CZ284340B6 - 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek - Google Patents

3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ284340B6
CZ284340B6 CS901848A CS184890A CZ284340B6 CZ 284340 B6 CZ284340 B6 CZ 284340B6 CS 901848 A CS901848 A CS 901848A CS 184890 A CS184890 A CS 184890A CZ 284340 B6 CZ284340 B6 CZ 284340B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
carbon atoms
group
hydrogen
cor
Prior art date
Application number
CS901848A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederick Jacob Ehrgott
Carl Joseph Goddard
Gary Richard Schulte
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ184890A3 publication Critical patent/CZ184890A3/cs
Publication of CZ284340B6 publication Critical patent/CZ284340B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

3-Substituované 2-oxindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém X, Y, Q, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají řadu specifických významů, které představují inhibitory syntázy prostaglandinu H.sub.2.n., biosyntézy 5-lipoxygenázy a interleukinu-1. Sloučenin je možno použít jako inhibitoru syntázy prostaglandinu H.sub.2.n., biosyntízy interleukinu-1 a kromě toho jako analgetických, protizánětových a antiatrirických prostředků. Do rozsahu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, postup přípravy těchtro sloučenin a určité nové karboxylové kyseliny obecného vzorce II, ve kterém mají A.sup.2.n., B.sup.1.n. a W.sup.3.n. řadu významu specifických, představující meziprodukty tohoto postupu. ŕ

Description

Vynález se týká nových 3-substituovaných-2-oxindolových derivátů, postupu přípravy těchto sloučenin, meziproduktů, které se používají při tomto postupu a farmaceutického prostředku, obsahujícího uvedené sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory syntázy prostaglandinu H2, biosyntézy 5-lipoxygenázy a interleukinu-1, přičemž tyto sloučeniny jsou tudíž vhodné jako inhibitory syntázy prostaglandinu H2 a biosyntézy interleukinu-1, jakož i jako analgetické, protizánětové a antiartritické prostředky pro léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V patentu Spojených států amerických č. 4 569 942 se popisují určité 2-oxindol 1-karboxamidy obecného vzorce
ve kterém (kromě jiného):
X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfinylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, alkanamidovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, benzamidovou skupinu nebo Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových skupin;
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu:
R1 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkenylovou skupinu, obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, (substituovanou fenyl)alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (substituovanou fenoxy)-alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, (thiofenoxy)-alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, naftylovou skupinu, bicyklo[2,2,1 ] heptan-2-yl, bicyklo[2.2.1]-hept-5-en-yl. nebo skupinu -(CH2)n-Q-R°;
n je 0, 1 nebo 2;
Q znamená dvojmocný zbytek, odvozený od furanu, thiofenu, pyrrolu, pyrazolu, imidazolu, thiazolu, isothiazolu, oxazolu, isoxazolu, 1,2,3-thiadiazolu, 1,3,4-thiadiazolu, 1,2,5-thiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrothiofenu, tetrahydropyranu, tetrahydrothiopyranu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, benzo[b]thiofenu.
R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo skupinu
ve které každý ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu.
V uvedeném patentu se též uvádí, že tylo 2-oxindol-l-karboxamidy jsou inhibitory cyklooxygenázy a lipoxygenázy, projevují analgetickou účinnost u savců ajsou vhodné pro léčení bolestí a pro zmírnění symptomů chronických chorob, jako jsou zánětová onemocnění a bolest, provázející revmatoidní artritidu a osteoartritidu.
V patentu Spojených států amerických č. 4.556.672 se popisují určité 3-acy lsubstituované-2oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce:
ve kterém mají X, Y a R1 stejný význam jako u sloučenin výše citovaného patentu USA č. 4 569 942. Pro sloučeniny z patentového spisu US 4 556 672 se uvádí, že mají stejnou účinnost jako sloučeniny ve výše citovaném patentovém spisu USA č. 4 569 942.
V patentovém spisu US 4 861 942 se popisuje použití sloučenin obecného vzorce:
a jejich farmaceuticky vhodných zásaditých solí, odvozených od těchto sloučenin, přičemž v uvedeném obecném vzorci:
-2CZ 284340 B6
X znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru,
Y znamená atom vodíku nebo chloru, a
R znamená benzylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, pro inhibování biosyntézy interleukinu-1 (IL—1) a pro léčení s IL-l spojených poruch a dysfunkcí.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT č. PCT/US88/03658, podané 18. října 1988, se popisují nesteroidní protizánětové látky obecného vzorce:
0=C-NH2 ve kterém:
každý ze symbolů X a Y znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
R1 znamená 2-thienylovou skupinu nebo benzylovou skupinu; a
R znamená alkanoylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, fenylalkanoylovou skupinu, benzoylovou skupinu a určité substituované benzoylové skupiny, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonvlalkanoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-alkoxykarbonyloxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, methylfenylsulfonylovou skupinu a dialkylfosfonátovou skupinu.
O interleukinu-1 (IL-l)se uvádí, že stimuluje resorpci kosti jak in vitro, tak in vivo, viz publikace: M. Hayward a Ch. Fiedler-Nagy. Agents and Actions, 22, str. 251-254 (1987). V této publikaci se rovněž uvádí, že IL—1 kromě jiného vyvolává tvorbu prostaglandinu E2 (PGE2). PGE2 představuje stimulátor resorpce kostí a má vliv na úbytek kosti (viz publikace: M. A. Hayward a T. J. Caggiano. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, sekce IV, kapitola 17, str. 169-178 J1987). Osteoporóza je definována jako debilitní úbytek kostních minerálních látek, což má za následek vyšší počet fraktur (viz M. A. Hayward a T. J. Caggiano ve vý še zmíněné publikaci a v citované literatuře v této publikaci).
O interleukinu-1 bylo zjištěno, že spolupůsobí při patogenezi mnoha chorob (viz publikace: C. A. Dinarello. J. Clin. Immunol., 5. str. 287 až 297 (1985), uváděná jako odkazový materiál). Dále bylo zjištěno, že vyšší hladina látky podobné IL—1 má souvislost s lupénkou (viz. publikace: R D. Camp a kol., J. Immunol., 137. str. 3469 až 3474 (1986)).
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vy nálezu tvoří 3-substituované 2-oxindolové deriváty obecného vzorce I:
-3 CZ 284340 B6 (I)
ve kterém znamená:
X atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO'. -CF-,. -CN. -SH, -S(O)mR3,-OR4,-COR4 nebo-CONR4R5,
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO', -CF3, -CN. -SH, -S(O)qR17,-OR18,-COR'3 nebo-CONR18R19,
R1 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonvlalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje l až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, dále alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenoxvkarbonylovou skupinu, l-(acyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená acvlová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje dva až čtyři atomy uhlíku, dále l-(alkoxykarbonyloxv)alkylovou skupinu, ve které alkoxyskupina obsahuje dva až pět atomů uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čty ři atomy uhlíku, dále alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu, obsahující jeden až tři atomy uhlíku, dále meth> 1-fenyisulfonylovu skupinu nebo dialkylfosfonátovou skupinu, ve kterých uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.
R2 znamená skupinu -COR6, -CONR7R8, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a trifluormethylovou skupinu CF3.
Q znamená skupiny
A /
-Q1 nebo-Q2-A1, \
B
A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, a dále skupinu -OR9, -S(O)pRl°. -COOR11, -CONR9RH, -CN,-NO2, -COR10, -CH2OR!;. -OCOR’0.NR9Rh, -N(R9)CORh. -so2nr9r,
-4CZ 284340 B6
H
N—N
B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupiny -OR13, -S(O)tR14, -COOR13. -CONR13R15, -CN. -NO2.“ -COR14. -CHOŘ15.
-OCOR14, -NR13R!5, -N(R,3)COR!? nebo -SO2NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo je alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupinu -OR9, -S(O)PR10, -COOR11,-CONR9R11, -CN, -NO2, -COR10, -CH2OR11, -OCOR10, -NR9R11, -N(R9)CORH nebo -SO2NR9Rn,
Q1 představuje skupiny
- 5 CZ 284340 B6
Q2 znamená skupiny
ΓΛ
N .N
m. n, p, g a t jsou každý nula, jedna nebo dvě,
W a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR11,
W1 a W2 každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny -NR10, s tou podmínkou, že jestliže jeden z W1 nebo W2 je atom kyslíku, síry nebo skupina -NR10, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
R3, R6, R10, R14 a R17 každý představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
-6CZ 284340 B6
R\ RB, R11, R15 a R19 každý představují atom vodíku alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
R4, R7, R9, R13 a R18 každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R12 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3 nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu 3-substituované 2-oxindolové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Q1 představuje skupiny
W
N—W nebo a O2 představuje skupiny
w nebo w
přičemž W a W1 mají stejný výše uvedený význam.
Dále jsou podle předmětného vynálezu výhodné 3-substituované-2-oxindolové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém W a W1 každý znamená atom kyslíku nebo síry, dále jsou výhodné tyto uvedené sloučeniny, ve kterých X a Y každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, skupiny NO3. alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu CF3. a R' znamená skupiny -COR6. -CONR R8 nebo alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Dále jsou podle vynálezu výhodné tyto deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém A představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupinu -OR9, -CN, —NO?, -COR10, -CFFOR11 nebo -NíRýCOR11 a B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupiny -OR13, -CN, -NO?, -COR14. CFLOR1'' nebo -N(Rlj)COR15, nebo A a B dohromady připojené na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu. nebo jestliže A má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, potom B má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a A1 je atom fluoru.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné uvedené 3-substituované 2—oxindolové deriváty obecného vzorce I, ve kterých n je nula nebo jedna, a dále tyto deriváty, ve kterých R1 představuje atom vodíku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce ΙΓ:
HOOC
4
ve kterém:
(Π'),
A2 znamená atom vodíku,
B1 je na poloze 4 a znamená skupinu -S(O)R16 nebo -COOCH3, nebo
B1 je na poloze 5 a představuje skupinu -SO2NHCH3, neboje
B1 na poloze 4 nebo na poloze 5 a představuje skupinu -CON(CH3)2, a dále skupiny
r!2
nebo
N—Z1
W3 je síra,
Z1 je kyslík nebo síra,
R12 je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina CF3 nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R16 je alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli, odvozené od této sloučeniny, představující meziprodukty postupu přípravy 3-substituovaných 2-oxindolových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I.
Podle předmětného vynálezu jsou zejména výhodné 3-substituované 2-oxindolové deriváty, které mají obecný vzorec X:
X <x) Y 1
RÍO
-8CZ 284340 B6 ve kterém:
X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO?, -CF3, -CN, -SH, -S(O)mR3, -OR4, -COR4 nebo -CONR4R5,
Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO?, -CF3, -CN, -SH, -S(O)qR’7, -OR18, -COR18 nebo -CONR18R19,
R1 je atom vodíku,
R20 znamená skupiny -COR5, -CONR7R8, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu -CF3,
Q znamená skupiny A / -Q1 nebo -Q2- A1, \ B
A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu CF3, a dále skupinu -OR9. -S(O)pR10, -COOR11, -CONR9RH, -CN, -NO?., -COR10, -CH?ORn, -OCOR10. -NR9R, -N(R9)COR, -SO?NR9R”,
H
B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3. skupiny-OR13, -S(O)tR14, -COOR15, -CONRI3R15, -CN, -NO?, -COR14, -CH?OR15. -OCOR14, -NRI3R15, -N(R,3)CORi5 nebo -SO?NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Ql představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo je alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-9CZ 284340 B6
A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupinu -OR9, -S(O)PR10, -COOR, -CONR9R, -CN, -NO2, -COR10, -CFLOR11, -OCOR10, -NR9R, -N(R9)CORh nebo-SO2NR9Rh,
Q1 představuje skupiny
O w O · w1 o W1
o . < 0 < N-- //
w1 w—
N—W H N—W ί^ΝχΊ
u o
wl K Ί Ίι ^νί
Q znamená skupiny
H
m, n, p. g a t jsou každý nula, jedna nebo dvě,
W a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR11,
W1 a W2 každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny -NR10,
-10CZ 284340 B6 s tou podmínkou, že jestliže jeden z W1 nebo W2 * je atom kyslíku, síry nebo skupina -NR10, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
R3, R6, R10, R14 a R17 každý představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
Rý Rs, R11, R13 a R19 každý představuji atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
R4, R7, R9, R13 a R1S každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R12 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3 nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Podstata postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce X podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
Q-(CH2)n-COOH (II), kde Q a n mají již shora uvedený význam.
uvede do reakce s molámím přebytkem l,l’-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře a takto vzniklý produkt se uvede do reakce se substituovaným 2-oxindolem obecného vzorce XI
(XI).
ve kterém X, Y a R20 mají již shora uvedený význam, v přítomnosti bázického činidla při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C v inertním rozpouštědle a v inertní atmosféře.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 3-substituovaný 2-oxindolový derivát výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
I když sloučeniny výše uvedeného vzorce I jsou znázorněny jako enoly, enolethery a estery, je třeba v této souvislosti zdůraznit, že v případě, kdy R1 znamená atom vodíku, je třeba sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I považovat za tautomemí formu ketonu. To jest, že existuje vztah:
- 11 CZ 284340 B6
Všechny tylo tautomemí formy spadají do rozsahu předmětného vynálezu a připojených patentových nároků, přičemž jsou znázorněny obecným vzorcem 1. Rovněž substituenty' na 5 exocyklické dvojné vazbě v poloze 3 v případě těchto sloučenin obecného vzorce I mohou být vázány v poloze syn, anti. nebo může jít o směs obou těchto forem. Sloučeniny, které mají strukturu:
ích2)
-Q jakož i jejich směsi spadají do rozsahu předmětného vynálezu, přičemž všechny tylo isomery je nutno považovat za látky zahrnuté v rozsahu obecného vzorce I a spadající do rozsahu v závěru uvedených patentových nároků.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než vodík, představují prekurzory 15 léčiv sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená vodík, a jejich solí.
- 12CZ 284340 B6
Tento termín prekurzor léčiva se vztahuje na sloučeniny, které jsou předchozími formami, čili prekurzory daných sloučenin, kteréžto prekurzory po aplikaci a absorpci savcem uvolňují dané sloučeniny in vivo v důsledku proběhnutého metabolického procesu.
Po gastrointestinální absorpci se prekurzorové formy sloučenin hydrolyzují in vivo za vzniku příslušných sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nebo jejich solí. Poněvadž tyto prekurzorové formy sloučenin podle vynálezu nejsou enolickými ky selinami, je tím minimalizováno vystavení gastrointestinálního traktu působení kyselé základní sloučeniny.
Obecně jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém R1 znamená atom vodíku. Jinou výhodnou skupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny, u nichž v obecném vzorci I znamenají X a Y jednotlivě atom vodíku, fluoru, chloru, -NO2, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu CF3. Další výhodnou skupinu těchto sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupiny -COR6, -CONR7R8, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam. Ještě jinou výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená Q1, kde Q1 je
N—W nebo
Výhodnými sloučeninami podle vy nálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém Q znamená Q'. kde Q‘ je
přičemž W znamená O nebo S a W1 = 0 nebo S. Jinou výhodnou skupinu těchto sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená Q'. kde Q“ je
nebo přičemž W znamená S. Velmi výhodnou skupinou těchto sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I. ve kterém Q představuje Q1, kde Q1 je:
kde W znamená O nebo S. Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, každý ze symbolů X a Y znamená jednotlivě atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu -NO2, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo -CF3; R2 znamená skupinu -COR6, -CONR7RS nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde R6, R7 a Rs mají výše uvedený význam, a Q znamená Q1, kde Q1 je:
- 13 CZ 284340 B6 kde W má výše uvedený význam, nebo Q znamená Q1, kde Q1 znamená:
přičemž W znamená O nebo S, nebo Q znamená Q1, kde Q1 znamená:
přičemž W znamená S.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou uvedené posledně specifikované sloučeniny, ve kterých W znamená S, R znamená skupinu -CONR Rs a R a R3 znamenají atom vodíku. A ještě výhodnějšími sloučeninami jsou tyto specifikované sloučeniny, ve kterých X znamená atom vodíku, chloru nebo skupinu -CF3, Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru. A znamená atom chloru, bromu, fluoru, skupinu -CF3, -SCH3, -OCH3. -COCH3 nebo -CH2OCH3. a B znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo methylovou skupinu -CH3. Jinými obzvláště výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu nebo 1, přičemž sloučeniny , u nichž n znamená nulu, jsou ještě výhodnější.
Jinými rov něž vý hodnými skupinami sloučenin obecného vzorce 1 jsou výše uvedené výhodné, výhodnější nebo obzvláště výhodné sloučeniny, ve kterých A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu -CF3^ -OR9. -CN. -NO2, -COR‘°. -CFLOR11 nebo -N(R9)CORH, a B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu -CF3. -OR13, -CN, -NO2, -COR14, -CH2OR15 nebo -N(R,3)COR15. ve kterých R9, R10, R11, R13, R14 a R15 mají výše uvedený význam, nebo A a B, vázané na stejný atom uhlíku v kruhu Q1, společně znamenají oxoskupinu, nebo v případě, že A má jiný význam než atom vodíku, potom B má výše uvedený význam nebo znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a A1 znamená atom fluoru, přičemž ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R6 znamená methy lovou skupinu -CH-: R7 znamená atom vodíku a R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, jsou účinné jako inhibitory syntázy prostaglandinu H2 (cyklooxygenázy), jako inhibitory 5-lipoxygenázy ajako inhibitory biosyntézy interleukinu-1 (IL—l) u savců. Jsou proto sloučeniny vzorce I vhodné pro inhibici syntázy prostaglandinu H2 a biosy ntézy IL—1 u savců. Kromě využitečnosti uvedených sloučenin jako inhibitorů jsou tyto sloučeniny obecného vzorce I vhodné jako analgetika, protizánětové látky a antiartritická činidla pro léčení chronických zánětových onemocnění u savců.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží, jak již bylo uvedeno, farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno vy užít v tomto směru pro inhibování syntázy prostaglandinu H2 a biosyntézy interleukinu-1 u savců, přičemž tyto postupy spočívají v podání účinného množství sloučeniny vzorce I savcům. Dále je možno těchto sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I použít pro
- 14 CZ 284340 B6 léčení nemocí a imunitních dysfunkcí, vyvolaných interleukinem-1 a/nebo chronických zánětových procesů u savců aplikováním účinného množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I. Mezi tato chronická zánětová onemocnění, jež lze léčit podáváním sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, je možno zahrnout lupénku (psoriázu), revmatiodní artritidu a osteoartritidu, přičemž rozsah využitelnosti těchto sloučenin není omezen na citovaná onemocnění.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží výhodný nový postup přípravy některých sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená atom vodíku, a substituent R2 znamená R20, který má dále uvedený význam, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II:
;)n-COOH (Π), ve kterém: Qan mají stejný význam, uvedený v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce I, nechá reagovat s molámím přebytkem 1,1'-karbonyIdiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře, načež se vzniklý produkt nechá v přítomnosti zásaditého činidla reagovat s derivátem 2-oxindolu obecného vzorce IV:
ve kterém:
X a Y mají stejný význam jako bylo uvedeno v případě sloučenin obecného vzorce I, a
R'° představuje skupinu -COR6, -CONR R8, fenylovou skupinu nebo monoči disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou jednotlivě vybrány ze skupiny, zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -CF3, kde R6 R7 a R8 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce I, při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C v inertním rozpouštědle pod inertní atmosférou.
Postup přípravy sloučenin podle vynálezu bude ilustrován v následujícím reakčním schématu A.
- 15CZ 284340 B6
Reakční schéma Q (CH2)nC00H (II)
V
Q-(CH-) COC1 + n
(III)
(IV)
(I·)
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, který je znázorněn ve výše uvedeném reakčním schématu A, bude popsán v dalším textu. Substituované 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce IV se připraví metodami, popsanými v patentech Spojených států amerických č. 3 634 453, 4 556 672, 4 569 942 a 4 695 571 a v evropském patentu č. 175 551 a v těchto patentech citovaných publikacích. Karboxylová kyselina obecného 10 vzorce II se připraví dále uvedeným postupem, přičemž tato sloučenina se aktivuje reakcí s molámím přebytkem thionylchloridu, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou látky, ve kterých se alespoň částečně rozpouští jedna nebo všechny reakční složky a které neovlivňují nepříznivě žádnou z reakčních složek ani produkt. Vzniklá karbonylchloridová sloučenina obecného vzorce III se rozpustí v inertním 15 rozpouštědle a vzniklý roztok se pomalu přidá k roztoku, ochlazenému na teplotu přibližně 0 °C, obsahujícímu přibližně ekvimolámí množství substituovaného 2-oxindolu obecného vzorce IV a molámí přebytek zásaditého činidla v inertním rozpouštědle. Tímto inertním rozpouštědlem je
- 16CZ 284340 B6 některá z výše uvedených látek, avšak v praxi se obvykle používá polární aprotické rozpouštědlo, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid. Výhodným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid. Při reakci karbonylchloridové sloučeniny obecného vzorce III se substituovanou 2-oxindolovou sloučeninou 5 obecného vzorce IV je možno použít některého z široké palety zásaditých činidel. Avšak výhodnými zásaditými činidly jsou terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, pyridin a 4-(N,N-dimethylamino)-pyridin. Po přidání karbonylchloridové sloučeniny obecného vzorce III k substituované 2-oxindolové sloučenině obecného vzorce IV se reakční teplota nechá vystoupit na přibližně 25 °C a reakce se 10 nechá pokračovat při této teplotě. Reakce obvykle probíhá 30 minut až 2 hodiny. Po skončení této reakce se reakční směs okyselí a vyloučený produkt se izoluje například odfiltrováním. Pak se produkt může promýt vysušit a dále přečistit obvyklými postupy, například překrystalováním.
Alternativní postup přípravy sloučenin podle vynálezu je znázorněn v následujícím reakčním 15 schématu B
- 17CZ 284340 B6
Reakční schéma B
Q-(CH_) COOH + z n (II)
(V) +
(V)
(IV)
ď ”)
Podle tohoto alternativního postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, připravit novým způsobem znázorněným výše, který bude v následujícím popsán podrobně. Karboxylová kyselina vzorce II, připravená dále popsaným postupem, se nechá reagovat smírným molámím přebytkem l,l'-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle. Tato reakce se provádí při teplotě přibližné 25 °C, přičemž reakční směs se míchá 10 v inertní atmosféře. Reakce se nechá probíhat po dobu asi dvou hodin, načež se celá reakční směs přidá ke směsi, obsahující přibližně ekvimolámí množství substituované 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce IV, připravené výše popsaným postupem, v přítomnosti molámího
- 18CZ 284340 B6 přebytku zásaditého činidla v inertním rozpouštědle pod inertní atmosférou. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou rozpouštědla, popsaná výše pro reakční schéma A, přičemž výhodným rozpouštědlem pro použití v popisované reakci je Ν,Ν-dimethylformamid. Inertní atmosféra se vytvoří tak, že se reakce provádí v inertním plynu, jako je dusík nebo argon. Vhodnými zásaditými činidly jsou stejné látky, které byly uvedeny pro reakční schéma A, přičemž výhodnými zásaditými činidly jsou (N,N-dimethylamino)pyridin a triethylamin.
Jiná metoda, vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje atom vodíku, zahrnuje připojení skupiny
O
II
Q-(CH2)n-Cdo polohy 3 příslušné 2-oxindolové sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI), přičemž tato reakce spočívá vtom, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s derivátem příslušné kyseliny obecného vzorce II, který byl uveden výše, postupem uvedeným v patentu Spojených států amerických č. 4 556 672. Takto získaná sloučenina obecného vzorce VII:
(R1=H) (VII) se pak konvertuje na příslušnou sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce Γ postupy, popsanými v patentech Spojených států amerických č. 3 634 453, 4 556 672, 4 569 942, 4 695 571, v evropském patentu č. EP 175551 a v publikacích, citovaných v těchto publikacích.
V dalším jsou popsány metody přípravy sloučenin podle vynálezu, ve kterých R1 má jiný význam než atom vodíku.
- 19CZ 284340 B6
Reakční schéma C
ď)
(I)
Existují dva postupy, kterých se dá použít pro syntézu sloučenin obecného vzorce I. ve kterých má R' jiný význam než vodík (vzorec 1 v reakčním schématu C). První postup spočívá ve zpracování roztoku vhodného substituovaného 2-oxindolu obecného vzorce Γ v ekvimolámím podílu triethylaminu v inertním rozpouštědle, například v chloroformu, při teplotě 0 °C ekvimolámím množstvím, plus mírným přebytkem příslušeného chloridu kyseliny, chlormravenčanu, oxoniovou solí nebo alkylačním činidlem. Po 2 hodinách se teplota reakční směsi nechá vy stoupit na teplotu místnosti, přičemž při této teplotě se reakční směs ponechá po dobu 2 až 3 hodin. Jestliže výchozí oxindol úplně nezreagoval, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C. přidá se další množství acylačního nebo alkylačního činidla a postup se opakuje, až veškerý výchozí oxindol zreaguje.
Vzniklý produkt se izoluje z reakčního prostředí odfiltrováním a po promytí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové se rozdělí mezi organické rozpouštědlo a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklý produkt se přečistí překrystalováním nebo chromatografickou metodou.
Druhý postup, vhodný pro přípravu sloučenin podle vynálezu, u nichž R1 má jiný význam než vodík, spočívá v tom, že se v bezvodém inertním rozpouštědle, jako je například aceton, uvede příslušně substituovaný 2-oxindol obecného vzorce Γ do kontaktu s trojnásobným molámím přebytkem příslušného α-chloralkyluhličitanu, pětinásobným molámím přebytkem jodidu sodného a dvojnásobným molámím přebytkem bezvodého uhličitanu draselného (sušeného ve vysokém vakuu při teplotě 165 °C po dobu 1 hodiny)a vzniklá reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem.
-20CZ 284340 B6
Pak se tato reakční směs ochladí, zředí se vodou a vzniklý produkt se extrahuje rozpouštědlem, nemísícím se s vodou, jako je například diethvlether nebo chloroform. Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a filtrát se odpaří za použití vakua. Výsledný surový produkt se přečistí překrystatováním a/nebo chromatograficky.
Některé z karboxylových kyselin obecného vzorce II představují známé sloučeniny, přičemž tyto karboxylové kyseliny obecného vzorce II včetně nových karboxylových kyselin obecného vzorce!' se připravují známými metodami nebo metodami analogickými. Tyto metody mohou zahrnovat přípravu příslušných esterů nebo nitrilů vyráběných karboxylových kyselin, přičemž v těchto případech se požadované karboxylové kyseliny získají hydrolýzou, provedenou známými postupy. Popis těchto metod je uveden v těchto publikacích: E. C. Taylor a kol., J. O. C. 50, str. 1002 (1985): R. Noto a kol.. J. Chen. Soc.. P. T. 11, str. 689 (198~)\ J. W. Schick akoL, J. Am. Chem. Soc.. 70. str. 286 (1948), A. J. Carpenter a kol., Tetrahedron 41. str. 3808 (1985); S. Gronowitz a kol., Arkiv for Kemi.. 21, str. 265 (1963), R. A. Benkeser a kol., J.O.C. 38. str. 3660 (1973); C. Corral a kol., Heterocvcles 23, str. 1431 (1985); J. Iriarte a kol., J. Het. Chem. 13, str. 393, (1976); M. G. Reinecke a kol., Synthesis, str. 327 (1980): S.O. Lawesson, Arkiv, for Kemi., 11, str. 317 (1957); S. Gronowitz. Arkiv. for Kemi, 8, str. 87 (1955), D. W. Knight a kol., J. Chem. Soc. P.T.I., str. 791 (1983), S. Gronowitz, Akriv. for Kemi., 12. str. 239 (1958); J. Sice. J. Am. Chem. Soc., 75, str. 3697 (1953); F. Bohlmann a kol.. Chem. Ber., 106, str. 497 (1973); S. F. Thames a kol.. J. Het. Chem., 3. str. 104 (1966); F. Amdt a kol.. Chem. Ber., 94. str. 1757 (1961): J. Cymerman-Craig a kol.. J. Chem. Soc., str. 237 (1954); M. LoraTamavo a kol.. Anales Reál Soc. Espan. Fis. Quim. Ser. B 62. str. 187 (1966); N. Němec a kol.. Coll. Czech. Chem. Comm. 39. str. 3527 (1974): M. Janda a kol., Coll. Czech. Chem. Comm., 27. str. 1191 (1962), A. J. Carpanter a kol., Tetrahedron Letters 26, str. 1777 y i9S5); H. Satonaka.. Bull. Chem. Soc. Japan 56. str. 2463 (1983); T. Kinoshita a kol., Bull. Chem. Soc. Japan 48. str. 1865 (1975); E. Schwertner a kol.. CA 88:105790c (1976), T. Takavaakol., Bull. Chem. Soc. Japan 41, str. 2086 (1968); H. Kim a kol., J. Med. Chem. 29. str. 1374 (1986); P. Dostert a kol., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 17, str. 437 (1982); N. Sáto a kol., J. Heterocyclic Chem. 19, str. 407 (1982); D. Ladruee a kol., Heterecycles 22, str. 299 (1984); W. J. Leanza a kol., JACS 75. str.4086 (1953); G. B. Barlin a kol., Aust. J. Chem. 30. str. 2319 (1977); G. I.Gregery a kol.. JCS P. T.l str. 47 (1973); R. M. Moriarty a kol.. JACS 89. str. 5958 (1967); J. M. Ross a kol.. JACS 86, str. 2861 (1964); J. Goerdeler a kol., Chem. Ber. 99. str. 1618 (1966); P. Demaree a kol.. Can. J. Chem. 55, str. 243 (1977), patent US 4.001.238, M. Kawazu a kol., J. Med. Chem. 15. str.914 (1972); D. R. Buckle a kol., JCS P. T. 1, str. 627 (1982); S. R. Naik a kol., JOC 38. str. 4353 (1973); M. Okada a kol., Macromelecules 19, str. 503 (1986); M. A. Ondetti a kol., CA 92. 76268p (1980); nizozemská přihláška 6,503.440. září 20..1965; R. A. Kenlev a kol., CA 101: 90841 f (1984); U. Schmidt a kol., CA 96, 104572 m (1982); R. Lukeš a kol., Chem. Listy 51, str: 1510 (1957); K. Krowicky a kol., JOC 52. str. 3493-3501 (1987); P. Goya a kol., Heterocvcles 24, str. 3451 (1986); J. L. Montero a kol.. J. Heterocyclic Chem. 15, str. 929 (1978); N. Yasuda a kol., J. Heterocyclic Chem. 24, str. 303 (1987); R. S. Hosmane a kol.. Heterocycles 24, str. 2743 (1986); H. Rapoport a kol., Environ. Health Persp. 67, str. 41 (1986); T. B. Kravchenko a kol., CA 107, 189533t (1987); B. Stanovnik a kol., Heterocycles 12, str. 761 (1979); R. C. Smith a kol. Biochem. Pharmacol. 36, str. 1457 (1987); C. Bosso a kol., Org. Mass Spectrom. 20. str. 263 (1985): T. Takagi a kol., CA 83. 164172 x (1975): Z. Bende a kol. CA 98, 89254e (1983); G. Sarodnick a kol., CA 101, 38426k (1984); R. A. Fletton a kol., CA 107. 39474k (1987); D. M. Salomon a kol., Heterocycles 26, str. 651 (1987); H. Erlenmayer a kol., Helv. Chim. Acta 27, str. 1432 (1944); CA 98, 95673g (1983); US patent 4,437.876; B. S. Hundle a kol., Biochemistry 26, str. 4505 (1987); Y. Marutani a kol., CA 104, 193202q (1986); A. A. Golubev a kol., CA 107, 236584x (1987); M. Higuchi a kol., CA 104, 216392t (1986); M. Nakagawa a kol., Tetrahedrom Letters 27. str. 6087-6090 (1986); M. A.Pereira a kol.. CA 101, 165001t (1984); S. Fujii a kol., CA 102. 45788d (1985); H. Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, str. 1414 (1964); R. K. Howe a kol., CA 95, 80933f (1981); C. A. Ibarra a kol.. Tetrahedron Letters 26, str. 243 (1985); D. Hoppe. Justus Liebigs Ann. Chem., str. 1843 (1976); D. L. Evans akoL, JOC 44. str. 497 (1979); Y. Ozaki a kol., Synthesis str. 216 (1979); K. W. Ehler a kol.. CA 87,
-21 CZ 284340 B6
136361.x (1977); C. Scolastico a kol., Synthesis, str. 850 (1985); A. Cersico Coda a kol., Heterocycles 26, str. 745 (1987); R. Fields a kol., CA 90, 152072w (1979); F. Farma a kol., Heterocycles 24, str. 2587 (1986); Y. A. Manaev a kol., CA 98, 71993k (1983); J. R. Beck. CA 107. 23332b (1987); I. Aoki a kol., CA 107, 176057r (1987); J. R. Beck a kol., J. Heterocyclic Chem., 24, str. 267 (1987); T. Sáto a kol., CA 107. 39807w (1987); G. Ege a kol., Chem. Ber., 120, str. 1375 (1987); H. J. Klein a kol., CA 102. 203932c (1985); V. P. Perevalov a kol., CA 101, 171198d (1984); H. W. Hamilton CA 107, 59053a (1987); C. Sabate-Alduy a kol., CA 87, 23137k (1977); J. Bastide a kol., Tetrahedron 30, str. 3355 (1974); A. Chrzaszcewska Lodž. Tow. Navk. Wydz. III, 12. str. 119 (1967), (CA 71, 124091 r (1969)); britský patent 705.950 (CA 49, 2233 (1955)); M. DeNardo CA 87, 118063x (1977); a publikace v nich uvedené.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde R'=H, mají kyselý, charakter a tvoří zásadité soli. Všechny takovéto zásadité soli spadají do rámce vynálezu a mohou být připraveny obvyklými postupy. Tak například se mohou jednoduše připravit tím, že se kyselá složka uvede ve styk se zásaditou, obvykle ve stechiometrickém poměru, bud’ ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí. Vzniklé soli se izolují buď odfiltrováním, vysrážením přidaným nerozpouštědlem s následným odfiltrováním, popřípadě odpařen rozpouštědla, nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací. Typické soli sloučenin vzorce I, které je možno připravit, jsou primární, sekundární a terciární aminové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Zejména výhodné jsou ethanolaminové, diethanolaminové a triethanolaminové soli.
Zásaditá činidla, vhodně používaná k tvorbě solí, patří jak k organickým, tak k anorganickým typům a zahrnují organické aminy, hydroxidy alkalických! kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydridy alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany kovů alkalických zemin, hydridy kovů alkalických zemin, a alkoxidy kovů alkalických zemin. Reprezentativními příklady takovýchto zásad jsou primární aminy, jako je n-propylamin, n-butylamin. anilin, cyklohexylamin, benzylamis, ptoluidin, ethanolamin a glukamin, sekundární aminy, jako je diethylamin, diethanolamin. N-methylglukamin. N-methy lanilin, imorfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako je triethy lamin, triethanolamin. N.N-dimethylanilin. N-ethylpiperidin a N-methylmorfolin, hydroxidy, jako je hydroxid sodný, alkoxidy. jako je ethoxid sodný a ethoxid draselný, hydridy, jako je hydrid vápníku a hydrid sodíku, a uhličitany, jako je uhličitan draselný a uhličitan sodný.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat biosvntézu interleukinu-1 je doložena níže popsaným pokusem.
Myši CEH/HeN (Charles River. Wilmington. Massachusetts) se usmrtí oddělením hlavy v místě šíje ajejich břišní partie se postříkají 70% ethanolem, aby se předešlo napadení bakteriemi následně připravených buněčných preparátů. Do pobřišnice každé z těchto myší se vstřikne 8 ml preparátu RPMI -1640 (výrobek firmy Hazelton Research Products. Inc. Lenexa, Kansas). obsahujícího 5 % FCS (plodové sérum telat; vytříděný podíl s dobrou citlivostí vůči IL-1 při thymocvtové zkoušce (Hyclone Laboratories. Logan. Utah) a s nízkou proliferací v nepřítomnosti IL-l), penicilinstreptomycin (100 jednotek/ml - 100 pg/ml) a glutamin (2 mmol). Pobřišnice se hněte, aby se napomohlo uvolnění buněk. Pak se nařízne povrchová vrstva pobřišnice, aby se obnažila pod ní ležící svalová vrstva. Jehlou se odstraní peritoneální tekutina tím, že se dolů obráceným sešikmeným koncem jehly propíchne obnažená svalová vrstva těsně pod hrudní kostí. Peritoneální tekutina od šesti myší se slije do plastické kónické zkumavky a pod mikroskopem se zkoumá, zde není znečištěna bakteriemi. Neznečištěná tekutina se šest minut odstřeďuje při zatížení 600 g a tekutina nad odstředěnými buňkami se odlije. Shluky buněk z pěti až šesti zkumavek se spojí a znovu suspendují v celkem 20 ml RPMI-FS (prostředí obsahující 5 % plodového séra telat). Pak se hemacytometrem stanoví počet buněk ajejich životaschopnost barvením trypanovou modří rovněž za použití hemacytometru. Koncentrace buněk se pak upraví za použití RPMI-FCS na 3 χ 106 buněk/ml. Do prohlubní 35 mm desky se
- 22 CZ 284340 B6 vnese vždy 1 ml výše zmíněné suspenze buněk. Buňky se inkubují 2 hodiny při teplotě 37 °C v atmosféře, obsahující 5 % oxidu uhličitého, čímž se dosáhne přilnutí makrofágů ke stěnám prohlubní. Kapalina zbývající v prohlubních se odstraní intenzivním krouživým pohybováním deskami s prohlubněmi a následným vylitím. Buňky, ulpělé na stěnách prohlubní (t.j. makrofágy), se dvakrát promyjí přípravkem RPMI-SF [RPMI obsahující penicilin-streptomycin (100 jednotek/ml - 100 ggTnl) aglutamin (2 mmol)]. Do prohlubní s ulpělými buňkami se přidá vždy 1 ml testované sloučeniny v koncentracích od 0,1 do 100 pg/ml v přípravku RPMI-SF nebo 1 ml RPMI-SF jako kontrola. Potom se do každé prohlubně přidá 100 μΐ LPS (rafinovaný přečištěný lipopolysacharid ze Salmonelly minnesota, o němž bylo zjištěno, že na něj myši C3H/HeJ nereagují) v RPMI-SF (1 mg/5 ml). Desky s prohlubněmi se inkubují při teplotě 37 °C 24 hodiny v atmosféře, obsahující 5 % oxidu uhličitého. Kapalina z každé prohlubně se odstraní a buď ihned zkoumá na přítomnost IL-1, nebo se ochladí či zmrazí pro pozdější zkoumání.
Tyto kapaliny se zkouší kvantitativně na přítomnost IL-1 níže popsanou zkouškou pro stanovení množství, vázaného na receptor. Standardní křivka se sestrojí takto: EL4-6.1 buňky zbrzlíku myši [10-15 x 106 buněk v 0,4 ml vázajícího pufru (RPMI 1640, 5% FC, 25 mmol HEPES, 0,01 % NaNj, pH 7,31)] se přidají k různým množstvím neznačeného myšího rIL-Ια. [rekombinant IL-1 a vyprodukovaný v Escherichia coli z publikované sekvence aminokyselin 115-270 pro IL-la (P.M. Lomedico a kol., Nátuře, 312, str.458 až 462 (1984)] (40 pg až 40 ng v 0.5 ml pufru) a inkubují 1 hodinu při teplotě 4 °C za neustálého třepání, načež se přidá 0,8 ng (0.1 ml) lidského 1;T-rlL-1 β (Nevv England Nuclear, Boston, Massachusetts) a v třepání se pokračuje po další 3 hodiny. Vzorky se pak filtrují v zařízení Yeda (Linea Co.. Tel-Aviv, Izrael) přes Whatmanovv filtry GF/C o průměru 2,4 cm ze skleněných vláken (blokované po 2 hodiny 0.5% roztokem práškového mléka při teplotě 37 °C), načež se jedenkrát promyjí 3 ml ledově studeného pufru. Filtry se podrobí měření četnosti pulzů v gamma počítači firmy Searle a nespecifický vázaný materiál se považuje za cpm materál, vázaný v přítomnosti 200 ng neznačeného rlL-Ία. Hillova kalibrační křivka se sestrojí vynesením log (Υ/100-Υ) proti log C. kde Y znamená procento vázaného l2’I-rlL-1 β u kontroly a C je koncentrace neznačeného rlLla. Lineární čára, stanovená metodou nejmenších čtverců, se proloží hodnotami Y mezi 20 a 80 %. Pak, aby se kvantitovaly hladiny IL-1 v supematantech, získaných jak výše popsáno, nahradí se rlL-Ία ve výše zmíněného protokolu zředěnými supernatanty a naměřené procentové hodnoty' vázaného materiálu se použijí ke stanovení IL-1 koncentrací ze standardní Hillovy křivky. S každým zředěním se provedou dvě zkoušky a obvykle pouze zředění s hodnotami Y mezi 20 a 80 % se použijí pro vypočtení průměrných hladin IL-1.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat syntézu prostaglandinu H2 a 5-lipoxygenázy je demonstrována následující zkouškou. Použitím níže popsaného postupu se měří množství známých produktů syntézy prostaglandinu H2 a 5-lipoxygenázy u buněk, na něž se působilo testovanou sloučeninou, přičemž inhibici syntézy prostaglandinu H2 a/nebo 5-lipoxygenázy dokazuje snížení množství známých produktů těchto enzymů, nebo jejich nepřítomnost.
RBL-1 buňky, udržované v monovrstvě, se pěstují 1 až 2 dny ve Spinnerově kultuře v Minimum Essential Medium (Eagle) s Earlovými Solemi +15% hovězího plodového séra, doplněného antibiotickým/antimykotickým roztokem podle methody B. A. Jakschika a kol., Nátuře 287, str. 51-52 (1980). Buňky se dvakrát promyjí a znovu suspendují ve studeném PRMI 1640 na koncentraci 4 x 106 buněk/ml. Pak se 0,25 ml alikvotní vzorek testované sloučeniny o příslušné koncentraci v RPMI 1640 ponechá stát při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. K tomuto vzorku se pak přidá 0,25 ml alikvotního vzorku předehřáté suspenze buněk a směs se ponechá v inkubátoru při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Přidá se 10 μΐ roztoku, obsahujícího kyselinu 14C-arachovou a A-23187 (ionofor vápníku, Sigma Chemical), a směs se inkubuje při teplotě 37 °C po dalších 5 minut. Pak se přidá 267 μΐ směsi acetonitrilu s 0,3 % kyseliny octové a výsledná směs se ponechá stát 30 minut na ledu. Zkumavka obsahující směs se podrobí vířivému pohybu, obsah se vyčeří odstřeďováním (3000 ot./min.) v trvání 10 minut a super
-23CZ 284340 B6 natantní kapalina se odlije a znovu odstřeďuje po dobu 2 minut v mikroodstředivce, otáčející se velkou rychlostí. 100 μΐ alikvotního podílu supematantní kapaliny se pak analyzuje vysokotlakou kapalinovou chromatografii na Perkin-Elmerově HS (3 mikrony) koloně, přičemž se použije gradientového rozpouštědlového systému acetonitrilu s vodou a 0,1% kyselinou třifluoroctovou při rychlosti toku 2 ml/min. Detekce radioaktivity se provádí Bertholdovým LB 504 měřičem radioaktivity, vybaveným 800 μΐ průtokovou buňkou, mísící 2,4 ml/min. Omnifluoru (ochranná známka firmy New England Nuclear, Boston, Massachusetts)s výtokem z kolony. Kvantitace eluované radioaktivity se provádí za použití počítacího integrátoru Spectra Physics SP4200. Takto získané údaje se použijí v programu převodu dat, kde se integrační jednotky pro každý produkt vyjádří jako procento z celkových integračních jednotek a porovná se s průměrnými hodnotami kontroly.
Sloučeniny obecného vzorce I mají analgetickou účinnost. Tato účinnost je demonstrována na myši tím, že sloučeniny podle vynálezu blokují abdominální stahy, způsobené podáním 2-fenyl1,4-benzochinonu (PBQ). Tato metoda spočívá na metodě Siegmunda a kol., Proč. Soc. Exp. Boil. Med., 95, str.729-731 (1957), upravené pro vysoký výkon (viz rovněž Milné a Twomey. Agents and Action, 10, str. 31-37 (1980)). Všechny myši byly ponechány přes noc o hladu, dříve než jim byly aplikovány testované sloučeniny.
Sloučeniny vzorce 1 se rozpustí nebo suspendují ve vehikulu, sestávajícím z ethanolu (5%). emulphoru 620 (směs esterů póly oxyethylenových mastných kyselin, 5 °/o) a solanky (90 %)). Toto vehikulum rovněž sloučí jako kontrola. Odstupňování dávek bylo podle logaritmické stupnice (t j. ...0.32, 1.0, 3.2, 10.32 ... mg/kg). Testované sloučeniny byly aplikovány orálně, s koncentracemi upravenými tak. aby umožnily konstantní objem dávek lOml/kg tělesné hmotnosti. Výše zmíněné metody Milného a Twomeye se používá pro stanovení účinnosti a mohutnosti účinku. Testované sloučeniny se myším aplikují orálně a hodinu poté obdrží intraperitoneálné dávku 2 mg/kg PBQ. Jednotlivé myši se pak ihned umístí do protepleného průhledného kotce a po 5 minutách po aplikaci PBQ se po dobu 5 následujících 5 minut zaznamenává počet abdominálních stahů. Stupeň analgetické ochrany (% MPE) se vypočte z počtu potlačení abdominálních stahů, vztaženého na počet stahů u kontrolních zvířat při současně prováděném pokusu. Pro stanovení hodnoty MPE50 se provedou alespoň čtyři takovéto pokusy, skýtající údaje o odezvě na jednotlivé dávky, čímž se nejlépe zjistí dávka, snižující počet abdominálních stahů na 50 % stahů u kontrolních zvířat.
Sloučeniny vzorce I mají rovněž protizánětlivou účinnost. Tuto účinnost dokazuje test na krysách, při němž se měří zvětšení objemu krysí tlapky, způsobené otokem, vyvolaným vstříknutým karageninem (Winter a kol.. Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, str. 544 (1963)).
Neanestetizovaní dospělí samečci bílé krysy o hmotnosti 150 až 190 g se zváží, očíslují a na pravém vnějším kotníku se jim inkoustem udělá značka. Každá tlapka se ponoří do rtuti přesně po tuto značku. Rtuť je obsažena ve skleněném válci, spojeném s měřičem tlaku Statham. Výstup z měřiče tlaku je veden přes kontrolní jednotku do mikrovoltmetru. Stanoví se objem rtuti vytlačené ponořenou tlapkou. Testované sloučeniny se podávají sondou. Hodinu po podání testované sloučeniny se injekcí 0,05 ml 1% roztoku karageninu do plantámí tkáně označené tlapky vyvolá otok. Ihned poté se měří objem tlapky se vstříknutým karageninem. Zvětšení objemu tlapky 3 hodiny po vstříknutí karageninu tvoří individuální zánětlivou reakci.
Analgetická účinnost sloučenin vzorce I je činí užitečnými pro akutní aplikaci savcům za účelem zmírnění bolesti, například pooperativních bolestí a bolestí po úrazu. Kromě toho jsou sloučeniny vzorce I užitečné při opakované aplikaci savcům pro zmírnění symptomů chronických nemocí, jako je zánět, způsobený revmatoidní artritidou, a bolestí, spojených s osteoartritidou ajinými svalověskeletálními onemocněními.
-24 CZ 284340 B6
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat biosyntézu IL-1 je činí výhodnými jako inhibitory biosyntézy IL-1. Vzhledem ktéto jejich schopnosti je možno jich použít pro léčení poruch, spjatých s IL-1, jakož i imunitních dysfunkcí u savců. Uvedené poruchy spjaté s IL-1 zahrnují, aniž by však na ně byly omezeny, poruchy metabolizmu kostních a spojovacích tkání, jako jsou osteoporóza, zánět ozubnice a zjizvení tkání. Imunitní dysfunkce spjaté s IL-1 zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, alergii a lupénku.
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat syntézu prostaglandinu H? umožňuje jejich použití jako inhibitorů syntézy prostaglandinu H2, neboť o tomto enzymu je známo, že je spjat s patogenezí artritických kloubů u savců.
Jestliže sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl se má použít jako inhibitor IL-1. inhibitor syntézy prostaglandinu H2, analgetický nebo protizánětlivý prostředek, je možno ji podávat buď samotnou, nebo výhodně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly ve farmaceutickém prostředku podle běžné farmaceutické praxe. Aplikace může být orální nebo parenterální. Parenterální aplikace zahrnuje intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, subkutánní a topickou aplikaci.
Ve farmaceutickém prostředku, zahrnujícím sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, bude hmotnostní poměr nosiče k účinné složce obvykle v rozmezí od 1 : 4 do 4 : 1, výhodně od 1 : 2 do 2 : 1. Avšak ve všech případech bude zvolený poměr záviset na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování a přesný způsob aplikace.
Při orálním použití se sloučenina vzorce I múze podávat například v podobě tablet nebo tobolek, nebo jako vodný roztok či suspenze. V případě tablet pro orální použití zahrnují obvykle používané nosiče laktózu a kukuřičný škrob a běžně se přidávají maziva, jako je například stearát hořečnatý. V případě orálně používaných tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a vysušený kukuřičný škrob. Jestliže se má pro orální aplikaci použít vodných suspenzí, kombinuje se účinná složka s emulgátory a suspenzními činidly, popřípadě je možno přidat některá sladidla a/nebo chuťové přísady. Pro intramuskulámí. intraperitoneální. subkutánní a intravenózní použití se obvykle připravují sterilní roztoky účinné složky a pH těchto roztoků by se mělo vhodně upravit pufrem. Pro intravenózní použití by se celková koncentrace rozpustných složek měla upravit tak. aby prostředek byl isotonický.
Použije-li se sloučenina vzorce I nebo její sůl pro léčení lidí, stanoví denní dávku obvykle ošetřující lékař. Kromě toho se denní dávka bude měnit podle stáří, hmotnosti a reakce pacienta, jakož i podle vážnosti choroby a léčivé mohutnosti použité sloučeniny. Avšak pro akutní aplikaci ke zmírnění bolesti bude účinná dávka, vyvolávající analgetickou odezvu, ve většině případů v rozmezí přibližně 5 mg až 500 mg podle potřeby (například každé čtyři až dvacetčtyři hodiny). Při opakovaném podávání ke zmírnění zánětu a bolesti, pro inhibici biosyntézy IL-1 a/nebo inhibice syntézy prostaglandinu H2 bude účinná dávka ve většině případů v rozmezí od asi 5 mg do 1,0 g denně, s výhodou od 50 mg do 500 mg denně v jednotlivé nebo dílčích dávkách. Může však být nutné použít dávek vně těchto mezí.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, aniž by byl na ně omezen.
Příklady provedení wnálezu
Příklad l
Kyselina 4-methylsulfinyl-2-thiofenkarboxylová
-25CZ 284340 B6
Míchaný roztok 2,46 g (14,1 mmol) kyseliny 4-methylthio-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 28) ve 150 ml dichlormethanu a 10 ml methanolu se ochladí na teplotu ledové lázně. K ochlazenému reakčnímu roztoku se pomalu přidá 120 ml dichlormethanového roztoku 2,82 g (13,9 mmol) kyseliny m-chlorperoxybenzoové (technické jakosti, 80-85 %). Po 1 hodině je reakce v podstatě skončena a vyloučí se bezbarvá sraženina, která se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 1,18 g (6,20 mmol) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bezbarvé tuhé látky o teplotě tání 188-190 °C. Zahuštěný matečný louh se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá dalších 0,83 g (4,36 mmol) vyráběné kyseliny 4-methylsulfinyl-2-thiofenkarboxylové; celkový výtěžek je 10,56 mmol, t.j. 75 %.
Analýza: Vypočteno pro C 37,88; H 3,18 %, nalezeno: C 37,89; H 3,18 %.
EIMS(m/z): 190 (Mý45 %) a 175 (M+-CH3). lHNMR (DMSO-d6): δ 13,4 (1H, zaměnitelný), 8,27 (1H. d, J=l,5 Hz), 7,96 (1H, d, J=l,5 Hz) a 2.86 (3 H, s). 13CNMR (DMSO-d6): δ 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 a 42,2. IČ (KBr): 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm·'.
Příklad 2
Kyselina 5-(N-methy laminosulfonyl)-2-thiofenkarboxyIová
Pomalým přidáním 17.5 ml (43,8 mmol) 2,5M n-buty llithia v hexanu ke 200 ml ochlazeného (2propanol/suchý led) tetrahydrofuranového roztoku 7,0 ml (50,0 mmol) diisopropylaminu se připraví diisopropylamidlithium. přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se teplota reakční směsi nechá během 30 minut vy stoupit na teplotu místnosti, načež se opět ochladí pod -70 °C. Pomalu se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,54 g (20,0 mmol) 2(N-methylaminosulfonvl)-thiofenu (připraveného postupem podle D. W. Slocuma a kol., JOC 38, str. 4189 (1973)), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs 30 minut míchá, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Pak se roztok zahřeje na teplotu 5 °C a přidá se 50 ml IN hydroxidu sodného. K vodnému tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 300 ml diethyletheru a vzniklé fáze se od sebe oddělí v dělicí nálevce. Organická fáze se extrahuje 50 ml IN hydroxidu sodného. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,38 g (15.3 mmol) v záhlaví uvedené kyseliny thiofenkarboxylové v podobě bezbarvé tuhé látky o teplotě tání 145-148 °C. Celkový výtěžek činí 76 %.
Analýza: Vypočteno pro C6H-NO4S2: C 32,57; H 3,19; N 6,33 %, nalezeno: C 32,43; H 3.08: N 6,30 %.
EIMS (m/z): 221 (Mý báze). 191 (M* -HMe, 98%), 157 (neznámý, 95%), 127 (neznámý. 45%) a 115 (neznámý 73%). 'HNMR (DMSO-d6): δ 7,92 (IH, zaměnitelný. 7.74 (IH. d. J=4,0 Hz). 7,58 (IH, d, J=4,0 Hz) a 2,51 (3H, d, J=5.2 Hz), IČ (KBr): 3440 br, 3000 br, 1680. 1170 cm'1.
Příklad 3
Kyselina 5-jod-2-thiofenkarboxylová
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána J. W. Schickem a kol., J. Am. Chem. Soc., 70. str. 286 (1948) a byla připravena dále popsaným postupem. 25 ml (62,5 mmol) 2.5 M hexanového roztoku n-butyllithia se pomalu injekční stříkačkou přidá ke 100 ml ochlazeného (suchý
-26CZ 284340 B6 led/2-propanol) tetrahydrofuranového roztoku 9,0 ml (64,2 mmol) diisopropylaminu. Během přídavku n-butyllithia se teplota roztoku udržuje pod -60 °C. Po skončení přídavku se chladicí lázeň odstraní a roztok se ponechá dosáhnout teploty místnosti (22 °C), načež se opět ochladí na teplotu pod -60 °C. Do ochlazené reakční nádoby se pomalu přidá 3,2 g (25,0 mmol) kyseliny 2thiofenkarboxylové, rozpuštěné ve 100 ml tetrahydrofuranu. Třicet minut po skončení přídavku kyseliny 2-thiofenkarboxylové se k reakční směsi přidá 17,2 g (87,8 mmol) jodtrifluormethanu. Po 5 minutách se odstraní chladicí lázeň a reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a reakce se přeruší přidáním 50 ml vody. Zásaditý vodný roztok se promyje 500 ml diethyletheru. Etherový roztok se extrahuje 50 ml IN hydroxidu sodného a oba vodné roztoky se spojí a promyjí etherem. Zásaditý roztok se okyselí a třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Vysušením organického roztoku bezvodým síranem hořečnatým s následnou filtrací a odpařením se získá surový tuhý produkt. Částečného přečištění se dosáhne opětným sražením tuhého produktu z horkého vodného ethanolu, čímž se získá 3,79 g mírně znečištěného vyráběného produktu jako směs tmavě červené tuhé látky se žlutými krystaly. Překrystatováním tuhé směsi se získá 2,18 g (8,58 mmol) (výtěžek 34 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě světle žlutých jehliček o teplotě tání 132-134 °C (z hexanu).
Analýza: Vypočteno pro C5H3JO2S: C 23,64; H 1,19 %, nalezeno: C 23,86; H 1,10 %.
EIMS (m/z): 254 (M*, báze), 237 (ΝΓ-ΟΗ, 79 %), 209 (M~-CO2H, 5 %), 127 (\Γ -J, 18 %) a 82 (C4H2S, 36 %). ‘HNMR (CDCh): δ 7,50 (IH, d, J=3,9 Hz) a 7,29 (IH, d, J-3.9 Hz), IČ (CHCI,): 2977 br. 2565, 1679 a 1410 cm'1.
Příklad 4
Aldehyd kyseliny 5-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové
K roztoku kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle A. J. Carpentera a kol., Tetrahedron 44, str. 3808 (1985)) (2.75 g, 17,61 mmol) v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,71 g (22,88 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, vzniklý roztok se 2,5 h míchá v atmosféře suchého argonu a působí se na něj nadbytkem plynného dimethylaminu. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a extrahuje 2 x 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a následně 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Každá z vodných vrstev se znovu promyje 2 x 50 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy s vysuší síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá 2,42 g (75%) bleděžluté tuhé látky. EIMS (m/z): 183 (M\ 82 %), 154 (M+-CHO, 7%), 139 (M~ -(CH3)2 báze) a 111 (M* -(CH3)2NCO, 59%); 'HNMR (CDC13): δ 9,91 (IH. s), 7,67 (IH, d, J=4,0 Hz); 7,35 (IH, d, J=4,0 Hz); 3,13 (6 H, br, s)tato látka se použije přímo z přečištění.
Příklad 5
Kyselina 5-[N,N-dimethylamino)karbomyl)-2-thiofnyarboxylová
K míchané suspenzi oxidu stříbrného, připravené přidáním 2,29 g (57,13 mmol) hydroxidu sodného k 5,85 g (34,44 mmol) dusičnanu stříbrného ve 100 ml vody, se přidá 2,39 g (13,04 mmol) surového aldehydu kyseliny 5-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové, připraveného v příkladu 4. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 15 minut a po přefiltrování přes vrstvu rozsivkové zeminy se filtrát okysel z pH 12 na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým
-27CZ 284340 B6 a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,01 g (výtěžek 77%) bílé tuhé látky. Analytický vzorek se získá rozetřením s teplým ethylacetátem; teplota tání 158-159 °C.
Analýza: Vypočteno pro CsH9NO3S: C 48,23; H 4,55; N 7,03 %;
nalezeno: C 48,30; H 4,42; N 6,79 %.
EIMS (m/z): 199 (Ml· 68 %), 155 (M~ -(CH3)2 N, báze), 111 (M+ -(CH3)2NCO, 44 %); 'HNMR (DMSO-d6)6: 7,66 (1H, d, >4,0 Hz), 7,46 (1H, d, >4,0 Hz), 3,09 (6H, s); IČ (KBr): 3430, 1710, 1594, 1246 cm’1.
Příklad 6
Aldehyd kyseliny 4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofen, karboxylové
K roztoku 1,24 g (7,94 mmol)kyseliny 2-formyl-4-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronowitze a kol., Arkiv, for Kemi. 2j_, str. 265 (1963)) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,80 g (11,10 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny v atmosféře suchého argonu a působí se na něj nadbytkem plynného dimethylaminu. Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a extrahuje 30 ml IN ky seliny chlorovodíkové a pak 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Každý z vodných extraktů se znovu promyje 2 x 50 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se vy suší síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá 1.15 g (výtěžek 79 %) hnědé tuhé látky. EIMS (m/z): 183 (M~, 31 %), 155 (M~ -CO, 38 %), 139 (M -(CH3)2N, báze) a 111 (M* -(CH3)2NCO, 25%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 9,89 (1H, d. > 1,4 Hz), 7,89 (1H, dd. >1,5, 1.4 Hz), 7,86 (1H. d, > 1,5 Hz), 3,08 (6 H. s), Tato látka se použije přímo bez přečištění.
Příklad 7
Ky selina 4-[(N,N—dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylová
K suspenzi oxidu stříbrného, připravené přidáním 1,08 g (26,90 mmol)hydroxidu sodného k 2,74 g (16,14 mmol) dusičnanu stříbrného ve 40 ml vody, se za míchání přidá 1.12 g (6,11 mmol) surového aldehydu kyseliny 4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové, připraveného v příkladu 6. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se zfiltruje přes rozsivkóvou zeminu, okyselí z pH 12 na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a nasytí tuhým chloridem sodným. Po eztrakci (3 χ 75 ml) se extrakty, vysušené síranem hořečnatým, odpaří za snížen ho tlaku, čímž se získá 1,10 g (výtěžek 90 %) bledě žluté krystalické tuhé látky. Vzorek pro analýzu se získá rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání 112-114 °C.
Analýza: Vypočteno pro CsHgNCtjS: C 46,23 %; H 4,55 %; N 7,03 %;
nalezeno: C 48,07 %; H 4,58 %; N 6,86 %.
EIMS (m/z): 199 (Ml· 26 %), 181 (M* -H20, 7 %), 155 (M+ -(CH3)2N, báze); ‘HNMR (DMSO -d6): δ 8.09 (1H, d, >1,6 Hz). 7,74 (IH, d, >1,8 Hz), 2,98 (6 H, d, >13,0 Hz); IČ (KBr): 3388, 1706, 1594, 1250, 1186 cm’1.
-28CZ 284340 B6
Příklad 8
Methylester kyseliny 2-formyl—4-thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána S. Gronowitzem a kol., Arkiv, for Kemi. 21, str. (1963). a byla připravena následujícím postupem. K suspenzi 1,21 g (7,75 mmol) kyselím, formyl—4—thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronowitze a kol., Arkiv, for Kemi. 21. 265 (1963)) a 2,87 g (27,12 mmol) uhličitanu sodného ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu s míchání přidá 1,32 g (9,30 mmol) methyl jodidu. Po míchání přes noc při teplotě místnos směs vlije do 200 ml vody, nasycené tuhým chloridem sodným, a extrahuje ethylacetá Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého t! čímž se získá 1,20 g (výtěžek 91 %)světle žluté tuhé látky o teplotě tání 110-112 °C. E (m/z): 170 (Nf, 84 %), 139 (M+ -CH3O, báze), 111 (\Γ -CH3O2C, 29 %); ‘HNMR (CDC1 9,90 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,41 (1H, s), 8,13 (1H. d, J=1,5 Hz), 3,88 (3 H, s)
Příklad 9
Kyselina 4-methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylová
K roztoku 823 mg (4,84 mmol) methylesteru kyseliny 2-formyl—4-thiofenkarboxylové v 5 acetonu se za míchání přikape 5 ml Jonesova činidla. Po skončení přídavku se směs mích tepioté místnosti 30 minut, nadbytek oxidačního činidla se rozloží isopropanolem a smě přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Aceton se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpus 30 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého se získá 880 mg (výtěžek 98 %) špinavé bílé tuhé látky . Vzorek pro analýzu se získá rozetře s malým množstvím ethylacetátu. Teplota tání 141-143.
Analýza: Vypočteno pro C7H6O4S: C 45,15, H 3,25 %;
nalezeno: C 45,09; H 3,14 %.
EIMS (m/z): 186 (NT, 42%), 155 (ΝΓ -CH3O, báze); 'HNMR (DMSO-d6) δ 8.59 (II J=1.2 Hz), 7.91 (1H. d, J=1.2 Hz), 3,81 (3 H, s). IČ (KBr): 3419,1706,1681 cm'1.
Příklad 10
Methylester kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána S. Gronowitzen a kol., Arkiv, for Kemi. 21, str (1963) a byla připravena tímto postupem: K suspenzi 4,00 g (25,61 mmol) kyseliny 5-form; thiofenkarboxylové, připravené podle A. J. Carpentera a kol., Tetrahedron 41, str. 3808 (i a 9,50 g (89.65 mmol) uhličitanu sodného v 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání 4.36 g (30,74 mmol) methyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se do 350 ml vody, nasycené tuhým chloridem sodným, a extrahuje ethylacetátem. Spojené ext se promyjí solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se 3.83 g (výtěžek 88 %) tuhé šedé látky o teplotě tání 85-87 °C. EIMS (m/z): 170 (M~, 95 0 o (M* -CH3O. báze), 111 (M‘ -CH3O2C, 64 %); 'HNMR (DMSO-<16): δ 9,94 (1H. s), 7,81 C J=3,9 Hz), 7.71 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,91 (3 H, s).
Příklad 11
Kyselina 5-methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylová
-29CZ 284340 B6
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána R. A. Benkeserem a kol., J.O.C. 38, str. 3660 (1973) a v britském patentovém spise 705950, a byla připravena následujícím postupem: K roztoku 2.00 g (11,75 mmol) methylesteru kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové ve 100 ml acetonu se za míchání přikape 9 ml Jonesova činidla. Po skončení přídavku se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nadbytek oxidačního činidla se rozloží isopropanolem a směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Aceton se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se vysuší síranem horečnatým. Po zfiltrování a odpaření se získá 1,60 g (výtěžek 73%) žluté tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání 186-189 °C.
Analýza: Vypočteno pro CtLUCLS: C 45,15; H 3,25 %;
nalezeno: C 45.12; H 3,09 %.
EIMS (m/z): 186 (M*, 70 %). 169 (M* -OH. 7 %), 155 (M* -CH3O, báze); ‘HNMR (DMSO-d6): δ 7,78 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0 Hz), 3.85 (3 H. s). IČ (KBr): 3416, 1712, 1666, 1258 cm’1.
Příklad 12
Hydrazid kyseliny 5-methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylové
Suspenze 1,86 g (10,0 mmol) kyseliny 5-methoxykarboxyl-2-thiofenkarboxylové ve 20 ml thionylchloridu se za míchání zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku za získání téměř bezbarvého oleje, který za sníženého tlaku vykrystaluje. Vzniklé krystaly se rozpustí ve 25 ml chloroformu a roztok se přikape v argonové atmosféře k ochlazenému (5 °C) roztoku 800 mg (25,0 mmol) bezvodého hydrazinu ve 25 ml chloroformu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Tuhý zbytek se suspenduje ve 25 ml vody suspenze se míchá 15 minut, načež se zfiltruje, čímž se získá 1,79 (výtěžek 90%) špinavě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví překrystalováním z ethanolu. Teplota tání 198-200 °C.
Analýza: Vypočteno pro C-HgNiChS: C 41,99, H 4.03, N 13,99 %, nalezeno: C 41,88, H 3,91, N 13,86 %.
EIMS (m/z): 200 (M*, 26 %), 169 (M' -CH3O nebo N2H3, báze); 'HNMR (DMSO-d6): δ 10,05 (1H, br s). 7,77 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9 Hz), 4.56 (2 H, br s), 3,82 (3 H, s); IČ (KBr): 3319,3285, 1723, 1618. 1264, 746 cm’1.
Příklad 13
Methylester kyseliny 5-(5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofen karboxylové
Suspenze 548 mg (2,74 mmol) hydrazidu kyseliny 5-methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylové a 372 mg (3,01 mmol) hydrochloridu ethylacetimidátu v 10 ml pyridinu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Tuhý olejovitý· zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou. IN kyselinou chlorovodíkovou a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetát se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 242 mg (výtěžek 39 %) bledě hnědé tuhé látky o teplotě tání 142-145 °C, která se v dalčím použije přímo bez přečištění. Přesná hmotnost: 224,0253. vypočtená: 224,0256; EIMS (m/z): 224 (M*, báze), 193 (M‘ -CH3O,33 %), 169 (C7H5OsS,
-30CZ 284340 B6
%); 'HNMR (DMSO-<16): 7,88 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,87 (3 H, s), 2,58 (3 H, s); IČ (KBr): 1705, 1571, 1291, 1101,751 cm'1.
Příklad 14
Kyselina 5-(5-methyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 100 mg (0,45 mmol) methylesteru kyseliny 5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiofenkarboxylové se 3 ml 2N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustných podílů, načež se okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší na vzduchu, čímž se získá 67 mg (výtěžek 71 %)bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 281-284 °C.
Analýza: Vypočteno pro C3H6N2O3S: C 45,70, H 2,88, N 13,33 %, nalezeno: C 45,81, H 2,81, N 13,26 %.
EIMS (m/z): 210 (ΝΓ, báze), 193 (M+-OH, 3 %), 168 (neznámý, 8%) 155 (C6H3O3S, 56%).: 'HNMR (DMSO-d6): δ 7,79 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,77 (1H, d, J=3,9 Hz), 2,57 (3H, s); IČ (KBr): 3443. 1693, 1599, 1574, 1264, 744 cm’1.
Příklad 15
Methylester kyseliny 4-acetyl-2-thiofenkarboxylové
K suspenzi 782 mg (4,59 mmol) kyseliny 4-acetyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle H. Satonaky. Bull. Chem. Soc. Japan 56. str. 2463 (1963)) a 1,70 g (16,08 mmol) uhličitanu sodného ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání přidá 783 mg (5,51 mmol) methyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vlije do 125 ml vody, nasytí tuhým chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 761 mg (výtěžek 90%) špinavé bílé tuhé látky o teplotě tání 94-96 °C. EIMS (m/z): 184 (M’, 74%), 169 (M' -CHj, báze), 153 (M“ -CH3O, 51 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,13 (1H. d, J=l,5 Hz), 3.88 (3H, s), 2,51 (3 H, s).
Příklad 16
Methylester kyseliny 4-bromacetyl-2-thiofenkarboxylové
Postupem podle Japan Kokai Tokkyo Koho JP 60 11,487, CA 103. str. 22580m (1985) se roztok 4,29 g (26,87 mmol) bromu ve 40 ml chloroformu přikape za míchání k roztoku 4,95 g (26,87 mmol) methylesteru kyseliny 4-acetyl-2-thiofenlarboxylové, připraveného podle příkladu 15, ve 150 ml chloroformu, obsahujících čtyři kapky 50% (obj./obj.) 48% kyseliny bromovodíkové/ledové kyseliny octové. Po 10 minutách při teplotě 40 °C se roztok ochladí na teplotu místnosti, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s 25 ml methanolu. Odfiltrováním se získá 4,96 g (63 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 112-114 °C. EIMS (m/z): 264/262 (MT, 11 %), 233/231 (M* -CH3O, 11 %), 171/169 (M* -CH2Br, báze); 'HNMR (CDC13): δ 8.31 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,17 (1H. d, J= 1,5 Hz), 4,29 (2 H, s), 3,90 (3 H, s).
-31 CZ 284340 B6
Příklad 17
Monohydrobromid methylesteru kyseliny 4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxylové
Roztok 398 mg (1,51 mmol) methylesteru kyseliny 4-bromacetyl-2-thiofenkarboxylové, připravený podle příkladu 16, a 125 mg (1,66 mmol) thioacetamidu v 15 ml acetonu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a zbytek se vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 375 mg (výtěžek 77 %) bílé tuhé látky o teplotě tání 224-225 °C.
Analýza: Vypočteno pro C10H9NO2S2.HBr: C 37,50, H 3,15, N 4,36 %, nalezeno: C 37,53, H 3,09, N 4,28 %.
EIMS (m/z): 239 (NT, báze), 208 (M* -CH3O, 65%), 198 (M+ -C2H3N, 76%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,25 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,22 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,98 (1H, s), 5,98 (zaměnitelný), 3,82 (3H. s), 2,68 (3H, s); IČ (KBr): 3091, 1703, 1285 cm’1.
Příklad 18
Kyselina 4-(2-methylthiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 3.20 g (10.0 mmol) monohydrobromidu methylesteru kyseliny 4-(2-methylthiazol-4-yl)2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 17, s 50 ml 2N hydroxidu sodného se zředí 15 ml methanolu a zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Methanol se od paří za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se okyselí na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje (3 x 50 ml) ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Spojené extrakty se odpaří, čímž se získá 2,12 g (výtěžek 94 %)bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví rozetřením s teplým ethylacetátem. Teplota tání: 195-197 °C.
Analýza: Vypočteno pro C9H-NO2S2: C 47,98, H 3.13, N 6,22 %, nalezeno: C 47,84, H 3,01, N 6,14 %,
EIMS (m/z): 225 (M~, báze), 208 (M+ -OH, 1 %), 184 (M* -C2 H3N, 90 %); IČ (KBr): 3103, 1676, 1284 cm’1.
Příklad 19
Oxim methylesteru kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové
Roztok 6,26 g (36,78 mmol) methylesteru kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 10, 3,07 g (44,14 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 3,49 g (44,14 mmol) pyridinu ve 200 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se ethanol oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá tuhá žlutá látka. Rozetřením s malým množstvím etheru se záská 4,93 g (výtěžek 72 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 164-167 °C. Poměr Z : E u oximu: 82 : 18.
Analýza: Vypočteno pro C7H7N03S: C 45,39, H 3,81, N 7,56 %, nalezeno: C 45,41, H 3,69, N 7,48 %.
-32CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 185 (M+, 97%), 154 (M+ =CH3O, báze); 'HNMR (DMSO-d6 δ Z isomer: 12,52 (1H, br s), 7,99 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,50 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,83 (3H, s); E isomer: 11,66 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J= 4,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,82 (3H, s), IČ (KBr): 3400, 1649, 918 cm'1.
Příklad 20
Methylester kyseliny 5-kyan02thiofenkarboxylové
V záhlaví uvedená sloučenina byla popsána B. Decroixem a kol., J. Coom. Res. (M), str. 1848 (1978), a byla připravena následujícím postupem: 4,87 g (26,29 mmol) oximu methylesteru kyseliny 5-formyl-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 19, v 60 ml acetanhydridu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, vlije do 400 ml vody a intenzivně třepe. Směs se pak extrahuje (3 x 100 ml) etherem a extrakty se znovu promyjí (3 x 50 ml) 10% roztokem hydroxidu draselného. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 3,50 g (výtěžek 80 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 76-78 °C. EIMS (m/z): 167 (M+, 34 %)a 136 (M‘ -CH3O, báze); 'HNMR (DMSOd6): δ 8,03 (1H. d. J=4,2 Hz), 7,88 (1H, d, J=4,2 Hz), 3,87 (3 H. s); IČ (KBr): 2228.1726 cm’1.
Příklad 21
Methylester kyseliny 5-(N-hydroxy)karboximidamido-2-thiofenkarboxylové
Směs 901 mg (5,39 mmol) methylesteru kyseliny 5-kyano-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 20, 412 mg (5,93 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 5,53 mg (6,74 mmol) octanu sodného ve 25 ml směsi ethanolu s vodou (5:1) se zahřívá 45 minut pod zpětným chladičem. Ethanol se pak odpaří za sníženého tlaku a krystalický zbytek se odfiltruje. Z filtrátu se ochlazením izoluje další podíl, čímž se získá celkem 932 mg (výtěžek 86 %) bledě žlutých krystalů o teplotě tání 144-146 °C.
Analýza: Vypočteno pro C7H8N2O3S: C 41,99, H 4,03, N 13,99 %, nalezeno: C 42,24, H 3,91, N 13,59 %.
EIMS (m/z): 200 (Mty báze), 185 (M -CH3, 83 %), 169 (M -CH3O, 60 %); 'HNMR (DMSOd6): 9,97 (IH, s), 7,72 (1H, d, J=4.0 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,0 Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3 H, s); IČ KBr): 3491, 1725 a 1636 cm'1.
Příklad 22
Methylester kyseliny 5-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové
Směs 734 mg (3,67 mmol) methylesteru kyseliny 5-(N-hydroxy)karboximidamido-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 21, s 1,12 g (11,0 mmol) acetanhydridu ve 25 ml toluenu se za míchání zahřívá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s malým množstvím toluenu, čímž se získá 547 mg (67 %) špinavě bílé tuhé látky o teplotě tání 134-136 °C. EIMS (m/z): 224 (M+, 99 %), 193 (M -CH3O. báze), 183 (M' -C2H3N, 58 %), 152 (C5 H2NO2S, 89 %); ‘HNMR (DMSO-d6): δ 7,77 (1H, d. J=4,0 Hz), 7,69 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3 H, s); IČ (KBr): 1720, 1597 a 887 cm’1. Tato sloučenina byla v dalším použita bez přečištění.
-33 CZ 284340 B6
Příklad 23
Kyselina 5-(5,methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylová
Směs 86 mg (0,38 mmol) methylesteru kyseliny 5-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 22, se 3 ml 2 N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a zahřívá 10 minut při teplotě 0 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí 2 ml vody a okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se ponechá stát 30 minut, během nichž se pomalu vyloučí chmýřitá krystalická tuhá látka, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 45 mg (výtěžek 56 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 218-220 °C.
Analýza: Vypočteno pro C8H6 N2O3S: C 45,70, H 2,88, N 13,33 %, nalezeno: C 45,69, H 2,81, N 13,06 %.
EIMS (m/z): 210 (M~, 89%), 169 (M* -C2 H3N, báze), 152 (C6 H2NO2S, 27%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 7,77 (2H, s), 2,65 (3H, s); IČ (KBr): 3429, 1668 a 889 cm’1.
Příklad 24
Methylester kyseliny 5-(5-trifluormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové Směs 833 mg (4,16 mmol) methy lesteru ky seliny 5-(N-hydroxy)karboximidamido-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 21, se 2,62 g (12,40 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 25 ml toluenu se za míchání zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s malým množstvím toluenu a zfiltruje, čímž se získá 400 mg (výtěžek 35 %) bílých krystalů o teplotě tání 126-127 °C. Tato sloučenina se použije přímo bez přečištění. Přesná hmotnost: 277,9998, vypočtená: 277,9974; EIMS (m/z): 278 (M~, 67 %), 247 (M~ -CH3O. zásada), 152 (C6 H2NO2S, 4 1 %); !HNMR (CDCI3); δ 7.81 (2 H, s), 3,91 (3H. s): IČ (KBr): 1712. 1255, 912 cm1.
Příklad 25
Kyselina 5-(5-trifluormethyl-l-2,4-oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylová Směs 100 mg (0,36 mmol) methylesteru kyseliny 5-(5-trifluormethyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podlé příkladu 24, se 3 ml 2N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a zahřívá 10 minut při teplotě 50 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zředí 3 ml vody a okyselí na pH 2 koncentrovanou ky selinou chlorovodíkovou. Reakční směs se ponechá stát 1 hodinu, čímž se vyloučí 41 mg (výtěžek 43 %) špinavě bílé krystalické tuhé látky, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Teplota tání 175-177 °C.
Analýza: Vypočteno pro C8 H3F3 N2O3S: C 36,37, H 1,14, N 10,61 %, nalezeno: C 36,65, H 1,18, N 10,24 %.
EIMS (m/z): 264 (M”, báze), 247 (M* -0 H, 43 %), 169 (M+ -C2 F3N, 24 %); ‘HNM (DMSOd6): δ 7,94 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,83 (1H, d, J=4,0 Hz); IČ (KBr): 3430 br, 1661. 1208, 847 cm'’.
Příklad 26
Hydrobromid methylesteru kyseliny 4-(thiazol-4-yl)-2-thiofenkarboxylové
-34CZ 284340 B6
Roztok 1,25 g (4,75 mmol) methylesteru kyseliny 4-(bromacetyl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 16, a 436 mg (7,13 mmol) thioformamidu ve 35 ml acetonu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Směs se pak mírně ochladí a zfiltruje, čímž se získá 941 mg (výtěžek 65 %) žluté tuhé látky. Vzorek pro analýzu se připraví překrystalováním z ethanolu, teplota tání 101 až 102 °C.
Analýza: Vypočteno pro C9H7NO2S2.HBr: C 35,30, H 2,63, N 4,58 %, nalezeno: C 35,31, H 2,60, N 4,48 %.
EIMS (m/z): 225 (M+, báze), 194 (M+ -CH3O, 92 %), 167 (C8H7O2S, 25 %); ‘HNMR (DMSOd6): δ 9,18 (1H, d, J=l,7Hz), 8,31 (1H, d, J=l,2Hz), 8,30 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=l,7 Hz). 4.50 (1H. zaměnitelný). 3,85 (3H, s); IČ (KBr): 3054, 1711, 1272, 778 cm·'.
Příklad 27
Kyselina 4-(thiazol^-yl)-2-thiofenkarboxylová Směs 500 mg (1,63 mmol) hydrobromidu methylesteru kyseliny 4-(thiazol—4-yl)-2-thiofenkarboxylové, připraveného podle příkladu 26, s 8 ml 2 N hydroxidu sodného se zředí 1 ml methanolu a zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem. Pak se methanol odstraní za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se okyselí na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty, vysušené síranem hořečnatým, se odpaří, čímž se získá 318 mg (výtěžek 92 %) bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 183-185 °C.
Analýza: Vypočteno pro C8H.-NO2S2: C 45,48, H 2.39, N 6,63 %, nalezeno: C 45,42, H 2.29, N 6,46 %.
EIMS (m/z): 211 (M\ báze), 194 (M+ -OH, 23 %) a 184 (C7H4O2S2, 80 %); 'HNMR (DMSOd6): δ 9.16 (ΤΗ. d, J=l,2 Hz), 8,23 (2H, br, s) 8,16 (1H, d, >1,2 Hz); IČ (KBr): 3440 br, 3110, 1691, 1285 cm'1.
Příklad 28
Kyselina 4-methylthio-2-thiofenkarboxylová
Lithiumdiisopropylamid se připraví pomalým přidáním 3 1,0 ml (77.5 mmol) 2,5 M n—butyllithia v hexanu ke 200 ml ochlazeného (2-propanol/suchý led) tetrahydrofuranového roztoku 11,0 ml (78,5 mmol) diisopropylaminu. přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 15 minutách se reakční roztok zahřeje na teplotu místnosti, na níž se ponechá 30 minut, načež se znovu ochladí na teplotu pod -70 °C. Pomalu se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 9,9 g (76,0 mmol) 3-methylthiothiofe u (připraveného podle G. Henria a kol., Tetrahedron 33, str, 191 (1977)). přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs 15 minut míchá, načež sejí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Reakční směs se pak zahřeje na teplotu 10 °C a přidá se 100 ml vody. Po několikaminutovém míchání se reakční směs vlije do dělicí nálevky a extrahuje 500 ml diethyletheru. Organická vrstva se extrahuje 100 ml IN hydroxidu sodného; oba zásadité vodné roztoky se pak spojí, promyjí 100 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná směs se pak extrahuje diethyletherem (2 x 250 ml). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 11,75 g (67,4 mmol) žluté tuhé látky, která je podle NMR směsí 3:2 isomerů (4— a 3-) vyráběné kyseliny thiofenkarboxylové. Tento surový produkt se míchá 30 minut v 50 ml diethyletheru, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 8,68 g (49,8 mmol) tuhé látky, která obsahuje více než 80 %
-35 CZ 284340 B6 (podle NMR) vyráběné kyseliny 4-methyl thio-2-thiofenkarboxylové. Překrystalováním z chloroformu se získá 4,11 g (23,6 mmol) bleděžluté tuhé látky o teplotě tání 118-120 °C (podle literatury 123-124 °C), jíž je kyselina 4-methylthio-2-thiofenkarboxylová o čistotě 95% (čistota odhadnuta podle NMR). Celkový výtěžek činí 31 %.
Příklad 29
Kyselina 5-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-2-thiofenkarboxylová
Pomalým přidáváním 10,5 ml (26,3 mmol) 2,5 M n-butyllithia v hexanu ke 200 ml chlazeného (2-propanol/suchý led) tetrahydrofuranového roztoku 5,0 ml (35,7 mmol) diisopropylaminu se připraví lithiumdiisopropylamid, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se teplota reakční směsi zvýší na 30 °C, na níž se udržuje 30 minut, načež se směs opět ochladí na teplotu pod -70 °C. Pak se přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,4 g (17.8 mmol) 2-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-thiofenu (připraveného podle D. W. Slocuma a kol., JOC 38, str. 4189 (1973)), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 30 minut, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Roztok se pak zahřeje na teplotu 0°C a přidá se 50 ml IN hydroxidu sodného. K vodnému hydrofuranovému roztoku se pak přidá 300 ml diethyletheru a v dělicí nálevce se od sebe oddělí obě fáze. Organická vrstva se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Oky selená vodná reakční směs se extrahuje diethyletherem (2x100 ml). Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3.66 g (15,6 mmol) vyráběné thiofenkarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé tuhé látky o teplotě tání 184-186 °C (v literatuře se uvádí 170-172 °C). Celkový výtěžek činí 87 %.
Příklad 30
Kyselina 5-aminosulfony !-2-thiofenkarboxylová
Pomalým přidáváním 26.5 ml (66,3 mmol) 2.5M n-butyllithia v hexanu k ochlazenému (2propanol/suchý led) tetrahydrofuranovému roztoku (200 ml) 11,0 ml (78,5 mmol) diisopropylaminu se připraví lithiumdiisopropylamid, přičemž se reakční teplota udržuje pod -60 °C. Po 5 minutách se reakční roztok zahřeje na teplotu místnosti, na níž se udržuje 30 minut, načež se opět ochladí na teplotu pod -70 °C. Pak se pomalu přidá 100 ml tetrahydrofuranového roztoku 3,26 g (20,0 mmol) 2-aminosulfonylthiofenu, připraveného podle D. W. Slocuma a kol., JOC 38, str. 4189 (1973), přičemž se reakční teplota udržuje pod -70 °C. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 30 minut, načež se jí nechá probublávat nadbytek oxidu uhličitého. Pak se roztok zahřeje na teplotu 2 °C a přidá se 50 ml 1 N hydroxidu sodného. K tomuto vodnému tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 300 ml diethyletheru a fáze se od sebe oddělí v dělicí nálevce. Organická vrstva se extrahuje 50 ml 1 N hydroxidu sodného. Oba zásadité vodné roztoky se spojí, promyjí 50 ml diethyletheru a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná mměs se extrahuje 2x 100 ml diethyletheru. Etherový roztok se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,56 g (12,4 mmol) vyráběné thiofenkarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé tuhé látky. Překrystalováním z vody se získá 1,79 g (8,6 mmol) hnědé tuhé látky o teplotě tání 228-231 °C (v literatuře se uvádí 231-232 °C). Celkový výtěžek činí 43 %.
-36CZ 284340 B6
Příklad 31
5-chlor-3-(3-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
K 0,85 g (5,2 mmol) kyseliny 3-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle C. Corrala a kol.. Heterocycles 23, str. 1431 (1985)), rozpuštěné v 50 ml toluenu, se přidá 3,5 ml (48,0 mmol) thionylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti. Po skončení přídavku se roztok zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem, čímž vznikne 3-chlor-2-thiofenkarbonylchlorid, Odpařením reakční směsi se získá chlorid kyseliny v podobě bílé tuhé látky. Tento chlorid kyseliny se pak rozpustí ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklý roztok se za míchání přidá k chlazenému (vodní lázeň s ledem) roztoku 1,0 g (4,71 mmol)4—(Ν,Ν-dimethylamino) pyridinu v 10 ml N,Ndimethylormamidu. Po 45 minutách se teplota roztoku ponechá vystoupit na teplotu místnosti a po 2 hodinách se reakční směs zpracuje vlitím do směsi ledu s 6 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vyloučí se žlutá sraženina, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 1,3 g nečistého produktu v podobě žluté tuhé látky. Překrystalováním ze směsi (2:1) kyseliny octové s heptanem se získá 0,77 g (2,2 mmol) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých jehliček o teplotě tání 222-224 °C. Celkový výtěžek činí 42 %.
Analýza: Vypočteno pro C14H8Ci2N2O3S: C 47,34, H 2,27, N 7,89 %
nalezeno: C 47,59, H 2.20, N 7,92 %
EIMS (m/z): 354/356/358 (M*. 12%). 311/313/3315 (M~ -CHNO, 31 %), 276/278 (ΝΓ -CHC1NO. 14%). 193/195 (M~ -CHNO-C4 H3CIS, báze), 145/147 (C5 H2CIOS, 34%); 'HNMR (DMSO-dá): δ 8.16 (1H. br s, zaměnitelný), 8,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,91 (1H, d. J=5,3 Hz), 7,80 (1H, d, J=2 Hz), 7.60 (1H, br s, zaměnitelný), 7,23 (1H, dd, J= 8,5 Hz), a 7,19 (1H, d, J=5,3 Hz), I3CNMR (DMSO-d6): δ 167,1, 161,2, 152,5, 134,7. 129,4, 129,3, 127.8. 127,7, 125,7, 125.1, 124,0 121,2, 116,1 a 104,1; IČ (KBr): 3386, 1732, 1616, 1575, 1375, 1274 a 1196 cm’1.
Příklad 32
5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
I, 63 g (10,0 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové, připravené podle J. Iriarteho a kol..
J. Het. Chem. 13. str. 393 (1976), se rozpustí v 10 ml thionylchloridu a vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Pak se nadbytek thionylchloridu odpaří, čímž se získá 1,88 g surového 4-chlor-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě tmavě hnědého oleje. Tento chlorid kyseliny se rozpustí v 10 ml N.N—dimethylformamidu a pomalu přidá ke 40 ml chlazeného (led— voda) N.N-dimethylformamidového roztoku 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu. Po 1 hodině je reakce skončena. Směs se pak vlije do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, čímž se vyloučí sraženina. Surová tuhá látka se odfiltruje, vy suší a překrystaluje, čímž se získá 1,89 g (5,3 mmol) (výtěžek 64 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých jehliček o teplotě tání 212-214 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro CuHgCUNOjS: C 47,34, H 2,27, N 7,89 %, nalezeno: C 47,08, H 2,22, N 7,81 %.
EIMS (m/z): 354/356/358 (NT, 5 %), 311/313/315 (M+ -CONH, 25 %), 193/195 (M* -CONH. C4H3CIS. báze), a 145/147 (C5H2C1OS), ‘HNMR (DMSO-d6): δ 8,38 (1H, d. J=1 Hz), 8,06 (1H. br s), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,75 (IH, br s), 6,97 (1H, br d, J=8,5 Hz) a 5,94 (1H, br s. zaměnitelný); IČ (KHr): 3380, 3220 br, 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1195 a 1180 cm’1.
-37CZ 284340 B6
Příklad 33
5-chlor-3-(5-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
2,44 g (15,0 mmol) komerčního vzorku kyseliny 5-chlor-2-thiofenkarboxyiové a 10 ml thionylchloridu se nechají reagovat postupem podle příkladu 32. Získá se 2,64 g surového 5-chlor-2thiofenkarbonylchloridu v podobě olejovité tuhé látky, která se pak přidá k 2,42 g (11,5 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,52 g (28,8 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu jako v příkladu 32. Zpracováním se získá 4,33 g vlhkého surového produktu. Sušením a překrystalováním se získá 2,99 g (8,42 mmol) (výtěžek 73 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 220-222 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C14H8Cl2bLO3S: C 47,34, H 2,27, N 7,89 %, nalezeno: C 47,32, H 2,21, N 7,80 %.
ACE/EIMS (m/z): 354/356/358 (NT, 22 %), 311/313/315 (M’ -CONH, 60 %), 193/195 (ΝΓ -CONH-C4H3C1S, báze), a 145/147 (C5H2C10S); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,31 (1H, d, J=3,5 Hz). 8,05 (1H, br s). 8, 01 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, br d, J=3,5 Hz), 6,89 (1H, br d, J=8 Hz)a 4,86 (1H, br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 1355, 1280 a 805 cm1.
Příklad 34
5-chlor-3-(3-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 31 se 2,07 g (10,0 mmol) kyseliny 3-brom-2-thiofenkarboxylové (připravené podle M. G. Reineckeho a kol., Synthesis. 327 (1980)) nechá reagovat s 1,1 ml (15,0 mmol) thionylchloridu, čímž se získá 2,27 g surového chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. Pak se 10 ml N.N-dimethylformamidového roztoku 2,27 g (10.0 mmol) 3-brom-2thiofenkarbonylchloridu nechá podle příkladu 32 reagovat s 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 3,28 g tmavě oranžové tuhé látky. Je jím překrystalováním vznikne 1,63 g (4.08 mmol) (výtěžek 41 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě oranžové krystalické tuhé látky o teplotě tání 216-217 °C (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C14HsBrClN2O3S: C 42,08, H 2,02, N 7,01 %, nalezeno: C 42,15, H 2,05, N 7,00 %.
ACE-EIMS (m/z): 398/400/402 (NT, 8 %), 355/357/359 (M’ -CHNO, 21 %), 276/278 (ΝΓ -CHNO, Hr, 13%), 193/195 (M’ -CHNO-C4 H3BrS, 89%) a 69 (neznámý, báze): ‘HNMR (DMSO-d6) keto-forma: δ 8,25 (1H, br s, zaměnitelný), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J= 5 Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,54 (1H, br s, zaměnitelný), 7,21 (2 H, m)a 5,70 (1H, br s. zaměnitelný); enolová forma: δ 10,27 (1H, br s, zaměnitelný), 8,19 (1H, br s, zaměnitelný), 8,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,91 (1H, d, J=5 Hz), 7,81 (1H, br d, J=l,5 Hz), 7,60 (1H, br s, zaměnitelný). 7,25 (1H. dd, J=8,5, 1,5 Hz) a 7,23 (1H, d, J=5 Hz); l3CNMR (DMSO-d6): δ 167, 0, 162,2. 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8, 127,6, 125,5, 124,9, 121,1, 116,0, 111,5 a 103,8 ; IČ (KHr): 3375, 3217 br, 1726, 1617, 1583, 1752, 1374, 1267 a 1196 cm’1.
Příklad 35
5-chlor-3-(4-brom-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
-38CZ 284340 B6
Postupem podle příkladu 32 se 2,48 g (12,0 mmol)kyseliny 4-brom-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S. O. Lawessona. Arkiv, for Kemi., 11, str.317, 1957)) nechá za zahřívání reagovat slOml thionylchloridu, čímž se získá 2,99 g 4-brom-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě tmavého oleje. Postupem podle příkladu 32 se tento chlorid kyseliny nechá reagovat s2,llg (10,0 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,67 g (30,0 mmol) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se získá 4,03 g surové oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním se získá 2,67 (6,66 mmol) (výtěžek 66, 8 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté krystalické látky o teplotě tání 217-219 °C (za rozkladu) (2-butanon).
Analýza: Vypočteno pro C|4H8BrClN2O3S: C 42,08, H 2,02, N 7,01 %, nalezeno: C 42,07, H 2,00, N 7,04 %.
EIMS (m/z): 396/400/402 (NT, 1 %), 355/357/359 (M* -CHNO, 8 %), 193/195 (NT -CHNOC4H3BrS, báze): a 169/191 (C5H2BrOS, 35 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,41 (IH, d, J=l,6 Hz), 8,06 (IH, br d, J= 1,2 Hz). 8,05 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.86 (IH. br s), 6,98 (IH. dd. J=8. 5, 1,2 Hz) a 6,05 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3364,3228 br, 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 a 1180 cm'1.
Přiklad 36
5-chlor-3-(5-brom-2-thenoyl)-2-ozindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2.07 g (10.0 mmol)komerčně vyrobené kyseliny 5-brom-2thiofenkarboxylové nechá reagovat s 10 ml thionylchloridu. čímž se získá 2,35 g mrového 5brom-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě červeného oleje. Celé množství tohoto surového chloridu se nechá reagovat postupem podle příkladu 32 sl,76g (8,33 mmol) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 50 ml Ν,Νdimethylformamidu. Okyselením se vy loučí tuhá látka, která po překrystalování poskytla 1,77 g (4.43 mmol) (výtěžek 53 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě červenohnědých krystalů o teplotě tání 228229 'C (tetrahydrofuran).
Analýza: Vypočteno pro Ci4H8BrClN2O3S: C 42,08, H 2,02, N 7,01 %, nalezeno: C 42,25. Η 1,97, N 6,77 %.
ACE-EIMS (m/z): 397/399/401 (NT 5 %), 354/356/356 (M~-CHNO, 17 %) a 193/195 (M -CONH-C4 H3BrS, báze): 'HNMR (DMSO-d6: δ 8.19 (IH, d, J=4 Hz), 8,08 (IH, d. J=8,5 Hz), 8,06 (IH.br s), 7.29 (IH, brd, J=4 Hz), 7,02 (lH.br d, J=8,5 Hz) a 6.24 (IH, br s. zaměnitelný); IČ (KBr): 3386, 3208 br, 1750, 1569. 1375, 1344, 1203 a 794 cm '1.
Příklad 3 7
5-ch lor-3-( 5-j od-2-thenoy 1 )-2-oxi ndo 1-1 -karboxam id
Postupem podle příkladu 32 se 1.96 g (7,72 mmol) kyseliny 5-jod-2-thiofenkarboxylové, připravené podle příkladu 3, smísí slOml thionylchloridu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem. Získá se 2,10 g surového 5-jod-2-thiofenkarbony [chloridu v podobě žluté tuhé látky, která se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vznikly roztok se pomalu přidá ke 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimethylamimo)pyridinu podle příkladu 32. Zpracováním reakční směsi se získá 3,18 g nečistého produktu v podobě oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním
-39CZ 284340 B6 z tetrahydrofuranu se získá 1,47 g (3,29 mmol) (výtěžek 40%) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě jemných oranžových krystalů o teplotě tání 230-232 °C.
Analýza: Vypočteno pro CuHgClNiChS: C 37,65, H 1,81, N 6,27 %, nalezeno: C 37,93, H 1,73, N 6,13 %.
EIMS (m/z): 446/448 (ΝΓ -CHNO, 13%), 237 (C5 H2JOS, 39%) a 193/195 (M+ -CONHC4H3JS, báze. 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,05 (1H, d, J= 8,5 Hz), 8,00 (1H, br s), 7,92 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,38 (1H. br d. J=4,0 Hz), 7,01 (1H, br d, J=8,5 Hz)a 5,37 (1H, br s, zaměnitelný), IČ (KBr): 3383 br, 3216 br, 1749, 1565 a 1373 cm’1
Příklad 38
5-chlor-3-(4,5-dibrom-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,86 g (10,0 mmol) komerčně vyrobené kyseliny 4,5-dibrom-2thiofenkarboxylové přidá k 10 ml thionylchloridu, čímž se získá heterogenní směs. Zahřátím se reakční směs zhomogenizuje. Zahuštěním reakčního roztoku se získá 3,15 g surového 4,5dibrom-2-thiofen-karbonyichloridu jako hnědý olej. Surový chlorid kyseliny, rozpuštěný v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, se za podmínek popsaných v příkladu 32 přidá kl,76g (8,33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 3.05 g (25.0 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu ve 40 ml N.N-N.N-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 2,82 g oranžového tuhého produktu, který po překrystaiování z 2-butanonu skýtá 1,61 g (3,37 mmol) (výtěžek 40 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 229231 °C.
Analýza: Vypočteno pro CuH7Br2ClN2O3S: C 35,14, H 1,47, N 5, 85 % nalezeno: C 35,34, H 1,34, N 5,66 %.
ACE/EIMS (m/z): 476/478/482 (M\ 4%), 433/435/437/439 (\Γ -CHNO, 23 %), 267/269/271 (C5 HBr2OS. 28 %) a 193 195 (M~ -CONH-C4H2Br2S. báze. 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,62 (1H. s), 8,14 (1H, br s), 8,05 (IH, d. J=8,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J=8,5 Hz) a 6,86 (1H, br s. zaměnitelný); IČ (KBr): 3397. 3238 br, 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 a 816 cm’1.
Příklad 39
5-chlor-3-(4methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 1,74 g (10,0 mmol) kyseliny 4-methylthio2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 28) s 10 ml thionylchloridu se získá 2,02 g 4-methylthio-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě žluté tuhé látky. Tento chlorid kyseliny se nechá reagovat s 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, jak je popsáno v příkladu 32. Zpracováním reakční směsi se získá 4,56 g oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním se získá 1,40 g (3,82 mmol) (výtěžek 46 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutěoranžové tuhé látky o teplotě tání 216-219 °C (tetrahydrofuran).
Analýza: Vypočteno pro CljH[iCIN2O3S2: C 49,11, H 3,02, N 7,64 %, nalezeno: C 49,06, H 3,09, N 7,53 %.
-40CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 366/368 (M-, 6 %), 323/325 (M‘ -CONH, 20 %), 193/195 (ΝΓ -CONH-CjHéS,, 43%), 157 (C6H5OS2, 66%) a 130 (C5H6S2, báze), 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,09 (1H, ď, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s), 7,96 (1H, br s), 7,51 (1H, br s), 7,08 (1H, br d, J=8,5 Hz), 6,16 (1H, br s, zaměnitelý) a 2,52 (3 H, s); IČ (KBr): 3387, 3220 br, 1741, 1616, 1588. 1376, 1195 a 1185 cm·'.
Příklad 40
5-chlor-3-(5-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32, 1.74 g (10,0 mmol) kyseliny 5-methylthio-2-thiofenkarboxylové (připravené podle D. W.Knighta a kol., J. Chem Soc. P. T. I. str. 791 (1983)) se přemění v 1,93 g příslušného chloridu kyseliny reakcí s 10 ml thionylchloridu. Tento chlorid kyseliny se nechá přímo reagovat s 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, jak je popsáno v příkladu 32. Zpracováním vodného roztoku se získá 3,02 g oranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním z tetrahydrofuranu se získá 1,31 g (3,57 mmol) (výtěžek 43 %) čistého 5-chlor-3-(5-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě oranžové tuhé látky. Při stanovení teploty tání tato látka nejprve taje při 180 °C. avšak po ztuhnutí při opětném stanovení taje při 247-250 °C (za rozkladu).
Analýza: Vypočteno pro C15HhC1N2O3S2: C 49.11, H 3,02, N 7,64 %, nalezeno: C 48,92, H 2,98, N 7,52 %.
EIMS (m/z): 366/368 (Ml· 16 %), 323/325 (M -CONH, 23 %). 193/195 (M‘ -CONH-C5HáS^. 30 %), 157 (C6H5OS2,83 %)a 130 (C5H6S2. báze; 'HNMR(DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d, J=3,9 Hz). 8.09 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.96 (1H, br s), 7,12 (1H, br d, J=3,9 Hz), 7,08 (1H, br m), 5,43 (1H, br s) a 2,63 (3H, s). IČ (KBr): 3362, 3191 br, 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 a 1190 cm'1.
Příklad 41
5-chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl}-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 2,00 g (12,69 mmol)kyseliny 3-methoxy-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S. Gronowitze. Arkiv, for Kemi. 12, str. 239 (1958)) nechají reagovat s 10 ml thionylchloridu. Odpařením nadbytku thionylchloridu se získá 2,17 g 3-methoxy-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě krystalické tuhé látky o teplotě tání 86-88 °C. Tento chlorid kyseliny se postupem podle příkladu 32 nechá reagovat s2,16g (10,24 mmol) 5-chlor2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 3,30 g (27 mmol) 4—(N, Ndimethylamino)pyridinu. Reakce se ukončí přidáním vodné kyseliny a po následném zfiltrování se získá žlutá tuhá látka, která po přečištění překrystalováním skýtá 1,04 g (2,96 mmol) (výtěžek 29) 5-chlor-3-(3-methoxy-2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 272-274 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro ChHiiCIN^OiS: C 51,36, H3,16, N 7,99%, nalezeno: C 50,97, H 3,20, N 7,81 %.
EIMS (m/z): 350/352 (Ml· 13 %), 307/309 (M* -CONH, 21 %), 193/195 (M~ -CONH-C5H6OS. 92 %), 141 (C6H5O2S, 78 %)a 114 (C5H602S, báze); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,26 (1H, br s), 8.13 (1H, d, JB Hz). 7.92 (1H, d. J=5 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,56 (1H, br s, zaměnitelný), 7,23 (1H, dd. J= 8,15 Hz), 7,19 (1H, d, J=5 Hz) a 3,88 (3 H, s), IČ (KBr): 3375, 3230 br, 1745, 1574, 1383 a 1074 cm’1.
-41 CZ 284340 B6
Příklad 42
5-chlor-3-(4-methoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32, 1,30 g (8.22 mmol) kyseliny 4-methoxy-2-thiofenkarboxyIové (připravené podle S. Gronowitze. Arkiv, for Kemi. 12. str. 239 (1958)) se přemění reakcí s 10 ml thionylchloridu v 1,19 g čistého chloridu kyseliny o teplotě tání 58-60 °C za tlaku 4 Pa. Vzniklý chlorid kyseliny se nechá reagovat s 1,18 g (5,61 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,73 g (14,15 mmol) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu, čímž se získá po okyselení reakční směsi 1,88 g surového produktu. Překrystalováním se získá 1,39 g (3,96 mmol) (výtěžek 71 %) čistého 5-chlor-3-(4-methoxy-2thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid v podobě žluté tuhé látky o teplotě táni 221-223 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro CI5H11CIN7O4S: C 51,36, H 3,16, N 7,99 %, nalezeno: C 51,16, H 3,11, N 7,84 %.
EIMS (m/z): 350/352 (Ml· 27 %), 307/309 (M+ -CONH, 71 %), 193/195 (M~ -CONH-C5H6OS, báze), 141 (C6H5O2S, 52%) a 114 (C5H6O2S, 50%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,92 (1H. br s). 7,76 (1H, br s), 7. 10 (1H. br d, J=8 Hz), 6,93 (1H, br s), 5,36 (1H. br s. zaměnitelný) a 3,80 (3H, s), IČ (KBr): 3388, 3216 br, 1746, 1613, 1588, 1378 a 1189 cm’1.
Příklad 43
5-chlor-3-(5-methoxy-3-thenoyr)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thioylchloridu s 1,75 g (11,06 mmol) kyseliny 5-methoxy-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Siceho. J. Am. Chem. Soc. 75, str. 3697 (1953)) se získá 1,83 g příslušného chloridu kyseliny v podobě hnědého oleje. Reakcí 5-methoxy-2-thiofenkarbonylchloridu s 1,82 g (8,63 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 2,66 g (21,76 mmol) 4—(N,Ndimethylamino)pyridinu se získá 3,11 g surového produktu v podobě žluté tuhé látky. Překrystalováním z ky seliny octové vznikne 0,87 g čistého 5-chlor-3-(5-methoxy-2-thenoyl)2-oxindol-l-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 180-182 °C.
Analýza: Vypočteno pro CljHnClN^S: C 51,36, H 3,16, N 7,99 %, nalezeno: C 51,15, H 3,07, N 7,77 %.
EIMS (m/z): 350/352 (Ml· 22 %), 307/309 (M* -CONH, 81 %), 193/ 195 (M~-CONH-C5H6OS, 75%), 141 (C6H5O2S, 98 %)a 114 (C5H6O2S, báze), ‘HNMR (DMSO-d6): δ 8,11 (1H, d, J8,5 Hz), 8,04 (1H, br s), 7.90 (1H, br s), 7,12 (1H, br s), 6,52 (1H, br s), 4,92 (1H, br s)a 4,0 (3H, s); 1Č (KBr): 3393, 3200 br, 1755, 1605, 1585, 1544, 1489, 1423, 1301 a 1052 cm’1.
Příklad 44
5-chlor-3-(5-ethoxy-2-thenoyl)-2oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 1,39 g (8,07 g mmol) kyseliny 5-ethoxy-2thiofenkarboxylové (připravené podle J. Siceho. J. Am. Chem. Soc. 75, str. 3697 (1953)) s 10 ml thionylchloridu se získá 1,05 g (5,51 mmol) (výtěžek 68 %) čistého chloridu kyseliny po předestilování (teplota tání 72-75 °C/13 Pa) v podobě nízkotající tuhé látky.
-42CZ 284340 B6
Acylací 0,94 g (4,46 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu působením 1,02 g (5,35 mmol) 5-ethoxy-2-thiofenkarbonylchloridu v přítomnosti 1,37 g (11,23 mmol) 4-(N,N-dimethyIamino)pyridinu se získá 1.50 g surové žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se připraví 0,20 g (0,55 mmol) (výtěžek 12%) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 183-185 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci6H|3C1N2O4S: C 52,67, H 3,59, N 7,68 %, nalezeno: C 52,70, H 3,49, N 7,60 %.
EIMS (m/z): 364/366 (NT, báze), 321/323 (M+ -CONH, 80%), 193/ 195 (MM’ -CONHC6H8OS, 74 %), 155 (C7H-O2S, 72 %) a 128 (C6H8OS, 78 %); ‘HNMR (DMSO-<í6): δ 8,10 (1H, d. J=8,5 Hz), 8,04 (1H, br s), 7,90 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 6,50 (1H, br s), 4,63 (1H, br s, zaměnitelný), 4,26 (2 H, br q, J=7 Hz) a 1,40 (3H, t, J=7 Hz); IČ (KBr): 3394. 3209 br, 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 a 1296 cm·'.
Příklad 45
5-chlor-3-(4-acetoxy-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 15 ml thionylchloridu s3.58g (19.23 mmol) kyseliny 4-acetoxy-2-thiofenkarboxylové (připravená podle F. Bohlmanna a kol., Chem. Ber. 106, str. 496 (1973)) se získá žlutá olejovitá kapalina. 3,32 g (16,22 mmol) vzniklého 4-acetoxy-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat se 2,85 g (13,52 mmol) 5-chlor2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 4,16 g (34,07 mmol) 4-(N, N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 5,40 g surového žlutého produktu. Překrystalováním z kyseliny octové vznikne 4,18 g (11,02 mmol) (výtěžek 82%) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 222-224 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HnClNOjS: C 50,73. H 2,93, N 7,40 %,
nalezeno: C 50,53. H 2,89, N 7,22%.
EIMS (m/z): 378/380 (Mý 3 %), 335/337 (MT -CONH, 12 %), 293/295 (MT -CONH-COCH?, 9%), 193/195 (M~ -CONH-C6H6O2S, báze), 169 (C7H5O3S 24%)al27 (C5H3O2S, 71%), ’HNMR (DMSO-d6): δ 8.15 (1H, d. J=l,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (1H, br s), 7,52 (1H, br s), 7,03 (1H, br d, J=8,5 Hz), 5,03 (1H, br s, zaměnitelný) a 2,29 (3H, s), IČ (KBr): 3389, 3217 br, 1773, 1742, 1618. 1589, 1369 a 1210 cm'1.
Příklad 46
5-chlor-3-(5-acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. V prvním stupni se na 2,0 g (11,75 mmol) kyseliny 5-acetyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle S. F. Thamese a kol., J. Het, Chem. 3, str. 104 (1966)) působí 15 ml thionylchloridu. Odpařením nadbytku thionylchloridu vznikne gumovitý’ zbytek, který se rozetře s chloridem uhličitým, čímž se získá 0,92 g (4,88 mmol) (výtěžek 42 %) 5-acetyl-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě světle oranžové tuhé látky o teplotě tání 78-80 °C. Pak se nechá 0,90 g (4,77 mmol) vzniklého chloridu kyseliny reagovat s 0,83 g (3,95 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,22 g (9,97 mmol) 4-(N,N-dimethyyylamino)pyridinu, čímž se získá 1,42 g (3,91 mmol) (výtěžek 99 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny okyselením reakčního roztoku a vysušením vyloučeného produktu v podobě oranžově žluté tuhé látky o teplotě tání 218-221 °C.
-43 CZ 284340 B6
Analýza: Vypočteno pro C^HnClřtyO-iS: C 52,97, H 3,06, N 7,72 %, nalezeno: C 52,76, H 3,01, N 7,59 %.
EIMS (m/z): 362/364 (NT, 1 %), 319/321 (M+ -CONH, 7%), 193/195 (NT -CONH-C6H6OS, 58%) a 153 (C7H5O2S, báze), 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,08 (IH, d, J=8,5 Hz), 8,07 (IH, d, J=4 Hz), 8,01 (IH, br d, J—1,5 Hz), 7,92 (IH, d, J=4 Hz), 7,07 (IH, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 5,22 (IH, br s. zaměnitelný) a 2,60 (3H, s); IČ (KBr): 3379, 3170 br, 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 a 1194 cm'1.
Příklad 47
5-chIor-3-(4-methylsulfbnyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thionylchloridu s 1,39 g (6,7 mmol) 4-methylsulfonyl-2-thiofenkarboxylové kyseliny (připravené podle F. Amdta a kol., Chem. Rer. 94, str, 1757 (1961)) vznikne 1,54 g surového chloridu kyseliny jako tuhá látka. Veškeré množství vzniklého 4-methylsulfonyl-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat sl,28g (6,1 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 2.24 g (18,3 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením se vyloučí 2,28 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky. Překrystalováním z 2-butanonu se získají dvě várky mírně nečistého žlutého krystalického produktu ocelkové hmotnosti 2,18 g. Dalším překry stalováním se získá 1,19 g (2,98 mmol) (výtěžek 49%) čistého 5-chlor-3-(4methylsulfony l-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě žlutéch kry stalů o teplotě táni 228-230 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C^HnCINiCESy C 45,17, H 2,78, N 7,02 %, nalezeno: C 45,05, H 2,68, N 6,83 %.
EIMS (m/z): 398/400 (M*. 3 %), 355/357 (M+ -CHNO, 24 %), 193/195 (M* -CHNO-C5H6O2S2, báze) a 189 (C6H5O3S2, 39 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,83 (IH, d, J=1 Hz), 8,43 (IH, br s), 8,12 (IH. br d. J=1.5 Hz). 8.03 (IH, d, J=8,5 Hz). 6,91 (IH, dd. J=8.5 Hz), 5.05 (IH, zaměnitelný) a 3,24 (3H, s); IČ (KBr): 3380, 3206 br, 3084, 1732, 1574, 1311 a 1138 cm’1.
Příklad 48
5-ch lor-3-(5-methy lsulfony 1-2-thenoy l)-2-oxindo I-1 -karboxam id
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32, 2.06 g (10,0 mmol) kyseliny 5-methylsulfonyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Cymerman-Craiga a kol., J. Chem. Soc, str.237 (1954)) se nechá reagovat s 10 ml thionylchloridu, čímž se získá 2,14 g surového chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. Reakcí 1,75 g (8,33 mmol) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu s 5-methylsulfonyl-2-thiofenkarbonylchloridem v přítomnosti 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu vznikne 3,17 g surového produktu po okyselení reakční směsi. Jediným překrystalováním z kyseliny octové se získá 2,31 g (5.80 mmol) (výtěžek 70 %) čistého 5-chlor-3-(5-methylsulfonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě tmavě oranžové tuhé látky o teplotě tání 212-214 °C.
Analýza: Vypočteno pro CisHnClNiOsS?: C 45,17, H 2,78, N 7,02 %, nalezeno: C 45,15, H 2,78, N 6,75 %.
-44CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 398/400 (M, 2 %), 355/357 (M+-CHNO 21 %), 193/195 (M* -CHNO-C5H6O2S,, báze) a 89 (C6H5O3S2, 23%); ’HNMR (DMSO-d6): δ 8,34 (1H, d, J=4 Hz), 8,06 (1H, ď, J=1,5 Hz), 7,99 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,69 (1H, br d, J=4,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8, 5, 1,5 Hz), 5,76 (1H. brs, zaměnitelný)a 3,32 (3H, s); IČ (KBr): 3363, 3162 br. 1732, 1580, 1318 a 1248 cm'1.
Příklad 49
5-chlor-3-[5-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thenoyl]-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Reakcí 10 ml thionylchloridu s2,35g (10,0 mmol) 5-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thiofenkarboxylové kyseliny (připravené jak popsáno v příkladu 29) se přippraví 2,58 g nečistého chloridu kyseliny v podobě tuhé látky. 2,54 g 5-(N,N-dimethylsulfonamido)-2-thiofenkarbonylchloridu se nechá reagovat sl,75g (8,33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu za použití nadbytku (3,05 g, 25,0 mmol) 4-(N,N,dimethylamido)pyridinu, čímž se získá 3,55 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky. Překrystalováním surového produktu se získá 2,40 g (5,61 mmol) (výtěžek 67%) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 227-230 °C (2-butanon) v podobě žlutavě oranžové tuhé látky.
Analýza: Vypočteno pro Ci6HuCIN3O5S2: C 44,91, H 3,30, N 9,82 %.
nalezeno: C 45,02, H 3,26, N 9,62 %.
EIMS (m/z): 427/429 (M~. 2 %), 384/386 (M^-CHNO, 18 %), 218 (C7H8NO3S, 26 %) a 193/195 (M* -CHNO-C6H9NO2S2, báze); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,50 (1H, d, J 3,9 Hz), 8,13 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,06 (1H, d„ J=8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J=3,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8, 5, 1,5 Hz), 5,65 (1H, br s, zaměnitelný) a 2,71 (6 H, s); IČ (KBr): 3454 br, 3336, 1729, 1595. 1566, 1335, 1209 a 1155 cm’1.
Příklad 50
5-ch lor-3-(4-methoxy methy 1-2-thenoy I )-2-oxindo 1-1 -karboxam id
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32. Na 1,40 g (8.13 mmol) kyseliny 4-methoxymethyl-2thiofenkarboxyIové (připravené podle N. Němce a kol., Coll. Czech. Chem. Comm. 39, str. 3527 (1974)) se působí 10 ml thionylchloridu, čímž se získá surový chlorid kyseliny. Fřakcionovanou destilací se oddělí 0,89 g čistého 4—methoxymethyl-2thiofenkarbonylchloridu o teplotě varu 65-67 °C (za tlaku 6,66 Pa). Reakcí 0,88 g (4,61 mmol) chloridu kyseliny s0.81 g (3,84 mmol) 5-chlor-2-oxindoll-karboxamidu v přítomnosti 1,18 g (9,67 mml) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se okyselením reakčního roztoku získá 1,27 g oranžové tuhé látky. Jejím překrystalováním a následným chromatografickým přečištěním na silikagelu se získá 0,32 g (0,88 mmol) (výtěžek 23 %) čistého 5-chlor-3-(4-methoxymethyl-2thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě zelenožluté tuhé látky o teplotě tání 193-195 °C.
Analýza: Vypočteno pro C^HuCINX^S: C 52,67, H 3,59, N 7,68 %, nalezeno: C 51,56, H 3,38, N 7,51 %.
EIMS (m/z): 364/366 (Mj 21 %), 332/334 (M+-CH3OH, 12%), 321/323 (M* -CHNO, 20%), 289/291 (M‘ -CHNO, -CH3OH, 56 %), 193-195 (M+ -CHNO-C6H8OS, báze) a 155 (C7H7O2S, 44 %); 'HNMR (DMSO-d6J: δ 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,98 (1H, br s), 7,90 (1H, br s). 7,71 (1H, br s ), 7,10 (1H, br ds. J=8,5 Hz), 4,86 (1H, br s, zaměnitelný), 4,42 (2 H. s)a 3,30 (3H, s); 1+ (KBr): 3391, 3222 Cr, 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 a 1195 cm'1.
-45 CZ 284340 B6
Příklad 51
5-chlor-3-(5-methoxymethyl-2-thenoyl)-2.-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 32, 2,06 g (11,96 mmol) kyseliny 5-methoxymethyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle M. Jandy a kol., Czech. Chem. Comm. 27, str. 1191 (1962)) se zahřívá se 20 ml thionylchloridu. Po skončení reakce se nadbytek thionylchloridu odpaří a zbytek se předestiluje, čímž se získá 1,83 g (9,60 mmol) (výtěžek 80 %) čistého 5-methoxymethyl-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny o teplotě varu 62-67 °C (za tlaku 6,66 Pa). Reakcí takto vzniklého chloridu kyseliny s 1,68 g (8,00 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 2,46 g (20,16 mmol) 4-(N,N-dimethylamimo)pyridinu se po okyselení reakční směsi získá 2,61 g oranžové tuhé látky. Překrystalováním tohoto produktu vznikne 0,98 g (2.69 mmol) (výtěžek 34 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě hnědé tuhé látky o teplotě tání 203-205 °C (2-butamon).
Analýza: Vypočteno pro C^HijCIN^OjS: C 52,67, H 3,59, N 7,68 %, nalezeno: C 52.88, H 3,64, N 7,55 %.
EIMS (m/z): 364/366 (M~. 19 %), 321/323 (M* -CHNO, 27 %), 289/291 (M~ -CHNO-CH3O H. 20%), 193/195 (M‘ -CHN’O-C6H8OS, báze) a 155 (C7H7O2S, 76 %): 'HNMR (DMSO-d6): δ 8.08 (1H, d, J=8,5 Hz). 7,87 1 nebo 2 H, br s), 7,10 (1 nebo 2 H, br s), 4.89 (1, br s, zaměmitelný), 4,63 (2 H. s)a3.32 (3H, s): IČ (KBr): 3382, 3205 br, 1752, 1605, 1584 a 1287 cm.
Příklad 52
5-chlor-3-(5-N,N-dimethylkarbamido-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 1.25 g (6,27 mmol) kyseliny 5-[(N,N-dimethyIamino)karbony|]2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 5) přemění v 1.32 g (6,08 mmol) (výtěžek 97%) příslušného chloridu kyseliny o teplotě tání 109-111 °C reakcí s nadbytkem thionylchloridu. Reakcí vzniklého 5-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarbony 1chloridu sl,06g (5,05 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,56 g (12,73 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se po okyselení reakční směsi získá oranžová tuhá látka. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 0,80 g (2,05 mmol) (výtěžek 40 %) čisté v záhlaví uvedené, sloučeniny v podobě oranžové tuhé látky o teplotě tání 219-220 °C.
Analýza: Vypočteno pro C17H14CIN3O4S: C 52,11, H 3,60, N 10,72 %, nalezeno: C 51,85, H 3,49, N 10,42 %.
EIMS (m/z): 391/393 (M~. 6 %), 348/350 (M-CONH, 10 %), 193/195 (M* -CONH-CTHgNOS, báza) a 182 (CBHgNO2S. 56%); ‘HNMR (DMSO-d6): δ 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,00 (1H, d,.J=4,0 Hz, 7,96 (1H, br s)7,48 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,20 (1H, br s, zaměnitelný) a 3,13 (6 H, br s); IČ (KBr): 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 a 1193cm·'.
Příklad 53
5-chlor-3-(3-fluor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
-46CZ 284340 B6
Nadbytek thionylchloridu (3,0 ml, 41,1 mmol) se nechá s 0,89 g (6,10 mmol) kyseliny 3-fluor2-thiofenkarboxylové (připravené podle C. Corrala a kol., Heterocycles 23, str.143 1 (1985)) regovat v 10 ml toluenu postupem podle příkladu 31. Vznikne příslušný chlorid kyseliny v podobě žluté olejovité kapaliny. Tato se rozpustí ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a nechá se reagovat sl,28g (6,10 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,64 g (13,42 mmol) 4—(N,N-dimethylamino)pyridinu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Zpracováním reakční směsi se získá 1,7 g žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním vznikne 0,65 g (výtěžek 31%) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žlutých jehliček o teplotě tání 235-240 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro Ci4H8CIFN2O3S: C 49,64, H 2,38, N 8,27 %,
nalezeno: C 49,64, H 2,32, N 8,43 %.
ACE/EIMS (m/z): 338/340 (Mty 10 %), 295/297 (PvT -CHNO, 45 %), 193/ 195 (M* -CHNOC4H3FS, báze) a 129 (C5H2FOS, 70%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 9,15 (1H, br s, zaměnitelný), 8,28 (1H, br s, zaměnitelný), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J=5, 2, 4,3Hz). 7,81 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,60 (1H, br s, zaměnitelný), 7,21 (1H, dd, J=8, 5, 1,5 Hz) a 7,11 (1H, d, J=5,2 Hz). bCNMR (DMSO-d6): δ 167,1, 160,2, 158,1 a 154,6, 152,6, 134,2, 129,2, 127,6, 125.4, 125,2, 120,8, 117,4, 115,9, 114.9 a 114,7, a 103,0; IČ (KBr): 3400, 3240 br, 1750, 1625, 1585, 1390, 1290. 1205 a 820 cm'1.
Příklad 54
5-chlor-3-(3-methylthio-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
2,61 g (15,0 mmol)kyseliny 3-methylthio-2-thiofenkarboxylové (připravené podle A. J. Carpentera a kol., Tetrahedron Letters 26, str. 1777 (1985)) se nechá reagovat s 10 ml thiony lchloridu, čímž se získá 2,83 g surového 3-methylthio-2-thiofenkarbonylchloridu v podobě světle žluté tuhé látky. Vzniklý chlorid kyseliny se pak nechá reagovat s 2,57 g (12.2 mmol) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 4,47 g (36.6 mmol) 4-(N,N-dimethylamino). pyridinu, jak popsáno v příkladu 32. čímž se získá 3,73 g surového produktu v podobě oranžové tuhé látky, která po částečném přečištění překrystalováním z 2-butanonu skýtá 1,44 g zelenavě žluté tuhé látky. Dalším překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,92 g (2,51 mmol) (výtěžek 21 %)čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky, která nejprve taje při teplotě 178 °C, načež po ztuhnutí má teplotu tání nad 275 °C (za rozkladu).
Analýza: Vypočteno pro C^HnClN^CtyS?: C 49,11, H 3,02, N 7,64 %, nalezeno: C 49,22, H 2,98, N 7,57 %.
EIMS (m/z): 366/368 (Mty 8%), 193/195 (M* -CONH-C5H6S2, 48%), 157 (C6H5OS2, 92%) a 130 (C5H6S2, báze); ‘HNMR (DMSO-d6): δ 8,26 (1H, br s, zaměnitelný), 8.11 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 7,71 (1H, br s), 7,58 (1H, br s, zaměnitelný), 7.26 (IH, d, J=4,5 Hz), 7,21 (1H, brd. J=8,5 Hz) a 2,43 (3H, s); IČ (KBr): 3388, 3198 br, 1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 a 805 cm''.
Příklad 55
5-ch lor-3-(4-acety l-2-thenoy l)-2-oxindo I-1 -karboxamid
0,78 g (4,59 mmol) kyseliny 4-acetyl-2-thiofenkarboxylové (připravené podle H. Satonaky. Bull. Chem. Soc. Japan 56, str. 2463 (1983)) se za míchání v atmosféře argonu nechá při teplotě
-47CZ 284340 B6 místnosti reagovat s 0,95 g (5,85 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu v 10 ml N,N-dimethylformamidu. Po dvou hodinách se reakční směs, přenese do kapací nálevky a pomalu se přidá k suspenzi 0,88 g (4,18 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,38 g (11,28 mmol) 4(N,N-dimethylamino)pyridinu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu za míchání při teplotě 5 °C (ledová lázeň) v atmosféře inertního plynu. Směs se míchá 15 minut po skončení přídavku při teplotě 5 °C, načež se v míchání pokračuje 24 hodiny při teplotě místnosti. Vlitím reakční směsi do 110 ml 0,3 N kyseliny chlorovodíkové se vyloučí zelenavě žlutá tuhá látka. Odfiltrováním a následným promytím nejprve 3 N kyselinou chlorovodíkovou a pak vodou se získá surový produkt, který se dvakrát překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 0,34 g (0,94 mmol) (výtěžek 22 %) čistého 5-chlor-3-(4acetyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě zelenavě žluté solvátované komplexní sloučeniny s 0,2 ekvivalent kyseliny octové; teplota tání komplexní sloučeniny: 230-233 °C.
Analýza: Vypočteno pro C16H| jClN^CýjS x 0,2 C H O:
C 52,55, H 3,17, N 7,47%, nalezeno: C 52,24, H 2,88, N 7,61 %.
EIMS (m/z): 362/364 (M*,9 %), 319/321 (M -CONH, 43 %), 193/195 (M+ -CONH-CsHéOS, báze) a 153 (C7H5O2S, 79 %); 'HNMR (DMSO-dé): δ 8,64 (IH, br s), 8,47 (IH, d. J=l,3Hz), 8,07 (IH. d, J=8,5 Hz), 8,00 (IH. br. s), 7,07 (IH. br d. J=8.5 Hz), 5,94 (IH, br s, zaměnitelný) a 2,52 (3H. s);IČ (KBr): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 a 1192 cm'1.
Příklad 56
5-chlor-3-(4-methylsulfinyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 1,64 g (8,6 mmol) kyseliny 4—methylsulfinyl-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 1) za použití 1.65 g (10,0 mmol) l,l'-karbony!diimidazolu se získá příslušný reaktivní acylimidazolový meziprodukt, který’ se použije přímo pro reakci s 1,65 g (7.8 mmol) 5-chlor—2-oxindol1-karboxamidu v přítomnosti 2,87 g (23,5 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. čímž se získá surový žlutý produkt. Jeho rozetřením s 2-butanonem se získá 1,67 g (4,36 mmol) (výtěžek 56 %) čistého 5-chIor-3-(4methylsuIfinyl-2-thenoyl)-2.-oxindol-l-karboxamid v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 204-206 °C.
Analýza: Vypočteno pro CisHnClNiC^: C 47,06, H 2,90, N 7,32 %, nalezeno: C 47,11, H 2,91, N 7,27 %.
EIMS (m/z): 382/384 (M~. Ί %), 339/341 (M~ -CHNO, 16 %), 193/195 (M’ -CHNO-C5H6OS2, báze) a 173 (C6H5O2S2, 31 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,36 (IH br s), 8, 2 (IH, br s). 8,11 (IH, d, J=8,5 Hz), 7,99 (IH, br s), 7,13 (IH, br d, J=8,5 Hz) a 2,88 (3H,.s); IČ (KBr): 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 137 a I193cnť‘.
Příklad 57
5-chlor-3-(5-sulfonamÍdo-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
1,48 g (7.2 mmol) kyseliny 5-sulfonamido-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 30) se přemění v acylovaný imidazol reakcí sl,39g (8,6 mmol) 1,1'-karbony 1diimidazolu. Na vzniklý acylimidazol se působí přímo 1,26 g (6,0 mmol) 5-chlor2-oxindol-lkarboxamidu v přítomnosti 2,2 g (18,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá
-48 CZ 284340 B6
2,34 g surové oranžové tuhé látky. Překry statováním z kyseliny octové vznikne 1,22 g (3,05 mmol) (výtěžek 51%) čistého 5-chlor-3-(5-sulfonamido-2-thenoyl)-2-oxindol-lkarboxamidu v podobě žlutozelené tuhé látky o teplotě tání 227-229 °C.
Analýza: Vypočteno pro: Ci4H10C1N3O5S2: C 42,06, H 2,52, N 10,51 %, nalezeno: C 41,78, H 2,48, N 10,15 %.
EIMS (m/z): 399/401 (M', 2 %), 356/358 (NT-CHNO, 23 %), 193/195 (M'-CHNO-C4H5NO2S2, báze) a 190 (CsHiNOjSo, 53 %); 'HNMR (DMSO-d6): 8,23 (1H, d, J=4 Hz), 8,05 (1H, br ď, J=1,5 Hz), 8,02 (1H. d, J=8,5 Hz), 7,71 (br s ,_zaměnitelný), 7,49 (1H, d, J=4 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8, 5, 1,5 Hz) a 5,56 (br s, zaměnitelný), IČ (KBr): 3393, 3250, 3109 br. 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 a 1150 cm·'.
Příklad 58
5-chlor-3-(5-(N-methylsulfonamido)-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 2,21 g (10,0 mmol) kyseliny 5-(N-methylsulfonamido)-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 2) za použití 1,95 g (12,0 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se získá příslušný acylimidazolový meziprodukt, Reakční směs se přenese do kapací nálevky a pomalu přidá k 1.75 g (8.33 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu ve 40 ml Ν,Νdimethylformamidu s 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí 2,96 g žlutěoranžové tuhé látky, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se získá 1,90 g (4,59 mmol) (výtěžek 55 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 225-227 °C.
Analýza: Vypočteno pro CI5Hi2C1N3O3S2: C 43,53, H 2,92, N 10,15 %,
nalezeno: C 43,49, H 2,86, N 10,15%.
EIMS (m/z): 413/415 (M\ 2%), 370/372 (M*-CHNO, 20%), 205 <C6H7NO3S2, 68%) a 193/195 (M*-CHNO-C5H7NO2S2, báze); ‘HNMR (DMSO-d6): 8,32 (1H. d. J=4 Hz), 8,08 (1H, d, J=1.5 Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,71 (br s, zaměnitelný), 7,53 (1H, d. J=4 Hz), 6,97 (1H. dd, J=8, 5, 1,5 Hz), 5,77 (1H, br s, zaměnitelný) a 2,54 (3H, s); IČ (KBr): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 a 1151 cm’1.
Příklad 59
5-ch lor-3-(5-karboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-1-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, 1.00 g (5,81 mmol) technické kyseliny 2,5-thiofendikarboxylové se nechá reagovat s 1,88 g (11,62 mmol) Ι,Γkarbonyldiimidazolu v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, čímž se získá aktivovaný acylimidazol, který se pomalu přidá k 1,11 g (5,28 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,92 g (15,68 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu. čímž se po okyselení reakční směsi získá žlutozelená tuhá látka. Konečného přečištění se dosáhne z horké suspenze v záhlaví uvedené sloučeniny v kyselině octové, čímž se získá 1,51 g (4.14 mmol) (výtěžek 78 %) 5-chlor-3-(5-karboxy-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamidu v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 274-278 °C.
Analýza: Vypočteno pro CuHqCIHOsS: C 49,39, H 2,49, N 7,68 %,
nalezeno: C 49,19, H 2,45, N 7,38%.
-49CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 364/366 (NT, 17%), 321/323 (M-CHNO, 73 %), 193/195 (M'-CHNO-C5H4O2S, 98%) a 186 (neznámý, báze); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,10 (1H, d, J=4 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,03 (1H, br d, J=1,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=4 Hz) a 7,08 (1H. dd, J=8, 5, 1,5 Hz); IČ (KBr): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 a 1273 cm’'.
Příklad 60
5-chlor-3-(4-methoxykarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. K roztoku 1,50 g (8,06 mmol) kyseliny 4—methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 9) v 15 ml N.N-dimethylformamidu se přidá 1.57 g (9,67 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu. Po dvou hodinách se reakční směs pomalu přidá k 1,54 g (7,32 mmol) 5-chlor-2oxindol-l-karboxamidu a 2,66 g (21,75 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu vN,N-dimethylformamidu. Okyselením reakční směsi vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší a rozetře s horkou kyselinou octovou, čímž se získá 1,88 g (4,97 mmol) (výtěžek 68 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 244-246 °C.
Analýza: Vypočteno pro 0½ HnClN2O;-S: C 50.73, H 2.93. N 7,40 %. nalezeno: C 50,52, H 2,86, N 7,12 %.
EIMS (m/z): 378/380 (M. 1 %), 335/337 (M*-CONH. 7%). 193/195 (M'-CONH-C6H5O2S. báze), 169 (C7H5O3S, 35 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,59 (1H, d, J=l,4 Hz), 8,48 (1H, br s), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,05 (1H, br s , 7,02 (br d, J=8,5 Hz), 4,64 (1H. br s . zaměnitelný) a 3,82 (3H, s ); IČ (KBr): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 a 745 cm'1.
Příklad 61
5-chlor-3-(5-methoxykarbonyl-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 55 se N.N-dimethylformamidový roztok 1,25 g (6.71 mmol) kyseliny 5-methoxykarbonyI-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 11) přidá k 1,19 g (7,35 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu, čímž se získá aktivovaný acylovaný meziprodukt, Reakční roztok tohoto meziproduktu se pomalu přidá k 1.29 g (6,10 mmol) 5-chlor-2-oxindol1-karboxamidu a 2,02 g (16,54 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu rovněž v N,N-dimethvlformamidu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, vysuší a překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 1,29 g (3,41 mmol) (výtěžek 56 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 219-221 °C.
Analýza: Vypočteno pro CiéHnClbLOjS: C 50,73, H 2.93, N 7,40 %.
nalezeno: C 50,76, H 2,84, N 7.38 %.
EIMS (m/z): 378/380 (M*. 2%). 335/337 (M'-CONH, 11 %). 193/195 (M‘-CONH-C6H5O2S, báze) a 169 (C7H5O3S, 46%); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,16 (1H, d, J=3.9 Hz), 8,05 (1H, d. J=8.5 Hz), 8,03 (1H, br s). 7,78 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,02 (1H, dd, J=8, 5, 2.3Hz), 5,55 (1H, br s. zaměnitelný) a 3,84 (3H, s ). 1+ (KBr): 3388, 3216 br, 1730. 1589. 1290 a 745 cm’1.
Příklad 62
5-chlor-3-(4~N,N-dimethylkarbamido-2-thenoyI)-2-oxindol-l-karboxamid
-50CZ 284340 B6
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, 1,70 g (8,56 mmol) kyseliny 4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 5) se nechá reagovat s 1,77 g (10,90 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, čímž se získá acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku 1,64 g (7,80 mmol) 5chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 2,57 g (21,02 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, čímž se získá oranžová tuhá látka, která po dvojím překrystalování z kyseliny octové skýtá 0,86 g (2,19 mmol) (výtěžek 28 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté solvatované komplexní sloučeniny s 0,2 ekvivalentu kyseliny octové; teplota tání 240-243 °C.
Analýza: Vypočteno pro C17H14CIN3O4S x 0,2 C2H4O2:
C 51,75, H 3,69, N 10,41 %, nalezeno: C 51,58, H 3,46, N 10,42 %.
EIMS (m/z): 391/393 (M\ 26 %), 348/350 (M*-CONH, 20 %), 193/195 (M*-CONH-C7H8NOS. báze) a 182 (CBH8NO2S, 46 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,16 (1H, br s), 8,08 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,O4 (1H, br s), 7,95 (1H, br s), 7,10 (1H, b d, J=8,5 Hz), 6, 3r (1H, br s, zaměnitelný), 3,07 (3H, br s) a 2,98 (3H, br s); IČ (KBr): 3390, 3233, 1744, 1622, 1375 a 1195 cnf‘.
Příklad 63
5-c h lor-3-[4-(2-methy 1—4—th iazo ly lj-2-thenoy l]-2-oxindo 1-1 -karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55, 1,25 g (5,55 mmol) kyseliny 4-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 18) se reakcí s 0,98 g (6,05 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu v 15 ml N,N-dimethylformamidu přemění v acylovaný imidazol. Po skončení reakce se reakční směs přenese do kapací nálevky a pomalu se přidá kl,06g (5,04 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,66 g (13,59 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Okyselením reakční směsi a následným odfiltrováním vyloučené sraženiny ajejím rozetřením s 2-butanonem se získá 0,50 g (1,20 mmol)v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 238-241 °C.
Analýza: Vypočteno pro CI8Hi2C1N3O3S2: C 51,73, H 2.90, N 10,06 %, nalezeno: C 51,63, H 2,95, N 9,75 %.
EIMS (m/z): 417/419 (Ml· 1 %), 374/376 (M^-CONH. 8%), 206 (C9H6NOS2, 34%), 193/195 (M+-CONH-C8H-NS2, 20%) a 181 (C8H7NS2, báze); 'HNMR (DMSO-d6): 8,44 (1H, br s). 9,13 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,94 (1H, br s), 7,79 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=6,4 Hz), 4,99 (1H, brs, zaměnitelný) a 2,71 (3H, s); IČ (KBr) 3395, 2919, 1747, 1597, 1374, 1196 a 729 crn'.
Příklad 64
5-chlor-3-(5-brom-2-furanoyl)-2-oxindol-l-karbozamid
Postupem podle příkladu 32 se 1.91 g (10,0 mmol) komerčně dostupné kyseliny 5-brom-2furankarboxylové rozpustí v 10 ml thionylchloridu a vzniklý roztok se zahřívá 1 hodinu v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem. Pak se chlorid kyseliny, vzniklý jako produkt, izoluje. 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku 1,75 g (8,3 mmol) 5-chlor-2-oxindol-lkarboxamidu a 3,05 g (25 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu se nechají reagovat s 2,09 g
-51 CZ 284340 B6 (10 mmol) 5-brom-2-furankarbonylchloridu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po přibližně 45 minutách průběhu reakce se směs okyselí vlitím do 250 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se překrystaluje z kyseliny octové, promyje kyselinou octovou, pak hexanem a suší přes noc při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Vzniklý produkt se pak suší refluxujícím isopropanolem za vysokého vakua, čímž se získá 1,37 g v záhlaví uvedené sloučeniny.
Analýza: Vypočteno pro CuHgBrClNiOy C 43,94, H 2,10, N 7,30 %, nalezeno: C 43,94, H 2,02, N 7,16 %.
EIMS (m/z): 392/384 (M+, 10%), 339/341 (M+-CONH, 35%) a 193/195 (M’-CONHC4H3BrO. báze); 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,50 (zaměnitelný), 8,08 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,00 (1H, br s), 7,81 (1H, d, >3,5 Hz), 7,63 (1H, zaměnitelný), 7,16 (1H, br d, >9,5 Hz), 6,90 (1H, d, >3,5 Hz) a 5,04 (zaměnitelný); Γ (KBr): 3382, 3220, 1735, 1723, 1620, 1597, 1533, 1464,1379 a 1022 cm'1
Příklad 65
5-chlor-3-(-€hlomikotinoyl)-2-oxindoI-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 923 mg (5.22 mmol) komerčně dostupného vzorku kyseliny 6-chlomikotinové za použití 924 mg (5,70 mmol) 1, Γ-karbonyldiimidazolu se získá příslušný reaktivní acylimidazolový meziprodukt, který se přímo použije pro reakci sl,00g (4,75 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,57 g (12.95 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá surová zelenohnědá tuhá látka. Překrystalováním této látky se získá 400 mg (1,14 mmol) (výtěžek 24 %) zelenožluté tuhé látky o teplotě tání 236-238 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C15H9CL2N3O3: C 51,45, H 2,59, N 12,00 %, nalezeno: C 51,54, H 2,54, N 11.69 %.
EIMS (m/z): 349/351/353 (Mý 9 %), 306/309/310 (M* -CONH, 64 %), 193/195 (M‘ -CONHC5H4CIN, báze) a 140/L42 (C6H3CINO, 61 %); 'HNMR (DMSO-d6): δ 9,56 (1H, d, >2,3Hz), 8,37 (br s, zaměnitelný), 8,07 (1H, d, >9,5 Hz), 8,01 (1H, dd, >9, 2. 2,3Hz), 7.94 (1H, d, >2,3Hz), 7,60 (1H, d, >8,2 Hz), 7,41 (br s, zaměnitelný), 7,11 (1H, dd, >9, 5, 2,3Hz) a 4.93 (br s. zaměnitelný); IČ (KBr): 3390, 3210 br, 1730, 1580, 1390, 1290,1110 a 820 cm'1
Příklad 66
5-fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Na 329 mg (2,02 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriateho a kol.. J. Het, Chem. 13, str. 393 (1976)) se působí 358 mg (2.21 mmol) 1,1-karbonylimidazolu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklý imidazolový meziprodukt se nechá přímo reagovat s 357 mg (1,84 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 607 mg (4,96 mmol) 4-(N.N-dimethylamino)pyridinu. Vzniklý surový žlutý produkt se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 199 mg (0,558 mmol) (výtěžek 30 %)žluté tuhé látky o teplotě tání 224-226 °C.
Analýza: Vypočteno pro CuHsClFNiClS: C 49,64, H 2,38, N 8,27 %, nalezeno: C 49,41, H 2,28, N 8,12 %.
-52CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 338/340 (NT, 4 %), 295/297 (M* -CNH, 19 %), 177 (M+ -COHN-C4H3C1S, báze) a 145/147 (C5H2C10S, 39%); *HNMR (DMSO-d6): 8,80 (br s, zaměnitelný), 8,42 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,04 (1H, dd, J=9,0, 5,8 Hz), 7,80 (1H, dd, >10,5, 2,1 Hz), 7,74 (1H, br s), 7,30 (br s, zaměnitelný), 6,74 (1H, ddd, >10,1, 9,0, 2,1 Hz) a 5,00 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3392, 3242 br, 3112, 1743, 1588, 1381, 1192 a 838 cm'1.
Příklad 67
5-trifluormethyl-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Působením 420 mg (2,59 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu na 399 mg (2,39 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het, Chem. 13, str. 393 (1976)) vznikne příslušný acylimidazol. 4-chlor-2-thiofen-(l-imidazo)karboxamid, vzniklý jako meziprodukt se nechá přímo reagovat s 496 mg (1,99 mmol) 5-trifluormethyl-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 657 mg (5,37 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 634 mg (1,63 mmol) (výtěžek 82 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 164-166 °C.
Analýza: Vypočteno pro CI3HSC1F3N2O3S: C 46,34, H 2.07, N 7,21 %, nalezeno: C 46,29, H 2.07, N 7,79 %.
EIMS (mz): 388/390 (M~. 7%), 345/347 (M‘ -CONH, 25 %), 227 (M* -CONH-CFWLCIS. báze) a 145/147 (C5H2C10S, 26 %), 1 H-NMR (DMSO-d6) 9,10 (br s, zaměnitelný), 8,63 (1H, d. J=l, 1 Hz). 8.46 (1H, s), 8.20 (1H. d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=l,l Hz), 7,30 (br s, zaměnitelný). 7,20 (1H, dd, >8,4, 1,4 Hz) a 5,28 (br s, zaměnitelný); IČ (KRr): 3397, 3233 br, 1747, 1583. 1324, 1270. 1188 a 1122 cm'1.
Příklad 68
6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl}-2-oxindol-l-(N-ethyl) karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. Acylací 381 mg (2,34 mmol) kyseliny 4-chbor-2-thioenkarboxylové (přípravné podle J. Iriateho a kol., J. Het. Chem. 13. str.393 (1976)) za použití 412 mg (2,54 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu se připraví příslušný reaktivní acylimidazol. který se přímo použije pro reakci s 466 mg (1,95 mmol) 6-chlor-2-oxindol-l-(N-ethyl)karboxamidu v přítomnosti 644 mg (5,27 mmol) 4-{N,Ndimethylamino)pyridinu, čímž se získá 445 mg (výtěžek 59 %) surové žluté tuhé látky, jejímž překrystalováním vznikne 200 mg (0,522 mmol) (výtěžek 27 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté krystalické látky o teplotě tání 164-166 °C (kyselina octová).
Analýza: Vypočteno pro C]6Hi2Cl2N2O3S: C 50,14, H 3,16, N 7,31 %,
nalezeno: C 49,95, H 3,01, N 7,21 %.
EIMS (m/z): 392/394/386 (M*. 5%), 311/313/315 (M* -C H NO, 21%), 193/195 (M* -C3H5NO, C4H3C1S, báze) a 145/147 (C5 H2C1OS, 40 %); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9,43 (br s, zaměnitelný), 8,34 (1H, d, >1,8 Hz), 8,12 (1H, d. J=l,9 Hz), 8,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,74 (1H. br s), 7,04 (1H, dd, >8,2, 1,9 Hz). 4,92 (br s, zaměnitelný), 3,29 (2 H, br q, >7,3 Hz) a 1,13 (3H, t, >7,3 Hz); IC (KBr): 3336, 3084, 1720, 1530, 1375,'1196 a 809 cm'1.
-53 CZ 284340 B6
Příklad 69
5-fluor-3-(4-chlor-2-thenoyl>-2-oxindol-l-(N-terc.butyl) karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55,390 mg (2,40 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het, Chem. 13, str. 393 (1976)) se nechá reagovat se 481 mg (2,60 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, čímž se získá acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k N,N-dimethylformamidovému roztoku 500 mg (2,00 mmol) 5-fluor-2-oxindol-l-(N-terc.butyl) karboxamidu a 659 mg (5,39 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí sraženina, jejímž překrystalováním z kyseliny octové se získá v záhlaví uvedená sloučenina (260 mg, 0,66 mmol) (výtěžek 33 %) v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 202-205 °C.
Analvza: Vypočteno pro CtsHibClFNiOjS: C 54,75, H 4,08, N 7,10 %„ nalezeno: C 54,21, H 3,76, N 6,94 %.
EIMS (m/z): 394/396 (Ml· 1 %), 295/297 (M* -C5H9N0, 29 %), 177 (NT -C5H9N0- C4H3C1S, báze) a 145/147 (C,-H2C1OS. 24 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,55 (br s , zaměnitelný), 8,37 (1H, d, J=l,l Hz), 8,05 (1H, dd, J=9,0, 5,2 Hz), 7,81 (IH, dd, J=10.5. 2,0 Hz), 7,73 (1H, br s), 6,73 (1H. ddd. J=10,5, 9,0, 2,0 Hz). 4,13 (br s, zaměnitelný) a 1,38 (9 H, s); IC (KBr): 3305, 3075, 2988. 1721. 1615, 1548. 1 193 a 835 cm'1.
Příklad 70
6—chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55.463 mg (2,85 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het, Chem., 13. str. 393 (1976)) se přemění v příslušný acylimidazol reakcí s 500 mg (3,09 mmol) Ι,Γ-karbonyIimidazolu. 4-chlor-2-thiofen( l-imidazo)karboxamid. vzniklý jako meziprodukt, se nechá přímo reagovat s 500 mg (2,37 mmol) 6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 783 mg (6.41 mmol) 4-(N,N-dimeth*larnino)pyridinu, čímž se získá 665 mg surového zelenožlutého tuhého produktu. Jeho překrystalováním z kyseliny octové vznikne 450 mg (1,27 mmol) (výtěžek 53 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě žluté tuhé látky o teplotě tání 231-233 °C.
Analýza: Vypočteno pro C14H8C12N2O3S: C 47,34, H 2,27, N 7,89 %, nalezeno: C 47,11, H 2,11, N 7,73 %.
EIMS (m’z): 354/356/358 (Ml· 5 %), 311/313/315 (M* -CONH, 15 %), 193/195 (M~ -CONHC4HjC1S. báze) a 145/147 (C5 H2CIOS, 49%); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.80 (br s, zaměnitelný), 8.31 (1H, d, J=l,l Hz), 8.10 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,74 (1H, br s 7,36 (br s. zaměnitelný). 7,Ο9 (1H, dd, J=8, 2, 2,2 Hz) a 5,32 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3398,3191 br, 1749, 1726. 1587, 1368, 1196 a 807cm’!.
Příklad 71
3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55,931 mg (5,11 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxylové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het. Chem., 13, str. 393 (1976)) se nechá reagovat s 897 mg (5,53 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 5 ml N,Ndimethylformamidu a příslušný imidazol, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přímo reagovat se
-54CZ 284340 B6
750 mg (4,26 mmol) 2-oxindolu v přítomnosti 1,40 g (11,49 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Vzniklých 803 mg (výtěžek 59 %) surové žluté tuhé látky se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 376 mg (1,17 mmol) (výtěžek 27 %) žlutých krystalů o teplotě tání 221 223 °C.
Analýza: Vypočteno pro C14H9CIN2O3S: C 52,42, H 2,83, N 9,74 %, nalezeno: C 52,04, H 2,62, N 9,51 %.
EIMS (m/z): 320/322 (Mý 3 %), 277/279 (M+ -CONH, 6 %), 159 (M+ -CONH- C4H3CIS, báze) a 145/147 (C5H2C10S, 50 %); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (1H, br s), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (br s), 7.84 (br s), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) a 4,92 (br s, zaměnitelný), IČ (KBr): 3392, 3243 br, 3117, 1744, 1591, 1379, 1269 a 1193 cm·'.
Příklad 72
5-fluor-6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55,427 mg (2.62 mmol) kyseliny 4-chlor-2-thiofenkarboxvlové (připravené podle J. Iriarteho a kol., J. Het. Chen.. 13. str. 393 (1976)) se nechá reagovat se 461 mg (2,84 mmol) Ι,Ι'-karbonyldiimidazolu v 5 ml Ν,Νdimethylformamidu, čímž se získá aktivovaný acylimidazol. Pomalým přidáváním vzniklého acylimidazolu k 500 mg (2,19 mmol) 5-fluor-6-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 721 mg (5,90 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu se získá 636 mg (výtěžek 78 %) surové žluté tuhé látky, která se vysráží okyselením reakční směsi. Překrv stalováním z kyseliny octové se získá 390 mg (1,05 mmol) (výtěžek 48 %)hnědé krystalické látky o teplotě tání 235-237 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci4M7Cl2FN2O3S: C 45,05, H 1,89, N 7,51 %, nalezeno: C 44,81, Η 1,87, N 7,44 %.
EIMS (m/z): 372/374/376 (M*, 7 %), 329/331/333 (M~ -CONH, 23 %), 211/213 (M* -CONHC4H3C1S. báze a 145/147 (C5 H2C10S, 33 %); 1H-NMR (DMSO-d6): 9,00 (br s, zaměnitelný). 8,62 (1H. d, J=1,2 Hz), 8,14 (1H, d. J=7,2 Hz), 8,02 (1H, d, J= 11,2 Hz), 7,69 (1H, d. J=1,2 Hz). 7,25 (br s. zaměnitelný) a 4,32 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3396, 3231, 1715, 1610. 1580. 1464, 1366 a 1183 cm’1.
Příklad 73
6-chlor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55,750 mg (3,93 mmol) kyseliny 5-brom-3-furoové (připravené podle L. Amarala a kol., J.O.C..41, str.2350 (1976)) se přemění v příslušný acylimidazol reakcí s 690 mg (4,25 mmol) l,l'-karbonyldiimidazolu. 5brom-3-furan-(l-imidazo)karboxamid, vzniklý jako meziprodukt, se nechá přímo reagovat se 689 mg (3,27 mmol) 6—chlor-2-oxindol-l-karboxamidu v přítomnosti 1,08 g (9,83 mmol) 4(N,N-dimethylamino)pyridinu, čímž se získá 500 mg (výtěžek 40 %) surové zelenožluté tuhé látky. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 143 mg (0,37 mmol) (výtěžek 11 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě zelenavé tuhé látky o teplotě tání 232-234 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci4H8BrClN2O4: C 43,93, H 2,10, N 7,30 %, nalezeno: C 43,54, H 2,00, N 7,19 %.
-55 CZ 284340 B6
EIMS (m/z): 382/384/396 (M+, 11 %), 339/341/343 (M+ -CONH, 30 %), 260/262 (M* -CONHBr, 90%), 232/234 (neznámý, 90%), 193/195 (M+ -CONH- C4H3BrO, 92%) a 173/175 (C5H2B1O2, báze); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,43 (br s zaměnitelný), 8,40 (1H, br s), 8,14 (1H, d. J=1,8 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,54 (br s, zaměnitelný), 7,15 (1H, dd, J=8, 2, 1,9 Hz), 6,96 (1H, d, J=l,9 Hz) a 4,04 (br s, zaměnitelný); IČ (KBr): 3470, 3389, 3305 br, 1757, 1718, 1579. 1397, 1198, 1122 a 915 cm'1.
Příklad 74
5-fluor-3-(5-brom-3-furoyl)-2-oxindol-l-(N-terc. butyl) karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55,641 mg (3,36 mmol) kyseliny 5-brom-3-fúroové (připravené podle L. Amarala a kol., J.O.C. 41, str. 2350 (1976)) se nechá reagovat s 590 mg (3,64 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, čímž se připraví acylimidazolový meziprodukt, který se pomalu přidá k Ν,Ν-dimethylformamidovému roztoku 700 mg (2,80 mmol) 5-fluor2-oxindol-l-(N-trec.butyl) karboxamidu a 923 mg (7.56 mmol) 4-(N,Ndimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí 777 mg (výtěžek 66 %) surové v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě hnědé tuhé látky. Jejím překrystaloxáním z acetonitrilu se získá 256 mg (0,60 mmol) (výtěžek 22 %) špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 190192 °C.
Analýza: Vypočteno pro Ci8Hi6BrFN2O4: C 51,08, H 3,81, N 6,62 %, nalezeno: C 50,98, H 3,57, N 6,61 %.
EIMS (m/z): 423/425 (M\ 1 %), 323/325 (M+ -C5H10NO, 35 %), 244 (M -C5H10NO- Br, báze). 216 (neznámý, 95 %) a 57 (C H, 99%); 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 9,07 (br s, záměnný), 8,44 (1H, d, J=l,4Hz), 8,10 (1H, dd. J=9,0, 4,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J=9,5, 2.8 Hz), 6,96 (1H, d. J=l,4 Hz). 6,91 (1H, ddd, J=9,5, 9.0, 2,8 Hz), 3,93 (Br s, záměnný) a 1,36 (9H, s); IČ (KBr): 3300, 3205. 2960, 1720. 1550, 1179a 820 cm'1.
Příklad 75
5-chlor-3-(5-brom-3-thenoyl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55.100 g (4,83 mmol) kyseliny 5-brom-3-thiofenkarboxylové (připravené jak popsáno v J. Am. Chem. Soc., 76, str. 2245 (1954)) se nechá reagovat s 848 mg (5,23 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 5 ml N,Ndimethylformamidu a vzniklý imidazolidový meziprodukt se nechá přímo reagovat s 848 mg (4,02 mmol) 5-chlor-2-oxindol-I-karboxamidu v přítomnosti 1,33 g (10,89 mmol) 4-(N,N— dimethylamino)pyridinu. Vzniklý surový zelený produkt (1,22 g, výtěžek 76 %) se překrystaluje z kyseliny octové, čímž se získá 540 mg (1,35 mmol) (výtěžek 34 %) žluté tuhé látky o teplotě tání 238-240 °C.
Analýza: Vypočteno pro CuHgBrCINjChS: C 42,07, H 2,02, N 7,01 %, nalezeno: C 42,26, Η 1,98, N 6,99 %.
EIMS (m/z): 399/400/402 (Μζ 39 %), 355/357/359 (M+ -CONH, báze). 276/278 (M' -CONHBr, 30%) a 193/195 (Nf -CONH- C4H3BrS, 75%); 'H-NMR (DMSO-dó): δ 8,36 (br s. záměnný), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,08 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,85 (1H, d, J=2.0 Hz), 7,52 (br s.
-56CZ 284340 B6 záměnný), 7,49 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz) a 3,73 (br s, záměnný); IČ (KBr): 3389, 3218 br, 1744, 1585, 1391, 1272 a 1194 cm·'.
Příklad 76
5-c h lo r—3—(5-c hlor-2-th iofenacety l)-2-oxindol-1 -karboxam id
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,00 g (5,66 mmol) kyseliny 5-chlor-2-thiofenoctové (připravené podle Forda a kol., J. Am. Chem. Soc., 72, str. 2109 (1950)) se nechá reagovat s 995 mg (6,13 mmol) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v 5 ml N,Ndimethylformamidu, čímž vznikne aktivovaný acylimidazol. Pomalým přidáváním tohoto acylimidazolu k 994 mg (4,72 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,44 g (11,79 mmol) N-(N,N-dimethylamino)pyridinu v Ν,Ν-dimethylformamidu se získá 1,52 g (výtěžek 87%) surové hnědavě šedé tuhé látky. Jejím překrystalováním z kyseliny octové se získá 397 mg (1,05 mmol) (výtěžek 22 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě šedé krystalické tuhé látky o teplotě tání 238-241 °C.
Analýza: Vypočteno pro C15H10CI2N2O3S: C 48,74, H 2,68, N 7,51 %, nalezeno: C 48,79, H 2,73, N 7,59 %.
EIMS (m/z): 369'370/372 (M+, 4 %), 324/326/328 (NT -CONH, 4 %), 237/239 (NT -C5H4CIS. 49 %) a 194/195 (M* -CONH-C5H4CIS, báze); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (br s, záměnný). 8,07 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 6,94 (1H, d. J=4,1 Hz), 6,90 (1H, d, J=4,1 Hz), 4,43 (2 H, s) a 3,71 (br s, záměnný); IČ (KBr): 3392, 3249 br. 1724, 1695, 1664, 1582, 1391, 1287, 1202,995 a 947 cm’1.
Příklad 77
5-chlor-3-(5-methylthio-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)-2-oxindol-l-karboxamid
Postupem podle příkladu 32 se 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidového roztoku 958 mg (4.55 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 1,50 g (12.28 mmol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu nechá reagovat s 975 mg (5,46 mmol) 5-methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-karbonvlchloridu (patent US 4,001.238). Okyselením reakční směsi se vyloučí 1,25 g (výtěžek 78%) surové oranžové tuhé látky. Jejím suspendováním v horké ledové kyselině octové a následným odfiltrováním se získá 710 mg (2,01 mmol) (výtěžek 44 %) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě jasně žluté tuhé látky o teplotě tání 297-299 °C.
Analýza: Vypočteno pro C13H9CIN4O4S: C 44,26, H 2,57, N 15,88 %, nalezeno: C 44,37, H 2,52, N 15,66 %.
EIMS (m/z): 352/354 (M*, 4%), 309/311 (M+ -CONH, 12%) a 193/195 (M' -CONHC3H4N2OS, báze); ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 8,54 (br s, záměnný), 8,00 (1H. d, J=8,6 Hz), 7.86 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,18 (br s, záměnný), 6,95 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 4,04 (br s, záměnný) a 2,72 (3H, s); IČ (KBr): 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 a 849 cm’1.
Příklad 78
Methylester kyseliny 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylové
-57CZ 284340 B6
K suspenzi 3,53 g (24,67 mmol) technického methylesteru kyseliny 3-hydroxy-5-isoxazolkarboxylové v 50 ml methylenchloridu se za míchání přikape při teplotě místnosti roztok 5,62 g (29,60 mmol) triethyloxoniové soli kyseliny tetrafluorborité ve 30 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá přes noc, načež se promyje vodou (2 x 30 ml), 5% hydrogenuhličitanem (2 x 30 ml) a opět vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 3,61 g (výtěžek 86% v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě světle žluté tuhé látky o teplotě tání 77-79 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 6,65 (1H, s), 3,93 (2 H, q, J=7,4 Hz), 3,97 (3H, s) a 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz), EIMS (m/z): 171 (Mý 48%), 156 (M~ -CH3, 4%), 143 (C5H5NO4, 31%), 112 (C4H2NO3. 12 %) a 69 (C3H3NO, báze); IČ (KBr): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 a 797 cm'1.
Příklad 79
Kyselina 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylová
Roztok 3,00 g (17,53 mmol) methylesteru kyseliny 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylové (připraveného podle příkladu 78) v 75 ml 2 N hydroxidu sodného se míchá 10 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí v ledové lázni a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Zbylý vyráběný produkt se izoluje tím, že se vodný filtrát nasytí tuhým chloridem sodným, načež se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Takto se získá celkem 2,46 g (výtěžek 89 %) v záhlaví uvedené sloučeniny, která se překrystaluje z acetonitrilu; teplota tání 210-213 °C.
Analýza: Vypočteno pro C6H7NO4: C 45,86, H 4,49, N 8,92 %, nalezeno: C 45,80, H 4,32, N 8,87 %.
EIMS (m z): 157 (M~ -CH3. 22 %), 129 (C4H3NO4, 70 %), 112 (C4H2NO3, 15 %) a 69 (C3H3NO, báze): 'H-NMR (DMSO-d6): δ 6,51 (1H. s), 3,91 (2H. q, J=7.4 Hz) a 1.20 (3H. t. J=7.4 Hz): IČ (KBr): 3136 br. 1726. 1626. 1238 a 984 cm'1.
Příklad 80
5-chlor-3-(3-ethoxyisoxazol-5-yl)-2-oxindol-l-karboxamid
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 55. 1,50 g (9.55 mmol) kyseliny 3-ethoxy-5-isoxazolkarboxylové, připravené postupem podle příkladu 79, se nechá reagovat s 1,68 g (10,34 mmol) 1,1 '-karbonylimidazolu, čímž vznikne acylimidazolový meziprodukt, který'se pomalu přidá k Ν,Ν-dimethylforrnamidovému roztoku 1.68 g (7,96 mmol) 5-chlor-2-oxindol-l-karboxamidu a 2,62 g (21,49 mmol) 4-ýN,N-dimethylamino)pyridinu. Okyselením reakční směsi se vyloučí v záhlaví uvedená sloučenina v podobě oranžově žluté tuhé látky (2,43 g) (výtěžek 87 %). Jejím suspendováním v ledové kyselině octové za horka a následným odfiltrováním se získá 1,75 g (5,00 mol) (výtěžek 63%) čisté v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 260-262 °C.
Analýza: Vypočteno pro C|5H12C1N3O5: C 51,51, H 3,46, N 12,01 %,
nalezeno: C 51,57, H 3,22, N 11,89%.
EIMS (m/z): 349/351 (Mý 10 %), 306/308 (M+ -CONH, 45 %), 235/237 (M~ -C5H8NO2, 20 %) a 193/195 (M*-CONH, C5H3NO2, 44%); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 8,76 (br s, záměnný), 8,01
-58CZ 284340 B6 (IH, d, J=8,6 Hz), 7.97 (IH, d, J=2,2 Hz), 7,30 (br s, záměnný), 6,96 (IH, dd, J=8,6, 2,2 Hz),
6,30 (IH, s), 4,98 (br s, záměnný), 3,86 (2 H, q, J=7,4 Hz) a 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IČ (KBr): 3315, 3228 br), 1748, 1673, 1549, 1370, 843 a 819 cm1.
Příklad 81
Methylester kyseliny 5-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiofenkarboxylové
Suspenze 1,50 g (8,06 mmol) kyseliny 5-methoxykarbonyl-2-thiofenkarboxylové v 15 ml thionylchloridu se za míchání zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pak se vzniklý roztok ochladí na teplotu místnosti a zahustí za sníženého tlaku za vzniku téměř bezbarvé olejovité kapaliny, která se nechá vykrystalovat za sníženého tlaku. Vzniklá tuhá látka se rozpustí v 5 ml chloroformu a roztok se za teploty místnosti přikape za míchání ke směsi 657 mg (8,86 mmol) oximu acetamidu (připraveného podle Eloye a kol., Helv. Chim. Acta, 45, str. 441 (1962)) s 897 mg (1,24 ml, 8,86 mmol) triethylaminu ve 30 ml chloroformu. Po skončení přídavku se roztok míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se promyje vodou (2 x 20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozetře s toluenem, čímž se jako meziprodukt získá 1,55 g (výtěžek 80%) oximu 0-(2-methoxykarbonyl-5-thenoyl)acetamidu v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 150-152 °C. ‘H-NMR(DMSO-d6): δ 8,03 (IH. d. J=3,9 Hz), 7,83 (IH. d. J=3,9 Hz), 6,54 (br s, záměnný), 3,85 (3H, s) a 180 (3H, s). Této látky bylo použito bez přečištění v dalším postupu.
1.43 g (5,90 mmol) oximu O—(2-methoxykarbonyl-5-thenoyl)acetamidu se suspenduje v 75 ml toluenu a suspenze se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s malým množství toluenu, čímž se získá 1,10 g (výtěžek 83 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě špinavě bílé krystalické látky o teplotě tání 154156 °C. Této látky se použije přímo bez dalšího přečištění. Přesná hmotnost: 224,0241. vypočtená hmotnost: 224, 0256.
EIMS (m/z): 224 (M~, 98 %) a 193 (M+ -CH3O, báze); ‘H-NMR (DMSO-<16): δ 8,01 (IH, d. J=4,3 Hz). 7.92 (1H, d. J=4.3 Hz), 3,88 (3H, s) a 2,41 (3H, s).
Příklad 82
5-(3-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-thiofenkarboxylová kyselina
Směs 1,09 g (4,86 mmol) methylesteru kyseliny 5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2thiofenkarboxyiové, připraveného podle příkladu 81, se 35 ml 2 N hydroxidu sodného se zředí 5 ml ethanolu a zahřívá 30 minut při teplotě 65 °C. Pak se roztok ochladí v ledové lázni a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 70 mg (výtěžek 85 %) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě špinavě bílé tuhé látky. Vzorek pro analýzu, překrystalovaný z methanolu, taje při teplotě 226-228 °C.
Analýza: Vypočteno pro CsHéNjChS: C 45,70, H 2,88, N 13,33 %, nalezeno: C 45,57, H 2,75, N 13,37 %.
EIMS (m/z): 210 (M~, báze) a 153 (M+ -CHNO, 99%); 'H-NMR (DMSO-d6): δ 7,97 (IH. d. J=3,9 Hz), 7,82 (IH, d, J=3,9 Hz) a2,40 (3H, s); IČ (KBr):3112 br, 1699, 1289, 1112 a 840 cm'1.
-59CZ 284340 B6
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-substituovaného 2-oxindolu, připravené způsobem podle vynálezu, jsou vhodné jako inhibitory syntézy prostaglandinu H2 a biosyntézy interleukinu-1, jakož i jako analgetické, 5 protizánětlivé a antiartritické prostředky pro léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Výsledky farmakologických testů
Účinnost sloučenin podle vynálezu byla potvrzena na testech, které jsou podrobně popsány 10 v popisné části. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Tabulka I
A
Přík. č. A RBL (5-LO/CO) (IC50(pM)) RFE (% I při 32 mg/kg) IL-1 (% I při 10 μΜ)
53 3-F 9,2/0,009 44 NR
31 3’-Cl 7,2/0,440 10 NR
34 3-Br 11,4/1,990 5 NR
41 3'-OCH3 >50/8,720 12 NR
54 3'-SCH3 NR 0 NR
32 4’-Cl 4,5/0,006 40 (ED50 = 4 mg/kg) 80
35 4'-Br 1,6/0,001 40 79
42 4’-OCH3 37/0,02 40 NR
39 4'SCH3 10,7/0,005 11 NR
50 4'CH2OCH3 16/0,2 19 (suspenze) NR
44 4'-OCOCH3 15/2,1 -4 NR
55 4'-COCH3 >50/0,047 42 NR
56 4'-SOCH3 >50/3,8 18 NR
-60CZ 284340 B6
Tabulka I - pokračování
60 4'-COOCH3 8,99/>50 7 NR
47 4'-SO2CH3 >50/1,2 14 NR
62 4'-CON(CH3)2 >50/1,7 4 NR
33 5’—Cl 4,9/0,004 35 96
36 5'-Br 5,2/0,006 57 99
37 5’—I 15/0,01 51 NR
43 5'-OCH3 7,0/0,150 8 NR
40 5'-SCH3 3,5/0,030 20 NR
44 5'-OCH2CH3 1,3/1,050 6 NR
51 5'-CH2OCH3 37,1/1,8 -13 (suspenze) NR
46 5'-COCH3 >50/7,8 6 NR
59 5'-COOH >50/>50 -3 NR
61 5'-COOCH3 20,8/1,5 10 NR
48 5'-SO2CH3 >50/2,9 10 NR
52 5’-CON(CH3)2 33/41 6 NR
57 5'-SO2NH2 >50/>50 -14 NR
58 5'-SO2NHČH3 >50/>50 7 NR
49 5'-SO2N(CH3)2 >50/>10 -10 NR
38 4'.5'-diBr 5,3/0,003 57 (při 10 mg/kg) NR
Přík. č. X Y RBL (5-LO/CO) (IC50(gM)) RFE (% I při 32 mg/kg) IL-1 (% I při 10 μΜ)
70 H 6-C1 11/0.019 43 99
71 H H 18/0,59 37 (EDjO=20 mg/kg) 34
72 5-F 6-C1 1/0.004 41 93
67 5-CF3 H 12/0,003 36 80
66 5-F H 27/0,002 45 93
-61 CZ 284340 B6
Tabulka II
Q1 /
n = 0
Přík. č. Q1 X Y RBL (5-LO/CO) (IC50(pM)) RFE (% I při 32 mg/kg) IL-1 (% I při 10 μΜ)
77 5-methy lthio-1,3,4oxadiazolyl Cl H 50/4,3 23 NR
80 3-et hoxy i soxazo l-5-y 1 Cl H 50/20,6 -18 NR
65 6-chlorpyridinyl Cl H >50/6,6 52 13
73 5-brom-3-furyl H Cl 4,6/0,015 28 NR
75 5-brom-3-furyl Cl H 7,8/0,006 34 NR
63 4-(2-methy 1^4-thiazo ly 1)- Cl H 7,6/39,7 -5 73
2-thiofen n= 1
Tabulka II - pokračování ___________________________________________________________________________________________
Přík. Q' č. X Y RBL (5-LO/CO) (IC50(pM)) RFE (% I při 32 mg/kg) IL-1 (% I při 10 μΜ)
76 5-chlor-2-thiofen Cl H 2.8/0,08 12 NR
-62CZ 284340 B6
Tabulka III
Ql /
n= 1
Příkl. č. Q1 R X Y RBL (5-LO/CO) (IC50(gM))
74 5-brom-3-furyl C(CH3)2 F H 5,5/24,7
69 4-chlor-2-thiofen C(CH3)2 F H 2,5/9,5
68 4-chlor-2-thiofen ch3ch3 H Cl 3,8/0.205
Příkl. č. RFE (% I při 32 mg/kg) IL-1 (% I při 10 μΜ)
74 28 NR
69 NR NR
68 NR NR

Claims (11)

  1. ve kterém znamená:
    X tom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO2, -CF3, -CN, -SH, -S(O)mR3, -OR4, -COR4 nebo -CONR4R5,
    Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO2, -CF3, -CN, -SH, -S(O)qR17, -OR18, -COR18 nebo -CONR18R19,
    R1 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu, obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, fenylalkanoylovou skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylovou skupinu, kde uvedená alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a uvedená alkanoylová skupina obsahuje 3 až 5 atomů uhlíku, dále alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, l-(acyloxy)alkylovou skupinu, kde uvedená acylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a uvedená alkylová skupina obsahuje dva až čtyři atomy uhlíku, dále l-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu, ve které alkoxyskupina obsahuje dva až pět atomů uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, dále alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsufonylovou skupinu, obsahující jeden až tri atomy uhlíku, dále methyl-fenylsulfonylovou skupinu nebo dialkylfosfonátovou skupinu, ve kterých uvedená alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,
    R2 znamená skupinu -COR6, -CONR7R8, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, kde uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a trifluormethylovou skupinu CF3,
    Q znamená skupiny
    A /
    - Q1 nebo - Q2 - A1 , \
    B
    A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovu skupinu -CF3, a dále skupinu -OR9, -S(O)PR10, -COOR11, -CONR9RH, -CN, -NO2, -COR10,-CH2OR, -OCOR10, -NR9Rh. -N(R9)CORh, -so2nr9r11, nebo
    -64CZ 284340 B6
    B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupiny-OR13, -S(O)tR14, -COOR15, -CONR13R15, -CN, -NO2, -COR14, -CH2OR15, -OCOR14, -NR13R15, -N(R13)COR,s nebo -SO2NR13R15,
    5 s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo je alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    10 A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupinu -OR9, -S(O)pR10, -COOR11, -CONR9R, -CN, -NO2, -COR10, -CH2ORh, -OCOR10, -NR9R!1, -N(R’)CORn nebo -SO2NR9R‘’,
    Q1 představuje skupiny
    -65CZ 284340 B6
    N—N
    W
    ΓΛ
    N N nebo m, n. p, g a t jsou každý nula, jedna nebo dvě,
    W a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu -NR11,
    W1 a W2 každý představují atom kyslíku, síry nebo skupiny -NR10, s tou podmínkou, že jestliže jeden z W1 nebo W2 je atom kyslíku, síry nebo skupina -NR10, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
    R3, R6, R10, R14 a R17 každý představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
    R’, R8, R11, R15 a R19 každý představují atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
    R4, R7, R9, R13 a R1S každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
    R12 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3 nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    Q1 představuje skupiny
    W
    N—W nebo a Q2 představuje skupiny .
    nebo přičemž W a W1 mají stejný význam, jako bylo uvedeno v nároku 1.
  3. 3. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém W a W1 každý znamená atom kyslíku nebo síry.
  4. 4. 3—Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterém
    X a Y každý představuje atom vodíku, fluoru, chloru, skupiny NO2, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu -CF3, a
    -66CZ 284340 B6
    -R2 znamená skupiny -COR6, -CONR7R8 nebo alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  5. 5. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, ve kterém A představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovu skupinu -CF3, skupinu -OR9, -CN, -NO2, -COR10, -CH2ORn nebo -N(R)9COR”, a
    B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupiny -OR13, -CN, -NO2, -COR14, -CH2OR15 nebo -N(R13)COR15, nebo
    A a B dohromady připojené na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, potom B má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a
    A1 je atom fluoru.
  6. 6. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, ve kterém n je nula nebo jedna.
  7. 7. 3-Substituovaný 2-oxindolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6, ve kterém Rl je atom vodíku.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce ΙΓ:
    3 4
    HOOC (ΙΓ) ve kterém:
    A2 znamená atom vodíku,
    B1 je na poloze 4 a znamená skupinu -S(O)R16 nebo -COOCH3, nebo
    B1 je na poloze 5 a představuje skupinu -SO2NHCH3, neboje
    B1 na poloze 4 nebo na poloze 5 a představuje skupinu -CON(CH3)2, a dále skupiny
    R12
    R12
    -67CZ 284340 B6
    W3 je síra,
    Z1 je kyslík nebo síra,
    R12 je atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina CF3 nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
    R16 je alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli, odvozené od této sloučeniny, představující meziprodukt postupu přípravy 3-substituovaných 2-oxindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
  9. 9. 3-Substituované 2-oxindolové deriváty podle nároku 1, které mají obecný vzorec X: (X);
    ve kterém:
    X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny-NO2,-CF3,-CN, -SH, -S(Ó)mR3, -OR4, -COR4 nebo -CONR4R5,
    Y znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, skupiny -NO2, -CF3, -CN. -SH, -S(O)qRr. -OR'8, -COR18 nebo -CONR18R19,
    R1 je atom vodíku,
    R20 znamená skupiny -COR6, -CONR7R8, fenylovou skupinu nebo monosubstituovanou nebo disubstítuovanou fenylovou skupinu, kde substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atom chloru, fluoru, bromu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu -CF3,
    Q znamená skupiny
    A /
    Q1 nebo Q2-A1, \
    B
    A znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovu skupinu -CF3, a dále skupinu -OR9, -S(O)pR10, -COOR11, -CONR9Rh, -CN, -NO2, -COR10, -CH2ORh, -OCOR10, -NR9Rh, -N(R9)CORh, -SO2NR9R“,
    -68CZ 284340 B6
    B znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupiny-OR13, -S(O)tR14, -COOR15, -CONR13R15. -CN, -NO?, -COR14, -CH?OR15, 5 -OCOR14, -NR13R15, -N(R13)COR15 nebo -SO2NR13R15, s tou podmínkou, že A a B nemohou oba znamenat atom vodíku, nebo A a B společně připojeny na stejný uhlíkový atom v kruhu Q1 představují oxoskupinu, nebo jestliže A neznamená atom vodíku, potom B má stejný význam, jako bylo uvedeno shora, nebo je alkylovou skupinou. 10 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    A1 znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu -CF3, skupinu -OR9, -S(O)PR10, -COOR11, -CONR9R”, -CN, -NO?, -COR10, -CH?ORU, -OCOR10, -NR9RH, -N(R9)CORH nebo -SO2NR9RU,
    Q1 představuje skupiny
    -69CZ 284340 B6
    Q znamená skupiny m, n, p, g a t jsou každý nula, jedna nebo dvě.
    W a Z každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu NR11,
    W1 a W2 každý představují atom kyslíku, síry nebo skupinu NR10, s tou podmínkou, že jestliže jeden z W1 nebo W2 je atom kyslíku, síry nebo skupina NR10, potom druhý představuje atom kyslíku nebo síry,
    R3, R6, R10, R14 a R17 každý představují alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
    R’, R3, R11, R15 a R19 každý představují atom vodíku alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
    R4, R7, R9, Rlj a R18 každý představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
    R12 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu -CF3 nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
  10. 10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X podle nároku9, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    Q - (CH2)n- COOH (Π), kde Q a n mají již shora uvedený význam, uvede do reakce s molámím přebytkem Ι,Γ-karbonyldiimidazolu v inertním rozpouštědle v inertní atmosféře a takto vzniklý produkt se uvede do reakce se substituovaným 2-oxindolem obecného vzorce XI
    -70CZ 284340 B6
    X γ ι
    R20 (XI), ve kterém X, Y a R20 mají již shora uvedený význam, v přítomnosti bazického činidla při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C v inertním rozpouštědle a v inertní atmosféře.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 3-substituováný 2oxindolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, odvozenou od této sloučeniny, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.
CS901848A 1989-04-18 1990-04-12 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek CZ284340B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34011389A 1989-04-18 1989-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ184890A3 CZ184890A3 (cs) 1998-07-15
CZ284340B6 true CZ284340B6 (cs) 1998-10-14

Family

ID=23331948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS901848A CZ284340B6 (cs) 1989-04-18 1990-04-12 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek

Country Status (33)

Country Link
US (4) US5047554A (cs)
EP (1) EP0393936B1 (cs)
JP (2) JP2506478B2 (cs)
KR (1) KR920006394B1 (cs)
CN (1) CN1022832C (cs)
AP (1) AP142A (cs)
AT (1) ATE118767T1 (cs)
AU (1) AU633767B2 (cs)
BG (1) BG60646B1 (cs)
CA (1) CA2014467C (cs)
CZ (1) CZ284340B6 (cs)
DD (1) DD293822A5 (cs)
DE (1) DE69017066T2 (cs)
DK (1) DK0393936T3 (cs)
EG (1) EG19122A (cs)
ES (1) ES2068334T3 (cs)
FI (1) FI106378B (cs)
GR (1) GR3015811T3 (cs)
HU (2) HUT58314A (cs)
IE (1) IE65091B1 (cs)
IL (3) IL110173A (cs)
IS (1) IS1636B (cs)
MA (1) MA21808A1 (cs)
MX (1) MX20359A (cs)
NO (1) NO176759C (cs)
NZ (1) NZ233320A (cs)
OA (1) OA09205A (cs)
PL (2) PL163951B1 (cs)
PT (1) PT93785B (cs)
RO (1) RO106402B1 (cs)
RU (2) RU2039042C1 (cs)
YU (1) YU47588B (cs)
ZA (1) ZA902871B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity
DE68923673T2 (de) * 1988-10-18 1996-01-18 Pfizer Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden.
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
IL95880A (en) * 1989-10-13 1995-12-31 Pfizer Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis
US5064851A (en) * 1990-07-24 1991-11-12 Pfizer Inc. 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions
WO1994012505A1 (en) * 1992-11-23 1994-06-09 Pfizer Inc. Regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid
US5298522A (en) * 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
JP2709530B2 (ja) * 1993-02-09 1998-02-04 ファイザー・インク． 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類
ES2076106B1 (es) * 1993-08-26 1996-06-16 Pfizer Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas
US5783664A (en) * 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
EP0679396A1 (en) * 1994-03-02 1995-11-02 Pfizer Inc. Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury
CN1051452C (zh) * 1994-07-26 2000-04-19 中国医学科学院血液学研究所 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用
US5545656A (en) * 1995-04-05 1996-08-13 Pfizer Inc. 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease
WO1997022605A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases
EP0826685A1 (en) * 1996-08-21 1998-03-04 Pfizer Inc. Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease
US6043379A (en) * 1997-04-04 2000-03-28 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
GB9818641D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Chemical compounds
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
DK1255752T3 (da) 2000-02-15 2007-11-26 Sugen Inc Pyrrolsubstituerede 2-indolinonproteinkinaseinhibitorer
CN1179945C (zh) * 2000-03-09 2004-12-15 小野药品工业株式会社 吲哚衍生物、其制备方法及用途
WO2002060373A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP1370527A1 (en) * 2001-03-06 2003-12-17 AstraZeneca AB Indolone derivatives having vascular-damaging activity
CA2462950A1 (en) 2001-10-10 2003-04-17 Sugen, Inc. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
PL373523A1 (en) 2002-04-22 2005-09-05 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
AP2007004244A0 (en) 2005-05-10 2007-12-31 Intermune Inc Method of modulating stress-activated protein kinase system
AR060403A1 (es) * 2006-04-12 2008-06-11 Sanofi Aventis Compuestos de amino- pirimidina 2,6- sustituidos -4- monosustituidos como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
ES2567283T3 (es) 2008-06-03 2016-04-21 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
US8933248B2 (en) 2012-06-21 2015-01-13 Council Of Scientific & Industrial Research 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
BR112016027983B1 (pt) 2014-06-06 2021-11-03 Basf Se Uso dos compostos, composição agroquímica e método para o combate dos fungos fitopatogênicos
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
AR106679A1 (es) 2015-11-13 2018-02-07 Basf Se Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos
EP3373735A1 (en) 2015-11-13 2018-09-19 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
JP2018537457A (ja) 2015-11-19 2018-12-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 植物病原菌を駆除するための置換オキサジアゾール
BR112018069897B1 (pt) 2016-04-11 2023-01-17 Basf Se Composto de fórmula i, composição agroquímica, processo para a preparação de compostos de fórmula i, uso não terapêutico de compostos e método para o combate de fungos fitopatogênicos nocivos
CN108299354A (zh) * 2017-01-12 2018-07-20 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法
CN115403566B (zh) * 2022-09-21 2024-01-30 山东大学 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1255658A (en) * 1917-11-12 1918-02-05 Adamson Stephens Mfg Co Carrier for belt conveyers.
BE756447A (fr) * 1969-10-15 1971-03-22 Pfizer Oxindolecarboxamides
US3900563A (en) * 1973-06-18 1975-08-19 American Cyanamid Co Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines
US4721712A (en) * 1984-06-12 1988-01-26 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
IN162090B (cs) * 1984-03-19 1988-03-26 Pfizer
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US4569942A (en) * 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
IN161509B (cs) * 1984-05-04 1987-12-19 Pfizer
US4695571A (en) * 1984-08-24 1987-09-22 Pfizer Inc. Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US4808601A (en) * 1984-09-19 1989-02-28 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
FI80270C (fi) * 1984-09-19 1990-05-10 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter.
US4690943A (en) * 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4752609A (en) * 1985-06-20 1988-06-21 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
EP0409825A1 (en) * 1986-11-14 1991-01-30 HERMAS, Kalervo Alfred August Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
US4861794A (en) * 1988-04-13 1989-08-29 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis
US5047554A (en) * 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT58314A (en) 1992-02-28
YU47588B (sh) 1995-10-24
US5290802A (en) 1994-03-01
HU902462D0 (en) 1990-08-28
IS3570A7 (is) 1990-10-19
EG19122A (en) 1994-07-30
JPH07118261A (ja) 1995-05-09
NZ233320A (en) 1991-09-25
YU75590A (sh) 1992-07-20
IS1636B (is) 1996-09-20
KR900016189A (ko) 1990-11-12
PL163951B1 (pl) 1994-05-31
AU621477B2 (en) 1992-03-12
ES2068334T3 (es) 1995-04-16
RU2073671C1 (ru) 1997-02-20
BG60646B1 (bg) 1995-11-30
EP0393936B1 (en) 1995-02-22
FI901915A0 (fi) 1990-04-17
OA09205A (en) 1992-06-30
NO901684L (no) 1990-10-19
DK0393936T3 (da) 1995-06-26
PL163941B1 (pl) 1994-05-31
NO901684D0 (no) 1990-04-17
AU5362690A (en) 1990-11-22
IE901360L (en) 1990-10-18
AP142A (en) 1991-09-26
JP2506478B2 (ja) 1996-06-12
CA2014467A1 (en) 1990-10-18
AP9000175A0 (en) 1990-04-30
IL110173A (en) 1997-06-10
ZA902871B (en) 1991-11-27
HU211150A9 (en) 1995-10-30
US5047554A (en) 1991-09-10
NO176759C (no) 1995-05-24
CN1022832C (zh) 1993-11-24
DD293822A5 (de) 1991-09-12
AU633767B2 (en) 1993-02-04
DE69017066T2 (de) 1995-06-14
DE69017066D1 (de) 1995-03-30
MA21808A1 (fr) 1990-12-31
PT93785A (pt) 1990-11-20
JP2581525B2 (ja) 1997-02-12
CA2014467C (en) 2000-02-08
NO176759B (no) 1995-02-13
IL94047A (en) 1995-10-31
ATE118767T1 (de) 1995-03-15
CN1046525A (zh) 1990-10-31
IL94047A0 (en) 1991-01-31
CZ184890A3 (cs) 1998-07-15
US5919809A (en) 1999-07-06
BG91773A (bg) 1993-12-24
MX20359A (es) 1994-02-28
US6174883B1 (en) 2001-01-16
JPH02292258A (ja) 1990-12-03
RU2039042C1 (ru) 1995-07-09
PT93785B (pt) 1996-09-30
IL110173A0 (en) 1994-10-07
PL287812A1 (en) 1991-07-15
RO106402B1 (ro) 1993-04-30
GR3015811T3 (en) 1995-07-31
AU1051092A (en) 1992-04-09
PL284817A1 (en) 1991-03-25
KR920006394B1 (ko) 1992-08-06
FI106378B (fi) 2001-01-31
IE65091B1 (en) 1995-10-04
EP0393936A1 (en) 1990-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284340B6 (cs) 3-Substituované-2-oxindolové deriváty, způsob přípravy těchto sloučenin, meziprodukty tohoto způsobu a farmaceutický prostředek
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
US6069156A (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
US5811432A (en) Azaoxindole derivatives
US5300655A (en) 2-carboxy-thiophene derivatives
US5026715A (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JP2504659B2 (ja) ３―（１―置換ピラゾイル）―２―オキシインド―ル誘導体
FI106459B (fi) Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
NO177305B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater
CZ418791A3 (en) 2-oxo-indole-1-carboxamides substituted in position 3 as analgesic and antiphlogistic agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060412