JP2013516448A - 新規な安息香酸ピロロピリジン誘導体 - Google Patents

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ベナイサ ブービア，
ファブリス ギイエ，
オリヴィア プーパダン−オリヴィエ，
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ラボラトワール フルニエ エス・アー
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Abstract

【課題】新規な安息香酸ピロロピリジン誘導体の提供。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：
［化１］
Figure 2013516448

（式中、Ａ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は明細書中と同義である）で表される化合物に関する。本発明の化合物は、ＮＵＲＲ−１核内受容体モジュレータである。

Description

本発明は、新規なピロロピリジン化合物、特に安息香酸ピロロピリジン誘導体に関するものであり、さらに、該化合物の製造方法、及び、医薬品、特にＮＵＲＲ−１核内受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防を目的とした医薬品の有効成分としての該化合物の使用に関する。更に具体的には、本発明は、神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療及び／又は予防を目的とした医薬品を製造するための該化合物の使用に関する。
神経変性疾患は、神経系の進行性機能障害を特徴とする疾患と定義される。これらの疾患は、多くの場合、罹患した中枢／末梢神経系構造の萎縮を伴う。例として、特に、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、パーキンソン病、ライソゾーム病、進行性核上性麻痺、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症等が挙げられる。これらの神経変性疾患のなかでも、パーキンソン病は世界中で約４００万人もの患者が存在する疾患である。どの年代の人でも罹患しているが、年配の人により多く見られる（６５歳以上の人口の２％がこの疾患を罹患している）。この疾患の特徴は、黒質に存在するドーパミン作動性ニューロンが神経変性することである。この種のニューロンはドーパミンを合成し、それを神経伝達物質として使用する。
これまでに、ドーパミンの欠乏と神経障害とが関連していることが証明されている。ドーパミンは、随意運動の制御、認知機能、及び、感情に関する行動の発達において中心的な役割を果たしている。
現在行われているパーキンソン病の基本的な治療戦略は、Ｌ−ＤＯＰＡ等の代謝前駆体を投与してドーパミンの欠乏を補い、症状を緩和するというものである。
しかしながら、この病変の発生頻度が近年増加していることから、神経の生存及び分化に利益をもたらすような新しい治療薬の開発が求められている。
この開発において、パーキンソン病の原因に関与する核内受容体を活性化できる化合物が同定された。
オーファン核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるＮＵＲＲ−１転写因子は、脳内で高度に発現するが、中脳におけるドーパミン作動性ニューロンの発生や維持に不可欠な役割を果たすことが確認されている（非特許文献１）。
ＮＵＲＲ−１核内受容体は、ドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロンの特定の遺伝子を制御することで、ドーパミン作動性表現型の維持に関与する。また、ＤＡニューロンを毒性攻撃から保護することで、その生存を促進している。従って、ＮＵＲＲ−１核内受容体はドーパミン作動性ニューロンの特異的転写因子として機能するものであり、その活性を制御すれば、パーキンソン病におけるドーパミン作動性神経伝達が変調し得る。
この受容体は、単量体、ホモ二量体、又は、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）とのヘテロ二量体の形態でＤＮＡに結合する。ＲＸＲとは、核内受容体ファミリーの他の多くのメンバーのヘテロパートナーとなる核内受容体である。ＲＸＲは、脂質及びグルコースの代謝、発生、分化などといった多くの生理学的過程に関わっている。このように、ＮＵＲＲ−１はＲＸＲのα及びγアイソフォームと相互作用する。ＲＸＲαは遍在的に発現しているが、ＲＸＲγは主に脳内、特に線条体、視床下部及び下垂体に集中的に発現している。
形成されたＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα複合体及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγ複合体は、ＲＸＲのリガンドに応答して転写を制御できる。従って、ＲＸＲは、ＮＵＲＲ−１の転写の活性化を促進方向に調節できる。
故に、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα複合体及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγ複合体を活性化できる化合物を同定することで、パーキンソン病治療の新たな手段を提供できるはずである。
特許文献１には、パーキンソン病の治療に有効な複素環式化合物が記載されている。特許文献２には、ＰＰＡＲ受容体に対して親和性を有する複素環式化合物が記載されている。
さらに、特許文献３、特許文献４及び特許文献５には、ＮＵＲＲ−１受容体の活性化剤である化合物が記載され、特許文献６には、ＮＧＦＩ−Ｂファミリー（そのメンバーの１つがＮＵＲＲ−１）に属する受容体の活性を調節できる複素環式化合物の使用が記載されている。
特許文献７には、第Ｘａ因子阻害剤としての複素環式化合物が記載されている。特許文献８及び特許文献９には、他の複素環式化合物が５−ＨＴ６受容体モジュレータとして記載されている。
非特許文献２には、以下の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体が記載されている。
・２−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル］安息香酸；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［ヒドロキシ［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−４−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボキサミド；及び
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［１−ヒドロキシ−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド。
これらの化合物は、四環式ポリアザ環状化合物の合成における中間体である。
国際公開第２００３／０１５７８０号 国際公開第２００５／００９９５８号 仏国特許出願公開第２９０３１０５号明細書 仏国特許出願公開第２９０３１０６号明細書 仏国特許出願公開第２９０３１０７号明細書 国際公開第２００５／０４７２６８号 国際公開第９８／２５６１１号 国際公開第２００８／１０１２４７号 国際公開第２０１０／００２８０２号
Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６，（５３１０）：２４８−５０ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．１０，ｐｐ．３６３７−３６４８，１９９７
第一の態様によれば、本発明は、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲαアゴニスト及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγアゴニストであって、パーキンソン病にみられる神経変性を抑制できる新規なピロロピリジン化合物に関し、該化合物は以下より選択される。
（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2013516448
（式中、１つのＡ基は窒素原子、残りのＡ基は炭素原子であり；Ｃｙは、フェニル基又は５〜６員複素芳香族環であり；Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくは水酸基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合した炭素原子と共にエチレン基（Ｃ＝ＣＨ２）若しくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；Ｒ６は、−ＣＯＯＲ９基、又は、カルボン酸の生物学的等価基、好ましくは−ＣＯＯＲ９基であり；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい６〜１０員複素芳香族環であり；Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロゲン原子であり；Ｒ９は、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）で表される化合物、及び、
（ｉｉ）該式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される塩。
第二の態様によれば、本発明は、治療上有効な成分として使用される、特に神経変性疾患、なかでもパーキンソン病の治療及び／又は予防において治療上有効な成分として使用される上記化合物に関するものであり、さらに、該化合物を含有する医薬組成物に関する。
第三の態様によれば、本発明は、ＮＵＲＲ−１受容体が関与する疾患、特に神経変性疾患、なかでもパーキンソン病等の治療を目的とした医薬品を製造するための、有効成分としての少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
第四の態様によれば、本発明は、ＮＵＲＲ−１受容体が関与する疾患、特に神経変性疾患、なかでもパーキンソン病を予防及び／又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物若しくは該化合物の医薬的に許容される塩、又は、そのような化合物を含有する医薬組成物を治療上有効な量で投与を必要とする患者に投与する方法に関する。
「アルキル基」とは、直鎖でも分枝状でもよい飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子を１〜６個有するアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」とは、臭素、フッ素又は塩素原子を意味する。
「全部若しくは一部がハロゲン化されたアルキル基」とは、上記と同義のアルキル基の１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ＯＲ基（Ｒは、上記と同義のアルキル基）を意味する。炭素原子を１〜４個有するアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１−メチルエトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ基等が挙げられる。
「５〜６員複素芳香族環」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個、好ましくは１〜２個有する芳香族の単環を意味する。例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル基等が挙げられる。
「６〜１０員複素芳香族環」とは、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個、更に好ましくは１〜２個有する不飽和又は一部不飽和の単環又は二環式基を意味しており、該基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、１，２，３，４−イソキノリニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラジニル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル基等が挙げられる。
「カルボン酸の生物学的等価基」とは、化学的及び物理的類似性を示し、且つ、カルボキシル基と概ね類似した生物学的性質を生み出す基を意味しており、例えば、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，２１，ｐ．２８３，“Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｓｍ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”；Ｇｒａｈａｍ，Ｔｈｅｏｃｈｅｍ．，１９９５，３４３，ｐｐ．１０５−１０９，“Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：ａｂ ｉｎｉｔｉｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ”等に記載されている。
カルボン酸の生物学的等価基としては、置換されていてもよいアシルヒドラジン、置換されていてもよいアシルヒドラジンカルボキシレート、置換されていてもよいアルキル及びアリールスルホニルカルバモイル、カルボキサミド、置換されていてもよいスルホンアミド、オキサジアゾロン、置換されていてもよいホスホネート、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよいイソオキサゾロン、テトラゾール、置換されていてもよいチアゾリジンジオン、置換されていてもよいチオキソチアゾリジノン基等が挙げられる。上記カルボン酸の生物学的等価基は、−ＳＯ２ＮＨＲ１０基、−ＣＯＮＨＮＨＣＯＯＲ１１基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基及び−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基）から選択されることが有利であり、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基及び−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４基から選択されることが好ましい。カルボン酸の生物学的等価基は、下記基：
Figure 2013516448
（式中、「＊」はＣｙ環に結合する位置を示す）から選択してもよい。
置換基Ｒ４及びＲ５が異なる式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有する。これらの化合物について、本発明は、そのラセミ化合物、及び、別々なものとした各光学異性体の両方を包含する。
Ｒ６がＣＯＯＨ基である式（Ｉ）の化合物は、遊離酸又は塩として使用できるカルボン酸であり、そのような塩は、該酸と、非毒性の、好ましくは医薬的に許容される、無機又は有機塩基とを化合させて得られる。無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの水酸化物等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、アミン、アミノアルコール、リシンやアルギニン等の塩基性アミノ酸、及び、ベタインやコリン等の四級アンモニウム官能基含有化合物等が挙げられる。式（Ｉ）に係る酸と無機又は有機塩基との塩は、当業者に周知の方法によって従来通り得ることができる。例えば、Ｒ６＝ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸と塩基を化学量論量ずつ、水や水／アルコール混合物等の溶媒中で混合し、得られた溶液を凍結乾燥することで得られる。
本発明の一実施形態によれば、本発明は、以下の化合物を除いた式（Ｉ）の化合物に関する。
・２−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル］安息香酸；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［ヒドロキシ［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド；
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−４−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボキサミド；及び
・Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［１−ヒドロキシ−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド。
本発明に係る化合物の好ましい一群は、Ｒ１がハロゲン原子、又は、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、及び／又は、Ｒ８が水素原子である式（Ｉ）に相当する。
本発明に係る化合物の別の好ましい一群は、
Ｃｙがフェニル基又は５〜６員複素芳香族環であり；
Ｒ１がハロゲン原子、又は、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子若しくは水酸基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合した炭素原子と共にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｒ６が−ＣＯＯＲ９基であり；
Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ８が水素原子であり；
Ｒ９が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である式（Ｉ）に相当する。
この一群の中でも、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、水素原子又は水酸基である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
上記化合物の中でも、以下の条件を少なくとも１つ満たすものが好ましい。
・Ｃｙがフェニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基又はピリジル基、好ましくはフェニル基又はチエニル基である；
・Ｒ２及びＲ３が、それぞれ水素原子である；
・Ｒ４及びＲ５が、それぞれ水素原子である。
極めて特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−安息香酸、
２−クロロ−４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−フラン−３−カルボン酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−ピリジン−３−カルボン酸、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−安息香酸、
２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チアゾール−４−カルボン酸、
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸、
４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
４−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
４−｛ヒドロキシ−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
４−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸、
５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フルオロメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキサミド、
５−｛１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸、
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のナトリウム塩、
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のピペラジン塩、
４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸、
５−［［１−［［４−（１，１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸、
Ｎ−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド。
調製例及び実施例も含め、以下の合成例により、式（Ｉ）に係る化合物の製造方法を説明する。これらの合成例において、置換基Ａ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、特に記載のない限り、式（Ｉ）の化合物について上述した意味である。
第一の実施形態によれば、以下に記載したスキーム１によって、Ｒ４がＨ、ＯＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物が製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
ＬＧが好ましくはヨウ素である式（ＩＩ）のアミンをピリジン等の好適な塩基の存在下、室温で約２〜２４時間、スルホニルクロリド（Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ）と反応させる。こうして得られた反応媒質をジオキサン等の好適な溶媒中、室温〜溶媒還流温度で約１〜６時間、水酸化カリウム等の好適な塩基と反応させる。このようにして、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｂ）
ヨウ化銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム系触媒との存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物を２−プロピン−１−オールと反応させる。次に、ジエチルアミンやトリエチルアミン等の好適な塩基を加え、反応混合物を室温〜溶媒還流温度で約１〜６時間加熱する。一変形例によれば、上記加熱は電子レンジで約５〜３０分間行ってもよい。このようにして、Ｒ８が水素原子である式（ＩＶ）の化合物が得られる。
工程（ｂ’）
酢酸パラジウム等のパラジウム系触媒と塩化リチウムとの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩ）のアルキンと反応させる。次に、炭酸カリウム等の好適な塩基を加え、反応混合物を室温〜溶媒還流温度で約１〜２４時間加熱する。一変形例によれば、上記加熱は電子レンジで約５〜３０分間行ってもよい。このようにして、Ｒ８がＣ１−Ｃ４アルキル基である式（ＩＶ’）の化合物が得られる。
工程（ｃ）
式（ＩＶ）又は式（ＩＶ’）の化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中、０℃又は室温で約１時間〜４日間、三臭化リン等の臭素源と反応させる。あるいは、同化合物をアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、還流四塩化炭素等の好適な溶媒中で２４時間、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させる。このようにして、式（Ｖ）の化合物が得られる。
工程（ｄ）
エタノール／ジオキサン混合物等の好適な溶媒に溶解した式（Ｖ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体等のパラジウム系触媒と、炭酸カリウム等の好適な塩基との存在下、式：（ＨＯ）２Ｂ−Ｃｙ（Ｒ２，Ｒ３）−Ｒ６で表される化合物と反応させ、反応混合物を室温〜溶媒還流温度で約１〜６時間加熱する。一変形例によれば、上記加熱は電子レンジで約５〜３０分間行ってもよい。このようにして、式（Ｉ）の化合物が得られる。必要に応じて（Ｒ６＝ＣＯＯＲ９基及びＲ９＝Ｃ１−Ｃ４アルキル基の場合）、式（Ｉ）の化合物のエステル官能基を、当業者に周知の手順に従って、水酸化リチウム等の無機塩基の作用などを介して加水分解すると、Ｒ６＝ＣＯＯＨの式（Ｉ）の化合物が得られる。
第二の実施形態によれば、スキーム２に記載されるように、Ｒ４及びＲ５がＨである式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ｅ）
式（ＶＩ）の化合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の好適な塩基の存在下、室温で約１〜６時間、シュウ酸ジエチルと反応させる。必要に応じて、得られた化合物をアセトニトリル等の好適な溶媒中、０〜５０℃で約１〜９６時間、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）等のハロゲン化剤と反応させる。このようにして、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｆ）
式（ＶＩＩ）の化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の好適な溶媒中、室温で約１〜６時間、水素化ナトリウム等の好適な塩基で処理し、続いて、室温で約２〜２４時間、スルホニルクロリド（Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ）と反応させる。このようにして、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｇ）
式（ＶＩＩＩ）の化合物をトルエン等の好適な溶媒中、約−７８℃〜室温で約１〜２４時間、ＤＩＢＡＬ−ＨやＬｉＡｌＨ４等の好適な還元剤で処理する。このようにして、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
工程（ｃ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ｃ）と同様であり、式（Ｖ）の化合物が製造される。
工程（ｄ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ｄ）と同様であり、式（Ｉ）の化合物が製造される。必要に応じて（Ｒ６＝ＣＯＯＲ９基及びＲ９＝Ｃ１−Ｃ４アルキル基の場合）、式（Ｉ）の化合物のエステル官能基を、当業者に周知の手順に従って、水酸化リチウム等の無機塩基の作用などを介して加水分解すると、Ｒ６＝ＣＯＯＨの式（Ｉ）の化合物が得られる。
第三の実施形態によれば、スキーム３に記載されるように、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８がＨであり、Ｃｙがチアゾリル基であり、Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｂ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ｂ）と同様であり、式（ＩＶ）の化合物が製造される。
工程（ｃ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ｃ）と同様であり、式（Ｖ）の化合物が製造される。
工程（ｈ）
式（Ｖ）の化合物をテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、室温で約１〜４日間、シアン化カリウムと反応させる。このようにして、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
工程（ｉ）
ＴＨＦ／水混合物等の好適な溶媒に溶解した式（ＩＸ）の化合物を約８０〜１２０℃で約１〜６時間、ジエチルジチオホスフェートと反応させる。このようにして、式（Ｘ）の化合物が得られる。
工程（ｊ）
式（Ｘ）の化合物をエタノール等の好適な溶媒中、室温で約１２〜３６時間、ブロモピルビン酸と反応させる。このようにして、式（Ｉ）の化合物が得られる。
第四の実施形態によれば、スキーム４に記載されるように、Ｒ４及びＲ８がＨであり、Ｃｙがフェニル基である式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｋ）
トリエチルシラン等のトリアルキルシランと、必要に応じてトリフルオロ酢酸等の触媒量の酸との存在下、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、室温で約４〜８日間、式（ＸＶ）のアセチレン誘導体を還元する。このようにして、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。
工程（ｌ）
ヨウ化銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム系触媒との存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させる。次に、ジエチルアミンやトリエチルアミン等の好適な塩基を加え、反応混合物を室温〜溶媒還流温度で約１〜６時間加熱する。一変形例によれば、上記加熱は電子レンジで約５〜３０分間行ってもよい。このようにして、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｍ）
Ｒ９がＨ以外の場合には、当業者に周知の手順に従って、例えば、水酸化リチウム等の無機塩基の作用を介して、ＴＨＦやＴＨＦ／水混合物等の好適な溶媒中、室温〜溶媒還流温度で式（ＸＩＩ）の化合物のエステル官能基を加水分解する。このようにして、式（Ｉ）の化合物が得られる。
第五の実施形態によれば、スキーム５に記載されるように、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｎ）
ヨウ化銅と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム系触媒との存在下、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物を反応させる。次に、ジエチルアミンやトリエチルアミン等の好適な塩基を加え、反応混合物を室温〜溶媒還流温度で約１〜６時間加熱する。一変形例によれば、上記加熱は電子レンジで約５〜３０分間行ってもよい。このようにして、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｏ）
トリエチルシラン等のトリアルキルシランと、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体と、必要に応じてトリフルオロ酢酸等の触媒量の酸との存在下、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、室温で約６〜１８時間、式（ＸＩＩＩ）の化合物を還元する。このようにして、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。
工程（ｍ）
本工程はスキーム４に記載の工程（ｍ）と同様であり、式（Ｉ）の化合物が製造される。
第六の実施形態によれば、スキーム６に記載されるように、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合した炭素原子と共にエチレン基（Ｃ＝ＣＨ２）を形成し、Ｒ６がＣＯＯＨであり、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｎ）
本工程はスキーム５に記載の工程（ｎ）と同様であり、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｏ）
本工程はスキーム５に記載の工程（ｏ）と同様であり、式（ＸＶＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｍ）
本工程はスキーム４に記載の工程（ｍ）と同様であり、式（Ｉ）の化合物が製造される。
第七の実施形態によれば、スキーム７に記載されるように、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合した炭素原子と共にカルボニル基を形成し、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｎ）
本工程はスキーム５に記載の工程（ｎ）と同様であり、式（ＸＸＩ）の化合物が製造される。
工程（ｐ）
式（ＸＸＩ）の化合物をＤＣＭ等の好適な溶媒中、室温で約６〜１８時間、重クロム酸ピリジニウム等の好適な酸化剤で処理する。このようにして、式（ＸＸ）の化合物が得られる。
工程（ｍ）
本工程はスキーム４に記載の工程（ｍ）と同様であり、式（Ｉ）の化合物が製造される。
第八の実施形態によれば、スキーム８に記載されるように、Ｒ４がハロゲン原子であり、Ｒ５が水素原子である式（Ｉ）の化合物を製造できる。
Figure 2013516448
工程（ａ）
本工程はスキーム１に記載の工程（ａ）と同様であり、式（ＩＩＩ）の化合物が製造される。
工程（ｎ）
本工程はスキーム５に記載の工程（ｎ）と同様であり、式（ＸＩＩＩ’）の化合物が製造される。
工程（ｑ）
式（ＸＩＩＩ’）の化合物を室温で約３０分〜２時間、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）等のハロゲン化剤で処理し、式Ｉの化合物を得る。
通常、Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基は、以下に記載の方法など、当業者に周知の方法によってカルボン酸の生物学的等価基に置換することができ、この場合、有利である。
本発明に係る、Ｒ６が生物学的等価基：アシルヒドラジン、アシルヒドラジンカルボキシレート又はオキサジアゾロンである式（Ｉ）の化合物は、以下の工程からなるプロセスによって製造できる。
ａ）Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を、特に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）試薬対等のカップリング剤の存在下、特にトルエン等の有機溶媒中、室温で２〜２４時間、カルバジン酸エステルと反応させ、Ｒ６がＣＯＮＨＮＨＣＯＯＲ１１であり、Ｒ１１が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である式（Ｉ）のアシルヒドラジンカルボキシレート化合物を得る工程；
ｂ）必要に応じて、上記式（Ｉ）の化合物を当業者に周知の手順に従って、例えば、特にジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸で処理するなどして脱保護し、アシルヒドラジンを得る工程；及び
ｃ）必要に応じて、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の有機溶媒中、室温で２〜１５時間、上記アシルヒドラジンを環化し、Ｒ６が下記基：
Figure 2013516448
である式（Ｉ）のオキサジアゾロンを得る工程。
本発明に係る、Ｒ６が生物学的等価基：カルボキサミドである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を、特に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）試薬対等のカップリング剤の存在下、特にジクロロメタン等の有機溶媒中、室温で２〜２４時間、アミンと反応させ、Ｒ６がＣＯＮＲ１２Ｒ１３基（Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基）である式（Ｉ）のカルボキサミド化合物を得る工程からなるプロセスによって製造できる。
本発明に係る、Ｒ６が生物学的等価基：スルホニルカルバモイル又はその誘導基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を、特に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／４−ジメチルアミノピリジン（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ）試薬対等のカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の有機溶媒中、室温で１２〜２４時間、スルホンアミドとカップリングする工程からなるプロセスによって製造できる。
本発明に係る、Ｒ６が生物学的等価基：イソオキサゾール又はその誘導基（イソオキサゾロン基等）である式（Ｉ）の化合物は、以下の工程からなるプロセスによって製造できる。
ａ）カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて、Ｒ６がＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物の酸官能基を活性化させ、それをモノマロン酸エチルのマグネシウム塩と反応させる工程；及び
ｂ）ヒドロキシルアミンの存在下、塩基性媒体中、室温で２〜４日間、環化させ、Ｒ６が下記基：
Figure 2013516448
である式（Ｉ）の化合物を得る工程。
式：Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ、式：（ＨＯ）２Ｂ−Ｃｙ（Ｒ２，Ｒ３）−Ｒ６、式（ＩＩ）、式（ＶＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＩＸ）及び式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は市販されているが、当業者に周知の手順に従って調製してもよい。本発明は、上述した製造プロセスに関するものであり、さらに、これらのプロセスで使用される中間体に関する。なかでも、本発明の主題は、式（ＩＶ）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸ）及び式（ＸＸＩ）で表される化合物、並びに、存在し得るこれらの化合物の塩である。
以下に示した式（Ｉ）に係る化合物の製造例により、本発明をより明確に理解できるだろう。
以下の実施例は本発明の範囲を限定しない。「調製例」とは、中間体化合物の合成を記載した例であり、「実施例」とは、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の合成を記載した例である。
以下の略号が使用されている。
ＣｕＩ：ヨウ化銅
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ．：当量
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ｍｉｎ：分
ｍＭ：ミリモル
ＲＴ：室温
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
融点（ｍ．ｐ．）は、自動機器（Ｏｐｔｉｍｅｌｔ）を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル値の特徴は、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）に対して算出されたケミカルシフト（δ）、シグナルに関連するプロトン数、及び、シグナルの形状（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｄｄ：二重線の二重線）で示した。測定周波数（単位：メガヘルツ）及び使用溶媒は、化合物ごとに記載した。
室温は２０℃±５℃である。
調製例１：３−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド９．０７ｇ（３８．９６ｍＭ）を、２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン６．６０ｇ（２２．９２ｍＭ）のピリジン（１０．０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この媒体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ塩酸溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。蒸発残留物１４．４０ｇを１，４−ジオキサン５０．０ｍＬに溶解させ、３Ｍ水酸化カリウム５６．４ｍＬ（１６９．２８ｍＭ）を加え、反応混合物を１時間還流させた。この媒体を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解させ、この溶液を濃塩酸で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、ブフナー漏斗でろ過した。表題生成物を白色固体として得た（８．８０ｇ、収率＝８６％、ｍ．ｐ．＝１２５℃）。
調製例２：［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
Figure 2013516448
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（調製例１）２．００ｇ（４．１３ｍＭ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を調製した。そこに、ＣｕＩ０．０４ｇ（０．２１ｍＭ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０．１４ｇ（６．１９ｍＭ）及び２−プロピン−１−オール０．３５ｇ（６．１９ｍＭ）を加えた。この混合物にトリエチルアミン５．０ｍＬを加え、この反応混合物にマイクロ波を１２０℃で１０分間照射した。この媒体を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９０／１０（ｖ／ｖ）→８０／２０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。表題生成物をベージュ色固体として得た（１．２９ｇ、収率＝７６％、ｍ．ｐ．＝１１８℃）。
調製例３：２−ブロモメチル−１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Figure 2013516448
［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（調製例２）１．２９ｇ（３．１３ｍＭ）のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）溶液を調製した。そこに三臭化リン１．６９ｇ（６．２６ｍＭ）を滴下し、反応混合物を室温で４日間攪拌した。飽和炭酸カリウム溶液１００ｍＬ及び水１００ｍＬを加え、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。表題生成物をベージュ色固体として得た（１．６２ｇ、収率＝１００％、ｍ．ｐ．＝１２４℃）。
実施例１：５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
２−ブロモメチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（調製例３）２３０ｍｇ（０．４８ｍＭ）をエタノール（４．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶かして溶液を調製した。この溶液に、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸９９．８ｍｇ（０．５８ｍＭ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ錯体３９．５ｍｇ（０．５８ｍＭ）及び炭酸カリウム８０ｍｇ（０．５８ｍＭ）を加えた。この反応混合物にマイクロ波を１２０℃で２０分間照射した。この媒体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をＵＶ検出液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＵＶ）（ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８カラム使用）で精製した。その際、水／メタノール／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を橙色油状物として得た（２５ｍｇ、収率＝１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．００（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．
調製例４：４−メチル−５−ニトロ−２−トリフルオロメチルピリジン
Figure 2013516448
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン２５．０ｇ（１１５．２ｍＭ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル４４．３ｇ（２３０ｍＭ）及びＣｕＩ１７．６ｇ（９２．２ｍＭ）をＤＭＦ２５０ｍＬに懸濁させ、反応混合物を１２０℃で４８時間攪拌した。この媒体を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液１０００ｍＬ及び水酸化アンモニウム１００ｍＬで希釈した後、攪拌して均質化した。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）→９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を茶色油状物として得た（８．０ｇ、収率＝３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
調製例５：５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
Figure 2013516448
４−メチル−５−ニトロ−２−トリフルオロメチルピリジン（調製例４）６．０ｇ（２３．２９ｍＭ）のシュウ酸ジエチル（１４．８ｍＬ（１０９．４５ｍＭ））溶液を調製した。そこにＤＢＵ８．６５ｇ（５６．８ｍＭ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。この媒体を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸１２０ｍＬに溶解させた。この混合物を６０℃にし、鉄２．６０ｇ（４６．６ｍＭ）を加えた。この媒体を７０℃で一晩加熱し、水で希釈し、得られた析出物をろ別し、水で３回洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解させ、溶液をろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。表題生成物を茶色固体として得た（５．７０ｇ、収率＝９５％、ｍ．ｐ．＝１４２℃）。
調製例６：１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
Figure 2013516448
水素化ナトリウム（オイル中６０％）１．５５ｇ（３８．７ｍＭ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ２０．０ｍＬに懸濁させた。５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（調製例５）５．０ｇ（１９．３６ｍＭ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液を調製し、この溶液をゆっくりと反応混合物に加えた。この媒体を室温で１時間攪拌し、次いで３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド６．７６ｇ（２９．０ｍＭ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この媒体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この際、９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を白色固体として得た（７．２５ｇ、収率＝８２％、ｍ．ｐ．＝７０℃）。
調製例７：［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
Figure 2013516448
１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（調製例６）７．２５ｇ（１５．９ｍＭ）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で調製した。この溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）のトルエン溶液４０ｍＬを滴下した。この反応混合物を−７０℃で３時間攪拌した。この媒体を水３００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。この混合物を室温で２日間攪拌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。この際、９０／１０（ｖ／ｖ）→７０／３０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配とした。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物をベージュ色固体として得た（４．０８ｇ、収率＝６２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）
調製例８：２−ブロモメチル−１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
Figure 2013516448
調製例３に記載した手順に従い、調製例７の化合物から本化合物を白色固体として得た（収率＝６８％、ｍ．ｐ．＝１１５℃）。
実施例２：３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−安息香酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸から本化合物を白色固体として得た（収率＝３６％、ｍ．ｐ．＝１９６℃）。
実施例３：２−クロロ−４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び４−（ジヒドロキシボリル）−２−クロロ安息香酸から本化合物を白色固体として得た（収率＝２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．３５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
実施例４：５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］フラン−３−カルボン酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び５−（ジヒドロキシボリル）−３−フランカルボン酸から本化合物を茶色固体として得た（収率＝８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
実施例５：５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び５−（ジヒドロキシボリル）−３−ピリジンカルボン酸から本化合物を黒褐色固体として得た（収率＝７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．
実施例６：４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び４−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸から本化合物を茶色固体として得た（収率＝１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．１５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
実施例７：５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ安息香酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例８の化合物及び５−（ジヒドロキシボリル）−２−フルオロ安息香酸から本化合物を茶色固体として得た（収率＝１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１３．２５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
調製例９：［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル
Figure 2013516448
２−ブロモメチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（調製例３）１．６２ｇ（３．４１ｍＭ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液を調製した。そこに、水３．２４ｍＬ、テトラブチルアンモニウムブロミド０．１１ｇ（０．３４ｍＭ）及びシアン化カリウム０．３３ｇ（５．１１ｍＭ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。この媒体に１０％チオ硫酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加え、得られた混合物をＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ひとまとめにし、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）→９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を黄色樹脂として得た（２８０ｍｇ、収率＝１９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６７（ｄ，１Ｈ），７．９２−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
調製例１０：２−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］チオアセトアミド
Figure 2013516448
［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アセトニトリル（調製例９）２８０ｍｇ（０．６６ｍＭ）をＴＨＦ（５．６ｍＬ）及び水（１１．２ｍＬ）に溶かして溶液を調製した。ジエチルジチオホスフェート４９４ｍｇ（２．６６ｍＭ）を加え、この反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。ジエチルジチオホスフェート２０００ｍｇ（１０．７４ｍＭ）を加え、１００℃で４時間攪拌し続けた。この媒体を水１００ｍＬで希釈し、混合物をＤＣＭ５０ｍＬで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ひとまとめにし、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９０／１０→８０／２０→７０／３０シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を黄色固体として得た（２８０．００ｍｇ、収率＝９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．
実施例８：２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チアゾール−４−カルボン酸
Figure 2013516448
２−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］チオアセトアミド（調製例１０）２００ｍｇ（０．４４ｍＭ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液を調製し、ブロモピルビン酸１１０ｍｇ（０．６６ｍＭ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この媒体に酢酸エチル１５０ｍＬを加え、得られた混合物を１０％炭酸ナトリウム５０ｍＬ、更に０．２Ｍ塩酸５０ｍＬで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。表題生成物を白色固体として得た（９４ｍｇ、収率＝４１％、ｍ．ｐ．＝１８０℃）。
調製例１１：Ｎ−（３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミン及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を黄色固体として得た（収率＝５２％、ｍ．ｐ．＝１２４℃）。
調製例１２：４−プロプ−２−イニル安息香酸メチル
Figure 2013516448
４−（１−ヒドロキシプロプ−２−イニル）安息香酸メチル５．９７ｇ（３１．４ｍＭ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を調製した。トリフルオロ酢酸２０ｍＬ（６２．９ｍＭ）、次いでトリエチルシラン１０．０ｍＬ（６２．９ｍＭ）を加え、この反応混合物を室温で７日間攪拌した。この媒体を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を白色固体として得た（３．２３ｇ、収率＝６１％、ｍ．ｐ．＝７８℃）。
実施例９：４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１１及び調製例１２の化合物を出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝５６％、ｍ．ｐ．＝１２３℃）。
実施例１０：４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル（実施例９）１４０ｍｇ（０．２７ｍＭ）をＴＨＦ（１６．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）に溶かして溶液を調製した。水酸化リチウム１３．６５ｍｇ（０．３３ｍＭ）を加え、この反応混合物を室温で２２時間攪拌した。この媒体を水で希釈し、濃塩酸で酸性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をＵＶ検出液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＵＶ）（ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８カラム使用）で精製した。その際、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物を白色固体として得た（１１３ｍｇ、収率＝８３％、ｍ．ｐ．＝２１８℃）。
調製例１３：４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン
Figure 2013516448
ａ）（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン５．０ｇ（３０．８４ｍＭ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．７３ｇ（３０．８４ｍＭ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を調製し、この反応混合物を還流下で１９時間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８．０８ｇ（３７．０１ｍＭ）を加え、この媒体を還流下で２４時間攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．７３ｇ（３０．８４ｍＭ）を加え、この媒体を還流下で２４時間攪拌した。この媒体を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。保護された生成物をベージュ色固体として得た（１０．９ｇ、収率＝１００％、ｍ．ｐ．＝１１７℃）。
ｂ）（４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．８０ｇ（４１．１９ｍＭ）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液を調製し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１５．５ｍＬを加えた。この反応混合物をドライアイス／アセトン浴にて−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６０Ｍヘキサン溶液６４．３ｍＬ（１０３ｍＭ）を５分かけて滴下した。この媒体を−１０℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷却した。ヨウ素１３．５９ｇ（５３．５ｍＭ）のＴＨＦ（１６．０ｍＬ）溶液を速やかに加えた。反応混合物を室温まで戻し、室温で１６時間攪拌した。この媒体を水２００ｍＬ、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液４００ｍＬで加水分解し、エーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、１００／０（ｖ／ｖ）→９５／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。ヨウ素含有生成物を黄色油状物として得た（５．０４ｇ、収率＝３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝９．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
ｃ）４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン
（４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０４ｇ（１３ｍＭ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を調製し、トリフルオロ酢酸１０ｍＬをこの溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、この媒体を水で希釈した後、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、１００／０（ｖ／ｖ）→９５／５（ｖ／ｖ）→９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物をベージュ色固体として得た（６２０．００ｍｇ、収率＝１６％、ｍ．ｐ．＝１１６℃）。
調製例１４：Ｎ−（２−ヨード−４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン（調製例１３）及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を黄色油状物として得た（収率＝６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１：４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１２及び調製例１４の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝２５％、ｍ．ｐ．＝２０７℃）。
実施例１２：４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例１１の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝４３％、ｍ．ｐ．＝１９２℃）。
調製例１５：Ｎ−（４−トリフルオロメチル−６−ヨードピリジン−３−イル）−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、４−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン（調製例１３）及び４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝９５％、ｍ．ｐ．＝１５６℃）。
実施例１３：４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１２及び調製例１５の化合物を出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝３３％、ｍ．ｐ．＝１６０℃）。
実施例１４：４−［［１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例１３の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝２４％、ｍ．ｐ．＝２１８℃）。
調製例１６：Ｎ−（２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、２−ヨード−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルアミン及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を淡黄色固体として得た（収率＝９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．
実施例１５：４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１２及び調製例１６の化合物を出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝１５％、ｍ．ｐ．＝９８．５℃）。
実施例１６：４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例１５の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ．１Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ）．
調製例１７：Ｎ−（３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミン及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イルスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を茶色油状物として得た（収率＝６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１７：４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１２及び調製例１７の化合物を出発材料として、本化合物を橙色固体として得た（収率＝３０％、ｍ．ｐ．＝２０２℃）。
実施例１８：４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例１７の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝２１％、ｍ．ｐ．＝２３４℃）。
調製例１８：Ｎ−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イル）−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−イルアミン及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を橙色固体として得た（収率＝９７％、ｍ．ｐ．＝１６０℃）。
実施例１９：４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１２及び調製例１８の化合物を出発材料として、本化合物を茶色固体として得た（収率＝４４％、ｍ．ｐ．＝１２３℃）。
実施例２０：４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例１９の化合物を出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝１３％、ｍ．ｐ．＝２２８℃）。
実施例２１：４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１及び調製例１２の化合物を出発材料として、本化合物を橙色ペーストとして得た（収率＝４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．
実施例２２：４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例２１の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝３３％、ｍ．ｐ．＝２４０℃）。
調製例１９：Ｎ−（３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミン及び３−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を黄色油状物として得た（収率＝８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．
実施例２３：４−｛ヒドロキシ［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１９の化合物及び４−（１−ヒドロキシプロプ−２−イニル）安息香酸メチルから本化合物を黄色油状物として得た（収率＝６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，６Ｈ）．
実施例２４：４−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
４−｛ヒドロキシ［１−（３−イソプロピルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝安息香酸メチル（実施例２３）２２０ｍｇ（０．４１ｍＭ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液を氷浴で０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体４．１９ｍＬ（３３．０５ｍＭ、８０．００ｅｑ．）及びトリエチルシラン２．０ｍＬ（１２．３９ｍＭ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この媒体を飽和炭酸ナトリウム溶液でゆっくりと加水分解し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）→９０／１０（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシクロヘキサンで洗浄し、ワットマン（登録商標）紙でろ過した。表題生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率＝４２％、ｍ．ｐ．＝１１０℃）。
実施例２５：４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例２４の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝１７％、ｍ．ｐ．＝２０３℃）。
調製例２０：Ｎ−（３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−３−（１，１−ジメチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミン及び３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝７２％、ｍ．ｐ．＝１３５℃）。
実施例２６：４−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例２０の化合物及び４−（１−ヒドロキシ−プロプ−２−イニル）安息香酸メチルから本化合物を黄色油状物として得た（収率＝９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．７３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
実施例２７：４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
実施例２４に記載した手順に従い、実施例２６の化合物を出発材料として、本化合物を黄色油状物として得た（収率＝９２％）。本化合物は下記実施例でそのまま使用した。
実施例２８：４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例２７の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝２２％、ｍ．ｐ．＝２０９℃）。
調製例２１：Ｎ−（５−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）−４−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013516448
調製例１に記載した手順に従い、５−クロロ−３−ヨードピリジン−３−イルアミン及び４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを出発材料として、本化合物を橙色固体として得た（収率＝１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．
実施例２９：４−｛ヒドロキシ［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝安息香酸メチル
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例２１の化合物及び４−（１−ヒドロキシプロプ−２−イニル）安息香酸メチルから本化合物を黄色固体として得た（収率＝５８％、ｍ．ｐ．＝７７℃）。
実施例３０：４−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］安息香酸メチル
Figure 2013516448
実施例２４に記載した手順に従い、実施例２９の化合物を出発材料として、本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝７７％、ｍ．ｐ．＝１８６℃）。
実施例３１：４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
実施例１０に記載した手順に従い、実施例３０の化合物を出発材料として、本化合物を白色固体として得た（収率＝１００％、ｍ．ｐ．＝２２７℃）。
調製例２２：５−（１−ヒドロキシプロプ−２−イニル）チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸２．３４２ｇ（１５．０ｍＭ）の蒸留ＴＨＦ（２３．４ｍＬ）溶液を調製した。エチルマグネシウムブロミド（０．５０ｍｏｌ／ｌ、３０．０ｍＭ）溶液６０．０ｍＬを滴下し、この媒体を室温で２時間攪拌した。それを氷（２００ｍＬ）とＨＣｌ（Ｍ）（７０ｍＬ）の混合物に注ぎ、ＤＣＭ１００ｍＬ、次いで５０ｍＬで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ひとまとめにし、減圧下で濃縮した。表題生成物をベージュ色固体として得た（２．６ｇ、収率＝１００％、ｍ．ｐ．＝１２８℃）。
実施例３２：５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例１及び調製例２２の化合物から本化合物を白色固体として得た（収率＝５％、ｍ．ｐ．＝１００℃）。
実施例３３：５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フルオロメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 2013516448
５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例３２）１６０ｍｇ（０．３０ｍＭ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を調製した。（ｎ−Ｂｕ）３Ｎ２３８．５５μｌ（１．０ｍＭ）を加え、この媒体を５分間攪拌した。溶媒及び過剰量の試薬を留去し、得られたアモルファス固体をＤＣＭ１０ｍＬに再び溶解させた。この溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ＤＡＳＴ２３８．７５μｌ（１．７８ｍＭ）を滴下した。この媒体を−７８℃で１時間攪拌し、室温に戻し、更に１時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬ、次いで１０Ｍ ＨＣｌ溶液４０ｍＬを加え、混合物をＤＣＭ１００ｍＬ、次いで５０ｍＬで２回抽出した。有機相をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。蒸発残留物を半分取ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８カラム使用）で精製した。その際、水／アセトニトリル混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、濃縮乾固した。表題生成物を茶色固体として得た（１９．８５ｍｇ、収率＝１１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），１．１８（ｍ，１５Ｈ）．
実施例３４：５−｛１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ−［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸（実施例３２）１１０．００ｍｇ（０．２０ｍＭ）をアセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶かして溶液を調製した。リン酸水素ナトリウム２６０．９５ｍｇ（１．８４ｍＭ）を加え、この媒体を室温で１５分間攪拌した。亜塩素酸ナトリウム１１０．８３ｍｇ（１．２２ｍＭ）、次亜塩素酸ナトリウム溶液０．２４ｍＬ（１３．０ｇ／ｌ；０．０４ｍＭ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル３．１９ｍｇ（０．０２ｍＭ）を加え、この媒体を室温で５時間攪拌した。１０％チオ硫酸塩溶液２５ｍＬ、水５０ｍＬ及びＨＣｌ（Ｍ）２５ｍＬを加え、混合物をＤＣＭ５０ｍＬで４回抽出した。有機相をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。蒸発残留物を半分取ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー（ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８カラム使用）で精製した。その際、水／アセトニトリル混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、濃縮乾固した。表題生成物を白色固体として得た（１２ｍｇ、収率＝１１％、ｍ．ｐ．＝１０８℃）。
実施例３５：４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のナトリウム塩
Figure 2013516448
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸（実施例３１）５０ｍｇ（０．１１ｍＭ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を調製し、水酸化ナトリウム０．２１ｍＬ（０．５０ｍｏｌ／ｌ；０．１１ｍＭ）を加えた。反応媒体を室温で一晩攪拌し、減圧下で蒸発させ、ナトリウム塩３１ｍｇを白色固体として得た（収率＝６３％、ｍ．ｐ．＝２１８℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）．
実施例３６：４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のピペラジン塩
Figure 2013516448
４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸（実施例３１）４６．２０ｍｇ（０．１０ｍＭ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を調製し、ピペラジン８．４９ｍｇ（０．１０ｍＭ）を加えた。反応媒体を室温で２４時間攪拌し、減圧下で蒸発させ、ピペラジン塩４０ｍｇを白色固体として得た（収率＝８０％、ｍ．ｐ．＝１０５℃）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．３４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，８Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）．
調製例２３：１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−２，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
Figure 2013516448
調製例１の化合物２４２．１４ｍｇ（０．５０ｍＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を調製した。酢酸パラジウム１１．２２ｍｇ（０．０４ｍＭ）、無水塩化リチウム２１．２０ｍｇ（０．５０ｍＭ）、炭酸カリウム３４５．５１ｍｇ（２．５０ｍＭ）、更に２−ブチン１３５．２３ｍｇ（２．５ｍＭ）を加え、この媒体にマイクロ波を１００℃で３０分間照射した。水１００ｍＬを加え、得られた混合物をＤＣＭ１００ｍＬで４回、次いで酢酸エチル１００ｍＬで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この媒体を減圧下で濃縮し、蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。表題生成物２２０ｍｇを黄色油状物として得た（収率＝９１．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
実施例３７：４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸
Figure 2013516448
１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−２，３−ジメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（調製例２３）３１０．０ｍｇ（０．７６ｍＭ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液を調製した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１８０．０ｍｇ（１．０１ｍＭ）を加え、この媒体を還流させた。アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１２．４０ｍｇ（０．０８ｍＭ）を加え、この媒体を還流下で２４時間攪拌した。変換率は５０％であった。更にＮＢＳ２００．００ｍｇ（１．１２ｍＭ）、次いでＡＩＢＮ２４．８ｍｇ（０．１６ｍＭ）を加え、還流下で２４時間攪拌し続けた。この媒体にＤＣＭ２５ｍＬを加え、溶媒を留去した。蒸発残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、９５／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した。その結果、２−ブロモメチル−１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−３−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン４３５ｍｇを橙色固体として得た（純度＝５８％）。
上記化合物２００．０ｍｇ（０．４１ｍＭ）をジメチルエーテル（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に溶かして溶液を調製した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド／ジクロロメタン錯体３３．３８ｍｇ（０．０４ｍＭ）、４−カルボキシフェニルボロン酸１０１．７３ｍｇ（０．６１ｍＭ）及び炭酸セシウム３９９．５０ｍｇ（１．２３ｍＭ）を加え、この媒体を還流下で２時間攪拌した。水１００ｍＬ及びＨＣｌ（Ｍ）１００ｍＬを加え、得られた混合物をＤＣＭ１００ｍＬで４回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。蒸発残留物を半分取ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）カラム使用）で精製した。その際、水／アセトニトリル／ＴＦＡ混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、濃縮乾固した。目的生成物をベージュ色固体として得た（２０ｍｇ、収率＝９．６％）。
調製例２４：［１−（４−（１，１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
Figure 2013516448
調製例２に記載した手順に従い、調製例２１の化合物及び２−プロピン−１−オールから本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝７８％、ｍ．ｐ．＝１４０℃）。
調製例２５：２−ブロモメチル−［１−（４−（１，１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 2013516448
調製例３に記載した手順に従い、調製例２４の化合物から本化合物を白色固体として得た（収率＝６５％、ｍ．ｐ．＝１３８℃）。
実施例３８：５−［［１−［［４−（１，１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸
Figure 2013516448
実施例１に記載した手順に従い、調製例２５の化合物及び５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸から本化合物をベージュ色固体として得た（収率＝３％、ｍ．ｐ．＝２１０〜２４３℃）。
実施例３９：Ｎ−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド
Figure 2013516448
実施例２２の化合物２４０ｍｇ（０．４６ｍＭ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液を調製した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）８９．０７ｍｇ（０．４６ｍＭ）、４−ジメチルアミノピリジン５６．７６ｍｇ（０．４６ｍＭ）及びメタンスルホンアミド８８．８３９ｍｇ（０．９３ｍＭ）を加え、反応媒体を室温で２０時間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、蒸発残留物を分取液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）で精製した。その際、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ混合物で溶出した。目的生成物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固体として得た（収率：３９％、ｍ．ｐ．＝９５℃）。
薬理活性
ある種の神経変性病変の治療能又は予防能を評価するため、本発明の化合物に対して生物試験を実施した。
本発明に係る化合物について、ＮＵＲＲ−１核内受容体とＲＸＲ核内受容体から形成されたヘテロ二量体の活性化剤として作用する能力をインビトロ試験により測定した。
１次スクリーニング試験として転写促進試験を採用した。ヒト受容体ＮＵＲＲ−１−Ｇａｌ４のキメラを発現するプラスミド、ヒト受容体ＲＸＲ（ＲＸＲα又はＲＸＲγ受容体）を発現するプラスミド、及び、レポータープラスミド５Ｇａｌ４ｐＧＬ３−ＴＫ−ＬｕｃをＣｏｓ−７細胞へ同時にトランスフェクトした。トランスフェクトは、化学薬品（Ｊｅｔ ＰＥＩ）を用いて行った。
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートに播き、２４時間静置した。
２４時間後、培地を交換し、培地に試験生成物を加えた（最終濃度：１０−４〜３×１０−１０Ｍ）。一晩培養後、「ＳｔｅａｄｙＧｌｏ」をメーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ）の説明書通りに加えた後、ルシフェラーゼの発現を測定した。
参照物質として、４−［［６−メチル−２−フェニル−５−（２−プロペニル）−４−ピリミジニル］アミノ］安息香酸（ＸＣＴ０１３５９０８と呼ぶ；Ｗａｌｌｅｎ−Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １７：３０３６−３０４７に記載）（ＲＸＲアゴニスト）を２×１０−５Ｍで使用した。
各ヘテロ二量体の基礎活性と比較して誘導レベルを算出した。結果は、参照物質で得られた誘導レベルに対するパーセンテージとして表した（参照物質の誘導レベルは恣意的に１００％とする）。
例として、本発明に係る化合物のうち以下のものの結果を得た。結果は、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲ活性化剤の参照化合物（ＸＣＴ０１３５９０８）に対するパーセンテージで表されている。
Figure 2013516448
−：試験せず
ｎｃ：算出不可
Ｅｆｆ：参照物質ＸＣＴ０１３５９０８と比較した効力（％）
本発明に係る化合物が示した誘導レベルの最大値は、１３７％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）及び８６％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）であり、ＥＣ５０値の最大値は、１１ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）及び７３ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）である。
インビトロでの結果から、本発明の化合物は、ある種の細胞モデルにおいて疾患メカニズムを変化させることができ、ドーパミン作動性ニューロンの細胞死を阻止する神経保護物質を生成することで変性プロセスを停止させることができることが分かった。従って、これらの化合物は、神経変性疾患、特にパーキンソン病の予防及び／又は治療を目的とした医薬品の有効成分として有用であることが確認できる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を少なくとも１つ有効成分として含有する医薬組成物にも関する。
本発明の別の態様によれば、本特許出願は、ＮＵＲＲ−１受容体が関連する疾患、特に神経変性疾患、なかでもパーキンソン病の予防及び／又は治療のための、式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物の使用を包含するものである。
本発明の別の態様によれば、本特許出願は、ＮＵＲＲ−１受容体が関連する疾患、特に神経変性疾患、なかでもパーキンソン病を予防及び／又は治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含有する医薬組成物を治療上有効な量で投与を必要とする患者に投与する方法を包含するものである。
本発明に係る医薬組成物は、腸管外投与用又は好ましくは経口投与用（錠剤やゲルカプセル等）の剤形にする目的で、医薬的に許容される賦形剤を使用して従来通りに製造することができる。
注射用剤形の場合、式（Ｉ）の化合物は、水性媒体に可溶な塩の形態で使用されることが有利である。上述の通り、塩は式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される非毒性塩基とで形成させるのが好ましい。剤形は、可溶性賦形剤を含む化合物の等張水性媒体溶液であってもよいし、用事に希釈溶媒が添加される化合物の凍結乾燥物であってもよい。これらの製剤は、患者の必要に応じて、輸液の剤形で注入してもよいし、ボーラス注入してもよい。
化合物を腸管外投与する場合は、実用上、ヒトの１日当たり投与量は２〜２５０ｍｇが好ましい。
経口投与用製剤は、本発明の化合物を細かく砕いて又は好ましくは微粉状にして、ラクトース、α化でんぷん及びステアリン酸マグネシウム等の当業者に公知の賦形剤と混合したゲルカプセル又は錠剤の剤形であることが好ましい。
例として、実施例２の化合物を細かく砕いたもの５００ｇ、α化でんぷん５００ｇ、ラクトース１２５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１５ｇ及びポリビニルピロリドン２３５ｇからなる混合物を顆粒状にした。次に、この顆粒状混合物をステアリン酸マグネシウム２０ｇ及び微結晶セルロース８０ｇに加え、得られた混合物を粉砕・篩過してから、２６０ｍｇのゲルカプセルに分配した。このようにして、それぞれ有効成分を５０ｍｇ含むゲルカプセルを得た。
化合物を経口投与する場合は、実用上、ヒトの１日当たり投与量は５〜５００ｍｇが好ましい。この場合、有効成分を５〜２５０ｍｇ含む投与単位、好ましくは有効成分を５〜１００ｍｇ含む投与単位を使用できる。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013516448
     （式中、１つのＡ基は窒素原子、残りのＡ基は炭素原子であり；
    Ｃｙは、フェニル基又は５〜６員複素芳香族環であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくは水酸基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合した炭素原子と共にエチレン基（Ｃ＝ＣＨ２）若しくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
    Ｒ６は、−ＣＯＯＲ９基、−ＳＯ２ＮＨＲ１０基、−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＯＯＲ１１基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基又は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４基又は下記基：
    Figure 2013516448
     であり；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい６〜１０員複素芳香族環であり；
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロゲン原子であり；
    Ｒ９は、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）
    で表される化合物又は該式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容される塩（但し、以下の化合物を除く：
    ２−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−カルボニル）安息香酸；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［ヒドロキシ［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド；
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−４−［［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル］−３−ピリジンカルボキサミド；及び
    Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［１−ヒドロキシ−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］エチル］−２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド）。
  2. Ｒ８は水素原子である、
    請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。
  3. Ｃｙは、フェニル基又は５〜６員複素芳香族環であり；
    Ｒ１は、ハロゲン原子、又は、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子又はハロゲン原子であり；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子若しくは水酸基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合した炭素原子と共にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
    Ｒ６は、−ＣＯＯＲ９基であり；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基であり；
    Ｒ８は、水素原子であり；
    Ｒ９は、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、
    請求項１に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。
  4. Ｃｙは、フェニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基又はピリジル基である、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素原子である、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は該化合物の医薬的に許容される塩。
  7. ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
    ３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−安息香酸、
    ２−クロロ−４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−フラン−３−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−ピリジン−３−カルボン酸、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チアゾール−４−カルボン酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フルオロメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−｛１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のナトリウム塩、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のピペラジン塩、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸、
    ５−［［１−［［４−（１，１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸、及び、
    Ｎ−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又は、該化合物の医薬的に許容される塩。
  8. 治療上有効な成分として使用される、式（Ｉ）：
    Figure 2013516448
     （式中、１つのＡ基は窒素原子、残りのＡ基は炭素原子であり；
    Ｃｙは、フェニル基又は５〜６員複素芳香族環であり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、水酸基又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり；
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基若しくは水酸基であるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合した炭素原子と共にエチレン基（Ｃ＝ＣＨ２）若しくはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
    Ｒ６は、−ＣＯＯＲ９基、−ＳＯ２ＮＨＲ１０基、−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＯＯＲ１１基、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３基又は−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４基又は下記基：
    Figure 2013516448
     であり；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい６〜１０員複素芳香族環であり；
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はハロゲン原子であり；
    Ｒ９は、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である）
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. ＮＵＲＲ−１核内受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に使用される、式（Ｉ）：
    Figure 2013516448
     （式中、Ａ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項８と同義である）
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 神経変性疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. パーキンソン病の予防及び／又は治療に使用される、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
    ３−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−安息香酸、
    ２−クロロ−４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−フラン−３−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−ピリジン−３−カルボン酸、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−チアゾール−４−カルボン酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［（３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［１−（３−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ４−｛ヒドロキシ−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メチル｝−安息香酸メチル、
    ４−［５−クロロ−１−（４−（１−メチルエチル）フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−安息香酸メチル、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］−安息香酸、
    ５−｛ヒドロキシ［１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボン酸、
    ５−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フルオロメチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキサミド、
    ５−｛１−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニルスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル｝チオフェン−２−カルボン酸、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のナトリウム塩、
    ４−［［５−クロロ−１−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸のピペラジン塩、
    ４−［［１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］安息香酸、
    ５−［［１−［［４−（１，１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル］チオフェン−２−カルボン酸、及び、
    Ｎ−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］ベンゾイル｝メタンスルホンアミド
    から選択される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物、又は、該化合物の医薬的に許容される塩。
  13. 式（Ｉ）：
    Figure 2013516448
     （式中、Ａ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項８と同義である）
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有し、且つ
    医薬的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含有する
    医薬組成物。
  14. 神経変性疾患の予防及び／又は治療を目的とした医薬品を製造するための、式（Ｉ）：
    Figure 2013516448
     （式中、Ａ、Ｃｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項８と同義である）
    で表される化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  15. パーキンソン病の予防及び／又は治療を目的とした医薬品を製造するための、請求項１４に記載の使用。
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