JP2013504548A - パーキンソン病治療用医薬品としての用途への、nurr−1活性化剤としてのインドール誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・特許文献7及び特許文献8には、インドール−2−カルボン酸の誘導体である化合物がその抗炎症作用に関して記載されている。
・特許文献9には、鎮痛作用を有するインドール−2−カルボキサミドの誘導体が記載されている。
・特許文献10には、ある種の心血管系疾患を治療するための医薬品の活性成分として適用されるインドールの誘導体が記載されている。
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・3−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸;
・4−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−安息香酸;
・3−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸;
・4−[1−ヒドロキシ−1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[[3−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸のメチルエステル;
・5−[ヒドロキシ[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル;
・5−[[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル;
・4−[[3−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;及び
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インデン−2−イル]カルボニル]−ベンゾニトリル。
これらの文献では全て、上記化合物が合成中間体として記載されている。
i)式(I):
Cyは、フェニル基、又は、5〜6員環ヘテロ芳香族基であり;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、原子数4〜6の複素環式基、−SCH3基、−OCF3基、−NH2基、−NHR基、又は−NR2基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、炭素数3〜6のシクロアルキル基、エチレン基(C=CH2)、若しくはカルボニル基(C=O)を形成し;
R7は、−COOR基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、又は
・1個、2個、若しくは3個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、上記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
Rは、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基である)
で表される化合物、並びに
ii)上記式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩。
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・3−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸;
・4−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−安息香酸;
・3−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸;
・4−[1−ヒドロキシ−1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸;
・4−[[3−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸のメチルエステル;
・5−[ヒドロキシ[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル;
・5−[[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル;
・4−[[3−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸;及び
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インデン−2−イル]カルボニル]−ベンゾニトリル。
Cyは、式:
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、原子数4〜6の複素環式基、又は−OCF3基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成し;
R7は、−COOR基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、又は
・1個、2個、若しくは3個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、上記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
Rは、水素原子、又は炭素数1〜4の(直鎖若しくは分枝)アルキル基である。
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、
・1〜2個の同一の又は異なる置換基で置換されたフェニル基であって、上記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又が非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるもの、
・ナフチル基;フェニル基で置換された、若しくは非置換のチエニル基;炭素数1〜4のアルコキシ基、フェノキシ基、及び6員複素環式基、特にモルホリニル基、から選択される置換基で置換された、若しくは非置換のピリジニル基;ベンゾフラニル基;メチル基で置換されたジヒドロベンゾオキサジノン基、
・1〜4個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のテトラヒドロナフチル基;炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾジオキシニル基;炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾジオキサジニル基;ジヒドロベンゾジオキセピニル基;ピペリジニル基;1〜2個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル基;又は、1〜2個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾピラニル基
である。
Cyは、フェニル核、ピリジル核、フラニル核、チエニル核、ピロリル核、又はチアゾリル核である;
R1は、水素原子、塩素原子、臭素原子、−CF3基、−OCH3基、−OCF3基、−C(CH3)3基、又はピロリジニル基である;
R2は水素原子である;
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、又はメトキシ基である;
R4は、水素原子又はフッ素原子である;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、若しくはヒドロキシ基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成する;
R8は、C3〜C4分枝アルキル基で置換されたフェニル基である;
R9は、水素原子、フッ素原子、又はメチル基、好ましくは水素原子である。
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
6−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−3−ピリジンカルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−フルオロ−安息香酸、
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
4−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−3−カルボン酸、
4−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシ−メチル}−1−メチル−1H−ピロール−2−イル−カルボン酸の(1,1−ジメチルエチル)エステル、
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]−スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル、
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロ)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル、
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸、
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル、
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸、
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−メトキシ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−クロロ−6−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−ピリジンカルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−クロロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ−安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]フルオロ−メチル]安息香酸、
4−[1−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2H−テトラゾール−5−イル−ベンジル、及び
N−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンジル]−メタンスルホンアミド;並びに
これらの化合物の薬学的に許容される塩が挙げられる。
a)式(II):
Rは、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜4のアルキル基である)で表される化合物と式(III):
R8SO2Cl (III)
(式中、R8は、炭素数1〜6のアルキル基、置換若しくは非置換のアリール基若しくはヘテロアリール基、又は、置換若しくは非置換の環式基若しくは複素環式基である)で表される化合物を、
テトラヒドロフラン等の溶媒、及び水素化ナトリウム等の塩基の存在下、室温で約2〜24時間反応させて、式(IV):
b)式(IV)の化合物と式:B(OAlk)3(式中、Alkは炭素数1〜4のアルキル基である)で表されるホウ酸エステル(特にB(OiPr)3等)を、ブチル−リチウム(BuLi)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の塩基、及びテトラヒドロフラン又はエーテル等の溶媒の存在下、約−100℃〜室温、好ましくは−78℃の温度で約1〜24時間、好ましくは18時間反応させて、式(V):
c)得られた化合物(V)と式(VI):
R7は、−COOR基(式中、Rは、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基)、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
Cyは、フェニル基、又は5〜6員環ヘテロ芳香族基である)で表される化合物を、
炭酸ナトリウム等の塩基、特にジメチルエーテル/水混合物又はエタノール/水混合物等の溶媒、及び、特にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム源の存在下、反応させて、式(Ia):
d)必要に応じて、当業者に周知の手順に従ってリチア等の無機塩基の作用等により式(Ia)の化合物のエステル官能基を加水分解し、さらに酸処理して、式(Ib):
a)式(VII):
LGは、ヨウ素原子、臭素原子、トシレート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基であり;
Rは、水素原子、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分枝アルキル基である)で表される化合物と上記式(III)で表される化合物を、
ピリジン等の溶媒中、室温で3〜48時間反応させて、式(VIII):
b)式(VIII)の化合物と式(IX):
R5は、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
R7は、−COOR基(Rは、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基)、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
Cyは、フェニル基、又は5〜6員環ヘテロ芳香族基である)で表されるアセチレン誘導体を、
ヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド等のパラジウム系触媒、及びジエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還流下で30分〜8時間反応させて、式(Ic):
c)必要に応じて、
ジクロロメタン等の溶媒中、室温で数分〜24時間、トリエチルシラン、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル化合物、及び必要に応じて触媒量のトリフルオロ酢酸の混合物で処理することにより、又は、塩素処理後に酸媒体中で亜鉛処理する等の当業者に周知の他の還元方法により、得られた式(Ic)の化合物を還元するか、又は、該化合物のヒドロキシル基を除去することによって;或いは
ジクロロメタン中、室温で1〜24時間、重クロム酸ピリジニウムで処理して、式(Ic)の化合物を酸化することによって;或いは
ジクロロメタン中、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)で処理して、上記ヒドロキシル基をフッ素原子で置換することによって、式(If):
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、炭素数3〜6のシクロアルキル基、エチレン基(C=CH2)、若しくはカルボニル基(C=O)を形成する)で表される化合物を得る工程;並びに
d)必要に応じて、当業者に周知の手順に従ってリチア等の無機塩基の作用等により式(If)の化合物のエステル官能基を加水分解し、さらに酸処理して、式(Id):
・第一工程では、最大3週間もの、より長い時間にわたって反応を行うことを除けば第二の方法の工程a)に記載したのと同一の処理により、式(VIII)で表されるモノスルホニル化生成物と式(X)で表されるジスルホニル化生成物の様々な比率の混合物が形成され;その後、
・第二工程では、得られた粗反応生成物が、特にジオキサン等の溶媒中で約2〜24時間、カリウムで直接処理される。
a)上記式(VII)の化合物と式(XI):
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、炭素数3〜6のシクロアルキル基、エチレン基(C=CH2)、若しくはカルボニル基(C=O)を形成し;
Rは、炭素数1〜4のアルキル基であり;
Cyは、フェニル基、又は5〜6員環ヘテロ芳香族基である)で表されるアセチレン誘導体を、
ヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド等のパラジウム系触媒、及びジエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還流下で30分〜8時間反応させて、式(XII):
b)必要に応じて、式(XII)の化合物と、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)等のハロゲン化剤を室温で約30分〜2時間反応させて、式(XXII):
c)得られた式(XII)の化合物又は式(XXII)の化合物と上記式(III)の化合物を、N−メチルピロリドン(NMP)又はジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒、及び水素化ナトリウム等の塩基の存在下、室温で約2〜24時間、好ましくは18時間反応させて、式(Ig):
d)テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温で約2〜24時間、好ましくは18時間、得られた反応生成物を水酸化リチウムで処理して、式(Ik):
a)式(VIII)の化合物と上記式(XI)のアセチレン誘導体を、ヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド等のパラジウム系触媒、及びジエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還流下で30分〜8時間反応させて、式(Ie):
b)得られた式(Ie)の化合物と水酸化リチウムをテトラヒドロフラン等の溶媒中、室温で約2〜24時間、好ましくは18時間反応させて、先に定義した式(Id):
a)上記式(IV)の化合物と式(XIII):
R7は、−COOR基(式中、Rは、水素原子、又は炭素数1〜4のアルキル基)、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
Cyは、フェニル基、又は5〜6員環ヘテロ芳香族基である)で表されるアルデヒド誘導体を、
特にブチル−リチウム(BuLi)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の塩基、及びテトラヒドロフラン又はエーテル等の溶媒の存在下、約−78℃〜0℃、好ましくは−8℃の温度で約1〜24時間、好ましくは2時間反応させて、式(Ij):
b)必要に応じて、第二の方法の工程c)に記載したのと同一の処理により、式(Ij)の化合物を還元又は酸化して、式(I):
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、カルボニル基(C=O)を形成する)で表される化合物を得る工程;並びに
c)必要に応じて、当業者に周知の手順に従ってリチア等の無機塩基の作用等により式(I)の化合物のエステル官能基を加水分解し、さらに酸処理して、式(Ik):
a)上記式(IV)の化合物と式(XIV):
Cyは、フェニル基、又は5〜6員環ヘテロ芳香族基であり;
LGは、ヨウ素原子、臭素原子、トシレート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である)で表されるアルデヒド誘導体を、
特にブチル−リチウム(BuLi)又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)等の塩基、及びテトラヒドロフラン又はエーテル等の溶媒の存在下、約−78℃〜0℃、好ましくは−8℃の温度で約1〜24時間、好ましくは2時間反応させて、式(XV):
b)必要に応じて、第二の方法の工程c)に記載したのと同一の処理により、式(XV)の化合物を還元又は酸化して、式(XVI):
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、カルボニル基(C=O)を形成する)で表される化合物を得る工程;並びに
c)酢酸パラジウム等のパラジウム系触媒、トリ−tert−ブチルホスフィン等のホスフィン系リガンド、及び炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、ジメトキシエタン等の溶媒中、還流下で30分〜48時間、式(XVI)の化合物をヘキサカルボニルモリブデンで処理して、式(Ik):
a)上記第二の方法の工程a)で調製した式(VIII)の化合物とプロプ−2−イン−1−オールを、ヨウ化第一銅、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド等のパラジウム系触媒、及びジメチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中、室温〜溶媒の還流温度で30分〜6時間反応させて、式(XVII):
b)上記式(XVII)の化合物と、三臭化リン等の臭素源を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、室温で約1〜6時間反応させて、式(XVIII):
c)上記式(XVIII)の化合物と式(XIX):
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;
R7は、−COOR基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基である)で表される化合物を、
エタノール及びジオキサンの混合物等の好適な溶媒中、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体等のパラジウム系触媒、及び炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下、室温〜溶媒の還流温度で約1〜6時間反応させて、式(Il):
a)上記式(XVIII)の化合物とシアン化カリウムを、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下、室温で8〜24時間反応させて、式(XX):
b)テトラヒドロフラン及び水の混合物等の好適な溶媒に式(XX)の化合物を溶かした溶液とジエチルジチオホスフェートを約80℃〜120℃の温度で約1〜6時間反応させて、式(XXI):
c)式(XXI)の化合物とブロモピルビン酸エチルを、エタノール等の好適な溶媒中、室温で約12〜36時間反応させて、式(Ih):
d)必要に応じて、当業者に周知の手順に従ってリチア等の無機塩基の作用等により式(Ih)の化合物のエステル官能基を加水分解し、さらに酸処理して、式(Ii):
a)式(Ib)、(Id)、(Ii)、又は(Ik)の化合物とカルバゼートを、特に試薬対:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド(EDCI)/1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)等のカップリング剤の存在下、特にトルエン等の有機溶媒中、室温で2〜24時間反応させて、式(Im):
b)必要に応じて、特にジクロロメタン等の溶媒中、上記式(Im)の化合物をトリフルオロ酢酸等の酸で処理する等の当業者に周知の方法によって、上記式(Im)の化合物を脱保護して、アシルヒドラジンを得る工程;並びに
c)必要に応じて、カルボニルジイミダゾール(CDI)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン等の有機溶媒中、室温で2〜15時間、上記アシルヒドラジンを環化させて、式(In):
a)カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いて、式(Ib)、(Id)、(Ii)、又は(Ik)で表される化合物の酸官能基を活性化し、それをエチルモノマロネートのマグネシウム塩と反応させる工程;及び
b)ヒドロキシルアミンの存在下、塩基媒体中、室温で2〜4日間環化させて、式(Io):
a)トリエチルアミン、及びエタノール等の溶媒の存在下、R7がシアノ基である式(I)又は(Il)の化合物のシアノ基に硫酸ヒドロキシルアミンを付加する工程;並びに
b)得られた化合物とクロロギ酸エチルを溶媒還流下で18〜24時間反応させ、更に酸処理して、式(Iq):
・mM:ミリモル
・CH3CN:アセトニトリル
・DCM:ジクロロメタン
・DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
・DME:ジメトキシエタン
・DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
・DMSO:ジメチルスルホキシド
・EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩
・HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
・H2O:水
・LiOH:水酸化リチウム
・MgSO4:硫酸マグネシウム
・NH4Cl:塩化アンモニウム
・NMP:N−メチルピロリドン
・NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
・NaCl:塩化ナトリウム
・Pd2(dba)3:ジパラジウム(0)トリス(ジベンジリデンアセトン)
・TFA:トリフルオロ酢酸
・THF:テトラヒドロフラン
1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
5−トリフルオロメチル−1H−インドール3.0g(16.2mM)をテトラヒドロフラン30mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム(オイル中60%濃度)1.3g(32.41mM)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホニルクロリド4.25g(19.44mM)をテトラヒドロフラン8mLに溶かした溶液をゆっくりと加えた。1.5時間攪拌した後、反応混合物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.14(d,6H),2.93(sept,1H),6.98(d,1H),7.49(d,2H),6.68(d,1H),7.96(d,2H),8.01(d,1H),8.06(s,1H),8.17(d,1H).
5−(クロロ)−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール
5−クロロ−1H−インドールを出発材料とし、調製例Iと同様にして、目的化合物を黄色液体として得た(定量的収率)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.14(d,6H),2.93(sept,1H),6.82(dd,1H),7.38(dd,1H),7.47(d,2H),7.70(dd,1H),7.88(d,1H),7.91(d,2H),7.96(m,1H).
1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
3−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Iと同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=98%)。
M.p.=85℃
1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸
調製例Iで得られた化合物5.5g(14.97mM)をテトラヒドロフラン50mLに溶かした溶液を−78℃まで冷却し、ブチル−リチウム(BuLi)14.03mL(22.46mM、c=1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。反応混合物を室温まで加熱し、さらに20分間撹拌した。−78℃まで冷却した後、ホウ酸トリイソプロピル5.87mL(25.45mM)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水150mLで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、緑色油状物6.5gを得た。粗生成物をそれ以上精製することなく、次の反応で使用した。
5−(クロロ)−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−ボロン酸
調製例IIで得られた化合物を出発材料とし、調製例IVと同様にして、目的化合物を得た。同目的化合物をそれ以上精製することなく、次の反応で使用した。
1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−ボロン酸
調製例IIIで得られた化合物を出発材料とし、調製例IVと同様にして、目的化合物を得た。同目的化合物をそれ以上精製することなく、次の反応で使用した。
2−フルオロ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例IVで得られた化合物900mg(2.19mM)、4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸のメチルエステル540mg(2.19mM)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム126.46mg(0.11mM)、炭酸ナトリウム974.29mg(9.19mM)、水10mL、及びエチレングリコールジメチルエーテル50mLの混合物を還流温度で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサンで溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物(95/5;v/v)に変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、2−フルオロ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル290mgを白色固体として得た(収率=25%)。
M.p.=132℃
2−フルオロ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例1で得られたエステル180mg(0.34mM)をテトラヒドロフラン16mL及び水4mLに溶かした溶液に、水酸化リチウム17mg(0.40mM)を添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した後、1N塩酸で酸性化した。ジクロロメタンを用いて2回抽出した後、有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、2−フルオロ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸175mgを白色固体として得た(収率=99%)。
M.p.=197℃
2−メトキシ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
4−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸のメチルエステルと調製例IVで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=30%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.13(d,6H),2.91(sept,1H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),4.49(s,2H),6.58(s,1H),6.82(dd,1H),7.02(d,1H),7.39(d,2H),7.58(d,1H),7.65(dd,1H),7.72(d,2H),7.97(s,1H),8.27(d,1H).
2−メトキシ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例3で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色の油状物として得た(収率=98%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.15(d,6H),2.92(sept,1H),3.73(s,3H),4.48(s,2H),6.57(s,1H),6.82(dd,1H),7.00(d,1H),7.41(d,2H),7.58(d,1H),7.64(dd,1H),7.73(d,2H),7.96(s,1H),8.27(d,1H),12.51(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フルオロ安息香酸のメチルエステル
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸のメチルエステルと調製例Vで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を黄色結晶として得た(収率=12%)。
M.p.=127℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フルオロ安息香酸
実施例5で得られ化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色結晶として得た(収率=34%)。
M.p.=196℃
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
3−(ブロモメチル)−安息香酸のメチルエステルと調製例VIで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を橙色油状物として得た(収率=15%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.17(s,9H),3.83(s,3H),4.51(s,2H),6.55(s,1H),7.50(m,3H),7.68(m,4H),7.81(s,1H),7.86(m,1H),7.95(s,1H),8.28(d,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例7で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色結晶性粉末として得た(収率=95%)。
M.p.=146℃
2−フルオロ−4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
4−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸のメチルエステルと調製例VIで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を橙色油状物として得た(収率=22%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.16(s,9H),3.85(s,3H),4.53(s,2H),6.67(s,1H),7.18(m,2H),7.47(t,1H),7.68(m,4H),7.83(m,1H),7.97(s,1H),8.27(d,1H).
2−フルオロ−4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例9で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色結晶として得た(収率=75%)。
M.p.=144℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−メトキシ安息香酸のメチルエステル
4−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸のメチルエステルと調製例VIで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を褐色油状物として得た(収率=19%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.17(s,9H),3.76(s,3H),3.78(s,3H),4.48(s,2H),6.54(s,1H),6.83(dd,1H),7.07(d,1H),7.49(t,1H),7.60(d,1H),7.70(m,4H),7.94(s,1H),8.28(d,1H).
4−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
マイクロ波加熱に適した3つの別々の反応器中で、2−ヨード−4−トリフルオロメチル−アニリン(又は2−ヨード−4−トリフルオロメチル−ベンゼンアミン)9.44g(32.88mM)、4−(2−プロピニル)−安息香酸のメチルエステル6.3g(36.17mM)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド1.15g(1.64mM)、ヨウ化銅0.31g(1.64mM)、トリエチルアミン26.5mL、及びジメチルホルムアミド26.5mLの混合物をマイクロ波装置内で、120℃で1×10分間、続いて120℃で2×3分間加熱した。反応混合物をひとまとめにして減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)→シクロヘキサン/酢酸エチル(90/10;v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにして減圧下で濃縮乾固して、4−[[5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル6.3gを淡黄色固体として得た(収率=61%)。
M.p.=127℃
4−[[1−[[4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
調製例VIIで得られたエステル2.9gをNMP14.5mLに溶かした溶液と水素化ナトリウム696mg(オイル中60%懸濁液)とを20分間混合して、貯蔵液を調製した。4−(1,1−ジメチルプロピル)−ベンゼンスルホニルクロリド148mgをNMP700μLに溶かした溶液に、この貯蔵液500μLを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物に塩化アンモニウムの飽和水溶液500μLを加え、反応混合物を15分間撹拌した。酢酸エチル3mLとNaHCO3飽和水溶液7mLを添加し、得られた混合物を激しく撹拌した。水相を酢酸エチル1mLでさらに2回抽出し、有機相をひとまとめにし、窒素気流下で蒸発させた。
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=0.52(t,3H),1.18(s,6H),1.55(q,2H),4.51(s,2H),6.60(s,1H),7.29(d,2H),7.45(d,2H),7.65(d,1H),7.69(d,2H),7.85(d,2H),7.98(s,1H),8.27(d,1H),12.92(s broad,1H).
4−[[1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:32%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=3.74(s,3H),4.52(s,2H),6.62(s,1H),7.17(m,1H),7.25(m,1H),7.33(d,2H),7.36(m,1H),7.46(t,1H),7.65(d,1H),7.87(d,2H),7.98(s,1H),8.24(d,1H),12.98(s broad,1H).
4−[[1−[(5−フェニル−2−チエニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:17%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.54(s,2H),6.70(s,1H),7.42(m,5H),7.53(d,1H),7.61(m,2H),7.68(d,1H),7.93(m,3H),8.01(s,1H),8.24(d,1H),12.98(s broad,1H).
4−[[1−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:7%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.53(s,2H),6.71(s,1H),7.30(d,2H),7.56(t,1H),7.66(d,1H),7.87(m,4H),8.01(s,1H),8.26(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−(3−チエニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.51(s,2H),6.53(s,1H),7.26(d,1H),7.36(d,2H),7.63(d,1H),7.72(m,1H),7.90(d,2H),7.96(s,1H),8.23(d,1H),8.59(s,1H),12.91(s broad,1H).
4−[[1−[(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:27%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.10(q,2H),4.14(t,2H),4.21(t,2H),4.50(s,2H),6.65(s,1H),7.01(d,1H),7.10(d,1H),7.31(d,2H),7.40(dd,1H),7.65(dd,1H),7.87(d,2H),7.98(s,1H),8.23(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:27%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=3.90(s,3H),4.55(s,2H),6.58(s,1H),6.77(d,1H),7.37(d,2H),7.56(t,1H),7.67(m,2H),7.77(d,1H),7.88(d,2H),7.96(s,1H),8.05(m,1H),8.17(m,1H),8.26(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[1−[(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフタレニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:16%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.10(s,6H),1.17(s,6H),1.58(s,4H),4.50(s,2H),6.57(s,1H),7.29(d,2H),7.47(m,2H),7.64(s,1H),7.66(d,1H),7.86(d,2H),7.97(s,1H),8.31(d,1H),12.91(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=3.68(s,3H),4.56(s,2H),6.42(d,1H),6.65(s,1H),7.36(d,2H),7.48(d,1H),7.66(m,2H),7.86(m,5H),7.98(s,1H),8.30(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:27%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.22(s,9H),4.52(s,2H),6.60(s,1H),7.29(d,2H),7.51(d,2H),7.65(d,1H),7.70(d,2H),7.85(d,2H),7.98(s,1H),8.27(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[1−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:24%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.23(m,2H),4.27(m,2H),4.50(s,2H),6.61(s,1H),6.96(d,1H),7.12(d,1H),7.32(m,3H),7.64(d,1H),7.88(d,2H),7.97(s,1H),8.24(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−4−(メトキシ)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:32%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.19(s,9H),3.84(s,3H),4.49(s,2H),6.56(s,1H),7.06(d,1H),7.29(d,2H),7.48(d,1H),7.66(d,1H),7.70(d,1H),7.86(d,2H),7.96(s,1H),8.27(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[1−(エチルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.06(t,3H),3.52(q,2H),4.42(s,2H),6.50(s,1H),7.39(d,2H),7.62(d,1H),7.91(d,2H),8.01(s,1H),8.07(d,1H),12.94(s broad,1H).
4−[[1−(2−ナフタレニルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:30%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.60(s,2H),6.60(s,1H),7.35(d,2H),7.70(m,4H),7.84(d,2H),7.98(m,3H),8.15(d,1H),8.33(d,1H),8.65(s,1H),12.84(s broad,1H).
4−[[1−[[2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:15%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.02(d,6H),2.35(s,3H),2.82(sept,1H),4.36(s,2H),6.67(s,1H),7.09(d,1H),7.22(d,2H),7.31(d,1H),7.44(dd,1H),7.60(dd,1H),7.82(d,2H),8.02(d,1H),8.06(s,1H),12.86(s broad,1H).
4−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]安息香酸のメチルエステル
4−クロロ−2−ヨード−アニリンを出発材料とし、調製例VIIと同様の手順で、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=50%)。
M.p.=118℃
4−[[5−クロロ−1−[(4−クロロ−3−メチル−フェニル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:8%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.27(s,3H),4.49(s,2H),6.50(s,1H),7.32(m,3H),7.57(m,2H),7.62(d,1H),7.70(m,1H),7.86(d,2H),8.03(d,1H),12.98(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:14%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.50(s,2H),6.55(s,1H),7.32(d,2H),7.37(dd,1H),7.65(d,1H),7.77(t,1H),7.86(d,2H),7.90(s,1H),8.05(m,3H),12.84(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−(3−チエニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:17%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.46(s,2H),6.37(s,1H),7.21(dd,1H),7.32(dd,1H),7.36(d,2H),7.60(d,1H),7.70(dd,1H),7.90(d,2H),8.02(d,1H),8.53(dd,1H),12.89(s broad,1H).
N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−4−トリフルオロメチル−アニリン72g(250.86mM)をピリジン216mLに溶かした溶液に、3−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホニルクロリド67.78g(309.92mM)を10分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で21時間撹拌した。続いて、水酸化カリウム42.22g(752.57mM)を添加し、次いで水250mLとジオキサン125mLを添加した。還流温度で5時間、次いで室温で64時間攪拌し、更に還流温度で8時間攪拌した後、氷水混合物2Lと10N塩酸325mLに反応混合物を注ぎ、酢酸エチル500mLで3回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)→(80/20;v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド128gをベージュ色固体として得た(定量的収率)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.15(d,6H),2.94(sept,1H),7.30(d,1H),7.54(m,4H),7.73(dd,1H),8.11(d,1H),9.99(s broad,1H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド(調製例IX)117.72g(250.86mM)、4−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)安息香酸のメチルエステル52.48g(275.95mM)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド5.54g(7.89mM)、ヨウ化銅(第一銅)2.7g(14.18mM)、ジエチルアミン150mL、及びジメチルホルムアミド500mLの混合物を還流温度で30分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物(70/30;v/v)に変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]−スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル102gを橙色油状物として得た(収率=82%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.08(d,3H),1.10(d,3H),2.85(sept,1H),3.86(s,3H),6.50(m,2H),6.80(s,1H),7.53(m,7H),7.95(d,2H),8.01(m,1H),8.23(s,1H).
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例30で得られたエステル102.7g(193.21mM)をジクロロメタン1Lに溶かした溶液に、トリエチルシラン154.3mL(966mM)、トリフルオロ酢酸10mL、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物122.42mL(966mM)を順次滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、氷水1L中にゆっくりと注いだ。デカンテーション後、有機相を水0.5L、炭酸カリウム飽和水溶液0.5L、水0.5Lを用いて順次洗浄した。続いて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物(80/20;v/v)へと変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル78gを淡黄色油状物として得た(収率=78%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.08(d,6H),2.86(sept,1H),3.85(s,3H),4.54(s,2H),6.62(s,1H),7.38(d,2H),7.45(t,1H),7.60(m,4H),7.91(d,2H),7.95(m,1H),8.25(d,1H).
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例31で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=88%)。
M.p.=175℃
N−(2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル)−4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン0.5g(1.74mM)をピリジン5mLに溶かした溶液に、4−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド370μL(2.09mM)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、1N塩酸水溶液5mL中に注いだ。混合物を酢酸エチル3×10mLで抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、N−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド430mgを黄色固体として得た(収率=55%)。
M.p.=101℃
N−(2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル)−3−(1,1−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
外観:白色固体
収率:42%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.22(s,9H),7.32(d,1H),7.56(m,3H),7.72(m,2H),8.10(d,1H),9.99(s broad,1H).
N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド
外観:橙色固体
収率:81%
M.p.=127℃
N−(2−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)−4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−4−(トリフルオロメトキシ)−アニリンと4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミドクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率=91%)。
M.p.=72℃
N−(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−4−クロロ−アニリンと4−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミドクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=75%)。
M.p.=149℃
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XIIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=69%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.13(d,6H),2.91(sept,1H),3.85(s,3H),6.45(m,2H),6.72(s,1H),7.31(m,1H),7.38(d,2H),7.48(d,2H),7.63(m,1H),7.75(d,2H),7.92(d,2H),8.12(d,1H).
1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例33のエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=81%)。
M.p.=103℃
1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例34のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=76%)。
M.p.=66℃
4−[ヒドロキシ[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例Xで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=83%)。
M.p.=68℃
4−[[1−[(3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=53%)。
M.p.=80℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]安息香酸のメチルエステル
3−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−安息香酸のメチルエステルと調製例XIVで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=76%)。
M.p.=71℃
4−[(1RS)−1−ヒドロキシ−1−メチル−2−プロピニル]安息香酸のメチルエステル
アルゴン雰囲気下、4−アセチル−安息香酸のメチルエステル2g(11.22mol)をテトラヒドロフラン40mLに溶かした溶液に、エチニルマグネシウムブロミド44.9mL(22.45mM)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(80/20;v/v)を用いて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−2−プロピニル)安息香酸のメチルエステル2.3gを白色固体として得た(収率=33%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.62(s,3H),3.57(s,1H),3.84(s,3H),6.28(s,1H),7.69(d,2H),7.95(d,2H).
4−[1−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−ヒドロキシエチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XVで得られたエステルと調製例XIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=70%)。
M.p.=70℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例38のエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=74%)。
M.p.=99℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例40のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=79%)。
M.p.=192℃
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例36のエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を桃色固体として得た(収率=72%)。
M.p.=123℃
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例42のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=42%)。
M.p.=227℃
4−[[1−[(3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例37のエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=74%)。
M.p.=63℃
4−[[1−[(3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例44のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=31%)。
M.p.=206℃
4−[(RS)−1−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]エチル]安息香酸のメチルエステル
実施例39のエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物をベージュ色ペーストとして得た(収率=62%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.13(s,9H),1.62(d,3H),3.83(s,3H),5.03(q,1H),7.01(s,1H),7.28(d,2H),7.43(m,2H),7.54(m,1H),7.67(m,2H),7.83(d,2H),7.99(s,1H),8.25(d,1H).
4−[(RS)−1−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]エチル]安息香酸
実施例46のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色結晶として得た(収率=65%)。
M.p.=212℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XIで得られたN−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド250mg(0.52mM)、4−(2−プロピニル)−安息香酸のメチルエステル90mg(0.52mM)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド9.08mg(0.01mM)、ヨウ化銅4.93mg(0.03mM)、トリエチルアミン2mL、及びジメチルホルムアミド2mLの混合物をマイクロ波装置内で120℃で2×20分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチルで溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物(80/20;v/v)に変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル83mgを白色固体として得た(収率=38%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),3.85(s,3H),4.52(s,2H),6.59(s,1H),7.36(d,2H),7.47(t,1H),7.67(m,4H),7.90(d,2H),7.95(s,1H),8.25(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例48のエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=83%)。
M.p.=128℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のナトリウム塩
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸200mg(0.39mM)をテトラヒドロフラン10mLに溶かした溶液に、水酸化ナトリウム15.5mg(0.39mM)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させて、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のナトリウム塩195mgを白色固体として得た(収率=94%)。
1H NMR(DMSO,400MHz)
δ=1.18(s,9H),4.37(s,2H),6.39(s,1H),7.10(d,2H),7.48(t,1H),7.62(m,2H),7.73(m,2H),7.80(d,2H),7.91(d,1H),8.27(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸200mg(0.39mM)をテトラヒドロフラン10mLに溶かした溶液に、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン47mg(0.39mM)と水2mLを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で蒸発させて、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩110mgを白色固体として得た(収率=45%)。
1H NMR(DMSO,400MHz)
δ=1.17(s,9H),4.45(s,2H),6.49(s,1H),7.23(d,2H),7.48(t,1H),7.62(m,2H),7.72(m,2H),7.84(d,2H),7.92(d,1H),8.25(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のピペラジン塩
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸90mg(0.17mM)をテトラヒドロフラン10mLに溶かした溶液に、ピペラジン15mg(0.17mM)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。その後、残留物を石油エーテル、次いでジエチルエーテルで順次洗浄して、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のピペラジン塩8mgを白色油状物として得た(収率=4%)。
1H NMR(DMSO,400MHz)
δ=1.17(s,9H),2.70(s,4);4.45(s,2H),6.50(s,1H),7.24(d,2H),7.47(t,1H),7.63(m,2H),7.73(m,2H),7.84(d,2H),7.93(d,1H),8.27(d,1H).
N−(4−クロロ−2−ヨード−フェニル)−3−(1−メチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−2−ヨード−アニリンと3−(1−メチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=51%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.17(d,6H),2.95(sept,1H),7.05(d,1H),7.46(m,5H),7.88(d,1H),9.76(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XVIで得られた化合物を出発材料とし、実施例48と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=19%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.10(d,6H),2.87(sept,1H),3.85(s,3H),4.50(s,2H),6.46(s,1H),7.47(m,8H),7.91(d,2H),8.03(d,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例50の化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=29%)。
M.p.=181℃
N−(2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)−3−(1,1−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホンアミド
2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)アニリンと3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=74%)。
M.p.=134℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XVIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例48と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=42%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.19(s,9H),3.85(s,3H),4.55(s,2H),6.60(s,1H),7.39(d,2H),7.50(d,1H),7.59(m,2H),7.73(m,3H),7.92(d,2H),8.29(s,1H)
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例52の化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=17%)。
M.p.=199℃
N−(3−クロロ−2−ヨードフェニル)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホンアミド
2−ヨード−3−クロロアニリンと3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−スルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=76%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=2.79(s,3H),3.29(m,2H),4.28(m,2H),6.79(d,1H),6.95(m,3H),7.30(t,1H),7.40(d,1H),9.56(s,1H).
4−[[4−クロロ−1−[(3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XVIIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例48と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=18%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.73(s,3H),3.22(m,2H),3.85(s,3H),4.22(m,2H),4.52(s,2H),6.51(s,1H),6.72(d,1H),6.82(d,1H),6.98(dd,1H),7.34(m,4H),7.90(d,2H),8.05(m,1H).
4−[[4−クロロ−1−[(3,4−ジヒドロ−4−メチル−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例54の化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=21%)。
M.p.=236℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−2−ヒドロキシ安息香酸
実施例11の化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸を得た。
M.p.=129℃
4−[1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例VIIで得られた4−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル)−安息香酸のメチルエステル83mg(0.25mM)をDMF2mLに溶かした溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(オイル中60%懸濁液)17mg(0.71mM)を添加した。0℃で5分間撹拌した後、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド140mg(0.55mM)を滴下した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、続いてNH4Clの10%水溶液100mLで加水分解し、その後、酢酸エチル50mLで3回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸のメチルエステル110mgを橙色固体として得た(収率=80%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=3.85(s,3H),4.55(s,2H),6.73(s,1H),7.36(d,2H),7.48(t,1H),7.67(m,1H),7.74(t,1H),7.82(m,1H),7.87(m,1H),7.89(d,2H),8.01(s,1H),8.24(d,1H).
4−[1−(3−シクロプロピル−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸のメチルエステル
実施例57で得られた4−[1−(3−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸のメチルエステル110mg(0.20mM)とシクロプロピルボロン酸24mg(0.28mM)をトルエン1.38mLに溶かした溶液に、第三リン酸カリウム161mg(0.76mM)、トリシクロヘキシルホスフィン5.58mg(0.02mM)、酢酸パラジウム2.24mg(0.01mM)、及び水0.06mLを添加した。反応混合物をマイクロ波装置内で100℃で1時間加熱した後、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、上述の反応を再び同じ条件下(同量の反応剤)で開始した。反応混合物をマイクロ波装置内で100℃で1時間加熱し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[1−(3−シクロプロピル−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸のメチルエステル54mgを黄色固体として得た(収率=53%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=0.60(m,2H),0.96(m,2H),1.92(m,1H),3.85(s,3H),4.55(s,2H),6.64(s,1H),7.31(d,1H),7.38(m,4H),7.54(d,1H),7.65(d,1H),7.90(d,2H),7.97(s,1H),8.23(d,1H).
4−[1−(3−シクロプロピル−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−安息香酸
実施例58で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=79%)。
M.p.=147℃
1,2−ジメチル−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−3H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート
1−(2−メチル−イミダゾール−1−スルホニル)−ピペリジン0.25g(1.07mM)をジクロロメタン6mLに溶かした溶液を−5℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル133μL(1.13mM)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮して、1,2−ジメチル−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−3H−イミダゾール−1−イウム400mgを白色粉末として得た(収率=96%)。
M.p.=169℃
N−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)−1−ピペリジンスルホンアミド
4−クロロ−2−ヨードアニリン0.23g(0.90mM)と調製例XIXで得られた1,2−ジメチル−3−(ピペリジン−1−スルホニル)−3H−イミダゾール−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート0.380g(0.97mM)をアセトニトリル3.5mLに溶かした溶液をマイクロ波装置内で150℃で30分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相をひとまとめにし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出した。残留物を再びシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、トルエンで溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、N−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)−1−ピペリジンスルホンアミド130mgを桃色油状物として得た(収率=35%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.47(m,6H),3.13(m,4H),7.45(m,2H),7.92(d,1H),9.13(s,1H)
4−[ヒドロキシ[5−クロロ−1−(1−ピペリジニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例XXで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=88%)。
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.34(m,6H),3.11(m,4H),3.84(s,3H),6.28(s broad,1H),6.32(s broad,1H),6.72(s,1H),7.31(dd,1H),7.47(d,2H),7.71(d,1H),7.87(d,1H),7.93(d,2H).
4−[[5−クロロ−1−(1−ピペリジニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例60で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=17%)。
M.p.=133℃
3−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)−安息香酸
アルゴン雰囲気下、3−ホルミル−安息香酸のメチルエステル0.7g(0.0043mol)をテトラヒドロフラン25mLに溶かした溶液に、エチニルマグネシウムブロミド23mL(0.0115mol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回洗浄した。その後、水相を1N塩酸(HCl)で酸性化し、続いてジクロロメタンで3回抽出した。塩素化した有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、3−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)−安息香酸563mgを白色固体として得た(収率=69%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.53(d,1H),5.45(m,1H),6.17(d,1H),7.49(t,1H),7.69(dt,1H),7.86(dt,1H),8.07(t,1H),12.98(s broad,1H).
3−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]安息香酸
調製例XXIで得られた3−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)−安息香酸と調製例XIVで得られた化合物を用いて、実施例30と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=65%)。
M.p.=97℃
3−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例62で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=14%)。
M.p.=170℃
6−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−3−ピリジンカルボン酸のメチルエステル
アルゴン雰囲気下、1−(3−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(調製例III)1g(2.62mM)をテトラヒドロフラン10mLに溶かした溶液を−8℃に冷却し、n−ブチルリチウム溶液(c=1.6Mヘキサン溶液)2.46mL(3.93mM)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、6−ホルミルニコチン酸メチル433mg(2.62mM)をテトラヒドロフラン20mLに溶かした溶液に−70℃で滴下した。反応混合物を−70℃で2時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)→ジクロロメタン/酢酸エチル混合物(80/20;v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、6−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル}ニコチン酸のメチルエステル522mgを褐色ペーストとして得た(収率=36%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.22(s,9H),3.90(s,3H),6.54(s,1H),6.60(d,1H),6.74(d,1H),7.51(t,1H),7.66(dd,1H),7.73(m,1H),7.80(d,1H),7.81(m,1H),7.97(m,2H),8.25(d,1H),8.39(dd,1H),8.98(dd,1H).
6−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−ピリジンカルボン酸のメチルエステル
実施例64で得られた酸140mg(0.26mM)をジクロロメタン1mLに溶かした溶液を5℃に冷却し、27.87μL(0.38mM)のSOCl2を添加した。続いて、反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、溶液を5℃に冷却し、水で希釈し、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)飽和水溶液を加えて溶液のpHを8に調整した。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸1mL中に溶かし、亜鉛83.75mg(1.28mM)を加えた。反応混合物を室温で7.5時間、次いで還流温度で1.5時間撹拌した。濾過して亜鉛を取り除き、溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタンに溶かし、水洗した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、46mgを橙色ペーストとして得た(収率=34%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.18(s,9H),3.88(s,3H),4.70(s,2H),6.68(s,1H),7.42(d,1H),7.48(t,1H),7.63(dm,1H),7.67(dd,1H),7.69(t,1H),7.72(dm,1H),7.97(s,1H),8.23(dd,1H),8.27(d,1H),8.95(dd,1H).
6−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−3−ピリジンカルボン酸
実施例65で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を橙色固体として得た(収率=44%)。
M.p.=200℃
α−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−メタノール
調製例IIIで得られた化合物と4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=39%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),6.52(s,1H),6.62(s,1H),6.74(s,1H),7.29(t,1H),7.42(dd,1H),7.49(t,1H),7.57(dd,1H),7.67(m,1H),7.70(m,1H),7.74(dm,1H),7.88(t,1H),8.02(s,1H),8.26(d,1H).
2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
調製例XXIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=71%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),4.41(s,2H),6.41(s,1H),7.23(t,1H),7.40(dd,1H),7.52(t,1H),7.58(dd,1H),7.72(m,4H),7.93(s,1H),8.30(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−フルオロ安息香酸
2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(調製例XXIII)136mg(0.24mM)、酢酸パラジウム5.37mg(0.02mM)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート6.94mg(0.02mM)、ヘキサカルボニルモリブデン94.75mg(0.36mM)、及び炭酸ナトリウム38.04mg(0.36mM)をDME1.63mLと水0.54mLに添加した混合物を、マイクロ波装置内で120℃で1時間加熱した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーで精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−フルオロ安息香酸101mgを白色固体として得た(収率=79%)。
M.p.=177℃
2−ヒドロキシ−4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
実施例3で得られた化合物を出発材料とし、実施例56と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=22%)。
M.p.=150℃
[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホン酸(2−ヨード−4−クロロメチル−フェニル)−アミド
2−ヨード−4−クロロ−フェニルアミンと2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率74%)。
M.p.=109〜110℃
[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノール
3−(1,1−ジメチルエチル)−N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド18g(37.25mM)、プロプ−2−イン−1−オール2.64mL(44.7mM)、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド0.52g(0.74mM)、ヨウ化銅0.35g(1.86mM)、ジエチルアミン100mL、及びジメチルホルムアミド100mLの混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノール14.7gを褐色油状物として得た(収率=96%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.93(m,1H),7.80(d,1H),7.75(d,1H),7.64(m,1H),7.54(t,1H),6.91(s,1H),5.68(t,1H),4.88(d,2H),1.20(s,9H).
[1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノール
調製例Xで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXVと同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=55%)。
M.p.=112℃
[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノール
調製例XIIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXVと同様にして、目的化合物を橙色固体として得た(収率91%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.23(d,1H),7.99(s,1H),7.61(dd,1H),7.17(m,2H),6.88(s,1H),6.80(d,1H),5.66(t,1H),4.88(d,2H),4.23(m,2H),3.25(m,2H),2.79(s,3H).
[5−クロロ−1−[[2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル]−スルホニル]−1H−インドール−2−イル]−メタノール
調製例XXIVで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXVと同様にして、目的化合物を橙色固体として得た(収率86%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=7.99(d,1H),7.65(d,1H),7.42(m,2H),7.32(dd,1H),7.02(d,1H),6.74(s,1H),5.60(t,1H),4.83(d,2H),4.27(m,4H).
2−ブロモメチル−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール
[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノール(調製例XXV)4g(9.72mM)をジクロロメタン15mLに溶かした溶液を0℃に冷却し、三臭化リン3.65mL(38.9mM)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いて、エタノール20mLをゆっくりと添加した後、反応混合物を氷上に注いだ。ジクロロメタンで2回抽出した後、有機相をひとまとめにしてMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)に変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、2−ブロモメチル−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール4gを白色固体として得た(収率=87%)。
M.p.=80℃
2−(ブロモメチル)−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
調製例XXVIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXIXと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率78%)。
M.p.=100℃
6[−[2−ブロモメチル−5−トリフルオロメチル−インドール−1−イル]−スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
調製例XXVIIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXIXと同様にして、目的化合物を橙色油状物として得た(収率58%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.21(d,1H),8.05(s,1H),7.69(dd,1H),7.21(m,2H),7.08(d,1H),6.80(d,1H),5.22(s,1H),4.23(m,2H),3.24(m,2H),2.80(s,3H).
2−ブロモメチル−5−クロロ−1−[[2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル]−スルホニル]−1H−インドール
調製例XXVIIIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXIXと同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率81%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=7.99(d,1H),7.70(d,1H),7.43(m,3H),7.08(s,1H),7.01(d,1H),5.16(s,2H),4.26(m,4H).
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸
2−ブロモメチル−1−(3−(1,1−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(調製例XXIX)200mg(0.42mM)をエタノール4mLと1,4−ジオキサン1mLに溶かした溶液に、5−(ジヒドロキシボリル)−2−フロ酸78.9mg(0.51mM)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体34.4mg(0.04mM)、及び炭酸カリウム165.8mg(1.2mM)を順次添加した。反応混合物をマイクロ波を用いて120℃で20分間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、水、次いでNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、得られた残留物を分取LC−UV(Sunfire C18)によって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、5−[1−(3−(1,1−ジメチルエチル)−ベンゼンスルホニル)−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸15mgを橙色油状物として得た(収率=7%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=12.9(sl,1H),8.27(d,1H),7.99(s,1H),7.70(m,4H),7.50(t,1H),7.14(m,1H),6.69(s,1H),6.40(m,1H),4.58(s,2H),1.18(s,9H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXIXで得られた化合物と4−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を橙色油状物として得た(収率30%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=13.10(sl,1H),8.26(d,1H),7.95(s,1H),7.72(d,1H),7.68(t,1H),7.73(m,3H),7.54(m,1H),7.48(t,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),1.17(s,9H).
5−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率6%)。
M.p.=199〜216℃
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXで得られた化合物と4−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率39%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=13.03(s,1H),8.25(d,1H),7.97(s,1H),7.75(d,2H),7.64(m,2H),7.55(s,1H),7.47(d,1H),6.62(s,1H),4.46(s,2H),2.93(m,1H),1.14(d,6H).
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXIで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=4%)。
M.p.=120〜144℃
4−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXIで得られた化合物と4−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率=15%)。
1H NMR(500MHz,DMSOd6)
δ=13.10(s,1H),8.26(d,1H),7.96(s,1H),7.62(m,2H),7.55(s,1H),7.02(dd,1H),6.89(d,1H),6.74(d,1H),6.60(s,1H),4.44(s,2H),4.23(t,2H),3.24(t,2H),2.77(s,3H).
5−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸
調製例XXXIで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−2−フロ酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率4%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=12.60(s,1H),8.29(d,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.65(dd,1H),7.05(dd,1H),6.91(d,1H),6.75(d,1H),6.61(s,1H),6.44(s,1H),4.51(s,2H),4.23(t,2H),3.24(t,2H),2.78(s,3H).
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−3−カルボン酸
調製例XXXIで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−3−フロ酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を黒色固体として得た(収率6%)。
1H NMR(500MHz,DMSOd6)
δ=13.00(s,1H),8.27(d,1H),7.99(s,1H),7.67(dd,1H),7.17(dd,1H),7.07(dd,1H),6.92(s,1H),6.78(d,1H),6.63(s,1H),6.40(d,1H),4.56(s,2H),4.23(t,2H),3.24(t,2H),2.78(s,3H).
5−[[5−クロロ−1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXIIで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=4%)。
M.p.=196℃
4−[[5−クロロ−1−[2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル]−スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXIIで得られた化合物と4−(ジヒドロキシボリル)−2−チオフェンカルボン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率=24%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=13.01(s,1H),8.03(d,1H),7.55(m,3H),7.33(dd,1H),7.29(dd,1H),7.12(d,1H),6.94(d,1H),6.48(s,1H),4.38(s,2H),4.26(m,4H).
5−[[5−クロロ−1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸
調製例XXXIIで得られた化合物と5−(ジヒドロキシボリル)−2−フロ酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=12%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=12.95(s,1H),8.02(d,1H),6.64(d,1H),7.33−7.39(m,2H),7.22(d,1H),7.16(d,1H),7.01(d,1H),6.51(s,1H),6.40(d,1H),4.53(s,2H),4.26(m,4H).
1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール
3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール7.9g(39.6mM)をジメチルホルムアミド79mLに溶かした溶液に、水素化ナトリウム1.43g(59.5mM)を少しずつ添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド10.15g(43.63mM)をゆっくりと添加した。1時間撹拌した後、氷水500mLと1N塩酸100mLによって混合物を加水分解し、ブフナーフィルターで濾過した。固体を水洗した後、乾燥させて、1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール14.9gを橙色固体として得た(収率=95%)。
M.p.=90〜108℃
[4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−カルボン酸の(1,1−ジメチルエチル)エステル
[4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−カルボン酸796mg(5.20mM)をトルエン20mLに溶かした溶液を加熱還流させ、N,N−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール9.97mL(41.58mM)をゆっくりと添加した(混合物は、添加が進むにつれて均質になる)。反応混合物を還流温度で2時間撹拌した後、水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。その後、有機相をNaHCO3飽和水溶液、次いでNaCl飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル60/40(v/v)に変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸の(1,1−ジメチルエチル)エステル515mgをベージュ色固体として得た(収率=47%)。
M.p.=92℃
1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール
5−トリフルオロメチル−1H−インドールを出発材料とし、調製例XXXIIIと同様にして、目的化合物を淡黄色固体として得た(定量的収率)。
M.p.=84〜86℃
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
アルゴン雰囲気下、1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール(調製例XXXIII)1.12g(3mM)をテトラヒドロフラン12mLに溶かした溶液を0℃に冷却し、n−ブチルリチウム溶液(c=1.6Mヘキサン溶液)240mg(4.5mM)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル433mg(2.62mM)をテトラヒドロフラン12mLに溶かした溶液に−78℃で滴下した。混合物を−70℃で30分間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機画分をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)→シクロヘキサン/酢酸エチル(90/10,v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル1020mgを橙色油状物として得た(収率=62%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.34(d,1H),7.69(m,5H),7.6(d,1H),7.46(t,1H),6.95(m,2H),6.78(d,1H),3.78(s,3H),2.22(s,3H),1.14(s,9H).
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル
2−ホルミル−チアゾール−4−カルボン酸のメチルエステルと調製例XXXIIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例80と同様にして、目的化合物を橙色油状物として得た(収率40%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.53(s,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.91(s,2H),7.70(m,2H),7.48(m,2H),6.98(m,1H),4.28(m,2H),2.04(s,3H),1.31(t,3H),1.25(s,9H).
4−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピロール−2−イル−カルボン酸の(1,1−ジメチルエチル)エステル
調製例XXXIVで得られた化合物と調製例XXXVで得られた化合物を出発材料とし、実施例80と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率9%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.23(d,1H),8.02(s,1H),7.64(m,4H),7.46(d,1H),6.92(s,1H),6.88(d,1H),6.63(d,1H),6.29(d,1H),5.95(d,1H),3.74(s,3H),1.47(s,9H),1.15(s,9H).
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル(実施例80)1.02g(1.8mM)をジクロロメタン10.2mLに溶かした溶液に、トリエチルシラン1.05g(9.02mM)、トリフルオロ酢酸0.02g、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル1.28g(9.02mM)を順次滴下した。反応は瞬間的なものであった。反応混合物を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル490mgを黄色油状物として得た。(収率=49%)
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.29(d,1H),7.97(s,1H),7.72(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.56(m,1H),7.52(m,1H),7.40(t,1H),6.95(d,1H),4.72(s,2H),3.75(s,3H),2.80(s,3H),1.12(s,9H).
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]−スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル(実施例81)200mg(0.34mM)をジクロロメタン2mLとジメチルホルムアミド12mg(0.17mM)に溶かした溶液を5℃に冷却し、204mg(1.72mM)のSOCl2を添加した。その後、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応が不十分だったため、204mg(1.72mM)のSOCl2を24時間間隔で2度添加した。その後、溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を塩酸10mL中に懸濁させ、そこに亜鉛109.15mg(1.67mM)を添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出した後、有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)→(80/20)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル58mgを無色固体として得た(収率=31%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.35(s,1H),8.30(d,1H),8.00(s,1H),7.64(m,3H),7.58(d,1H),7.43(t,1H),4.88(s,2H),4.28(q,2H),2.29(s,3H),1.29(t,3H),1.15(s,9H).
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
実施例83で得られた5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル490mg(0.89mM)をテトラヒドロフラン10mLと水5mLに溶かした溶液に、水酸化リチウム192mg(8.01mM)を添加した。混合物を室温で4日間撹拌し、その後、1N塩酸溶液で酸性化した。ジクロロメタンで2回抽出した後、有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(80/20;v/v)で溶出を開始し、徐々にシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50;v/v)へと変えて溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸250mgを白色固体として得た(収率=52%)。
M.p.=171℃
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸
実施例84で得られた化合物を出発材料とし、実施例85と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=65%)。
M.p.=60℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−1−メチル−ピロール−2−イル−カルボン酸
実施例82で得られた化合物を出発材料とし、実施例83と同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=58%)。
M.p.=160℃
[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−アセトニトリル
調製例XXIXで得られた2−ブロモメチル−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール520mg(1.10mM)をジクロロメタン4mLと水1mLに溶かした溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド35.34mg(0.11mM)とシアン化カリウム107mg(1.64mM)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、Na2CO3飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。反応が不十分だったため、テトラブチルアンモニウムブロミド35.34mg(0.11mM)とシアン化カリウム107mg(1.64mM)の存在下、ジクロロメタン4mLと水1mLに、得られた残留物を室温で4時間かけて再び溶解させた。Na2CO3飽和水溶液で加水分解し、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−アセトニトリル420mgを褐色油状物として得た(収率91%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.22(d,1H),8.06(s,1H),7.83(m,2H),7.73(m,2H),7.52(t,1H),7.09(s,1H),4.60(s,2H),1.19(s,9H).
2−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−チオアセトアミド
[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−アセトニトリル(調製例XXXVI)420mg(1mM)をテトラヒドロフラン4mLと水8mLに溶かした溶液に、ジエチルジチオホスフェート0.75mL(4mM)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=9.70(s broad,1H),9.43(s broad,1H),8.20(d,1H),8.01(s,1H),7.75(m,3H),7.63(d,1H),7.52(t,1H),6.83(s,1H),4.33(s,2H),1.20(s,9H).
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル
2−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−チオアセトアミド(調製例XXXVII)50mg(0.11mM)をエタノール5mLに溶かした溶液に、ブロモピルビン酸エチル21.45mg(0.11mM)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を留去して、2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル57mgを黄色油状物として得た(収率=94%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.42(s,1H),8.28(d,1H),8.03(s,1H),7.72(m,4H),7.48(t,1H),6.91(s,1H),4.91(s,2H),4.29(q,2H),1.30(t,3H),1.18(s,9H)
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸
実施例88で得られた化合物を出発材料とし、実施例85と同様にして、目的化合物を褐色油状物として得た(収率=33%)。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)
δ=12.95(s broad,1H),8.35(s,1H),8.27(d,1H),8.03(s,1H),7.72(m,4H),7.48(t,1H),6.91(s,1H),4.89(d,2H),1.18(s,9H).
5−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
5−ホルミル−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル1.7g(10mM)をテトラヒドロフラン17mLに溶かした溶液を0℃に冷却し、エチニルマグネシウムブロミド40mLを滴下した。続いて、混合物を0℃で30分間撹拌した。溶液をNH4Cl飽和水溶液100mL中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、5−(1−ヒドロキシ−プロプ−2−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル2gを褐色固体として得た(定量的収率)。
M.p.=67℃
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
調製例XXXVIIIで得られた化合物と調製例XIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXVと同様にして、目的化合物を橙色ペーストとして得た(収率=38%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.25(d,1H),8.04(s,1H),7.79(m,1H),7.72(m,3H),7.67(d,1H),7.48(t,1H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),6.95(s,1H),6.70(d,1H),3.80(s,3H),1.17(s,9H).
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸
実施例90で得られた化合物を出発材料とし、実施例85と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率=66%)。
M.p.=90℃
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メチル]−チオフェン−2−カルボン酸
実施例91の化合物を出発材料とし、実施例83と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=37%)。
M.p.=110℃
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−カルボニル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
実施例90で得られた5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル]−チオフェン−2−カルボン酸200.0mg(0.36mM)をジクロロメタン2.00mLに溶かした溶液に、重クロム酸ピリジニウム136.4mg(0.36mM)を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をWhatman社製のナイロン製メンブレンで濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧濃縮し、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(90/10;v/v)を溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−カルボニル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステルを橙色固体として得た(186.00mg;収率:93%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=8.31(d,1H),8.18(s,1H),7.96(m,1H),7.86(m,5H),7.59(m,2H),3.91(s,3H),1.25(s,9H).
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−カルボニル]−チオフェン−2−カルボン酸
実施例93で得られた化合物を出発材料とし、実施例85と同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=41%)。
M.p.=217℃
5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−プロプ−2−イニル)−チオフェン−2−カルボン酸
5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸を出発材料とし、調製例XXXVIIIと同様にして、目的化合物をベージュ色固体として得た(収率=99%)。
1H NMR(300MHz,DMSOd6)
δ=7.56(d,1H),7.12(d,1H),6.65(s,1H),3.64(s,1H),1.72(s,3H).
5−[1−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−ヒドロキシエチル]−チオフェン−2−カルボン酸
調製例XXXIXで得られた化合物と調製例XIで得られた化合物を出発材料とし、調製例XXVと同様にして、目的化合物を黄色固体として得た(収率=95%)。
M.p.=80℃
5−[1−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]−1−エテニル]−チオフェン−2−カルボン酸
実施例95で得られた化合物を出発材料とし、実施例83と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=62%)。
M.p.=195℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−メトキシ安息香酸のメチルエステル
4−(ブロモメチル)−2−メトキシ安息香酸のメチルエステルと調製例Vで得られた化合物を出発材料とし、実施例1と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=28%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.13(d,6H),2.91(sept,1H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),4.45(s,2H),6.41(s,1H),6.82(dd,1H),7.02(d,1H),7.33(dd,1H),7.38(d,2H),7.59(dd,1H),7.62(d,1H),7.70(d,2H),8.06(d,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−メトキシ−安息香酸
実施例97で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、2−メトキシ−4−[イソプロピル−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸を黄色固体として得た(収率=99%)。
M.p.=67℃
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−ヒドロキシ−安息香酸
実施例98で得られた化合物を出発材料とし、実施例56と同様にして、目的化合物を灰色固体として得た(収率=90%)。
M.p.=139℃
4−[1−[1[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]−1−ヒドロキシエチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例XIVで得られた化合物と調製例XVで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を白色発泡体として得た(収率=69%)。
M.p.=163℃
4−[1−[1[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]−1−エテニル]−安息香酸のメチルエステル
実施例100で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色ペーストとして得た(収率=47%)。
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.13(d,6H),2.88(sept,1H),3.85(s,3H),5.86(s,1H),6.12(s,1H),6.93(d,1H),7.36(m,4H),7.43(dd,1H),7.53(d,2H),7.71(d,1H),7.88(d,2H),8.07(d,1H).
4−[1−[1[[4−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]−1−エテニル]−安息香酸
実施例101で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的の酸をベージュ色粉末として得た(収率=34%)。
M.p.=236℃
N−[2−ヨード−4−(tert−ブチル)−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:褐色油状物
収率:93%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),1.22(s,9H),6.97(d,1H),7.36(dd,1H),7.40(t,1H),7.51(t,1H),7.58(dt,1H),7.69(dd,1H),7.73(d,1H),9.55(s,1H).
N−[2−ヨード−4−ブロモ−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:黒色固体
収率:定量的
M.p.=145℃
N−[2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)−5−フルオロ−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:黄色油状物
収率:92%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.24(s,9H),7.19(d,1H),7.53(t,1H),7.64(dd,2H),7.72(d,1H),8.11(d,1H).
N−[2−ヨード−4−メチル−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:黄色ペースト
収率:定量的
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.24(s,9H),2.21(s,3H),6.90(d,1H),7.11(dd,1H),7.50(m,3H),7.64(dd,1H),7.68(td,1H),9.55(s,1H).
N−[2−ヨード−3−クロロ−4−クロロ−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:ベージュ色固体
収率:65%
M.p.=148℃
N−[2−ヨード−6−フルオロ−フェニル]−3−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
外観:白色固体
収率:69%
M.p.=133℃
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(tert−ブチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLで得られた化合物と4−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)安息香酸を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を褐色油状物として得た(収率=40%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.15(s,9H),1.26(s,9H),3.85(s,3H),6.34(d,1H),6.44(d,1H),6.56(s,1H),7.39(dd,1H),7.45(t,1H),7.49(m,3H),7.65(m,2H),7.74(t,1H),7.93(m,3H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ブロモ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を褐色固体として得た(収率=77%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),3.85(s,3H),6.48(m,2H),6.60(d,1H),7.46(m,2H),7.50(d,2H),7.66(dt,1H),7.72(dt,1H),7.79(d,1H),7.83(t,1H),7.94(d,2H),7.98(d,1H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロ)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=80%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.21(s,9H),3.86(s,3H),6.47(d,1H),6.56(d,1H),6.66(s,1H),7.50(m,3H),7.77(td,2H),7.94(d,3H),8.08(m,2H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(メチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLIIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=38%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),2.31(s,3H),3.85(s,3H),6.37(s broad,1H),6.45(s broad,1H),6.52(s,1H),7.13(dd,1H),7.30(s,1H),7.44(t,1H),7.50(d,2H),7.61(td,1H),7.67(td,1H),7.78(t,1H),7.88(d,1H),7.93(d,2H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−4−(クロロ)−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLIVで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=85%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),3.86(s,3H),6.48(d,1H),6.57(s,1H),6.62(d,1H),7.52(m,4H),7.66(td,1H),7.74(td,1H),7.84(t,1H),7.94(d,2H),8.04(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(tert−ブチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例103で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=73%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.13(s,9H),1.27(s,9H),3.84(s,3H),4.45(s,2H),6.46(s,1H),7.35(d,2H),7.39(dd,1H),7.44(t,1H),7.47(d,1H),7.57(td,1H),7.58(d,1H),7.67(td,1H),7.89(d,2H),7.96(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ブロモ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例104で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=24%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.18(s,9H),3.85(s,3H),4.49(s,2H),6.43(s,1H),7.36(d,2H),7.47(m,2H),7.59(dd,1H),7.66(t,1H),7.72(dd,1H),7.74(d,1H),7.91(d,2H),8.00(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロ)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例105で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=48%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.20(s,9H),3.85(s,3H),4.49(s,2H),6.57(s,1H),7.34(d,2H),7.49(t,1H),7.67(d,1H),7.75(m,2H),7.90(d,2H),8.01(d,1H),8.09(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(メチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例106で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=70%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.16(s,9H),2.32(s,3H),3.84(s,3H),4.45(s,2H),6.41(s,1H),7.13(dd,1H),7.27(s,1H),7.36(d,2H),7.43(t,1H),7.54(td,1H),7.63(t,1H),7.68(td,1H),7.90(m,3H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−4−(クロロ)−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例107で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=65%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.19(s,9H),3.85(s,3H),4.53(s,2H),6.57(s,1H),7.37(d,2H),7.47(t,1H),7.55(d,1H),7.59(td,1H),7.69(t,1H),7.74(td,1H),7.90(d,2H),8.06(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLVで得られた化合物を出発材料とし、実施例30と同様にして、4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−6−(フルオロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステルを得た。それをさらに精製することなく次の反応で使用した。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.17(s,9H),3.85(s,3H),4.55(s,2H),6.61(s broad,1H),7.06(dd,1H),7.21(m,1H),7.35(d,1H),7.41(d,2H),7.44(t,1H),7.48(d,1H),7.62(s,1H),7.70(dt,1H),7.92(d,2H).
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例108で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=82%)。
M.p.=180℃
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ピロリジン)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
実施例109で得られた4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ブロモ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル260mg(0.48mM)とピロリジン200mL(2.41mM)をトルエン10mLに溶かした溶液に、第三リン酸カリウム204.22mg(0.96mM)、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル14.36mg(0.05mM)、及び44.05mg(0.05mM)のPd2(dba)3を添加した。反応混合物をマイクロ波装置内で100℃で1時間加熱した。その後、HCl(1N)50mLで希釈し、酢酸エチル100mLで2回抽出した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(95/5;v/v)→(80/20;v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ピロリジン)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル40mgを無色ペーストとして得た(収率=15%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),1.93(m,4H),3.17(m,4H),3.84(s,3H),4.41(s,2H),6.32(s,1H),6.50(d,1H),6.59(dd,1H),7.36(d,2H),7.42(t,1H),7.50(dd,1H),7.61(t,1H),7.67(d,1H),7.81(d,1H),7.90(d,2H).
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(ピロリジン)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例115で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色粉末として得た(収率=34%)。
M.p.=90℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロ)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例110で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=34%)。
M.p.=175℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(メチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例111で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色粉末として得た(収率=24%)。
M.p.=161℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−4−(クロロ)−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例112で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=61%)。
M.p.=216℃
対応するスルホニルクロリド誘導体と調製例VIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例12と同様にして、下記実施例の化合物を得た。
4−[[1−[(6−メトキシ−3−ピリジニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=13%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.88(s,3H),4.54(s,2H),6.62(s,1H),6.87(d,1H),7.32(d,2H),7.65(dd,1H),7.86(d,2H),7.98(s,1H),7.99(dd,1H),8.27(d,1H),8.66(d,1H).
4−[[1−[4−クロロ−3−メチル−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:22%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.25(s,3H),4.53(s,2H),6.67(s,1H),7.31(d,2H),7.55(d,1H),7.63(m,2H),7.72(d,1H),7.87(d,2H),7.98(d,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[ベンゾフラン−2−スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.56(s,2H),6.69(s,1H),7.35(d,2H),7.39(dd,1H),7.54(t,1H),7.60(d,1H),7.72(t,2H),7.86(d,2H),7.94(d,1H),8.01(s.1H),8.23(d,1H).
4−[[1−[4−プロポキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:27%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=0.93(t,3H),1.68(sept,2H),3.96(t,2H),4.51(s,2H),6.55(s,1H),7.00(d,2H),7.33(d,2H),7.63(d,1H),7.74(d,2H),7.89(d,2H),7.95(s,1H),8.24(d,1H),12.76(s broad,1H).
4−[[1−[3−クロロ−4−ジフルオロメトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.54(s,2H),6.70(s,1H),7.32(d,2H),7.38(t,1H),7.43(d,1H),7.66(d,1H),7.80(d,1H),7.87(d,2H),7.90(dd,1H),8.00(s,1H),8.26(d,1H),12.82(s broad,1H).
4−[[1−[4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:23%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.19(s,3H),4.53(s,2H),4.73(s,2H),6.62(s,1H),7.05(d,1H),7.31(m,3H),7.40(dd,1H),7.65(dd,1H),7.85(d,2H),7.97(s,1H),8.31(d,1H).
4−[[1−[3−ジフルオロメチルスルファニル−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:14%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.51(s,2H),6.64(s,1H),7.31(d,2H),7.63(m,2H),7.87(m,5H),7.65(dd,1H),7.98(s,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[4−イソブトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:32%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=0.93(d,6H),1.97(m,1H),3.77(d,2H),4.51(s,2H),6.55(s,1H),7.00(d,2H),7.33(d,2H),7.63(d,1H),7.75(d,2H),7.88(d,2H),7.95(s,1H),8.24(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[1−[4−(3−メチル−ブチル)−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:33%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=0.86(d,6H),1.41(m,3H),2.59(m,2H),4.51(s,2H),6.57(s,1H),7.32(d,2H),7.34(d,2H),7.63(d,1H),7.71(d,2H),7.87(d,2H),7.96(s,1H),8.24(d,1H),12.75(s broad,1H).
4−[[1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンゼンスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.41(m,8H),4.53(s,2H),6.63(s,1H),7.35(d,2H),7.54(d,2H),7.65(dd,1H),7.87(m,4H),7.98(s,1H),8.26(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[1−[(6−フェノキシ−3−ピリジニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:16%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.53(s,2H),6.61(s,1H),7.08(d,1H),7.16(d,2H),7.27(t,1H),7.34(d,2H),7.43(td,2H),7.63(dd,1H),7.88(d,2H),7.99(s,1H),8.19(dd,1H),8.26(d,1H),8.67(d,1H),12.93(s broad,1H).
4−[[1−[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:21%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.16(s,3H),2.34(s,3H),4.53(s,2H),6.13(s,1H),6.58(s,1H),7.36(d,2H),7.66(dd,1H),7.70(d,2H),7.91(m,4H),7.98(s,1H),8.27(d,1H).
4−[[1−[(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.24(s,6H),1.71(t,2H),2.64(t,2H),4.52(s,2H),6.61(s,1H),6.76(d,1H),7.29(d,2H),7.45(s,1H),7.49(dd,1H),7.62(dd,1H),7.86(d,2H),7.97(s,1H),8.24(d,1H),12.63(s broad,1H).
4−[[1−[4−エチル−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:21%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.12(t,3H),2.62(q,2H),4.51(s,2H),6.56(s,1H),7.32(d,2H),7.35(d,2H),7.63(dd,1H),7.73(d,2H),7.86(d,2H),7.95(s,1H),8.24(d,1H),12.65(s broad,1H).
4−[[1−[4−メチルフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:20%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.32(s,3H),4.51(s,2H),6.55(s,1H),7.33(dd,4H),7.62(dd,1H),7.72(d,2H),7.88(d,2H),7.94(s,1H),8.23(d,1H),12.60(s broad,1H).
4−[[1−[[6−(4−モルホリニル)−3−ピリジニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:20%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.60(m,8H),4.53(s,2H),6.57(s,1H),6.75(d,1H),7.32(d,2H),7.63(dd,1H),7.74(dd,1H),7.88(d,2H),7.96(s,1H),8.25(d,1H),8.47(d,1H),12.82(s broad,1H).
4−[[1−[4−クロロ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:22%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.50(s,2H),6.60(s,1H),7.33(d,2H),7.59(d,2H),7.64(dd,1H),7.83(d,2H),7.87(d,2H),7.98(s,1H),8.23(d,1H),12.86(s broad,1H).
4−[[1−[4−フルオロ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:8%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.51(s,2H),6.58(s,1H),7.35(dd,4H),7.64(dd,1H),7.90(m,4H),7.97(s,1H),8.24(d,1H),12.91(s broad,1H).
4−[[1−[4−メトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:16%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.79(s,3H),4.51(s,2H),6.53(s,1H),7.02(d,2H),7.33(d,2H),7.63(dd,1H),7.77(d,2H),7.88(d,2H),7.94(s,1H),8.25(d,1H),12.94(s broad,1H).
4−[[1−[4−プロピル−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:37%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=0.83(t,3H),1.52(m,2H),2.56(t,2H),4.51(s,2H),6.56(s,1H),7.31(d,2H),7.34(d,2H),7.63(dd,1H),7.72(d,2H),7.88(d,2H),7.96(s,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[4−ペンチル−ベンゼンスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:23%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=0.82(t,3H),1.19(m,2H),1.25(m,2H),1.50(m,2H),2.58(t,2H),4.51(s,2H),6.56(s,1H),7.32(d,2H),7.34(d,2H),7.63(dd,1H),7.72(d,2H),7.88(d,2H),7.96(s,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:31%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=2.26(s,3H),4.54(s,2H),6.63(s,1H),7.34(d,2H),7.42(t,1H),7.50(dd,2H),7.63(d,2H),7.88(d,2H),7.97(s,1H),8.23(d,1H).
4−[[1−[4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:21%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.51(s,2H),6.62(s,1H),7.31(d,2H),7.49(d,2H),7.66(dd,1H),7.86(d,2H),7.96(d,2H),7.99(s,1H),8.25(d,1H).
4−[[1−[3−クロロ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:20%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.54(s,2H),6.71(s,1H),7.33(d,2H),7.56(t,1H),7.63(t,1H),7.66(dd,1H),7.75(dd,1H),7.79(dd,1H),7.89(d,2H),8.00(s,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[4−フェノキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:14%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.50(s,2H),6.55(s,1H),6.97(d,2H),7.12(d,2H),7.28(t,1H),7.32(d,2H),7.45(d,1H),7.47(d,1H),7.63(dd,1H),7.83(d,2H),7.88(d,2H),7.97(s,1H),8.24(d,1H).
4−[[1−[3−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:22%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.53(s,2H),6.67(s,1H),7.33(d,2H),7.68(m,4H),7.87(d,3H),7.99(s,1H),8.25(d,1H).
4−[[1−[4’−クロロ−ビフェニル−3−スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.56(s,2H),6.65(s,1H),7.33(d,2H),7.53(d,2H),7.62(d,2H),7.65(dd,2H),7.78(dd,1H),7.85(d,2H),7.98(m,3H),8.28(d,1H).
4−[[1−[4−クロロ−3−ジフルオロメトキシ−フェニルスルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.50(s,2H),6.63(s,1H),7.32(d,2H),7.38(t,1H),7.65(m,2H),7.79(d,2H),7.87(d,2H),7.99(s,1H),8.25(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[3−フルオロ−5−トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例VIIで得られたエステル1g(3mM)をアセトニトリル50mLに溶かした溶液に、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)1.28g(3.60mM)を0℃で添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌してから水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をHCl(1N)溶液に続いてNaCl溶液で洗浄した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(85/15;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物310mgを橙色粉末として得た(収率=29%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=3.83(s,3H),4.23(s,2H),7.40(m,3H),7.49(d,1H),7.85(s,1H),7.93(d,2H),11.45(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例XLVIで得られた化合物と3−tert−ブチルフェニルスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Iと同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=72%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.18(s,9H),3.84(s,3H),4.54(s,2H),7.32(d,2H),7.42(t,1H),7.52(d,1H),7.59(t,1H),7.70(d,1H),7.82(d,1H),7.87(d,2H),8.03(s,1H),8.38(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
実施例148で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を黄色結晶として得た(収率=36%)。
M.p.=158℃
4−[[1−[3−クロロ−4−フルオロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:7%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.49(s,2H),6.55(s,1H),7.31(d,2H),7.35(dd,1H),7.55(t,1H),7.65(d,1H),7.81(d,2H),7.87(d,2H),8.05(d,1H),12.65(s broad,1H).
4−[[1−[ビフェニル−4−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:7%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.51(s,2H),6.44(s,1H),7.35(d,3H),7.47(m,3H),7.63(dd,2H),7.67(dd,1H),7.81(m,2H),7.82(d,2H),7.89(d,2H),8.05(d,1H),12.84(s broad,1H).
4−[[1−[4−プロピル−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:26%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=0.83(t,3H),1.52(m,2H),2.57(t,2H),4.47(s,2H),6.40(s,1H),7.33(dd,5H),7.60(dd,1H),7.68(d,2H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.85(s broad,1H).
4−[[1−[3−フルオロ−4−フルオロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.49(s,2H),6.49(s,1H),7.34(m,3H),7.59(dd,1H),7.63(d,1H),7.70(m,1H),7.82(dd,1H),7.87(d,2H),8.05(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−[3−フルオロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:18%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.49(s,2H),6.49(s,1H),7.34(m,3H),7.58(m,5H),7.88(d,2H),8.03(d,1H),12.80(s broad,1H).
4−[[1−[4−tert−ブチル−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:21%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.22(s,9H),4.47(s,2H),6.43(s,1H),7.29(d,2H),7.34(dd,1H),7.51(d,2H),7.64(m,3H),7.85(d,2H),8.06(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−[4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.47(s,2H),6.46(s,1H),7.32(d,2H),7.35(dd,1H),7.49(d,2H),7.63(d,1H),7.86(d,2H),7.91(d,2H),8.04(d,1H),12.58(s broad,1H).
4−[[1−[2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:23%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.25(m,4H),4.45(s,2H),6.44(s,1H),6.95(d,1H),7.08(dd,1H),7.30(m,4H),7.61(d,1H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[1−[4−トリフルオロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:11%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.48(s,2H),6.50(s,1H),7.31(d,2H),7.36(dd,1H),7.64(d,1H),7.84(d,2H),7.87(d,2H),7.96(d,2H),8.05(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[1−[4−エチル−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:24%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.12(t,3H),2.62(q,2H),4.48(s,2H),6.40(s,1H),7.34(m,5H),7.60(dd,1H),7.69(d,2H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−[4−クロロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.46(s,2H),6.44(s,1H),7.34(m,3H),7.59(m,3H),7.80(d,2H),7.88(d,2H),8.02(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:24%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.26(s,3H),4.49(s,2H),6.46(s,1H),7.34(m,3H),7.42(d,1H),7.48(m,2H),7.58(m,1H),7.61(d,1H),7.88(d,2H),8.01(d,1H).
4−[[1−[4−イソプロポキシ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:6%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=1.22(s,3H),1.25(s,3H),4.46(s,2H),4.67(m,1H),6.39(s,1H),6.97(d,2H),7.33(m,3H),7.60(d,1H),7.68(d,2H),7.88(d,2H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−(2−ナフタレニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.56(s,2H),6.43(s,1H),7.32(dd,1H),7.35(d,2H),7.58(d,1H),7.69(m,3H),7.85(d,2H),8.01(t,2H),8.13(t,2H),8.61(d,1H),12.86(s broad,1H).
4−[[1−[3−クロロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:16%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.49(s,2H),6.54(s,1H),7.33(d,2H),7.35(dd,1H),7.55(t,1H),7.60(t,1H),7.64(d,1H),7.75(m,2H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[1−[4−メトキシ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:25%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.79(s,3H),4.47(s,2H),6.37(s,1H),7.01(d,2H),7.32(dd,1H),7.34(d,2H),7.58(d,1H),7.74(d,2H),7.89(d,2H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−[3−メトキシ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:27%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=3.74(s,3H),4.47(s,2H),6.46(s,1H),7.14(t,1H),7.24(ddd,1H),7.33(m,4H),7.45(t,1H),7.61(d,1H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[1−[4−フルオロ−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.47(s,2H),6.42(s,1H),7.87(m,5H),7.61(d,1H),7.90(m,4H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[[4−(1,1−ジメチルプロピル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=0.53(t,3H),1.18(s,6H),1.56(q,2H),4.46(s,2H),6.43(s,1H),7.29(d,2H),7.34(dd,1H),7.45(d,2H),7.61(d,1H),7.66(d,2H),7.85(d,2H),8.05(d,1H),12.87(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(6−メトキシ−3−ピリジニル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:19%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=3.88(s,3H),4.50(s,2H),6.46(s,1H),6.88(d,1H),7.33(d,2H),7.34(dd,1H),7.62(d,1H),7.88(d,2H),7.97(dd,1H),8.06(d,1H),8.63(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[1−[4−ペンチル−フェニルスルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=0.82(t,3H),1.23(m,4H),1.51(m,2H),2.58(t,2H),4.46(s,2H),6.39(s,1H),7.33(m,5H),7.59(dd,1H),7.68(d,2H),7.87(d,2H),8.03(d,1H),12.89(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:10%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=2.32(s,3H),4.47(s,2H),6.39(s,1H),7.33(m,5H),7.58(d,1H),7.68(d,2H),7.88(d,2H),8.02(d,1H),12.91(s broad,1H).
4−[[1−[3’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:23%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.51(s,2H),6.45(s,1H),7.28(m,1H),7.36(m,3H),7.54(m,3H),7.62(dd,1H),7.86(m,6H),8.09(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:17%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.24(s,6H),1.71(t,2H),2.64(t,2H),4.48(s,2H),6.45(s,1H),6.76(d,1H),7.31(d,2H),7.32(dd,1H),7.43(m,1H),7.46(dd,1H),7.61(d,1H),7.87(d,2H),8.04(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[1−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イルスルホニル)−5−クロロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:30%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.48(s,2H),6.13(s,2H),6.42(s,1H),7.00(d,1H),7.19(d,1H),7.32(dd,1H),7.35(d,2H),7.43(dd,1H),7.60(d,1H),7.89(d,2H),8.03(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(6−フェノキシ−3−ピリジニル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:6%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=4.49(s,2H),6.45(s,1H),7.08(dd,1H),7.16(d,2H),7.27(t,1H),7.33(dd,1H),7.35(d,2H),7.44(td,2H),7.63(d,1H),7.88(d,2H),8.05(d,1H),8.15(dd,1H),8.64(d,1H),12.90(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−(エチルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:24%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=1.04(t,3H),3.47(q,2H),4.38(s,2H),6.34(s,2H),7.32(dd,1H),7.41(d,2H),7.66(d,1H),7.87(d,1H),7.92(d,2H),12.92(s broad,1H).
4−[[1−[ベンゾフラン−2−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:6%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.52(s,2H),6.51(s,1H),7.35(d,2H),7.39(dd,2H),7.53(m,1H),7.61(d,1H),7.65(d,1H),7.74(td,1H),7.87(d,2H),7.90(d,1H),8.02(d,1H),12.86(s broad,1H).
4−[[5−クロロ−1−[(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:25%
1H NMR(DMSOd6,500MHz)
δ=2.10(m,2H),4.14(t,2H),4.21(t,2H),4.46(s,2H),6.48(s,1H),7.01(d,1H),7.08(d,1H),7.31(d,2H),7.34(dd,1H),7.37(dd,1H),7.63(d,1H),7.88(d,2H),8.02(d,1H),12.88(s broad,1H).
4−[[1−[4’−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率:9%
1H NMR(DMSOd6,250MHz)
δ=4.50(s,2H),6.44(s,1H),7.32(m,5H),7.61(d,1H),7.80(m,8H),8.09(d,1H),12.91(s broad,1H).
N−[2−ヨード−4−クロロ−フェニル]−メタンスルホンアミド
2−ヨード−4−クロロアニリンとメタンスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例IXと同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(定量的収率)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=3.06(s,3H),7.38(d,1H),7.48(dd,1H),7.97(d,1H),9.34(s,1H).
4−[[5−クロロ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLVIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例48と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=48%)。
M.p.=143℃
4−[[5−クロロ−1−(メチルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例180で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=88%)。
M.p.=244℃
3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロリド
3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン3.80g(25.64mM)をエチルエーテル8mLに溶かした溶液に、硫酸5.48mL(102.56mM)をエチルエーテル48mLに溶かした溶液を0℃で滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、還流温度で20時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.29(s,6H),4.22(s,2H),6.67(dd,1H),7.37(dd,1H),7.41(dd,1H).
N−(2−ヨード−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
4−トリフルオロメチル−2−ヨード−アニリンと3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロリド(調製例XLVIII)を出発材料とし、調製例Xと同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=63%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.25(s,6H),4.33(s,2H),6.93(d,1H),7.30(d,1H),7.41(d,1H),7.55(dd,1H),7.71(d,1H),8.10(s,1H),9.74(s,1H).
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XLIXで得られた化合物を出発材料とし、実施例48と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=50%)。
M.p.=160℃
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例182で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同じ条件下で、目的化合物を白色結晶として得た(収率=99%)。
M.p.=190℃
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例XXXIIIで得られた化合物と3−カルボメトキシベンズアルデヒドを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を無色ペーストとして得た(収率=37%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.14(s,9H),2.03(s,3H),3.82(s,3H),6.51(d,1H),6.80(d,1H),7.21−8.37(m,11H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル
実施例184で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色ペーストとして得た(収率=25%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.12(s,9H),2.27(s,3H),3.81(s,3H),4.55(s,2H),7.39(m,4H),7.56(t,1H),7.65(td,1H),7.68(s,1H),7.71(dd,1H),7.78(td,1H),7.98(s,1H),8.31(d,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
実施例185で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=75%)。
M.p.=194℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例XXXIIIで得られた化合物と4−ホルミル安息香酸メチルを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を黄色粉末として得た(収率51%)。
M.p.=65℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル
実施例187で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色樹脂として得た(収率87%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.12(s,9H),2.26(s,3H),3.83(s,3H),4.56(s,2H),7.21(d,2H),7.40(m,2H),7.56(s,1H),7.65(td,1H),7.71(dd,1H),7.83(d,2H),7.97(s,1H),8.30(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
実施例188で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率91%)。
M.p.=90℃
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル
実施例90で得られた化合物を出発材料とし、実施例185と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率93%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.16(s,9H),3.78(s,3H),4.73(s,2H),6.83(s,1H),7.05(d,1H),7.47(t,1H),7.66(m,4H),7.71(dd,1H),7.99(s,1H),8.27(d,1H).
4−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシメチル}−1−メチル−1H−ピロール−2−イル−カルボン酸のメチルエステル
調製例IIIで得られた化合物と4−ホルミル−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エステルを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率5%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.15(s,9H),3.69(s,3H),3.78(s,3H),6.00(d,1H),6.31(d,1H),6.66(d,1H),6.94(s,1H),6.99(d,1H),7.44(t,1H).7.59(m,2H),7.67(dd,1H),7.70(s,1H),8.02(s,1H),8.23(d,1H).
4−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メチル}−1−メチル−1H−ピロール−2−イル−カルボン酸のメチルエステル
実施例191で得られたエステルを出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を褐色樹脂として得た(収率17%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.16(s,9H),3.70(s,3H),3.79(s,3H),4.19(s,2H),6.61(d,1H),6.67(d,1H),6.97(d,1H),7.48(t,1H),7.61(m,3H),7.72(dd,1H),7.93(s,1H),8.25(d,1H).
1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール
1H−インドールと3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニルスルホニルクロリドを出発材料とし、調製例Iと同様にして、目的化合物を褐色油状物として得た(収率=99%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.22(s,9H),6.84(d,1H),7.25(t,1H),7.35(t,1H),7.51(t,1H),7.60(d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),7.84(d,1H),7.87(t,1H),7.97(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−安息香酸のメチルエステル
調製例Lで得られた化合物と4−ホルミル安息香酸メチルを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=34%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),3.85(s,3H),6.41(d,1H),6.48(d,1H),6.57(s,1H),7.22(t,1H),7.32(td,1H),7.45(t,1H),7.52(m,3H),7.67(td,2H),7.81(t,1H),7.94(d,2H),8.02(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル
実施例193で得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=81%)。
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.15(s,9H),3.85(s,3H),4.47(s,2H),6.47(d,1H),7.23(td,1H),7.32(td,1H),7.37(d,2H),7.44(t,1H),7.49(d,1H),7.57(dt,1H),7.62(t,1H),7.68(dt,1H),7.90(d,2H),8.05(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸
実施例194で得られたエステルを出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=100%)。
M.p.=175℃
(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−メタノール
調製例IIIで得られた化合物と4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒドを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を橙色発泡体として得た(収率=65%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),2.26(s,3H),6.48(d,1H),6.60(d,1H),6.73(s,1H),7.30(d,1H),7.47(t,1H),7.54(d,1H),7.66(td,2H),7.73(dd,1H),7.88(t,1H),8.02(s,1H),8.27(d,1H).
2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチル−ベンジル]−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
調製例LIで得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=50%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),2.25(s,3H),4.37(s,2H),6.40(s,1H),7.23(d,1H),7.51(t,1H),7.57(d,1H),7.66(d,2H),7.73(t,1H),7.76(d,1H),7.98(s,1H),8.30(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ−2−メチル−安息香酸
調製例LIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例67と同様にして、目的化合物を白色固体として得た(収率=44%)。
M.p.=195℃
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−メタノール
調製例IIIで得られた化合物と4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルベンズアルデヒドを出発材料とし、実施例64と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=32%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),2.27(s,3H),6.30(d,1H),6.50(d,1H),6.64(s,1H),7.13(d,1H),7.34(dd,1H),7.44(d,1H),7.48(t,1H),7.68(td,2H),7.74(dd,1H),7.94(t,1H),8.02(s,1H),8.27(d,1H).
2−[(4−ブロモ−2−メチル−ベンジル]−1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
調製例LIIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例31と同様にして、目的化合物を無色樹脂として得た(収率=69%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),2.05(s,3H),4.28(s,2H),6.14(s,1H),7.05(d,1H),7.35(dd,1H),7.46(d,1H),7.54(t,1H),7.67(dd,1H),7.73(dd,1H),7.74(d,1H),7.78(td,1H),7.91(s,1H),8.33(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−メチル−安息香酸
調製例LIVで得られた化合物を出発材料とし、実施例67と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=31%)。
M.p.=135℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−ベンゼンスルホンアミド
外観:褐色油状物
収率=10%
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.18(s,9H),4.52(s,2H),6.60(s,1H),7.33(s,2H),7.41(d,2H),7.48(t,1H),7.60(d,1H),7.66(d,1H),7.72(s,2H),7.77(d,2H),7.96(s,1H),8.27(d,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=27%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),4.50(s,2H),6.46(s,1H),7.36(t,1H),7.50(t,1H),7.67(m,2H),7.74(m,2H),7.82(dd,1H),7.94(m,2H),8.30(d,1H),13.01(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=23%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.16(s,9H),4.54(s,2H),6.65(s,1H),7.36(dt,1H),7.47(t,1H),7.54(dd,1H),7.63(m,2H),7.67(m,2H),7.71(dd,1H),7.97(s,1H),8.58(d,1H),13.18(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=20%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),4.47(s,2H),6.58(s,1H),7.26(dd,1H),7.49(m,2H),7.67(m,5H),7.95(s,1H),8.27(d,1H),13.21(s broad,1H)
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−メトキシ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=30%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),3.81(s,3H),4.38(s,2H),6.49(s,1H),7.08(d,1H),7.38(dd,1H),7.48(t,1H),7.51(d,1H),7.64(m,2H),7.69(t,1H),7.73(dd,1H),7.94(s,1H),8.26(d,1H),12.54(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−クロロ−6−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=9%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),4.50(s,2H),6.28(s,1H),7.53(t,1H),7.67(m,3H),7.79(m,3H),7.92(s,1H),8.33(d,1H),13.43(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−ピリジンカルボン酸
外観:褐色油状物
収率=17%
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.16(s,9H),4.57(s,2H),6.67(s,1H),7.48(t,1H),7.65(t,3H),7.71(dd,1H),7.96(s,1H),8.06(t,1H),8.27(d,1H),8.73(dd,1H),8.95(dd,1H),13.47(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−クロロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=34%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),4.54(s,2H),6.28(s,1H),7.42(d,1H),7.54(t,1H),7.70(dd,2H),7.78(d,2H),7.86(dd,1H),7.94(d,2H),8.34(d,1H),13.30(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−クロロ安息香酸
外観:橙色油状物
収率=4%
1H NMR(DMSOd6,400MHz)
δ=1.17(s,9H),4.49(s,2H),6.64(s,1H),7.25(dd,1H),7.36(d,1H),7.48(t,1H),7.65(m,3H),7.72(d,2H),7.94(s,1H),8.27(d,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−メトキシ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=30%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.20(s,9H),3.53(s,3H),4.39(s,2H),6.22(s,1H),7.16(t,1H),7.35(dd,1H),7.57(t,1H),7.67(m,2H),7.71(dd,1H),7.79(m,2H),7.92(s,1H),8.33(d,1H),12.95(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−メトキシ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=28%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.21(s,9H),3.79(s,3H),4.37(s,2H),6.24(s,1H),7.15(d,1H),7.54(t,1H),7.67(m,3H),7.76(m,2H),7.91(m,2H),8.30(d,1H),12.60(s broad,1H).
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−クロロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=24%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.14(d,6H),2.91(sept,1H),4.51(s,2H),6.65(s,1H),7.26(dd,1H),7.35(d,1H),7.40(d,2H),7.65(dd,1H),7.72(d,2H),7.74(d,1H),7.98(s,1H),8.27(d,1H),13.31(s broad,1H).
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=37%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.14(d,6H),2.92(sept,1H),4.48(s,2H),6.58(s,1H),7.25(dd,1H),7.40(d,2H),7.50(m,1H),7.64(dd,1H),7.69(dd,1H),7.73(d,2H),7.97(s,1H),8.26(d,1H),13.20(s broad,1H).
4−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−クロロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=37%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=2.75(s,3H),3.23(t,2H),4.23(t,2H),4.50(s,2H),6.64(s,1H),6.73(d,1H),6.86(d,1H),7.00(dd,1H),7.25(dd,1H),7.34(d,1H),7.64(dd,1H),7.75(d,1H),7.97(s,1H),8.27(d,1H),13.27(s broad,1H).
3−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=22%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=2.75(s,3H),3.24(t,2H),4.23(t,2H),4.47(s,2H),6.57(s,1H),6.73(d,1H),6.86(d,1H),7.01(dd,1H),7.25(dd,1H),7.49(td,1H),7.63(dd,1H),7.67(dd,1H),7.96(s,1H),8.27(d,1H),13.20(s broad,1H).
3−[[1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)スルホニル]−5−クロロ−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−ピリジンカルボン酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=19%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=4.24(m,2H),4.28(m,2H),4.52(s,2H),6.54(s,1H),6.95(d,1H),7.12(d,1H),7.28(dd,1H),7.35(dd,1H),7.63(d,1H),8.01(t,1H),8.03(d,1H),8.73(d,1H),8.96(d,1H),13.38(s broad,1H).
3−[[1−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−フルオロ安息香酸
外観:ベージュ色ペースト
収率=39%
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=4.23(m,2H),4.28(m,2H),4.42(s,2H),6.47(s,1H),6.94(d,1H),7.06(d,1H),7.27(m,2H),7.34(dd,1H),7.49(m,1H),7.62(d,1H),7.64(dd,1H),8.03(d,1H),13.20(s broad,1H).
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル
調製例XIで得られた化合物と4−(1−ヒドロキシ−2−プロピニル)安息香酸を出発材料とし、実施例30と同様にして、目的化合物を橙色粉末として得た(収率=89%)。
M.p.=60℃
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]フルオロ−メチル]安息香酸のメチルエステル
ジエチルアミノスルフィドトリフルオリド0.3g(1.83mM)をジクロロメタン3mLに溶かした溶液を−78℃に冷却し、4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル(実施例215)1g(1.83mM)をジクロロメタン16mLに溶かした溶液を−78℃で滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した後、ジクロロメタン50mLで希釈した。有機相をNa2CO3 50mLで洗浄した後、水50mLで2回水洗した。有機相をひとまとめにして硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(90/10;v/v)で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的のエステル858mgを橙色粉末として得た(収率=85%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.19(s,9H),3.89(s,3H),6.73(d,1H),7.52(t,1H),7.53(d,1H),7.65(d,2H),7.75(d,2H),7.81(td,1H),7.87(t,1H),8.06(d,3H),8.33(d,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]フルオロ−メチル]安息香酸
実施例216で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を橙色固体として得た(収率=55%)。
M.p.=170℃
4−[(RS)−ヒドロキシ[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例215で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物をベージュ色粉末として得た(収率=94%)。
M.p.=110℃
4−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]安息香酸
実施例218で得られた化合物を出発材料とし、実施例93と同様にして、目的化合物を白色粉末として得た(収率=8%)。
M.p.=180℃
4−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンゾニトリル
調製例XXIXで得られた化合物と4−シアノフェニルボロン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を淡黄色固体として得た(収率=38%)。
M.p.=47℃
4−[1−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2H−テトラゾール−5−イル−ベンジル
実施例220で得られたベンゾニトリル565mg(1.14mM)をオルトキシレン16.95mLに溶かした溶液に、アジドトリメチルスズ819.73mg(3.98mM)を添加した後、反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、シクロヘキサン/酢酸エチル勾配:(90/10;v/v)→(20/80;v/v)に続いてジクロロメタン/メタノール勾配:(100/0;v/v)→(90/10;v/v)を用いた。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を白色粉末として得た(収率=66%)。
M.p.=100℃
3−[[4−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−フェニル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
実施例220で得られたベンゾニトリル444mg(0.89mM)をエタノール1mLとトリエチルアミン1mLに溶かした溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン587.07mg(3.58mM)を添加した後、反応混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧濃縮した後、CH2Cl2中に溶解させた。塩を濾別し、濾液を蒸発させた。
M.p.=175℃
4−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンズアルデヒド
調製例XXIXで得られた化合物と4−ホルミルフェニルボロン酸を出発材料とし、実施例69と同様にして、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=22%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),4.55(s,2H),6.62(s,1H),7.46(m,3H),7.67(m,4H),7.86(d,2H),7.96(s,1H),8.27(d,1H),9.99(s,1H).
5−[1−[4−[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−フェニル]−メチリデン]−2−チオキソ−チアゾリン−4−オン
調製例LVで得られたベンズアルデヒド131mg(0.26mM)とロダニン34.93mg(0.26mM)をトルエン1mLに溶かした溶液に、ピペリジン18.13μL(0.18mM)と酢酸10.52μL(0.18mM)をトルエン5mLに溶かした溶液を添加した後、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相をひとまとめにして減圧濃縮し、蒸発残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を黄色粉末として得た(収率=12%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.17(s,9H),4.50(s,2H),6.60(s,1H),7.39(d,2H),7.47(m,2H),7.56(d,2H),7.60(s,1H),7.63(s,1H),7.66(dd,1H),7.68(t,1H),7.72(td,1H),7.95(s,1H),8.27(d,1H),13.79(s broad,1H).
N−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−ヒドラジンカルボン酸のtert−ブチルエステル
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸(実施例49)400mg(0.78mM)をトルエン2mLに溶かした溶液に、163.61mg(0.85mM)のEDCIと116.17mg(0.85mM)のHOATを添加した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いて、トリエチルアミン0.12mL(0.85mM)とカルバミン酸tert−ブチル112.79mg(0.85mM)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、蒸発残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=75%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.18(s,9H),1.43(s,9H),4.49(s,2H),6.52(s,1H),7.34(d,2H),7.48(t,1H),7.64(m,2H),7.73(d,2H),7.82(d,2H),7.94(s,1H),8.27(d,1H),8.90(s broad,1H).
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸ヒドラジド
実施例224で得られたN−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−ヒドラジンカルボン酸のtert−ブチルエステル360mg(0.57mM)をジクロロメタン5mLに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸5mLを添加した後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、蒸発残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を無色油状物として得た(収率=80%)。
1H NMR(DMSOd6,300MHz)
δ=1.18(s,9H),4.52(s,2H),6.60(s,1H),7.38(d,2H),7.49(t,1H),7.69(m,4H),7.83(d,2H),7.95(s,1H),8.27(d,1H),10.93(s broad,1H).
5−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−フェニル]−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
実施例225で得られた酸ヒドラジド250mg(0.47mM)をジクロロメタン9.5mLに溶かした溶液に、トリエチルアミン90μL(0.61mM)と1,1’−カルボニルジイミダゾール99.51mg(0.61mM)を0℃で添加した後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をHCl(1N)、次いでNaHCO3で洗浄した。有機相をひとまとめにして減圧濃縮し、残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を白色固体として得た(収率=28%)。
M.p.=92℃
N−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンジル]−メタンスルホンアミド
実施例49で得られた酸200mg(0.39mM)をジクロロメタン910mLに溶かした溶液に、EDCI 74.37mg(0.39mM)、4−ジメチルアミノピリジン47.39mg(0.39mM)、及びメタンスルホンアミド73.80mg(0.78mM)を添加した後、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を白色固体として得た(収率=53%)。
M.p.=96℃
3−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−フェニル]−4H−イソオキサゾール−5−オン
実施例49で得られた酸680mg(1.32mM)を蒸留テトラヒドロフラン5mLに溶かした溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール235.26mg(1.45mM)を添加した後、混合物を室温で4時間撹拌した。
M.p.=70℃
N−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンゾイル]−ベンゼンスルホンアミド
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸(実施例49)200mg(0.39mM)をジクロロメタン10mLに溶かした溶液に、EDCI 74.37mg(0.39mM)、4−ジメチルアミノピリジン47.39mg(0.39mM)、及びベンゼンスルホンアミド121.96mg(0.78mM)を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を、質量分析(LC−MS)で検出しながら分取液体クロマトグラフィーによって精製した。その際、H2O/CH3CN/0.1%TFA混合物で溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を白色固体として得た(収率=53%)。
M.p.=99℃
1−ブロモ−3−(2−メトキシメトキシ−1.1−ジメチルエチル)−ベンゼン
2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オール5g(21.8mM)をDCM50mLとジイソプロピルアミン5mLに溶かした溶液を0℃に冷却し、ブロモメトキシメタン2.18mL(24mM)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、DCMで希釈し、水洗した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。その際、ヘプタン/酢酸エチル混合物(100/0;v/v)→(65/35;v/v)によって溶出した。目的化合物を含む画分をひとまとめにし、減圧下で濃縮乾固して、目的化合物を黄色油状物として得た(収率=41%)。
3−(2−メトキシメトキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド
調製例LVIで得られた1−ブロモ−3−(2−メトキシメトキシ−1,1−ジメチルエチル)ベンゼン1.95g(7.14mM)をTHF10mLに溶かした溶液を−65℃に冷却し、n−BuLi(2.5Mヘキサン溶液)3.28mL(8.2mM)を滴下した。反応混合物を−65℃で1時間撹拌し、さらに−30℃で1時間撹拌した後、THF上で凝縮させた二酸化硫黄の溶液10mLに添加し、−78℃まで冷却した。反応混合物を室温まで徐々に温め、減圧濃縮した。残留物を溶かして濾過した。得られた固体のヘプタン懸濁液に塩化スルフリル0.66mL(8.2mM)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮乾固した。
4−[[1−[3−(2−メトキシメトキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル}−安息香酸のメチルエステル
調製例LVIIで得られたスルホニルクロリドと調製例VIIで得られた化合物を出発材料とし、実施例12と同様にして、目的化合物を無色油状物として得た(収率=13%)。
4−[[1−[3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニルスルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]]安息香酸のメチルエステル
調製例LVIIIで得られた4−[[1−[3−(2−メトキシメトキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル}安息香酸のメチルエステル12mg(0.02mM)をDCM3mLに溶かした溶液に、3mLのTFAを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、減圧濃縮した(定量的収率)。
4−[[1−[[3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸
実施例230で得られた化合物を出発材料とし、実施例2と同様にして、目的化合物を無色ペーストとして得た(収率=14%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)
δ=1.20(s,6H),3.47(s,2H),4.48(s,2H),6.40(s,1H),7.31(d,2H),7.40(t,1H),7.55(m,2H),7.68(d,1H),7.95(m,2H),7.94(d,2H),8.34(d,1H).
本発明の化合物に対してバイオアッセイを実施し、ある種の神経変性病変を治療又は予防できる可能性を評価した。
Claims (18)
- 以下のi)及びii)から選択される、治療活性成分として使用される化合物:
i)式(I):
Cyは、フェニル基、又は、5〜6員環ヘテロ芳香族基であり;
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、原子数4〜6の複素環式基、−SCH3基、−OCF3基、−NH2基、−NHR基、又は−NR2基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、炭素数3〜6のシクロアルキル基、エチレン基(C=CH2)、若しくはカルボニル基(C=O)を形成し;
R7は、−COOR基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、又は
・1個、2個、若しくは3個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、前記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
Rは、水素原子、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分枝アルキル基である)
で表される化合物、並びに
ii)前記式(I)で表される化合物の薬学的に許容される塩。 - 前記式(I)において、
Cyは、式:
R1及びR2はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、原子数4〜6の複素環式基、又は−OCF3基であり;
R3及びR4はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、ヒドロキシル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成し;
R7は、−COOR基、カルボン酸の生物学的等価性基、又は−CN基であり;
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、又は
・1個、2個、若しくは3個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基、ヘテロアリール基、環式基、又は複素環式基であって、前記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるものであり;
R9は、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1〜4のアルキル基であり;
Rは、水素原子、又は、炭素数1〜4の直鎖若しくは分枝アルキル基である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R8は、
・炭素数1〜6のアルキル基、
・1〜2個の同一の又は異なる置換基で置換されたフェニル基であって、前記置換基が、ハロゲン原子;全部若しくは一部がハロゲン化されていても、又はヒドロキシル化されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基;全部若しくは一部がハロゲン化されていてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基;炭素数3〜6の環式基;ハロゲン原子及び炭素数1〜4のアルキル基から選択される1〜2個の同一の若しくは異なる置換基で置換された、又は非置換のアリール基及びヘテロアリール基、特にフェニル基及びピラゾリル基;SCHF2基;並びにアシル−モルホリン基から選択されるもの、
・ナフチル基;フェニル基で置換された、若しくは非置換のチエニル基;炭素数1〜4のアルコキシ基、フェノキシ基、及び6員複素環式基、特にモルホリニル基、から選択される置換基で置換された、若しくは非置換のピリジニル基;ベンゾフラニル基;メチル基で置換されたジヒドロベンゾオキサジノン基、
・1〜4個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のテトラヒドロナフチル基;炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾジオキシニル基;炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル基;ジヒドロベンゾジオキセピニル基;ピペリジニル基;1〜2個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾフラニル基;又は、1〜2個の炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾピラニル基
である、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R1は、水素原子、塩素原子、臭素原子、−CF3基、−OCF3基、−OCH3基、−C(CH3)3基、又はピロリジニル基であり;
R2は、水素原子である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R3は、水素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、又はメトキシ基であり;
R4は、水素原子又はフッ素原子である、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R8は、C3〜C4分枝アルキル基で置換されたフェニル基である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R9は、水素原子、フッ素原子、又はメチル基である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成する、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R7は、置換されていてもよいイソオキサゾロン基;オキサジアゾロン基;置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基;又は置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
Cyは、フェニル核、ピリジル核、フラニル核、チエニル核、ピロリル核、又はチアゾリル核である、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
R1は、塩素原子、−CF3基、又は−OCF3基であり;
R2は、水素原子であり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチル基であり;
R4は、水素原子であり;
R5及びR6はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、若しくはヒドロキシル基であるか、又は、R5及びR6は、それらが結合した炭素原子と共に、エチレン基若しくはカルボニル基を形成し;
R8は、C3〜C4分枝アルキル基で置換されたフェニル基であり;
R9は、水素原子又はメチル基である、
請求項10に記載の化合物。 - 前記式(I)において、
Cyは、式:
R1は、塩素原子、−CF3基、又は−OCF3基であり;
R2は、水素原子であり;
R3は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、メチル基、又はメトキシ基であり;
R4は、水素原子であり;
R5及びR6は、水素原子であり;
R8は、C3〜C4分枝アルキル基で置換されたフェニル基;ジヒドロベンゾジオキシニル基;又は、炭素数1〜4のアルキル基で置換された、若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル基であり;
R9は、水素原子又はメチル基である、
請求項1に記載の化合物。 - 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
6−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]ヒドロキシメチル]−3−ピリジンカルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−3−フルオロ−安息香酸、
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
4−[[1−[[4−(1−メチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
4−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チオフェン−2−カルボン酸、
5−[[1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−2−カルボン酸、
5−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−フラン−3−カルボン酸、
4−{[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−ヒドロキシ−メチル}−1−メチル−1H−ピロール−2−イル−カルボン酸の(1,1−ジメチルエチル)エステル、
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]−スルホニル]−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル、
2−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−チアゾール−4−カルボン酸のエチルエステル、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロ)−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル、
4−[[1−[[3−(1−メチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸のメチルエステル、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸、
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸のメチルエステル、
4−[[[1−[3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニル]−5−(クロロ)−1H−インドール−2−イル]メチル]安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−安息香酸、
5−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メチル]−チオフェン−2−カルボン酸のメチルエステル、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−メトキシ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−4−クロロ−6−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−5−ピリジンカルボン酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−クロロ−安息香酸、
3−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)−フェニル]スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ−安息香酸、
3−[[1−[[4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]メチル]−6−フルオロ−安息香酸、
4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]フルオロ−メチル]安息香酸、
4−[1−[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2H−テトラゾール−5−イル−ベンジル、及び
N−[4−[[1−[[3−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−2−イル]メチル]ベンジル]−メタンスルホンアミド;並びに、
これらの化合物の薬学的に許容される塩。 - 神経変性疾患の治療及び/又は予防において治療活性成分として使用される、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - パーキンソン病の治療及び/又は予防において治療活性成分として使用される、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療活性成分として請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも1つ含み、且つ、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも1つ含む医薬組成物。
- 医薬品、特に、神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療及び/又は予防を目的とした医薬品を製造するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 以下の化合物を除く、請求項1〜13のいずれか一項で定義された式(I)に対応する化合物又はその薬学的に許容される塩:
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、
・2−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、
・2−[[6−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、
・3−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸、
・4−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、
・2−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−安息香酸、
・3−[[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−4−ピリジンカルボン酸、
・4−[1−ヒドロキシ−1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸、
・4−[1−[5−メトキシ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]エチル]−3−ピリジンカルボン酸、
・4−[[3−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸のメチルエステル、
・5−[ヒドロキシ[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル、
・5−[[5−(メチルチオ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル]−2−フランカルボン酸のエチルエステル、
・4−[[3−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]カルボニル]−3−ピリジンカルボン酸、及び
・4−[[1−(フェニルスルホニル)−1H−インデン−2−イル]カルボニル]−ベンゾニトリル。
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