TWI473806B - 新穎的苯甲吡咯并吡啶型衍生物 - Google Patents

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TWI473806B
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Description

新穎的苯甲吡咯并吡啶型衍生物
本發明係關於一種新穎的吡咯并吡啶型化合物(尤其係苯甲吡啶并吡咯型衍生物)，且亦係關於製備其等之方法及其等作為藥物(尤其係用於治療及/或預防涉及NURR-1核受體之疾病者)之活性成份之用途。更明確而言，本發明係關於一種以該等化合物於製造用於治療及/或預防神經組織退化疾病且特定而言帕金森氏疾病(Parkinson's disease)之藥物上之用途。
神經退化性疾病之定義為：以神經系統進行性機能障礙為特徵之疾病。其等一般係與中樞或周圍神經系統中受影響結構萎縮有關。該等疾病尤其包括下列疾病，如阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、溶酶體疾病、進行性核上性麻痺、多發性硬化症及肌萎縮性側索硬化症。在該等神經退化性疾病中，帕金森氏疾病係影響全世界四百萬人之疾病。雖然其影響所有年齡之個體，但其更常見於老年人中(其中2%之65歲以上老人受該疾病之影響)。其特徵為黑質中之多巴胺激導性神經元神經退化。該等類型之神經元合成多巴胺並將其用作神經遞質。
已可建立多巴胺缺乏與神經疾病之間之關聯。多巴胺在控制有意運動、認知功能及與情緒相關行為之發展中發揮主要作用。
目前對於治療帕金森氏病之治療策略係基於緩解症狀之基礎上，其係藉由以投與如L-DOPA之代謝前驅物來補償多巴胺缺乏。
然而，目前該病理之流行性增加已使得必須開發在神經元存活及分化中發揮有利作用之新穎治療劑。
該種開發使得已鑑定出能夠使參與帕金森氏病發病機理之核受體活化之化合物。
已經確認在大腦中大量表現之轉錄因子NURR-1(孤兒核受體超家族成員)在發展及維持中腦之多巴胺激導性神經元中具有重要作用(Zetterstrom等人，1997,Science 276(5310): 248-50)。
NURR-1核受體參與藉由調節多巴胺激導性神經元(DA)之特定基因來維持多巴胺激導性表現型。其亦藉由保護DA神經元免受毒物攻擊來增進其等存活。因此NURR-1核受體充當多巴胺激導性神經元之特定轉錄因子，於帕金森氏病中，其活性可藉由調節多巴胺激導性神經傳遞而得以調節。
該受體係呈單體、同二聚體或與RXR(類視黃素X受體，係一種核受體，其為核受體家族中許多其他成員的異型伴體)一起形成之異二聚體之形式與DNA結合。RXR參與多種生理過程，例如脂肪及葡萄糖之代謝、發展及分化。因此，NURR-1會與RXR之α及γ同功異型物相互作用。RXRα廣泛表現，而RXRγ之表現主要集中於大腦(且尤其係紋狀體)、丘腦下部及腦垂體。
所形成之複合物NURR-1/RXRα及NURR-1/RXRγ可因應對RXR配體之反應而調節轉錄。因此，RXR正向調節NURR-1之轉錄活化潛能。
因此，鑑定出一種可誘導NURR-1/RXRα及NURR-1/RXRγ複合物活性之化合物應可為治療帕金森氏病提供新穎途徑。
文獻WO 2003/015 780揭示一種具有治療帕金森氏病之活性之雜環化合物。對PPAR受體具有親和性之雜環化合物闡述在文獻WO 2005/009958中。
此外，文獻FR 2 903 105、FR 2 903 106及FR 2 903 107闡述一種作為NURR-1受體之活化劑的化合物，而用於調節NGFI-B家族受體(NURR-1係其中一員)活性的雜環化合物之用途闡述在文獻WO 2005/047 268中。
作為Xa因子抑制劑之雜環化合物闡述在文獻WO 98/25611中。作為5-HT6受體調節劑之其他雜環化合物闡述在文獻WO 2008/101 247及WO 2010/002 802中。
以下1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物闡述在文獻Tetrahedron，第53卷，第10號，第3637-3648頁，1997中：
-　2-[[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]羰基]苯甲酸；
-　N,N-二乙基-4-[羥基[1-(苯磺醯基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺；
-　N,N-二乙基-2-甲氧基-4-[[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]羰基]-3-吡啶甲醯胺；
-　N,N-二乙基-4-[1-羥基-1-[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]乙基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺。
該等化合物係合成聚氮雜四環化合物之中間物。
根據第一態樣，本發明係關於一種吡咯并吡啶型新穎化合物，該化合物係NURR-1/RXRα及NURR-1/RXRγ激動劑，其能夠抑制在帕金森氏病(Parkinson's disease)中所觀察得之神經退化，該等化合物係選自：
(i)式(I)化合物：
其中：其中一個基團A代表氮原子且其他基團A代表碳原子；Cy代表苯基或5-或6-員雜芳族核心；R1代表氫原子、鹵原子、視需要經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基、或(C1 -C4 )烷氧基；R2及R3各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、羥基、或(C1 -C4 )烷氧基；R4及R5各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、或羥基；或者，R4及R5與其等所附接之碳原子一起形成乙烯基(C=CH2 )或羰基(C=O)；R6代表基團-COOR9或羧酸生物電等排體基團，較佳係基團-COOR9；R7代表視需要經(C1 -C4 )烷基取代之苯基、或視需要經(C1 -C4 )烷基取代之6-至10-員雜芳族核心；R8代表氫原子、(C1 -C4 )烷基或鹵原子；R9代表氫原子、(C1 -C4 )烷基；及
(ii)該式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
根據第二態樣，本發明係關於一種用作具治療活性之物質、尤其用於治療及/或預防神經退化性疾病，特定而言帕金森氏病之治療活性物質的上述化合物；且亦關於含有其等之醫藥組合物。
根據第三態樣，本發明係關於一種以至少一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽於作為製備藥物之活性成份之用途，該藥物係用於治療涉及NURR-1受體之疾病，尤其是神經退化，特定而言例如帕金森氏病。
根據第四態樣，本發明係關於一種預防及/或治療與NURR-1受體相關之疾病、尤其是神經退化性疾病，更特定而言帕金森氏病之方法，其由對有需要之患者投與治療上有效量之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、或含有該化合物之醫藥組合物組成。
術語「烷基」意指基於飽和烴之直鏈或分支鏈。例如(且非限制)，含1至6個碳原子之烷基，其可為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基戊基或1,1-二甲基丁基。
術語「鹵素」意指溴、氟或氯原子。
術語「經部份或完全鹵化之烷基」意指其中一或多個氫原子經一或多個鹵原子取代之如上定義之烷基。所述實例可包括二氟甲基或三氟甲基。
術語「烷氧基」意指其中R係如上定義烷基之基團OR。可提及之含1至4個碳原子之烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基及2-甲基丙氧基。
術語「5-或6-員雜芳族核心」意指包含1至3個且較佳1或2個選自氮、氧及硫之雜原子的芳香單環。可提及之實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
術語「6-至10-員雜芳族核心」意指包括1至4個、較佳1至3個且更佳1或2個選自氮、氧及硫之雜原子的不飽和或部份不飽和單環或雙環基團，該基團係視需要經(C1 -C4 )烷基取代。可提及之實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、1,2,3,4-異喹啉基、啶啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡嗪基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并異噁唑基、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪基、1,3-苯并間二氧環戊烯基、2,3-二氫苯并間二氧環戊烯基、咪唑并噻唑基及苯并噁唑基。
術語「羧酸生物電等排體基團」意指如Lipinski，Annual Reports in Medicinal Chemistry，1986，21，第283頁「Bioisosterism In Drug Design」；Graham，Theochem.，1995，343，第105-109頁「Theoretical Studies Applied To Drug Design：ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres」所述，與羧基之化學及物理性質相似，且所產生之生物學性質大體上與羧基類似的基團。
可提及之羧酸生物電等排體基團之實例包括視需要經取代之醯肼基、視需要經取代之醯肼羧酸酯、視需要經取代之烷基及芳基磺醯胺基甲醯基、甲醯胺、視需要經取代之磺醯胺、噁二唑酮、視需要經取代之膦酸酯、視需要經取代之異噻唑、視需要經取代之異噁唑、視需要經取代之異噁唑酮、四唑、視需要經取代之噻唑烷二酮及視需要經取代之硫代唑啶酮。該羧酸生物電等排體基團係優先選自基團-SO2 NHR10、-CONHNHCOOR11、-CONR12R13及-CONHSO2 R14(其中R10、R11、R12、R13及R14各獨立地代表氫原子或(C1 -C4 )烷基)，且較佳係選自-CONR12R13及-CONHSO2 R14。該羧酸生物電等排體基團亦可係選自下列基團
其中符號*顯示附接至核心Cy之位點。
式(I)中取代基R4及R5不同之化合物具有不對稱中心。對於該等化合物，本發明涵蓋外消旋化合物及分別考慮之各光學異構體。
式(I)中R6代表基團COOH之化合物係可以自由酸或鹽形式使用之羧酸，該等鹽係藉由組合酸與無毒性且較佳醫藥上可接受之無機或有機鹼而得到。在該等無機鹼中，可使用(例如)氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂或氫氧化鈣。在該等有機鹼中，可使用(例如)胺、胺基醇、鹼性胺基酸(例如離胺酸或精胺酸)、或者具有四級銨官能之化合物，例如甜菜鹼或膽鹼。式(I)酸與無機鹼或有機鹼之鹽通常可藉由使用彼等熟悉此項技術者習知之方法而獲得，例如藉由混合化學計量之式(I)中R6=COOH之酸與化學計量之含於溶劑(例如水或水-醇混合物)中之鹼，並隨後冷凍乾燥所得溶液。
根據本發明一實施例，該發明係關於除以下化合物以外之式(I)化合物：
-　2-[[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]羰基]苯甲酸；
-　N,N-二乙基-4-[羥基[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺；
-　N,N-二乙基-2-甲氧基-4-[[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]羰基]-3-吡啶甲醯胺；
-　N,N-二乙基-4-[1-羥基-1-[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]乙基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺。
本發明之較佳化合物種類對應於式(I)中R1代表鹵原子或經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基且/或R8代表氫原子之化合物。
本發明之另一較佳化合物種類對應於式(I)中：Cy代表苯基或5-或6-員雜芳族核心；R1代表鹵原子或視需要經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基；R2及R3各獨立地代表氫原子或鹵原子；R4及R5各獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基；或者，R4及R5與其等所鍵接之碳原子一起形成羰基(C=O)；R6代表基團-COOR9；R7代表視需要經(C1 -C4 )烷基取代之苯基；R8代表氫原子；R9代表氫原子或(C1 -C4 )烷基之化合物。
在該種類中，較佳化合物係式(I)中R4及R5各獨立地代表氫原子或羥基之化合物。
上述化合物中之較佳者係彼等滿足至少一個以下條件者：Cy代表苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或吡啶基，較佳係苯基或噻吩基；R2及R3各代表氫原子；R4及R5各代表氫原子。
最佳化合物可提及：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-甲酸，3-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸，2-氯-4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-呋喃-3-甲酸，5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-吡啶-3-甲酸，4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-甲酸，5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-氟-苯甲酸，2-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻唑-4-甲酸，4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸，4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-[1-(4-(1-甲氧基)苯磺醯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-{羥基-[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基]-苯甲酸，4-{羥基-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，4-{羥基-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯，4-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯，4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸，5-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-甲酸，5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]氟甲基]-N,N-二乙基-2-噻吩甲醯胺、5-{1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基}噻吩-2-甲酸，4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸鈉鹽、4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸哌嗪鹽、4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸，5-[[1-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-甲酸，N-{4-[1-(3-第三丁基苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲醯基}甲磺醯胺。
包括彼等於製備物及實例中者之下述合成法闡述製備式(1)化合物之方法。在該等合成法中，除非另有說明，否則取代基A、Cy、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8具有與式(I)中所述者相同之含意。
根據第一實施例，可如同方案1所述製備式(I)中R4代表H、OH或(C1 -C4 )烷基且R5代表H之化合物。
步驟(a)
在室溫下，於合適鹼(例如吡啶)存在下，使式(II)之胺(其中LG較佳係碘)與磺醯氯R7SO2 Cl反應2至24小時。隨後於合適之溶劑(例如二噁烷)中，在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，使所得反應介質與合適之鹼(例如氫氧化鉀)反應約1至6小時。由此得到使(III)化合物。
步驟(b)
在合適之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中，於碘化銅及基於鈀之觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))之存在下，使式(III)化合物與2-丙炔-1-醇反應。隨後添加合適之鹼(例如二乙胺或三乙胺)，並在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，加熱該反應混合物約1至6小時。根據一種變化形式，加熱可在微波爐中進行約5至30分鐘。由此得到式(IV)化合物，其中R8代表氫原子。
步驟(b')
於合適溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中，在基於鈀之觸媒(例如醋酸鈀)及氯化鋰存在下，使式(III)化合物與式(XXII)炔反應。隨後添加合適之鹼(例如碳酸鉀)，並在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，加熱該反應混合物約I至24小時。根據一種變化形式，該加熱可在微波爐中進行約5至30分鐘。由此得到式(IV')化合物，其中R8代表(C1 -C4 )烷基。
步驟(c)
在0℃或室溫下，於合適之溶劑(例如二氯甲烷(DCM))中，使式(IV)或(IV')化合物與溴源(例如三溴化磷)反應約1小時至4天；或在合適溶劑(例如處於回流中之四氯化碳)中，於偶氮二異丁腈(AIBN)存在下，使式(IV)或(IV')化合物與N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)反應24小時。由此得到式(V)化合物。
步驟(d)
在基於鈀之觸媒(例如錯合物Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 )及合適鹼(例如碳酸鉀)存在下，使溶解於合適溶劑(例如乙醇/二噁烷混合物)中之式(V)化合物與式(HO)2 B-Cy(R2,R3)-R6化合物反應，並在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，加熱該反應混合物約1至6小時。根據一種變化形式，該加熱可在微波爐中進行約5至30分鐘之時間。由此得到式(I)化合物。若需要(當R6=COOR9且R9=(C1 -C4 )烷基時)，例如根據彼等熟悉此項技術者習知之步驟，藉由與諸如氫氧化鋰之無機鹼之間之反應，使式(I)化合物之酯基水解，得到式(I)中R6=COOH之化合物。
根據第二實施例，可如同方案2中所述製備式(I)化合物，其中R4及R5代表H。
步驟(e)
在室溫下，於合適鹼(例如1，8-二氮鎓雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)(DBU)存在下，使式(VI)化合物與草酸二乙基酯反應約1至6小時。若需要，在介於0與50℃之間之溫度下，於合適溶劑(例如乙腈)中，使所得化合物與鹵化劑(例如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)反應約1至96小時。由此得到式(VII)化合物。
步驟(f)
在室溫下，於合適溶劑(例如四氫呋喃(THF))中，藉由合適鹼(例如氫化鈉)處理式(VII)化合物約1至6小時，隨後使其與磺醯氯R7SO2 Cl在室溫下反應約2至24小時。由此得到式(VIII)化合物。
步驟(g)
在介於約-78℃與室溫之間之溫度下，於合適溶劑(例如甲苯)中，藉由合適還原劑(例如DIBAL-H 或LiAlH4 )處理式(VIII)化合物約1至24小時。由此得到式(IV)化合物。
步驟(c)
該步驟係與方案1中所述之步驟(c)相同，且生成式(V)化合物。
步驟(d)
該步驟係與方案1中所述之步驟(d)相同，且生成式(I)化合物。若需要(當R6=COOR9且R9=(C1 -C4 )烷基時)，例如根據彼等熟悉此項技術者習知之步驟，藉由與諸如氫氧化鋰之無機鹼反應，使式(I)化合物之酯基水解，得到式(I)中R6=COOH之化合物。
根據第三實施例，可如同方案3所述製備式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R5及R8代表H，Cy代表噻唑基且R6代表COOH。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(b)
該步驟係與方案1中所述之步驟(b)相同，且生成式(IV)化合物。
步驟(c)
該步驟係與方案1中所述之步驟(c)相同，且生成式(V)化合物。
步驟(h)
在室溫下，於相轉移觸媒(例如四丁基溴化銨)存在下，於合適溶劑(例如DCM)中，使式(V)化合物與氰化鉀反應約1至4天。由此得到式(IX)化合物。
步驟(i)
在約80至120℃之溫度下，使溶解於合適溶劑(例如THF/水混合物)中之式(IX)化合物與二硫代磷酸二乙基酯反應約1至6小時。由此得到式(X)化合物。
步驟(j)
在室溫下，使式(X)化合物與溴丙酮酸於合適溶劑(例如乙醇)中反應約12至36小時之時間。由此得到式(I)化合物。
根據第四實施例，可如同方案4所述製備式(I)化合物，其中R4及R8代表H且Cy代表苯基。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(k)
在室溫下，於合適溶劑(例如DCM)中，在三烷基矽烷(例如三乙基矽烷)及視需要選擇之催化含量之酸(例如三氟乙酸)存在下，使具式(XV)之炔系衍生物還原約4至8天。由此得到式(XIV)化合物。
步驟(l)
在合適溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF))中，於碘化銅及基於鈀之觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下，使式(III)與(XIV)化合物反應。隨後添加合適鹼(例如二乙胺或三乙胺)，並在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，加熱該反應混合物約1至6小時之時間。根據一種變形，該加熱可在微波爐中進行約5至30分鐘。由此得到式(XII)化合物。
步驟(m)
當R9不為氫時，根據彼等熟悉此項技術者習知之步驟，例如藉由在合適溶劑(例如THF或THF/水混合物)中，於介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，與諸如氫氧化鋰之無機鹼之反應，使式(XII)化合物之酯基水解。由此得到式(I)化合物。
根據第五實施例，可如同方案5中所述製備式(I)化合物，其中R8代表H。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(n)
在合適溶劑(例如DMF)中，於碘化銅及基於鈀之觸媒(例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下，使式(III)與(XV)化合物反應。隨後添加合適鹼(例如二乙胺或三乙胺)，並在介於室溫與該溶劑之回流溫度之間之溫度下，加熱該反應混合物約1至6小時。根據一種變形，該加熱可在微波爐中進行約5至30分鐘。由此得到式(XIII)化合物。
步驟(o)
在室溫下，於合適溶劑(例如DCM)中，在三烷基矽烷(例如三乙基矽烷)、三氟化硼二乙基醚及視需要選擇之催化含量之酸(例如三氟乙酸)存在下，還原式(XIII)化合物約6至18小時。由此得到式(XII)化合物。
步驟(m)
該步驟係與方案4中所述之步驟(m)相同，且生成式(I)化合物。
根據第六實施例，可如同方案6中所述製備式(I)化合物，其中R4及R5與其等所附接之碳原子一起形成乙烯基(C=CH2 )，R6代表COOH且R8代表H。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(n)
該步驟係與方案5中所述之步驟(n)相同，且生成式(XVIII)化合物。
步驟(o)
該步驟係與方案5中所述之步驟(o)相同，且生成式(XVII)化合物。
步驟(m)
該步驟係與方案4中所述之步驟(m)相同，且生成式(I)化合物。
根據第七實施例，可如同方案7所述製備式(I)化合物，其中R4及R5與其等所附接之碳原子一起形成羰基且R8代表H。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(n)
該步驟係與方案5中所述之步驟(n)相同，且生成式(XXI)化合物。
步驟(p)
在室溫下，於合適溶劑(例如DCM)中，藉由合適之氧化劑(例如重鉻酸吡啶鎓鹽)處理式(XXI)化合物約6至18小時。由此得到式(XX)化合物。
步驟(m)
該步驟係與方案4中所述之步驟(m)相同，且生成式(I)化合物。
根據第八實施例，可如同方案8所述製備式(I)化合物，其中R4代表鹵原子且R5代表氫原子。
步驟(a)
該步驟係與方案1中所述之步驟(a)相同，且生成式(III)化合物。
步驟(n)
該步驟係與方案5中所述之步驟(n)相同，且生成式(XIII')化合物。
步驟(q)
在室溫下，使式(XIII')化合物與鹵化劑(例如1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)反應約30分鐘至2小時，得到式(I)化合物。
一般而言，根據彼等熟悉此項技術者熟知之方法(例如以下所述之方法)，宜使式(I)中R6代表COOH之化合物之羧酸官能基經羧酸生物電等排體基團置換。
可根據由以下步驟組成之方法製備本發明之式(I)化合物(其中R6代表醯肼、醯肼羧酸酯或噁二唑酮生物電等排體基團)：
a)在室溫下，於有機溶劑(尤其係例如甲苯)中，在偶合劑(尤其係例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)/1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)之成對試劑)存在下，使式(I)中R6代表COOH之化合物與肼基甲酸酯反應2至24小時，生成式(I)之醯肼羧酸酯化合物，其中R6代表CONHNHCOOR11且R11代表氫原子或含1至4個碳原子之烷基；
b)若必要時，根據彼等熟悉此項技術者熟知之方法(例如於溶劑(尤其例如二氯甲烷)中，以酸(例如三氟乙酸)處理該式(I)化合物)，脫除上述式(I)化合物之保護基，得到醯肼；
c)若必要時，在室溫下，於有機溶劑(例如二氯甲烷)中，於偶合劑(例如羰基二咪唑(CDI))存在下，使醯肼環化2至15小時，得到具式(I)之噁二唑酮，其中R6代表：
可根據由以下步驟組成之方法製備本發明之式(I)化合物(其中R6代表甲醯胺生物電等排體基團)：在室溫下，於有機溶劑(尤其係例如二氯甲烷)中，在偶合劑(尤其係例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDCI)/1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)試劑對)存在下，使式(I)中R6代表COOH之化合物與胺反應2至24小時，以生成式(I)之甲醯胺化合物，其中R6代表CONR12R13且R12及R13獨立地代表氫原子或含1至4個碳原子之烷基。
可根據由以下步驟組成之方法製備本發明之式(I)化合物(其中R6代表磺醯基胺甲醯基生物電等排體基團或衍生基)：在室溫下，於有機溶劑(例如二氯甲烷)中，在偶合劑(尤其係例如1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺/4-二甲基胺基吡啶(EDCI/DMAP)試劑對)存在下，使式(I)中R6代表COOH之化合物與磺醯胺偶合12至24小時。
可根據由以下步驟組成之方法製備本發明之式(I)化合物(其中R6代表異噁唑生物電等排體基團或衍生基(例如異噁唑酮基))：
a)利用羰基二咪唑(CDI)使通式(I)中R6代表COOH之化合物的酸官能基活化，並令其與丙二酸單乙酯之鎂鹽反應；
b)在室溫下，於羥胺存在下並在鹼性介質中環化2至4天，得到式I化合物，其中R6代表：
式R7SO2 C1、(HO)2 B-Cy(R2,R3)-R6、(II)、(VI)、(XV)、(XV')、(XVI)、(XIX)及(XXII)化合物可購得或可根據彼等熟悉此項技術者熟知之方法製得。本發明係關於上述製備方法，且亦係關於在該等方法中所用之中間物。特定而言，本發明之標的係式(IV)、(IV')、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XIII)、(XIII')、(XVII)、(XVIII)、(XX)及(XXI)化合物及該等化合物之可能鹽。
以下製備式(I)化合物之實例將使本發明更清楚地被理解。
在未限制本發明範圍之該等實例中，術語「製備法」表示描述合成中間化合物之方法之實例，且術語「實例」表示描述合成本發明式(I)化合物之實例。
已使用以下縮寫：
CuI　碘化銅
DAST　二乙胺基三氟化硫
DIBAL-H　二異丁基氫化鋁
DBU　1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM　二氯甲烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
eq.　當量
h　小時
HCl　鹽酸
min　分鐘
mM　毫莫耳
RT　室溫
TEMPO　2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
利用自動儀器(Optimelt)測量熔點(m.p.)，並藉由所計算之相對於TMS(四甲基矽烷)之化學位移(δ)、藉由與該信號相關之質子數、及藉由該信號之形狀(s對應單峰，d對應二重峰，t對應三重峰，q對應四重峰，m對應多種峰，dd對應雙二重峰)，描繪核磁共振譜特徵值。指出對應於各化合物之工作頻率(以兆赫計)及所用之溶劑。
室溫係20℃±5℃。
製備法1：3-(1,1-二甲基乙基)-N-(2-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)苯磺醯胺
將9.07 g(38.96 mM)3-第三丁基苯磺醯氯添加至含6.60 g(22.92 mM)2-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺之10.0 mL吡啶溶液。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。以水稀釋該中間物並隨後以乙酸乙酯萃取。利用1N鹽酸溶液洗滌有機相，並隨後經過硫酸鎂乾燥、過濾並隨後在減壓下濃縮。將14.40 g蒸發殘質溶解於50.0 mL 1,4-二噁烷中，添加56.4 mL(169.28 mM)3 M氫氧化鉀，並隨後回流該反應混合物1小時。在減壓下濃縮該中間物。將殘質溶解於水中，並利用濃鹽酸使該溶液酸化，且隨後利用DCM萃取兩次。有機相經過硫酸鎂乾燥、過濾並隨後在減壓下濃縮。利用石油醚洗滌殘質，且隨後在布氏漏斗(Bchner funnel)上過濾。獲得標題產物白色固體(8.80 g，產率=86%，m.p.=125℃)。
製備法2：[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇
製備含2.00 g(4.13 mM)之3-第三丁基-N-(2-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)苯磺醯胺(製備法1)之10.0 mL DMF溶液。添加0.04 g(0.21 mM)CuI、0.14 g(6.19 mM)雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及0.35 g(6.19 mM)2-丙炔-1-醇。將5.0 mL三乙胺添加至該混合物中，隨後在120℃下，利用微波照射該反應混合物10分鐘。在減壓下濃縮該介質，並於矽膠上利用90/10及隨後80/20(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。獲得標題產物米色固體(1.29 g；產率=76%；m.p.=118℃)。
製備法3：2-溴甲基-1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
製備含1.29 g(3.13 mM)[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(製備法2)之25.0 mL DCM溶液。逐滴添加1.69 g(6.26 mM)三溴化磷。在室溫下攪拌該反應混合物4天。添加100 mL飽和碳酸鉀溶液及100 mL水，隨後兩次藉由DCM(50 mL)萃取該混合物。組合有機相、經過硫酸鎂上乾燥、過濾並在減壓下濃縮。獲得該標題產物米色固體(1.62 g，產率=100%，m.p.=124℃)。
實例1：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-甲酸
製備含於4.0 mL乙醇及1.0 mL 1,4-二噁烷中之230 mg(0.48 mM)2-溴甲基-1-(3-第三丁基苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(製備法3)之溶液。將99.8 mg(0.58 mM)5-(二羥基氧硼基)-2-噻吩甲酸，39.5 mg(0.58 mM)Pd(dppf)Cl2 ‧DCM錯合物及80 mg(0.58 mM)碳酸鉀添加至該溶液。在120℃下，微波照射該反應混合物20分鐘。利用水稀釋該介質並隨後利用乙酸乙酯萃取。利用飽和生理食鹽水洗滌有機相並隨後經過硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮該有機相。藉由利用水/甲醇/0.1%TFA混合物溶離之帶有UV探測之液相層析法(LC-UV)(於SunFireC18管柱上)純化該蒸發殘質。組合該等含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得標題產物橙色油(25 mg，產率=10%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ=13.00(s,1H),8.68(d,1H),7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.67-7.70(m,2H),7.55(d,1H),7.48(t,1H),7.00(d,2H),4.77(s,2H),1.18(s,9H)。
製備法4：4-甲基-5-硝基-2-三氟甲基吡啶
使25.0g(115.2 mM)2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶、44.3 g(230 mM)氟化磺醯基二氟乙酸甲酯及17.6 g(92.2 mM)CuI懸浮於250 mL DMF中。在120℃下，攪拌該反應混合物48小時。冷卻該介質，隨後藉由1000 mL飽和氯化銨溶液及100 mL氫氧化銨稀釋該溶液，隨後攪拌至均勻。三次利用乙酸乙酯萃取該產物。藉由於矽膠上、利用95/5及隨後90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得標題產物棕色油狀物(8.0 g，產率=34%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=9.29(s,1H),8.21(s,1H),2.68(s,3H)。
製備法5：5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
製備含6.0 g(23.29 mM)4-甲基-5-硝基-2-三氟甲基吡啶(製備法4)之14.8 mL(109.45 mM)草酸二乙酯溶液。添加8.65 g(56.8 mM)DBU，並在室溫下攪拌該混合物4小時。在減壓下濃縮該介質，隨後將殘質溶解於120 mL乙酸中。將該混合物升溫至60℃並添加2.60 g(46.6 mM)鐵。在70℃下加熱該介質過夜。利用水稀釋該介質，並過濾出所形成之沉澱物，並利用水沖洗三次。將該固體溶解於乙酸乙酯中，並過濾該溶液。在減壓下濃縮所得之濾出液。獲得該標題產物棕色固體(5.70 g，產率=95%，m.p.=142℃)。
製備法6：1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
在氬氣下，使依60%含於油中之1.55 g(38.7 mM)氫化鈉懸浮於20.0 mL THF中。製備含5.0 g(19.36 mM)5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(製備法5)之20.0 mL THF溶液，並隨後將該溶液緩慢地添加至該反應混合物。在室溫下攪拌該介質1小時，隨後添加6.76 g(29.0 mM)3-第三丁基苯磺醯氯，並在室溫下攪拌該反應混合物過夜。利用水稀釋該介質，並隨後利用乙酸乙酯萃取。利用飽和生理食鹽水洗滌有機相，經過硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由於矽膠上利用90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得該標題產物白色固體(7.25 g，產率=82%，m.p.=70℃)。
製備法7：[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇
在氬氣下，製備含7.25 g(15.9 mM)1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(製備法6)之140 mL甲苯溶液。將該溶液冷卻至-78℃，並逐滴添加40 mL依1.0 mol/L含於甲苯中之DIBAL-H。在-70℃下，攪拌該反應混合物3小時。利用300 mL水稀釋該介質，隨後添加碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯。在室溫下攪拌該混合物2天。有機相經過硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由於矽膠上利用90/10至70/30(v/v)環己烷/乙酸乙酯梯度之層析法純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份並在減壓下濃縮。獲得該標題產物米色固體(4.08 g，產率=62%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=9.43(s,1H),8.19(s,1H),8.00(d,1H),7.93(d,1H),7.80(d,1H),7.57(t,1H),6.99(s,1H),5.85(m,1H),4.92(d,2H),1.23(s,9H)。
製備法8：2-溴甲基-1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
藉由製備法3中所述之方法，自製備法7中之化合物獲得呈白色固體之該化合物(產率=68%，m.p.=115℃)。
實例2：3-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及3-(二羥基氧硼基)苯甲酸獲得呈白色固體之該化合物(產率=36%，m.p.=196℃)。
實例3：2-氯-4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及4-(二羥基氧硼基)-2-氯苯甲酸獲得呈白色固體之化合物(產率=21%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=13.35(s,1H),9.45(S,1H),8.15(S,1H),7.78(m,4H)，7.52(t,1H),7.39(s,1H),7.26(d,1H),6.70(s,1H),4.56(s,2H),1.20(s,9H)。
實例4：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]呋喃-3-甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及5-(二羥基氧硼基)-3-氟呋喃甲酸獲得呈棕色固體之該化合物(產率=8%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=12.70(s,1H),9.45(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.82(m,3H),7.54(t,1H),6.72(s,1H),6.49(s,1H),4.59(s,2H),1.20(s,9H)。
實例5：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-3-甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及5-(二羥基氧硼基)-3-吡啶甲酸獲得呈棕黑色固體之該化合物(產率=7%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=13.50(s,1H),9.45(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.77(m,3H),7.51(t,1H),6.72(s,1H),4.63(s,2H),1.19(s,9H)。
實例6：4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及4-(二羥基氧硼基)-2-噻吩甲酸獲得呈棕色固體之該化合物(產率=11%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=13.15(s,1H),9.45(s,1H),8.14(s,1H),7.78(m,3H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.52(t,1H),6.69(s,1H),4.50(s,2H),1.20(s,9H)。
實例7：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-氟苯甲酸
藉由實例1中所述之方法，自製備法8中之化合物及5-(二羥基氧硼基)-2-氟苯甲酸獲得呈棕色固體之該化合物(產率=18%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=13.25(s,1H),9.40(s,1H),8.13(s,1H),7.77(m,3H),7.69(m,1H),7.51(m,2H),7.27(t,1H),6.62(s,1H),4.53(s,2H),1.20(s,9H)。
製備法9：[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]乙腈
製備含1.62 g(3.41 mM)2-溴甲基-1-(3-第三丁基苯磺醯基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(製備法3)之13 mL DCM溶液。添加3.24 mL水、0.11 g(0.34 mM)四丁基溴化銨及0.33 g(5.11 mM)氰化鉀。在室溫下攪拌該反應混合物三天。將100 mL 10%硫代硫酸鈉溶液添加至該介質，並三次利用100 mL DCM萃取所得混合物。有機相經過硫酸鎂乾燥，並合併，隨後在減壓下濃縮。藉由於矽膠上利用95/5及隨後90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得呈黃色樹脂之該標題產物(280 mg，產率=19%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.67(d,1H),7.92-7.50(m,4H)，7.20(S,1H),4.68(s,2H),1.22(s,9H)。
製備法10：2-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]硫代乙醯胺
製備含於5.6 mL THF及11.2 mL水中之280 mg(0.66 mM)[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]乙腈(製備法9)溶液。添加494 mg(2.66 mM)二乙基二硫代磷酸鹽，並在100℃下攪拌該反應混合物過夜。添加2000 mg(10.74 mM)二乙基二硫代磷酸鹽並繼續在100℃下攪拌4小時。以100 mL水稀釋該基質，隨後四次利用50 mL DCM萃取。有機相經過硫酸鎂乾燥、合併且隨後在減壓下濃縮該等有機相。藉由於矽膠上利用90/10、隨後80/20及70/30環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得呈黃色固體之標題產物(280.00 mg，產率=92%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.62(d,1H),7.76-7.83(m,4H),7.57(t,1H),6.95(s,1H),4.40(s,2H),1.22(s,9H)。
實例8：2-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]噻唑-4-甲酸
製備含200 mg(0.44 mM)2-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]硫代乙醯胺(製備法10)之2.0 mL乙醇溶液，隨後添加110 mg(0.66 mM)溴丙酮酸。在室溫下攪拌該反應混合物24小時。將150 mL乙酸乙酯添加至該介質，隨後利用50 mL 10%碳酸鈉清洗所得混合物三次及隨後利用50 mL 0.2 M鹽酸清洗所得混合物三次。有機相經過硫酸鎂乾燥，隨後過濾且在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題產物(94 mg，產率=41%，m.p.=180℃)。
製備法11：N-(3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基)-4-(1-甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基胺及4-異丙基苯磺醯氯為起始物，獲得呈黃色固體之該化合物(產率=52%，m.p.=124℃)。
製備法12：4-丙-2-炔基苯甲酸甲酯
製備含5.97 g(31.4 mM)4-(1-羥基丙-2-炔基)苯甲酸甲酯之40 mL DCM溶液。添加20 mL(62.9 mM)三氟乙酸，且隨後添加10.0 mL(62.9 mM)三乙基矽烷。在室溫下攪拌該反應混合物7天。在減壓下濃縮該介質。藉由於矽膠上利用95/5(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題化合物(3.23 g，產率=61%，m.p.=78℃)。
實例9：4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法11及12中之化合物為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=56%，m.p.=123℃)。
實例10：4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
製備含於16.0 mL THF及4.0 mL水中之140 mg(0.27 mM)4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯(實例9)之溶液。添加13.65 mg(0.33 mM)氫氧化鋰，並在室溫下攪拌該反應混合物22小時。利用水稀釋該介質，隨後利用濃鹽酸使其酸化，且利用DCM萃取兩次。有機相經過硫酸鎂乾燥、過濾，隨後在減壓下濃縮。藉由利用水/乙腈/0.1% TFA混合物作為溶離液之帶有UV檢測器之液相層析法(LC-UV)(於SunFireC18管柱上)純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮。獲得呈白色固體之標題化合物(113 mg，產率=83%，m.p.=218℃)。
製備法13：4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺
a)(6-三氟甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
製備含5.0 g(30.84 mM)3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶及6.73 g(30.84 mM)二碳酸二第三丁酯之30 mL 1,4-二噁烷之溶液。在回流下攪拌該反應混合物19小時。添加8.08 g(37.01 mM)二碳酸二第三丁酯，並在回流下攪拌該介質24小時。添加6.73 g(30.84 mM)二碳酸二第三丁酯，並在回流下攪拌該介質24小時。在減壓下濃縮該介質，並藉由於矽膠上利用90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含有預期產物之溶離份，並於減壓下濃縮。獲得呈米色固體之具保護基之產物(10.9 g，產率=100%，m.p.=117℃)。
b)(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯
製備含10.80 g(41.19 mM)(6-三氟甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯之300 mL乙醚溶液。添加15.5 mLN,N,N',N'-四甲基乙二胺。在乾冰-丙酮浴中，將該反應混合物冷卻至-78℃，隨後經5分鐘，逐滴添加64.3 mL(103 mM)含1.60 M正丁基鋰之己烷溶液。在-10℃下，攪拌該介質30分鐘，隨後冷卻至-78℃。快速添加含13.59 g(53.5 mM)碘之16.0 mL THF溶液。使該反應混合物升溫至室溫，並在室溫下攪拌16小時。藉由200 mL水及隨後之400 mL飽和亞硫酸氫鈉溶液水解該中間物。隨後利用醚萃取。有機相經過硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮該有機相。藉由於矽膠上利用100/0及隨後95/5(v.v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含有預期產物之溶離份，並於減壓下濃縮。獲得呈黃色油狀物之含碘產物(5.04g，產率=37%)。
1 H NMR(250 MHz,DMSO)δ=9.05(寬單峰，1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),1.40(s,9H)。
c) 4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺
製備含5.04 g(13 mM)(4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯之100 mL DCM溶液。對該溶液添加10 mL三氟乙酸。在室溫下攪拌該反應混合物18小時。利用水稀釋該介質，隨後利用DCM萃取。有機相經過硫酸鎂上乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由於矽膠上利用100/0隨後95/5及90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含有預期產物之溶離份，並於減壓下濃縮。獲得呈米色固體之標題產物(620.00 mg，產率=16%，m.p.=116℃)。
製備法14：N-(2-碘-4-三氟甲基吡啶-3-基)(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺(製備法13)及3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基磺醯氯為起始物，獲得呈黃色油狀物之化合物(產率=68%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=10.14(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),6.95(m,2H),6.80(d,1H),4.29(t,2H),3.29(t,2H),2.80(s,3H)。
實例11：4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法中12及14之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=25%，m.p.=207℃)。
實例12：4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例11中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=43%，m.p.=192℃)。
製備法15：N-(4-三氟甲基-6-碘吡啶-3-基)-4-(1-甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以4-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺(製備法13)及4-(1-甲基乙基)苯磺醯氯為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=95%，m.p.=156℃)。
實例13：4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法12及15中之化合物為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=33%，m.p.=160℃)。
實例14：4-[[1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例13中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=24%，m.p.=218℃)。
製備法16：N-(2-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基)-4-(1-甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以2-碘-6-三氟甲基吡啶-3-基胺及4-異丙基苯磺醯氯為起始物，獲得呈灰黃色固體之該化合物(產率=98%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=10.35(s,1H),7.87(d,1H),7.72(dd,2H),7.62(d,1H),7.48(d,2H),2.98(m,1H),1.20(d,6H)。
實例15：4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法12及16中之化合物為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=15%，m.p.=98.5℃)。
實例16：4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例15中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=14%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=12.89(s,1H),8.66(d,1H),7.83(d,3H),7.72(d,2H),7.36(d,2H),7.30(d,2H),6.84(s,1H),4.58(s,2H),2.91(m,1H),1.13(d,6H)。
製備法17：N-(3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基)(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基胺及3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基磺醯氯為起始物，獲得呈棕色油狀物之該化合物(產率=66%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=10.43(s,1H),8.54(s,2H),7.33(s,1H),7.24(d,1H),6.80(d,1H),4.28(t,2H),3.28(t,2H),2.88(s,3H)。
實例17：4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸甲酯
按照製備2中所述之方法，以製備法12及17中之化合物為起始物，獲得呈橙色固體之該化合物(產率=30%，m.p.=202℃)。
實例18：4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯 甲 酸
按照實例10中所述之方法，以實例17中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=21%，m.p.=234℃)。
製備法18：N-(6-氯-4-碘吡啶-3-基)-4-(1-甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以6-氯-4-碘吡啶-3-基胺及4-異丙基苯磺醯氯為起始物，獲得呈橙色固體之該化合物(產率=97%，m.p.=160℃)。
實例19：4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法12及18中之化合物為起始物，獲得呈棕色固體之該化合物(產率=44%，m.p.=123℃)。
實例20：4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例19中之化合物為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=13%，m.p.=228℃)。
實例21：4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法1及12中之化合物為起始物，獲得呈橙色糊狀物之該化合物(產率=4%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.67(d,1H),7.86(m,3H),7.73(d,1H),7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.46(t,1H),7.36(d,2H),6.85(S,1H),4.60(s,2H),3.45(s,3H),1.18(s,9H)。
實例22：4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例21中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=33%，m.p.=240℃)。
製備法19：N-(3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基)-3-(1-甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備1中所述之方法，以3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基胺及3-異丙基苯磺醯氯為起始物，獲得呈黃色油狀物之該化合物(產率=84%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=10.70(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.62(d,1H),7.51(m,2H),3.00(m,1H),1.23(d,6H)。
實例23：4-{羥基[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，自製備法19中之化合物及4-(1-羥基丙-2-炔基)苯甲酸甲酯為起始物，獲得呈黃色油狀物之該化合物(產率=60%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.98(d,2H),7.79(d,1H),7.54(m,4H)，7.43(t,1H),6.86(s,1H),6.57(m,2H),3.87(s,3H),2.74(m,1H),1.08(dd，6H)。
實例24：4-[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
製備含220 mg(0.41 mM)4-{羥基[1-(3-異丙基苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯(實例23)之10 mL DCM溶液。在冰浴中將該溶液冷卻至0℃，隨後添加4.19 mL(33.05 mM)三氟化硼合乙醚(4.19 mL；33.05 mM；80.00當量)及2.0 mL(12.39 mM)三乙基矽烷。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。利用飽和碳酸鈉溶液使該介質緩慢地水解，隨後利用DCM萃取。利用水洗滌該有機相，隨後經過硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮。藉由於矽膠上利用95/5及隨後之90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。合併含有預期產物之溶離份，並於減壓下濃縮。利用環己烷洗滌所得產物，隨後Whatman濾紙過濾。獲得呈白色固體之標題產物(90 mg，產率=42%，m.p.=110℃)。
實例25：4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例24中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=17%，m.p.=203℃)。
製 備20：N-(3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基)-3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以3-碘-5-三氟甲基吡啶-2-基胺及3-第三丁基苯磺醯氯為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=72%，m.p.=135℃)。
實例26：4-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法20中之化合物及4-(1-羥基丙-2-炔基)苯甲酸甲酯為起始物，獲得呈黃色油狀物之該化合物(產率=92%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.73(d,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.97(d,2H),7.65-7.73(m,2H),7.52(d,2H),7.42(t,1H),6.75(s,1H),6.57(m,2H),3.87(s,3H),1.21(s,9H)。
實例27：4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照實例24中所述之方法，以實例26中之化合物為起始物，獲得呈黃色油狀物之該化合物(產率=92%)。該化合物係以所獲得之形式用於以下實例中。
實例28：4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例27中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=22%，m.p.=209℃)。
製備法21：N-(5-氯-3-碘吡啶-2-基)-4-(1-甲基乙基)苯-磺醯胺
按照製備法1中所述之方法，以5-氯-3-碘吡啶-3-基胺及4-異丙基苯磺醯氯為起始物，獲得呈橙色固體之該化合物(產率=15%)。
1 H NMR(250 MHz,DMSO)δ=10.42(s,1H),8.40(d,1H),8.23(s,1H),7.91(d,2H),7.44(d,2H),2.97(m,1H),1.21(d,6H)。
實例29：4-{羥基[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯
按照製備法2中所述之方法，以製備法21中之化合物及4-(1-羥基丙-2-炔基)苯甲酸甲酯為起始物，獲得呈黃色固體之該化合物(產率=58%，m.p.=77℃)。
實例30：4-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]苯甲酸甲酯
按照實例24中所述之方法，以實例29中之化合物為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=77%，m.p.=186℃)。
實例31：4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
按照實例10中所述之方法，以實例30中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=100%，m.p.=227℃)。
製備法22：5-(1羥基丙-2-炔基)噻吩-2-甲酸
製備含2.342 g(15.0 mM)5-甲醯基-2-噻吩甲酸之23.4 mL經蒸餾之THF之溶液。逐滴添加60.0 mL乙基溴化鎂溶液(0.50 mol/l；30.0 mM)。在室溫下攪拌該介質兩小時。隨後將其倒入200 mL冰及70 mL 1 M HCl之混合物中，並利用100 mL DCM萃取且隨後兩次利用50 mL DCM萃取。有機相經過硫酸鎂乾燥並合併，隨後在減壓下濃縮。獲得呈米色固體之標題產物(2.6 g，產率=100%，m.p.=128℃)。
實例32：5-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-甲酸
按照製備法2中所述之方法，以製備法1及製備法22中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=5%，m.p.=100℃)。
實例33：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]氟甲基]-N,N-二乙基-2-噻吩甲醯胺
製備含160 mg(0.30 mM)5-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-甲酸(實例32)之10 mL DCM溶液。添加238.55 μl(n-Bu)3 N(1.0 mM)，並隨後攪拌該介質5分鐘。蒸發去除溶劑及過量試劑。將所得之非晶型固體再溶解於10 mL DCM中。在氬氣氛圍下，將該溶液冷卻至-78℃。逐滴添加238.75 μl DAST(1.78 mM)。在-78℃下，攪拌該介質1小時，隨後使其升溫至室溫，並再攪拌1小時。添加100 mL碳酸鈉溶液，隨後添加40 mL 10 M HCl溶液，利用100 mL DCM萃取該混合物，且隨後兩次利用50 mL DCM萃取。合併有機相，並經過硫酸鎂乾燥，並蒸發去除溶劑。藉由利用水/乙腈混合物溶離之半製備型LC-MS液相層析法(在SunFireC18管柱上)純化該蒸發殘質。合併含有與其產物之溶離份，並濃縮至乾燥。獲得呈棕色固體之該標題產物(19.85 mg，產率=11%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ=8.75(d,1H),7.93(d,1H),7.81(t,1H),7.76(d,1H),7.72(d,1H),7.69(d,1H),7.49(t,1H),7.32(dd,2H),7.30(d,1H),3.46(寬單峰，4H)，1.18(m,15H)。
實例34：5-{1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基}噻吩-2-甲酸
製備含於5 mL乙腈及5 mL水中之110.00 mg(0.20 mM)5-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-甲酸(實例32)之溶液。添加260.95 mg(1.84 mM)磷酸二氫鈉溶液。在室溫下攪拌該介質15分鐘。添加110.83 mg亞氯酸鈉(1.22 mM)、0.24 mL(13.0 g/1；0.04 mM)次氯酸鈉溶液及3.19 mg 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(0.02 mM)。在室溫下攪拌該介質5小時。添加25 mL 10%硫代硫酸鹽溶液、50 mL水及25 mL M HCl，並隨後四次利用50 mL DCM萃取該混合物。合併有機相，並經過硫酸鎂乾燥，並蒸發去除溶劑。藉由利用水/乙腈混合物溶離之半製備型LC-MS液相層析法(在SunFireC18管柱上)純化該蒸發殘質。合併含預期產物之溶離份，並濃縮至乾燥。獲得呈白色固體之標題產物(12 mg，產率=11%，m.p.=108℃)。
實例35：4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸鈉鹽
製備含50 mg(0.11 mM)4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸(實例31)之2.5 mL THF溶液。添加0.21 mL氫氧化鈉(0.50 mol/l；0.11 mM)。在室溫下攪拌該反應介質過夜，並隨後在真空中蒸發，獲得31 mg呈白色固體之鈉鹽(產率=63%，m.p.=218℃)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ=8.32(d,1H),8.05(d,1H),7.82(d,2H),7.79(d,2H),7.36(d,2H),7.15(d,2H),6.30(s,1H),4.47(s,2H),2.91(m,1H),1.15(d,6H)。
實例36：4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸哌嗪鹽
製備含46.20 mg(0.10 mM)4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸(實例31)之4 mL THF溶液。添加8.49 mg哌嗪(0.10 mM)。在室溫下攪拌該反應介質24小時，並隨後在真空中蒸發，獲得40 mg呈白色固體之哌嗪鹽(產率=80%，m.p.=105℃)1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ=8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.86(d,2H),7.79(d,2H),7.36(d,2H),7.27(d,2H),6.37(s,1H),4.53(s,2H),2.91(m,1H),2.79(s,8H),1.14(d,6H)。
製備法23：1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-2.3-二甲基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
製備含242.14 mg(0.50 mM)製備法1中之化合物之10 mL DMF溶液。添加11.22 mg(0.04 mM)醋酸鈀、21.20 mg(0.50 mM)無水氯化鋰、345.51 mg(2.50 mM)碳酸鉀，且隨後添加135.23 mg(2.5 mM)2-丁炔。在100℃下，利用微波照射該介質30分鐘。添加100 mL水。四次利用100 mL DCM萃取所得混合物，並隨後四次利用100 mL乙酸乙酯萃取。有機相經過硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮該介質，並藉由於矽膠上利用95/5(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質。獲得220 mg呈黃色油狀物之標題產物(產率=91.5%)。
1 HNMR(300 MHz,DMSO)δ=8.66(d,1H),7.81(d,1H),7.77(m,2H),7.69(dt，1H),7.53(t,1H),2.61(s,3H),2.18(s,3H),1.21(s,9H)。
實例37：4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸
製備含310.0 mg(0.76 mM)1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-2,3-二甲基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(製備法23)之5 mL四氯化碳溶液。添加180.0 mg(1.01 mM)N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)，隨後將該中間物置於回流中。隨後添加12.40 mg(0.08 mM)偶氮二異丁腈(AIBN)，並隨後在回流下攪拌該介質24小時。觀察到轉化率為50%。再添加200.00 mg(1.12 mM)NBS，及隨後添加24.8 mg(0.16 mM)AIBN，並繼續在回流下攪拌24小時。將25 mL DCM添加至該介質，並蒸發去除溶劑。藉由於矽膠上利用95/5(v/v)環己烷/乙酸乙酯作為溶離液之層析法純化該蒸發殘質，獲得435 mg 2-溴甲基-1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶橙色固體(純度=58%)。
製備含於10 mL二甲基醚(DME)及2 mL水之混合物中之200.0 mg(0.41 mM)先前化合物之溶液。添加33.38 mg(0.04 mM)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲錯合物、101.73 mg(0.61 mM)4-羧基苯硼酸及399.50 mg(1.23 mM)碳酸銫。在回流下攪拌該介質2小時。添加100 mL水及100 mL M HCl，並四次利用100 mL DCM萃取所得混合物。有機相經過硫酸鎂乾燥，並蒸發去除溶劑。藉由利用水/乙腈/TFA混合物溶離之半製備型LC-MS液相層析法(在管柱上)純化該蒸法殘質。合併含有預期產物之溶離份，並濃縮至乾燥。獲得呈米色固體之標的物(20 mg，產率=9.6%)。
製備法24：[1-(4-(1,1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲醇
按照製備法2中所述之方法，以製備法21中之化合物及2-丙炔-1-醇為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=78%，m.p.=140℃)。
製備法25：2-溴甲基-[1-(4-(1,1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
按照製備法3中所述之方法，以製備法24中之化合物為起始物，獲得呈白色固體之該化合物(產率=65%，m.p.=138℃)。
實例38：5-[[1-[[4-(1,1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-yl]甲基]噻吩-2-甲酸
按照實例1中所述之方法，以製備法25中之化合物及5-(二羥基硼基)-2-噻吩甲酸為起始物，獲得呈米色固體之該化合物(產率=3%，m.p.=210-243℃)。
實例39：N-{4-[1-(3-第三丁基苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲醯基}甲烷磺醯胺
製備含240 mg(0.46 mM)實例22化合物之12 mL二氯甲烷溶液。添加89.07 mg(0.46 mM)1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、56.76 mg(0.46 mM)4-二甲基胺基吡啶及88.839 mg(0.93 mM)甲烷磺醯胺。在室溫下攪拌該反應介質20小時。隨後在減壓下濃縮該介質，並藉由利用H2 O/CH3 CN/0.1% TFA混合物溶離之製備型液相層析法(LC-MS)純化該蒸發殘質。合併含有預期產物之溶離份，並在減壓下濃縮，產生呈白色固體之所需產物(產率：39%；m.p.=95℃)。
藥理學活性
本發明化合物經過生物學測試，以評價其等對於治療或預防某些神經退化性病理之效力。
藉由活體外測試，測量本發明化合物能否作為由NURR-1核受體及RXR核受體形成之異二聚體之活化劑。
採用轉移活化測試作為初始之篩選測試。Cos-7細胞經以下兩種質體共轉染：表現NURR-1-Ga14人類受體構築體之質體、表現RXR人類受體(RXRα或RXRγ受體)之質體及5Gal4pGL3-TK-Luc受體質體。利用化學試劑(Jet PEI)進行轉染。
將轉染後之細胞分佈於384-孔盤上，並使其靜置24小時。
經24小時後，改變該培養基。在該培養基中添加測試產物(最終濃度係在10-4 與3×10-10 M之間)。培養過夜後，在根據該製造商之說明書(Promega)添加「SteadyGlo」後，測量該螢光素酶表現量。
使用2×10-5 M之4-[[6-甲基-2-苯基-5-(2-丙烯基)-4-嘧啶基]胺基]苯甲酸(參考由Wallen-Mackenzie等人，2003，Genes & Development 17: 3036-3047描述之XCT0135908)(RXR激動劑)作為對照。
相對於各異二聚體之基礎活性計算誘導程度。結果表示為該誘導程度相對於藉由對照物獲得之誘導程度的百分比(認為對照物之誘導程度等於100%)。
舉例而言，獲得如下之其中一些本發明化合物之結果，其表示為相對於對照物活化劑化合物NURR-1/RXR(XCT0135908)之百分比：
-：未測試
nc：不可計算
Eff：相對於對照物XCT0135908之效力百分比
本發明化合物顯示137%(NURR1/RXRα)及86%(NURR1/RXRγ)以上之誘導程度與11 nM(NURR1/RXRα)及73 nM(NURR1/RXRγ)以上之EC50 值。
該等活體外測試結果顯示，本發明化合物能夠改變某些細胞模型中之疾病之機轉，且可藉由產生可防止多巴胺激導性神經元細胞死亡之神經保護劑來中斷退化進程。因此，該等測試證實，該等化合物具有可用作治療及/或預防神經退化性疾病及更特定而言帕金森氏病之藥物之有效成份的優勢。
本發明亦係關於一種含有至少一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽作為有效成份之醫藥組合物。
根據另一態樣，本專利申請案係關於一種以式(I)化合物或含該化合物之醫藥組合物於預防及/或治療涉及NURR-1受體之疾病(尤其係神經退化性疾病且更特定而言帕金森氏病)上之用途。
根據另一態樣，本專利申請案係關於一種預防及/或治療涉及NURR-1受體之疾病(尤其係神經退化性疾病且更特定而言帕金森氏病)之方法，其由對有需要之患者投與治療上有效含量之式(I)組合物或含該化合物之醫藥組合物組成。
通常可利用醫藥上可接受之賦形劑製備本發明醫藥組合物，以獲得非經腸或較佳經口之劑型，例如錠劑或膠囊。
在可注射劑型之情況中，式(I)化合物之使用形式宜為含於水性介質中之可溶性鹽。如先前所述，較佳係由式(I)化合物及醫藥上可接受之無毒性鹼形成該等鹽。該調配物可為含於等滲水性介質中且存在可溶性賦形劑之該化合物之溶液，或可為可對其即時添加稀釋溶劑之該化合物凍乾粉。可根據患者之需要，以輸液形式或呈團藥注射該等製劑。
在操作中，於非經腸道投與該化合物之情況中，人體日劑量可較佳係在2與250 mg之間。
口服製劑可較佳呈膠囊或錠劑，其含經研細或更佳經微粉化之本發明化合物、並混合有熟悉此項技術者已知之賦形劑，例如乳糖、預成膠之澱粉或硬脂酸鎂。
舉例而言，使由500 g經研細之實例2化合物、500 g預成膠澱粉、1250 g乳糖、15 g月桂基硫酸鈉及235 g聚乙烯吡咯烷酮形成之混合物顆粒化。隨後將該顆粒化混合物添加至20 g硬脂酸鎂及80 g微晶纖維素中，並在研磨及篩選後，將所得混合物分成260 mg膠囊。由此獲得分別含50 mg有效成份之膠囊。
在操作中，於經口投與該化合物之情況中，人體日劑量可較佳係在5與500 mg之間。因此，可使用包括5至250 mg有效成份之單位劑量及較佳包括5至100 mg有效成份之單位劑量。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中：其中一個基團A代表氮原子且其他基團A代表碳原子；Cy代表苯基或5-或6-員雜芳族核心；R1代表氫原子、鹵原子、可經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基、或(C1 -C4 )烷氧基；R2及R3各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、羥基或(C1 -C4 )烷氧基；R4及R5各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、或羥基；或者，R4及R5與其等所鍵接之碳原子一起形成乙烯基(C=CH2)或羰基(C=O)；R6代表基團-COOR9或基團-SO2 NHR10、-CONHNHCOOR11、-CONR12R13或-CONHSO2 R14；R7代表可經(C1 -C4 )烷基取代之苯基、或可經(C1 -C4 )烷基取代之6-至10-員雜芳族核心；R8代表氫原子、(C1 -C4 )烷基或鹵原子；R9代表氫原子、(C1 -C4 )烷基；R10、R11、R12、R13及R14各獨立地代表氫原子或(C1 -C4 )烷基； 但不包括以下化合物：2-(1-苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基-羰基)苯甲酸；N,N-二乙基-4-[羥基[1-(苯磺醯基)-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺；N,N-二乙基-2-甲氧基-4-[[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]羰基]-3-吡啶甲醯胺；N,N-二乙基-4-[1-羥基-1-[1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]乙基]-2-甲氧基-3-吡啶甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8代表氫原子。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：Cy代表苯基或5-或6-員雜芳族核心；R1代表鹵原子或可經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基；R2及R3各獨立地代表氫原子或鹵原子；R4及R5各獨立地代表氫原子、鹵原子或羥基；或者，R4及R5與其等所鍵接之碳原子一起形成羰基(C=O)；R6代表基團-COOR9；R7代表可經(C1 -C4 )烷基取代之苯基；R8代表氫原子；R9代表氫原子或(C1 -C4 )烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中Cy代表苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基或吡啶基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2及R3各代表氫原子。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4及R5各代表氫原子。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-甲酸；3-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-苯甲酸；2-氯-4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-呋喃-3-甲酸；5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-吡啶-3-甲酸；4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-噻吩-2-甲酸；5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-2-氟-苯甲酸；2-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-噻唑-4-甲酸； 4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸；4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[(3,4-二氫-4-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸； 4-[1-(4-(1-甲氧基)苯磺醯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-{羥基-[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-[1-(3-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[[3-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基]-苯甲酸；4-{羥基-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯；4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；4-{羥基-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-甲基}-苯甲酸甲酯；4-[5-氯-1-(4-(1-甲基乙基)苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲基]-苯甲酸甲酯； 4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]-苯甲酸；5-{羥基[1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}噻吩-2-甲酸；5-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]氟甲基]-N,N-二乙基-2-噻吩甲醯胺；5-{1-(3-(1,1-二甲基乙基)苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基}噻吩-2-甲酸；4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸鈉鹽；4-[[5-氯-1-[[4-(1-甲基乙基)苯基]磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸哌嗪鹽；4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]苯甲酸；5-[[1-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺醯基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基]噻吩-2-甲酸；N-{4-[1-(3-第三丁基苯磺醯基)-5-三氟甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲基]苯甲醯基}甲烷磺醯胺。
  8. 一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療涉及NURR-1核受體之疾病之藥劑之用途， 其中：其中一個基團A代表氮原子且其他基團A代表碳原子；Cy代表苯基或5-或6-員雜芳族核心；R1代表氫原子、鹵原子、可經完全或部份鹵化之(C1 -C4 )烷基、或(C1 -C4 )烷氧基；R2及R3各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、羥基或(C1 -C4 )烷氧基；R4及R5各獨立地代表氫原子、鹵原子、(C1 -C4 )烷基、或羥基；或者，R4及R5與其等所鍵接之碳原子一起形成乙烯基(C=CH2)或羰基(C=O)；R6代表基團-COOR9或基團-SO2 NHR10、-CONHNHCOOR11、-CONR12R13或-CONHSO2 R14；R7代表可經(C1 -C4 )烷基取代之苯基、或可經(C1 -C4 )烷基取代之6-至10-員雜芳族核心；R8代表氫原子、(C1 -C4 )烷基或鹵原子；R9代表氫原子、(C1 -C4 )烷基；R10、R11、R12、R13及R14各獨立地代表氫原子或(C1 -C4 )烷基。
  9. 如請求項8之用途，其中該藥劑係用於治療神經退化性 疾病。
  10. 如請求項9之用途，其中該神經退化性疾病係帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  11. 如請求項8至10中任一項之用途，其中該式(I)化合物係如請求項2至7中任一項所述者。
  12. 一種醫藥組合物，其包括：作為活性物質之如請求項8中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽；並包括至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
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