KR930005447B1 - 아자옥스인돌 유도체 - Google Patents

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화이자 인코포레이티드
알렌 제이. 스피겔
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Abstract

내용 없음.

Description

아자옥스인돌 유도체
본 발명은 아자옥스인돌, 보다 특히, 4-, 5-, 6- 및 7-아자옥스인돌 유도체, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,569,942호에는 하기 일반식의 몇몇 2-옥스인돌-1-카복스아미드가 개시되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 H, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 니트로, 페닐, (C2-C4)알카노일, 벤조일, 테노일, (C1-C4)알칸아미도, 벤즈마이도 또는 각각의 알킬이 1내지 3개의 탄소를 갖는 N,N-디알킬설파모일이고 ; Y는 H, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 트리플루오로이며 ; R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C4-C7)사이클로알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 알킬이 1내지 3개의 탄소를 갖는 페닐알킬, 알킬이 1내지 3개의 탄소를 갖는 (치환된 페닐)알킬, 알킬이 1내지 3개의 탄소를 갖는 (치환된 페곡시)알킬, 알킬이 1내지 3개의 탄소를 갖는 (티옥페녹시)알킬, 나프틸, 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 또는 -(CH2)n-Q-R0(여기에서, n은 0, 1또는 2이고 ; Q는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 테트라히이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피오피란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조[b]푸란 및 벤조[b]티오펜으로부터 유도된 2개의 라디칼이며 ; R0는 H 또는 (C1-C3)알킬이다이고 ; 및 R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 일반식
Figure kpo00002
(여기에서, R3및 R4는 각각 H, 플루오로, 클로로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 리플루오로에틸이다)이다.
상기 특허에서는 또한 상기 2-옥스인돌-1-카복스아미드가 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제의 억제제이고, 포유동물에서 진통 활성을 가지며 통증의 치료 및 류마티스성 관절염 및 골관절염과 관련된 염증 및 통증과 같은 만성 질병 증상을 경감시키는데 유용함이 개시되어 있다.
미합중국 특허 제4,566,672호에는 하기 일반식의 몇몇 3-아실 치환된 2-옥스인돌-1-카복스아미드가 개시되어 있다 :
Figure kpo00003
상기식에서, X, Y 및 R1은 미합중국 특허 제4,569,942호의 화합물에 대해 상술한 바와 같다.
미합중국 특허 제4,556,672호의 화합물은 상기 논의된 미합중국 특허 제4,569,942호의 화합물과 동일한 활성을 갖는 것으로서 개시되어 있다.
1988년 4월 13일자로 출원되고 그의 양수인에게 양도된 미합중국 특허 제181,131호에는 인터류킨-1(IL-1)의 생합성을 억제하고 IL-1 매개된 질병 및 기능 장애를 치료하는데 하기 일반식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염기성 염을 사용함을 개시하고 있다 :
Figure kpo00004
상기식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이며, R은 벤질 또는 티에닐이다.
1988년 10월 18일자로 출원되고 그의 양수인에게 양도된 PCT 특허출원 제PCT/US88/03658호에는 하기 일반식의 비-스테로이드성 소염제가 개시되어 있다 :
Figure kpo00005
상기식에서, X 및 Y는 각각 수소, 플루오로 또는 클로로이고 ; R1은 2-티에닐 또는 벤질이며 ; R은 탄소원자 2내지 10개의 알카노일, 탄소원자 5내지 7개의 사이클로알킬카보닐, 탄소원자 7내지 10개의 페닐알카노일, 클로로벤조일, 메톡시벤조일, 테노일, 오메가알콕시카보닐알카노일(상기 알콕시는 1내지 3개의 탄소원자를 갖고 상기 알카노일은 3내지 5개의 탄소원자를 갖는다) ; 탄소원자 2내지 10개의 알콕시카보닐 ; 페녹시 카보닐 ; 1-(아실록시)알킬(상기 아실은 1내지 4개의 탄소원자를 갖고 상기 알킬은 2내지 4개의 탄소원자를 갖는다) ; 1-(알콕시카보닐록시)알킬 (상기 알콕시는 2내지 5개의 탄소원자를 갖고 상기 알킬은 1내지 4개의 탄소원자를 갖는다) ; 탄소원자 1내지 3개의 알킬 ; 탄소원자 1내지 3개의 알킬설포닐 ; 메틸페닐설포닐 또는 디알킬 포스포네이트(상기 알킬은 각각 탄소원자 1내지 3개의 알킬이다)이다.
본 발명의 화합물은 소염 및 진통제이며 하나 이상의 프로스타글란딘 H2신타제, 5-리폭시게나제 및 인터류킨-1 생합성의 억제제이다. 프로스타글란딘 H2신타제 및 5-리폭시게나제는 각각 프로스타글란딘과 류코트리엔(상기 둘다는 여러 염증 질병의 매게치이다)으로서 알려진 화합물 부류의 생체내 합성을 촉진한다. 예를들면, 프로스타글란딘 H2신타제는 다른 질병 상태중에서도 포유동물의 관절염 관절의 병원론에 관련된 것으로 알려져 있다. 류코트리엔은 다른 질병들 중에서도, 천식, 관절염, 건선, 궤양, 발작, 심근 경색증 및 과민성 장질병의 공지된 매개체이다.
프로스타글란딘 H2신타제 및 5-리폭시게나제를 억제하므로써 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 합성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 프로스타글란딘 매개된 질병 및 류코트리엔 매개된 질병 모두의 예방 및 치료에 상기 화합물을 유용하게 만든다.
IL-1 생합성을 억제하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 능력은 상기 화합물을 포유동물에 있어서 IL-1 매개된 질병 및 면역 기능장애를 치료하는데 유용하게 만든다. IL-1 매개된 질병들은 골다공증, 치근막 질병 및 조직 흉터와 같은 골 및 결합 조직 대사 질병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. IL-1 매개된 면역 기능장애는 알레르기, 건선, 및 전신 홍반성 루프스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 진통 활성은 상기 화합물을 통증의 억제, 예를들면, 수술후의 통증 및 외상의 통증을 억제하기 위해 포유동물에게 투여하는데 유용하게 만든다.
그들의 진통 활성은 또한 상기 화합물을 류마티스성, 관절염의 염증 및 골관절염 및 다른 근-골격질병과 관련된 통증과 같은 만성 질병 증상을 경감시키기 위해 포유동물에게 만성 투여하는데 유용하게 만든다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다 :
Figure kpo00006
상기식에서, A, B, D 및 E중의 하나는 N이고 그 나머지는 CH이며 ; X 및 Y는 독립적으로 수소, OR3, 하이드록시, (C1-C6)알킬, CF3, COR3, 할로겐(예 : 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드), COOR3, CONR3R3, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2R3및 SO2NR3R3로 부터 선택되고 ; R1은 (C1-C6)알킬 또는 CONHR4이며 ; R2는 (C1-C8)알킬 (바람직하게는 (C3-C8)사이클로알킬), (CH2)nR5(여기에서 n은 0 또는 1이다) 또는 NHR6이고 ; R3는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 알릴 또는 수소(여기에서, 상기 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이며 ; R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C8)사이클로알킬, COR3(여기에서, R3는 상기 정의한 바와 같다), 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 각각의 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 잔기는 티오펜 및 푸란으로 부터 선택되고, 각각의 상기 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체로 치환된다)이고 ; R5는 (C3-C8)사이클로알킬, 수소, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기에서, 각각의 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로 아릴 그룹의 헤테로아릴 잔기는 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고, 각각의 상기 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체로 치환된다)이며 ; R6는 페닐, 티오펜 또는 푸란(여기에서, 상기 페닐, 티오펜 및 푸란은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시 및 티오플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고 ; W는 수소, (C2-C10)알카노일, (C5-C7)사이클로알킬카보닐, (C7-C10)페닐알카노일, 클로로벤조일, 테노일, 오메가-(C2-C4)알콕시카보닐-(C3-C5)알카노일, (C2-C10)알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 1-[(C1-C4)아릴록시]-(C2-C4)알킬, 1-[(C2-C5)알콕시-카보닐록시]-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬, 메틸페닐설포닐 및 디-(C1-C3)알킬 포스포네이트나 ; 단, (a) E가 질소일때, X 및 Y중 적어도 하나는 수소이외의 것이고 ; (b) R2가 NHR6이거나 또는 R1이 (C1-C6)알킬일때, W는 수소이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기성 부가염에 관한 것이다.
적합한 산 부가 염의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 주석산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 설폰산(예 : 메탄설폰산 및 벤젠설폰산) 및 관련 산의 염이 있다. 바람직하게, 산 부가염은 인산염이다. 제조할 수 있는 일반식(Ⅰ) 화합물의 전형적인 염기성 부가염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염 및 알칼리 및 알칼리 토금속의 염이다. 특히 가치 있는 것은 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 염이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 B 또는 E가 질소이고, X 및 Y중 적어도 하나가 클로로이며, R2가 (CH2)nR5이고, n이 0이며, R5가 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R1이 CONHR4이며 R4가 수소 또는 (C1-C6)알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같다 : 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드 ; 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 및 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐-카복스아미드, 기타 특정한 일반식(Ⅰ) 화합물 : 5-클로로-3-(3-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 3-(2-푸로일)-5-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 3-(2-테노일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드 ; 6-클로로-3-(3-푸로일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-아세틸-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 5-시아노-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ; 3-(2-푸로일)-5-트리플루오로메틸-6-아자옥스인돌-1-N-사이클로헥실카복스아미드 ; 및 5-클로로-3-페닐아세틸-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드.
본 발명은 또한 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다:
Figure kpo00007
상기식에서, A, B, D, E, X 및 Y는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와 같다.
상기 화합물들은 일반식(Ⅰ) 화합물을 합성할때 중간체이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에 있어서, 천식, 건선, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 만성염증 질병과 전신 홍반상 루프스와 같은 면역 기능 장애로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 상태를 예방하거나 또는 경감시키는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 상태를 예방하거나 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증을 예방하거나 또는 경감시키는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에 있어서 통증을 예방하거나 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식, 건선, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 만성 염증 질병과 전신 홍반성 루프스와 같은 면역 기능장애로 부터 선택된 상태를 예방하거나 또는 경감시키는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 상기 상태를 예방하거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 통증을 예방하거나 또는 경감시키는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물, 또는 그의 약학적으로 하용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어서 통증을 예방하거나 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-리폭시게나제를 억제하거나 또는 인터류킨-1 합성을 억제하는 양의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에 있어서 5-리폭시게나제 또는 인터류킨-1 합성을 억제하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-리폭시게나제를 억제하거나 또는 인터류킨-1 합성을 억제하는양의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 포유동물에 있어서 5-리폭시게나제 또는 인터류킨-1 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타글란딘 H2신타제 합성을 억제하는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에 있어서 상기 합성을 억제하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로스타글란딘 H2신타제 합성을 억제하는데 효과적인 양의 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는 상기 포유동물에 있어서 상기 합성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와같이 “알킬”이라는 용어는 비분지, 분지 또는 사이클릭 잔기 도는 그의 조합을 갖는 포화된 1개의 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
W가 수소 이외의 것인 일반식(Ⅰ) 화합물은 W가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물의 전구약물이다. “전구약물”이라는 용어는 포유동물에 투여한 다음 포유동물에 의해 흡수되어 대사 단계를 통해 생체내로 상기 약물이 방출되는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 아자옥스인돌 고리상의 2번 위치의 카보닐 탄소와 상기 고리의 3번 위치에 탄소가 결합된 아실 탄소의 존재에 기인하여 여러가지 토오토머형으로 존재한다. 상기 화합물은 또한 상기 고리의 1번 위치의 질소와 2번 위치의 탄소 사이에 이중결합이 존재하는 토오토머 구조의 기하 이성체로서 존재한다. 본 발명은 일반식(Ⅰ) 화합물의 모든 토오토머 형태 및 기하 이성체에 관한 것이다.
W가 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물을 하기 도식 1-5에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다.
달리 기록하는 것을 제외하고 반응도식에서 및 다음에 논의되는 A, B, D, E, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기와 같이 정의한다.
[도식 1]
Figure kpo00008
[도식 2]
Figure kpo00009
[도식 3]
Figure kpo00010
[도식 4]
Figure kpo00011
[도식 5]
Figure kpo00012
도식 Ⅰ에 관해서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 다음과 같이 얻을 수 있다. Q가 할로겐인 일반식(Ⅱ)인 화합물을 약 -30내지 약 50℃의 온도의 디메틸포름아미드 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매중에서 일반식 R7O2CCH2CO2R8(여기에서 R7및 R8은 동일하거나 상이하며 (C1-C6)알킬 및 벤질로부터 선택된다)의 디알킬 말로네이트 에스테르 또는 일반식 NCCH2CO2R7(여기에서, R7은 상기 정의한 바와 같다)의 사이노아세테이트와 반응시킨다. 바람직한 용매는 1,2-디메톡시에탄이며 바람직한 온도는 25℃이다. 일반식(Ⅲ)의 니트로 화합물(여기에서, G는 CO2R8또는 CN이고 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다)을 얻는다.
이어서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ⅳ)의 상응하는 아미노 화합물(여기에서 R7및 G는 상기 정의한 바와 같다)또는 일반식(Ⅳ´)의 아자옥스인돌(여기에서 G는 상기 정의한 바와 같다)을 생성한다(하나 또는 두개 모두의 생성물을 형성할 수도 있다). 상기 반응은 전형적으로 약 0℃내지 약 70℃의 온도, 바람직하게는 주변 온도(약 20℃)에서 금속 촉매와 적합한 용매중에서 질소대기하에 수행한다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트 및 디메틸포름아미드가 있다.
에탄올이 바람직한 용매이다. 바람직한 촉매는 라니(Raney) 니켈이다. 상기 반응의 수소 압력은 약 1기압내지 약 5기압, 바람직하게는 약 3기압으로 유지시켜야 한다. 여과에 의한 촉매의 제거 및 용매의 제거로 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 일반식(Ⅳ´)의 화합물중 하나 또는 둘다를 얻는다. 한편, 일반식(Ⅲ)의 니트로 화합물을 아연, 철 또는 주석과 같은 금속과 수성 염산 또는 아세트산 같은 산을 사용하여 환원시킬 수 있다. 상기 반응은 또한 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 일반식(Ⅳ´)의 화합물(여기에서, R7및 G는 상기 정의한 바와 같다)중 하나 또는 둘다를 생성한다. 약 0내지 120℃의 온도가 적합하며 편리함에 있어서 실온이 바람직하다.
일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌은 상기 반응에서 생성된 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅳ´)화합물을 단리시키고 약 50℃내지 약 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 상기를 희염산, 브롬화 수소산 또는 황산과 반응시킴으로써 상기 화합물로부터 제조할 수도 있다.
일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌 핵을 준비하여, 일반식(Ⅰ)의 아자옥스인돌-1-카복스아미드를 하기와 같이 제조할 수도 있다.
첫번째 단계는 3-아실 치환체의 결합을 포함한다.
상기 아실화 반응은 표준 방법을 사용하여 저급 알칸올 용매의 알카리금속 염(예를들면, 나트륨 에톡사이드)의 존재하에 저급 알칸올 용매(예를들면 에탄올)중에서 일반식 R2COOH의 적합한 산 유도체와 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시킴으로써 수행할 수도 있다. 사용할 수 있는 일반식 R2COOH의 산이 전형적인 유도체는 산염화물, 일반식 R2COOCOR2의 산 무수물 및 일반식 R2COO-(C1내지 C6알킬)의 알킬 에스테르를 포함한다.
과량의 산 유도체를 사용할 수도 있으며 알콕사이드 염은 유도체를 기준으로 1내지 7몰 당량의 양으로 존재할 수 있다. 단순한 알킬 에스테르 2당량과 함께 5당량의 알콕사이드염 또는 산 염화물 또는 무수물 2당량과 함께 7당량의 알콕사이드 염을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식 R2COOH의 산 유도체와 일반식(Ⅴ) 화합물간의 반응은 대개 약 0내지 약 25℃의 온도에서 시작한다. 이어서, 반응 혼합물을 전형적으로 약 50내지 약 130℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 80℃에서 가열하여 반응을 완료시킨다. 상기 조건하에서, 수시간, 예를들면 2시간 내지 수일, 예를들면 2일의 반응시간이 통상적으로 사용된다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 과량의 물로 희석하고 산성화시킨다.
이어서 일반식(Ⅵ)를 갖는 아실화된 생성물을 여과 또는 용매 추출의 표준 방법에 의해 회수할 수 있다.
상기와 같이 형성된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 클로로 설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 R1이 CONHSO2Cl임을 제외하고는 일반식(Ⅰ)과 동일한 일반식(이후부터는 일반식(Ⅶ)로서 지칭함)을 갖는 화합물을 제조할 수도 있다.
반응은 반응-불활성 용매, 즉 클로로설포닐 이소시아네이트 또는 일반식(Ⅶ)의 생성물인 N-클로로설포닐-2-옥스인돌-1-카복스아미드와 반응하지 않는 용매중에서 수행한다.
대표적인 용매로는 디에틸 에티르와 같은 디알킬 에테르 ; 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 사이클릭에테르 ; 벤젠, 크실렌 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 ; 아세토니트릴 ; 및 그의 혼합물이 있다.
반응을 일반적으로 주변온도 내지 사용한 용매의 환류온도 범위의 온도에서 수행한다. 일반적으로, 약 25내지 약 110℃의 온도가 유리하다. 원한다면 20℃ 이하, 예를들면 -70℃까지의 온도를 사용할 수 있다. 그러나, 실제에서는 경제적인 이유로 0℃ 이하의 온도는 보다 낮은 수율을 생성하므로 피한다.
일반식(Ⅵ)의 화합물과 클로로설포닐 이소시아네이트는 일반적으로 동몰 내지 30% 과량의 클로로설포닐 이소시아네이트, 즉 1 : 1 내지 1 : 1.3범위의 몰 비율로 반응시킨다. 지나친 과량의 클로로설포닐 이소시아네이트는 유리하지 않는 것 처럼 보이며 경제적인 이유로 사용하지 않는다.
이렇게 생성된 일반식(Ⅶ)의 클로로설포닐 유도체를 원한다면, 단리시키거나 R1이 CONH2인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 단리시키지 않고 동일한 반응 용기내에서 가수분해를 통해 직접 전환시킬 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 중간체 클로로설포닐 화합물의 단리를 본 분야의 숙련가에게 알려진 방법, 예를들면 여과 또는 용매의 증발에 의해 성취한다.
일반식(Ⅶ)의 클로로설포닐 유도체의 가수분해를 상기 화합물을 단리하거나 또는 단리하지 않고, 물(바람직하게는 빙수), 수성산 또는 수성 염기로 상기 화합물을 처리함으로써 수행한다. 가수분해 단계가 2-상 시스템을 포함하는 경우에라도 물 단독 또는 수성산이 일반적으로 유리하다. 가수분해 속도가 용해도 문제를 극복할 정도로 충분히 빠를때, 물만 사용하는 것이 다른 가수분해 방법보다 큰 규모 반응의 견지에서 보다 경제적이다.
산의 양은 가수분해 단계에서 중요하지 않다.
상기는 동몰량 미만 내지 동몰량 이상의 범위일 수 있다. 또한 중요하지 않은 것은 사용한 산의 농도이다. 일반적으로, 가수분해 단계에 수성산을 사용할때, 일반식(Ⅶ) 화합물의 몰당 약 0.1내지 3.0몰을 사용한다. 일반적으로 취급의 용이함을 위해 약 1내지 6몰의 산 농도를 사용한다. 수성산은 종종 일반식(Ⅶ)의 중간체를 단리할 때 및 단일-상 가수분해 혼합물을 원할때 사용한다.
대표적인 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 포름산, 시트르산 및 벤조산이다.
가수분해를 단순히 약 실온에서 공기에 개방시켜둔 DMSO 용액중에서 N-클로로설포닐 카복스아미드를 교반함으로써 수행하는 것이 종종 바람직하다. 더 높은 온도(50℃ 이상)로 생성물을 연속적으로 가수분해시킬 수 있다. DMSO의 빙점까지의 더 낮은 온도를 사용할 수 있지만 보다 낮은 반응속도가 생성된다. 상기 반응을 용매로서 DMSO-d6를 사용하여1H NMR에 의해 쉽게 수행할 수 있다.
반응의 완료시, 혼합물을 과량의 물에 붓고 조 생성물을 여과에 의해 단리시킨다. DMSO 이외의 용매를 또한 사용할 수도 있다. 적합한 용매의 예로는 클로로포름 및 디메틸포름아미드가 있다.
W가 수소이고, R1이 CONHR4이며, R4가 수소 이외의 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식 R4-N=C=O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 도식 1에 따라 제조할 수도 있다. 가장 통상적으로, 약 25내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80내지 약 130℃ 범위의 온도에서 불활성 용매 중에서 실질적으로 동몰량의 반응물을 접촉시킴으로써 반응을 수행한다. 상기 상황에서, 불활성 용매는 적어도 하나의 반응물을 용해시키고, 반응물 또는 생성물과 불리하게 상호작용하지 않는 것이다. 사용할 수 있는 전형적인 용매로는 옥탄, 노난, 데칸 및 데칼린과 같은 지방족 탄화수소 ; 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 테트랄린과 같은 방향족 탄화수소 ; 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 디(2-메톡시에틸)에테르와 같은 에테르 ; 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 설폭사이드와 같은 극성의 비양성자성용매가 있다. 반응시간은 반응온도에 따라 변화하지만 100내지 130℃이 온도에서 수시간, 예를들면 5내지 10시간의 반응시간이 통상적으로 사용된다.
비교적 비-극성의 반응 용매는 일반식(Ⅵ) 화합물과 일반식 R4-N=C=O의 이소시아네이트의 반응용으로 사용시, 생성물은 반응 혼합물을 실온으로 냉각할때 반응의 말기에 대개 용액에서 나온다. 이런 상황에서는, 생성물을 대개 여과에 의해 회수한다. 그러나, 비교적 극성 용매를 사용하고 생성물이 반응의 말기에 용액에서 나오지 않는 경우, 생성물을 용매 증발에 의해 회수할 수 있다. 한편, 수-혼화성 용매의 경우에, 물로 반응 매질을 희석시켜 생성물을 침전시키고, 다시 여과에 의해 상기를 회수할 수 있다. 반응 생성물을 표준 방법, 예를들면 재결정에 의해 정제시킬 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식 R4-N=C=O의 이소시아네이트간의 반응을 3급 아민(예를들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸 모르폴린 또는 N,N-디메틸아닐린)과 같은 염기를 가함으로써 촉진시킬 수 있다. 약 1내지 4당량의 염기성 서약을 대개 가한다. 상기는 약 20내지 약 100℃의 반응 온도의 사용을 허용한다. 반응의 말기에, 반응 매질은 중성임에 틀림없으며(또는 산성으로 만든다) 이어서 생성물을 상기 개시한 바와 같이 단리시킬 수도 있다.
R1이 COHNR4인 일반식(IA) 화합물의 제조를 위해 사용하는 바람직한 조건은 다음과 같다 : 용매-DMSO ; 온도 -80℃ 내지 100℃ ; 염기-트리에틸아민(2당량) ; 이소시아네이트-1.5당량 ; 시간-3 내지 6시간.
일반식 R4-N=C=O의 이소시아네이트를 표준 방법에 의해 제조할 수 있다(Sandler and Daro, “Organic Functional Group Preparations”, Part I, Second Edition, Academic Press, Inc., New York, N.Y., Chapter 12, pp. 364-369(1983)). 특히 유용한 방법으로는 일반식 R4-NH2의 적합한 아민과 포스갠과의 반응이 있다 :
R4-NH2+COCl2―→R4-N=C=O+2HCl
X 및 Y가 둘다 수소인 일반식(Ⅴ) 화합물(즉, 치환되지 않은 4 및 6-아자옥스인돌)의 제조를 위해 도식 1에 예시된 방법에 대한 변화가 문헌에 개시되어 있다(Finch et al., Journal of Organic Chemsitry, 37, 51(1972) ; Daisley and Hanbali, Synthetic Co㎜unications, 11, 743(1981), Parrick et al., Journal of the Chemical Society, 1531(1974) 참조).
도식 2 및 3은 일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌을 제조하는 또다른 방법을 예시한다.
도식 2에 관해서, 일반식(Ⅷ)의 아자인돌을 브롬 3당량과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 2브롬화된 화합물을 생성시킨다. 적합한 시약의 예로는 브롬, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 및 N-브로모숙신이미드가 있다. 반응을 1 내지 7 사이의 pH를 갖는 t-부틸알콜/물 또는 t-부틸알콜, 바람직하게는 t-부틸알콜/물과 같은 극성의 불활성 용매중에서 수행한다. 적합한 반응 온도는 약 0내지 약 50℃(25℃가 바람직하다)이다. 이어서 상기와 같이 형성된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수소 기체와의 반응에 의해 환원시켜 일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌을 얻는다. 환원반응을 전형적으로 탄소상 10% 팔라듐 촉매의 존재하에 약 1 내지 약 5기압의 압력 및 약 25내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 25℃가 바람직한 온도이며 3기압이 바람직한 압력이다.
D가 질소인 일반식(Ⅴ)가 아자옥스인돌(5-아자옥스인돌)을 상술한 방법을 변화시키므로써 도식 2에 따라 제조할 수도 있다. D가 질소인 일반식(Ⅷ)화합물을 3보다는 4당량의 브롬과 반응시켜 혼합물의 pH를 약 6.5내지 약 7로 서서히 조절하면서 X가 브롬이고 아자옥스 인돌 고리의 “7”번 위치에 탄소가 결합된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다. 탄소-브롬 결합의 연속적인 가수분해로 D가 질소인 일반식(Ⅴ) 화합물을 수득한다. 상기 가수소분해를 일반적으로 약 1내지 약 5기압, 바람직하게는 3기압의 압력에서 탄소상 10% 팔라듐을 사용하여 수행한다.
도식 2에 따른 일반식(Ⅴ) 화합물(여기에서, A는 질소이다)의 합성은 문헌[Harfat and Carts, Tetrahydron letters, 28, 4027(1987)]에 예시되어 있다.
도식 3은 일반식(Ⅴ) 화합물(및 따라서 일반식(Ⅰ) 화합물)을 제조하는데 유용한 또다른 경로를 예시한다.
도식 3에 관해서, 일반식(Ⅹ)의 화합물을 2-(4-클로로페녹시)아세토니트릴과 반응시켜 K가 CN인 일반식(XI)의 화합물을 생성한다. 반응을 전형적으로 적합한 용매중의 강염기의 존재하에서 수행한다(Makosza, et al. Liebigs Ann, Chem., 1988, 203) 참조). 적합한 염기로는 3급 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드가 있다. 바람직한 염기는 칼륨 t-부록사이드이다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디메틸포름아미드가 있다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 반응을 약 -78℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 -10℃의 온도에서 수행한다.
상기와 같이 생성된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 무기산, 바람직하게는 희염산을 사용한 반응 혼합물의 중화 및 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 염화 메틸렌, 바람직하게는 디에틸 에테르를 사용한 표준 추출 단리에 의해 정제한다. 이어서 추출물로 부터의 유기 잔류물을 환원시켜 K가 CN인 일반식(XII)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 전형적으로 약 0℃내지 약 70℃의 온도, 바람직하게는 주변온도(약 20℃)에서 금속 촉매와 함께 수소대기하의 적합한 용매중에서 수행한다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트 및 디메틸포름아미드가 있다. 에탄올이 바람직한 용매이다. 바람직한 촉매는 라니 니켈이다. 반응의 수소압은 약 1기압 내지 약 5기압 사이, 바람직하게는 약 3기압에서 유지시켜야 한다. 여과 및 용매의 제거에 의한 촉매의 제거로 일반식(XII)의 생성물을 수득한다.
이어서 상기와 같이 형성된 일반식(XII)의 화합물을 수성 무기산중에서 가수분해에 의해 일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌을 환화시킨다. 허용가능한 산의 예로는 수성 황산, 염산 및 브롬화수소산이 있다. 약 25내지 약 150℃의 반응 온도가 적합하며, 150℃가 바람직하다.
다음의 방법은 도식 3에 예시된 방법의 변형이다. 일반식(Ⅹ)의 화합물을 적합한 용매중에서 강염기의 존재하에 t-부틸(페닐티오)-아세테이트와 반응시킨다(Maksoza and Winiarski, J. Org. Chem.; 49.(1984) 참조).
적합한 염기로는 수산화 나트륨 및 수소화나트륨이 있다. 바람직한 염기는 수산화 나트륨이다. 적합한 용매로는 디메틸설폭사이드, 액체 암모니아 및 피리딘이 있다.
디메틸 설폭사이드가 바람직한 용매이다. 반응을 약 -78 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 수행한다. 상기 반응으로 K가 CO2tBu인 일반식(XI)화합물을 생성시키고, 이어서 상기를 K가 CN인 일반식(XI)의 화합물에 대해 상기에서 개시한 바와같이 정제한다.
이어서 K가 CO2tBu인 일반식(XI)의 화합물을 환원시켜 K가 CO2tBu인 일반식(XII)의 화합물을 형성한다. 상기 반응을 K가 CN인 일반식(XI)의 화합물에 대해 상기에서 개시한 바와 같은 촉매적 수소화, 또는 K가 CO2tBu인 일반식(XI)화합물과 수성 염산 또는 아세트산과 같은 산 중에서 아연, 철 또는 주석과 같은 금속의 반응에 의해 수행할 수도 있다. K=CO2tBu인 일반식(XII) 화합물의 단리 후에, 상기를 불활성 용매중에서 산으로 처리함으로써 일반식(Ⅴ)가 상응하는 아자옥스인돌로 환화시킨다. 허용 가능한 산의 예로는 염산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔설폰산이 있다. 적합한 용매로는 염화 메틸렌, 벤젠 및 톨루엔이 있다. 바람직한 용매는 벤젠이다. 약 25내지 약 150℃의 반응 온도가 허용가능하며, 80℃가 바람직하다. 몇몇 경우에, 예를들면 K가 CO2t-BU임.
일반식(XI) 화합물의 환원을 산중에서 금속을 사용하여 수행하는 경우, K가 CO2tBu인 일반식(XII) 화합물의 환화를 동일 반응계내에서 수행할 수 있다. 동일 반응계 내에서의 환화에 있어서는, 100℃가 바람직한 온도이며 아세트산이 바람직한 산이다.
X 및 Y중의 하나가 메틸이고 다른 하나가 수소인 일반식(Ⅴ)의 몇몇 화합물의 합성이 다이슬레이 등(Daisley et al)의 문헌[Synthetic Co㎜unictions, 5(1), 53-57(1975)]에 개시되어 있다.
R1이 CONHR4이고 W가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 또한 도식 4에 예시된 방법에 의해 제조할 수도 있다. 상기 방법은 아자옥스인돌 핵의“3”번 위치를 아실화시킨 후 1번 위치에 R1치환체를 가하는 단계를 포함하는, 도식 1의 방법의 변형이다. 상기 방법을 수행하기 위해서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 -30℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 그리고 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에, 1,2-디메톡시에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매중에서, Bz가 벤질인 일반식 CH2(CO2Bz)2´의 에스테르와 반응시킨다. 상기 반응으로 일반식(XIV)의 화합물이 생성되고, 이어서 상기를 일반식(Ⅲ)의 에스테르로 부터 일반식(Ⅴ)의 아자옥스인돌을 형성시키기 위해 상기 개시한 도식 1의 방법에 따라 일반식(XV)의 상응하는 아민과 일반식(XVI)의 아자옥스인돌로 전환시킨다. 이어서 일반식(XVI)의 아자옥스인돌을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성하기 위해 상기 개시한 도식 1의 방법에 따라, 상기를 일반식 R4-N=C+O의 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 1번 위치에서 치환시켜 R1이 CONHR4인 일반식(XVII)의 아자옥스인돌을 형성한다.
수소로 일반식(XVII)의 에스테르를 환원시켜 일반식(XVIII)의 상응하는 카복실산을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 약 1내지 약 5기압의 압력, 약 25내지 약 50℃의 온도 및 탄소상 10% 팔라듐 촉매의 존재하에서 수행한다. 이어서 일반식(XVIII)의 산을 약 50내지 약 200℃의 온도에서 가열하여 상기 아자옥스인돌 핵의 “3”번 위치가 치환되지 않은 일반식(XIX)의 화합물을 생성한다.
이어서 상기와 같이 형성된 일반식(XIX)의 화합물을 일반식 R2COOCOR2의 산 염화물 또는 무수물과 반응시킴으로써 “3”번 위치에서 재-아실화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성한다. 상기 반응을 전형적으로 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는염화메틸렌과 같은 극성의, 비 양성자성 용매중에서 수행한다. N,N-디메털포름아미드가 바람직한 용매이다. 일반식(XIX)의 화합물, 용매 및 염기를 함유하는 용액에 산 염화물 또는 무수물을 서서히 가하는 동안, 반응 혼합물을 전형적으로 약 0℃로 냉각시킨다. 이어서 상기를 약 25℃로 가온하고 반응을 상기 온도에서 계속한다. 약 30분 내지 약 2시간의 반응 시간이 통상적이다. 반응의 말기에, 반응 혼합물을 산성화시키고 생성물을 예를들면 여과에 의해 회수한다. 회수된 생성물을 세척하고, 건조시키고 또한 재결정과 같은 표준 방법에 의해 정제시킬 수 있다.
일반식(XIX)의 화합물로 부터 R2가 NHR6인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 하기의 방법이 바람직하다. 일반식(XIX)의 화합물을 일반식 R6NCO의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응은 전형적으로 반응-불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성의 비양성자성 용매중에서 수행한다. 또한, 반응을 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 알칼리 및 알칼리 토금속 수소화물 및 3급 유기 아민이 있다. 바람직한 염기는 수소화 나트륨이다.
실시할때는, 이소시아네이트를 적합한 용매중의 옥스인돌 유도체 및 염기에 가한다. 약 1몰 당량의 이소시아네이트와 염기를 사용하는 것이 바람직하며, 각각 50% 정도의 과량을 사용함으로써 최상의 결과를 얻는다. 시약을 일반적으로 약 -10내지 약 0℃의 냉소에서 결합시키고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키는 것이 바람직하다. 약 실온 내지 약 45℃의 온도에서, 반응을 진행시켜 이소시아네이트의 반응성에 따라 약 수분 내지 약 18시간내에 완료시킨다. 반응의 완료시, 혼합물을 얼음/물에 가하고 약 2내지 약 5의 pH를 제공하기에 충분한 산으로 처리함으로써 생성물을 단리시킨다.
생성물을 여과하고 수 불혼화성 용매로 추출할 수 있다.
도식 5는 일반식(Ⅷ)의 아자인돌 핵으로 출발하여, R1이 (C1-C6)알킬인 일반식(Ⅰ) 화합물의 합성을 예시한다. 일반식(Ⅷ)의 이자인돌은 R10이 (C1-C6)알킬인 일반식 R10Br 또는 R10I의 화합물과 반응시켜 일반식(XX)의 N-치환된 이자인돌을 제공한다. 상기 반응을 전형적으로 염기의 존재하에 반응 불활성 용매중에서 수행한다. 적합한 염기로는 수산화 나트륨 또는 칼륨 및 수소화 나트륨 또는 칼륨이 있다. 염기로서 수산화물을 사용할때, 적합한 용매로는 아세톤과 디메틸설폭사이드가 있으며, 아세톤이 바람직하다. 염기로서 수소화물을 사용할때, 적합한 용매는 디메틸설폭사이드와 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응을 일반적으로 약 0내지 약 150℃에서 수행한다. 바람직한 온도는 약 25℃이다.
일반식(XX)의 아자인돌로 부터 R1이 (C1-C6)알킬인 일반식(XIX)의 N-치환된 아자옥스인돌을 제조하는데 하기의 두 방법을 사용할 수도 있다. 첫번째 방법은 일반식(Ⅷ)의 아자인돌로부터 일반식(Ⅴ)의 N-치환된 아자옥스인돌을 제조하기 위해 도식 2에 예시한 것과 유사하며, “1”번 위치의 질소가 (C1-C6)알킬로 치환된 것을 제외하고 일반식(Ⅸ)와 유사한 중간체 디브로모아자옥스인돌의 형성을 통해 진행된다.
두번째 방법은 일반식(XX)의 화합물을 N-클로로숙신이미드로 처리하여 일반식(XXI)의 3-클로로아자인돌을 제공함을 포함한다. 상기 반응을 일반적으로 염화메틸렌, 클로로포름 또는 t-부탄올과 같은 반응 불활성용매중에서 수행한다. 염화 메틸렌이 바람직한 용매이다. 적합한 온도 범위는 약 0내지 약 80℃이다.
일반식(XXⅠ)의 3-클로로아자인돌을 일반식(XIX)의 아자옥스인돌로 전환시키는 용매로서 빙초산을 사용하여 일반식(XXI)의 3-클로로아자인돌을 강산, 예를들면, 인산, 황산 또는 과염소산과 반응시킴으로써 수행한다.
적합한 온도 범위는 약 25℃내지 약 120℃이며, 바람직한 온도는 약 60℃이다. 바람직한 산은 인산이다. 사용된 기재 및 온도에 따라 반응시간을 약 1시간 내지 약 7일로 변화시킬 수도 있다.
R1이 (C1-C6)알킬인 일반식(XIX)의 아자옥스인돌을 R1이 (C1-C6)알킬인 일반식(Ⅰ) 화합물로 유도화시키는 것은 일반식(XIX) 화합물로 부터 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하기 위해 도식 4에서 상술한 방법에 따라 수행할 수도 있다.
W가 수소 이외의 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 W가 수소인 화합물의 전구약물은 적합한 3-아실-3-아자옥스인돌-1-카복스아미드(또는 N-치환된 카복스아미드)로 출발하여 하기의 두 방법에 의해 제조할 수도 있다. 첫번째 방법은 약 -10내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중의 적합한 3-아실-3-아자옥스인돌-1-카복스아미드(또는 N-치환된 카복스아미드) 및 동몰량의 트리에틸아민의 용액을 약간 과량의 필수 산 염화물, 클로로포메이트, 옥소늄염 또는 알킬화제로 처리함을 포함한다. 반응을 실온으로 가온하고 약 2내지 3시간동안 상기 온도에서 유지시킨다. 출발 옥스인돌이 완전하게 반응하지 않는 경우, 혼합물을 다시 냉각시키고, 추가로 아실화제 또는 알킬화재 및 상기와 비례하는 양의 트리에틸아민을 가하고 모든 출발 옥스인돌이 소모될때까지 상기 방법을 반복한다.
생성물을 1N 염산으로 세척하고 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 추출한 후에 반응 용매로부터 단리시킨다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 남아있는 잔류물을 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 몇몇의 경우에, 생성물을 반응 혼합물의 여과에 의해 직접 단리시켜 불용성 생성물을 모을 수 있다.
두번째 방법은 아세톤과 같은 무수 반응-불활성 용매중에서, 적합한 3-아실-3-아자옥스인돌-1-카복스아미드(또는 N-치환된 카복스아미드), 3배의 몰과량의 필수 알파-클로로알킬카보네이트, 5배의 몰과량의 요오드화 나트륨 및 2배의 몰과량의 무수 탄산칼륨을 접촉시키고 약 16시간동안 용매의 대략 환류온도에서 반응 혼합물을 가열함을 포함한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 디에틸 에테르 또는 클로로포름과 같은 수-불혼화성 용매로 추출한다. 생성물을 함유하는 용매를 농축시켜 조 물질을 제공하고, 상기를 재결정 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제시킬 수 있다.
각각의 상기 반응에서, 압력은 중요하지 않다.
약 0.5기압 내지 약 50기압의 압력이 일반적으로 적합하며, 1기압의 압력이 일반적으로 편리한 점에서 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염은 약 1화학 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 유리 염기(Ⅰ)의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조한다.
통상적인 농축 및 재결정 기법을 염을 단리시키는데 사용한다. 일반식(Ⅰ) 화합물이 염기성 부가염을 약 1화학당량의 유기 또는 무기 염기와 일반식(Ⅰ)의 상기 화합물을 반응시킴으로써 통상적인 방법으로 제조할 수도 있다.
인터류킨-1 생합성을 억제하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 능력을 하기에 개시된 분석 방법에 의해 결정할 수도 있다.
C3H/HeN 마우스(Charles River, Wilmington, Massa-chusetts)를 경부 탈구에 의해 죽이고 그의 복부에 70% 에탄올을 분무하여 다음 단계의 세포 제제물의 세균성 오염을 방지한다. 각 마우스의 복막내로 5% FCS(IL-1의 존재하에 흉선 세포 분석(hyclone Laboratories, Logan, Utach)에서 IL-1에 대한 우수한 반응성 및 IL-1 부재하에 낮은 자발적 증식에 대해 선별한 태아 송아지 혈청을 각 웰에 가한다. 상기 플레이트를 37℃에서 배양한다), 페니실린 스트렙토마이신(100단위/㎖-100㎍/㎖) 및 글루타민(2㎜)을 함유하는 RPMI(RPMI-1640 배니(Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas) 8㎖을 주사한다. 세포를 유리시키기 위해서 복막을 주무른다.
이어서 복부의 피부를 절개하여 아래 있는 근육층을 노출시킨다. 흉골 바로 아래의 노출된 근육층을 통해 바늘을 비스듬히 아래로 삽임함으로써 복막액을 20게이지 바늘로 제거한다. 6마리의 마우로부터의 복막액을 플라스틱 원추형 튜브에 모으고 세균성 오염에 대해 현미경으로 검사한다. 오염되지 않은 유체를 6분동안 약 600xg에서 원심분리시키고 상등액을 가만히 따라낸다. 5내지 6개의 튜브로부터 펠릿화된 세포를 합하여 총 20㎖의 RPMI-FCS(5%의 태아 송아지 혈청을 함유하는 RPMI-1640배지)중에 현탁시킨다. 이어서 세포의 수를 혈구계를 사용하여 조사하고 세포 생존능력을 또한 혈구계로 사용하여 리판 블루(Trypan Blue)염색으로 결정한다. 이어서 세포를 RPMI-FCS를 사용하여 3×106세포/㎖로 희석한다. 35㎜ 웰플레이트의 웰에 상기 세포 현탁액 1㎖을 가한다.
세포를 5% CO2대기하에 37℃에서 2시간동안 배양시켜 웰의 벽에 대식세포의 점착을 유발한다. 웰을 격렬하게 소용돌이치게 하고 가만히 따라냄으로써 상등액을 제거한다.
점착세포(즉, 대식세포)를 RPMI-SF(페니실린-스트렙토 마이신(100단위/㎖-10㎍/㎖) 및 글루타민(2㎜)을 함유하는 RPMI)로 두번 세척한다. 점착 세포를 함유하는 웰에 RPMI-SF 1㎖당 실험중인 화합물 0.1내지 100㎍범위 농도를 가하거나 또는 대조용으로서 RPMI-SF 1㎖을 가한다. 이어서 RPMI-SF(1㎎/5㎖)중의 LPS(C3H/HeJ)마우스가 반응하지 않음을 결정하기 위해서 검사한 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota)로 부터의 순수하게 정제된 리포다당류 100㎕를 24시간동안 5% CO2대기하에 둔다. 상등액을 제거하고 즉시 IL-1에 대해 분석하거나 또는 후속 분석을 위해서 냉장 또는 냉동시킨다.
상등액을 하기 개시한 수용제 결합 분석에 따라 IL-1에 대해서 정량적으로 분석한다. 표준 곡선이 다음과 같이 생성된다. EL4-6.1쥐의 흉선종 세포[0.4㎖의 결합 완충액(RPMI 1640, 5% FCS, 25㎜ HEPES, 0.01% NaN3, pH 7.3)중의 10내지 15×106세포]를 가하여 표지되지 않은 쥐의 rIL-1[IL-1에 대해 아미노산 115-270의 공개된 서열로 부터 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 생성된 재조합 IL-1(Lomedico, P.M., et al., Nature, 312, 458-462(1984)]의 양을 변화시키고(0.5㎖의 완충액중에 40pg내지 40ng) 연속적으로 진탕하면서 4℃에서 1시간동안 배양시키고, 인간125I-rIL-1(New England Nuclear, Boston, Massachusetts) 0.8ng(0.1㎖)을 가한 후에 추가로 3시간동안 연속해서 진탕시킨다. 샘플을 왓트만(Whatman) GF/c2.4㎝ 유리 섬유 필터(37℃에서 2시간동안 0.5% 분유로 차단시킨 것)를 통해 예다(Yeda) 장치(Linda Co., Tel-Aviv, Iserael)로 여과하고 빙-냉 완충액 3㎖로 한번 세척한다. 필터를 씰(Searle) 감마 카운터로 세고 비-특이성 결합은 200ng의 표지되지 않은 rIL-1 존재하의 화합물로서 간주한다. 힐(hill) 눈금 곡선을 log(Y/100-Y) 대 logC(여기에서 Y는 대조용125I-rIL-1 결합의 퍼센트를 나타내고 C는 표지되지 않은 rIL-1의 농도이다)를 그래프로 그려 작성한다.
1차의 최소-제곱선을 20내지 80% 사이의 Y값으로 일치시킨다. 이어서, 상기 개시한 바와 같이 수득한 상등액 중의 IL-1 수준을 측정하기 위해, 상기 프로토클에서 희석한 상등액 대치를 rIL-1 및 측정된 결합치(%)를 사용하여 표준 힐 좌표로부터 IL-1 농도를 결정한다. 각 희석액을 2번 분석하고 일반적으로 Y값이 20내지 80%인 희석액만을 사용하여 평균 IL-1 수준을 계산한다.
프로스타글란딘 H2신타제 및 5-리폭시게나제를 억제하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 능력을 하기의 분석 방법에 의해 결정할 수도 있다. 상기 방법에 의해, 프로스타 글란딘 H2신타제 및 5-리폭시게나제의 공지된 생성물 수준을 연구중인 화합물로 처리한 세포에 대해 측정하는데, 프로스타글란딘 H2신타제 및/또는 5-리폭시게나제의 억제는 상기 효소의 공지된 생성물의 부재, 또는 그의 양의 감소에 의해 입증된다.
단일층으로 유지된 RBL-1 세포를 문헌[Jakschik, B.A., et al., Nature 287 : 51-52(1980)]의 방법에 따라 항생물질/항진균성 용액(Gibco)으로 보충한 15%의 태아소 혈청 및 얼(Earle)의 염을 갖는 최소 필수 배지(Eagle)중의 스피너(Spinner) 배양액중에서 1내지 2일간 배양시킨다. 세포를 2번 세척하고 냉각 RPMI 1640에 4×106세포/㎖의 세포 밀도로 재현탁시킨다. 이어서 RPMI 1640 중의 원하는 농도의 연구중인 화합물 0.25㎖분량을 5분간 37℃에서 평형을 유지한다. 평형이 유지된 분량에 예온시킨 세포 현탁액 0.25㎖ 분량을 가하고 혼합물을 5분동안 37℃에서 배양시킨다.14C-아리키돈산 및 A-23187(칼슘 이온투과담체, Sigma Chemical)을 함유하는 용액 10㎕을 가하고 혼합물을 추가로 5분동안 37℃에서 배양시킨다. 이어서 아세토니트릴/0.3% 아세트산 267㎕를 가하고 혼합물을 30분동안 빙상에 정치시킨다.
혼합물을 함유하는 관을 교반시키고, 원심분리(3000rpm, 10분)에 의해 청정하게 하고 상등액을 가만히 따라내고 고속으로 마이크로퓨즈(microfuge)내에서 2분간 재-원심 분리시킨다. 이어서 상등액 100㎕ 분량을 0.1% 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴/H2O의 구배 용매 시스템 및 유속 2㎖/min을 사용하여 퍼키 앨머-HS(perkin elmer-HS)(3μ)컬럼상의 HPLC에 의해 분석한다. 2.4㎖/min으로 컬럼 유출액을 옴니플루오르(Trademark of New England Nuclear, Boston, Massachusetts)에 혼합하여 800㎕흐름 셀이 장착된 버톨드 LB504라디오엑티버티 모니터(Berthold LB 504 Radioactivity Monitor)로 방사능 검출을 수행한다. 용출된 방사능의 정량 분석을 스펙트라 피직스(Spectra Physics)SP4200 컴퓨터 적분기를 사용하여 수행한다. 상기와 같이 하여 얻은 데이타를 각 생성물에 대한 적분 단위를 총 적분 단위의 퍼센트로서 계산하고 평균 대조용 수준과 비교하는 데이타-정리 프로그램에 사용한다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 진통 활성은 문헌[Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37, (1980)]에 개시된 바와 같이 많이 처리량을 위해 적용된 지그문트 등(Siegmund et al.)의 문헌[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95 729-731, (1957)]의 방법에 따라 2-페닐1,4-벤조퀴논(PBQ)의 투여에 의해 유발된 복보긴장에 대해 봉쇄를 나타냄에 의해 마우스중에서 결정할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 소염 활성은 표준 카라게난 유발된 래트 발 부종 시험(Winter et al., Proc. Soc. Exp. biol. Med., 111, 544(1963))에 의해 래트중에서 입증할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로-허용 가능한 염을 IL-1의 억제제, 진통제 또는 소염재로서 사용하려면, 표준 약학적 실시에 따라 상기를 단독으로, 또는 바람직하게는 약학적 조성물에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포유동물 실험재료에 투여할 수 있다. 화합물을 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
비경구 투여로는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 국부적 투여가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에서, 담체 대 활성성분의 중량비는 통상적으로 1 : 4 내지 4 : 1의 범위이며, 바람직하게는 1 : 2 내지 2 : 1이다. 그러나, 임의로 주어진 경우에, 비율 선택은 활성 성분의 용해도, 계획된 투여량 및 투여의 정확한 경로와 같은 요인에 따라 변한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물을 경구 사용하기 위해, 화합물을 예를들면 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 경구용으로 사용하기 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오즈 및 옥수수 전분이 있다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 통상적으로 가한다. 캡슐 형태로 경구투여하는 경우, 유용한 희석제는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분이다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요할 때, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합시킨다. 원한다면, 몇몇 감미제 및/또는 풍미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용의 경우 활성 성분의 멸균 용액을 대개 제조하며 용액의 pH를 적절히 조절하고 완충시켜야 한다.
정맥내 사용의 경우, 용질의 총 농도를 상기 조제물이 등장성이 되도록 조절해야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 인간 실험 대상자에게 사용할때, 1일 투여량은 통상적으로 처방 의사가 결정한다. 더욱, 투여량은 환자 개인의 연령, 체중 및 반응도 뿐만아니라 환자 증상의 중증도, 투여되는 특정 화합물의 효능에 따라 변한다. 그러나, 대부분의 경우, 통증을 경감시키기 위한 급성 투여를 위해, 효과적인 진통 반응 유도량은 필요에 따라(예를 들면, 매 4시간 내지 24시간) 약 5㎎ 내지 500㎎이다.
염증 및 통증을 경감시키거나 IL-1 생합성을 억제하기 위한 만성 투여에 대해, 대부분의 경우에 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 약 5㎎내지 1.0g이며 바람직하게는 하루에 50㎎ 내지 500㎎이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 실시예 중에 지칭된 모든 융점은 보정된 것이 아니다. 달리 서술하는 것을 제외하고, 모든 반응을 질소대기하에서 수행한다.
[실시예 1]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
[A. 5-클로로-4-아자옥스인돌]
질소 유입구 및 기계적 교반기가 설치된 건조 플라스크내에 오일중의 60% 현탁액으로서 수소화나트륨(12.8g, 0.32몰)을 첨가한다. 오일의 대부분을 헥산으로 2번 세척함으로써 제거한다. 이어서 잔류 고형 수소화 나트륨을 건조 1,2-디메톡시에탄(DME)(350㎖)중에 현탁시킨다. 생성된 슬러리에 DME(175㎖)중의 디에틸말로네이트(49.3㎖, 0.325몰)의 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한후에 DME(175㎖)중의 상업적으로 구입할 수 있는 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(25g, 0.13몰) 용액을 가하여 암적색 용액을 얻는다. 실온에서의 교반을 밤새 계속하고 반응 혼합물을 물에 붓는다. 6N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시킨 다음, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 황색 오일이 생성된다(고진공하의 60℃에서의 가열로 대부분의 과량의 디에틸 말로네이트가 제거된다).1H NMR 스펙트럼은 약간의 잔류 디에틸 말로네이트 뿐만아니라, 2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로-3-니트로피리딘과 원하지 않는 이성체인 6-비스(에톡시카보닐)메틸-2-클로로-3-니트로피리딘(출발 물질의 6번 위치상에서 염소원자가 치환됨으로써 생성됨)의 2 : 1 혼합물로 이루어진 잔류물을 나타낸다. 혼합물을 용출액으로서 4 : 1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시켜 2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로-3-니트로피리딘, 6-비스(에톡시카보닐)메틸-2-클로로-3-니트로피리딘 및 디에틸말로네이트를 약 10 : 4 : 3의 몰 비율로 함유하는 40.5g 중량의 오일을 수득한다. 따라서 2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로-3-니트로피리딘의 수율은 약 26g(63%)으로 계산되었다.
2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로-3-니트로피리딘, 6-비스(에톡시카보닐)메틸-2-클로로-3-니트로피리딘 및 디에틸 말로네이트의 혼합물을 에탄올(300㎖)에 용해시키고 에탄올(700㎖)로 희석한, 물(26g)중의 50% 라니 니켈의 현탁액에 가한다. 혼합물을 4시간동안 3기압의 압력하에 바로 진탕기중에서 수소화시키고 이어서 규조토를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 진공하에서 용매를 제거하면 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로피리딘, 3-아미노-6-비스(에톡시카보닐)메틸-2-클로로피리딘(원하지 않는 이성체) 및 디에틸 말로네이트의 혼합물이 왁스 고형물(35.7g)로서 남는다.
3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로피리딘, 3-아미노-6-비스(에톡시카보닐)메틸-2-클로로피리딘 및 디에틸 말로네이트를 함유하는 혼합물을 6N HCl용액(700㎖)에 용해시키고 5시간동안 가열환류시킨다.
진공하에서 수성산을 제거한 후에, 잔류물을 물에 용해시키고 다시 농축시켜 갈색 고형물로서 5-클로로-4-아자옥스인돌을 수옥하고 이를 공기중에서 건조시킨다.
수율은 7.04g(2,6-디클로로-3-니트로피리딘으로부터 전체 32%)이다. 이소프로판올로부터 재결정시켜 분석 샘플을 제조한다 ; 융점 250-254%(분해).
[B. 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(2.0g, 87.0 밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(50㎖)에 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 고형 5-클로로-4-아자옥스인돌(3.0g, 17.8 밀리몰)을 가한다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(4.8㎖, 40 밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 밤새 가열 환류시킨다. 이 기간동안, 침전이 형성된다.
혼합물을 냉각시키고, 빙/수에 붓고 6N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시킨다. 고형 생성물(3.7g, 75%, 융점 235-238℃)을 물과 에테르로 세척하여 여과에 의해 모은다.
생성물(375㎎, 8%, 융점 240-241℃)의 두번째 수확물을 여액으로부터 결정화시켜 모은다.
[C. 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
무수 DMSO(10㎖)중의 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.79 밀리몰)에 연속적으로 트리에틸아민(0.54㎖, 3.87 밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.3㎖, 2.63 밀리몰)을 가한다. 생성 혼합물을 3시간 동안 85℃의 오일욕에서 질소하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 빙/수에 붓고 6N HCl용액을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 불용성 고체를 여과에 의해 모은다. 상기를 첫번째 컬럼에 대한 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 두번째 컬럼에 대한 용출액으로서 20% 헥산/클로로포름을 사용한 2개의 연속적인 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 크로마토그래피시킨 물질을 아세토니트릴로부터 재결정하여 황색 고형물로서 표제 화합물(300㎎, 44%)을 얻는다 ; 융점 150-152℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.00(s, 1H), 8.83(d, J=3.6Hz, 1H), 8.35(d, J=8.1Hz, 1H), 8.00(d, J=4.92Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.24(d, J=8.1Hz, 1H), 1.40(s, 9H), IR(KB디스크) 1713, 1647, 1582, 1461㎝-1. MS m/e(상대 퍼센트) 379(4), 377(18), 280(23), 278(70), 196(38), 194(100), 111(12).
C17H16C1N3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 ; C 54.04, H, 4.27, N 11.12. 실측치 : C 53.59, H 4.01, N 10.92.
[실시예 2]
[6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
[A. 6-클로로-4-아자옥스인돌]
2,5-디클로로-3-니트로피리딘을 문헌[Chem. Abs. 70, 68286y(1969)]에 따라 2-하이드록시-3-니트로-5-클로로피리딘으로부터 제조한다. 2-하이드록시-3-니트로-5-클로로피리딘을 상업적으로 수득할 수 있는 2-하이드록시-5-니트로피리딘(H2SO4/HNO3/60°)의 질화에 의해 제조한다. 상기 경로는 2-아미노-5-클로로피리딘의 질화를 포함하는 공개된 방법(Chem. Abs. 70, 68286y(1969))보다 더 순수하고 더 높은 수율을 입증한다.
질소 유입구 및 기계적 교반기가 설치된 건조 플라스크에 오일중의 60% 현탁액으로서 수소화나트륨(4.0g, 0.10몰)을 첨가한다. 오일의 대부분을 헥산으로 2번 세척함으로써 제거한다. 이어서 잔류 고형 수소화 나트륨을 건조 1,2-디메톡시에탄(DME)(125㎖)중에 현탁시킨다. 생성된 슬러리에 DME(50㎖)중의 디에틸 말로네이트(15.7㎖, 0.10몰)의 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후에 DME(75㎖)중의 2,5-디클로로-3-니트로피리딘(10g, 51.8밀리몰) 용액을 가한다. 실온에서의 교반을 밤새 계속하고 반응 혼합물을 물로 희석한다. 1N HCl용액으로 pH 2로 산성화시킨 다음, 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 적색 오일이 생성된다.
상기를 용출액으로서 9 : 1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다.
원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시켜 2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-클로로-3-니트로피리딘을 오일로 수득한다(13.6g, 82%). 에탄올(200㎖)중의 디에스테르 용액을 에탄올(300㎖)로 희석한, 물(8.8g)중의 50% 라니 니켈의 현탁액에 가한다. 혼합물을 4시간동안 3기압의 압력하에 파르 진탕기중에서 수소화시키고 이어서 규조토를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 진공하에서 용매를 제거하면 담황색 고형물(12.6g)로서 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로피리딘이 남는다.
3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-6-클로로피리과 6N HCl 용액(325㎖)의 혼합물을 4시간동안 가열환류시킨다. 진공하에서 수성산을 제거한 후에, 잔류물을 물에 용해시키고 여과하여 소량의 흑색 불용성 물질을 제거한다. 고체 NaHCO3로 여액을 pH6.5로 조절함에 따라, 6-클로로-4-아자옥스인돌이 갈색을 띤 고형물(2.6g)로서 침전되고 이를 여과에 의해 모은다. 여액을 에틸아세테이트로 추출하고 합해진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 추가량의 6-클로로-4-아자옥스인돌(3.6g)을 수득한다. 따라서 총 수율은 6.2g(2,5-디클로로-3-니트로피리딘으로부터 전체 71%)이다.
[B. 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(3.4g, 0.15몰)을 건조된 환-저플라스크중의 무수 에탄올(90㎖)에 가한다. 나트륨의 용해가 완료될때, 고형 6-클로로-4-아자옥스인돌(5.0h, 29.7 밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(8㎖, 55밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 밤새 가열 환류시키면 이 기간동안, 침전물이 형성된다.
혼합물을 냉각시키고, 빙/수에 붓고 6N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시킨다. 고형 아자옥스인돌(7.8g, 94%, 융점 250℃)을 물과 에테르로 세척하여 여과에 의해 모으고 가열하여 진공하에 건조시킨다.
[C. 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(3.3g, 11.8밀리몰)과 무수 아세토니트릴(100㎖)의 혼합물을 0°로 냉각시키고 N-클로로설포닐이소시아네이트(1.5㎖, 17.2밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하고 이어서 빙/수에 붓는다. 고형물을 여과에 의해서 모으고, 물로 세척하고, 이어서 20분동안 100°의 물에서 교반시킨다. 생성물을 여과에 의해 모으고 건조시킨다. 아세트산으로부터 재결정하여 분석에 의하면 순수한 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드(융점＞250℃)를 제공한다.1H NMR(DMSO-d6) : δ8.78(d, J=3Hz, 1H), 8.57(br s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.92-7.89(m, 3H), 7.23-7.21(m, 1H). IR(KBr디스크) 1721, 1602, 1420㎝-1. MS m/e(상대 퍼센트) 321(13), 280(11), 278(36), 196(40), 194(100), 111(333).
C13H8ClN3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 ; C 48.53, H 2.51, N 13.06, 실측치 : C 48.58, H 2.42, N 12.95.
[실시예 3]
[5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
[A. (5-아미노-2-클로로-4-피리딜)아세토니트릴]
무수 테트라하이드로푸란(150㎖)중의 칼륨 t-부록사이드(24.69g, 220밀리몰, 2.2당량)의 교반된 용액에 질소하의 -50℃에서, 무수 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘(15.85g, 100밀리몰) 및 (4-클로로페녹시)아세토니트릴(E. Grochowski et al., Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim., 11, 443(1963)) (18.44g, 110 밀리몰, 1.1당량)의 용액을 반응온도가 건조빙/아세톤욕중에서 냉각시키면서 -40℃내지 -50℃로 유지되도록 하는 속도로 적가한다. 이어서 생성된 자주색의 반응 혼합물을 1시간동안 질소하의 -78℃에서 교반하며, 상기 시간에 빙초산(20㎖, 0.35몰, 3.5당량)을 반응물에 가하고 혼합물을 실온으로 가온한다. 5% HCl(100㎖)용액을 반응 혼합물에 가하고 상기 수성 혼합물을 에틸에테르(100㎖)로 추출하고 이어서 염화메틸렌(2×100㎖)으로 추출한다. 추출물을 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 실리카겔 필터(약 150g)를 통과시킨 다음 염화메틸렌(1200㎖)을 통과시킨다. 상기 여액을 감압하에서 증발시키고 잔류 오일을 실리카겔(약 300g)을 사용하여 크로마토그래피하고 염화메틸렌중의 25% 헥산으로 용출시켜 오일(염화메틸렌중의 Rf=0.52)을 제공하고 상기를 냉 무수 에테르로 연마하여 백색 결정 고형물로서 6-클로로-3-니트로-2-피리딜 아세토니트릴(1.37g, 7%)을 제공한다 : 융점 121.5-123.5℃. 또한 용출로 수득된 또다른 오일(염화메틸렌중의 Rf=0.48)을 냉 무수 에틸 에테르로 연마하여 백색 결정 고형물로서 (2-클로로-5-니트로-4-피리딜)아세토니트랄(1.87g, 9%)을 제공한다. 융점 87-89℃.
IR(KBr) 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135㎝-1.
에탄올(100㎖)중의 (2-클로로-5-니트로-4-피리딜)아세토니트릴 용액을 에탄올(150㎖)로 희석한, 물(3.2g) 중의 50% 라니 니켈의 현탁액에 가한다. 혼합물을 2.5시간동안 3기압 압력의 파르 진탕기에서 수소화시키고 이어서 셀라이트R(구조토)을 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 용매를 진공하에서 제거하면 어두운 색의 오일이 생성되는데, 이를 용출제로서 3 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 단지 표제 화합물만을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 오일(850㎎, 32%)을 제공한다. 덜 순수한 분획물들도 또한 합하고 농축시켜 주성분이 표제화합물(약 75%)인 오일(600㎎)을 제공한다.
[B. 5-클로로-6-아자옥스인돌]
(5-아미노-2-클로로-4-피리딜)아세토니트릴(1.40g, 8.4밀리몰)을 6N HCl용액(100㎖)에 용해시키고 2시간 동안 50내지 100℃에서 가열한다. 냉각시킨후에, 용액을 고체 NaHCO3를 가하여 pH 7로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다(약간의 메탄올을 고형물을 용해시키는 것을 돕기 위해 사용한다). 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 모으고 농축시켜 고형물에서 표제 생성물(650㎎, 46%)을 생성한다.
융점 230℃(분해). NMR스펙트럼을 상기 물질이 표제 화합물 이외에도 소량의 부산물인 2-아미노-5-클로로-6-아자인돌을 함유함을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
[C. b-클로로-3-(2-테노일)-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(232㎎, 10밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(10㎖)에 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 고형 5-클로로-6-아자옥스인돌(340㎎, 2.0밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(0.54㎎, 4.0밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 밤새 가열 환류시키면, 이 기간동안, 침전물이 형성된다. 혼합물을 냉각시키고, 빙/수에 붓고 6N HCl 용액으로 pH 4로 산성화시킨다. 고형 생성물(475㎎)을 여과에 의해 모으고 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다.
상기 물질을 메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물(190㎎, 34%)을 제공한다.1H NMR(DMSO-d6) : δ 10.62(br s, 1H), 8.79(d, J=3.2Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.77(d, J=5Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.17-7.14(m, 1H).
[D. 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
무수 DMSO(3㎖)중의 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌(190㎎, 0.68밀리몰) 용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.20㎖,1.44밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.11㎖, 0.96밀리몰)을 가한다. 생성 혼합물을 4시간동안 85℃의 오일욕에서 질소하에 가열한다.
용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 빙/수에 붓고 1N HCl 용액을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 불용성 고체를 여과에 의해 모으고 공기중에서 건조시키고 메탄올로 부터 재결정시켜 원하는 생성물(175㎎, 68%)을 제공한다. 융점 224℃(분해).1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.45(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.43(dd, J=1.2, 3.4Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.82(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 7.18(dd, J=3.4, 4.9Hz, 1H), 1.40(s, 9H), IR(KBr 디스크) 1723, 1660, 1624, 1586, 1552, 1474㎝-1. Ms m/e (상대 퍼센트) 377(2), 280(21), 278(59), 196(41), 194(100), 111(41).
C17H16ClN3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 54.04, H 4.27, N 11.12. 실측치 : C 53.88, H 4.21, N 11.04.
[실시예 4]
[3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
[A. 3,3,7-트리브로모-5-아자옥스인돌]
3,3,7-트리브로모-5-아자옥스인돌의 합성을 위한 출발물질은 미합중국 특허 제4,625,033호에 개시된 바와같이 제조한 5-아자인돌이다. 한편, 상기 물질은 야마나카등(Yamanaka et al)의 문헌 [Chem Pharm. Bull., 35, 1823(1987)] 또는 오쿠다 와 로빈슨(Okuda and Robinson)의 문헌[J. Org. Chem., 24, 1008(1959)]에 개시된 바와같이 제조할 수도 있다. 실온에서 t-부탄올(100㎖) 및 H2O(100㎖)중의 5-아자인돌(1.5g, 12.7밀리몰)의 교반된 용액에 20분동안 순수한 Br2(2.6㎖, 50.5밀리몰)을 적가한다. Br2을 가한 다음, 혼합물의 pH는 약 1이다.
포화된 수성 NaHCO3용액을 0.5시간동안 서서히 조심스럽게 가하여 혼합물의 pH를 6.5내지 7로 조절한다.
상기 기간동안, 침전이 뚜렷해진다. 반응 혼합물의 여과에 의해 침전물을 모으고, 물로 세척하고, 공기중에서 건조시켜 황색 고형물 3.7g(79%)을 수득한다 ; 융점 250℃.
에틸 아세테이트로 여액을 추출함에 의해, 보다 많은 표제 화합물(700㎎, 15%)을 수득한다 ; 그러나 상기 샘플은 TLC에 의해 측정된 바와같이 약간 덜 순수하다. 여러 실시로 부터 나온 불순한 분획물들을 합하여 용출재로서 10% 메탄올/CHCL3를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다.
[B. 5-아자옥스인돌]
에탄올(1200㎖)중의 3,3,7-트리브로모-5-아자옥스인돌(6.4g, 17.3밀리몰) 용액에 목탄상의 10% Pd(3.2g)을 가한다. 혼합물로 파르 진탕기를 사용하여 3시간동안 3기압의 수소 기체하에서 수소화시킨다. 촉매을 에탄올로 잘 세척하면서 셀라이트R의 패드를 통해 혼합물을 여과시켜 제거한다. 용매의 제거시, 갈색의 고형물(주로 원하는 생성물의 브롬화수소) 3.5g이 남는다. 상기를 물에 용해시키고, 활성화된 목탄으로 처리하고 셀라이트R를 통해 여과시킨다. 여액의 pH를 포화된 수성 NaHCO3용액을 가하여 7.5로 조절한다. 이어서 혼합물을 n-부탄올(3X)로 추출한다. 합한 n-부탄올 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 고형물이 남는다. 상기를 부타논으로 연마하고 여과하여 갈색을 띤 고형물(1.6g, 69%)로서 5-아자옥스인돌을 모은다. 부타논의 제거후에, 모액으로부터 고형물을 수득하여 이를 메탄올로부터 재결정화시키므로써 보다 많은 양의 표제 화합물(50㎎)을 수득한다 ; 융점＞250℃.
[C. 3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌]
나트륨 금속(1.15g, 50밀리몰)의 펠릿을 건조된 환저 플라스크내의 무수 에탄올(30㎖)에 가한다. 나트륨의 용해가 완료되었을때, 고형 5-아자옥스인돌(1.40㎖, 10.4밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(2.7㎖, 20.1밀리몰)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 질소하에서 가열환류시킨다. 이때, 혼합물의 부피를 대기압에서 에탄올의 종류에 의해 50% 감소시킨다. 혼합물을 냉각시키고 빙/수내로 붓는다. 생성된 용액을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고 물로 잘 세척한다. 6N HCl용액으로 여액을 pH 7로 산성화시킬 때, 생성물이 침전된다.
상기를 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시켜 황색/갈색 고형물로서 표제 화합물(2.0g, 83%)을 수득한다.
[D. (2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
무수 DMSO(10㎖)중의 3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌(500㎎, 2.05밀리몰) 용액에 연속적으로 트리에틸아린(0.60㎖, 4.3밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.35㎖, 3.06밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 5시간동안 85℃의 오일욕에서 질소하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 빙/수에 붓고 6N HCl용액을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 불용성 고형물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 조생성물을 클로로포름/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 고형물을 생성한다. 상기를 메탄올/클로로포름/아세토니트릴로부터 재결정시키고 이어서 클로로포름/메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물(210㎎, 31%)을 제공한다 ; 융점＞250℃.1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.85(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.70(dd, J=1.6, 3.5Hz, 1H), 8.41(d, J=6.2Hz, 1H), 8.26(d, J=6.2Hz, 1H), 7.73(dd, J=1.6, 4.9Hz, 1H), 7.16(dd, J=3.5, 4.9Hz, 1H), 1.41(s, 9H), IR(KBr 디스크) 1723, 1653, 1615, 1549, 1474, 1427㎝-1. Ms m/e (상대 퍼센트) 342(2), 244(30), 160(90), 111(28), 84(100).
C17H17N3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 59.46, H 4.99, N 12.24. 실측치 : C 58.68, H 4.87, N 11.54.
[실시예 5]
[5-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ]
[A. 5-플루오로-2-하이드록시-3-니트로피리딘]
2-플루오로-5-메톡시-피리딘의 최종 가수분해를 수행하는데 문헌 조건(145℃의 밀봉 유리 튜브내의 25% 염산)보다는 환류 48% 브롬화 수소산을 사용함을 제외하고 네스노우(Nesnow)와 하이델버거(Heidelberger)(J. Heterocyclic Chem., 10, 779(1973))에 의해 개시된 바와같이 5-플루오로-2-하이드록시피리딘(5-플루오로-2-피리돈)을 상업적으로 구입할 수 있는 5-아미노-2-플루오로피리딘으로 부터 제조할 수 있다. 5-플루오로-2-하이드록시피리딘(11.16g, 98.7밀리몰)을 0℃에서 농황산(90㎖)에 조금씩 가한다. 이어서 훈증된 질산을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 이어서 3시간동안 55내지 60℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 병/수에 붓는다. 황색 생성물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시켜 표제 화합물 8.24g(53%)을 수득한다. 여액을 고체 NaHCO3를 가하여 pH 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 추가량의 표제 화합물(1.71g, 11%)을 수득한다.
[B. 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘]
60℃에서 오염화인(9.41g, 45.2밀리몰)과 옥시 염화인(4.2㎖, 45.1밀리몰)의 혼합물에 5-플루오로-2-하이드록시-3-니트로피리딘(6.5g, 41.1밀리몰)을 조금씩 가한다. 혼합물을 밤새 질소하에서 100℃의 오일욕에서 교반하고 실온으로 냉각시키고 병/수에 붓는다. 좀더 많은 물과 에틸 아세테이트를 가한후에, 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과하여 어두운 색의 불용성 물질을 제거한다. 유기상을 염수로 세척하고 다시 여과하여 보다 더 어두운 색의 물질을 제거하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다.
표제 화합물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 5℃에서 밤새 정치시켜 고형화된 황색 오일(3.51g, 48%)을 제공한다.
[C. 6-플루오로-4-아자옥스인돌]
건조 플라스크내에 오일(3.1g, 77.5밀리몰)중의 60% 현탁액으로서 수소화 나트륨을 적가한다. 대부분의 오일을 헥산으로 두번 세척하여 제거한다. 이어서 잔류 고형 수소화 나트륨을 건조 디메틸프롬아미드(DMF)(100㎖)중에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 디에틸 말로네이트(11.8㎖, 77.7밀리몰)를 교반하면서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 후에 DMF(40㎖)중의 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘(5.21g, 29.5밀리몰)용액을 가한다. 실온에서 교반을 밤새 계속하고 반응 혼합물을 빙/수에 붓는다. 6N HCl로 pH 3으로 산성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면 적색 오일이 남는다. 상기를 용출제로서 3 : 7의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시켜 2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-플루오로-3-니트로피리딘과 디에틸 말로네이트를 약 11 : 9의 몰비로 함유하는 11.5g 중량의 오일을 수득한다.
2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-플루오로-3-니트로피리딘의 수율은 약 8g(90%)으로 계산된다.
2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-플루오로-3-니트로피리딘과 디에틸 말로네이트의 혼합물을 에탄올(100㎖)중에 용해시키고 에탄올(150㎖)로 희석한, 물(7.8g)중의 50%라니 니켈의 현탁액에 가한다. 혼합물을 3대기압의 파르 진탕기에서 밤새 수소화시키고 이어서 규조토(셀라이트(상표명))를 통해 여과하여 촉매를 제거한다.
용매를 진공하에서 제거하여 오일로서 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-플루오로피리딘과 디에틸 말로네이트의 혼합물을 생성한다. 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5-플루오로피리딘과 디에틸말로네이트를 함유하는 혼합물을 6N HCl용액(280㎖)에 용해시키고 3시간동안 가열 환류시킨다. 진공하에서 수성산을 제거한 후에, 잔류물을 물에 용해시키고 다시 농축시켜 고형물을 생성한다. 상기를 무수 에탄올에 용해시키고 두번 농축시켜 표제 화합물(4.07g)을 담녹색 고형물로서 얻고 이를 뜨거운 에틸 아세테이트로 연마하고 공기중에서 건조시킨다. NMR에 의하여 다소 불순하다고 알려졌지만 상기 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용한다.
[D. 5-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(0.75g, 32.6밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(30㎖)에 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 고형 6-플루오로-4-아자옥스인돌(1.0g, 6.57밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(4.8㎖, 13.4밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 2일간 가열 환류시킨다. 이 기간동안, 황색 침전물이 형성된다. 혼합물을 냉각시키고, 빙/수에 붓고, 6N HCl용액으로 pH 2로 산성화시킨다. 표제 화합물(854㎎, 50%)을 물과 에테르로 세척하면서 여과에 의해 모은다.
생성물(32㎎, 2%)의 두번째 수확물을 여액으로부터 결정화시키고 모은다.
[E. 5-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
무수 DMSO(15㎖)중의 5-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(450㎎, 1.72밀리몰)용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.5㎖, 3.59밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.3㎖, 2.62밀리몰)을 가한다. 생성 혼합물을 85℃의 오일욕에서 질소하에 하룻밤 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 빙/수에 붓고 1N HCl용액을 가하여 pH 2로 산성화시킨다. 불용성 녹색 고체를 여과에 의해 모으고, 공기중에서 건조시키고 용출액으로서 에탈 아세테이트로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다(약간의 아세토니트릴이 고형물을 용해시키기 위해 필요하다). 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시킨다. 생성된 고형물을 에틸 아세테이트/아세토니트릴로부터 재결정시켜 녹색 바늘 모양의 표제 화합물(181㎎, 29%)을 수득한다 ; 융점 258℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 14.00(br s, 1H), 9.28(s, 1H), 8.77(d, J=4Hz, 1H), 8.44(dd, J=1.9, 9.5Hz, 1H), 7.98-7.96(m, 1H), 7.89(d, J=4.9Hz, 1H), 7.24(dd, J=4, 4.49Hz, 1H), 1.40(s, 9H). IR(KBr 디스크) 1721, 1609, 1552, 1423㎝-1. Ms m/e(상대 퍼센트) 361(4), 242(40), 178(100), 111(13).
C17H16FN3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 56.50, H 4.46, H 11.63. 실측치 : C 55.86, H 4.48, N 11.41.
[실시예 6]
[5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드 ]
[A. 5,6-디클로로-4-아자옥스인돌]
3-니트로-2,5,6-트리클로로피리딘을 상업적으로 구입할 수 있는 펜타클로로피리딘으로부터 출발하여 문헌[Helv. Chim. Acta 59, 190(1976)]에 개시된 바와같이 제조한다. 첫번째 단계는 원하는 2,5,6-트리클로로피리딘과 소량의 3개의 테트라클로로피리딘 이성체의 혼합물을 제공한다. 상기 혼합물을 상기 참고문헌에서 개시된 바와같이 질화시켜 3-니트로-2,5,6-트리클로로피리딘, 소량의 2,5,6-트리클로로피리딘 및 테트라클로로피리딘 이성체(제거하기 어려운 것으로 밝혀짐)의 혼합물을 제공한다. 건조 플라스크내의 무수 디메틸포름아미드(DMF) (90㎖)중에 현탁된, 오일중의 60% 현탁액으로서 수소화 나트륨(7.92g, 198밀리몰)을 첨가한다. 이어서 디에틸 말로네이트(24.7㎖, 180밀리몰)을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0.25시간동안 실온에서 교반하고 0℃로 냉각시킨다. DMF(40㎖)중의 3-니트로-2,5,6-트리클로로피리딘(12.5g, 55밀리몰), 2,5,6-트리클로로피리딘(1.6g) 및 3개의 테트라클로로피리딘 이성체(총 6.4g)의 혼합물 용액을 0℃로 냉각시키고 적가한다.
혼합물을 0.25시간동안 0℃에서 교반하고 물에 용해시키고 6N HCl용액을 사용하여 산성화시킨다.
에테르로 추출한 후에, 합한 에테르층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시키면 오일이 남는다. 상기를 생성물의 혼합을 용출시키기 위해 처음에 헥산(오일과 트리클로로 및 테트라클로로피리딘을 제거하기 위해서)으로 세척하고 이어서 에틸 아세테이트로 세척한, 실리카겔의 두꺼운 패드를 통과시킨다. 용매를 제거한 다음에, 혼합물을 용출제로서 19 : 1의 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시켜 원하는 [2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로-3-니트로피리딘](5.2g, 27% 수율), 2-비스(에톡시카보닐)메틸-3,6-디클로로-5-니트로피리딘(10.5g, 54% 수율) 및 디에틸말로네이트로 이루어진 오일을 생성한다.
2-비스(에톡시카보닐)메닐-5,6-디클로로-3-니트로피리딘, 2-비스(에톡시카보닐)메닐-3,6-디클로로-5-니트로피리딘 및 디에틸말로네이트의 혼합물을 에탄올(100㎖)에 용해시키고 에탄올(10㎖)로 희석한, 물(30g)중의 50% 라니니켈의 현탁액에 가한다. 혼합물을 5시간동안 3기압의 파르 진탕기중에서 수소화시키고 규조토(셀라이트(상품명))을 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 용매를 진공하에서 제거하여 오일을 생성하고 이 오일을 4 : 1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔에서 플래쉬 크로마토 그래피시킨다. 각각의 분획물윽을 따로 농축시키고 잔류물을 듀테로클로로포름중에서1H NMR에 의해 조사한다.
디에틸말로네이트가 용출된 후에, 원하는 생성물인 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로피리딘이 용출되고 바로 다음에 원하지 않는 이성체인 5-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-3,6-디클로로피리딘이 용출된다. 비록 디에틸말로네이트로부터 선명한 분리가 일어난다하더라도, 다량의 원하는 생성물과 이성체의 덩어리가 혼합된 분획물로서 용출된다. 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로피리딘만을 함유하는 선두 분획물들과 상기 물질을 적어도 10% 함유하는 혼합된 분획물들을 합하여 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로피리딘(3.17g) 및 원하지 않는 이성체인 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로피리딘(4.03g)으로 이루어진 고형물을 제공한다. 상기 혼합물을 6N HCl용액(120㎖)에 용해시키고 3시간동안 가열환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 휘발물질들을 진공하에서 제거한다. 에탄올을 가하고 이어서 물이 제거되도록 증발시킨다. 상기 방법을 반복한다. 생성된 갈색 고형물을 용출제로서 9 : 1의 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시키면 고형물이 남고 이를 메탄올로 연마시켜 3-아미노-2-비스(에톡시카보닐)메틸-5,6-디클로로피리딘(3-니트로-2,5,6-트리클로로피리딘으로부터 전체 13%)으로부터 5,6-디클로로-4-아자옥스인돌(1.42g, 71%)을 얻는다. 융점 230내지 233℃(분해).
[B. 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(0.29g, 12.6밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(10㎖)에 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 고형 5,6-디클로로-4-아자옥스인돌(500㎎, 2.46밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(0.67㎖, 5.0밀리몰)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 하룻동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 빙/수에 붓고 6N HCl용액으로 pH 3으로 산성화시킨다.
표제 화합물을 여과에 의해 모으고 진공하에서 건조시켜 607㎎(79%)을 제공한다.
[C. 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스]아미드
무수 DMSO(8㎖)중의 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(300㎎, 0.96밀리몰)용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.20㎖, 1.43밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.16㎖, 1.40밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 5시간동안 85℃의 오일욕에서 질소하에 가열한다. 용액을 빙/수에 1N HCl용액을 가하여 pH 2로 산성화시킨다.
불용성 고체를 여과에 의해 모으고, 건조시키고, 용출제로서 99 : 1의 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시킨다. 생성된 고형물을 클로로포름/메탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물(207㎎, 52%)을 수득한다 ; 융점 189-190℃.
1H NMr(DMSO-d6) : δ 9.66(d, J=4Hz, 0.4H), 9.02(d, J=4Hz, 0.6H), 8.84(br s, 0.6H), 8.70(s, 0.4H), 8.58(s, 0.6H), 8.84(br s, 0.4H), 7.83(d, J=5Hz, 0.4H), 7.76(d, J=5Hz, 0.6H), 7.30(dd, J=4.5Hz, 0.4H), 7.23(dd, J=4.5Hz, 0.6H), 1.47(s, 9H). IR(KBr 디스크) 1712, 1640, 1579, 1534㎝-1. Ms m/e(상대 퍼센트) 413(1), 411(2), 314(30), 312(38), 230(75), 228(100), 111(38).
C17H16Cl2N3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 49.52, H 3.67, N 10.19. 실측치 : C 49.45, H 3.58, N 9.91.
[실시예 7]
[3-(2-테노일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
[A. 2-클로로-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘]
출발물질인 2-하이드록시-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘을 상업적으로 구입할 수 있는 2-클로로-5-트리플루오로메틸vl리딘으로부터 출발하여 영국특허 제1,421,619호에 개시된 바와같이 제조한다.
2-하이드록시-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘(8.8g, 42.3밀리몰)을 60℃에서 옥시염화인(4.2㎖, 45.9밀리몰)과 오염화인(9.6g, 46.1밀리몰)의 혼합물에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 80℃의 질소하에서 밤새 가열한다. 생성된 어두운 색의 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙/수에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물과 염수로 세척한다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에, 용매를 제거하여 어두운 색의 오일을 생성하고 이를 클로로포름으로 용cnf시킨 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물만을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 갈색의 오일(5.0g, 52%)을 생성한다.1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.20(s, 1H), 9.07(s, 1H).
[B. 2-비스(벤질fhr시카보닐)메틸-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘]
건조 플라스크내에 오일(800㎎, 2.0밀리몰)중의 60% 현탁액으로서 수소화 나트륨을 첨가한다. 대부분의 오일을 헥산으로 두번 세척하여 제거한다. 이어서 잔류 고형 수소화 나트륨을 무수 1,2-디메톡시에탄(DME)(20㎖)중에 현탁시킨다. 이어서 DME(15㎖)중의 디벤질 말로네이트(5.0㎖, 2.0밀리몰) 용액을 교반하면서 적가한다.
혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반한 후에 DME(15㎖)중의 2-클로로-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘(2.3g, 10.2밀리몰)용액을 가한다. 실온에서 교반을 밤새 계속하고 반응 혼합물을 빙/수에 붓는다. 1N HCl로 pH 3으로 산성화시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일을 생성한다. 상기를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토 그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시켜 갈색을 띤 고형물(3.8g, 79%)을 생성한다 ; 융점 82-84℃.
[C. 3-벤질록시카보닐-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌]
2-비스(벤질록시카보닐)메틸-3-니트로-5-트리플루오로메틸피리딘(1.2g, 2.5밀리몰), 철 가루(495㎎, 8.9밀리몰) 및 빙초산(50㎖)의 기계적으로 교반된 혼합물을 2시간동안 가열 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙/수에 붓는다. 침전된 백색 고형물을 여과에 의해 모으고, 공기-건조시키고 이어서 진공하에서 밤새 건조시킨다. 수율 : 780㎎(93%) ; 융점＞250℃.
[D. 3-벤질록시카보닐-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
무수 DMSO(15㎖)중의 3-벤질록시카보닐-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌(750㎎, 2.23밀리몰) 용액에 연소적으로 트리에틸아민(0.60㎖, 4.3밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.38㎖, 3.33밀리몰)을 가한다. 생성된 혼합물을 5시간동안 9내지 100℃의 오일욕에서 질소하에서 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 빙/수에 붓고 1N HCl용액을 가하여 pH 3으로 산성화시킨다.
불용성 고형물을 여과에 의해 모으고 클로로포름에 용해시킨다. 생성된 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 백색 고형물을 생성한다. 수율 : 830㎎(86%) ; 융점×250℃.
[E. 6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
3-벤질록시카보닐-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드(1.10g, 2.53밀리몰), 목탄상 10% 팔라듐(300㎎) 및 에탄올(100㎖)의 혼합물을 2시간 동안 3대기압력의 파르 진탕기내에서 수소화시킨다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키므로써 촉매를 제거하고 용매를 증발시켜 회색 고형물(6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌)-1-N-t-부틸카복스아미드-3-카복실산) (850㎎)을 생성한다. 상기를 에탄올(100㎖)을 용해시키고, 1.5시간동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔류물을 용출제로서 클로로포름과 이어서 10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 모으고 농축시켜 회색 고형물(610㎎, 80%)로서 생성물을 생성한다.
[F. 3-(2-테노일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
무수 디메틸포름아미드(5㎖)중의 6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드(350㎎, 1.16밀리몰)과 4-디메틸아미노피리딘(317㎎, 2.59밀리몰) 용액에 티오펜-2-카보닐클로라이드(0.14㎖, 1.3밀리몰)을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하고 이어서 빙/수에 붓는다. 1N HCl용액을 사용하여 약 2의 pH로 조절한 후에, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고(물로 세척), 공기 건조시킨다. 이어서 물질을 아세토니트릴로 부터 두번 재결정시켜 황색 고형물, 160㎎(32%)을 제공한다 : 융점＞250℃.
1H NMR(CDCl3) : δ 14.12(br s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.74(d, J=3Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.94(d, J=5Hz, 1H), 7.25(dd, J=3.5Hz, 1H), 1.41(s. 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 411(2), 212(23), 228(100), 112(27). IR(KBr디스크) 1725, 1675, 1645, 1605, 1535, 1520, 1500, 1415㎝-1.
C18H16O3N3F3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 52.55, H 3.92, N 10.21. 실측치 : C 52.52, H 3.84, N 10.12.
[실시예 8]
[3-(2-푸로일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
표제 화합물을 300㎎(1.0밀리몰)의 6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 0.11㎖(1.1밀리몰)의 2-푸로일 클로라이드, 244㎎(2.0밀리몰)의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 10㎖의 DMF를 사용하여, 실시예 7F에 개시된 방법에 따라 6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드(실시예 7E)로 부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올로 연마하고, 아세트산으로부터 재결정시켜 다시 메탄올로 연마하여 표제 화합물을 제공한다. 수율 : 230㎎(58%). 융점＞250℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.22(s, 1H), 8.52(d, J=1.7Hz, 1H), 8.18-8.17(m, 2H), 8.00(d, J=1.7Hz, 1H), 6.74-6.72(m, 1H), 1.41(s, 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 395(3), 296(53), 228(100). IR(KBr디스크) 1720, 1670, 1640, 1615, 1540, 1515, 1460, 1425㎝-1.
C18H16F3N3O41/4H2O에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 54.07, H 4.16, N 10.51. 실측치 : C 53.89 H 3.97, N 10.41.
[실시예 9]
[5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
[A. (3-아미노-6-이소프로폭시-2-피리딜)아세토니트릴]
질소대기하의 -10℃에서 냉각시킨, 무수 디메틸 포름아미드(DMF)(30㎖)중의 칼륨-t-부톡사이드(12.34g, 110밀리몰)의 교반된 용액에 DMF(30㎖)중의 (4-클로로페녹시)-아세토니트릴(9.22g, 55밀리몰) 및 2-이소프로폭시-5-니트로피리딘(프리드만 등(Friedman, et al.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 69. 1204(1947)]의 방법론에 따라 제조함) 용액을 적가한다. 생성된 자주색 용액을 1시간 동안 0내지 10℃에서 유지시킨다. 수성 염산(80㎖, 5% HCl)을 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온한다. 혼합물을 염화 메틸렌으로 두번 추출한다. 합한 추출물들을 건조시키고(MgSO4) 진공하에서 농축시키면 오일이 생성되는데, 이를 1 : 1 염화메틸렌/헥산으로 용출시키는 두꺼운 패드의 실리카겔을 통과시킨다. 여액을 감압하에서 증발시키고 원하는 (6-이소프로폭시-3-니트로-2-피리딜)-아세토니트릴을 함유하는 잔류오일을 6 : 1의 에탄올과 아세트산(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 여기에 5% 팔라듐/탄소(0.8g)을 가한다. 혼합물을 5시간동안 3대기압의 파르 진탕기에서 수소화시킨다. 혼합물을 규조토(셀라이트(상표명))를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔류 오일을 물에 용해시키고 pH를 탄산나트륨을 가하여 10으로 조절한다.
혼합물을 염화 메틸렌으로 두번 추출하고 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 잔류물을 1 : 2의 에테르/헥산, 1 : 1의 에테르/헥산 및 에틸 아세테이트로 연속적으로 용출시키는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다.
에틸 아세테이트로 용출시킨 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 증발시켜 회색 고형물(5.60g, 59%)로서 (3-아미노-6-이소프로폭시-2-피리딜)을 얻는다 ; 융점 83-85℃.
[B. 5-이소프로폭시-4-아자옥스인돌]
3N HCl용액중의 (3-아미노-6-이소프로폭시-2-피리딜)-아세토니트릴(4.5g, 23.5밀리몰)용액을 50내지 55℃에서 밤새 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후에, 농 NaOH용액을 서서히 가하여 혼합물을 염기성으로 만든다.
혼합물을 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 합한 에틸 아세테이트 분획물들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 고형물을 생성한다. 상기를 9 : 1의 클로로포름/메탄올로 용출시키는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물 5-이소프로폭시-4-아자옥스인돌을 함유하는 분획물들을 농축시켜 갈색을 띤 고형물(1.0g, 22%)을 생성한다.
[C. 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(250㎎, 11밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(10㎖)에 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 고형 5-이소프로폭시-4-아자옥스인돌(419㎎, 2.22밀리몰)을 가한 다음 에틸 2-티오펜카복실레이트(0.59㎖, 688밀리몰)을 가한다. 혼합물을 밤새 가열 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시킨다.
혼합물을 빙/수에 부은후에, 1N HCl용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 클로포름과 49 : 1의 클로로포름/메탄올로 연속적으로 용출시키는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획물들을 합하고 농축시킨다. 잔류물을 다시 클로로 포름으로 용출시키는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피 시킨다. 원하는 생성물만을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 황색 검(300㎎, 45%)으로서 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌을 얻는다.
[D. 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
무수 DMSO(7㎖)중의 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸 카복스아미드(300㎎, 1.3밀리몰)용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.3㎖, 2.2밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.17㎖, 1.5밀리몰)를 가한다.
생성된 혼합물을 4시간동안 80℃의 오일욕에서 가열한다.
실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 빙/수에 붓고 1N HCl용액을 사용하여 산성화시킨다. 침전된 고형물을 여과에 의해 모으고 공기 건조시킨다. 물질을 에테르에 용해시키고 생성된 용액을 활성탄으로 처리한다. 규조토(셀라이트(상표명))를 통해 혼합물을 여과시킨후에, 여액을 진공하에서 농축시켜 황색 고형물을 생성한다. 조 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드를 사이클로헥산으로부터 재결정시켜 담황색 결정 고체(105㎎, 26%)로서 순수한 물질을 얻는다 ; 융점 160내지 163℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.20(br s, 1H), 8.87(d, J=3Hz, 1H), 8.43(d, J=8.5Hz, 1H), 7.90(d, J=5Hz, 1H), 7.23(dd, J=3.5Hz, 1H), 6.71(d, 4=8.5Hz, 1H), 4.90(heptet, J=6Hz, 1H), 1.40(s, 9H), 1.38(d, J=6H, 6H). Ms m/e(상대 퍼센트) 401(12), 302(61), 176(100), 148(18), 111(59), IR(KBr디스크) 1703, 1654, 1624, 1604, 1547, 1518, 1472, 1421㎝-1.
C20H23H3O4S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 59.83, H 5.77, N 10.47. 실측치 : C 59.59, H 5.62, N 10.46.
[실시예 10]
[5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
[A. t-부틸(3-니트로-6-페닐티오-2-피리딜)아세테이트]
DMSO(75㎖)중의 분쇄된 수산화 나트륨(16.0g, 400밀리몰)의 기계적으로 교반된 슬러리에 DMSO(75㎖)중의 2-플루오로-5-니트로피리딘(핑거와 스타(Finger and starr)의 문헌[J.Am Chem. Soc. 81, 2674(1959)]에 개시된 바와같이 제조함)(5.7g, 40밀리몰)과 t-부틸-(페닐티오)아세테이트(9.0g, 40밀리몰) 용액을 적가하는 동시에 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 빙/수로 붓는다. 1N HCl용액으로 약 2의 pH을 조절한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시킨다. 유질 잔류물을 용출제로서 2 : 1의 클로로포름/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분확물을 모으고 농축시켜 황색 고형물을 남기고 에테르로 연마하여 t-부틸(3-니트로-6-페닐티오-2-피리딜)아세테이트(1.5g, 11%)를 생성한다 ; 융점 104-107℃.
[B. 5-페닐티오-6-아자옥스인돌]
철가루(600㎎, 10.7밀리몰)를 함유하는 빙초산중의 t-부틸(3-니트로-6-페닐티오-2-피리딘) 아세테이트(1.04g, 3.0밀리몰)용액을 5시간동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙/수에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 담황색 고형물로서 5-페닐티오-6-아자옥스인돌을 생성한다(560㎎, 77%) ; 융점 186-189℃.
[C. 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌]
나트륨 금속의 펠릿(264㎎, 11.5밀리몰)을 건조된 환-저 플라스크중의 무수 에탄올(10㎖)을 가한다.
나트륨의 용해가 완료될때, 에탄올(5㎖)중의 5-페닐티오-6-아자옥스인돌(560㎎, 2.3밀리몰)의 슬러리를 가한다.
혼합물을 50℃로 가온시키고 이 온도에서 에틸-2-티오펜카복실레이트(0.55㎖, 4.6밀리몰)을 가한다. 이어서 혼합물을 30시간동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 빙/수에 붓고, 6N HCl용액으로 pH 1로 조절한 침전된 고형물을 여과에 의해 모으고, 건조시키고 용출제로서 9 : 1의 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물인 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌을 함유하는 분획물들을 합하고 감압하에서 증발시켜 금색 고형물(620㎎, 76%)을 생성한다 ; 융점 248-252℃(분해).
[D. 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
DMSO(5㎖)중의 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌(255㎎, 0.72밀리몰) 용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.2㎖, 1.4밀리몰)과 t-부틸이소시아네이트(0.12㎖, 1.1밀리몰)을 가한다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 빙/수에 붓고 1N HCl용액을 가하여 약 pH 2.5로 조절한 고체를 여과에 의해 모으고, 공기중에서 건조시키고 클로로포름과 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시켜 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸 카복스아미드(70㎎, 22%)를 수득한다 ; 융점＞250℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.885(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.52-8.50(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.42-7.30(m, 5H), 7.12-7.07(m, 1H), 1.39(s, 9H). IR(KBr디스크) 1706, 1619, 1587, 1554, 1465, 1427㎝-1.
C23H21O3N3S2l/3CHCl3에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 57.04, H 4.38, N 8.55. 실측치 : C 56.74, H 4.60, N 8.23.
[실시예 11]
[6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(450㎎, 1.6밀리몰), t-부틸이소시아네이트(0.78㎖, 2.4밀리몰), 트리에틸아민(0.49㎖, 3.5밀리몰) 및 DMSO(10㎖)를 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 2B)로부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다.
재결정시킨후의 수율은 330㎎(55%)이다. Ms m/e(상대 퍼센트) 379(3), 377(10), 280(24), 278(71), 196(40), 194(100), 111(20). IR(KBr디스크) 1717, 1659, 1597, 1424㎝-1.
C17H16ClN3O3S에 대한 원소분석 ; 계산치 : C 54.04, H 4.27, N 11.12. 실측치: C 53.64, H 4.14, N 10.99.
[실시예 12]
[6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
[6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌을] 6-클로로-4-아자옥스인돌(1.0g, 5.9밀리몰), 나트륨(678㎎, 29.5밀리몰), 에틸-2-푸로에이트(1.65g, 11.8밀리몰) 및 에탄올(30㎖)을 사용하여 실시예 2B의 방법에 따라 먼저 제조한다. 조 생성물을 뜨거운 메탄올로 연마한다. 수율 : 825㎎(53%), 융점 250℃.
이어서 표제 화합물을 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(400㎎, 1.5밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.26㎎, 2.2밀리몰) 및 트리에틸아민(0.41㎎, 3.0밀리몰)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 반응시간은 4시간이다. 조 생성물을 클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 : 190㎎(35%).
C17H16ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 56.44, H 4.46, N 11.61. 실측치 : C 56.17, H 4.26, N 11.20. 융점＞250℃.
[실시예 13]
[6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
[6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌을] 6-클로로-4-아자옥스인(1.5g, 8.9밀리몰), 나트륨(1g, 44.5밀리몰), 에틸-3-푸로에이트(2.4㎖, 17.8밀리몰) 및 에탄올(40㎖)을 사용하여 실시예 2B의 방법에 따라 먼저 제조한다. 조 생성물을 뜨거운 메탄올로 연마한다. 수율 : 1.0g(43%). 융점 250℃.
이어서 표제 화합물을 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.9밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트(0.25㎖, 2.8밀리몰) 및 아세토니트릴(20㎖)을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 아세트산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 175㎎(30%).
C13H8ClN3O4에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.08, H 2.64, N 13.75. 실측치 : C 51.04, H 2.41, N 13.46. 융점＞250℃.
[실시예 14]
[3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌을 6-클로로-4-아자옥스인돌(1.5g, 8.9밀리몰), 나트륨(1g, 44.5밀리몰), 에틸벤조에이트(2.5㎖, 17.5밀리몰) 및 에탄올(40㎖)을 사용하여 실시예 2B의 방법에 따라 먼저 제조한다. 조 생성물을 뜨거운 메탄올로 연마한다. 수율 : 1.2g(49%).
표제 화합물을 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.83밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.3㎖, 2.62밀리몰), 트리에틸아민(0.5㎖, 3.59밀리몰) 및 DMSO(15㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.10(s, 1H), 8.43(d, J=1.4Hz, 1H), 7.93(d, J=1.4Hz, 1H), 7.73(d, J=7Hz, 2H), 7.52-7.42(m, 3H), 1.35(s, 9H).
C19H18ClN3O3에 대한 원소분석, 계산치 : C 61.38, H 4.88, N 11.30. 실측치 : C 61.19, H 4.51, N 10.99. 융점＞260℃.
[실시예 15]
[6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌 400㎎(1.5밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.19㎖(2.25밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(실시예 12)로부터 제조한다. 조 N-클로로 설포닐 카복스아미드를 2시간동안 공기에 개방된 플라스크 내의 DMSO(5㎖) 중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 생성물을 수여과로 희석하고 아세트산으로부터 재결정시켜 단리시킨다. 수율 : 160㎎(35%).
C13H8ClN3O4에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.08, H 2.64, N 13.75. 실측치 : C 51.24, H 2.55, N 13.44. 융점＞250℃.
[실시예 16]
[6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-카복스아미드]
6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌을 6-클로로-4-아자옥스인돌(1.5g, 8.9밀리몰), 나트륨(1.0g, 44.5밀리몰), 에틸-4-클로로-2-티오펜 카보실레이트(3.3g, 17.8밀리몰) 및 에탄올(40㎖)을 사용하여 실시예 2B의 방법에 따라 먼저 제조한다. 수율 : 1.8g(64%), 융점＞250℃.
이어서 표제 화합물을 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌(900㎎, 2.8밀리몰), t-부틸이소시아네이트(0.49㎖, 4.3밀리몰), 트리에틸아민(0.77㎖, 5.6밀리몰) 및 DMSO(25㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 140㎎(12%).
C17H15Cl2N3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 49.52, H 3.67, N 10.19, 실측치 : C 49.18, H 3.31, N 10.00. 융점＞250℃.
[실시예 17]
6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌 500㎎(1.9밀리몰), t-부틸 이소시아네이트 0.32㎖(2.8밀리몰), 트리에틸아민 0.52㎖(3.8밀리몰) 및 DMSO(15㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌(실시예 13)로부터 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔상의 연속 크로마토그래피, 사이클로헥산으로부터 재결정, 1 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피 및 사이클로헥산으로부터 최종 재결정에 의해 정제한다. 수율 : 160㎎(23%).
C17H16ClN3O4에 대한 원소분석, 계산치 : C 56.44, H 4.40, N 11.61, 실측치 : C 56.38, H 4.45, N 10.67. 융점＞250℃.
[실시예 18]
[3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드 ]
표제 화합물을 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌 500㎎(1.83밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.24㎖(2.76밀리몰) 및 아세토니트릴 20㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌(실시예 14)로부터 제조한다. 조 생성물을 아세토니트릴/클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 : 121㎎(21%).
C15H10ClN3O3에 대한 원소분석, 계산치 : 1/4 CHCl3: C 53.01, H 2.98, N 12.16, 실측치 : C 53.14, H 2.78, N 11.92. 융점 260℃.
[실시예 19]
[6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌 850㎎(2.7밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.35㎖(4.0밀리몰) 및 아세토니트릴 30㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 아세트산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 280㎎(29%).
1H NMR(DMSO-d6) : δ 8.75(d, J=1.2Hz, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.38(d, J=1.6Hz, 1H), 7.92(m, 3H), Ms m/e(상대 퍼센트) 355(5), 314(8), 312(14), 196(21), 194(72), 145(30). IR(KBr 디스크) 1730, 1680, 1600, 1510, 1415㎝-1.
C13H7Cl2N3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 43.84, H 1.98, N 11.80. 실측치 : C 43.90 H 2.01, N 11.23. 융점＞250℃.
[실시예 20]
[6-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
6-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌을 6-클로로-4-아자옥스인돌(1.3g, 7.71밀리몰), 나트륨(1.75g, 49.7밀리몰), 4-메틸티오펜-2-카보닐 클로라이드(1.93g, 12.0밀리몰) 및 에탄올(40㎖)을 사용하여 실시예 2B의 방법을 변화시켜 먼저 제조한다. 에틸-4-메틸티오펜-2-카복실레이트를 나트륨 에톡사이드 용액에 산 염화물을 가함으로써 동일 반응계내에서 제조한다. 아자옥스인돌을 가하고 반응을 실시예 1B에 따라 수행한다. 수율 : 1.64g(46%), 융점＞250℃.
표제 화합물을 6-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌(470㎎, 1.6밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.27㎖, 2.4밀리몰), 트리에틸아민(1.1㎖, 3.2밀리몰) 및 DMSO(30㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 6-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조생성물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 상의 연속 플래쉬 크로마토그래피 및 클로로포름/에탄올로부터의 재결정에 의해 정제시킨다. 수율 : 300㎎(48%), 융점＞250℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.19(5, 1H), 8.57(s, 1H), 8.42(S, 1H), 7.91(s, 1H), 7.50(s, 1H), 2.27(s, 3H), 1.41(s, 9H), Ms m/e(상대 퍼센트) 393(1), 391(3), 294(10), 292(27), 196(33), 194(100), 125(23). IR(KBr 디스크) 1725, 1710, 1660, 1630, 1600, 1560, 1525, 1500㎝-1.
C18H18ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 55.17, H 4.63, N 10.72, 실측치 : C 55.17, H 4.34, N 10.51.
[실시예 21]
[6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐카복스아미드]
표제 화합물을 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(1.0g, 3.6밀리몰), 페닐 이소시아네이트(0.58㎖, 5.4밀리몰), 트리에틸아민(1.0㎖, 7.2밀리몰) 및 DMSO(35㎖)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 2B)로 부터 제조한다. 조 생성물을 아세트산으로부터 재결정시키고 이어서 DMSO로 부터 재결정시킨다. 미량의 DMSO를 메탄올로 연마함으로써 제거한다. 수율 : 515㎎(36%), 융점＞250℃.
Ms m/e(상대 퍼센트) 399(8), 397(23), 280(37), 278(100), 196(28), 194(86), 119(93), IR(KBr 디스크) 1720, 1680, 1630, 1605, 1580, 1500, 1425, 1405㎝-1.
C19H12ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 57.36, H 3.04, N 10,56, 실측치 : C 56.58, H 2.95, N 10.27.
[실시예 22]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌 500㎎(1.79밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.18㎖(2.15밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 1시간 동안 공기에 개방된 플라스크 내의 DMSO(1.5㎖) 중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 생성물을 물을 가하여 침전시키고 침전물을 여과에 의해 모으고 아세트산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 36㎎(6%).
Ms m/e(상대 퍼센트) 323(7), 321(17), 280(9), 278(20), 196(22), 194(62), 170(25), 168(100).
C13H8 35ClN3O3S에 대한 정확한 질량계산치 : 실측치 : 320.9975, IR(KBr 디스크) 1724, 1623, 1570, 1512, 1415㎝-1. 융점 222-224℃.
[실시예 23]
[5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌을 5-클로로-4-아자옥스인돌(1.0g, 5.9밀리몰), 나트륨(0.68g, 29.6밀리몰), 에탄올(30㎖) 및 에틸-2-푸로에이트(1.65g, 11.8밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 500㎎(33%), 융점＞250℃.
이어서 표제 화합물을 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.90밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.33㎖, 2.9밀리몰), 트리에틸아민(0.53㎖, 3.8밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 제조한다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 240㎎(35%). 융점 194-195℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 8.96(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.35(d, J=8.3Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.24(d, J=8.3Hz, 1H), 6.80-6.78(m, 1H), 1.40(s, 9H), IR(KBr 디스크) 1725, 1590, 1569, 1541㎝-1. Ms m/e(상대 퍼센트) 361(10), 262(13), 196(37), 194(100), 95(4).
C17H16ClN3O3에 대한 원소분석, 계산치 : C 56.44, H 4.46, N 11.61, 실측치 : C 56.18, H 4.43, N 11.56
[실시예 24]
[5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌 200㎎(0.76밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.10㎖(1.1밀리몰) 및 아세토니트릴 8㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(실시예 23)로부터 제조한다. 물을 상기 반응물을 급냉시키고 밤새 실온에서 혼합물을 교반시킴으로써 N-클로로설포닐 카복스아미드를 가수분해시킨다. 생성물을 여과에 의해 모으고 DMSO로부터 재결정시킨다. 수율 : 75㎎(32%). FAB MS m/e 306. 융점 248-260℃.
[실시예 25]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.8밀리몰), 페닐 이소시아네이트(0.29㎖, 2.7밀리몰), 트리에틸아민(0.54㎖, 3.9밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다.
C19H12ClN3S에 대한 정확한 질량계산치 : 397.0287, 실측치 : 397.0295. IR(KBr 디스크) 1728, 1622, 1603, 1582, 1563, 1412㎝-1.
C19H12ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 57.36, H 3.04, N 10.56, 실측치 : C 56.84, H 2.87, N 10.52. 융점 226-228℃.
[실시예 26]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-사이클로헥실카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(560㎎, 2.0밀리몰), 사이클로헥실 이소시아네이트(0.38㎖, 3.0밀리몰), 트리에틸아민(0.56㎖, 4.0밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올로 연마하고 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 : 91㎎(11%), 융점 169-170℃.
C19H18Cl3O3S 1/2H2O에 대한 원소분석 계산치 : C 55.27, H 4.64, N 10.17, 실측치 : C 55.17, H 4.34, N 9.87.
MS m/e(상대 퍼센트) 405(1), 403(3), 280(22), 278(56), 196(33), 194(100), 111(14), IR(KBr 디스크) 1712, 1625, 1585, 1518, 1415㎝-1.
[실시예 27]
[5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌을 5-클로로-4-아자옥스인돌(1.0g, 5.93밀리몰), 나트륨(0.95g, 41.3밀리몰), 에탄올(25㎖) 및 4-클로로티오펜-2-카보닐클로라이드(2.2g, 11.3밀리몰)을 사용하여 실시예 20의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 1.68g(90%).
이어서 표제 화합물을 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌(0.75g, 2.39밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.4㎖, 3.5밀리몰), 트리에틸아민(0.65㎖, 4.7밀리몰) 및 DMSO(20㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상의 연속 플래쉬 크로마토그래피 및 메탄올/클로로포름으로부터의 재결정에 의해 정제시킨다. 수율 : 438㎎(44%).
C17H15Cl2N2O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 49.53, H 3.67, N 10.19, 실측치 : C 49.58, H 3.39, N 9.94. 융점 208-209℃.
[실시예 28]
[5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌 0.75g(2.39밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.31㎖(3.56밀리몰) 및 아세토니트릴 12㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 27)로부터 제조한다. 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO(8㎖)중에서 N-클로로설포닐 카복스아미드를 4시간동안 실온에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 혼합물을 물로 희석한 다음 여과에 의해 수득하고 아세트산으로부터 재결정시켜 생성물을 수득한다. 수율 : 352㎎(41%).
C13H7Cl2N3O3S에 대한 원소분석 계산치 : C 43.84, H 1.98, N 11.80, 실측치 : C 43.52, H 1.93, N 11.52. 융점＞250℃.
[실시예 29]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-(2,4-디클로로페닐)카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(580㎎, 2.08밀리몰), 2,4-디클로로페닐 이소시아네이트(0.57g, 3.1밀리몰), 트리에틸아민(0.58㎖, 4.15밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 조 생성물을 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 : 231㎎(24%)
C19H10Cl3N3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 48.90, H 2.16, N 9.00, 실측치 : C 48.73, H 1.95, N 8.97. 융점 244.5-245℃.
[실시예 30]
[5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌을 5-클로로-4-아자옥스인돌(1.45g, 8.60밀리몰), 나트륨(1.3g, 56.5밀리몰), 에탄올(40㎖) 및 4-메틸티오펜-2-카보닐 클로라이드(2.38g, 14.8밀리몰)을 사용하여 실시예 27의 방법에 따라 5-클로로-4-아자옥스인돌로 부터 출발하여 우선 제조한다. 수율 : 1.71g(76%). 반응시간 : 밤새.
이어서 표제 화합물을 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌(0.8g, 2.73밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.5㎖, 4.36밀리몰), 트리에틸아민(0.8㎖, 5.74밀리몰) 및 DMSO(25㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 먼저 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 상기 물질을 연속적으로 메탄올/염화메틸렌으로부터 재결정시킨다. 수율 : 600㎎(56%).
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.06(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.37(d, J=8.2Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.23(d, J=8.2Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.42(s, 9H). MS m/e(상대 퍼센트) 393(1), 391(4), 294(16), 292(43), 196(33), 194(100), 125(11). IR(KBr 디스크) 1720, 1670, 1585, 1540, 1415㎝-1.
C18H18ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.17, H 4.63, N 10.72, 실측치 : C 55.14, H 4.38, N 10.57. 융점 167-169℃.
[실시예 31]
[5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌 0.90(3.07밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.40㎖(4.60밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 30)로부터 제조한다. 조 N-클로로설포닐 이소시아네이트를 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO 중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 생성물을 물로 희석하고 여과시켜 단리하고 아세트산으로 부터 재결정시킨다. 수율 : 190㎎(18%). 융점 227-228℃.
C14H10ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 50.08, H 3.00, N 12.5, 실측치 : C 49.88, H 2.96, N 12.39.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 8.71(s, 1H), 8.46(br s, 1H), 8.35(d, J=8.5Hz, 1H), 7.84(br s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 2.31(s, 3H). MS m/e(상대 퍼센트) 337(33), 336(42), 335(100). IR(KBr 디스크) 1730, 1630, 1580, 1430㎝-1.
[실시예 32]
[3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌을 먼저 5-클로로-4-아자옥스인돌(1.5g, 8.9밀리몰), 나트륨(1.0g, 44.4밀리몰), 에탄올(40㎖) 및 에틸 벤조에이트(2.5㎖, 17.5밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 제조한다. 수율 1.6g(66%).
이어서 표제 화합물을 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌(800㎎, 2.93밀리몰), 트리에틸아민(0.8㎖, 5.74밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.5㎖, 4.36밀리몰) 및 DMSO(25㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌로부터 제조한다.
조생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 헥산으로 재결정시킨다. 수율 : 320㎎(29%). 융점 107-111℃.
C19H18ClN3O3에 대한 원소분석, 계산치 : C 61.38, H 4.88, N 11.30, 실측치 : C 62.00, H 5.11, N 10.75.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.03(s, 1H), 8.36(d, J=8.2Hz, 2H), 7.78(d, J=6.9Hz, 1H), 7.59-7.46(m, 3H), 7.20(d, J=8.2Hz, 1H), 1.35(s, 9H). MS m/e(상대 퍼센트) 373(1), 371(3), 274(34), 272(100), 194(44), 105(55). IR(KBr 디스크) 1730, 1720, 1590, 1550, 1455㎝-1.
[실시예 33]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-메틸카복스아미드]
표제 화합물을 실시예 1C의 방법을 변형시켜 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 반응을 메틸 이소시아네이트의 손실을 방지하기 위해서 드라이아이스 냉각기를 사용하여 55℃에서 수행한다. 반응시간 : 5시간, 반응물의 양은 하기와 같이 사용한다. 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(560㎎, 2.0밀리몰), 메틸 이소시아네이트(0.18㎖, 3.0밀리몰), 트리에틸아민(0.56㎖, 4.0밀리몰) 및 DMSO(10㎖).
조 생성물을 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 151㎎(23%). 융점 179-180℃
1H NMR(CDCl3) : δ 8.98-8.94(m, 2H), 8.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(d, J=5Hz, 1H), 7.22(dd, J=3, 5Hz, 1H), 7.02(d, J=8.5Hz, 1H), 3.01(s, 0.5H), 2.99(s, 0.5H).
C14H10ClN3O3S 1/2 H2O에 대한 원소분석, 계산치 : C 47.88, H 3.21, N 12.18, 실측치 : C 49.00, H 2.84, N 12.05. C14H10 35ClN3O3S에 대한 정확한 질량 계산치 : 335.0121. 실측치 : 335.0012.
[실시예 34]
[5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌을 5-클로로-4-아자옥스인돌(1.0g, 5.9밀리몰), 나트륨(6.82㎎, 29.6밀리몰), 에탄올(25㎖) 및 에틸-3-푸로에이트(1.5㎖, 11.8밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 1.2g(80%).
표제 화합물을 5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌(1.2g, 4.5밀리몰) t-부틸 이소시아네이트(0.78㎖, 6.8밀리몰), 트리에틸아민(1.2㎖, 9.0밀리몰) 및 DMSO(45㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 용출제로서 4 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들로서 고형물을 얻고 이를 메탄올로 연마하고 아세토니트릴로부터 재결정시킨다. 수율 : 740㎎(76%). 융점 182-184℃.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 9.13(br s, 1H), 8.77(br s, 1H), 8.32(d, J=8.6Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 1.40(s, 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 363(5), 361(16), 264(34), 262(100), 247(6), 245(19), 236(17), 234(41), 194(24). IR(KBr 디스크) 1725, 1490, 1545㎝-1.
C17H16ClN3O4에 대한 원소분석, 계산치 : C 56.44, H 4.46, N 11.61, 실측치 : C 56.33, H 4.17, N 11.68.
[실시예 35]
[6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 6-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌 149㎎(1.60밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.2㎖(2.3밀리몰) 및 아세토니트릴 8㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 6-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 5)로부터 제조한다. 반응시간 : 3일, 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO 중에서 교반함으로써 가수분해시키고 물로 희석하고 생성물을 여과에 의해 모은다. 생성물을 아세트산으로 부터 재결정시킨다. 수율 : 210㎎(43%).
C13H8FN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.15, H 2.64, N 13.76, 실측치 : C 50.90, H 2.46, H 13.45. 융점 265℃.
[실시예 36]
[6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌을 6-플루오로-4-아자옥스인돌(1.0g, 657밀리몰), 나트륨(1.05g, 45.6밀리몰), 에탄올(30㎖) 및 4-메틸티오펜-2-카보닐 클로라이드(1.86g, 11.6밀리몰)을 사용하여 실시예 20의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 1.17g(64%).
이어서 표제화합물을 실시예 5E의 방법에 따라 6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)아자옥스인돌로부터 제조한다. 크로마토그래피시킨 후에, 생성물을 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 234㎎(31%).
1H NMR(DMSO-d6) : δ 14.0(br s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45(dd, J=2.3, 9.4Hz, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.50(s, 1H), 2.28(s, 3H), 1.42(s, 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 375(15), 276(67), 178(100), 125(12). IR(KBr 디스크) 1720, 1670, 1610, 1560, 1530, 1425㎝-1.
C18H18FN3O4S에 대한 원소분석, 계산치 : C 57.59, H 4.83, N 11.19, 실측치 : C 57.37, H 4.73, N 11.33. 융점 275℃.
[실시예 37]
[6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌 614㎎(2.22밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.30㎖(3.45밀리몰) 및 아세토니트릴 10㎖을 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 36)로부터 제조한다. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 공기에 개방된 플라스크 내의 DMSO(4㎖)중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 생성물을 물로 희석하고 여과하고 아세트산으로부터 재결정시켜 단리시킨다. 수율 : 249㎎(35%). 융점＞250℃.
C14H10FN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 52.66, H 3.16, N 3.16, 실측치 : C 52.16, H 3.00, H 13.03.
1H NMR(DMSO-d6) : δ 13.96(br s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.60(br s, 1H), 8.39(dd, J=2.3, 9.5Hz, 1H), 7.96(dd, J=2.3, 3.5Hz, 1H), 7.89(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 2.26(s, 3H). Ms m/e(상대 퍼센트) 319(7), 276(13), 178(100), 125(19). IR(KBr 디스크) 1725, 1610, 1590, 1510, 1430㎝-1.
[실시예 38]
[3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌을 먼저 6-아자옥스인돌(2.8g, 20.9밀리몰), 나트륨(2.4g, 104밀리몰), 에탄올(45㎖) 및 에틸 티오펜-2-카복실레이트(55㎖, 40.9밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 제조한다. 수율 4.05g(79%), 융점＞280℃.
이어서 표제 화합물을 3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 2.0밀리몰), 트리에틸아민(0.6㎖, 4.4밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.35㎖, 3.0밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다.
조 생성물을 9 : 1의 클로로포름/메탄올로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물만을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 고형물을 얻고, 이를 아세톤/메탄올/클로로포름으로 부터 재결정시킨다. 수율 : 390㎎(57%).
1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.43(d, J=3.5Hz, 1H), 8.15(d, J=6.4Hz, 1H), 8.09(d, J=6.4Hz, 1H), 7.80(d, J=5H2, 1H), 7.17(dd, J=3.5, 5Hz, 1H), 1.40(s, 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 343(0.4), 244(6), 160(27), 111(9), 84(100). IR(KBr 디스크) 17125, 1593, 1539, 1408㎝-1.
C17H17N3O4S에 대한 원소분석, 계산치 : C 59.46, H 4.99, N 12.24, 실측치 : C 58.99, H 4.85, N 12.10. 융점 250-252℃.
[실시예 39]
[5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌 140㎎(0.5밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 65ℓ(0.75밀리몰) 및 아세토니트릴 5㎖을 사용하du 실시예 2C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌(실시예 3C)로부터 제조한다. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 2시간동안 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 생성물을 가하여 침전시키고 여과에 의해 모은다. 고형물을 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 27㎎(17%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.73(br s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.42(d, J=4Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.80(d, J=5Hz, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.14(dd, J=4.5Hz, 1H), FAB MS m/e 322. 융점 252℃.
[실시예 40]
[3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드]
3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌을 7-아자옥스인돌(1.5g, 11.2밀리몰), 나트륨(1.3g, 56.5밀리몰), 에탄올(25㎖) 및 에틸-티오펜-2-카복실레이트(3㎖, 22.3밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 2.54g(93%).
표제 화합물을 3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌(500㎎, 2.0밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.35㎖, 3.0밀리몰), 트리에틸아민(0.6㎖, 4.4밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌로부터 제조한다. 조 생성물을 9 : 1의 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올/클로로포름으로부터 재결정시킨다. 수율 : 70㎎(25%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.34(s, 1H), 8.81(d, J=3.5Hz, 1H), 8.54(d, J=8.0Hz, 1H), 7.91-7.87(m, 2H), 7.25-7.18(m, 2H), 1.41(s, 9H). Ms m/e(상대 퍼센트) 343(35), 244(81), 160(100), 111(9). IR(KBr 디스크) 1718, 1654, 1629, 1607, 1554, 1534, 1497, 1433㎝-1.
C17H17N3O4S에 대한 원소분석, 계산치 : C 59.46, H 4.99, N 12.24, 실측치 : C 59.24, H 4.77, N 12.14. 융점＞250℃.
[실시예 41]
[5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌 194㎎(0.62밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 81ℓ(0.93밀리몰), 아세토니트릴 10㎖ 및 50℃의 온도를 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 6B)로부터 제조한다. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 공기에 개방된 플라스크 내의 DMSO 중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 물로 희석한 후에, 고형물을 여과에 의해 모으고 아세트산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 129㎎(58%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.66(d, J=3.5Hz, 1H), 8.58(br s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.95(d, J=5Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.26(dd, J=3.5, 5Hz, 1H). IR(DMSO) 1710, 1550, 1515, 1455㎝-1.
C13H7Cl2N3O3S에 대한 계산치 : C 43.84, H 1.98, N 11.80. 실측치 : C 43.65, H 1.87, N 11.68. 융점 237-239.5℃.
[실시예 42]
[3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌 3.09g(12.6밀리몰) 및 N-클로로설포닐 이소시아네이트 1.2㎖(13.8밀리몰), 아세토니트릴 60㎖를 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌(실시예 38)로부터 제조한다. 반응시간 3½시간.
조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 밤새 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO(30㎖)중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 물로 희석한 후에, 고형물을 여과에 의해 모으고 건조시킨다. 이어서 고형물을 아세트산으로부터 두번 재결정시키고 메틸에틸켈톤으로부터 한번 재결정시킨다. 수율 : 163㎎(5%), 융점 213-215℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.86(br s, 2H), 8.45(d, J=3.6Hz, 1H), 8.16-8.09(m, 2H), 8.80(d, J=4.3Hz, 1H), 7.76(br s, 1H), 7.16(dd, J=3.6, 4.3Hz, 1H). IR(KBr 디스크) 1733, 1708, 1630, 1559, 1517, 1479, 1418㎝-1.
C13H9N3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 54.35, H 3.16, N 14.63. 실측치 : C 54.04, H 3.24, N 14.16.
[실시예 43]
[3-페닐아세틸-6-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
3-페닐아세틸-6-아자옥스인돌을 6-아자옥스인돌(1g, 7.4밀리몰), 나트륨(257㎎, 11.2밀리몰), 에틸페닐아세테이트(2.3㎖, 14.9밀리몰) 및 에탄올(30㎖)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 6-아자옥스인돌로부터 우선 제조한다. 반응시간 : 4½시간. 반응의 후처리로는 혼합물을 빙/수에 붓고 혼합물의 pH를 약 6으로 조절함을 포함한다. 생성물을 여과에 의해 모으고 에틸아세테이트로 세척한다. 수율 : 1.23g(66%), 융점 250℃.
표제 화합물을 3-페닐아세틸-6-아자옥스인돌 1.0g(3.9밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 1.41㎖(4.7밀리몰) 및 아세토니트릴 40㎖를 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 3-페닐아세틸-6-아자옥스인돌로부터 제조한다. 반응시간 4시간. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 1시간동안 공기에 개방된 플라스크내의 DMSO(6㎖)중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 물로 희석한 후에, 생성물을 여과에 의해 모으고, 건조시키고 아세트산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 172㎎(15%), 융점 131-133℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6)δ 13.28(s, 1H), 8.86(br s, 1H), 8.80-8.78(m, 1H), 8.16(br s, 2H), 7.74(br s, 1H), 7.26-7.12(m, 5H), 4.21(s, 2H). Ms m/e(상대 퍼센트) 252(30), 161(100).
C16H14N3O3(M+1)에 대한 정확한 FAB MS 질량 계산치 : 296.1035. 실측치 : 296.1021.
[실시예 44]
[5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌 70㎎(0.23밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 25ℓ(0.29밀리몰) 및 아세토니트릴 1.5㎖를 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 9C)로부터 제조한다. 반응시간 4시간. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 3일동안 클로로포름중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 진공하에서 용매를 제공한 후에 생성물을 용출제로서 2 : 1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시키고 에테르로 연마하여 정제한다. 수율 : 30㎎(37%). 융점 : 194-196℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 13.04(s, 1H), 9.08(br s, 1H), 8.99-8.98(m, 1H), 8.48(d, J=8.6Hz, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.26(d, J=8.6Hz, 1H), 5.29(br s, 1H), 4.74(7중선 J=6.4Hz, 1H), 1.42(d, J=6.4Hz, 1H). IR(KBr 디스크) 1720, 1607, 1565㎝-1.
C16H16N3O4S(M+1)에 대한 정확한 FAB MS 질량 계산치 : 346.0862. 실측치 : 346.0844.
[실시예 45]
[3-(4-클로로-2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-카복스아미드]
3-(4-클로로-2-테노일)-5-아자옥스인돌을 5-아자옥스인돌(1.0g, 7.45밀리몰), 나트륨(1.21g, 52.6밀리몰), 에탄올(40㎖) 및 4-클로로티오펜-2-카보닐 클로라이드(2.72g, 15.0밀리몰)을 사용하여 실시예 20의 방법에 따라 5-아자옥스인돌(실시예 4B)로부터 우선 제조한다. 반응시간 : 3일, 조 생성물을 메탄올로 연마한다. 수율 : 427㎎(21%). 융점 250℃.
이어서 표제 화합물을 3-(4-클로로-2-테노일)-5-아자옥스인돌(427㎎, 1.53밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(0.26㎖, 2.3밀리몰), 트리에틸아민(0.43㎖, 3.1밀리몰) 및 DMSO(10㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 3-(4-클로로-2-테노일)-5-아자옥스인돌로 부터 제조한다. 반응시간 : 밤새. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용한 연속 플래쉬 크로마토그래피 및 아세토니트릴로 부터의 재결정에 의해 정제된다. 수율 : 172㎎(30%), 융점 250℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.72(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.44(d, J=7Hz, 1H), 8.31(d, J=7Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 1.43(s, 9H).
C17H16Cl3N3O3S에 대한 원소분석 계산치 : C 54.04, H 4.27, N 11.12. 실측치 : C 53.76, H 3.93, N 10.98.
[실시예 46]
[3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌 500㎎(2.0밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트 0.26㎖(3.0밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖를 사용하여 실시예 2C의 방법에 따라 3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 4C)로부터 제조한다. 반응시간 : 2.25시간. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 1.5시간동안 공기에 개방된 플라스크 내의 DMSO(1.5㎖)중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 에테르를 가하여 2상 혼합물을 얻은 다음 메탄올을 가하여 균질한 용액을 얻는다. 짧은 기간동안 정치시, 녹색의 침전물이 형성되며 여과에 의해 제거된다. 여액을 밤새 정치시키고, 그동안 생성물의 용액으로부터 결정화된다. 상기를 여과에 의해 모은다. 수율 : 39㎎(7%). 융점 250℃.
1H NMR 14.21(br s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.12(br s, 1H), 8.68(d, J=4Hz, 1H), 8.37(d, J=7Hz, 1H), 8.24(d, J=7H, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.72(d, J=4.5Hz, 1H), 7.14(dd, J=4, 4.5Hz, 1H). IR(KBr 디스크) 1741, 1476, 1433㎝-1.
C13H10N3O3S(M+1)에 대한 정확한 FAB MS 질량 계산치 : 288.0443. 실측치 : 288.0439.
[실시예 47]
[6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드의 아세틸 전구약물]
테트라하이드로푸란(THF)(60㎖)중의 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(500㎎, 1.55밀리몰) 용액에 연속적으로 트리에틸아민(0.4㎖, 2.87밀리몰)과 염화 아세틸(0.2㎖, 2.81밀리몰)을 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 추가로 트리에틸아민(0.4㎖, 2.87밀리몰)과 염화아세틸(0.2㎖, 2.81밀리몰)을 가한다. 추가로 3일간 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 여과하여 생성물을 모은다. 생성물을 클로로포름, 물 및 메탄올로 연속해서 세척하여 황색 고형물(390㎎, 69%)을 생성한다. 생성물의 두번째 수확물을 클로로포름(109㎎, 19%)으로 세척하여 여과에 의해 여액으로부터 수득한다. 생성물 샘플들을 모으고 클로로포름으로부터 재결정시켜 황색 고형물(289㎎, 51%)을 수득한다. 융점＞250℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.51(d, J=4Hz, 1H), 8.43(d, J=2Hz, 1H), 8.36(d, J=2Hz, 1H0, 8.23(d, J=5Hz, 1H), 8.05(br s, 2H), 7.37(dd, J=4, 5Hz, 1H).
아세틸 CH3피크는 2.50에서 DMSO 흡수에 의해 희미해진다.
CH15H10ClN3O4S에 대한 원소분석, 계산치 : C 49.53, H 2.77, N 11.55. 실측치 : C 49.23, H 2.53, N 11.52.
[실시예 48]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-에틸카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(1.25g, 4.49밀리몰), 에틸 이소시아네이트(1.77㎖, 22.4밀리몰), 트리에틸아민(3.2㎖, 23밀리몰) 및 DMSO(30㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 반응시간은 6시간이다. 조 생성물을 헥산으로 먼저 연마하고 동일용매로부터 재결정시킨다. 수율 1.09g(70%).
C15H12ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.51, H 3.46, N 12.01. 실측치 : C 51.56, H 3.21, N 11.90. 융점 153-154℃.
1H NMR(CDCl3)δ 9.04(br s, 1H), 9.01(dd, J=1, 4Hz, 1H), 8.47(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(dd, J=1, 4.9Hz, 1H), 7.22(dd, J=4, 4.9Hz, 1H), 7.03(d, J=8.2Hz, 1H), 3.51-3.41(m, 2H), 1.28(t, J=7.3Hz, 3H).
IR(KBr disc) 1720, 1605, 1585, 1540, 1415㎝-1. MS m/e(상대 퍼센트) 351(2), 349(5), 280(10), 278(29), 196(32), 194(100), 111(26).
[실시예 49]
[5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-이소프로필카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(1.25g, 4.49밀리몰), 이소프로필 이소시아네이트(2.2㎖, 22.4밀리몰), 트리에틸아민(3.2㎖, 23밀리몰) 및 DMSO(30㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌(실시예 1B)로부터 제조한다. 반응시간은 6시간이다. 조생성물을 헥산으로부터 재결정시킨다. 수율 1.30g(80%).
CH16H14ClN3O3S에 대한 원소분석, 계산치 : C 52.82, H 3.88, N 11.55, 실측치 : C 52.93, H 3.65, N 11.31. 융점 163-165℃.
1H NMR(CDCl3)δ 9.02(dd, J=1, 4Hz, 1H), 8.96(br d, 1H), 8.46(d, J=8.3Hz, 1H), 7.71(dd, J=1, 5Hz, 1H), 7.22(J=4, 5Hz, 1H), 7.02(d, J=8.3Hz, 1H), 4.19-4.08(m, 1H), 1.30(d, J=6.6Hz, 6H).
IR(KBr 디스크) 1710, 1605, 1585, 1540, 1520, 1420㎝-1. Mㄴ m/e(상대 퍼센트) 365(3), 363(14), 280(17), 278(45), 196(32), 194(100), 111(18).
[실시예 50]
[3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드]
표제 화합물을 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌(2.73g, 10.0밀리몰), N-클로로설포닐 이소시아네이트(1.3㎖, 15밀리몰) 및 아세토니트릴(80㎖)을 사용하여 실시예 25의 방법에 따라 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌(실시예 32)로부터 제조한다. 반응시간은 20시간이다. 조 N-클로로설포닐 카복스아미드를 20시간동안 DMSO(15㎖)중에서 교반함으로써 가수분해시킨다. 조 생성물을 아세산으로부터 재결정시키고 메탄올로 세척한다. 수율 : 0.36g(11%).
CH15H10ClN3O31/4 H2O에 대한 원소분석, 계산치 : C 56.26, H 3.30, N 13.12. 실측치 : C 56.26, H 2.92, N 13.25. 융점 220℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.41(br s, 1H), 8.33(d, J=8.3Hz, 1H), 7.80(d, J=7.3Hz, 2H), 7.72(br s, 1H), 7.58-7.45(m, 3H), 7.20(d, J=8.3Hz, 1H).
IR(KBr 디스크) 1750, 1660, 1620, 1600, 1590, 1575, 1390㎝-1.
[실시예 51]
[5,6-디클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-카복스아미드]
5,6-디클로로-3-2(2-푸로일)-4-아자옥스인돌을 5,6-디클로로-4-아자옥스인돌(763㎎, 3.76밀리몰, 나트륨(0.43g, 10.8밀리몰), 에탄올(25㎖) 및 에틸-2-푸로에이트(1.05g, 7.5밀리몰)을 사용하여 실시예 1B의 방법에 따라 우선 제조한다. 수율 : 0.98g(88%).
표제 화합물을 5,6-디클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(721㎎, 2.43밀리몰), t-부틸 이소시아네이트(1.4㎖, 12.3밀리몰), 트리에틸아민(1.8㎖, 15.4밀리몰) 및 DMSO(20㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5,6-디클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌로부터 제조한다. 반응시간은 22시간이다. 조 생성물을 메탄올로 연마하고 헥산으로부터 재결정시킨다. 수율 : 218㎎(23%).
C17H15Cl2N3O4에 대한 원소분석, 계산치 : C 51.53, H 3.82, N 10.60, 실측치 : C 51.70, H 3.81, N 10.57. 융점 205-206℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.37(br s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.85(d, J=3.7Hz, 1H), 6.69(d, J=3.7Hz, 1H), 1.38(s, 9H).
IR(KBr 디스크) 1730, 1620, 1605, 1590, 1555, 1535㎝-1. MS m/e(상대 퍼센트) 397(0.5), 395(2), 298(21), 296(33), 230(62), 228(100), 95(40).
[실시예 52]
[5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-하이드록시-2-메틸)프로필-2-일 카복스아미드]
[(A) 2-아미노-1-벤질록시-2-메틸프로판]
테트라하이드로푸란(THF)(25㎖)중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(7.1밀리몰) 용액을 THF(75㎖)중의 60% 수산화나트륨/오일(3g, 75밀리몰) 슬러리에 적가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하고 이어서 빙욕에서 냉각시킨다. 벤질 브로마이드(5.9㎖, 50밀리몰) 용액을 적가한다. 0℃에서 2시간동안 교반한 후에, 반응혼합물을 빙/수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 오일로 농축시켜 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 오일을 수득한다. 수율 : 4.2g(47%).
[(B) (1-벤질록시-2-메틸)프로프-2-일 이소시아네이트]
염화 메틸렌(50㎖)중의 2-아미노-1-벤질록시-2-메틸프로판(2.1g, 10밀리몰)과 트리에틸아민(4.5㎖, 32밀리몰)의 얼음처럼 차가운 용액에 트리포스겐(989㎎, 3.3밀리몰)을 3개의 분취량으로 가한다. 반응 혼합물을 0.25시간동안 0℃에서 교반하고 이어서 4시간동안 실온에서 교반한다. 휘발물질들을 진공하에서 제거하고 생성된 잔류물을 에테르로 연마하면 원하는 생성물이 오일로서 남는다. 수율 : 1.9g(95%).
[(C) 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-벤질록시-2-메틸)프로프-2-일 카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(1.90g, 7.2밀리몰), (1-벤질록시-2-메틸)프로프-2-일 이소시아네이트(2.2g, 10.7밀리몰), 트리에틸아민(2.8㎖, 21밀리몰) 및 DMSO(75㎖)을 사용하여 실시예 1C의 방법에 따라 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌(실시예 23)로부터 제조한다. 반응을 밤새 실시한다. 조 생성물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 농축시켜 황색오일을 생성한다. 수율 : 2.2g(65%).
[(D) 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-하이드록시-2-메틸)프로프-2-일카복스아미드]
염화메틸렌(25㎖)중의 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-벤질록시-2-메틸)프로프-2-일 카복스아미드(1.0g, 2.1밀리몰)의 얼음처럼 차가운 용액에 염화메틸렌(3㎖, 3밀리몰) 중의 삼브롬화붕소(BBr3) 1M용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한 후에, 추가 분취량의 염화 메틸렌(0.5㎖, 0.5밀리몰)중의 1M BBr3를 가한다. 0℃에서 추가로 1시간후에, 혼합물을 빙/수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 황색 고형물을 생성한다. 그후 먼저 연마하고 이어서 메탄올로부터 재결정시킨다. 수율 : 552㎎(70%).
CH17H16ClN3O5에 대한 원소분석, 계산치 : C 54.05, H 4.27, N 11.12, 실측치 : C 53.82, H 4.05, N 10.92. 융점 185-186℃.
1H NMR(CDCl3)δ 9.3(br s, 1H), 8.48(dd, J=1.3, 3.6Hz, 1H), 8.38(d, J=8.2Hz, 1H), 7.70(dd, J=1.3 1.6Hz, 1H), 6.98(d, J=8.2Hz, 1H), 6.61(dd, J=1.6, 3.6Hz, 1H), 3.73(br s, 1H), 3.71(s, 2H), 1.41(s, 6H).
IR(KBr 디스크) 1730, 1720, 1665, 1630, 1595, 1540, 1460, 1445, 1420㎝-1. MS m/e(상대 퍼센트) 380(1), 379(3), 378(5), 377(9), 265(18), 264(50), 263(53), 262(100), 197(12), 196(60), 195(33), 194(97), 95(25).
[실시예 53]
[5-클로로-1-에틸-3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌]
[(A) 1-에틸-7-아자인돌]
7-아자인돌(Aldrich(상표명)) 10g(0.0846몰)을 실온에서 시약 등급의 아세톤 200㎖에 용해시키고 분말 KOH 10g(0.178밀리몰)으로 처리한다. 약 2 내지 3분 후에, 요오드화 에틸 67㎖(0.846몰)을 5 내지 10분의 기간동안 가하고 반응 혼합물을 30 내지 40분동안 실온에서 교반한다. 95% 염화 메틸렌/5% 에틸 아세테이트를 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)는 출발물질의 완전한 소모와 단일의 덜 극성인 생성물의 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 물과 염화메틸렌(350㎖) 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 물과 연수로 세척하고 건조(황산 나트륨)시킨다. 진공하에서 유기 추출물을 농축시켜 황-갈색 오일을 얻는다. 이를 염화 메틸렌/에틸 아세테이트(95%/5%)로 용출시키는 실리카겔 상에서 정제한다. 총 11.15g(90%)의 순수한 최종 생성물(담황색 오일)을 수득한다.
60㎎Hz1H NMR(CDCl3)δ : 1.35-1.65(t, 3H), 4.20-4.60(q, 2H), 6.35-8.45(m, 5H).
[(B) 3,3-디브로모-1-에틸-7-아자옥스인돌]
t-부탄올(200㎖) 중의 1-에틸-7-아자인돌(5.4g, 34밀리몰) 용액에 30℃에서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(27.2g, 85밀리몰)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 빙/수에 붓는다. 0.5시간동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고 농축시키면 갈색 오일이 남는다. 상기를 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 단지 원하는 생성물만을 함유하는 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시키면 황색 오일(5.30g, (49%))이 남는다.
[(C) 5-클로로-3,3-디브로모-1-에틸-7-아자옥스인돌]
드라이아이스냉각기가 설치된 3-목 플라스크 내에서 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중의 3,3-디브로모-1-에틸-7-아자옥스인돌(5.3g, 16.5밀리몰) 용액을 빙욕내에서 0℃로 냉각시킨다. 염소 기체를 용액을 통해 4분 동안 발포시켜 포화시킨다. 반응 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반하고 이어서 빙/수에 붓는다. 0.5시간동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시키면 황색 오일이 남는다. 상기를 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔의 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 황색 고형물 4.69g(80%)을 제공한다.
[(D) 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌]
빙초산(75㎖) 중의 5-클로로-3,3-디브로모-1-에틸-7-아자옥스인돌(4.60g, 13.0밀리몰) 용액에 아연 분말(2.5g, 39밀리몰)을 조금씩 가한다. 즉시 발열 반응이 일어나지만, 실온에서 1시간동안 교반을 계속한다. 혼합물을 빙/수에 붓고 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시키면 오일이 남는다. 이를 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔의 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 원하는 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고 진공하에서 농축시켜 회색 고형물 1.70g(68%)을 얻는다. 융점 78-82℃.
[(E) 5-클로로-1-에틸-3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌]
DMF(10㎖)중의 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(400㎎, 2.03밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(537㎎, 4.4밀리몰) 용액에서 0℃에서 티오펜-2-카보닐-클로라이드(0.24㎖, 2.24밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 빙/수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조(황산 마그네슘)시키고 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피한다. 단지 원하는 생성물만을 분획물들을 합하고 농축시켜 표제화합물을 고형물로 얻고, 이를 헥산으로부터 재결정시킨다. 재결정된 물질의 수율은 29㎎(50%)이다. 융점 111-112℃.
C14H11ClN2O2S에 대한 원소분석, 계산치 : C 54.82, H 3.61, N 9.13. 실측치 : C 54.45, N 3.34, N 8.80. MS m/z(상대 퍼센트) 308(6), 306(19), 224(32), 222(100), 209(8), 207(24), 196(24), 194(77), 111(77).
[실시예 54]
[5-클로로-1-에틸-3-(2-푸로일)-7-아자옥스인돌]
표제 화합물을 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(405㎎, 2.06밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(500㎎, 4.09밀리몰), 2-푸로일 클로라이드(0.22㎖, 2.23밀리몰) 및 DMF(10㎖)을 사용하여 실시예 53E의 방법에 따라 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(실시예 53D)로부터 제조한다. 크로마토그래피하여 얻은 고형 생성물을 헥산으로부터 재결정시킨다. 수율 110㎎(18%)이다. 융점 162-163℃.
C14H11ClN2O3에 대한 원소분석, 계산치 : C 57.84, H 3.81, N 9.64. 실측치 : C 57.59, H 3.54, N 9.49.
1H NMR(CDCl3)δ 8.43(d, J=1.7Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.38(d, J=3.5Hz, 1H), 6.72(dd, J=1.7, 3.5Hz, 1H), 4.04(q, J=7.1Hz, 2H), 1.35(t, J=7.1Hz, 3H).
IR(KBr 디스크) 1645, 1620, 1535, 1470, 1440㎝-1. MS m/z(상대 퍼센트) 298(8), 290(27), 224(32), 222(100), 209(8), 207(27), 196(28), 194(86), 95(70).
[실시예 55]
[5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-(4-플루오로페닐)카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(400㎎, 2.03밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(537㎎, 4.4밀리몰), 4-플루오로페닐이소시아네이트(0.25㎖, 2.2밀리몰) 및 DMF(10㎖)을 사용하여 실시예 53E의 방법에 따라 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(실시예 53D)로부터 제조한다. 실시예 53E의 방법으로부터의 변형은 단지 반응 혼합물을 빙/수에 붓고 이어서 6N 염화수소 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키는 것이다. 크로마토그래피한 후에 고형 생성물을 에테르/헥산으로부터 재결정시킨다. 수율은 95㎎(15%)이다. 융점 155-157℃(분해).
C16H13ClFN3O2에 대한 원소분석, 계산치 : C 57.58, H 3.93, N 12.59. 실측치 : C 57.50, N 3.64, N 12.33.
1H NMR(CDCl3)δ 9.42(br s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.53(dd, J=5, 7Hz, 1H), 7.02(t, J=7Hz, 1H), 4.43(s, 1H), 3.90(q, J=7Hz, 2H), 1.29(t, J=7H, 3H). IR(KBr 디스크) 1725, 1665, 1605, 1580, 1550, 1510, 1470, 1435㎝-1. MS m/z(상대 퍼센트) 335(18), 333(52), 198(33), 196(100), 170(10), 168(30), 111(21).
[실시예 56]
[5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-페닐카복스아미드]
표제 화합물을 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(451㎎, 2.29밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(607㎎, 4.97밀리몰), 페닐이소시아네이트(0.27㎖, 2.48밀리몰) 및 DMF(11㎖)을 사용하여 실시예 55의 방법에 따라 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌(실시예 53D)로부터 제조한다. 반응 혼합물을 물에 부어 산성화시킨 후에, 여과에 의해 모은 고형물을 수득한다. 상기를 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고형물(원하는 생성물이 아님)을 얻는다. 이어서 모액을 농축시켜 차가운 에틸 아세테이트로 연마한 갈색 고형물을 얻는다. 생성된 황색 고형물을 사이클헥산으로부터 재결정시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 38㎎(5%)을 얻는다. 융점 157-158℃.
C16H14ClN3O2에 대한 원소분석, 계산치 : C 60.86, H 4.47, N 13.32. 실측치 : C 60.83, N 4.27. N 13.13.
1H NMR(CDCl3)δ 9.43(br s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.35-7.24(m, 2H), 7.15-7.10(m, 1H), 4.41(s, 1H), 3.91(q, J=7.3Hz, 2H), 1.31(t, J=7.3Hz, 3H). IR(KBr 디스크) 1730, 1660, 1605, 1580, 1550, 1470, 1445㎝-1. MS m/z(상대 퍼센트) 317(3), 315(10), 198(33), 196(100), 183(3), 181(10), 170(11), 168(36), 93(22), 77(20).

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    Figure kpo00013
    상기식에서, A, B, C, D 및 E중의 하나는 N이고 그 나머지는 CH이며, X 및 Y는 독립적으로 수소, OR3, 하이드록시, (C1-C6)알킬, CF3, COR3, 할로겐, COOR3, CONR3R3, CN, NO2, SR3, SOR3, SO2R3및 SO2NR3R3로부터 선택되고, R1은 (C1-C6)알킬 또는 CONHR4이며 ; R2는 (C1-C8)알킬, (CH2)nR5(여기에서 n은 0 또는 1이다) 또는 NHR6이고, R3는 (C1-C6)알킬, 페닐, 벤질, 알릴 또는 수소(여기에서, 상기 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이며, R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)하이드록시알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, COR3(여기에서, R3는 상기 정의한 바와 같다), 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴(여기에서, 각각의 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 잔기는 티오펜 및 푸란으로 부터 선택되고, 각각의 상기 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체로 치환된다)이고, R5는 (C3-C8)사이클로알킬, 수소, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴(여기에서, 각각의 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹의 헤테로아릴 잔기는 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고, 각각의 상기 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C3) 알킬, (C1-C3) 알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 한개 또는 두개의 치환체로 치환된다)이며, R6는 페닐, 티오펜 또는 푸란(여기에서, 상기 페닐, 티오펜 및 푸란은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 하이드록시, (C1-C6) 알킬, (C1-C3) 알콕시 및 티오플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고, W는 수소, (C2-C10)알카노일, (C5-C7)사이클로알킬카보닐, (C7-C10)페닐알카노일, 클로로벤조일, 테노일, 오메가(C2-C4)알콕시카보닐(C3-C5) 알카노일, (C2-C10) 알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 1-[(C1-C4)아릴록시]-(C2-C4)알킬, 1-[(C2-C5)알콕시카보닐록시]-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬설포닐, (C1-C3)알킬, 메틸페닐설포닐 및 디-(C1-C3)알킬 포스포네이트이나 ; 단, (a) E가 질소일때, X 및 Y중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고 ; (b) R2가 NHR6이거나 또는 R1이 (C1-C6)알킬일때, W는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, B 또는 E가 질소이고, X 및 Y중 적어도 하나가 클로로이며, R2가 (CH2)nR5이고, n은 0이며, R5가 치환되지 않은 헤테로아릴이고, R1이 CONHR4이며, R4가 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 및 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐카복스아미드.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
    5-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드,5-틀로로-3-(2-테노일)6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드, 6-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드, 3-(2-테노일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸-카복스아미드, 3-(2-푸로일)-6-트리플루오로메틸-4-아자옥스인돌-2-N-t-부틸-카복스아미드, 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5,6-디클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(3-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 3-벤조일-6-클로로-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 6-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-페닐카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-사이클로헥실카복스아미드, 5-클로로-3-(4-클로로-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-(2,4-디클로로페닐)카복스아미드, 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-플루오로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 6-플루오로-3-(4-메틸-2-테노일)-4아자옥스인돌-1-카복스아미드, 3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 3-페닐아세틸--6-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5-이소프로폭시-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5-페닐티오-3-(2-테노일)-6-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(4-메틸-2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌-1-N-t-카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-메틸-카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-에틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-이소프로필카복스아미드, 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5,6-디클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-하이드록시-2-메틸)프로프-2-일카복스아미드, 5-클로로-1-에틸-3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌, 5-클로로-1-에틸-3-(2-푸로일)-7-아자옥스인돌, 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-(4-플루오로페닐)카복스아미드, 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-페닐카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-에틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-테노일)-4-아자옥스인돌-1-N-이소프로필카복스아미드, 3-벤조일-5-클로로-4-아자옥스인돌-1-카복스아미드, 5,6-디클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 5-클로로-3-(2-푸로일)-4-아자옥스인돌-1-N-(1-하이드록시-2-메틸)프로프-2-일카복스아미드, 5-클로로-1-에틸-3-(2-테노일)-7-아자옥스인돌, 5-클로로-1-에틸-3-(2-푸로일)-7-아자옥스인돌, 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-(4-플루오로-페닐)카복스아미드, 5-클로로-1-에틸-7-아자옥스인돌-3-N-페닐카복스아미드, 3-(4-클로로-2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-N-t-부틸카복스아미드, 및 3-(2-테노일)-5-아자옥스인돌-1-카복스아미드.
  5. 하기 일반식의 화합물.
    Figure kpo00014
    상기식에서, A, B, D, E, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 단, E, B 또는 A가 질소일 때, X 및 Y중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.
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