NO177305B - Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO177305B
NO177305B NO934268A NO934268A NO177305B NO 177305 B NO177305 B NO 177305B NO 934268 A NO934268 A NO 934268A NO 934268 A NO934268 A NO 934268A NO 177305 B NO177305 B NO 177305B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
solution
oxindole
chloro
nmr
Prior art date
Application number
NO934268A
Other languages
English (en)
Other versions
NO934268D0 (no
NO177305C (no
NO934268L (no
Inventor
Frederick Jacob Ehrgott
Carl Joseph Goddard
Gary Richard Schulte
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NO901684A external-priority patent/NO176759C/no
Publication of NO934268L publication Critical patent/NO934268L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO934268D0 publication Critical patent/NO934268D0/no
Publication of NO177305B publication Critical patent/NO177305B/no
Publication of NO177305C publication Critical patent/NO177305C/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 3-substituerte-2-oksindol-derivater som er nemmere av prostaglandin H2 syntase, 5-lipoksygenase og interleukin-1 biosyntese. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er egnet som hemmere av prostaglandin H2 syntase og interleukin-1 biosyntese, som sådan, og som analgetiske, antiinflammatoriske og antiartritiske midler ved behandling av kroniske inflammatoriske sykdommer.
US-patent 4.569.942 omtaler enkelte 2-oksindol-l-karboksamider med formel
hvor, bl.a., X er H, fluor, klor, brom, (C^-C*)alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Cj-Q)alkoksy, (Ci-CJalkyltio, trifluormetyl, (Ci-Cj alkylsulf inyl, (C-l-CJ alkylsulfonyl, nitro, fenyl, (C2-CJ alkanoyl, benzoyl, tenoyl, (Ci-CJ alkanamido, benzamido eller N,N-dialkylsulfamoyl som har 1 til 3 karbonatomer i hver av de nevnte alkylgrupper; Y er H, fluor, klor, brom, (Ci-CJ-alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C^-CJ alkoksy, (Ci-CJ alkyltio og trif luormetyl; R<1> er (C^-Cf;) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (C4-C7)-cykloalkenyl, fenyl, substituert fenyl, fenylalkyl som har 1 til 3 karbonatomer i alkylgruppen, (substituert fenyl)alkyl som har 1 til 3 karbonatomer i alkylgruppen, (substituert fenoksy)alkyl som har 1 til 3 karbonatomer i alkylgruppen, (tiofenoksy)alkyl som har 1 til 3 karbonatomer i alkylgruppen, naftyl, bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl, bicyklo[2.2.l]hept-5-en-2-yl eller - (CH2)n-Q-R°; n er null, 1 eller 2; Q er et divalent radikal som skriver seg fra furan, tiofen, pyrrol, pyrazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahydrofuran,
tetrahydrotiofen, tetrahydropyran, tetrahydrotiopyran, pyridin, pyrimidin, pyrazin, benzo[b]furan og benzo[b]tiofen; R° er H eller ( C^ C^ alkyl; og R<2> er ( C^ C^ alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, benzyl, furyl, tienyl, pyridyl eller
hvor R3 og R<*> hver er H, fluor, klor, (Ci-CJ alkyl, (Ci-C^,)-alkoksy eller trifluormetyl.
Patentet beskriver også at disse 2-oksindol-l-karboks-amider er hemmere av cyklooksygenase og lipoksygenase, har analgetisk aktivitet i pattedyr, og er egnet til behandling av smerte og lindring av symptomer ved kroniske sykdommer, så som inflammasjon og smerte forbundet med reumatoid artritt og osteoartritt.
US-patent 4.556.672 omtaler enkelte 3-acyl-substituerte-2-oksindol-l-karboksamider med formel
hvor X, Y og R<1> er som beskrevet ovenfor for forbindelsene i US-patent 4.569.942. Forbindelsene i US-patent 4.556.672 er omtalt som forbindelser med samme aktivitet som de i det ovenfor nevnte US-patent 4.569.942.
US-patent 4.861.794 omtaler anvendelsen av forbindelser med formel
og de farmasøytisk akseptable basesalter derav, hvor X er H, Cl eller F, Y er H eller Cl og R er benzyl eller tienyl, som nemmere av biosyntese av interleukin-1 (IL-1) og til å behandle IL-1 medierte forstyrrelser og dysfunksjoner. PCT-søknad serie nr. PCT/US88/03658 av 18. oktober, 1988, beskriver ikke-steroide antiinflammatoriske midler med formel
hvor hver av X og Y er hydrogen, fluor eller klor; R<1> er 2-tienyl eller benzyl; og R er alkanoyl, cykloalkyl-karbonyl, fenylalkanoyl, benzoyl og visse substituerte benzoylgrupper, tenoyl, omega-alkoksy-karbonylalkanoyl, alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, 1-alkoksykarbonyloksy, alkylsulfonyl, metylfenylsulfonyl og dialkylfosfonat.
Interleukin-1 (IL-1) er rapportert å stimulere benresorpsjon både in vitro og in vivo. Hayward, M. og Fiedler-Nagy, CH., Agents and Actions, 22, 251-254 (1987). Det er der også nevnt at IL-1, bl. a. induserer produksjonen av prostaglandin E2 (PGE2) . PGE2 er en stimulator for benresorpsjon og har vært anvendt ved tap av bensubstans. Se Hayward, M. A. og Caggiano, T. J., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22., Sect. IV, kapittel 17, 169-178 (1987). Osteoporose-er definert som svekkende tap av benmineral som resulterer i høyere frakturhyppighet. Se Hayward, M. A. og Caggiano, T. J. som angitt ovenfor og referanser som der er omtalt.
Interleukin-1 er angitt å være involvert i patogenesen av mange sykdommer. Se Dinarello, C. A., J. Clin. Immunol., 5, 287-297 (1985), som herved inkorporeres med sitt innhold. Dessuten er det fastslått at forhøyede nivåer av IL-1-lignende materiale har tilknytning til psoriasis. Camp, R. D., et al., J. Immunol., 137, 3469-3474 (1986).
Fremgangsmåtene beskrevet i de ovenfor angitte patenter vedrørende syntese av oksindoler foretas under anvendelse av syrehalogenider, visse syreanhydrider, enkle alkylestere, N-hydroksyimidestere, 4-nitrofenylestere, tiolestere og 2,4,5-triklorfenylestere av karboksylsyrer for C-acylering av oksindoler. Slike aktiverte karboksylsyrer isoleres fra sin aktiveringsreaksjonsblanding før anvendelse ved C-acylering av oksindolene. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse benytter seg av 1,1-karbonyldiimidazol-aktiverte karboksylsyrer for anvendelse ved C-acylering av oksindoler, hvorved man blant annet oppnår en fremgangsmåte som foretas under meget milde reaksjonsbetingelser, man oppnår en høyere selektivitet og det er mulig å foreta hele fremgangsmåten in situ uten at det er nødvendig først å isolere den aktiverte karboksylsyre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av nye 3-substituerte-2-oksindol-forbindelser med formel hvor X er H, F, Cl, Br, ( C^ C^ alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, N02, CF3, CN, SH, StOJJR3, 0R\ COR* eller CONR<*>R<5>;
Y er H, F, Cl, Br, (Ci-CJalkyl, (C3-C8)cykloalkyl, N02, CF3, CN, SH, SfCOqR17, OR18 eller CONR18R19;
R<20> er CONR7R8;
Q er
A er H, F, Cl, Br, I, CF3, OR<9>, S(O)pR<X0>, COOR<11>, CONR^<11>, CN, N02, COR<10>, CH2OR<n>, OCOR<10>, NR<9>RU, N(R<9>)COR<n>, S02NR9RX1, B er H, F, Cl, Br, I, CF3, OR13, SfO),^1*, COOR15, CONR<13>R15, CN, N02, COR<u>, CH2OR<15>, OCOR", NR<1>3R1<5>, N(R<13>)COR<15> eller S02NR13R15;
forutsatt at A og B ikke begge kan være H; eller A og B sammen, bundet til det samme ringkarbon i Q<1>, utgjør okso, eller når A ikke er H at B er som definert ovenfor eller er (Ci-CJ alkyl;
A<1> er F, Cl, Br, I, CF3, OR<9>, S(0)pR<10>, COOR<11>, C0NR<9>R<n>, CN, N02, COR1<0>, CH20R<n>, OCOR<10>, NR<9>R<n>, N(R<9>)C0R<X1> eller S02NR<9>R<u>;
Q<1> er
m, n, p, q og t hver utgjør null, én eller to;
W og Z er hver 0, S eller NR<11>;
W<1> og W<2> er hver 0, S eller NR<10>, forutsatt at når den ene av W1 og W<2> er 0, S eller NR1<0>, er den andre 0 eller S;
R<3>, R6, R1<0>, R<1*> og R<17> er hver (Ci-Cg)alkyl eller fenyl; R<5>, R8, R11, R1<5> og R<19> er hver H, (Ci-CJalkyl eller fenyl; R<*>, R7, R9, R1<3> og R<18> er hver H eller (Ci-Cg)alkyl; og R<12> er H, F, Cl, Br, CF3 eller (Ci-Cg)alkyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I<111>, som består i å omsette en forbindelse med formel
hvor Q og n er som definert ovenfor for forbindelser med
formel I<111>, i et molart overskudd av 1,1'-karbonyldiimidazol i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, og omsette det således oppnådde produkt, eventuelt in situ, i
nærvær av et basisk middel, med et 2-oksindol-deri<y>at med formel hvor X, Y og R<20> er som definert ovenfor, ved ca. 0-50°C, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære.
Forbindelsene med formel I<111> fremstilles gjennom den nye fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, vist i det ovenfor angitte Reaksjonsskjerna B og som er beskrevet nedenfor. En karboksylsyre-forbindelse med formel II, fremstillet som beskrevet nedenfor, omsettes med et svakt molart overskudd av l,l'-karbonyldiimidazol i et reaksjons-inert oppløsnings-middel. Omsetningen foretas ved ca. 25°C under omrøring under inert atmosfære. Reaksjonen får fortsett i ca. 2 timer, hvoretter hele reaksjonsblandingen tilsettes til en blanding av en ca. ekvimolar mengde av en substituert 2-oksindol-forbindelse med formel IV, fremstillet som beskrevet ovenfor, i nærvær av et molart overskudd av et basisk middel i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under inert atmosfære. Passende reaksjons-inerte oppløsningsmidler er de som ovenfor er beskrevet i forbindelse med Reaksjonsskjerna A, og et foretrukket oppløsningsmiddel for formålet er N,N-dimetyl-formamid. En inert atmosfære oppnås ved å foreta omsetningen under en inert gass så som nitrogen eller argon. Passende basiske midler er de som ovenfor er beskrevet i forbindelse med Reaksjonsskjema A og foretrukne basiske midler er 4-(N,N-dimetylamino)pyridin og trietylamin.
Enkelte av karboksylsyre-forbindelsene med formel II er kjente, og karboksylsyre-forbindelsene med formel II innbefattet de nye karboksylsyrer med formel II<*> fremstilles etter kjente fremgangsmåter, eller fremgangsmåter analoge med disse. Slike fremgangsmåter kan innbefatte fremstilling av de korresponderende estere eller nitriler av de respektive karboksylsyrer, hvor hydrolyse etter kjente fremgangsmåter fører til de aktuelle karboksylsyrer. Når det gjelder disse metoder, se: Taylor, E. C., et al., J. 0. C. 50:1002 (1985);
Noto, R., et al., J. Chem. Soc. P. T. II, 689 (1987); Schick, J. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41:3808 (1985); Gronowitz, S., et al., Arkiv, for Kemi, 21:265 (1963); Benkeser, R. A., et al., J. 0. C. 38:3660 (1973);
Corral, C., et al., Heterocycles 21:1431 (1985);
Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13:393 (1976);
Reinecke, M. G., et al., Synthesis, 327 (1980);
Lawesson, S. O., Arkiv, for Kemi. 11:317 (1957);
Gronowitz, S., Arkiv, for Kemi. 8:87 (1955);
Knight, D. W., et al., J. Chem. Soc. P. T. I., 791 (1983);
Gronowitz, S., Arkiv, for Kemi. 12:239 (1958);
Sice, J., J. Am. Chem. Soc. 75:3697 (1953);
Bohlmann, F., et al., Chem. Ber. 106:497 (1973);
Thames, S. F., et al., J. Het. Chem. 2:104 (1966);
Arndt, F., et al., Chem. Ber. 94:1757 (1961);
Cymerman-Craig, J., et al., J. Chem. Soc.:237 (1954);
Lora-Tamayo, M., et al., Anales Real Soc. Espan. Fis. Quim. Ser. B 62:187 (1966);
Nemec, N., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 3_9:3527 (1974);
Janda, M., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27:1191 (1962);
Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985);
Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983);
Kinoshita, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 48:1865 (1975);
Schwertner, E., et al., CA 88:105790c (1978);
Takaya, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 41:2086 (1968);
Kim, H., et al., J. Med. Chem. 29:1374 (1986);
Dostert, P., et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17:437
(1982) ;
Sato, N., et al., J. Heterocyclic Chem. 19:407 (1982);
Ladruee, D., et al., Heterocycles 22.:299 (1984);
Leanza, W. J., et al., JACS 75:4086 (1953);
Barlin, G. B., et al. , Aust. J. Chem. 3_0:2319 (1977);
Gregory, G. I., et al., JCS P.T.1:47 (1973):
Moriarty, R. M., et al., JACS 89:5958 (1967);
Ross, J. M., et al., JACS 86:2861 (1964);
Goerdeler, J., et al., Chem. Ber. 99:1618 (1966);
Demaree, P., et al., Can. J. Chem. 55:243 (1977);
US-patent 4.001.238;
Kawazu, M., et al., J. Med. Chem. 15:914 (1972);
Buckle, D. R., et al., JCS P.T.1:627 (1982);
Naik, S. R., et al., JOC 38:4353 (1973);
Okada, M., et al., Macromolecules 19:503 (1986);
Ondetti, M. A., et al., CA 92:76268p (1980);
Neth. Appl. 6.503.440, Sept. 20. 1965;
Kenley, R. A., et al., CA 101:90841f (1984);
Schmidt, U., et al., CA 96:104572m (1982);
Lukes, R., et al., Chem. listy 51:1510 (1957);
Krowicki, K., et al., JOC 52:3493-3501 (1987);
Goya, P., et al., Heterocycles 24:3451 (1986);
Montero, J. L., et al., J. Heterocyclic Chem. 15:929 (1978); Yasuda, N., et al., J. Heterocyclic Chem. 24:303 (1987); Hosmane, R. S., et al., Heterocycles 24.:2743 (1986); Rapoport, H. et al., Environ. Health Persp. 67:41 (1986); Kravchenko, T. B., et al., CA 107:I89533t (1987);
Stanovnik, B., et al., Heterocycles 12:761 (1979);
Smith, R. C., et al., Biochem. Pharmacol. 36:1457 (1987); Bosso, C, et al., Org. Mass Spectrom. 20:263 (1985);
Takagi, T., et al., CA 83:164172x (1975);
Bende, Z., et al., CA 98:89254e (1983);
Sarodnick, G., et al., CA 101:38426k (1984);
Fletton, R. A., et al., CA 107:39474k (1987);
Solomon, D. M., et al., Heterocycles 26:651 (1987); Erlenmeyer, H., et al., Heiv. Chim. Acta 27:1432 (1944); CA98:95673g (1983);
US-patent 4.437.876;
Hundle, B. S., et al., Biochemistry 26:4505 (1987);
Marutani, Y., et al., CA 104:193202q (1986);
Golubev, A. A., et al., CA 107:236584x (1987);
Higuchi, M., et al., CA 104:216392t (1986);
Nakagawa, M., et al., Tetrahedron Letters 27:6087-6090 (1986); Pereira, M. A., et al., CA 101:165001t (1984);
Fujii, S., et al., CA 102:45788d (1985);
Bredereck, H., et al., Chem. Ber. 97:1414 (1964);
Howe, R. K., et al., CA 95:80933f (1981);
Ibarra, C. A., et al., Tetrahedron Letters 26:243 (1985); Hoppe, D., Justus Liebigs Ann. Chem:1843 (1976);
Evans, D. L., et al., JOC 44:497 (1979);
Ozaki, Y., et al., Synthesis (1979) 216;
Ehler, K. W., et al., CA 87:1363361X (1977);
Scolastico, C, et al., Synthesis:850 (1985);
Corsico Coda, A., et al., Heterocycles .26:745 (1987); Fields, R., et al., CA 90:152072W (1979);
Farina, F., et al., Heterocycles 24.:2587 (1986);
Manaev, Y. A., et al., CA 98:71993k (1983);
Beck, J. R., CA 107:23332b (1987);
Aoki, I., et al., CA 107:176057r (1987);
Beck, J. R., et al., J. Heterocyclic Chem. 24:267 (1987); Sato, T., et al., CA 107:39807w (1987);
Ege, G., et al., Chem. Ber. 120:1375 (1987);
Klein, H. J., et al., CA 102:203932c (1985);
Perevalov, V. P., et al., CA 101:171198d (1984);
Hamilton, H. W., CA 107:59053a (1987);
Sabate-Alduy, C., et al., CA 87:23137k (1977);
Bastide, J., et al., Tetrahedron 30:3355 (1974); Chrzaszcewska, A., Lodz. Tow. Navk. Wydz. III, 12:119 (1967); (CA 71:12409lr (1969);
Britisk patent 705.950 (CA 49:2233 (1955); og
DeNardo, M., CA 87:118063x (1977); og referanser angitt i disse.
Forbindelsene med formel I11<1> er sure og kan danne basesalter. De kan for eksempel ganske enkelt fremstilles ved å bringe de sure og basiske deler i kontakt, vanligvis i et støkiometrisk forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium. Saltene gjenvinnes enten ved filtrering, ved utfelling med et ikke-oppløsende middel med påfølgende filtrering, fordampning av oppløsningsmidlet eller, når det gjelder vandige oppløsninger, ved lyofilisering. Typiske salter av forbindelsene med formel I som kan fremstilles er primære, sekundære og tertiære aminsalter, alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter. Særlig verdifulle er etanolamin-, dietanolamin- og trietanolaminsaltene.
Egnede basiske midler for saltdannelse tilhører både organiske og uorganiske typer, og de innbefatter organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, alkalimetallkarbonater, alkalimetallbikarbonater, alkalimetallhydrider, alkalimetall-alkoksyder, jordalkalimetallhydroksyder, jordalkalimetall-karbonater, jordalkalimetallhydrider og jordalkalimetall-alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksyl-amin, benzylamin, p-toluidin, etanolamin og glukamin; sekundære aminer, så som dietylamin, dietanolamin, N-metylglukamin, N-metylanilin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer, så som trietylamin, trietanolamin, N,N-dimetylanilin, N-etylpiperidin og N-metylmorfolin; hydroksyder, så som natriumhydroksyd; alkoksyder, så som natriumetoksyd og kaliummetoksyd; hydrider, så som kalsiumhydrid og natriumhydrid; og karbonater, så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat.
Forbindelsenes evne til å hemme interleukin-1 biosyntese kan demonstreres gjennom den nedenfor beskrevne prosedyre.
C3H/HeN mus (Charles River, Wilmington, Massachusetts, U.S.A.) avlives ved servikal dislokasjon, hvorpå deres abdomen gis en spray med 70% etanol for å hindre bakterievekst ved den etterfølgende fremstilling av cellulære preparater. Hver mus injiseres peritonealt 8 ml RPMI<1> inneholdende 5% FCS<2>, penicillin-streptomycin (100 enheter/ml-100 /xg/ml) og glutamin (2 mM). Peritoneum gnis for å frigjøre celler. Deretter gjøres et snitt gjennom abdomen-huden for å blottlegge det underliggende muskellag. Peritonealvæsken fjernes med en nål (20 gauge) ved å føre nålen med kromningen ned, gjennom det blottlagte muskellag like nedenfor sternum. Peritonealvæsken fra 6 mus slås sammen i et konisk plastrør og undersøkes mikroskopisk på bakteriell forurensning. Uforurenset væske sentrifugeres ved ca. 600 x g i 6 minutter, hvorpå supernatanten avdekanteres. Cellepellets fra 5 til 6 rør kombineres og resuspenderes i totalt 20 ml RPMI-FCS<3>.
^PMI-1640 medium (hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas)
<2>Føtalt kalveserum som er blitt utvalgt på basis av god respons overfor IL-1 ved thymocytt-bestemmelse (Hyclone Laboratories, Logan, Utah, U.S.A.) og for lav spontan proliferasjon ved fravær av IL-1.
3RPMI-164 0 medium inneholdende 5% føtalt kalveserum.
Celleantallet fastslås deretter ved bruk av et hemacytometer og celle-levedyktigheten bestemmes ved trypanblått-farving, også ved bruk av et hemacytometer. Cellene fortynnes deretter til 3 x IO<6> celler/ml ved bruk av RPMI-FCS. Til brønnene i en 35 mm brønnplate tilsettes 1 ml av ovennevnte cellesuspensjon. Cellene inkuberes i 2 timer ved 37°C i 5% C02-atmosfære for å få makrofagene til å klebe seg til brønnveggene. Supernatanten fjernes ved kraftig omhvirvling og dekantering av brønnene. Adherende celler (dvs. makrofager) vaskes to ganger med RPMI-SF<4>. Brønner som inneholder adherende celler tilsettes 1 ml av testforbindelsen i konsentrasjoner varierende fra 0,1 til 100 /xg/ml i RPMI-SF eller 1 ml RPMI-SF som kontroll. Deretter tilsettes 100 /il LPS<5> i RPMI-SF (1 mg/5 ml) til hver brønn. Platene inkuberes ved 37°C i en 5% C02-atmosfære i 24 timer. Overstående væske fra hver brønn tas ut og undersøkes omgående på IL-1 eller nedkjøles eller dypfryses for senere undersøkelse.
Supernatantene undersøkes kvantitativt for IL-1 etter den nedfor beskrevne metodikk for bestemmelse av reseptorbinding. En standardkurve frembringes på følgende måte. EL4-6,1 murin thymoma-celler [10-15 x 10<6> celler i 0,4 ml bindingsbuffer (RPMI 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN3, pH 7,3)] tilsettes til varierende mengder av umerket murin rIL-la [rekombinant IL-la produsert i Escherichia coli fra den publiserte aminosyre-sekvens 115-270 for IL-la, Lomedico, P. M., et al., Nature 312. 458-462 (1984)] (40 pg til 40 ng i 0,5 ml buffer) og inkuberes i 1 time ved 4°C under kontinuerlig risting, hvorpå 0,8 ng (0,1 ml) human <125>I-rIL-l£ (New England Nuclear, Boston, Massachusettes, U.S.A.) tilsettes og ristingen fortsettes i ytterligere 3 timer. Prøver filtreres med et Yeda-apparat (Linca Co., Tel-Aviv, Israel) gjennom Whatman GF/C2,4 cm glassfiber-filter (blokkert med 0,5% melkepulver i
<4>RPMI inneholdende penicillin-streptomycin (100 enheter/ml-100 /ig/ml) og glutamin (2mM) .
<5>Renset lipopolysakkarid fra Salmonelle minnesota som har vært kontrollert for å fastslå at C3H/HeJ mus ikke gir respons på dette. 2 timer ved 37°C) og vaskes én gang med 3 ml iskald buffer. Filterne telles i en Searle gamma-teller, og ikke-spesifikk binding fastsettes som den CPM som bindes i nærvær- av 200 ng umerket rIL-la. Det konstrueres en Hill kalibreringskurve ved å avsette log (Y/100-Y) mot log C, hvor Y utgjør prosentandelen av kontroll 12<5>I-rIL-ljØ-binding og C er konsentrasjonen av umerket rIL-la. En lineær minstekvadraters linje tilpasses gjennom Y-verdier mellom 20 og 80%. For å beregne IL-1-nivåene i supernatantene oppnådd som beskrevet ovenfor, gjentas prosedyren med fortynnede supernatanter i stedet for rIL-la, hvorpå de målte prosentuelle bindingsverdier benyttes for å bestemme IL-l-konsentrasjoner fra et standard Hi11-diagram. Hver fortynning dobbeltbestemmes og i alminnelighet benyttes kun fortynninger med Y-verdier mellom 20 og 80% for å beregne gjennomsnittlige IL-l-nivåer.
Den evne som forbindelsene med formel I har til å hemme prostaglandin H2 syntase og 5-lipoksygenase, demonstreres gjennom den nedenfor beskrevne metode. Ved å benytte denne måles nivåene av kjente produkter av prostaglandin H2 syntase og 5-lipoksygenase for celler behandlet med testforbindelsen, hvor hemming av prostaglandin H2 syntase og/eller 5-lipoksygenase gir seg utslag i en reduksjon i mengden av, eller fravær av, de kjente produkter fra disse enzymer.
RBL-1 celler, holdt i et monolag, dyrkes 1 til 2 dager i Spinner-kultur i Minimum Essential Medium (Eagle) med Earle's
salter pluss 15% føtalt storfeserum supplert med antibiotisk/- antimykotisk oppløsning (Gibco) etter metodikk av Jakschik, B. A., et al., Nature, 287:51-52 (1980). Cellene vaskes to ganger og resuspenderes i kald RPMI 1640 til en celle-densitet på 4 x 10<6> celler/ml. Deretter likevektsinnstilles en 0,25 ml alikvot av testforbindelsen i den ønskede konsentrasjon i RPMI 1640 ved 37°C i 5 minutter. Den stabiliserte alikvot tilsettes til en 0,25 ml alikvot forvarmet cellesuspensjon, og blandingen inkuberes ved 37°C i 5 minutter. En 10 /il oppløsning inneholdende uC-arakidonsyre og A-23187 (calsium-ionophor, Sigma Chemical) tilsettes, hvorpå blandingen inkuberes ved 37°C i ytterligere 5 minutter. Deretter tilsettes 267 /il
acetonitril/O,3% eddiksyre, hvoretter blandingen får stå på is i 30 minutter. Røret som inneholder blandingen vibreres, klarnes ved sentrifugering (3000 rpm., 10 minutter), hvoretter supernatanten avdekanteres og resentrifugeres i 2 minutter i en mikrosentrifuge ved høy hastighet. En 100 /il alikvot av supernatanten analyseres deretter ved HPLC på en Perkin-Elmer-HS (3 mikron) kolonne ved bruk av et gradient-elueringssystem av acetonitril/H20 med 0,1% trifluoreddiksyre ved en strømningshastighet på 2 ml/min.
Radioaktivitetsregistrering foretas med en Berthold LB504 Radioactivity Monitor forsynt med en 800 /il kyvette under blanding av 2,4 ml/min. av Omnifluor (varemerke tilhørende New England Nuclear, Boston, Massachusetts, U.S.A.) med kolonne-utløpet. Beregning av den eluerte radioaktivitet foretas ved bruk av en Spectra Physics SP4200 integrator. De således oppnådde data benyttes i et data-reduksjonsprogram hvor integrasjonsenhetene for hvert produkt beregnes som prosent av de totale integrasjonsenheter og sammenlignes med gjennomsnittlige kontrollnivåer.
Forbindelsene med formel I<111> har analgetisk aktivitet. Denne aktivitet ble vist på mus ved at de oppviste blokkering av abdominal strekking som induseres ved administrasjon av 2-fenyl-l,4-benzokinon (PBQ). Metoden er basert på arbeidet til Siegmund et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731
(1957), tilpasset masseundersøkelse (se dessuten Milne & Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 [1980]). Musene ble fastet over natten før administrasjon og testing.
Forbindelsene med formel I<111> ble oppløst eller suspendert i et bæremiddel bestående av etanol (5%), "emulphor 620" (en blanding av polyoksyetylen-fettsyreestere, 5%) og saltoppløsning (90%). Dette bæremiddel tjener også som kontroll. Dosen utgjorde en logaritmisk skala (dvs....0,32, 1,0, 3,2, 10, 32....mg/kg). Administrasjonsmåten var per os, med konsentrasjoner som ble variert for å gi et konstant doseringsvolum på 10 ml/kg legemsvekt. Den ovennevnte fremgangsmåte til Milne & Twomey ble benyttet for å bestemme effektivitet og styrke. Musene ble behandlet med forbindelsene peroralt og fikk 1 time senere PBQ, 2 mg/kg, intraperitonealt. Hver enkelt mus ble deretter anbragt i et oppvarmet plastbur (lucite). 5 minutter etter PBQ-administrasjon ble antallet av abdominale sammentrekninger registrert i de påfølgende 5 minutter. Graden av analgetisk beskyttelse (% MPE) ble beregnet på basis av undertrykkelse av abdominale sammentrekninger i forhold til antallet fra kontrolldyr undersøkt på samme dag. Minst 4 slike bestemmelser (N=5) gir dose-responsdata for beregning av en MPE50, det beste estimat av den dose som reduserer abdominale sammentrekninger til 50% av kontrollnivåene.
Forbindelsene med formel I111 har også inflammatorisk aktivitet. Denne aktivitet ble demonstrert på rotter etter en metode basert på "standard carrageenin induced rat foot edema test" (Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 [1963]).
Uanestetiserte, voksne albino hannrotter med 150-190 g kroppsvekt ble nummerert, veiet og påført en blekkmarkering på den høyre laterale malleol. Hver fot ble dyppet i kvikksølv nøyaktig til blekkmerket. Kvikksølvet befant seg i en glass-sylinder forbundet med en Statham trykk-transduktor. Signalet fra transduktoren ble ført via en kontrollenhet til et mikro voltameter. Volumet av kvikksøvl fortrengt av den neddyppede fot ble avlest. Medikamentet ble gitt med sonde. 1 time etter medikamentadministrasjon ble det indusert ødem ved injeksjon av 0,05 ml 1% oppløsning av carrageenin i plantarvevet i den markerte fot. Umiddelbart deretter ble volumet av den injiserte fot målt. Økningen i fotvolum 3 timer etter injeksjonen av carrageenin utgjorde den individuelle inflammatoriske respons.
Den analgetiske virkning av forbindelsene med formel I<111 >gjør dem egnet for akutt administrasjon for kontroll av smerte hos pattedyr, f.eks. postoperative smerter eller traumatiske smerter. Forbindelsene med formel I<111> er dessuten egnet for kronisk administrasjon til pattedyr for å lette symptomer på kroniske sykdommer så som inflammasjon av reumatoid artritt, og smerte forbundet med osteoartritt og andre muskel/skjelett-forstyrrelser.
Forbindelsenes evne til å hemme IL-1 biosyntese gjør dem som sådanne, egnet som IL-1 biosyntesehemmere. Det. gjør dem også egnet ved behandling av IL-l-medierte forstyrrelser og immune dysfunksjoner i pattedyr. De nevnte IL-l-medierte forstyrrelsene innbefatter, men er ikke begrenset til, metabolismeforstyrrelser i ben og bindevev, så som osteoporose, periodontale sykdommer og "tissue scarring". IL-l-medierte immune dysfunksjoner innbefatter, men er ikke begrenset til, allergi og psoriasis.
Forbindelsenes evne til å hemme prostaglandin H2 syntase, gjør dem som sådanne, egnet som prostaglandin H2 syntase-hemmere i og med at virkningen av dette enzym som kjent inngår i patogenesen av artritiske ledd i pattedyr.
Når en forbindelse med formel I<111> eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, skal benyttes som hemmer av IL-1, kan en hemmer av prostaglandin H2 syntase, et analgetisk middel eller et antiinflammatorisk middel administreres til pattedyr, enten for seg, eller, fortrinnsvis, i kombinasjon med farma-søytisk akseptable bære- eller fortynningsmidler i et farma-søytisk preparat i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis. En forbindelse kan gis oralt eller parenteralt. Parenteral administrasjon innbefatter intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og lokal administrasj on.
I et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med formel I<111>, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, vil vektforholdet mellom bæremiddel og virkestoff normalt ligge i området fra 1:4 til 4:1, fortrinnsvis 1:2 til 2:1. Forholdet vil imidlertid variere fra situasjon til situasjon med slike faktorer som virkestoffets oppløselighet, den tiltenkte dosering og den aktuelle administrasjonsmåte.
For oral bruk av en forbindelse med formel I<111> kan forbindelsen gis, for eksempel i form av tabletter eller kapsler eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det er tale om tabletter for oral bruk, innbefatter vanlig benyttede bæremidler laktose og maisstivelse, samt glattemidler så som magnesiumstearat. For oral administrasjon i kapselform er egnede fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når det er behov for vandige suspensjoner for oral bruk, kombineres virkestoffet med emulgerings- og/eller suspenderingsmidler. Om ønskes kan enkelte søtnings- og/eller smaksforbedrende midler tilsettes. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk fremstilles vanligvis sterile oppløsninger av virkestoffet, hvorunder pH av oppløsningene justeres og tilsettes buffer. For intravenøs bruk bør den totale konsentrasjon av oppløst stoff kontrolleres for å holde preparatet.isotonisk.
Ved human anvendelse av en forbindelse med formel I<111 >eller et salt derav, vil døgndosen normalt avgjøres av behandlende lege. Doseringen vil dessuten avhenge av pasientens alder, vekt og respons, samt av symptomenes grad og styrken av den gitte forbindelse. Ved akutt administrasjon for å lindre smerte vil imidlertid en effektiv analgetisk dose i de fleste tilfeller være mellom ca. 5 mg og 500 mg alt etter behov (f.eks. hver 4. til 24. timer).
For kronisk administrasjon for å lette (behandle) inflammasjon og smerte, hemme IL-1 biosyntese og/eller hemme prostaglandin H2 syntase, vil i de fleste tilfeller en virksom dose være fra ca. 5 mg til 1,0 g per dag, fortrinnsvis 50 mg til 500 mg per dag, som enkle eller avdelte doser. Det kan imidlertid i enkelte tilfeller være nødvendig å bruke doseringer utenfor disse grensene.
Eksempel 1
4- metylsulfinvl- 2- tiofenkarboksylsyre
En omrørt oppløsning av 2,46 g (14,1 mmol) 4-metyltio-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 28 nedenfor) i 150 ml diklormetan og 10 ml metanol ble avkjølt til isbad-temperatur. En 120 ml diklormetanoppløsning av 2,82 g (13,9 mmol) m-klorperoksybenzosyre (teknisk kvalitet, 80-85%) ble langsomt tilsatt til den avkjølte oppløsning. Etter 1 time var reaksjonen i det vesentlige fullført og det oppsto et farveløst bunnfall. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket for å gi 1,18 g (6,20 mmol) av den ønskede forbindelse som et farveløst faststoff, smp. 188-190°C. Den konsentrerte moderluten ble kromatografert (silikagel) for å gi- ytterligere . 0,83 g (4,36 mmol) ønsket 4-metylsulfinyl-2-tiofenkarboksylsyre, totalutbytte 75% (10,56 mmol).
Analyse: Beregnet for C6H603S2:
C, 37,88; H, 3,18%
Funnet: C, 37,89; H, 3,18%
EIMS (m/z); 190 (M<+>, 45%) og 175 (M+ -CH3) .
XE NMR (DMSO-d6) delta, 13,4 (1H, utskiftbar), 8,27 (1H, d, J=l,5Hz), 7,96 (1H, d, J=l,5Hz) og 2,86 (3H, s),
<13>C NMR (DMS0-d6) delta 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 og 42,2.
ir (kaliumbromid) : 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm"<1>.
Eksempel 2
5-( N- metylaminosulfonyl)- 2- tiofenkarboksvlsyre
Litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved langsom tilsetning av 17,5 ml (43,8 mmol) 2,5M n-butyllitium i heksaner til en avkjølt (2-propanol/tørris) tetrahydrofuran (200 ml) oppløsning av diisopropylamin (7,0 ml, 50,0 mmol) mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -60°C. Etter 5 minutter ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og deretter på nytt avkjølt til under -70°C. En 100 ml tetrahydrofuranoppløsning av 3,54 g (20,0 mmol) 2-(N-metylaminosulfonyl)tiofen (fremstillet ifølge Slocum, D. W., et al., JOC 38., 4189 (1973) ble langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå overskudd av karbondioksyd ble boblet gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 5°C og reaksjonen avbrutt med 50 ml IN natriumhydroksyd. En 300 ml porsjon dietyleter ble tilsatt til den vandige tetrahydrofuranoppløsningen, hvorpå fasene ble separert i en skilletrakt. Det organiske lag ble ekstrahert med 50 ml IN natriumhydroksyd. Begge basiske vandige oppløsninger ble kombinert, vasket med 50 ml dietyleter og surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure vandige blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Eteroppløsningen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 3,38 g (15,3 mmol) ønsket tiofenkarboksylsyre som et farveløst faststoff, smp. 145-148°C. Totalutbyttet var 76%.
Analyse: Beregnet for C6H7N04S2:
C, 32,57; H, 3,19; N, 6,33%
Funnet: C, 32,43; H, 3,08; N, 6,30%.
EIMS (m/z) : 221 (M<+>, base) , 191 (M<*> -NHMe, 98%) , 157 (ukjent, 95%), 127 (ukjent, 45%) og 115 (ukjent, 73%),
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,92 (1H, utskiftbar) , 7,74 (1H, d, J=4,0Hz), 7,58 (1H, d, J=4,0Hz) og 2,51 (3H, d, J=5,2Hz); ir (kaliumbromid): 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm"<1>.
Eksempel 3
5- iod- 2- tiofenkarboksylsyre
Tittelforbindelsen er beskrevet av Schick, J. W., et al., J. Am. Chem. Soc. 7_0:286 (1948), og ble fremstillet etter følgende fremgangsmåte. Et 25 ml (62,5 mmol) volum av 2,5M heksanoppløsning av n-butyllitium ble langsomt tilsatt via en sprøyte til en avkjølt (tørr-is/2-propanol) 100 ml tetrahydro-furanoppløsning av 9,0 ml (64,2 mmol) diisopropylamin. Opp-løsningen ble holdt ved en temperatur lavere enn -60°C i løpet av n-butyllitium-tilsetningen. Etter tilsetning ble kjølebadet fjernet og oppløsningen fikk anta romtemperatur (22°C) og ble deretter avkjølt på nytt til -60°C. Til den avkjølte reaktor ble det langsomt tilsatt 3,2 g (25,0 mmol) 2-tiofenkarboksylsyre oppløst i 100 ml tetrahydrofuran. 30 minutter etter endt tilsetning av 2-tiofenkarboksylsyre, ble ca. 17,2 g
(87,8 mmol) jodtrifluormetan kondensert over i reaksjonsblandingen. Etter 5 minutter ble kjølebadet fjernet og blandingen oppvarmet til 0°C, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med 50 ml vann. Den basiske vandige oppløsning ble vasket med 500 ml dietyleter. Eteroppløsningen ble ekstrahert med 50 ml IN natriumhydroksyd og de to vandige oppløsningene kombinert og vasket med eter. Den basiske oppløsningen ble surgjort og
ekstrahert tre ganger med 100 ml dietyleter. Tørking av den organiske oppløsning med vannfri magnesiumsulfat og påfølgende filtrering og konsentrering ga et fast råprodukt. -Delvis rensing ble oppnådd ved utfelling av det faste produkt på nytt fra varm vandig etanol for å gi 3,79 g av det ønskede produkt i svakt forurenset form som en blanding av mørkerødt faststoff og gule krystaller. Omkrystallisasjon av den faste blanding ga 2,18 g (8,58 mmol, 34% utbytte) ren tittelforbindelse som lysegule nåler, smp. 132-134°C (heksaner).
Analyse: Beregnet for C5H3I02S:
C, 23,64; H, 1,19%
Funnet: C, 23,86; H, 1,10%
EIMS (m/z) : 254 (M<+>, base) , 237 (M<+> -OH, 79%) , 209 (M<+> -C02H, 5%) , 127 (M<*> -I, 18%) og 82 (C4H2S, 36%);
<X>H NMR (CDC13) delta, 7,50 (1H, d, J=3,9Hz) og 7,29 (1H, d, J=3,9Hz) ;
ir (CHCI3): 2977 br, 2565, 1679 og 1410 cm"<1>.
Eksempel 4
5- f( N fN- dimetvlamino) karbonyl1- 2- tiofenkarboksaldehyd
Til en oppløsning av 5-formyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41:3808 (1985)) (2,75 g, 17,61 mmol) i 75 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol (3,71 g, 22,88 mmol) og oppløsningen omrørt under tørr argon i 2 1/2 time og behandlet med et overskudd av dimetylamin-gass. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble oppløst i etylacetat (100 ml) og ekstrahert med IN saltsyre (2 x 50 ml) og deretter med 5% natriumbikarbonat (2 x 50 ml). Hvert av de vandige lag ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lagene tørket (magnesiumsulfat). Konsentrering i vakuum førte til et blekgult faststoff
(2,42 g, 75%).
EIMS (m/z): 183 (M\ 82%), 154 (M<+> -CHO, 7%), 139 (M+ 0-(CH3)2N, base) og 111 (M<*> -(CH3)2NCO, 59%);
<X>H NMR (CDCI3) delta, 9,91 (1H, s) , 7,67 (1H, d, J=4,0Hz), 7,35 (1H, d, J=4,0Hz), 3,13 (6H, br s). Dette materialet ble
benyttet direkte uten ytterligere rensing.
Eksempel 5
5- f( N, N- dimetvlamino) karbonyl1- 2- tiofenkarboksylsyre
En 2,39 g (13,04 mmol) porsjon av det rå 5-[(N,N-dimetylamino) karbonyl] -2 -tiof enkarboksaldehyd ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvoksyd fremstillet ved tilsetning av 2,29 g (57,13 mmol) natriumhydroksyd og 5,85 g (34,44 mmol) sølvnitrat i 100 ml vann. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter og filtrering gjennom et lag kiselgur, ble filtratet surgjort fra pH 12 til 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum for å gi et hvitt faststoff (2,01 g, 77%). En analyseprøve ble oppnådd ved utgnidning med varm etylacetat, smp. 158-159°C
Analyse: Beregnet for C8H9N03S:
C, 48,23; H, 4,55; N, 7,03%
Funnet: C, 48,30; H, 4,42; N, 6,79%.
EIMS (m/z): 199 (M<+>, 68%), 155 (M<+> -(CH3)2N, base); 111 (M<+ >-(CH3)2NCO, 44%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,66 (1H, d, J=4,0Hz), 7,46 (1H, d, J=4,0HZ), 3,09 (6H, s);
ir (kaliumbromid) : 3430, 1710, 1594, 1246 cm"<1>.
Eksempel 6
4- f( N. N- dimetylamino) karbonyl]- 2- tiofenkarboksyaldehyd
Til en oppløsning av 2-formyl-4-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Gronowitz, S. et al., Arkiv, for Kemi. 21:265 (1963)) (1,24 g, 7,94 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (1,80 g, 11,10 mmol), hvorpå oppløsningen ble omrørt under tørr argon i 1 1/2 time og behandlet med overskudd av dimetylamin-gass. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble oppløst i etylacetat (60 ml) og ekstrahert med IN saltsyre (1 x 30 ml) og deretter med 5% natriumbikarbonat (1 x 3 0 ml). Hver av de vandige ekstraktene ble vasket med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske lagene tørket (magnesiumsulfat).
Konsentrering i vakuum førte til en lysebrunt faststoff
(1,15 g, 79%).
EIMS (m/2): 183 (M<+>, 31%), 155 (M<*> -CO, 38%), 139 (-M<+> -(CH3)2N, base) og 111 (M<+> -(CH3)2NCO, 25%);
XH NMR (DMSO-d6) delta, 9,89 (1H, d, J=l,4Hz), 7,89 (1H, dd, J=l,5, 1,4Hz), 7,86 (1H, d, J=l,5Hz), 3,08 (6H, s). Dette materialet ble benyttet direkte uten ytterligere rensing.
Eksempel 7
4- r( N, N- dimetvlamino) karbonyl1- 2- tiofenkarboksylsyre
En 1,12 g (6,11 mmol) porsjon av det rå 4-[(N,N-dimetylamino)karbonyl]-2-tiofenkarboksaldehyd ble tilsatt til en omrørt suspensjon av sølvoksyd fremstillet ved tilsetning av 1,08 g (26,90 mmol) natriumhydroksyd til 2,74 g (16,14 mmol) sølvnitrat i 40 ml vann. Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter ble blandingen filtrert gjenom kiselgur, surgjort fra pH 12 til pH 2 med konsentrert saltsyre og mettet med fast natriumklorid. Etter ekstraksjon med etylacetat (3 x 75 ml) ble de tørkede (magnesiumsulfat) ekstraktene konsentrert i vakuum til et blekgult krystallinsk faststoff (1,10 g, 90%). En analyseprøve ble oppnådd ved utgnidning med varm etylacetat, smp. 112-114°C.
Analyse: Beregnet for C8H9N03S:
C, 48,23; H, 4,55; N, 7,03%
Funnet: C, 48,07; H, 4,58; N, 6,86%.
EIMS (m/Z): 199 (M<+>, 26%), 181 (M<+> -H20) , 7%), 155 (M<*> -(CH3)2N, base): <X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,09 (1H, d, J=l,8Hz), 7,74 (1H, d, J=1,8HZ), 2,98 (6H, d, J=13,0Hz);
ir (kaliumbromid) : 3388, 1706, 1594, 1250, 1186 cm"<1>.
Eksempel 8
Metyl 2- formyl- 4- tiofenkarboksvlat Tittelforbindelsen er beskrevet av Gronowitz,-S. et al., Arkiv, for Kemi. 21:265 (1963), og ble fremstillet i henhold til den følgende fremgangsmåte. Metyljodid (1,32 g, 9,30 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 2-formyl-4-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Gronowitz, S., et al., Arkiv, for Kemi. 21:265 (1963)) (1,21 g, 7,75 mmol) og natriumkarbonat (2,87 g, 27,12 mmol) i 40 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann (200 ml), mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et lysegult faststoff (1,20 g, 91%), smp. 110-112°C.
EIMS (m/Z) : 170 (M\ 84%) , 139 (M<+> -CH30, base) , 111 (M<+> -CH302C, 29%) ;
<X>H NMR (CDC13) delta, 9,90 (1H, d, 1,5Hz), 8,41 (1H, s) , 8,13 (1H, d, J=1,5HZ), 3,88 (3H, s).
Eksempel 9
4- metoksykarbonyl- 2- tiofenkarboksylsyre
En omrørt oppløsning av metyl 2-formyl-4-tiofenkarboksylat (823 mg, 4,84 mmol) i 50 ml aceton ble behandlet dråpevis med Jones' reagens (5 ml). Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, overskudd av oksydant ble dekomponert med isopropanol og blandingen filtrert gjennom kiselgur. Aceton ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i etylacetat (30 ml) og oppløsningen tørket over magensiumsulfat. Konsentrering i vakuum førte til et hvitaktig faststoff (880 mg, 98%). En analyseprøve ble oppnådd ved utgnidning med små mengder etylacetat, smp. 141-143°C.
Analyse: Beregnet for C7H604S:
C, 45,15; H, 3,25%
Funnet: C, 45,09; H, 3,14%.
EIMS (m/z): 186 (M<+>, 42%), 155 (M<+> -CH30, base);
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,59 (1H, d, J=l,2Hz), 7,91 (1H, d,
J=l,2Hz), 3,81 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3419, 1706, 1681 cm"<1>.
Eksempel 10
Metyl 5- formYl- 2- tiofenkarboksylat Tittel forbindelsen er beskrevet av Gronowitz, S., et al., Arkiv, for Kemi. 21:265 (1963), og ble fremstillet etter følgende fremgangsmåte. Metyljodid (4,36 g, 30,74 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5-formyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41:3808 (1985)) (4,00 g, 25,61 mmol) og natriumkarbonat (9,50 g, 89,65 mmol) i 75 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann (350 ml), mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et grått faststoff (3,83 g, 88%), smp. 85-87°C.
EIMS (m/z): 170 (M<+>, 95%), 139 (M<+> -CH30, base); 111 (M<+> -CH302C, 64%) ;
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 9,94 (1H, s) , 7,81 (1H, d, J=3,9Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9HZ), 3,91 (3H, s).
Eksempel 11
5- metoksykarbonyl- 2- tiofenkarboksvisyre Tittel forbindelsen er beskrevet av Benkeser, R. A., et al., J.O.C. 38, 3660 (1973) og i Britisk patent 705950, og ble fremstillet etter den følgende fremgangsmåte. En omrørt oppløsning av metyl 5-formyl-2-tiofenkarboksylat (2,00 g, 11,75 mmol) i 100 ml aceton ble behandlet dråpevis med Jones' reagens (9 ml). Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, overskudd av oksydant dekomponert med isopropanol og blandingen filtrert gjennom kiselgur. Aceton ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i etylacetat
(75 ml) og oppløsningen tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og konsentrering førte til et gult faststoff
(1,60 g, 73%). En analyseprøve ble oppnådd ved utgnidning med
varm etylacetat, smp. 186-189°C.
Analyse: Beregnet for C7H604S:
C, 45,15; H, 3,25%
Funnet: C, 45,12; H, 3,09%.
EIMS (m/z): 186 (M<+>, 70%), 169 (M+ -0H, 7%), 155 (M1" -CH30, base);
<1>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,78 (1H, d, J=4,0Hz), 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 3,85 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3416, 1712, 1666, 1258 cm"<1>.
Eksempel 12
5- metoksykarbonyl- 2- tiofenkarboksvlsvre- hvdrazid
En omrørt suspensjon av 5-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre (1,86 g, 10,0 mmol) i 20 ml tionylklorid ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum til en nesten farveløs olje som krystalliserte under vakuum. Dette faststoffet ble deretter oppløst i 25 ml kloroform og tilsatt dråpevis til en avkjølt (5°C) oppløsning av vannfri hydrazin (800 mg, 25,0 mmol) i 25 ml kloroform under argon. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende faststoff ble suspendert i 25 ml vann, omrørt i 15 minutter og filtrert for å gi et hvitaktig faststoff (1,79 g, 90%). En analyseprøve ble fremstillet ved omkrystallisasjon fra etanol, smp. 198-200°C.
Analyse: Beregnet for C7H8N203S:
C, 41,99; H, 4,03; N, 13,99%
Funnet: C, 41,88; H, 3,91; N, 13,86%
EIMS (m/z): 200 (M<+>, 26%), 169 (M<+> -CH30 eller N2H3, base);
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 10,05 (1H, br s) , 7,77 (1H, d, J=3,9Hz), 7,71 (1H, d, J=3,9Hz), 4,56 (2H, br s), 3,82 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3319, 3285, 1723, 1618, 1264, 746 cm"<1>.
Eksempel 13
Met<y>l 5-( 5- metyl- l. 3. 4- oksadiazol- 2- vl)- 2- tiofenkarboksylat
En omrørt suspensjon av 5-metoksykarbonyl-2- - tiofenkarboksylsyre-hydrazid (548 mg, 2,74 mmol) og etylacetimidat-hydroklorid (372 mg, 3,01 mmol) i 10 ml pyridin ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet i vakuum. Det gjenværende oljeaktige faststoff ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, IN saltsyre og 5% natriumbikarbonat. Etylacetatet ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum til et blekt lysebrunt faststoff (242 mg, 39%), smp. 142-145°C. Dette materialet ble benyttet direkte uten ytterligere rensing. Eksakt masse: 224,0253, beregnet: 224,0256;
EIMS (m/Z): 224 (M<+>, base), 193 (M<+> -CH30, 33%), 169 (C7H503S, 83%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,88 (1H, d, J=3,9Hz), 7,80 (1H, d, J=3,9Hz), 3,87 (3H, s), 2,58 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 1705, 1571, 1291, 1101, 751 cm"<1>.
Eksempel 14
5- f 5- metyl- l. 3. 4- oksadiazol- 2- yl)- 2- tiofenkarboksylsyre
En blanding av metyl 5-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-2-tiofenkarboksylat (100 mg, 0,45 mmol) i 3 ml 2N natriumhydroksyd ble fortynnet med 1 ml metanol og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble filtrert for å fjerne spor av uoppløselige stoffer og surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble oppsamlet og lufttørket for å gi et blekgult faststoff (67 mg, 71%), smp. 281-284°C.
Analyse: Beregnet for C8H6N203S:
C, 45,70; H, 2,88; N, 13,33%
Funnet: C, 45,81; H, 2,81; N, 13,26%.
EIMS (m/z) ; 210 (M\ base) , 193 (M<+> -0H, 3%) , 168 (ukjent, 8%) , 155 (C6H303S, 56%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) , delta, 7,79 (1H, d, J=3,9Hz), 7,77 (1H, d, J=3,9Hz), 2,57 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3443, 1693, 1599, 1574, 1264, 744 cm"<1>.
Eksempel 15
Metyl 4- acetyl- 2- tiofenkarboksvlat
Metyljodid (783 mg, 5,51 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-acetyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983))
(782 mg, 4,59 mmol) og natriumkarbonat (1,70 g, 16,08 mmol) i 25 ml N,N-dimetylformamid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen helt over i vann (125 ml), mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum til et hvitaktig faststoff (761 mg, 90%), smp. 94-96°C. EIMS (m/z) : 184 (M<+>, 74%) , 169 (M+ -CH3, base) , 153 (M<+> -CH30, 51%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,17 (1H, d, J=l,5Hz), 8,13 (1H, d, J=1,5HZ), 3,88 (3H, s), 2,51 (3H, s).
Eksempel 16
Metyl 4- bromacetvl- 2- tiofenkarboksylat
Ved å følge fremgangsmåten i Japan Kokai Tokkyo Koho JP 60 11.487 CA 103:22580m (1985), ble en oppløsning av brom (4,29 g, 26,87 mmol) i 40 ml kloroform tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av metyl 4-acetyl-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 15 (4,95 g, 26,87 mmol) i 150 ml kloroform inneholdende fire dråper 50% (volumdeler) 48% hydrogenbromidsyre/iseddik. Etter 10 minutter ved 40°C, ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur, konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med metanol (25 ml). Filtrering førte til et hvitaktig faststoff (4,96 g, 63%), smp. 112-114°C.
EIMS (m/Z): 264/262 (M<+>, 11%), 233/231 (M+ -CH30, 11%), 171/169 (M<+> -CH2Br, base) ;
<X>H NMR (CDC13) delta, 8,31 (1H, d, J=l,5Hz), 8,17 (1H, d, J=1,5HZ), 4,29 (2H, s), 3,90 (3H, s).
Eksempel 17
Metyl 4-( 2- metvltiazol- 4- vl)- 2- tiofenkarboksylat- mono-hydrobromid
En oppløsning av metyl 4-bromacetyl-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 16, (398 mg, 1,51 mmol) og tioacetamid (125 mg, 1,66 mmol) i 15 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og residuet tørket i vakuum for å gi et hvitt faststoff (375 mg, 77%), smp. 224-225°C.
Analyse: Beregnet for C10H9NO2S2• HBr:
C, 37,50; H, 3,15; N, 4,36%
Funnet: C, 37,53; H, 3,09; N, 4,28%.
EIMS (m/z); 239 (M<+>, base), 208 (M<+> -CH30, 65%), 198 (M<*> -C2H3N, 76%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,25 (1H, d, J=l,5Hz), 8,22 (1H, d, J=l,5Hz), 7,98 (1H, s) 5,98 (utskiftbar), 3,82 (3H, s), 2,68 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3091, 1703, 1285 cm"<1>.
Eksempel 18
4-( 2- metyltiazol- 4- yl)- 2- tiofenkarboksylsyre
En blanding av metyl 4-(2-metyltiazol-4-yl)-2-tiofenkarboksylat-monohydrobromid, fremstillet ifølge Eksempel 17, (3,20 g, 10,0 mmol) i 50 ml 2N natriumhydroksyd, ble fortynnet med 15 ml metanol og tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Metanolen ble fjernet i vakuum og den gjenværende vandige oppløsning surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) og de tørkede (magnesiumsulfat) ekstraktene konsentrert til et hvitt faststoff (2,12 g, 94%). En analyseprøve ble oppnådd ved utgnidning med varm etylacetat, smp. 195-197°C.
Analyse: Beregnet for C9H7N02S2:
C, 47,98; H, 3,13; N, 6,22%
Funnet: C, 47,84; H, 3,01; N, 6,14%
EIMS (m/z): 225 (M<+>, base), 208 (M<*> -OH, 1%), 184 (M<+> -C2H3N, 90%) ;
ir (kaliumbromid): 3103, 1676, 1284 cm"<1>.
Eksempel 19
Metyl 5- formyl- 2- tiofenkarboksylat- oksim
En oppløsning av metyl 5-formyl-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 10, (6,26 g, 36,78 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (3,07 g, 44,14 mmol) og pyridin (3,49 g, 44,14 mmol) i 200 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Etanolen ble fjernet i vakuum, residuet oppløst i eter og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til et gult faststoff. Utgnidning med litt eter førte til tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,93 g, 72%), smp. 164-167°C. Oksim Z:E-forhold:(82:18).
Analyse: Beregnet for C7H7N03S:
C, 45,39; H, 3,81; N, 7,56%
Funnet: C, 45,41; H, 3,69; N, 7,48%.
EIMS (m/z): 185 (M\ 97%), 154 (M+ -CH30, base) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, Z-isomer: 12,52 (1H, br s) , 7,99 (1H, s) , 7,77 (1H, d, J=4,0Hz), 7,50 (1H, d, J=4,0Hz), 3,83 (3H, s) ;
E-isomer: 11,66 (1H, br s), 8,38 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=4,0HZ), 7,34 (1H, d, J=4,0HZ), 3,82 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3400, 1649, 918 cm"<1>.
Eksempel 20
Metyl 5- cyano- 2- tiofenkarboksylat Tittelforbindelsen er beskrevet av Decroix, B., et al., J. Chem. Res. (M), 1848 (1978) og ble fremstillet etter følgende fremgangsmåte. En omrørt blanding av metyl 5-formyl-2-tiofenkarboksylat-oksim, fremstillet ifølge Eksempel 19, (4,87 g, 26,29 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet over natten i 60 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i 400 ml vann og ristet kraftig. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml) og ekstraktene vasket med 10% kaliumhydroksyd (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et hvitaktig faststoff (3,50 g, 80%), smp. 76-78°C.
EIMS (m/z): 167 (M<*>, 34%) og 136 (M<*> -CH30, base);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,03 (1H, d, J=4,2Hz), 7,88 (1H, d, J=4,2Hz), 3,87 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 2228, 1726 cm"<1>.
Eksempel 21
Met<y>l 5-( N- hydroksy) karboksamido- 2- tiofenkarboksylat
En omrørt blanding av metyl 5-cyano-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 20 (901 mg, 5,39 mmol), hydroksylamin-hydroklorid (412 mg, 5,93 mmol) og natriumacetat (553 mg, 6,74 mmol) i 25 ml 5:1 etanol-vann ble tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter. Etanolen ble fjernet i vakuum og det krystallinske residuum oppsamlet ved filtrering. Ytterligere materiale ble isoiert fra det avkjølte filtrat for tilslutt å gi 932 mg (86%) blekgult krystallinsk faststoff, smp. 144-146°C.
Analyse: Beregnet for C7H8N203S:
C, 41,99; H, 4,03; N, 13,99%
Funnet: C, 42,24; H, 3,91; N, 13,59%
EIMS (m/z) : 200 (M<+>, base) , 185 (M+ -CH3, 83%) , 169 (M<+> -CH30, 60%) ;
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 9,97 (1H, s) , 7,72 (1H, d, J=4,0Hz), 7,51 (1H, d, J=4,0Hz), 6,11 (2H, br s), 3,80 (3H, s);
ir (kaliumbromid) 3491, 1725 og 1636 cm"<1>.
Eksempel 22
Metyl 5-( 5- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 3- vl)- 2- tiofenkarboksylat
En omrørt blanding av metyl 5-(N-hydroksy)karboksimidamido-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 21 (734 mg, 3,67 mmol) og eddiksyreanhydrid (1,12 g, 11,0 mmol) i 25 ml toluen ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet utgnidd med en liten porsjon toluen for å gi et hvitaktig faststoff (547 mg, 67%), smp. 134-136°C.
EIMS (m/z): 224 (M\ 99%), 193 (M+ -CH30, base), 183 (M<+> -C2H3N, 58%), 152 (C6H2N02S, 89%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,77 (1H, d, J=4,0Hz), 7,69 (1H, d, J=4,0Hz), 3,89 (3H), 2,64 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 1720, 1597 og 887 cm"<1.> Dette materiale ble
benyttet direkte uten ytterligere rensing.
Eksempel 23
5-( 5- metyl- l, 2. 4- oksadiazol- 3- yl)- 2- tiofenkarboksylsyre
En blanding av metyl 5-(5-metyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 22, (86 mg, 0,38 mmol) i 3 ml 2N natriumhydroksyd ble fortynnet med 1 ml metanol og oppvarmet til 60°C i 10 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 2 ml vann og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Etter henstand i 30 minutter ble det luftige krystallinske faststoff, som langsomt utskiltes, oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (45 mg, 56%), smp. 218-220°C.
Analyse: Beregnet for C8H6N203S:
C, 45,70; H, 2,88; N, 13,33%.
Funnet: C, 45,69; H, 2,81; N, 13,06%.
EIMS (m/z): 210 (M<+>, 89%), 169 (M<+> -C2H3N, base), 152 (C6H2N02S, 27%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,77 (2H, s) , 2,65 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3429, 1668 og 889 cm"<1>.
Eksempel 24
Metyl 5-( 5- trifluormetyl- 1. 2. 4- oksadiazol- 3- vl)- 2-tiofenkarboksylat
En omrørt blanding av metyl 5-(N-hydroksy)karboksimidamido-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 21, (833 mg, 4,16 mmol) og trifluoreddiksyre-anhydrid (2,62 g, 12,48 mmol) i 25 ml toluen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum, residuet utgnidd med en liten porsjon toluen og filtrert for å gi et hvitt krystallinsk faststoff (400 mg, 35%), smp. 126-127°C. Produktet ble benyttet direkte uten ytterligere rensing.
Eksakt masse: 277,9998; Beregnet: 277,9974;
EIMS (m/z): 278 (M\ 67%), 247 (M<+> -CH30, base), 152 (C6H2N02S, 41%) ;
<1>H NMR (CDC13) delta, 7,81 (2H, s) , 3,91 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 1712, 1255, 912 cm"<1>.
Eksempel 25
5-( 5- trifluormetvl- 1. 2, 4- oksadiazol- 3- vl)- 2-t i o f enkarboksvlsyre
En blanding av metyl 5-(5-trifluormetyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 24
(100 mg, 0,3 6 mmol) i 3 ml 2N natriumhydroksyd ble fortynnet med 1 ml metanol og oppvarmet til 50°C i 10 minutter. Opp-løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 3 ml vann og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Etter henstand i 1 time ble det hvitaktige krystallinske faststoff (41 mg, 43%) oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, smp. 175-177°C.
Analyse: Beregnet for C8H3F3N203S:
C, 36,37; H, 1,14; N, 10,61%
Funnet: C, 36,65; H, 1,18; N, 10,24%.
EIMS (m/z): 264 (M<+>, base), 247 (M<+> -0H, 43%), 169 (M<*> -C2F3N, 24%) ,
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,94 (1H, d, J=4,0Hz), 7,83 (1H, d, J=4,0Hz);
ir (kaliumbromid) : 3430 br, 1661, 1208, 847 cm"<1>.
Eksempel 2 6
Metyl 4-( tiazol- 4- yl)- 2- tiofenkarboksylat- hvdrobromid
En oppløsning av metyl 4-(bromacetyl)-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 16 (1,25 g, 4,75 mmol) og tioformamid (436 mg, 7,13 mmol) i 35 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Blandingen ble svakt avkjølt og filtrert for å gi et gult faststoff (941 mg, 65%). En analyseprøve ble omkrystallisert fra etanol, smp. 201-202°C.
Analyse: Beregnet for C9H7N02S2.HBr:
C, 35,30; H, 2,63; N, 4,58%
Funnet: C, 35,31; H, 2,60; N, 4,48%
EIMS (m/z): 225 (M<+>, base), 194 (M<+> -CH30, 92%), 167 (C8H702S, 25%);
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 9,18 (1H, d, J=l,7Hz), 8,31 (1H, d,
J=l,2Hz), 8,30 (1H, d, J=l,2Hz), 8,21 (1H, d, J=l,7Hz), 4,50 (1H, utskiftbar), 3,85 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3054, 1711, 1272, 778 cm"<1>.
Eksempel 27
4-( tiazol- 4- yl)- 2- tiofenkarboksylsyre
En blanding av metyl 4-(tiazol-4-yl)-2-tiofenkarboksylat-hydrobromid, fremstillet ifølge Eksempel 26 (500 mg,
1,63 mmol) i 8 ml 2N natriumhydroksyd ble fortynnet med 1 ml metanol og tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Metanolen ble fjernet i vakuum og den gjenværende vandige oppløsning surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de tørkede (magnesiumsulfat) ekstraktene konsentrert til et blekgult faststoff (318 mg, 92%), smp. 183-185°C.
Analyse: Beregnet for C8H5N02S2:
C, 45,48; H, 2,39; N, 6,63%
Funnet: C, 45,42; H, 2,29; N, 6,46%
EIMS (m/z); 211 (M<+>, base), 194 (M<+> -OH, 23%) og 184 (C7HA02S2, 80%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 9,16 (1H, d, J=l,2Hz), 8,23 (2H, br s) , 8,16 (1H, d, J=l,2Hz);
ir (kaliumbromid) : 3440 br, 3110, 1691, 1285 cm"<1>.
Eksempel 28
4- metyltio- 2- tiofenkarboksylsyre Litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved langsom tilsetning av 31,0 ml (77,5 mmol) 2,5M n-butyllitium i heksaner til en avkjølt (2-propanol/tørr-is)
tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) av diisopropylamin
(11,0 ml, 78,5 mmol) mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -60°C. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og deretter på nytt avkjølt til under -70°C. En 100 ml tetrahydrofuranoppløsning av 9,9 g (76,0 mmol) 3-metyltiotiofen (fremstillet ifølge Henrio, G., et al., Tetrahedron 33, 191 (1977)) ble langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -7 0°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter, hvorpå et overskudd av karbondioksyd ble boblet gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 10°C og reaksjonen avbrutt med 100 ml vann. Etter omrøring i noen få minutter ble reaksjonsblandingen helt over i en skilletrakt og ekstrahert med en 500 ml porsjon dietyleter. Det organiske lag ble ekstrahert med 100 ml IN natriumhydroksyd; begge de basiske vandige oppløsningene ble deretter kombinert, vasket med 100 ml dietyleter og surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure vandige blandingen ble deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 250 ml). Eteroppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til 11,75 g (67,4 mmol) gult faststoff som ved NMR viste seg å være en 3:2 blanding av isomerer (4- hhv. 3-) ønsket tiofenkarboksylsyre. Dette råproduktet ble omrørt i en 50 ml porsjon dietyleter i 30 minutter, deretter filtrert og filtratet konsentrert i vakuum til 8,68 g (49,8 mmol) faststoff som inneholdt mer enn 80% (bestemt ved NMR) av den ønskede 4-metyltio-2-tiofenkarboksylsyre. Omkrystallisasjon fra kloroform førte til 4,11 g (23,6 mmol) blekgult faststoff, smp. 118-120°C (litt. smp. 123-124°C) , som var 95% 4-metyltio-2-tiofenkarboksylsyre (renhet bestemt ved NMR). Totalutbyttet var 31%.
Eksempel 29
5-( N. N- dimetylaminosulfonyl)- 2- tiofenkarboksylsyre
Litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved langsom tilsetning av 10,5 ml (26,3 mmol) 2,5M n-butyllitium i heksaner til en avkjølt (2-propanol/tørr-is)
tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) av diisopropylamin (5,0 ml, 35,7 mmol) mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn
-60°C. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og deretter på nytt avkjølt til under -70°C. En 100 ml tetrahydrofuranoppløsning av 3,4 g (17,8 mmol) 2-(N,N-dimetylaminosulfonyl)tiofen (fremstillet ifølge Slocum, D. W., et al., JOC 38, 4189 (1973)) ble langsomt tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå et overskudd av karbondioksyd ble boblet gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 0°C og reaksjonen avbrutt med 50 ml IN natriumhydroksyd. En 300 ml porsjon dietyleter ble tilsatt til den vandige tetrahydrofuranoppløsningen, hvorpå fasene ble separert i en skilletrakt. Det organiske lag ble ekstrahert med 50 ml IN natriumhydroksyd. Begge de basiske vandige oppløsningene ble kombinert, vasket med 50 ml dietyleter og surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure vandige blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Eteroppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til 3,66 g (15,6 mmol) ønsket tiofenkarboksylsyre som et farveløst faststoff, smp. 184-186°C (litt. smp. 170-172°C) . Totalutbyttet var 87%.
Eksempel 30
5- aminosulfonyl- 2- tiofenkarboksylsyre Litiumdiisopropylamid ble fremstillet ved langsom tilsetning av 26,5 ml (66,3 mmol) 2,5M n-butyllitium i heksaner til en avkjølt (2-propanol/tørr-is)
tetrahydrofuranoppløsning (200 ml) av diisopropylamin (11,0 ml, 78,5 mmol) mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -60°C. Etter 5 minutter ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til romtemperatur i 30 minutter og deretter på nytt avkjølt til under -70°C. En 100 ml tetrahydrofuranoppløsning av 3,26 g (20,0 mmol) 2-aminosulfonyltiofen (fremstillet ifølge Slocum, D. W., et al., JOC 38, 4189 (1973)) ble tilsatt langsomt mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -70°C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå et overskudd av karbondioksyd ble boblet gjennom oppløsningen. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 2°C og reaksjonen avbrutt med 50 ml IN natriumhydroksyd. En 300 ml porsjon dietyleter ble tilsatt til den vandige tetrahydrofuranoppløsningen og fasene separert i en skilletrakt. Det organiske lag ble ekstrahert med 50 ml IN natriumhydroksyd. Begge de basiske vandige oppløsningene ble kombinert, vasket med 50 ml dietyleter og surgjort med konsentrert saltsyre. Den sure vandige blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 100 ml). Eteroppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til 2,56 g (12,4 mmol) ønsket tiofenkarboksylsyre som et farveløst faststoff. Omkrystallisasjon fra vann førte til 1,79 g (8,6 mmol) av et lysebrunt faststoff, smp. 228-231°C (litt. smp. 231-232°C). Totalutbyttet var 43%.
Eksempel 32
5- klor- 3-( 4- acetvl- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
En 0,78 g (4,59 mmol) prøve av 4-acetyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 5_6:2463 (1983)) ble kombinert med 0,95 g (5,85 mmol) l,l'-karbonyldiimidazol i 10 ml N,N-dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur under argon-atmosfære. Etter 2 timer ble innholdet overført til en dråpetrakt og langsomt tilsatt til en oppslemming av 0,88 g (4,18 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 1,38 g (11,28 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 30 ml N,N-dimetyl-formamid under omrøring ved 5°C (is-bad) under inert atmosfære. Reaksjons innholdet ble omrørt i 15 minutter ved 5°C etter fullført tilsetning og deretter i 24 timer ved romtemperatur. Ved å helle reaksjonsblandingen over i 110 ml 0,3N saltsyre oppsto et grønn-gult bunnfall. Filtrering og deretter vasking med 3N saltsyre og deretter med vann, førte til råproduktet som ble omkrystallisert to ganger fra eddiksyre for å gi 0,34 g (0,94 mmol, 22% utbytte) rent 5-klor-3-(4-acetyl-2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid som et grønn-gult solvatisert kompleks med 0,2 ekvivalenter eddiksyre, smp. 230-233°C.
Analyse: Beregnet for: C16HUC1N204S x 0,2 C2H402:
C, 52,55; H, 3,17; N, 7,47%
Funnet: C, 52,24; H, 2,88; N, 7,61%.
EIMS (m/Z); 362/364 (M\ 9%), 319/321 (M<+> -CONH, 43%), 193/195 (M<*> -CONH-C6H6OS, base) og 153 (C7H502S, 79%);
<L>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,64 (1H, br s) , 8,47 (1H, d, J=l,3Hz), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,00 (1H, br s), 7,07 (1H, br d, J=8,5Hz), 5,94 (1H, br s, utskiftbar) og 2,52 (3H, s); ir (kaliumbromid): 3387, 3230 br, 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 og 1192 cm"<1>.
Eksempel 33
5- klor- 3-( 4- metylsulfinvl- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. Acylaktivering av 1,64 g (8,6 mmol) 4-metylsulfinyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 1) med 1,65 g (10,0 mmol) av 1,1'-karbonyldiimidazol førte til det korresponderende reaktive acylimidazol-mellomprodukt som ble benyttet direkte og koblet med 1,65 g (7,8 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 2,87 g (23,5 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi et rått gult produkt. Utgnidning av det gule faststoff med 2-butanon ga 1,67 g (4,36 mmol, 56% utbytte) rent 5-klor-3-(4-metylsulfinyl-2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid som et gult faststoff, smp. 204-206°C.
Analyse: Beregnet for CisHnClNzO^Sa:
C, 47,06; H, 2,90; N, 7,32%
Funnet: C, 47,11; H, 2,91; N, 7,27%
EIMS (m/z): (M<+>, 7%), 382/384 (M1", 7%), 339/341 (M+ -CHNO, 16%), 193/195 (M<+> -CHNO-C5H6OS2, base) og 173 (C6H502S2, 31%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,36 (1H, br s) , 8,27 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J=8,5Hz), 7,99 (1H, br s), 7,13 (1H, br d, J=8,5Hz) og 2,88 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3385, 3220 br, 1721, 1612, 1573, 1376 og 1193 cm"<1>.
Eksempel 34
5- klor- 3-( 5- sulfonamido- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
En 1,48 g (7,2 mmol) prøve av 5-sulfonamido-2-tiofenkarboksylsyre (fremstilet som beskrevet i Eksempel 30) ble overført til acylimidazolet ved omsetning med 1,39 g
(8,6 mmol) 1,l'-karbonyldiimidazol. Acylimidazol-mellomproduktet ble koblet direkte med 1,2 6 g (6,0 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 2,2 g (18,0 mmol) 4-
(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi 2,34 g av et rått orange faststoff. Omkrystallisasjon ga 1,22 g (3,05 mmol, 51% utbytte) rent 5-klor-3-(5-sulfonamido-2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid som et gulgrønt faststoff, smp. 227-229°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C14H10ClN3O5S2:
C, 42,06; H, 2,52; N, 10,51%
Funnet: C, 41,78; H, 2,48; N, 10,15%
EIMS (m/2); 399/401 (M<+>, 2%), 356/358 (M<+> -CHNO, 23%), 193/195 (M+ -CHNO-C<,H5N02S2, base) og 190 (C5H4N03S2, 53%) ;
<X>H NMR (DMSC~d6) delta, 8,23 (1H, d, J=4Hz) , 8,05 (1H, br d, J=1,5H2), 8,02 (1H, d, J=8,5Hz), 7,71 (1H, br s, utskiftbar), 7,49 (1H, d, J=4Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz) og 5,56 ( br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3393, 3250, 3109 br, 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 og 1150 cm"<1>.
Eksempel 35
5-klor-3-(5-( N- metvlsulfonamido)- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. Acylaktivering av 2,21 g (10,0 mmol) 5-(N-metylsulfonamido)-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 2) med 1,95 g (12,0 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol utviklet det korresponderende acylimidazol-mellomprodukt i 20 ml N,N-dimetylformamid. Denne oppløsningen ble overført og langsomt tilsatt til 1,75 g (8,33 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i 40 ml N,N-dimetylformamid med 3,05 g (25,0 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Sur opparbeidning av reaksjonsblandingen førte til 2,96 g gulorange faststoff. Omkrystallisasjon fra eddiksyre ga 1,90 g (4,59 mmol, 55% utbytte) ren tittelforbindelse som et gult faststoff, smp. 225-227°C.
Analyse: Beregnet for C15H12C1N305S2:
C, 43,53; H, 2,92; N, 10,15%
Funnet: C, 43,49; H, 2,86; N, 10,15%.
EIMS (m/Z): 413/415 (M<*>, 2%), 370/372 (M<+> -CHNO, 20%), 205 (C6H7N03S2, 68%) og 193/195 (M* -CHNO-C5H7N02S2, base) ;
<1>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,32 (1H, d, J=4Hz) , 8,08 (1H, d, J=l,5Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,71 (br, s, utskiftbar), 7,53 (1H, d, J=4,HZ), 6,97 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz), 5,77 (1H, br s, utskiftbar) og 2,54 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 og 1151 cm"<1>.
Eksempel 3 6
5- klor- 3-( 5- karboksy- 2- tenovl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 1,00 g (5,81 mmol) prøve av kommersiell 2,5-tiofendikarboksylsyre ble omsatt med 1,88 g (11,62 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml N,N-dimetylformamid for å gi det aktiverte acylimidazol. Langsom tilsetning av acylimidazolet til 1,11 g (5,28 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 1,92 g (15,68 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i N,N-dimetyl-formamid ga et gulgrønt faststoff etter sur opparbeidning. Avsluttende rensing ble oppnådd fra en varm oppslemming av tittelforbindelsen i eddiksyre. Dette førte til 1,51 g (4,14 mmol, 78% utbytte) 5-klor-3-(5-karboksy-2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid som et gult faststoff, smp. 274-278°C.
Analyse: Beregnet for C15H9C1N205S:
C, 49,39; H, 2,49; N, 7,68%
Funnet: C, 49,19; H, 2,45; N, 7,38%
EIMS (m/z); 364/366 (M<+>, 17%), 321/323 (M<+> -CHNO, 73%), 193/195 (M+ -CHNO-C5H<,02S, 98%) og 186 (ukjent, base) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,10 (1H, d, J=4Hz) , 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 8,03 (1H, br d, J=l,5Hz), 7,74 (1H, d, J=4Hz) og 7,08 (1H, dd, J=8,5, 1,5Hz);
ir (kaliumbromid): 3388, 3276 br, 1718, 1695, 1551 og 1273 cm" i
Eksempel 37
5- klor- 3-( 4- metoksvkarbonvl- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. Til en oppløsning av 1,50 g (8,06 mmol) 4-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 9) i 15 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 1,57 g
(9,67 mmol) l,l'-karbonyldiimidazol. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen langsomt tilsatt til 1,54 g (7,32 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 2,66 g (21,75 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i N,N-dimetylformamid. Sur opparbeidning av denne reaksjonsblandingen og deretter filtrering, tørking og utgnidning med varm eddiksyre førte til 1,88 g (4,97 mmol, 68% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 244-246°C.
Analyse: Beregnet for C16HUC1N205S:
C, 50,73; H, 2,93; N, 7,40%
Funnet: C, 50,52; H, 2,86; N, 7,12%
EIMS (m/z): 378/380 (M\ 1%), 335/337 (M<*> -CONH, 7%), 193/195 (M* -CONH-C6H502S, base), 169 (C7H503S, 35%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,59 (1H, d, J=l,4Hz), 8,48 (1H, br s) , 8,06 (1H, d, J=8,5Hz), 8,05 (1H, br s), 7,02 (br, d, J=8,5Hz), 4,64 (1H, br s, utskiftbar) og 3,82 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3383, 3217 br, 1746, 1590, 1375, 1279 og 745 cm"<1>.
Eksempel 38
5- klor- 3-( 5- metoksykarbonvl- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 32 ble en N,N-dimetylformamidoppløsning av 1,25 g (6,71 mmol) 5-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 11) tilsatt til 1,19 g (7,35 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et aktivert acyl-mellomprodukt. Reaksjons-oppløsningen av dette mellomprodukt ble langsomt tilsatt til 1,29 g (6,10 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 2,02 g (16,54 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin også i N,N-dimetyl-formamid. Sur opparbeidning med påfølgende filtrering, tørking og omkrystallisasjon ga 1,29 g (3,41 mmol, 56% utbytte) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 219-221°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C16HnClN205S:
C, 50,73; H, 2,93; N, 7,40%
Funnet: C, 50,76; H, 2,84; N, 7,38%
EIMS (m/z): 378/380 (M<+>, 2%), 335/337 (M<+> -CONH, 11%), 193/195 (M<+> -CONH-C6H502S, base) og 169 (C7H503S, 46%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,16 (1H, d, J=3,9Hz), 8,05 (1H, d, J=8,5HZ), 8,03 (1H, br s), 7,78 (1H, d, J=3,9Hz), 7,02 (1H, dd, J=8,5, 2,3Hz), 5,55 (1H, br s, utskiftbar) og 3,84 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3388, 3216 br, 1730, 1589, 1290 og 745 cm"<1>.
Eksempel 39
5-klor-3-(4-N,N-dimetylkarbamido-2-tenoyl)-2-oksindol-l-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 1,70 g (8,56 mmol) prøve av 4-[ (N^-dimetylamino) karbonyl]-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 5) ble omsatt med 1,77 g (10,90 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et acylimidazol-mellomprodukt som langsomt ble tilsatt til en N,N-dimetylformamidoppløsning av 1,64 g (7,80 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 2,57 g (21,02 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Sur opparbeidning og deretter filtrering ga et orange faststoff som ble omkrystallisert to ganger fra eddiksyre for å gi 0,86 g (2,19 mmol, 28% utbytte) ren tittelforbindelse som et gult solvatisert kompleks med 0,2 ekvivalenter eddiksyre, smp. 240-243°C.
Analyse: Beregnet for C17HUC1N304S x 0,2 C2H402:
C, 51,75; H, 3,69; N, 10,41%
Funnet: C, 51,58; H, 3,46; N, 10,42%
EIMS (m/Z): 391/393 (M\ 26%), 348/350 (M<+> -CONH, 20%), 193/195 (M<+> -CONH-C7H8NOS, base) og 182 (C8H8N02S, 46%) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,16 (1H, br s) , 8,08 (1H, d, J=8,5Hz), 8,04 (1H, br s), 7,95 (1H, br s), 7,10 (1H, br d, J=8,5Hz), 6,38 (1H, br s, utskiftbar), 3,07 (3H, br s) og 2,98 (3H, br s) ;
ir (kaliumbromid): 3390, 3233, 1744, 1622, 1375 og. 1195 cm"<1>.
Eksempel 40
5- klor- 3-( 4-( 2- metyl- 4- tiazolyl)- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l-karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 1,25 g (5,55 mmol) prøve av 4-(2-metyl-4-tiazolyl)-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i Eksempel 18) ble omdannet til acylimidazolet ved omsetning med 0,98 g (6,05 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml N,N-dimetylformamid. Etter fullført tilsetning ble oppløsningen overført til en dråpetrakt og langsomt tilsatt 1,06 g (5,04 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 1,66 g (13,59 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i 50 ml N,N-dimetylformamid. Sur opparbeidning og deretter filtrering og utgnidning med 2-butanon ga 0,50 g (1,20 mmol) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 238-241°C.
Analyse: Beregnet for C18H12C1N303S2:
C, 51,73; H, 2,90; N, 10,06%
Funnet: C, 51,63; H, 2,95; N, 9,75%.
EIMS (m/Z): 417/419 (M\ 1%), 374/376 (M<*> -CONH, 8%), 208 (C9H6NOS2, 34%) , 193/195 (M<+> -CONH-C8H7NS2, 20%) og 181 (C„H7NS2, base);
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,44 (1H, br s) , 8,13 (1H, br s) , 8,09 (1H, d, J=8,4Hz), 7,94 (1H, br s), 7,79 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=8,4Hz), 4,88 (1H, br s, utskiftbar) og 2,71 (3H, s) ;
ir (kaliumbromid): 3385, 2919, 1747, 1587, 1374, 1196 og 729 cm"<1.>
Eksempel 41
5- klor- 3- f 6- klornikotinoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. Acylaktivering av 823 mg (5,22 mmol) av en kommersiell prøve 6-klor-nikotinsyre med 924 mg (5,70 mmol) 1,l'-karbonyldiimidazol førte til det korresponderende reaktive acylimidazol-mellomprodukt som ble benyttet direkte og koblet med 1,00 g (4,75 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 1,57 g (12,85 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi et rått grønn-brunt faststoff. Omkrystallisasjon av dette faststoffet ga 400 mg (1,14 mmol, 24% utbytte) grønn-gult faststoff, smp. 236-238°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C15H9Cl2N303:
C, 51,45; H, 2,59; N, 12,00%
Funnet: C, 51,54; H, 2,54; N, 11,69%
EIMS (m/Z) : 349/351/353 (M<+>, 8%) , 306/308/310 (M<+> -CONH, 64%) , 193/195 (M<+> -C0NH-C5H4C1N, base) og 140/142 (C6H3C1N0, 61%) ;
4i NMR (DMS0-d6) delta, 8,56 (1H, d, J=2,3Hz), 8,37 (br s, utskiftbar), 8,07 (1H, d, J=8,5Hz), 8,01 (1H, dd, J=8,2, 2,3HZ), 7,94 (1H, d, J=2,3Hz), 7,60 (1H, d, J=8,2Hz), 7,41 (br s, utskiftbar), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 2,3Hz) og 4,93 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3390, 3210 (br), 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 og 820 cm"<1>,
Eksempel 42
5- fluor- 3-( 4- klor- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 329 mg (2,02 mmol) porsjon av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13., 393 (1976) ble kombinert med 358 mg
(2,21 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 5 ml N,N-dimetylformamid og imidazolid-mellomproduktet koblet direkte med 357 mg
(1,84 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 607 mg (4,96 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Det resulterende gule råprodukt ble omkrystallisert for å gi 189 mg (0,558 mmol, 30% utbytte) gult faststoff, smp. 224-226°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for CUH8C1FN203S:
C, 49,64; H, 2,38; N, 8,27% Funnet: C, 49,41; H, 2,28; N, 8,12% EIMS (m/z); 338/340 (M<+>, 4%), 295/297 (M<+->C0NH, 19%), 177 (M<+ >-CONH-C4H3CIS, base) og 145/147 (C5H2C10S, 39%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,80 (br s, utskiftbar), 8,42 (1H, d, J=l,8Hz), 8,04 (1H, dd, J=9,0, 5,8Hz), 7,80 (1H, dd, J=10,5, 2,1Hz), 7,74 (1H, br s), 7,30 (br s, utskiftbar), 6,74 (1H, ddd, J=10,l, 9,0, 2,1Hz) og 5,00 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3392, 3242 (br), 3112, 1743, 1588, 1381, 1182 og 838 cm"<1>.
Eksempel 43
5- trifluormetyl- 3-( 4- klor- 2- tenovl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Den eksperimentelle fremgangsmåte benyttet for å fremstille tittelforbindelsenble tatt fra Eksempel 32. En 388 mg (2,39 mmol) prøve av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) ble omdannet til acylimidazolet ved omsetning med 420 mg (2,59 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Mellomproduktet 4-klor-2-tiofen-(l-imidazo)karboksamid koblet direkte med 486 mg (1,99 mmol) 5-trifluormetyl-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 657 mg (5,37 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi 634 mg (1,63 mmol, 82%) av tittelforbindelsen som et gult faststoff, smp. 164-166°C.
Analyse: Beregnet for C15H8C1F3N203S:
C, 46,34; H, 2,07; N, 7,21%
Funnet: C, 46,29; H, 2,07; N, 7,79%.
EIMS (m/Z): 388/390 (M<+>, 7%), 345/347 (M<+> -CONH, 25%), 227 (M<+ >-C0NH-CHAH3C1S, base) og 145/147 (C5H2C10S, 26%);
XE NMR (DMSO-d6) delta, 9,10 (br s, utskiftbar), 8,63 (1H, d, J=l,lHz), 8,46 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8,4Hz), 7,69 (1H, d, J=l,lHz), 7,30 (br s, utskiftbar), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 1,4Hz) og 5,28 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3397, 3233 (br), 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 og 1122 cm"<1>.
Eksempel 44
6- klor- 3-( 4- klor- 2- tenovl)- 2- oksindol- l-( N- etyl) karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32. Acylaktivering av 381 mg (2,34 mmol) 4- klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) med 412 mg (2,54 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol førte til det korresponderende reaktive acylimidazol, som ble benyttet direkte og koblet med 466 mg (1,95 mmol) 6-klor-2-oksindol-l-(N-etyl)karboksamid i nærvær av 644 mg (5,27 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi 445 mg (59%) av et rått gult faststoff. Omkrystallisasjon førte til den rene tittelforbindelse (200 mg, 0,522 mmol, 27%) som et gult krystallinsk faststoff, smp. 164-166°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C16H12C12N203S:
C, 50,14; H, 3,16; N, 7,31%
Funnet: C, 49,95; H, 3,01; N, 7,21%.
EIMS (m/Z): 382/384/386 (M<+>, 5%), 311/313/315 (M^-CgHjNO, 21%), 193/195 (M<+>, -C3H5NO, C4H3C1S, base) og 145/147 (C5H2C10S, 40%). <X>H NMR (DMSO-d6) delta, 9,43 (br s, utskiftbar), 8,34 (1H, d, J=l,8Hz), 8,12 (1H, d, J=l,9Hz), 8,04 (1H, d, J=8,2Hz), 7,74 (1H, br s), 7,04 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 4,92 (br s, utskiftbar), 3,29 (2H, br q, J=7,3Hz) og 1,13 (3H, t, J=7,3Hz),
ir (kaliumbromid): 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 og 809 cm"<1.>
Eksempel 45
5- fluor- 3- f4- klor- 2- tenovl)- 2- oksindol- l-( N- t-butyl) karboksamid
Fremgangsmåten i Eksempel 32 ble benyttet for fremstilling av tittelforbindelsen. En 390 mg (2,40 mmol) prøve av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) ble omsatt med 481 mg (2,60 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et acylimidazol-mellomprodukt som langsomt ble tilsatt til en N,N-dimetylformamidoppløsning av 500 mg (2,00 mmol) 5-fluor-2-oksindol-1-(N-t-butyl)karboksamid og 659 mg (5,39 mmol) 4-
(N,N-dimetylamino)pyridin. Sur opparbeidning og deretter omkrystallisasjon ga tittelforbindelsen (260 mg, 0,66 mmol, 33% utbytte) som et gult faststoff, smp. 202-205°C- (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C18H16C1FN203S:
C, 54,75; H, 4,08; N, 7,10%
Funnet: C, 54,21; H, 3,76; N, 6,94%
EIMS (m/z) : 394/396 (M<+>, 1%) 295/297 (M% -C5H9NO, 28%) , 177 (M<+>, -C5H9N0-C4H3C1S, base) og 145/147 (C5H2C10S, 24%)
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 9,55 (br s, utskiftbar), 8,37 (1H, d, J=l,lHz), 8,05 (1H, dd, J=9,0, 5,2Hz), 7,81 (1H, dd, J=10,5, 2,0Hz), 7,73 (1H, br S), 6,73 (1H, ddd, J=10,5, 9,0, 2,0Hz), 4,13 (br s, utskiftbar) og 1,38 (9H, s).
ir (kaliumbromid): 3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 1548, 1193 og 835 cm"<1>.
Eksempel 4 6
6- klor- 3- f 4- klor- 2- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Den eksperimentelle fremgangsmåte benyttet for å fremstille tittelforbindelsen ble tatt fra Eksempel 32. En 463 mg (2,85 mmol) porsjon av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) ble omdannet til acylimidazolet ved omsetning med
500 mg (3,09 mmol) l,l'-karbonyldiimidazol. Mellomproduktet 4-klor-2-tiofen-(1-imidazo)karboksamid koblet direkte med 500 mg (2,37 mmol) 6-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 783 mg (6,41 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi 665 mg rått
grønngult faststoff. Omkrystallisasjon ga 450 mg (1,27 mmol, 53% utbytte) ren tittelforbindelse som et gult faststoff, smp. 231-233°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for CUH8C12N203S:
C, 47,34; H, 2,27; N, 7,89%
Funnet: C, 47,11; H, 2,11; N, 7,73%
EIMS (m/z): 354/356/358 (M+, 5%), 311/313/315 (M1" -CONH, 15%), 193/195 (M<+> -CONH-C<H3ClS, base) og 145/147 (C5H2C10S, 49%),
<*>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,80 (br s, utskiftbar), 8,31 (1H, d, J=l,lHz), 8,10 (1H, d, J=2,2Hz), 8,03 (1H, d, J=8,2Hz), 7,74 (1H, br s), 7,3 6 (br s, utskiftbar), 7,04 (1H, dd, J=8,2,
2,2Hz) og 5,32 (br s, utskiftbar).
ir (kaliumbromid): 3398, 3191 (br), 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 og 807 cm"<1>.
Eksempel 47
3- f 4- klor- 2- tenovl)- 2- oksindol- l- karboksamid Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 831 mg (5,11 mmol) porsjon av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13_, 393 (1976)) ble kombinert med 897 mg
(5,53 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 5 ml N,N-dimetylformamid og imidazolid-mellomproduktet koblet direkte med 750 mg (4,26 mmol) 2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 1,40 g (11,49 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Det resulterende rå gule faststoff (803 mg, 59% utbytte) ble omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 376 mg (1,17 mmol, 27% utbytte) luftige gule krystaller, smp. 221-223°C.
Analyse: Beregnet for C14H9C1N203S:
C, 52,42; H, 2,83; N, 8,74%
Funnet: C, 52,04; H, 2,62; N, 8,51%
EIMS (m/Z): 320/322 (M<+>, 3%), 277/279 (M+ -CONH, 6%), 159 (M<+>
-C0NH-C4H3C1S, base) og 145/147 (C5H2ClOS, 50%)
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,10 (1H, br s) , 8,09 (1H, d, J=8,5Hz), 7,95 (br s), 7,83 (br s), 7,75 (br s), 7,30 (br), 7,08 (br) og 4,92 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3392, 3243 (br), 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 og 1183 cm"<1>.
Eksempel 48
5- fluor- 6- klor- 3-( 4- klor- 2- tenovl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 32. En 427 mg (2,62 mmol) prøve av 4-klor-2-tiofenkarboksylsyre (fremstillet ifølge Iriarte, J., et al., J. Het. Chem., 13, 393 (1976)) ble omsatt med 461 mg
(2,84 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 5 ml N,N-dimety1formamid for å gi det aktiverte acylimidazol. Langsom tilsetning av acylimidazolet til 500 mg (2,19 mmol) 5-fluor-6-klor-2-
oksindol-l-karboksamid og 721 mg (5,90 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i N,N-dimetylformamid ga et rått gult faststoff (635 mg, 78% utbytte) etter sur opparbeidning. Omkrystallisasjon fra eddiksyre førte til et lysebrunt krystallinsk faststoff (390 mg, 1,05 mmol, 48% utbytte), smp. 235-237°C.
Analyse: Beregnet for C14H7C12FN203S:
C, 45,05; H, 1,89; N, 7,51%
Funnet: C, 44,81; H, 1,87; N, 7,44%
EIMS (m/Z): 372/374/376 (M\ 7%), 329/331/333 (M<*> -CONH, 23%), 211/213 (M<+> -C0NH-C4H3C1S, base) og 145/147 (C5H2C10S, 33%)
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 9,00 (br s, utskiftbar), 8,62 (1H, d, J=1,2HZ), 8,14 (1H, d, J=7,2Hz), 8,02 (1H, d, J=ll,2Hz), 7,69 (1H, d, J=l,2Hz), 7,25 (br s, utskiftbar) og 4,32 ( br s, utskiftbar).
ir (kaliumbromid): 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 og 1183 cm"<1>.
Eksempel 49
6- klor- 3-( 5- brom- 3- furoy1)- 2- oks indol- 1- karboksamid
Den eksperimentelle fremgangsmåte benyttet for å fremstille tittelforbindelsen ble tatt fra Eksempel 32. En 750 mg (3,93 mmol) porsjon av 5-brom-3-furansyre (fremstillet ifølge Amaral, L., et al., J. 0. C, 41 2350 (1976)) ble omdannet til acylimidazolet ved omsetning med 690 mg
(4,25 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Mellomproduktet 5-brom-3-furan-(1-imidazo)karboksamid koblet direkte med 689 mg
(3,27 mmol) 6-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 1,08 g (8,83 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin for å gi 500 mg (40% utbytte) rått grønn-gult faststoff. Omkrystallisasjon ga 143 mg (0,37 mmol, 11% utbytte) ren tittelforbindelse som et grønnaktig faststoff, smp. 232-234°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C14H8BrClN204:
C, 43,83; H, 2,10; N, 7,30%
Funnet: C, 43,54; H, 2,00; N, 7,19%
EIMS (m/z): 382/384/386 (M<+>, 11%), 339/3417343 (M<+>, -CONH, 30%), 260/262 (M<+> -CONH-, Br, 90%), 232/234 (ukjent, 90%),
193/195 (M<+> -CONH-C4H3BrO, 92%) og 173/175 (C5H2Br02, base).
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,43 (br s, utskiftbar), 8,40 (1H, br S) , 8,14 (1H, d, J=1,8HZ), 7,92 (1H, d, J=8,2Hz), 7,54 (br S, utskiftbar), 7,15 (1H, dd, J=8,2, 1,9Hz), 6,96 (1H, d,
J=l,8Hz) og 4,04 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3470, 3389, 3305 (br), 1757, 1718, 1579, 1387, 1198, 1122 og 915 cm"<1>.
Eksempel 50
5- fluor- 3-( 5- brom- 3- furovl)- 2- oksindol- l-( N- t- butvl)-karboksamid
Den eksperimentelle fremgangsmåte i Eksempel 32 ble benyttet for fremstilling av tittelforbindelsen. En 641 mg (3,36 mmol) prøve av 5-brom-3-furansyre (fremstillet ifølge Amaral. L., et al., J. 0. C., 41, 2350 (1976)) ble omsatt med 590 mg (3,64 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et acylimidazol-mellomprodukt som langsomt ble tilsatt til en N,N-dimetylformamidoppløsning av 700 mg (2,80 mmol) 5-fluor-2-oksindol-1-(N-t-butyl)karboksamid og 923 mg (7,56 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Sur opparbeidning ga den rå tittelforbindelse (777 mg, 66% utbytte) som et lysebrunt faststoff. Omkrystallisasjon førte til 256 mg (0,60 mmol, 22% utbytte) av et hvitaktig krystallinsk faststoff, smp. 190-192°C (acetonitril).
Analyse: Beregnet for C18H16BrFN204:
C, 51,08; H, 3,81; N, 6,62%% Funnet: C, 50,98; H, 3,57; N, 6,61% EIMS (m/z): 423/425 (M<+>, 1%) , 323/325 (M<*> -C5H10NO, 35%), 244 (M<+ >-C5H10NO- Br, base), 216 (ukjent, 95% og 57 (C4H9, 99%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 9,07 (br s, utskiftbar), 8,44 (1H, d, J=l,4Hz), 8,10 (1H, dd, J=9,0, 4,1Hz), 7,67 (1H, dd, J=9,5, 2,8Hz), 6,96 (1H, d, J=l,4Hz), 6,91 (1H, ddd, J=9,5, 9,0, 2,8Hz), 3,93 (br s, utskiftbar) og 1,36 (9H, s);
ir (kaliumbromid): 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 og 820 cm"1.
Eksempel 51
5- klor- 3-( 5- brom- 3- tenoyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten i Eksempel 32. En 100 g (4,83 mmol) porsjon 5-brom-3-tiofenkarboksylsyre (fremstillet som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 76. 2445 (1954)) ble kombinert med 848 mg (5,23 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 5 ml N,N-dimetylformamid og imidazolid-mellomproduktet koblet direkte med 848 mg (4,02 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid i nærvær av 1,33 g (10,89 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Det resulterende grønne råprodukt (1,22 g, 76% utbytte) ble omkrystallisert for å gi 540 mg (1,35 mmol, 34% utbytte) gult faststoff, smp. 238-240°C (eddiksyre).
Analyse: Beregnet for C14H8BrClN203S:
C, 42,07; H, 2,02; N, 7,01% Funnet: C, 42,26; H, 1,98; N, 6,99% EIMS (m/z): 398/400/402 (M<+>, 39%), 355/357/359 (M<+> -CONH, base), 276/278 (M<+> -CONH-, Br, 30%) og 193/195 (M<+ >-CONH-C4H3BrS, 75%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,36 (br s, utskiftbar), 8,09 (1H, d, J=8,5HZ), 8,08 (1H, d, J=l,6Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0Hz), 7,52 (br s, utskiftbar), 7,49 (1H, d, J=l,6Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0Hz) og 3,73 (br s, utskiftbar);
ir (kaliumbromid): 3389, 3218 (br), 1744, 1585, 1391, 1272 og 1194 cm"<1>.
Eksempel 52
5- klor- 3-( 5- klor- 2- tiofenacetyl)- 2- oksindol- l- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåten i Eksempel 32. En 1,00 g (5,66 mmol) prøve av 5-klor-2-tiofeneddiksyre (fremstillet ifølge Ford, et al., J. Am. Chem. Soc, 72, 2109 (1950)) ble omsatt med 995 mg (6,13 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 5 ml N,N-dimetylformamid for å gi det aktiverte acylimidazol. Langsom tilsetning av acylimidazolet til 994 mg (4,72 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 1,44 g (11,79 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin i N,N-dimetyl-formamid ga et rått brungrått faststoff (1,52 g, 87% utbytte). Omkrystallisasjon fra eddiksyre førte til tittelforbindelsen som et grått krystallinsk faststoff (387 mg, 1,05 mmol, 22% utbytte), smp. 238-241°C.
Analyse: Beregnet for C15H10Cl2N2O3S:
C, 48,74; H, 2,68; N, 7,51%
Funnet: C, 48,79; H, 2,73; N, 7,59%
EIMS (m/Z): 368/370/372 (M<+>, 4%), 324/326/328 (M<+>, -CONH, 4%), 237/239 (M<+>, -C5H4C1S, 49%) og 194/195 (M<+>, -C0NH-C5H4C1S, base) ; <X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,52 ( br s, utskiftbar), 8,07 (1H, d, J=8,5HZ), 7,80 (1H, d, J=2,6Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,5, 2,Hz), 6,94 (1H, d, J=4,lHz), 6,90 (1H, d, J=4,lHz), 4,43 (2H, s) og 3,71 (br s, utskiftbar),
ir (kaliumbromid): 3392, 3249 (br), 1724, 1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 og 847 cm"<1>.
Eksempel 53
Metyl 3- etoksv- 5- isoksazolkarboksylat
En omrørt suspensjon av 3,53 g (24,67 mmol) av kommmersiell prøve av metyl 3-hydroksy-5-isoksazolkarboksylat i 50 ml metylenklorid ble behandlet dråpevis med en oppløsning av trietyloksonium-tetrafluoroborat (5,62 g, 29,60 mmol) oppløst i 30 ml metylenklorid ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ble oppløsningen vasket med vann (2 x 30 ml), 5% natriumbikarbonat (2 x 30 ml) og igjen med vann. Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,61 g, 86% utbytte) som et lysegult faststoff, smp. 77-79°C.
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 6,65 (1H, s) , 3,93 (2H, q, J=7,4Hz), 3,87 (3H, S) og 1,21 (3H, t, J=7,4Hz);
EIMS (m/Z): 171 (M\ 48%), 156 (M<+>, -CH3, 4%), 143 (C5H5N04, 31%) , 112 (CAH2N03, 12%) og 69 (C3H3NO, base) ;
ir (kaliumbromid): 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 og 797 cm"<1>.
Eksempel 54
3- etoksy- 5- isoksazolkarboksvlsvre
En omrørt oppløsning av metyl 3-etoksy-5-isoksazolkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 53, (3,00 g,
17,53 mmol) i 75 ml 2N natriumhydroksyd ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, avkjølt i et isbad og surgjort til pH 3 med konsentrert saltsyre. Det utfelte faststoff ble oppsamlet ved filtrering. Det gjenværende ønskede produkt ble isolert ved metning av det vandige filtrat med fast natriumklorid og ekstraksjon med etylacetat (3 x 100 ml). På denne måte ble tilsammen 2,46 g (89% utbytte) av tittelforbindelsen oppnådd. Prøven ble omkrystallisert fra acetonitril, smp. 210-213°C.
Analyse: Beregnet for C6H7N04:
C, 45,86; H, 4,49; N, 8,92%
Funnet: C, 45,80; H, 4,32; N, 8,87%
EIMS (m/z): 157 (M<+>, -CH3, 22%), 129 (CAH3N04, 70%), 112 (C4H2N03, 15%) og 69 (C3H3NO, base) ;
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 6,51 (1H, s) , 3,91 (2H, q, J=7,4Hz) og 1,20 (3H, t, J=7,4Hz);
ir (kaliumbromid): 3136 (br), 1726, 1626, 1238 og 984 cm"<1>.
Eksempel 55
5-klor-3-C3-etok3vi3oksa2^1-5-vlkarlx3nvl)-2-ok3indol-l-karbok3amid Fremgangsmåten i Eksempel 32 ble benyttet for å fremstille tittelforbindelsen. En 1,50 g (9,55 mmol) porsjon 3-etoksy-5-isoksazolkarboksylsyre, fremstillet ifølge Eksempel 54, ble omsatt med 1,68 g (10,34 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol for å gi et acylimidazol-mellomprodukt som langsomt ble tilsatt til en N,N-dimetylformamidoppløsning av 1,68 g (7,96 mmol) 5-klor-2-oksindol-l-karboksamid og 2,62 g
(21,48 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)pyridin. Sur opparbeidning ga den rå tittelforbindelse som et orange-gult faststoff (2,43 g, 87% utbytte). Suspensjon i varm iseddik og deretter filtrering førte til den rene tittelforbindelse som et lysegult faststoff (1,75 g, 5,00 mmol, 63% utbytte), smp. 260-262°C.
Analyse: Beregnet for C15H12C1N305:
C, 51,51; H, 3,46; N, 12,01%
Funnet: C, 51,57; H, 3,22; N, 11,89%
EIMS (m/z) : 349/351 (M<+>, 10%) , 306/308 (M*", -CONH, 45%) , 235/237 (M<+>, -C5H8N02, 20%) og 193/195 (M<+>, -CONH, C5H7N02, 44%); <X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,76 (br s, utskiftbar), 8,01 (1H, d, J=8,6Hz), 7,97 (1H, d, J=2,2Hz), 7,30 (br s, utskiftbar), 6,96 (1H, dd, J=8,6, 2,2Hz), 6,30 (1H, s), 4,98 (br s, utskiftbar), 3,86 (2H, q, J=7,4Hz) og 1,21 (3H, t, J=7,4Hz);
ir (kaliumbromid): 3315, 3228 (br), 1748, 1673, 1549, 1370, 843 og 819 cm"<1>.
Eksempel 56
Metyl 5-( 3- metvl- l, 2. 4- oksadiazol- 5- vl)- 2-tiofenkarboks<y>lat
En omrørt suspensjon av 5-metoksykarbonyl-2-tiofenkarboksylsyre (1,50 g, 8,06 mmol) i 15 ml tionylklorid ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum til en nesten farveløs olje som krystalliserte under vakuum. Dette faststoffet ble oppløst i 5 ml kloroform og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av acetamidoksim (fremstillet ifølge Eloy, et al., Heiv. Chim. Acta., 45, 441
(1962)) (657 mg, 8,86 mmol) og trietylamin (897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmol) i 30 ml kloroform. Etter fullført tilsetning ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 1 time og vasket med vann (2 x 20 ml). Det organiske lag ble tørket (magnesiumsulfat), inndampet og residuet utgnidd med toluen for å gi mellomproduktet O-(2-metoksykarbonyl-5-tenoyl)acetamidoksim, 1,55 g (80% utbytte), som et hvitt faststoff, smp. 150-152°C. <X>H NMR (DMSO-d6) delta, 8,03 (1H, d, J=3,9Hz), 7,83 (1H, d, J=3,9Hz), 6,54 (br s, utskiftbar), 3,85 (3H, s) og 1,80 (3H, s).
Dette materialet ble benyttet uten videre rensing.
En 1,43 g (5,90 mmol) porsjon av 0-(2-metoksykarbonyl-5-tenoyl)acetamidoksim ble suspendert i 75 ml toluen og kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet utgnidd med en liten porsjon toluen for å gi 1,10 g (83%) av tittelforbindelsen som et hvitaktig krystallinsk faststoff, smp. 154-156°C. Dette materialet ble benyttet direkte uten videre rensing.
Eksakt masse: 224,0241, beregnet: 224,0256.
EIMS (m/z): 224 (M<+>, 98%) og 193 (M<+>, -CH30, base);
<X>H NMR (DMS0-d6) delta, 8,01 (1H, d, J=4,3Hz), 7,92 (1H, d, J=4,3Hz), 3,88 (3H, s) og 2,41 (3H, s).
Eksempel 57
5-( 3- metyl- l. 2. 4- oksadiazol- 5- yl)- 2- tiofenkarboksylsyre
En blanding av metyl 5-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-2-tiofenkarboksylat, fremstillet ifølge Eksempel 56, (1,09 g, 4,86 mmol) i 35 ml 2N natriumhydroksyd ble fortynnet med 5 ml etanol og oppvarmet til 65°C i 30 minutter. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Filtrering og tørking førte til 870 mg (85% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitaktige faststoff. Analyseprøven ble omkrystallisert fra metanol, smp. 226-228°C.
Analyse: Beregnet for C8H6N203S:
C, 45,70; H, 2,88; N, 13,33%
Funnet: C, 45,57; H, 2,75; N, 13,37%
EIMS (m/z): 210 (M% base) og 153 (M<+>, -C2H3NO, 99%);
<X>H NMR (DMSO-d6) delta, 7,97 (1H, d, J=3,9Hz), 7,82 (1H, d, J=3,9Hz) og 2,40 (3H, s);
ir (kaliumbromid): 3112 (br), 1699, 1289, 1112 og 840 cm"<1>.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
    hvor X er H, F, Cl, Br, ( C^ Cs) alkyl, (C3-C„) cykloalkyl, N02, CF3, CN, SH, S( 0) J<l>\ OR<4>, COR<4> eller CONR<4>R<5>; Y er H, F, Cl, Br, ( C^ Ce) alkyl, (C3-C8) cykloalkyl, N02, CF3, CN, SH, S(0),jR<17>, OR<18> eller CONR18R19;R<2>0 er CONR<7>R<8>; Q er
    A er H, F, Cl, Br, I, CF3, OR9, S(0)pR<10>, COOR<11>, CONR9R11, CN, N02, COR<10>, CH2OR<u>, OCOR<10>, NR<9>R<n>, N(R<9>)COR<u>, S02NR<9>R<u>, B er H, F, Cl, Br, I, CF3, OR13, S(0)tR<14>, COOR<15>, CONR<13>R15, CN, N02, COR<14>, CH2OR1<5>, OCOR14, NR13R1<5>, N(R<13>)COR<15> eller S02NR<13>R<15>; forutsatt at A og B ikke begge kan være H; eller A og B sammen, bundet til det samme ringkarbon i Q<1>, utgjør okso, eller når A ikke er H at B er som definert ovenfor eller er (Ci-CJ alkyl;A<1> er F, Cl, Br, I, CF3, OR<9>, S(0)pR<10>, COOR<11>, CONR<9>R<u>, CN, NOz, COR<10>, CH2<O>R<n>, OCOR<10>, NR<9>R<n>, N(R<9>)COR<n> eller S02NR<9>R<n>; Q<1> er
    m, n, p, q og t hver utgjør null, én eller to;
    W og Z er hver 0, S eller NR<11>;
    W<1> og W<2> er hver 0, S eller NR1<0>, forutsatt at når den ene av W1 og W<2> er 0, S eller NR1<0>, er den andre 0 eller S;
    R<3>, R6, R1<0>, R<14> og R<17> er hver (C^Cg)alkyl eller fenyl; R<5>,
    R<8>, R<1>1, R1<5> og R<19> er hver H, (Ci-Cg) alkyl eller fenyl; R<4>, R<7>, R9, R13 og R<18> er hver H eller (Ci-CJ alkyl; og R<12> er H, F, Cl, Br, CF3 eller (Cx-C6) alkyl ;
    karakterisert ved at en forbindelse med formel
    hvor Q og n er som tidligere definert, omsettes med et molart overskudd av 1,1'-karbonyldiimidazol i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære, og det således oppnådde produkt omsettes med et substituert 2-oksindol med formel
    hvor X, Y og R<20> er som definert ovenfor, i nærvær av et basisk middel ved ca. 0-50°C, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under en inert atmosfære.
NO934268A 1989-04-18 1993-11-25 Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater NO177305C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34011389A 1989-04-18 1989-04-18
NO901684A NO176759C (no) 1989-04-18 1990-04-17 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte-2-oksindol-derivater

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO934268L NO934268L (no) 1990-10-16
NO934268D0 NO934268D0 (no) 1993-11-25
NO177305B true NO177305B (no) 1995-05-15
NO177305C NO177305C (no) 1995-08-23

Family

ID=26648217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO934268A NO177305C (no) 1989-04-18 1993-11-25 Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO177305C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO934268D0 (no) 1993-11-25
NO177305C (no) 1995-08-23
NO934268L (no) 1990-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2506478B2 (ja) ３―置換―２―オキシインド―ル誘導体
US4556672A (en) 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
KR930005447B1 (ko) 아자옥스인돌 유도체
US5300655A (en) 2-carboxy-thiophene derivatives
Igidov et al. Synthesis, recyclization under the action of methanol and analgetic activity of N'-(5-aryl-2-oxofuran-3 (2 H)-ylidene) furan-2-carbohydrazides
NO177305B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater
EP0540614B1 (en) 3-(1-substitutedpyrazoyl)-2-oxindole derivatives
FI106459B (fi) Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi
US8546385B2 (en) Benzoic pyrrolopyridine derivatives
US4730004A (en) Analgesic and anti-inflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
US4791131A (en) Analgesic and antiinflammatory 1-acyl-2-oxindole-3-carboxamides
NO178193B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-heteroaryloksindol-3-karboksamider
NO165798B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-disubstituerte 2-oksindol-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees