５−エトキシ、２−チオフエンカルボニルク
ロリドによる0.94g（4.46ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドのアシル化に
より1.50gの粗黄色固形物が産生される。酢酸から粗固
形物を再結晶して0.20g（0.55ミリモル、収率12％）の
純粋な表記化合物を黄色固形物として得る、m.p.183−1
85℃。
元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,52.67;H,3.49;N,7.60％ EIMS（m/z）:364/366（M+，基準）、321/323（M+−CON
H,80％）、193/195（M+−CONH−C6H8OS,74％）、155（C
7H7O2S,72％）および128（C6H8OS,78％）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.10（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br
s）、7.90（1H,br s）、7.10（1H,br s）、6.50（1H,br
s）、4.63（1H,br s,交換可能）、4.26（2H,br q,J＝7
Hz）および1.40（3H,t,J＝7Hz）;ir（臭化カリウム）:3
394、3209br、1752、1609、1585、1481、1375、1352お
よび1296cm-1。
実施例45. ５−クロロ−３−（４−アセトキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。1.
5mlのチオニルクロリドと3.58g（19.23ミリモル）の４
−アセトキシ−２−チオフエンカルボン酸（Bohlmann,
F.ら,Chem.Ber.106:497（1973）、に従つて合成され
る）の反応により黄色油状物を得る。4.16g（34.07ミリ
モル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下
3.32g（16.22ミリモル）の４−アセトキシ−２−チオフ
エンカルボニルクロリドを2.85g（13.52ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
へ結合させ、5.40gの粗黄色生成物を得る。再結晶によ
り精製すると4.18g（11.02ミリモル、82％）の純粋な表
記化合物を黄色固形物として得る、m.p.222−224℃（酢
酸）。
元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.53;H,2.89;N,7.22％ EIMS（m/z）:378/380（M+,3％）、335/337（M+−CONH,1
2％）、293/295（M+−CONH、COCH2,9％）、193/195（M+
−CONH−C6H6O2S，基準）、169（C7H5O3S,24％）および
127（C5H3O2S,71％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.15（1
H,d,J＝1.5Hz）、8.07（（1H,d,J＝8.5Hz）、8.01（1H,
br s）、7.52（1H,br s）、7.03（1H,br d,J＝8.5H
z）、5.03（1H,br s,交換可能）および2.29（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3389、3217br、1773、1742、1618、1
589、1369および1210cm-1． 実施例46. ５−クロロ−３−（５−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。最
初の工程において、2.0g（11.75ミリモル）の５−アセ
チル−２−チオフエンカルボン酸（Thames,S.F.ら,J.He
t.Chem.３:104（1966）に従つて合成される）は15mlの
チオニルクロリドにて処理される。過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させるとゴム状残渣を与え、それを四塩化炭
素と摩砕すると0.92g（4.88ミリモル、収率42％）の５
−アセチル−２−チオフエンカルボニルクロリドを明る
い橙色の固形物として得る。m.p.78−80℃。続いて1.22
g（9.97ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下0.90g（4.77ミリモル）の酸クロリドを0.83g
（3.95ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミドと反応させると酸性水溶液の後処
理および乾燥後、1.42g（3.91ミリモル、99％）の純粋
な表記化合物を橙−黄色固形物として得る、m.p.218−2
21℃。
元素分析：C16H11ClN2O4Sとして 計算値:C,52.97;H,3.06;N,7.72％ 実測値:C,52.76;H,3.01;N,7.58％ EIMS（m/z）:362/364（M+,1％）、319/321（M+−CONH,7
％）、193/195（M+−CONH−C6H6OS,58％）および153（C
7H5O2S，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,d,J
＝8.5Hz）、8.07（1H,d,J＝4Hz）、8.01（1H,br d,J＝
1.5Hz）、7.92（1H,d,J＝4Hz）、7.07（1H,dd,J＝8.5、
1.5Hz）、5.22（1H,br s,交換可能）および2.60（3H,
s）;ir（臭化カリウム）:3379、3170br、1734、1672、1
607、1599、1573、1354、1263および1194cm-1． 実施例47. ５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。10
mlのチオニルクロリドと1.39g（6.7ミリモル）の４−メ
チルスルホニル−２−チオフエンカルボン酸（Arndt,F.
ら,Chem.Ber,94:1757（1961）に従つて合成される）の
反応により1.54gの粗酸クロリドを固形物として得る。
４−メチルスルホニル−２−チオフエンカルボニルクロ
リドの全量を2.24g（18.3ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジン存在下、1.28g（6.1ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドに結合させる。酸性後処理により2.28gの粗生成物を
澄色固形物として得る。２−ブタノンから再結晶してわ
ずかに不純な黄色結晶性固形物を２回得、それらを合わ
せた重量は2.18gであつた。再結晶による更なる精製に
より1.19g（2.98ミリモル、収率49％）の純粋な５−ク
ロロ−３−（４−メトキシスルホニル−２−テノイル）
−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを黄色結
晶性固形物として得る、m.p.228−230℃（酢酸）。
元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,45.17;H,2.78;N,7.02％ 実測値:C,45.05;H,2.68;N,6.83％ EIMS（m/z）:398/400（M+,3％）、355/357（M+−CHNO,2
4％）、193/195（M+−CHNO−C5H6O2S2，基準）および18
9（C6H5O3S2,39％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.83（1
H,d,J＝1Hz）、8.43（1H,br s）、8.12（1H,br d,J＝1.
5Hz）、8.03（1H,d,J＝8.5Hz）、6.91（1H,dd,J＝8.5、
1.5Hz）、5.05（1H,交換可能）および3.24（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3380、3206br、3084、1732、1574、1
311および1138cm-1． 実施例48. ５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。2.
06g（10.0ミリモル）の５−メチルスルホニル−２−チ
オフエンカルボン酸（Cymerman−Craig,J.ら,J.Chem.So
c.237（1954）に従つて合成される）を10mlのチオニル
クロリドと反応させ2.14gの粗酸クロリドを固形物とし
て得る。3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン存在下1.75g（8.33ミリモル）の５−
クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと
５−メチルスルホニル−２−チオフエンカルボニルクロ
リドとの反応において、酸性後処理後3.17gの粗生成物
を得る。酢酸から一度再結晶して2.31g（5.80ミリモ
ル、収率70％）の純粋な５−クロロ−３−（５−メチル
スルホニル−２−テノイル）−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドを濃い橙色の固形物として得る、m.
p.212−214℃。
元素分析：C15H11ClN2O5S2として 計算値:C,45.17;H,2.78;N,7.02％ 実測値:C,45.15;H,2.78;N,6.75％ EIMS（m/z）:398/400（M+,2％）、355/357（M+−CHNO,2
1％）、193/195（M+−CHNO−C5H6O2S2，基準）および18
9（C6H5O3S2,23％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.34（1
H,d,J＝4Hz）、8.06（1H,d,J＝1.5Hz）、7.99（1H,d,J
＝8.5Hz）、7.69（1H,br d,J＝4.0Hz）、6.89（1H,dd,J
＝8.5、1.5Hz）、5.76（1H,br s,交換可能）および3.32
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3363、3162br、1732、15
80、1318および1148cm-1． 実施例49. ５−クロロ−３−〔５−（N,N−ジメモルスルホンアミ
ド）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。10
mlのチオニルクロリドと2.35g（10.0ミリモル）の５−
（N,N−ジメチルスルホンアミド）−２−チオフエンカ
ルボン酸（実施例29に記載したごとく合成される）との
反応により2.58gの不純な酸クロリドを固形物として得
る。過剰の（3.05g;25.0ミリモル）４−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ピリジンを用い、2.54gの５−（N,N−ジメチ
ルスルホニルアミド）−２−チオフエンカルボニルクロ
リドを1.75g（8.33ミリモル）の５−クロロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドに結合させると3.55
gの粗生成物を橙色固形物として得る。粗生成物の再結
晶により2.40g（5.61ミリモル、収率67％）の純粋な表
記化合物を黄色がかつた−橙色固形物として得る、m.p.
227−230℃（２−ブタノン）。
元素分析：C16H14ClN3O5S2として 計算値:C,44.91;H,3.30;N,9.82％ 実測値:C,45.02;H,3.26;N,9.62％ EIMS（m/z）:427/429（M+,2％）、384/386（M+−CHNO,1
8％）、218（C7H8NO3S,26％）および193/195（M+−CHNO
−C6H9NO2S2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.50（1
H,d,J＝3.9Hz）、8.13（1H,d,J＝1.5Hz）、8.06（1H,d,
J＝8.5Hz）、7.60（1H,d,J＝3.9Hz）、6.96（1H,dd,J＝
8.5、1.5Hz）、5.65（1H,br s,交換可能）および2.71
（6H,s）;ir（臭化カリウム）:3454br、3336、1729、15
95、1566、1335、1209および1155cm-1． 実施例50. ５−クロロ−３−（４−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従い合成される。1.40
g（8.13ミリモル）の４−メトキシメチル−２−チオフ
エンカルボン酸（Nemec,N.らColl.Czech.Chem.Comm.39:
3527（1974）に従つて合成される）を10mlのチオニルク
ロリドで処理し粗酸クロリドを得る。分別蒸留により0.
89gの純粋な４−メトキシメチル−２−チオフエンカル
ボニルクロリド、b.p.65−67℃（0.05mm）が分離され
る。1.18g（9.67ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下、0.88g（4.61ミリモル）の酸クロ
リドと0.81g（3.84ミリモル）の５−クロロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドを反応させると、水
性酸溶液の後処理後1.27gの橙色固形物が単離される。
橙色固形物をシリカゲルクロマトグラフイー後再結晶す
ると0.32g（0.88ミリモル、収率23％）の純粋な５−ク
ロロ−３−（４−メトキシメチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドを緑がかつた
黄色固形物として得る、m.p.193−195℃。
元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,51.56;H,3.38;N,7.51％ EIMS（m/z）:364/366（M+,21％）、332/334（M+−CH3O
H,12％）、321/323（M+−CHNO,20％）、289/291（M+−C
HNO,−CH3OH,56％）、193/195（M+−CHNO−C6H8OS，基
準）および155（C7H7O2S,44％）；1HNMR(DMSO-d6)デル
タ、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、7.98（1H,br s）、7.90
（1H,br s）、7.71（1H,br s）、7.10（1H,br ds,J＝8.
5Hz）、4.86（1H,br s,交換可能）、4.42（2H,s）、お
よび3.30（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3391、3222br、
1744、1615、1587、1574、1380および1195cm-1． 実施例51. ５−クロロ−３−（５−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例32の方法に従つて合成される。2.
06g（11.96ミリモル）の５−メトキシメチル−２−チオ
フエンカルボン酸（Janda,M.ら,Coll.Czech.Chem.Comm.
27:1191（1962）に従つて合成される）を20mlのチオニ
ルクロリドと加熱する。反応完了後過剰のチオニルクロ
リドを蒸発させ残渣を蒸留すると1.83g（9.60ミリモ
ル、収率80％）の純粋な５−メトキシメチル−２−チオ
フエンカルボニルクロリドを無色油状物として得る、b.
p.62−70（0.05mm）。2.46g（20.16ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下全酸クロリド
を1.68g（8.00ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドと反応させると酸性後処
理後、2.61gの橙色固形物を得る。生成物を再結晶する
と、0.98g（2.69ミリモル、収率34％）の純粋な表記化
合物を褐色固形物として得る、m.p.203−205℃（２−ブ
タノン）。
元素分析：C16H13ClN2O4Sとして 計算値:C,52.67;H,3.59;N,7.68％ 実測値:C,52.88;H,3.64;N,7.55％ EIMS（m/z）:364/366（M+,19％）、321/323（M+−CHNO,
27％）、289/291（M+−CHNO−CH3OH,20％）、193/195
（M+−CHNO−C6H8OS，基準）および155（C7H7O2S,76
％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,d,J＝8.5H
z）、7.87 1 or 2H,br s）、7.10（1 or 2H,br s）、4.
89（1H,br s,交換可能）、4.63（2H,s）および3.32（3
H,s）;ir（臭化カリウム）:3382、3205br、1752、160
5、1584および1287cm-1． 実施例52. ５−クロロ−３−（５−N,N−ジメチルカルボアミド−
２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド 実施例32の方法に従つて、1.25g（6.27ミリモル）の
５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チ
オフエンカルボン酸（実施例５に記載されているごとく
して合成される）が過剰のチオニルクロリドとの反応に
より1.32g（6.08ミリモル、収率97％）の対応する酸ク
ロリドに変換される、m.p.109−11℃。1.56g（12.73ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、５−〔（N,N−ジメチルアミノ）カルボニル〕２−
チオフエンカルボニルクロリドの1.06g（5.05ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドへの結合により酸性後処理後橙色固形物を得
る。固形物の再結晶により0.80g（2.05ミリモル、収率4
0％）の純粋な表記化合物を橙色固形物として得る、m.
p.219−220℃（酢酸）。
元素分析：C17H14ClN3O4Sとして 計算値:C,52.11;H,3.60;N,10.72％ 実測値:C,51.85;H,3.49;N,10.42％ EIMS（m/z）:391/393（M+,6％）、348/350（M+−CONH,1
0％）、193/195（M+−CONH−C7H8NOS，基準）および182
（C8H8NO2S,56％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.08（1H,
d,J＝8.5Hz）、8.00（1H,d,J＝4.0Hz）、7.96（1H,br
s）、7.48（1H,d,J＝4.0Hz）、7.08（1H,d,J＝8.5H
z）、6.20（1H,br s,交換可能）および3.13（6H,br
s）;ir（臭化カリウム）:3372、3224、1726、1603、139
2および1193cm-1． 実施例53. ５−クロロ−３−（５−フルオロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 過剰のチオニルクロリド（3.0ml、41.1ミリモル）お
よび0.89g（6.10ミリモル）の３−フルオロ−２−チオ
フエンカルボン酸（Corral,C.ら,Heterocycles23:1431
（1985）に従つて合成される）を10mlのトルエン中で混
合し、実施例31の方法に従つて反応させる。これにより
対応する酸クロリドを後処理後黄色油状物として得る。
黄色酸クロリドは3mlのN,N−ジメチオホルムアミドに溶
解し、1.64g（13.42ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジン存在下5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した1.28g（6.10ミリモル）の５−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと反応させ
る。後処理により1.7gの黄色固形物を得る。この物質を
再結晶して、0.65g（収率31％）の表記化合物を黄色針
状晶として得る、m.p.235−240℃（酢酸）。
元素分析：C14H8ClFN2O3Sとして 計算値:C,49.64;H,2.38;N,8.27％ 実測値:C,49.64;H,2.32;N,8.43％ ACE/EIMS（m/z）:338/340（M+,10％）、295/297（M+−C
HNO,45％）、193/195（M+−CHNO−C4H3FS，基準）およ
び129（C5H2FOS,70％）．1HNMR(DMSO-d6)デルタ、9.15
（1H,br s,交換可能）、8.28（1H,br s,交換可能）、8.
10（1H,d,J＝8.5Hz）、7.88（1H,dd,J＝5.2、4.3Hz）、
7.81（1H,d,J＝1.5Hz）、7.60（1H,br s,交換可能）、
7.21（1H,dd,J＝8.5、1.5Hz）および7.11（1H,d,J＝5.2
Hz），13CNMR(DMSO-d6)デルタ、167.1、160.2、158.1お
よび154.6、152.6、134.2、129.2、127.6、125.4、125.
2、120.8、117.4、115.9、114.9および114.7、および10
3.0.ir（臭化カリウム）:3400、3240br、1750、1625、1
585、1390、1290、1205および820cm-1． 実施例54. ５−クロロ−３−（３−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド ３−メチルチオ−２−チオフエンカルボン酸（Carpen
ter,A.J.ら,Tetrahedron Letters26:1777（1985）に従
つて合成される）（2.61g、15.0ミリモル）を10mlのチ
オニルクロリドと反応させて2.83gの粗３−メチルチオ
−２−チオフエンカルボニルクロリドを淡黄色固形物と
して得る。酸クロリドは続いて実施例32に記載したごと
く4.47g（36.6ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下、2.57g（12.2ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドに結
合させて3.73gの粗生成物を澄色固形物として得る。こ
の生成物は２−ブタノンからの再結晶により部分的に精
製されて1.44gの緑がかつた黄色固形物を与える。酢酸
エチルからの第二の再結晶により純粋な表記化合物を黄
色固形物として0.92g（2.51ミリモル、収率21％）得
る。純粋な化合物は最初178℃で融解した後再固化し、
再び275℃（分解）より上で融解する。
元素分析：C15H11ClN2O3S2として 計算値:C,49.11;H,3.02;N,7.64％ 実測値:C,49.22;H,2.98;N,7.57％ EIMS（m/z）:366/368（M+,8％）、193/195（M+−CONH−
C5H6S2,48％）、157（C6H5OS2,92％）および130（C5H6S
2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.26（1H,br s,交
換可能）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.87（1H,d,J＝4.5
Hz）、7.71（1H,br s）、7.58（1H,br s,交換可能）、
7.26（1H,d,J＝4.5Hz）、7.21（1H,br d,J＝8.5Hz）お
よび2.43（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3388、3198br、
1727、1670、1611、1571、1367、1265、1191およひ805c
m-1。
実施例55. ５−クロロ−３−（４−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 0.78g（4.59ミリモル）の４−アセチル−２−チオフ
エンカルボン酸（Satonaka,H.,Bull.Chem.Soc.Japan56:
2463（1983）に従つて合成される）を10mlのN,N−ジメ
チルホルムアミドに溶解した0.95g（5.85ミリモル）の
1,1′−カルボニルジイミダゾーールに加えアルゴン雰
囲気下室温で攪拌する。２時間後、反応内容物を滴加ロ
ートに移し、不活性ガス雰囲気下５℃（氷浴）にて攪拌
しながら0.88g（4.18ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドおよび1.38g（11.
28ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン
の30mlのN,N−ジメチルホルムアミドスラリー液へ徐々
に添加する。反応液は添加完了後５℃にて15分間、続い
て室温で24時間攪拌する。反応混合物を110mlの0.3N塩
酸に注ぐと緑がかつた黄色固形物の沈殿が生じる。取
し、3N塩酸および水の順で洗浄して得られる粗生成物を
２度酢酸から再結晶すると0.34g（0.94ミリモル，収率2
2％）の純粋な５−クロロ−３−（４−アセチル−２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを0.2当量の酢酸で溶媒和された緑がかつた黄色固形
物として得る、m.p.230−233℃。
元素分析：C16H11ClN2O4S・0.2C2H4O2として 計算値:C,52.55;H,3.17;N,7.47％ 実測値:C,52.24;H,2.88;N,7.61％ EIMS（m/z）:362/364（M+,9％）、319/321（M+−CONH,4
3％）、193/195（M+−CONH−C6H6OS，基準）および153
（C7H5O2S,79％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.64（1H,b
r s）、8.47（1H,d,J＝1.3Hz）、8.07（1H,d,J＝8.5H
z）、8.00（1H,br s）、7.07（1H,br d,J＝8.5Hz）、5.
94（1H,br s,交換可能）および2.52（3H,s）;ir（臭化
カリウム）:3387、3230br、1743、1692、1623、1592、1
577、1384、1272および1192cm-1。
実施例56. ５−クロロ−３−（４−メチルスルフイニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
65g（10.0ミリモル）の1,1−カルボニルジイミダゾール
による1.64g（8.6ミリモル）の４−メチルスルフイニル
−２−チオフエンカルボン酸（実施例１に記載したごと
く合成される）のアシル活性化により対応する反応活性
アシルイミダゾール中間体を得、それは2.87g（23.5ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、1.65g（7.8ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドとの結合に直接使用さ
れ、粗黄色生成物を得る。黄色固形物を２−ブタノンと
摩砕すると1.67g（4.36ミリモル，収率56％）の純粋な
５−クロロ−３−（４−メチルスルフイニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを
黄色固形物として得る、m.p.204−206℃。
元素分析：C15H11ClN2O4S2として 計算値:C,47.06;H,2.90;N,7.32％ 実測値:C,47.11;H,2.91;N,7.27％ EIMS（m/z）:382/384（M+,7％）、339/341（M+−CHNO,1
6％）、193/195（M+−CHNO−C5H6OS2，基準）および173
（C6H5O2S2,31％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.36（1H,
br s）、8.27（1H,br s）、8.11（1H,d,J＝8.5Hz）、7.
99（1H,br s）、7.13（1H,br d,J＝8.5Hz）および2.88
（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3385、3220br、1721、16
12、1573、1376および1193cm-1。
実施例57. ５−クロロ−３−（５−スルホンアミド−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 1.48g（7.2ミリモル）の５−スルホンアミド−２−チ
オフエンカルボン酸（実施例30に記載したごとくして合
成される）は1.39g（8.6ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ
転換される。中間体アシルイミダゾールは2.2g（18.0ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、1.26g（6.0ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイ
ンド−１−カルボキサミドと直接結合して2.34gの粗橙
色固形物を与える。再結晶により1.22g（3.05ミリモ
ル，収率51％）の純粋な５−クロロ−３−（５−スルホ
ンアミド−２−テノイル）−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドを黄−緑色固形物として得る、m.p.22
7−229℃（酢酸）。
元素分析：C14H10ClN3O5S2として 計算値:C,42.06;H,2.52;N,10.51％ 実測値:C,41.78;H,2.48;N,10.15％ EIMS（m/z）:399/401（M+,2％）、356/358（M+−CHNO,2
3％）、193/195（M+−CHNO−C4H5NO2S2，基準）および1
90（C5H4NO3S2,53％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.23
（1H,d,J＝4Hz）、8.05（1H,br d,J＝1.5Hz）、8.02（1
H,d,J＝8.5Hz）、7.71（br s,交換可能）、7.49（1H,d,
J＝4Hz）、6.95（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）および5.56（br
s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:3393、3250、3109b
r、1722、1600、1569、1345、1203および1150cm-1。
実施例58. ５−クロロ−３−〔５−（Ｎ−メチルスルホンアミド）
−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
95g（12.0ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルによる2.21g（10.0ミリモル）の５−（Ｎ−メチルス
ルホンアミド）−２−チオフエンカルボン酸（実施例２
に記載されているごとく合成される）のアシル活性化に
より対応するアシルイミダゾール中間体がN,N−ジメチ
ルホルムアミド（20ml）中に発生する。この溶液を移
し、3.05g（25.0ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジンを含む1.75g（8.33ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドのN,N
−ジメチルホルムアミド（40ml）溶液に徐々に添加す
る。反応液の酸性後処理により2.96gの黄色がかつた橙
色の固形物を得る。酢酸から再結晶して1.90g（4.59ミ
リモル，収率55％）の純粋な表記化合物を黄色固形物と
して得る、m.p.225−227℃。
元素分析：C15H12ClN3O5S2として 計算値:C,43.53;H,2.92;N,10.15％ 実測値:C,43.49;H,2.86;N,10.15％ EIMS（m/z）:413/415（M+,2％）、370/372（M+−CHNO,2
0％）、205（C6H7NO3S2,68％）および193/195（M+−CHN
O−C5H7NO2S2，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.32
（1H,d,J＝4Hz）、8.08（1H,d,J＝1.5Hz）、8.05（1H,
d,J＝8.5Hz）、7.71（br s,交換可能）、7.53（1H,d,J
＝4Hz）、6.97（1H,dd,J＝8.5,1.5Hz）、5.77（1H,br
s,交換可能）および2.54（3H,s）;ir（臭化カリウム）:
3433br、3323br、1731、1607、1566および1151cm-1。
実施例59. ５−クロロ−３−（５−カルボキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成された。1.
00g（5.81ミリモル）の市販の2,5−チオフエンカルボン
酸と1.88g（11.62ミリモル）の1,1′−カルボニルジイ
ミダゾールのN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液
を反応させて活性化アシルイミダゾールを得る。1.11g
（5.28ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール
−１−カルボキサミドおよび1.92g（15.68ミリモル）の
４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液へアシルイミダゾールを徐々に添加す
ると後処理により黄緑色固形物を得る。酢酸中表記化合
物の熱スラリーから最終的な精製が達成される。これに
より、1.51g（4.14ミリモル，収率78％）の５−クロロ
−３−（５−カルボキシ−２−テノイル）−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得
る、m.p.274−278℃。
元素分析：C15H9ClN2O5Sとして 計算値:C,49.39;H,2.49;N,7.68％ 実測値:C,49.19;H,2.45;N,7.38％ EIMS（m/z）:364/366（M+,17％）、321/323（M+−CHNO,
73％）、193/195（M+−CHNO−C5H4O2S,98％）および186
（不明，基準）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.10（1H,d,J
＝4Hz）、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、8.03（1H,br d,J＝
1.5Hz）、7.74（1H,d,J＝4Hz）および7.08（1H,dd,J＝
8.5,1.5Hz）;ir（臭化カリウム）:3388、3276br、171
8、1695、1551および1273cm-1。
実施例60. ５−クロロ−３−（５−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
50g（8.06ミリモル）の４−メトキシカルボニル−２−
チオフエンカルボン酸（実施例９に記載したごとく合成
される）のN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に
1.57g（9.67ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾ
ールを添加する。２時間後反応内容物を1.54g（7.32ミ
リモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドおよび2.66g（21.75ミリモル）の４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液へ徐々に添加する。この反応液の酸性後処理、
続いての過、乾燥および熱酢酸との摩砕により1.88g
（4.97ミリモル，収率68％）の表記化合物を黄色固形物
として得る、m.p.244−246℃。
元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.52;H,2.86;N,7.12％ EIMS（m/z）:378/380（M+,1％）、335/337（M+−CONH,7
％）、193/195（M+−CONH−C6H5O2S，基準）、169（C7H
5O8S,35％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.59（1H,d,J＝
1.4Hz）、8.48（1H,br s）、8.06（1H,d,J＝8.5Hz）、
8.05（1H,br s）、7.02（br d,J＝8.5Hz）、4.64（1H,b
r s,交換可能）および3.82（3H,s）;ir（臭化カリウ
ム）:3383、3217br、1746、1590、1375、1279および745
cm-1。
実施例61. ５−クロロ−３−（５−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例55の方法に従つて、1.25g（6.71ミリモル）の
５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸
（実施例11に記載したごとくして合成される）のN,N−
ジメチルホルムアミド溶液に1.19g（7.35ミリモル）の
1,1′−カルボニルジイミダゾールが添加され、活性化
アシル中間体を得る。この中間体の反応液を同じN,N−
ジメチルホルムアミド中の1.29g（6.10ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および2.02g（16.54ミリモル）の４（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンに徐々に添加する。酸性後処理続いての
過、乾燥および再結晶により1.29g（3.41ミリモル，
収率56％）の表記化合物を黄色固形物として得る、m.p.
219−221℃（酢酸）。
元素分析：C16H11ClN2O5Sとして 計算値:C,50.73;H,2.93;N,7.40％ 実測値:C,50.76;H,2.84;N,7.38％ EIMS（m/z）:378/380（M+,2％）、335/337（M+−CONH,1
1％）、193/195（M+−CONH−C6H5O2S，基準）および169
（C7H5O3S,46％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.16（1H,
d,J＝3.9Hz）、8.05（1H,d,J＝8.5Hz）、8.03（1H,br
s）、7.78（1H,d,J＝3.9Hz）、7.02（1H,dd,J＝8.5,2.3
Hz）、5.55（1H,br s,交換可能）および3.84（3H,s）;i
r（臭化カリウム）:3388、3216br、1730、1589、1290お
よび745cm-1。
実施例62. ５−クロロ−３−（４−N,N−ジメチルカルバミド−２
−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
70g（8.56ミリモル）の４−〔（N,N−ジメチルアミノ）
カルボニル〕−２−チオフエンカルボン酸（実施例５に
記載したごとくして合成される）を1.77g（10.90ミリモ
ル）の1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させてア
シルイミダゾール中間体を得、それを、1.64g（7.80ミ
リモル）の５−クロロ−２−オキシインドール、１−カ
ルボキサミドおよび2.57g（21.02ミリモル）の４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムア
ミド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理続いての過に
より橙色固形物を得、それを酢酸から２度再結晶して0.
86g（2.19ミリモル，収率28％）の純粋な表記化合物を
0.2当量の酢酸との黄色溶媒複合体として得る、m.p.240
−243℃。
元素分析：C17H14ClN3O4S・0.2C2H4O2 計算値:C,51.75;H,3.69;N,10.41％ 実測値:C,51.58;H,3.46;N,10.42％ EIMS（m/z）:391/393（M+,26％）、348/350（M+−CONH,
20％）、193/195（M+−CONH−C7H8NOS，基準）および18
2（C8H8NO2S,46％）；1HNMR(DMSO-d6)デルタ、8.16（1
H,br s）、8.08（1H,d,J＝8.5Hz）、8.04（1H,br s）、
7.95（1H,br s）、7.10（1H,br d,J＝8.5Hz）、6.38（1
H,br s,交換可能）、3.07（3H,br s）および2.98（3H,b
r s）;ir（臭化カリウム）:3390、3233、1744、1622、1
375および1196cm-1。
実施例63. ５−クロロ−３−〔４−（２−メチル−４−チアゾリ
ル）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。15
mlのN,N−ジメチルホルムアミド中、1.25g（5.55ミリモ
ル）の４−（２−メチル−４−チアゾリル）−２−チオ
フエンカルボン酸（実施例18に記載されているごとくし
て合成される）が0.98g（6.05ミリモル）の1,1′−カル
ボニルジイミダゾールとの反応によりアシルイミダゾー
ルへ変換される。反応完了後この溶液を滴加ロートへ移
し、1.06g（5.04ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドおよび1.66g（13.59ミ
リモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N
−ジメチルホルムアミド（50ml）液に徐々に添加する。
酸性後処理続いての取および２−ブタノンでの摩砕に
より0.50g（1.20ミリモル）の表記化合物を黄色固形物
として得る、m.p.238−241℃。
元素分析：C18H12ClN3O3S2として 計算値:C,51.73;H,2.90;N,10.06％ 実測値:C,51.63;H,2.95;N,9.75％ EIMS（m/z）:417/419（M+,1％）、374/376（M+−CONH,8
％）、208（C9H6NOS2,34％）、193/195（M+−CONH−C8H
7NS2,20％）および181（C8H7NS2，基準）；1HNMR(DMSO-
d6)デルタ、8.44（1H,br s）、8.13（1H,br s）、8.09
（1H,d,J＝8.4Hz）、7.94（1H,br s）、7.79（1H,s）、
7.10（1H,d,J＝8.4Hz）、4.88（1H,br s,交換可能）お
よび2.71（3H,s）;ir（臭化カリウム）:3385、2919、17
47、1587、1374、1196および729cm-1。
実施例64. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−フラノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例32の方法を用い、1.91g（10.0ミリモル）の市
販の５−ブロモ−２−フランカルボン酸を10mlのチオニ
ルクロリドに溶解し、窒素雰囲気下１時間加熱還流し、
酸クロリド生成物を回収する。1.75g（8.3ミリモル）の
５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドおよび3.05g（25ミリモル）の−４（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド（40ml）
溶液を2.09g（10ミリモル）の５−ブロモ−２−フラン
カルボニルクロリドのN,N−ジメチルホルムアミド（10m
l）溶液と反応させる。約45分の反応時間後、250mlの1N
HClに注ぐことにより混合物を酸性化する。生成物を酢
酸から再結晶し、酢酸次いでヘキサンで洗浄後室温にて
真空下一夜乾燥させる。得られる生成物は高真空下イソ
プロパノールと還流して乾燥させ、1.37gの表記化合物
を得る。
元素分析：C14H8BrClN2O4として 計算値:C,43.84;H,2.10;N,7.30％ 実測値:C,43.94;H,2.02;N,7.16％ EIMS（m/z）:382/384（M+,10％）、339/341（M+−CONH,
35％）および193/195（M+−CONH−C4H3BrO，基準）；1H
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.50（交換可能）、8.08（1H,d,J
＝8.5Hz）、8.00（1H,br s）、7.81（1H,d,J＝3.5H
z）、7.63（1H,交換可能）、7.16（1H,br d,J＝8.5H
z）、6.90（1H,d,J＝3.5Hz）および5.04（交換可能）;i
r（臭化カリウム）:3382、3220、1735、1723、1620、15
87、1533、1464、1379および1022cm-1。
実施例65. ５−クロロ−３−（６−クロロニコチノイル）−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。92
4mg（5.70ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルによる823mg（5.22ミリモル）の市販の６−クロロ−
ニコチン酸のアシル活性化により対応する反応活性アシ
ルイミダゾール中間体を得、それは1.57g（12.85ミリモ
ル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下1.0
0g（4.75ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドへの結合に直接使用され、不純
な緑がかつた褐色固形物を与える。この固形物を再結晶
して、400mg（1.14ミリモル，収率24％）の緑がかつた
黄色固形物を得る、m.p.236−238℃（酢酸）。
元素分析：C15H9Cl2N3O3として 計算値:C,51.45;H,2.59;N,12.00％ 実測値:C,51.54;H,2.54;N,11.69％ EIMS（m/z）:349/351/353（M+,8％）、306/308/310（M+
−CONH,64％）、193/195（M+−CONH−C5H4ClN，基準）
および140/142（C6H3ClNO,61％）。1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.56（1H,d,J＝2.3Hz）、8.37（br s,交換可
能）、8.07（1H,d,J＝8.5Hz）、8.01（1H,dd,J＝8.2,2.
3Hz）、7.94（1H,d,J＝2.3Hz）、7.60（1H,d,J＝8.2H
z）、7.41（br s,交換可能）、7.11（1H,dd,J＝8.5,2.3
Hz）および4.93（br s,交換可能）。ir（臭化カリウ
ム）:3390、3210（br）、1730、1580、1380、1290、111
0および820cm-1。
実施例66. ５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。32
9mg（2.02ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した358mg（2.21ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは607m
g（4.96ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、直接357mg（1.84ミリモル）の５−フルオ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドへ結合
させる。得られる粗黄色生成物を再結晶して189mg（0.5
58ミリモル，収率30％）の黄色固形物を得る、m.p.224
−226℃（酢酸）。
元素分析：C14H8ClFN2O3Sとして 計算値:C,49.64;H,2.38;N,8.27％ 実測値:C,49.41;H,2.28;N,8.12％ EIMS（m/z）:338/340（M+,4％）、295/297（M+−CONH,1
9％）、177（M+−CONH−C4H3ClS，基準）および145/147
（C5H2ClOS,39％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.80（br
s,交換可能）、8.42（1H,d,J＝1.8Hz）、8.04（1H,dd,
J＝9.0,5.8Hz）、7.80（1H,dd,J＝10.5、2.1Hz）、7.74
（1H,br s）、7.30（br s,交換可能）、6.74（1H,ddd,J
＝10.1,9.0,2.1Hz）および5.00（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3392、3242（br）、3112、1743、158
8、1381、1182および838cm-1。
実施例67. ５−トリフルオロメチル−３−（４−クロロ−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を生産するのに使用される実験法は実施例
55のものを採用する。388mg（2.39ミリモル）の４−ク
ロロ−２−チオフエンカルボン酸（Iriarte,J.ら,J.He
t.Chem.,13,393（1976），に従つて合成される）は420m
g（2.59ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダゾール
との反応によりアシルイミダゾールへ転換される。中間
体４−クロロ−２−チオフエン−（１−イミダゾ）カル
ボキサミドは657mg（5.37ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジンの存在下、486mg（1.99ミリモ
ル）の−５−トリフルオロメチル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドへ直接結合させ、634mg（1.63
ミリモル,82％）の表記化合物を黄色固形物として得
る、m.p.164−166℃。
元素分析：C15H8ClF3N2O3Sとして 計算値:C,46.34;H,2.07;N,7.21％ 実測値:C,46.29;H,2.07;N,7.79％ EIMS（m/z）:388/390（M+,7％）、345/347（M+−CONH,2
5％）、227（M+−CONH−CH4H3ClS，基準）および145/14
7（C5H2ClOS,26％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、9.10（b
r s,交換可能）、8.63（1H,d,J＝1.1Hz）、8.46（1H,
s）、8.20（1H,d,J＝8.4Hz）、7.69（1H,d,J＝1.1H
z）、7.30（br s,交換可能）、7.20（1H,dd,J＝8.4,1.4
Hz）および5.28（br s,交換可能）;ir（臭化カリウ
ム）:3397、3233（br）、1747、1583、1324、1270、118
8および1122cm-1。
実施例68. ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミド 表記化合物は実施例55に記載した実験法に従つて合成
される。412mg（2.54ミリモル）の1,1′−カルボニルジ
イミダゾールによる381mg（2.34ミリモル）の４−クロ
ロ−２−チオフエンカルボン酸のアシル活性化により対
応する反応活性なアシルイミダゾールを得、それは644m
g（5.27ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、466mg（1.95ミリモル）の６−クロロ−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミ
ドとの結合に直接使用され445mg（59％）の粗黄色固形
物を得る。再結晶により純粋な表記化合物（200mg,0.52
2ミリモル），収率27％）を黄色結晶性固形物として得
る、m.p.164−166℃（酢酸）。
元素分析：C16H12Cl2N2O3Sとして 計算値:C,50.14;H,3.16;N,7.31％ 実測値:C,49.95;H,3.01;N,7.21％ EIMS（m/z）:382/384/386（M+,5％）、311/313/315（M+
−C3H5NO,21％）、193/195（M+−C3H5NO，C4H3ClS，基
準）および145/147（C5H2ClOS,40％）。1H-NMR(DMSO-
d6)デルタ、9.43（br s,交換可能）、8.34（1H,d,J＝1.
8Hz）、8.12（1H,d,J＝1.9Hz）、8.04（1H,d,J＝8.2H
z）、7.74（1H,br s）、7.04（1H,dd,J＝8.2,1.9Hz）、
4.92（br s,交換可能）、3.29（2H,br q,J＝7.3Hz）お
よび1.13（3H,t,J＝7.3Hz）。ir（臭化カリウム）:333
6、3084、1720、1530、1375、1196および809cm-1。
実施例69. ５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 表記化合物の製造に実施例55の実験法が用いられた。
390mg（2.40ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエン
カルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13393（1976）
に従つて合成された）を481mg（2.60ミリモル）の1,1′
−カルボニルジイミダゾールと反応させてアシルイミダ
ゾール中間体を得、それは500mg（2.00ミリモル）の５
−フルオロ−２−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブ
チル）カルボキサミドおよび659mg（5.39ミリモル）の
４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液に徐々に添加する。酸性後処理、続い
ての再結晶により表記化合物を（260mg、0.66ミリモ
ル、収率33％）黄色固形物として得る、m.p.202−205℃
（酢酸） 元素分析：C18H16ClFN2O3Sとして 計算値:C,54.75;H,4.08;N,7.10％ 実測値:C,54.21;H,3.76;N,6.94％ EIMS（m/z）:394/396（M+,1％）、295/297（M+−C5H9N
O,28％）、177（M+−C5H9NO−C4H3ClS，基準）および14
5/147（C5H2ClOS,24％）．1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、9.5
5（bs s,交換可能）、8.37（1H,d,J＝1.1Hz）、8.05（1
H,dd,J＝9.0、5.2Hz）、7.81（1H,dd,J＝10.5,2.0H
z）、7.73（1H,br s）、6.73（1H,ddd,J＝10.5、9.0、
2.0Hz）、4.13（br s,交換可能）および1.38（9H,s）.i
r（臭化カリウム）:3305、3075、2988、1721、1615、15
48、1193および835cm-1． 実施例70. ６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用する実験方法は実施例
55からのものが採用された。463mg（2.85ミリモル）の
４−クロロ−２−チオフエンカルボン酸（Iriarte,J.
ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）に従つて合成される）
が500mg（3.09ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ転換され
る。中間体４−クロロ−２−チオフエン−（１−イミダ
ゾ）カルボキサミドは783mg（6.41ミリモル）の４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、500mg（2.37
ミリモル）の６−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドに直接結合させて、665mgの不純な緑が
かつた黄色固形物を得る。再結晶により450mg（1.27ミ
リモル、収率53％）の表記化合物を黄色固形物として得
る、m.p.231−233（酢酸）。
元素分析：C14H8Cl2N2O3Sとして 計算値:C,47.34;H,2.27;N,7.89％ 実測値:C,47.11;H,2.11;N,7.73％ EIMS（m/z）:354/356/358（M+,5％）、311/313/315（M+
−CONH,15％）、193/195（M+−CONH−C4H3ClS，基準）
および145/147（C5H2ClOS,49％）．1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.80（br s,交換可能）8.31（1H,d,J＝1.1Hz）、
8.10（1H,d,J＝2.2Hz）、8.03（1H,d,J＝8.2Hz）、7.74
（1H,br s）、7.36（br s,交換可能）、7.04（1H,dd,J
＝8.2、2.2Hz）および5.32（br s,交換可能）.ir（臭化
カリウム）:3398、3191（br）、1749、1726、1587、136
8、1196および807cm-1． 実施例71. ３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。83
1mg（5.11ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J.ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した897mg（5.53ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは1.40
g（11.49ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピ
リジン存在下750mg（4.26ミリモル）の２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドと直接結合させる。得られ
る粗黄色生成物（803mg、収率59％）を酢酸から再結晶
すると376mg（1.17ミリモル、収率27％）の綿毛状の黄
色結晶を得る、m.p.221−223℃。
元素分析：C14H9ClN2O3Sとして 計算値:C,52.42;H,2.83;N,8.74％ 実測値:C,52.04;H,2.62;N,8.51％ EIMS（m/z）:320/322（M+,3％）、277/279（M+−CONH,6
％）、159（M+−CONH−C4H3ClS，基準）および145/147
（C5H2ClOS,50％）．1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.10（1
H,br s）、8.09（1H,d,J＝8.5Hz）、7.95（br s）、7.8
3（br s）、7.75（br s）、7.30（br）、7.08（br）お
よび4.92（br s,交換可能）;ir（臭化カリウム）:339
2、3243（br）、3117、1744、1591、1379、1268および1
183cm-1。
実施例72. ５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法を用いて合成される。42
7mg（2.62ミリモル）の４−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸（Iriarte,J,ら,J.Het.Chem.,13,393（1976）
に従つて合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミ
ドに溶解した461mg（2.84ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させて活性化されたアシルイミ
ダゾールを得る。500mg（2.19ミリモル）の５−フルオ
ロ−６−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドおよび721mg（5.90ミリモル）の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド溶
液へアシルイミダゾールを徐々に添加すると、酸性後処
理後粗黄色固形物（635mg、収率78％）を得る。酢酸か
ら再結晶すると黄褐色結晶性固形物（390mg、1.05ミリ
モル、収率48％）を得る、m.p.235−237℃。
元素分析：C14H7Cl2FN2O3Sとして 計算値:C,45.05;H,1.89;N,7.51％ 実測値:C,44.81;H,1.87;N,7.44％ EIMS（m/z）:372/374/376（M+,7％）、329/331/333（M+
−CONH,23％）、211/213（M+−CONH−C4H3ClS，基準）
および145/147（C5H2ClOS,33％）．1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、9.00（br s,交換可能）、8.62（1H,d,J＝1.2H
z）、8.14（1H,d,J＝7.2Hz）、8.02（1H,d,J＝11.2H
z）、7.69（1H,d,J＝1.2Hz）、7.25（br s,交換可能）
および4.32（br s,交換可能）.ir（臭化カリウム）:338
6、3231、1715、1610、1580、1464、1366および1183cm
-1． 実施例73. ６−クロロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用される実験方法は実施
例55から採用された。750mg（3.93ミリモル）の５−ブ
ロモ−３−焦性粘液酸（Amaral.L.ら,J.O.C.,41,2350
（1976）に従つて合成される）は690mg（4.25ミリモ
ル）の1,1′−カルボニルジイミダゾールとの反応によ
りアシルイミダゾールへ変換される。中間体５−ブロモ
−３−フラン−（１−イミダゾ）カルボキサミドは1.08
g（8.83ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン存在下、689mg（3.27ミリモル）の６−クロロ−２
−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接結合さ
せて、500mg（収率40％）の不純な緑がかつた黄色固形
物を得る。再結晶により143mg（0.37ミリモル、11％）
の純粋な表記化合物を緑がかつた固形物として得る、m.
p.232−234℃（酢酸）。
元素分析：C14H8BrClN2O4として 計算値:C,43.83;H,2.10;N,7.30％ 実測値:C,43.54;H,2.00;N,7.19％ EIMS（m/z）:382/384/386（M+,11％）、339/341/343（M
+−CONH,30％）、260/262（M+−CONH−Br,90％）、232/
234（不明,90％）、193/195（M+−CONH−C4H3BrO,92
％）および173/175（C5H2BrO2，基準）．1H-NMR(DMSO-d
6)デルタ、8.43（br s,交換可能）、8.40（1H,br s）、
8.14（1H,d,J＝1.8Hz）、7.92（1H,d,J＝8.2Hz）、7.54
（br s,交換可能）、7.15（1H,dd,J＝8.2、1.9Hz）、6.
96（1H,d,J＝1.8Hz）および4.04（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3470、3389、3305（br）、1757、171
8、1579、1387、1198、1122および915cm-1． 実施例74. ５−フルオロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 実施例55の実験方法が表記化合物の合成に使用され
る。641mg（3.36ミリモル）の５−ブロモ−３−焦性粘
液酸（Amaral,L.ら,J.O.C.,41,2350（1976）に従つて合
成される）を590mg（3.64ミリモル）の1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールと反応させてアシルイミダゾール中間
体を得、それは700mg（2.80ミリモル）の５−フルオロ
−２−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カル
ボキサミドおよび923mg（7.56ミリモル）の４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミ
ド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理で粗表記化合物を
（777mg、収率66％）黄褐色固形物として得る。再結晶
により256mg（0.60ミリモル、収率22％）の灰色がかつ
た白色の結晶性固形物を得る、m.p.190−192℃（アセト
ニトリル）。
元素分析：C18H16BrFN2O4として 計算値:C,51.08;H,3.81;N,6.62％ 実測値:C,50.98;H,3.57;N,6.61％ EIMS（m/z）423/425（M+,1％）、323/325（M+−C5H10N
O,35％）、244（M+−C5H10NO−Br,基準）、216（不明,9
5％）および57（C4H9,99％）；1H-NMR(DMSO-d6)デル
タ、9.07（br s,交換可能）、8.44（1H,d,J＝1.4Hz）、
8.10（1H,dd,J＝9.0、4.1Hz）、7.67（1H,dd,J＝9.5、
2.8Hz）、6.96（1H,d,J＝1.4Hz）、6.91（1H,ddd,J＝9.
5、9.0、2.8Hz）、3.93（br s,交換可能）および1.36
（9H,s）;ir（臭化カリウム）:3300、3205、2960、172
0、1550、1179および820cm-1． 実施例75. ５−クロロ−３−（５−ブロモ−３−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法に従つて合成される。1.
00g（4.83ミリモル）の５−ブロモ−３−チオフエンカ
ルボン酸（J.Am.Chem.Soc.,76,2445（1954）に記載され
ているごとく合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解した848mg（5.23ミリモル）の1,1′−カル
ボニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリドは
1.33g（10.89ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下848mg（4.02ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと直接
的に結合させる。得られる粗緑色生成物（1.22g、収率7
6％）は再結晶により540mg（1.35ミリモル、収率34％）
の黄色固形物を与える、m.p.238−240℃（酢酸）。
元素分析：C14H8BrClN2O3Sとして 計算値:C,42.07;H,2.02;N,7.01％ 実測値:C,42.26;H,1.98;N,6.99％ EIMS（m/z）:398/400/402（M+,39％）、355/357/359（M
+−CONH,基準）、276/278（M+−CONH−Br,30％）、およ
び193/195（M+−CONH−C4H3BrS,75％）；1H-NMR(DMSO-d
6)デルタ、8.36（br s,交換可能）、8.09（1H,d,J＝8.5
Hz）、8.08（1H,d,J＝1.6Hz）、7.85（1H,d,J＝2.0H
z）、7.52（br s,交換可能）、7.49（1H,d,J＝1.6H
z）、7.16（1H,dd,J＝8.5、2.0Hz）および3.73（br s,
交換可能）;ir（臭化カリウム）:3389、3218（br）、17
44、1585、1391、1272および1194cm-1． 実施例76. ５−クロロ−３−（５−クロロ−２−チオフエンアセチ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例55の方法を用いて合成される。1.
00g（5.66ミリモル）の５−クロロ−２−チオフエン酢
酸（Ford,ら,J.Am.Chem.Soc.,72,2109（1950）に従つて
合成される）を5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解
した995mg（6.13ミリモル）の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させると活性化されたアシルイミダゾー
ルを得る。994mg（4.72ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび1.44g（1
1.79ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液へアシルイミダゾ
ールを徐々に添加すると不純な褐色がかつた灰色の固形
物（1.52g、収率87％）を得る。酢酸から再結晶して表
記化合物を灰色の結晶性固形物（387mg,1.05ミリモル、
収率22％）として得る、m.p.238−241℃。
元素分析：C15H10Cl2N2O3Sとして 計算値:C,48.74;H,2.68;N,7.51％ 実測値:C,48.79;H,2.73;N,7.59％ EIMS（m/z）:368/370/272（M+,4％）、324/326/328（M+
−CONH,4％）、237/239（M+−C5H4ClS,49％）および194
/195（M+−CONH−C5H4ClS，基準）；1H-NMR(DMSO-d6)デ
ルタ、8.52（br s,交換可能）、8.07（1H,d,J＝8.5H
z）、7.80（1H,d,J＝2.6Hz）、7.12（1H,dd,J＝8.5、2.
6Hz）、6.94（1H,d,J＝4.1Hz）、6.90（1H,d,J＝4.1H
z）、4.43（2H,s）および3.71（br s,交換可能）;ir
（臭化カリウム）:3392、3249（br）、1724、1695、166
4、1582、1381、1287、1202、995および847cm-1． 実施例77. ５−クロロ−３−（５−メチルチオ−1,3,4−オキサジ
アゾール−２−イル）−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 実施例32の方法を用い、958mg（4.55ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および1.50g（12.28ミリモル）の４−（N,N−ジメチル
アミノ）ピリジンのN,N−ジメチルホルムアミド（30m
l）溶液を975mg（5.46ミリモル）の５−メチルチオ−1,
3,5−オキサジアゾール−２−カルボニルクロリド（米
国特許第4,001,238号）と反応させる。酸性後処理後、
不純な橙色固形物（1.25g、収率78％）を得る。熱氷酢
酸に懸濁し、続いて過すると純粋な表記化合物（710m
g、2.01ミリモル、44％）を明るい黄色固形物として得
る、m.p.297−299℃。
元素分析：C13H9ClN4O4Sとして 計算値:C,44.26;H,2.57;N,15.88％ 実測値:C,44.37;H,2.52;N,15.66％ EIMS（m/z）352/354（M+,4％）、309/311（M+−CONH,12
％）および193/195（M+−CONH−C3H4N2OS，基準）；1H-
NMR(DMSO-d6)デルタ、8.54（br s,交換可能）、8.00（1
H,d,J＝8.6Hz）、7.86（1H,d,J＝2.5Hz）、7.18（br s,
交換可能）、6.95（1H,dd,J＝8.6、2.5Hz）、4.04（br
s,交換可能）および2.72（3H,s）;ir（臭化カリウム）:
3496、3348、3107、1728、1551、1442、1306、1216およ
び849cm-1． 実施例78. ３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸メチル 3.53g（24.67ミリモル）の市販の３−ヒドロキシ−５
−イソオキサゾールカルボン酸メチルを50mlのメチレン
クロリドに懸濁した液を撹拌しながら、30mlのメチレン
クロリドに溶解したテトラフルオロホウ酸トリエチルオ
キソニウム（5.62g、29.60ミリモル）の溶液を室温で滴
加する。一夜撹拌後、反応液を水（２×30ml）、５％炭
酸水素ナトリウム（２×30ml）および水でもう１度洗浄
する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下濃
縮して表記化合物（3.61g、収率86％）を明るい黄色固
形物として得る、m.p.77−79℃。1 H-NMR(DMSO-d6)デルタ、6.65（1H,s）、3.93（2H,q,J
＝7.4Hz）、3.87（3H,s）および1.21（3H,t,J＝7.4H
z）;EIMS（m/z）:171（M+,48％）、156（M+−CH3,4
％）、143（C5H5NO4,31％）、112（C4H2NO3,12％）およ
び69（C3H3NO，基準）;ir（臭化カリウム）:3105、174
4、1611、1441、1241、1106、974および797cm-1． 実施例79. ３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸 実施例78に従つて合成された３−エトキシ−５−イソ
オキサゾールカルボン酸メチルを75mlの2N水酸化ナトリ
ウムに加えた溶液を室温で10分間撹拌し、氷浴中で冷却
して濃塩酸でpH3まで酸性化する。沈殿する固形物を
過して集める。残つた所望の生成物は水性液を固体塩
化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出（３×100m
l）することにより単離される。この方法により全部で
2.46g（収率89％）の表記化合物が得られる。この試料
はアセトニトリルから再結晶される、m.p.210−213℃。
元素分析：C6H7NO4として 計算値:C,45.86;H,4.49;N,8.92％ 実測値:C,45.80;H,4.32;N,8.87％ EIMS（m/z）:157（M+−CH3,22％）、129（C4H3NO4,70
％）、112（C4H2NO3,15％）および69（C3H3NO，基
準）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、6.51（1H,s）、3.91（2
H,q,J＝7.4Hz）および1.20（3H,t,J＝7.4Hz）;ir（臭化
カリウム）:3136（br）、1726、1626、1238および984cm
-1． 実施例80. ５−クロロ−３−（３−エトキシイソオキサゾール−５
−イル−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例55の実験方法が表記化合物の製造に使用され
る。実施例79に従つて合成された1.50g（9.55ミリモ
ル）の３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸
メチルを1.68g（10.34ミリモル）の1,1′−カルボニル
ジイミダゾールと反応させアルシイミダゾール中間体を
得、それは1.68g（7.96ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシインドール−１−カルボキサミドおよび2.62g（2
1.48ミリモル）の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジ
ンのN,N−ジメチルホルムアミド溶液に徐々に添加す
る。酸性後処理により、粗表記化合物を橙−黄色固形物
（2.43g、収率87％）。熱氷酢酸に懸濁し、続いての
過により、純粋な表記化合物を明るい黄色固形物（1.75
g、5.00ミリモル、収率63％）として得る、m.p.260−26
2℃。
元素分析：C15H12ClN3O5として 計算値:C,51.51;H,3.46;N,12.01％ 実測値:C,51.57;H,3.22;N,11.89％ EIMS（m/z）:349/351（M+,10％）、306/308（M+−CONH,
45％）、235/237（M+−C5H8NO2,20％）および193/195
（M+−CONH,C5H7NO2,44％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、
8.76（br s,交換可能）、8.01（1H,d,J＝8.6Hz）、7.97
（1H,d,J＝2.2Hz）、7.30（br s,交換可能）6.96（1H,d
d,J＝8.6、2.2Hz）、6.30（1H,s）、4.98（br s,交換可
能）、3.86（2H,q,J＝7.4Hz）および1.21（3H,t,J＝7.4
Hz）;ir（臭化カリウム）:3315、3228（br）、1748、16
73、1549、1370、843および819cm-1． 実施例81. ５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸メチル ５−メトキシカルボニル−２−チオフエンカルボン酸
（1.50g、8.06ミリモル）を15mlのチオニルクロリドに
加えた懸濁液を撹拌しながら、２時間還流する。反応液
を室温まで冷却し、ほとんど無色油状物となるまで真空
下濃縮するとそれは真空下結晶化する。この固形物を5m
lのクロロホルムに溶解し、アセトアミドオキシム（Elo
yら,Helv.Chim.Acta.,45,441（1962）に従つて合成され
る）およびトリエチルアミン（897mg,1.24ml,8.86ミリ
モル）をクロロホルム（30ml）に加えた混合物に室温で
滴加する。添加が完了したら、溶液を室温で１時間撹拌
し、水で洗浄する（２×20ml）。有機層を乾燥させ（硫
酸マグネシウム）、蒸発させて残渣をトルエンと摩砕す
ると中間体Ｏ−（２−メトキシカルボニル−５−テノイ
ル）アセトアミドオキシム、1.55g（収率80％）を白色
固形物として得る、m.p.150−152℃。1H-NMR(DMSO-d6)
デルタ、8.03（1H,d,J＝3.9Hz）、7.83（1H,d,J＝3.9H
z）、6.54（br s,交換可能）、3.85（3H,s）および1.80
（3H,s）． この物質は更に精製することなく使用される。
1.43g（5.90ミリモル）のＯ−（２−メトキシカルボ
ニル−５−テノイル）アセトアミドオキシムを75mlのト
ルエンに懸濁し、一夜加熱還流させる。真空下溶媒を除
去し、残渣を少量のトルエンと摩砕すると、1.10g（83
％）の表記化合物を灰色がかつた白色の結晶性固形物と
して得る、m.p.154−156℃。この物質は更に精製するこ
となく直接使用される。
高分解能質量分析:224.0241、計算値:224.0256。
EIMS（m/z）:224（M+,98％）および193（M+−CH3O，基
準；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、8.01（1H,d,J＝4.3Hz）、
7.92（1H,d,J＝4.3Hz）、3.88（3H,s）および2.41（3H,
s）． 実施例82. ５−（３−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−チオフエンカルボン酸 実施例81に従つて合成された５−（３、メチル−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチルを35mlの2N水酸化ナトリウムに加えた混
合物を5mlのエタノールで希釈し、65℃に30分間暖め
る。反応液を氷浴中で冷却し、濃塩酸でpH2まで酸性化
する。過および乾燥すると870mg（収率85％）の表記
化合物を灰色がかつた白色の固形物として得る。分析用
試料はメタノールから再結晶した、 m.p.226−228℃。
元素分析：C8H6N2O3Sとして 計算値:C,45.70;H,2.88;N,13.33％ 実測値:C,45.57;H,2.75;N,13.37％ EIMS（m/z）:210（M+，基準）および153（M+−C2H3NO,9
9％）；1H-NMR(DMSO-d6)デルタ、7.97（1H,d,J＝3.9H
z）、7.82（1H,d,J＝3.9Hz）および2.40（3H,s）;ir
（臭化カリウム）:3112（br）、1699、1289、1112およ
び840cm-1．
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/41 ＡＢＥ 31/41 ＡＢＥ 31/425 ＡＡＨ 31/425 ＡＡＨ 31/44 ＡＤＤ 31/44 ＡＤＤ 31/445 ＡＢＧ 31/445 ＡＢＧ 31/495 ＡＥＤ 31/495 ＡＥＤ (72)発明者 ゲイリー・リチャード・シュルテ アメリカ合衆国コネチカット州ストーニ ントン，ウィリアムズ・ストリート ６ (56)参考文献 特開 昭60−209564（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−243068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78765（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C8）シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR
    3、OR4、COR4またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
    シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18、
    COR18またはCONR18R19であり； R1はＨ、炭素原子数２から10のアルカノイル、炭素原子
    数５から７のシクロアルキルカルボニル、炭素数７〜10
    のフェニルアルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシ
    ベンゾイル、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニル
    アルカノイル（前記アルコキシは１から３の炭素原子を
    持ち、および前記アルカノイルは３から５の炭素原子を
    持つ）、炭素原子数２から10のアルコキシカルボニル、
    フェノキシカルボニル、１−（アシロキシ）アルキル
    （その中でアシルは１から４の炭素原子を持ちおよび前
    記アルキルは２から４の炭素原子を持つ）、１−（アル
    コキシカルボニルオキシ）アルキル（その中で前記アル
    コキシは２から５の炭素原子を持ち、および前記アルキ
    ルは１から４の炭素原子を持つ）、炭素原子数１から３
    のアルキル、炭素原子数１から３のアルキルスルホニ
    ル、メチルフェニルスルホニルまたはジアルキルホスホ
    ナート（その中で前記アルキルの各々が１から３の炭素
    原子を持つ）であり； R2はCOR6、CONR7R8、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
    シクロアルキル、フェニルまたは一または二置換フェニ
    ル（その中で置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、Br、
    （C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはCF3
    であり； またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
    R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
    9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
    15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
    13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨではあり得ず；またはＡおよび
    Ｂは一緒になってQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形
    成するか、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとく
    定義されるかまたは（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
    NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
    (R9)COR11またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
    り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1およ
    びW2の１つがＯ、ＳまたはNR10の場合、他はＯまたはＳ
    であり；R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）
    アルキルまたはフェニルであり；R5、R8、R11、R15およ
    びR19は各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフェニルで
    あり、R4、R7、R9、R13およびR18は各々、Ｈまたは（C1
    −C6）アルキルであり；およびR12はＨ、Ｆ、Cl、Br、C
    F3または（C1−C6）アルキルである） の化合物およびその医薬として適当な塩。
  2. 【請求項２】Q1が または であり、およびQ2が である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＷおよびW1が各々ＯまたはＳである特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸおよびＹが各々Ｈ、Ｆ、Cl、NO2、（C1
    −C3）アルキルまたはCF3であり、およびR2がCOR6、CON
    R7R8または（C1−C6）アルキルである特許請求の範囲第
    １−３項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＡがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR9、CN、N
    O2、COR10、CH2OR11、またはN(R9)COR11であり、および
    ＢがＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3、OR13、CN、NO2、COR14、CH2
    OR15またはN(R13)COR15であり、またはＡおよびＢが一
    緒になりQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形成する
    か、またはＡがＨでない場合、Ｂは前記のごとくである
    かまたは（C1−C3）アルキルであり；およびA1がＦであ
    る特許請求の範囲第１−４項のいずれか１項に記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】ｎがゼロまたは１である特許請求の範囲第
    １−５項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1がＨである特許請求の範囲第１−６項の
    いずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、
    （C3−C8）シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)mR
    3、OR4、COR4またはCONR4R5であり； ＹはＨ、Ｆ、Cl、Br、（C1−C6）アルキル、（C3−C8）
    シクロアルキル、NO2、CF3、CN、SH、S(O)qR17、OR18ま
    たはCONR18R19であり； R1はＨであり； R20はCOR6、CONR7R8、フェニルまたは一または二置換フ
    ェニル（ここで置換基または置換基群は各々Cl、Ｆ、B
    r、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシまたはC
    F3であり； Ｑは またはQ2−A1であり； ＡはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COO
    R11、CONR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR
    9R11、N(R9)COR11、SO2NR9R11、 であり； ＢはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR13、S(O)tR14、COOR
    15、CONR13R15、CN、NO2、COR14、CH2OR15、OCOR14、NR
    13R15、N(R13)COR15またはSO2NR13R15であり； ＡおよびＢが両方ともＨではあり得ず、またはＡおよび
    Ｂは一緒になってQ1の同じ環炭素に結合してオキソを形
    成するか、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義された
    ごとくかまたは（C1−C4）アルキルであり； A1はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OR9、S(O)pR10、COOR11、CO
    NR9R11、CN、NO2、COR10、CH2OR11、OCOR10、NR9R11、N
    (R9)COR11またはSO2NR9R11であり； Q1は であり； Q2は であり； ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または２であ
    り； ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはNR11であり； W1およびW2は各々Ｏ、ＳまたはNR10であり、もしW1およ
    びW2の１つがＯ、ＳまたはNR10の場合、他はＯまたはＳ
    であり； R3、R6、R10、R14およびR17は各々（C1−C6）アルキル
    またはフェニルであり；R5、R8、R11、R15およびR19は
    各々Ｈ、（C1−C6）アルキルまたはフェニルであり；
    R4、R7、R9、R13およびR18は各々Ｈまたは（C1−C6）ア
    ルキルであり；R12はＨ、Ｆ、Cl、Br、CF3または（C1−
    C6）アルキルである） の化合物の製造方法であって、 式 Ｑ−（CH2）nCOOH （式中Ｑおよびｎは先に定義したとおりである） の化合物を反応不活性溶媒中反応不活性雰囲気下、過剰
    モルの1,1′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、
    その生成物を式 （式中、Ｘ、ＹおよびR20は前に定義したとおり） の置換２−オキシインドールと、反応不活性溶媒中反応
    不活性雰囲気下、塩基性試薬を存在させて約０−50℃に
    て反応させることを特徴とする方法。
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