JP2010037305A - 新規２−ベンゾイル縮合ヘテロ５員環誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】自己免疫疾患などのＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその薬学上許容される塩の提供。
【解決手段】式（1）：

［式中、Ｚは式（2）：

｛式中、Ｒ³は置換もしくは非置換のアルキル基、ｏは０〜３の整数、ｍは０〜５の整数を表す。｝を表す。Ａは、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、Ｙは、窒素原子、ＣＨを表す。Ｒ¹は、水素原子、Ｒ²は、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキル基、ｎは、０〜３の整数を表す。]で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬として有用な縮合ヘテロ５員環化合物に関する。より詳しくは、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤として有効な縮合ヘテロ５員環化合物に関する。更にこれらの縮合ヘテロ５員環化合物を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤に関する。

「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が、体内で持続的に産生されることによって組織障害をきたす疾患であり、大別すると下記に掲げる臓器特異的自己免疫疾患と臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）の２つに分類することができる。

(1)臓器特異的自己免疫疾患：橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、発作性血色素尿症、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および円板状エリテマトーデス。

(2)臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、強皮症および混合結合組織病。

本発明はこれらの「自己免疫疾患」を予防および／または治療することのできる、医薬として有用な縮合ピリミジン化合物に関する。

関節リウマチ（rheumatoid arthritis）は自己免疫疾患の一つで、多発性関節炎を主徴とし、同時に多臓器を障害する原因不明の全身性炎症疾患であり、寛解と増悪を繰り返しながら慢性に進行し、無治療で放置すると関節の破壊と変形を来し、やがて運動機能障害を呈し、ときには生命をも脅かす可能性もある疾患である。しかしながら現在の医学では関節リウマチを完全に治癒させることも予防することもできないとされている。従って、現時点での治療目標は早期に診断し、早期から積極的治療を開始し、リウマチ性炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制して、非可逆的変化の出現を防止、ないしはその進展を阻止することにより、患者の身体的、精神的、社会的な生活の質（QOL）の向上を図ることである。

関節リウマチの治療に使用されている主な薬物は、非ステロイド系抗炎症薬（以下、「NSAIDs」と記載する）、疾患修飾性抗リウマチ薬（disease modifying anti-rheumatic drugs：以下、「DMARDs」と記載することもある）副腎皮質ステロイド薬、及び生物学的製剤である。しかしながら、
これらの薬物を用いても、自己免疫疾患、特に関節リウマチに対しては、十分効果的な予防剤および／または治療剤がなく、より優れた自己免疫疾患の予防剤および／または治療剤が望まれている。

カルシウム/カルモジュリン依存性リン酸化酵素II（CaMキナーゼII：本明細書において「CaMKII」と略記する）は、ラット脳においてトリプトファンヒドロキシラーゼ（神経伝達物質の一つであるセロトニン生合成の律速酵素）を活性化する新しいタイプのカルモジュリン依存性リン酸化酵素として1980年に発見された酵素である。本酵素は、細胞外刺激により細胞内に増加したCa²⁺とカルモジュリンの複合体により活性化されることが知られている。最近の研究の進展に伴い、本酵素が記憶などの高次神経機能の制御や種々の細胞機能の調節に重要な役割を果たしていることが明らかにされてきている。本酵素は、１）脳に多量に存在する、２）可溶型と顆粒結合型がある、３）基質特異性が広い、４）臓器特異性アイソフォームが存在する、５）自己リン酸化によって活性を制御する、などの際立った特長を備えている。特に当該酵素は、脳神経系において、神経伝達物質の生合成、神経伝達物質の放出、記憶の基本原理と考えられている長期増強作用、記憶、特に空間記憶に関与していることが示唆されている。

CaMKII阻害作用がある化合物として、例えば特許文献１に記載のイソキサゾール化合物が知られている。特許文献１には、CaMKIIの発現もしくは活性を調節することにより、自己免疫疾患の予防および／または治療が達成できることも記載されている。

また、CaMKII阻害作用がある化合物として、以下に示すKN-93も知られている（特開平６−２９３７３０、非特許文献１）。
・KN-93 N-(2-[N-[4-クロロシンナミル]-N-メチルアミノメチル]フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド

国際公開第２００６／０４９２１５号パンフレット Biochem Biophys Res Commun 1991; 181(3):p.968-75

現在、関節リウマチに代表される自己免疫疾患の治療剤、あるいは癌等の疾患の治療に有用な血管新生阻害剤として、さらに有効性が高く、副作用の弱い、医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、後述の式（1）で表される、２位にベンゾイルが置換した縮合ヘテロ５員環化合物が、優れたＣａＭＫII阻害作用を有し、よって自己免疫疾患治療剤および／または血管新生阻害剤として有用な医薬となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］ 式（1）：

［式中、Ｚは式（2）：

｛式中、Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル基、ハロアルキル基、−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、またはハロアルキル基を表す）、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵は水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す）、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁶）ＣＯＲ⁷、−Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、または−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。またはＲ⁶とＲ⁷は結合する窒素原子、炭素原子、または硫黄原子と一緒になって縮環していてもよい）を表す。ｏは０〜３の整数を表す。ｍは０〜５の整数を表す。｝を表す。

Ａは、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。

Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基、置換もしくは非置換のスルホニル基、または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基を表す）を表す。
Ｙは、窒素原子またはＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す）を表す。
Ｒ¹は、水素原子、または−（ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹）_s−Ｗ（Ｗは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基を表す。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹は結合する炭素原子と一緒になって、もしくは隣接する２つの炭素原子に結合する２つのＲ¹⁰（この場合の２つのＲ¹⁰は異なっていてもよい）と当該２つの炭素原子とが一緒になって縮環していてもよい。ｓは０〜５の整数を表す。）を表す。
Ｒ²は、ハロゲン原子、アセチル、ニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
ｎは、０〜３の整数を表す。]で表される縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。

［２］ Ｚが式（2）：

（式中、Ｒ³、ｍおよびＡはそれぞれ上記［１］と同義であり、ｏは０〜２の整数を表す。）で表される上記［１］記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［３］ Ｒ³が置換もしくは非置換のアルキル基、または−ＣＯＲ⁵（Ｒ⁵は上記［１］と同義である）である上記［１］または［２］記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［４］ ｍが０または１の整数である上記［１］〜［３］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［５］ Ａが、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である上記［１］〜［４］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［６］ Ａが、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である上記［５］記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。

［７］ Ｒ¹が、水素原子である上記［１］〜［６］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［８］ Ｒ²が、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル基である上記［１］〜［７］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［９］ ｎが１または２の整数である上記［１］〜［８］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。

［１０］ Ｙが、窒素原子またはＣＨである上記［１］〜［９］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
［１１］ Ｘが、酸素原子、硫黄原子またはＮＨである上記［１］〜［１０］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。

［１２］ 上記［１］〜［１１］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
［１３］ 上記［１］〜［１１］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤。
［１４］ 上記［１］〜［１１］のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤。

本発明の縮合ヘテロ５員環化合物は、ＣａＭＫIIが関連する疾患、すなわち、（１）自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症など）；および（２）血管新生阻害に関係する疾患（固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖または転移等の癌疾患；糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症（特に滲出型加齢黄斑変性症）、血管新生緑内障などの眼科疾患；など）の治療および／または予防剤として有用である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
以下の記載において、式（1）で表される化合物を化合物（1）という。他の式番号の化合物についても同様である。
なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または２以上である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

（i） 「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等が挙げられる。
（ii） 「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数３から８のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数５から７のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。

（iii） 「ヘテロシクロアルキル基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の飽和単環であるヘテロシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。好ましくは、５〜７員のヘテロシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル等が挙げられる。また、ヘテロシクロアルキル基の結合手の位置は、環上の窒素原子および炭素原子のいずれか任意の位置でよい。特に好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル等が挙げられる。

（iv） 「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１４の単環性、二環性、三環性のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数６の単環性、二環性のアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。

（ｖ） 「ヘテロアリール基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性ヘテロアリール基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性ヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。好ましくは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性ヘテロアリール基が挙げられ、具体的には、例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。

（ｖｉ） 「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が挙げられる。好ましくは、フッ素、塩素、臭素が挙げられる。
（ｖii） 「ハロアルキル基」としては、例えば、１から１０個のハロゲンで置換された直鎖または分枝状の炭素数１から１０のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル等が挙げられる。好ましくは、１から３個のハロゲンで置換された直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
（ｖiii） 「アルコキシ基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から１０のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。

「置換もしくは非置換のアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換もしくは非置換のシクロアルキル基、（６）置換もしくは非置換のアリール基、（７）置換もしくは非置換のヘテロアリール基、（８）置換もしくは非置換のアリールオキシ基、（９）置換もしくは非置換のアルコキシ基、（１０）置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ基、（１１）置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基、（１２）置換もしくは非置換のアミノ基、（１３）置換もしくは非置換のカルバモイル基、（１４）置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基、または（１５）置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基等が挙げられる。
ここで上記（１）〜（１５）について説明する。
上記（５）「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。

上記（７）「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(g)シアノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(k)アリール基、
または(l)アミノ基等が挙げられる。
上記（８）「置換もしくは非置換のアリールオキシ基」における置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。

上記（９）「置換もしくは非置換のアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルキル基、
(d)アルコキシ基、
(e)アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシまたはtert-ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
(f)アルコキシカルボニル基、
(g)アルキル基で置換されたアミノ基、
(h)アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(i)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
(j)テトラヒドロフラニル、
(k)含窒素飽和ヘテロ環基、
(l)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(m)シクロアルキル基、
(n)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、
または(o)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（１０）「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ基」および（１１）「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（９）の「置換もしくは非置換のアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。

上記（１２）「置換もしくは非置換のアミノ基」の置換基としては、例えば、
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)アルキルスルホニル基、
(d)置換もしくは非置換のアリール基（置換基としては、後述の「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。）、
(e)アルコキシカルボニルメチル（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または(f)アラルキル基等が挙げられる。
上記（１３）「置換もしくは非置換のカルバモイル基」における置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されていてもよい）等の、炭素、窒素、酸素を含んでいてもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよい。
「置換もしくは非置換のカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。

上記（１４）「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基、または
(e)置換もしくは非置換のアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）等が挙げられる。

上記（１５）「置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基」の置換基としては、例えば、後述の「置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基」における置換基として例示されるものに加え、水酸基、アミノ基なども挙げられる。

「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（５）「置換もしくは非置換のシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。

「置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基」の置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子等が挙げられる。好ましくはアルキル基またはアルキルカルボニル基等が挙げられる。

「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、tert.−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）Ｃ₁〜₃アルキレンジオキシ基、
（１２）ホルミル基、
（１３）置換もしくは非置換のフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイオプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換もしくは非置換の含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２３）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
（２４）アルキルチオ基、
（２５）アルキルスルフィニル基、
（２６）置換もしくは非置換のヘテロアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、

「置換もしくは非置換のフェニル」および「置換もしくは非置換のナフチル」における置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。

「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（７）「置換もしくは非置換のヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。

「置換もしくは非置換のアミノ基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（１２）置換もしくは非置換のアミノ基における置換基として例示したものが挙げられる。

「置換もしくは非置換のスルホニル基」の置換基としては、アルキル基で置換されてもよいアリール基、またはアルキル基が挙げられる。

「置換もしくは非置換のアルコキシ基」および「置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（９）置換もしくは非置換のアルコキシ基における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記「置換もしくは非置換のアルキル基」の置換基としての（１４）置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基における置換基として例示したものが挙げられる。

化合物（1）の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。

製造法１：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸、ＹがＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁸、Ｒ⁹ は水素原子である）であり、且つＲ¹が水素原子である化合物（Ia）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式１：

（式中、Ｒ²、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程１〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J. Heterocycl. Chem.）、１１０１頁（２００５） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される置換インドール（II）に対して公知の方法 [例えば、テトラへドロン・レター （Tetrahedron Lett.）、５９３５頁（１９８５）等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法を用いて、反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１．１〜１．５当量のアルデヒド（III）と反応させることにより、化合物（IV）が得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

反応は−７８℃〜室温の間の温度、好ましくは−７８〜−５０℃の間の温度で、通常２時間〜２４時間行われる。

〔工程２〕
工程１で得られる化合物（IV）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは３〜５当量の酸化剤で処理することにより化合物（V）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。

酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、塩化オキサリル・ＤＭＳＯ等を用いることができ、中でも二酸化マンガンが好ましい。
反応は室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程３〕
工程２で得られる化合物（V）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の塩基または酸で脱保護することにより化合物（Ia）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦまたはクロロホルムが好ましい。

塩基としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン錯体等のフッ化物イオン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもテトラブチルアンモニウムフルオリドが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でも三臭素化ホウ素が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。
製造法２：
化合物（Ia）のうちＲ²がハロゲンである化合物（Ib）は、−ＯＨが５位に置換されている（Ia-a）より、例えば以下に示す製造法により得ることができる。

反応式２：

（式中、Ｒ²、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程４〕
工程３で得られる化合物（Ia-a）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量のハロゲン化剤で処理することにより化合物（Ib）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができ、中でも臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド、塩素化の場合はＮ−クロロスクシンイミドが好ましい。
反応は−１０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法３：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸（Ｒ⁸が置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基、置換もしくは非置換のスルホニル基または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基である）である化合物（Ic）は、化合物（V-a）より、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式３：

（式中、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程５〕
工程２で得られる化合物（V-a）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の塩基の存在下、化合物（VI）と反応させることにより化合物（VII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ） 、Ｎ-メチルピロリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でも水素化ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程６〕
工程５で得られる化合物（VII）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜２当量の塩基で処理することにより化合物（Ic）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

塩基としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素ピリジン錯体等のフッ化物イオン類を用いることができ、中でもテトラブチルアンモニウムフルオリドが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法４：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸、ＹがＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁸、Ｒ⁹ は水素原子である）であり、且つＲ¹が−（ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹）_s−Ｗ（Ｗは置換もしくは非置換のアミノアルキル基である）である化合物（Id）は、Ｒ⁸がｔ−ブトキシカルボニルである化合物（Ic-a）より、例えば以下に示す製造法より得ることができる。

反応式４：

（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｚ、ｎおよびｓは前記と同義である）

〔工程７〕
工程６で得られる化合物（Ic-a）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の塩基の存在下、化合物（VIII）と反応させることにより化合物（IX）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程８〕
工程７で得られる化合物（IX）を反応に不活性な溶媒中、０．１当量から過剰量、好ましくは０．１〜１当量のヨウ化物イオンの存在下アミンと反応させることにより化合物（X）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。

ヨウ化物イオンは、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができ、中でもヨウ化ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは６０〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程９〕
工程８で得られる化合物（X）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することによりことにより化合物（Id）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法５：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸、ＹがＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁸、Ｒ⁹ は水素原子である）であり、且つＲ¹が−（ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹）_s−Ｗ（Ｗはカルボキシル基、または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基である）である化合物（Ie）は、Ｒ⁸がｔ−ブトキシカルボニルである化合物（Ic-a）より、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式５：

（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｚ、ｎおよびｓは前記と同義であり、Ｒ¹²は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基または置換もしくは非置換のアリール基を表す）

〔工程１０〕
工程６で得られる化合物（Ic-a）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量の塩基の存在下、化合物（XI）と反応させることにより化合物（XII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、Ｎ-メチルピロリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程１１〕
工程１０で得られる化合物（XII）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することによりことにより化合物（XIII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程１２〕
工程１１で得られる化合物（XIII）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜２当量の塩基で処理することにより化合物（Ie）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、メタノールまたは水が好ましい。

反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法６：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸、ＹがＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁸およびＲ⁹は水素原子である）、Ｒ²が置換もしくは非置換のアルキル基であり、且つＲ¹が水素原子である化合物（If）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式６：

（式中、Ｒ²、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程１３〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、８１６頁（１９９６） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XIV）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜2当量の置換もしくは非置換のフェニルリチウム（XV）と反応させることにより化合物（XVI）が得られる。なお置換もしくは非置換のフェニルリチウム（XV）は、対応するフェニルブロミドと塩基から調整される。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、トルエン、ベンゼン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

塩基としては、例えばn−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のリチウムアミド類を用いることができ、中でもn-ブチルリチウムが好ましい。
反応は−７８℃から室温までの温度、好ましくは−７８℃〜−５０℃の間の温度で、通常１〜１０時間行われる。

〔工程１４〕
工程１３で得られる化合物（XVI）を、反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは３〜５当量の酸化剤で処理することにより化合物（XVII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。

酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、塩化オキサリル・ＤＭＳＯ等を用いることができ、中でも二酸化マンガンが好ましい。
反応は室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程１５〕
工程１４で得られる化合物（XVII）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することによりことにより化合物（If）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でも三臭素化ホウ素が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法７：
化合物（1）のうち、ＸがＮ−Ｒ⁸（Ｒ⁸が置換もしくは非置換のアリール基である）であり、ＹがＣ−Ｒ⁵（Ｒ⁵は水素原子である）であり、且つＲ¹が水素原子である化合物（Ig）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式７：

（式中、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程１６〕
公知の方法 [例えばテトラヘドロン（Tetrahedron）、６２９９頁（１９９４） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XVIII）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１．１〜２．０当量の化合物（XIX）と反応させることにより、化合物（XX）が得られる。なお、化合物（XIX）は、市販品もしくは対応するフェニルブロミドと金属マグネシウムから調整して用いる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

反応は−７８℃〜室温の間の温度、好ましくは−１０℃〜室温の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程１７〕
工程１６で得られる化合物（XX）を反応に不活性な溶媒中、保護基がメチル基の場合、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することにより化合物（Ig）を得ることができる。保護基がベンジル基の場合、反応に不活性な溶媒中、１気圧から１０気圧、好ましくは１から４気圧の水素雰囲気下、０．１等量から過剰量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の金属触媒で処理することにより、化合物（Ig）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、保護基がメチル基の場合は中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。また、保護基がベンジル基の場合は中でもメタノールが好ましい。

酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でも三臭素化ホウ素が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく０〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

金属触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒類、ラネーニッケル等のニッケル触媒類、酸化白金等の白金触媒類を用いることができ、中でもパラジウム炭素が好ましい。
反応は室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法８：
化合物（1）のうち、Ｘが酸素原子、ＹがＣ−Ｒ⁹であり、且つＲ²が水素原子である化合物（Ih）、および化合物（Ih）のＲ²が塩素原子または臭素原子である化合物（Ii）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式８：

（式中、Ｒ⁹、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程１８〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばバイオオーガニック・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorg. Med. Chem.Lett.）、２３４７頁（２０００） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XXI）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１．０〜１．２当量の臭素と反応させることにより、化合物（XXII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルムが好ましい。

反応は０℃〜４０℃の間の温度、好ましくは０℃〜室温の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程１９〕
工程１８で得られる化合物（XXII）を公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、４３０８頁（１９６１） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって、反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜３当量の塩基存在下、１当量から過剰量、好ましくは１．０〜１．２当量の市販品としてまたは公知の方法 [例えばテトラヘドロン（Tetrahedron）、２１５頁（１９９７） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XXIII）と反応させることにより、化合物（XXIV）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトン、アセトニトリル、エタノールが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等を用いることができ、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは６０℃〜８０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程２０〕
工程１９で得られる化合物（XXIV）を反応に不活性な溶媒中、保護基がメチル基の場合、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することにより化合物（Ih）を得ることができる。保護基がベンジル基の場合、反応に不活性な溶媒中、１気圧から１０気圧、好ましくは１から４気圧の水素雰囲気下、０．１等量から過剰量、好ましくは０．１から１当量のパラジウム炭素等の金属触媒で処理することにより、化合物（Ih）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、保護基がメチル基の場合は中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい。また、保護基がベンジル基の場合は中でもメタノールが好ましい。

酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でも三臭素化ホウ素が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく０〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

金属触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、パラジウムブラック等のパラジウム触媒類、ラネーニッケル等のニッケル触媒類、酸化白金等の白金触媒類を用いることができ、中でもパラジウム炭素が好ましい。
反応は室温〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程２１〕
工程２０で得られる化合物（Ih）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量のハロゲン化剤で処理することにより化合物（Ii）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができ、中でも臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド、塩素化の場合はＮ−クロロスクシンイミドが好ましい。
反応は−１０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

製造法９：
化合物（1）のうち、Ｘが硫黄原子、Ｙが窒素原子であり、且つＲ²が水素原子である化合物（Ik）、および化合物（Ik）のＲ²が塩素原子または臭素原子である化合物（Il）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

反応式９

（式中、Ｚおよびｎは前記と同義である）

〔工程２２〕
市販品としてまたは公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J. Heterocycl. Chem.）、７２７頁（２００５） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法によって合成される化合物（XXV）を反応に不活性な溶媒中、公知の方法 [例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１３６４頁（２００４） 等に記載の方法] もしくはそれに準じた方法により、化合物（XXVII）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の金属水素化物類等、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド金属アミド類を用いることができ、中でもナトリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。

過酸化物としては、過酸化ニッケル、過酸化ナトリウム等を用いることができ、過酸化ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程２３〕
工程２２で得られる化合物（XXVII）を反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜１０当量の酸で処理することによりことにより化合物（Ik）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸等の鉱酸類、三臭素化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル等のルイス酸類を用いることができ、中でも三臭素化ホウ素が好ましい。
反応は０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましく０℃〜４０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

〔工程２４〕
工程２３で得られる化合物（Ik）を反応に不活性な溶媒中、１当量から過剰量、好ましくは１〜２当量のハロゲン化剤で処理することにより化合物（Il）が得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、２−プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。

ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等を用いることができ、中でも臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド、塩素化の場合はＮ−クロロスクシンイミドが好ましい。
反応は−１０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜２４時間行われる。

上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（1）を得ることができる。
上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。

上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。例えば、これら原料化合物または中間体を、塩の形態で使用または取得したい場合には、原料化合物または中間体の塩が得られるときはそのまま使用または取得すればよい。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。

化合物（1）またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。

化合物（1）の塩を取得したい場合は、化合物（1）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（1）が遊離の形で得られる場合は化合物（1）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。

また、化合物（1）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。

本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等をあげる事ができる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、セテアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。

これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１〜約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１〜約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１〜約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回に分けて投与することができる。

実施例
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例および参考例における化合物の番号は第１表に具体例として示した化合物の番号に対応する。

実施例において、下記の化合物を使用した。
KN-93：N-(2-[N-[4-クロロシンナミル]-N-メチルアミノメチル]フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド（特開平６−２９３７３０号公報に記載の方法に従って合成できる）

下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
ＭＳ detector：Ｗaters micromass ZQ
ＨＰＬＣ：Ｗaters2790 separations module
以下の実施例、参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：Impact Cadenza CD-C18 2.0mm × 20mm
流速：1.0ml/min
測定波長：254nm
移動層：Ａ液；水
Ｂ液；アセトニトリル
Ｃ液；２％ギ酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
ステップ 時間（分） Ａ液 ： Ｂ液 ： Ｃ液
１ ０．０−０．１ ９５ ： ２ ： ３
２ ０．１−３．１ ９５ ： ２ ： ３ → １ ： ９６： ３
３ ３．１−３．５ １ ： ９６ ： ３

（参考例１）
（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１Ｃ）

a）５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール （化合物１Ａ）
市販の５−ヒドロキシインドール（５．００ｇ、３７．６ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（５０）に、イミダゾール（５．１１ｇ、７５．１ｍｍoｌ）、ＴＢＳＣｌ（６．７９ｇ、４５．１ｍｍoｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、ｔeｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、化合物１Ａの白色固体を８．７７ｇ（収率９４％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７２ ｍ／ｚ＝２４８[Ｍ＋Ｈ]

b）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノール （化合物１Ｂ）
化合物１Ａ（４．９５ｇ、２０．０ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にて、n−ブチルリチウム（２．６４Ｍ、９．０９ｍｌ、２４．０ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で４０分間撹拌した。粉砕したドライアイス（１０．０ｇ）を入れ、室温まで自然昇温させながら１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、−７８℃にてｔeｒｔ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ、１４．０ｍｌ、２２．０ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間撹拌した。市販の４−フェノキシベンズアルデヒド（３．８５ｍｌ、２２．０ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温まで自然昇温させながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、化合物１Ｂを混合物として８．５０ｇ得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８１ ｍ／ｚ＝４４６[Ｍ＋Ｈ]

c）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１Ｃ）
化合物１Ｂの混合物８．５０ｇのアセトン溶液（１００ｍｌ）に二酸化マンガンを入れ室温にて１５時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、化合物１Ｃの黄色固体を７．４０ｇ（収率８３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．１０ ｍ／ｚ＝４４４[Ｍ＋Ｈ]

（参考例２）
（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル]メタノン （化合物２Ｄ）

a)[４−（ベンジルオキシ）フェニル]（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール （化合物２Ａ）
４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（６４２ｍｇ、３．０２ｍｍoｌ）を用いて実施例１b)と同様に反応、処理することにより化合物２Ａの白色固体を１．１２ｇ（収率８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９１ ｍ／ｚ＝４６０[Ｍ＋Ｈ]

b）[４−（ベンジルオキシ）フェニル]（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン （化合物２Ｂ）
化合物２Ａ（１．２０ｇ、２．６１ｍｍoｌ）のアセトン溶液（２４ｍｌ）に二酸化マンガン（６８１ｍｇ、７．８３ｍｍoｌ）を入れ室温にて２６時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、化合物２Ｂの白色固体を１．０６ｇ（収率８９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．００ ｍ／ｚ＝４５８[Ｍ＋Ｈ]

c）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン （化合物２Ｃ）
化合物２Ｂ（５００ｍｇ、１．０９ｍｍoｌ）のＴＨＦ／酢酸エチル混合溶液（５ｍｌ、５ｍｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ(５０％ｗeｔ、１００ｍｇ)を入れ水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、化合物２Ｃの淡黄色固体を３０７ｍｇ（収率７６％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６９ ｍ／ｚ＝３６８[Ｍ＋Ｈ]

d）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル]メタノン （化合物２Ｄ）
化合物２Ｃ（８０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に０℃下、シクロヘキサノール(３４．５μｌ、０．３２７ｍｍoｌ)、トリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ、０．４３６ｍｍoｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(８５．７μｌ、０．４３６ｍｍoｌ)を加え、室温にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、化合物２Ｄの淡黄色固体を６７．７ｍｇ（収率６９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．１９ ｍ／ｚ＝４５０[Ｍ＋Ｈ]

（参考例３）
ｔeｒｔ−ブチル ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｆ）
ｔeｒｔ−ブチル ４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｇ）

a）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアルデヒド （化合物３Ａ）
市販の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、２４．６ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液に、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（２．５８ｍｌ、２７．１ｍｍoｌ）、トリフェニルホスフィン（７．１０ｇ、２７．１ｍｍoｌ）を加え、０℃下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．３３ｍｌ、２７．１ｍｍoｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、混合物５．００ｇを得た。ジエチルエーテルに溶解させた後、室温にて１時間撹拌し、不溶物を濾取し減圧乾燥し、化合物３Ａの白色固体を１．４５ｇ（収率２９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８０ ｍ／ｚ＝２０７[Ｍ＋Ｈ]

b）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノール （化合物３Ｂ）
化合物３Ａ（１．４５ｇ、７．００ｍｍoｌ）を用いて参考例１b)と同様に反応、処理することにより化合物３Ｂの混合物１．４０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３８ ｍ／ｚ＝４５４[Ｍ＋Ｈ]

c）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン （化合物３Ｃ）
化合物３Ｂの混合物１．４０ｇを用いて参考例１c)と同様に反応、処理することにより化合物３Ｃの無色アモルファスを５８５ｍｇ（収率１４％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７４ ｍ／ｚ＝４５２[Ｍ＋Ｈ]

d）ｔeｒｔ−ブチル ５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｄ）
化合物３Ｃ（４５２ｍｇ、１．００ｍｍoｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）にジメチルアミノピリジン（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍoｌ）、ジ‐ｔeｒｔ‐ブチルジカルボネート（２４０ｍｇ、１．１０ｍｍoｌ）を入れ室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、化合物３Ｄの混合物を６００ｍｇ得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８５ ｍ／ｚ＝５５２[Ｍ＋Ｈ]

e）ｔeｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｅ）
化合物３Ｄの混合物６００ｍｇのＴＨＦ溶液（５ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、１．００ｍｌ、１．００ｍｍoｌ）を入れ、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、化合物３Ｅの無色アモルファスを４１５ｍｇ（収率９５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２４ ｍ／ｚ＝４３８[Ｍ＋Ｈ]

f）ｔeｒｔ−ブチル ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｆ）
ｔeｒｔ−ブチル ４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾイル]−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート （化合物３Ｇ）
化合物３Ｅ（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１．２ｍｌ）に、−１０℃下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１．６ｍｇ、０．２３１ｍｍoｌ）を入れ、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、化合物３Ｆの黄色アモルファスを３４．０ｍｇ（収率２９％）、化合物３Ｇの黄色アモルファスを７５．０ｍｇ（収率５５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３５ ｍ／ｚ＝５１６[Ｍ＋Ｈ] （化合物３Ｆ）
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５１ ｍ／ｚ＝５９６[Ｍ＋Ｈ] （化合物３Ｇ）

（参考例４）
（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物４Ａ）

a）（５−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物４Ａ）
化合物１Ｃ（９１．０ｍｇ、０．２０５ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、０℃下水素化ナトリウム（１２．０ｍｇ、０．３０８ｍｍoｌ）、ヨードメタン（１９．０μｌ、０．３０８ｍｍoｌ）を入れ、そのままの温度で１時間撹拌。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製し、化合物４Ａの無色アモルファスを５１．０ｍｇ（収率５４％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．１４ ｍ／ｚ＝４５８[Ｍ＋Ｈ]

（参考例５）
[５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物５Ｇ）

a）１−（ベンジルオキシ）−２、３−ジメチル−４−ニトロベンゼン （化合物５Ａ）
２，３−ジメチル−４−ニトロフェノール（１．６７ｇ、１０．０ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（１７．０ｍｌ）に、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍoｌ）、ベンジルクロリド（１．２６ｍｌ、１１．０ｍｍoｌ）、ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１．００ｍｍoｌ）を入れ、１００℃にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、ｔeｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にヘキサンを加え、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、化合物５Ａの淡黄色固体を２．２６ｇ（収率８８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６５ ｍ／ｚ＝２５８[Ｍ＋Ｈ]

b）エチル ３−[３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−６−ニトロフェニル]−２−オキソプロパノエート （化合物５Ｂ）
化合物５Ａ（１．６０ｇ、６．２２ｍｍoｌ）のエタノール／ジエチルエーテル混合溶液（３ｍｌ、３０ｍｌ）に０℃下、シュウ酸ジエチル（１．６９ｍｌ、１２．４ｍｍoｌ）、カリウムエトキシド（５７６ｍｇ、６．８４ｍｍoｌ）を入れ、室温にて１６時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、化合物５Ｂの黄色アモルファスを９３３ｍｇ（収率４２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５７ ｍ／ｚ＝３５８[Ｍ＋Ｈ]

c）エチル ５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート （化合物５Ｃ）
化合物５Ｂ（８５０ｍｇ、２．３８ｍｍoｌ）のエタノール溶液（９ｍｌ）に、鉄（６６４ｍｇ、１１．９ｍｍoｌ）、酢酸（２８６μｌ、４．７６ｍｍoｌ）を加え、３時間還流撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、化合物５Ｃの白色固体を５５３ｍｇ（収率７５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６１ ｍ／ｚ＝３１０[Ｍ＋Ｈ]

d）[５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノール （化合物５Ｄ）
化合物５Ｃ（２１０ｍｇ、０．６７９ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（３．４ｍｌ）に、０℃下、水素化リチウムアルミニウム（７７．０ｍｇ、２．０４ｍｍoｌ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。反応液に、水、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え１時間撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、化合物５Ｄの混合物を２００ｍｇ得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２７ ｍ／ｚ＝２６８[Ｍ＋Ｈ]

e）５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバアルデヒド （化合物５Ｅ）
化合物５Ｄの混合物２００ｍｇのアセトン溶液（３．４ｍｌ）に二酸化マンガンを入れ室温にて３時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し化合物５Ｅの無色アモルファスを１３０ｍｇ（収率７２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３３ ｍ／ｚ＝２６６[Ｍ＋Ｈ]

f）[５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノール （化合物５Ｆ）
４−ブロモジフェニルエーテル（１．３５ｇ、５．４２ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、−１０℃下、n−ブチルリチウム（１．６１Ｍ、３．４６ｍｌ、２．１５ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間撹拌した。化合物５Ｄ（１３０ｍｇ、０．４９０ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、化合物５Ｅの無色アモルファスを４７．０ｍｇ（収率２２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６１ ｍ／ｚ＝４３６[Ｍ＋Ｈ]

g）[５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物５Ｇ）
化合物５Ｅ（４７．０ｍｇ、０．１０８ｍｍoｌ）のアセトン溶液（３．４ｍｌ）に二酸化マンガン（６３．０ｍｇ、０．５４０ｍｍoｌ）を入れ室温にて１時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し化合物５Ｇの無色アモルファスを１８．０ｍｇ（収率３８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８３ ｍ／ｚ＝４３４[Ｍ＋Ｈ]

（参考例６）
[５−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン （化合物６Ｄ）

a）５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド （化合物６Ａ）
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、３．００ｍｍoｌ）を用いて文献（Tetrahedron, 1997, 53, 215-224）記載の方法により、化合物６Ａの白色固体を３０５ｍｇ（収率４５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２１ ｍ／ｚ＝２２９[Ｍ＋Ｈ]

b）１−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]エタノン （化合物６Ｂ）
４−ヒドロキシアセトフェノン（１．００ｇ、７．３４ｍｍoｌ）を用いて、参考例３a)と同様に反応、処理することにより化合物６B
の混合物２．２０ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８８ ｍ／ｚ＝２２１[Ｍ＋Ｈ]

c）２−ブロモ−１−[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]エタノン （化合物６Ｃ）
化合物６Ｂの混合物６６１ｍｇのクロロホルム溶液（７．５ｍｌ）に、臭素（２５２ｍｇ、１．５８ｍｍoｌ）のクロロホルム溶液、酢酸（０．０２ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物６Ｃの混合物を７００ｍｇ得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．１７ ｍ／ｚ＝２９９[Ｍ＋Ｈ]

d）[５−（ベンジルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン （化合物６Ｄ）
化合物６Ｃの混合物７００ｍｇのアセトニトリル溶液（７．５ｍｌ）に化合物６Ａ（３４２ｍｇ、１．５０ｍｍoｌ）、炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍoｌ）を加え、７０℃にて４時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、混合物を１．１０ｇ得た。混合物にジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、１時間撹拌し、不溶物を濾取し、減圧乾燥し、化合物６Ｄの白色固体を２３８ｍｇ（収率２５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５９ ｍ／ｚ＝４２９[Ｍ＋Ｈ]

（参考例７）
（５−メトキシ−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物７Ｂ）

a）２−クロロ−５−メトキシ−１、３−ベンゾチアゾール （化合物７Ａ）
２−メルカプト−５−メトキシベンゾチアゾール（１．００ｇ、５．０７ｍｍoｌ）の塩化チオニル溶液（５ｍｌ）にＤＭＦ（５０μｌ）を加え、７０℃にて６時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ）で精製し、化合物７Ａの白色固体を７０５ｍｇ（収率７６％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２８ ｍ／ｚ＝２００[Ｍ＋Ｈ]

b）（５−メトキシ−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物７Ｂ）
化合物７Ａ（６００ｍｇ、３．００ｍｍoｌ）を用いて、文献（J. Org. Chem. 2004, 69, 1364-1367）記載の方法により、化合物７Ｂの黄色固体を５５９ｍｇ（収率５２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８５ ｍ／ｚ＝３６２ [Ｍ＋Ｈ]

（参考例８）
[４−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物８Ａ）

a）[４−ブロモ−５−（２−クロロエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物８Ａ）
実施例１９の化合物（２０２ｍｇ、０．２１０ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に炭酸カリウム（１６６ｍｇ、０．６３０ｍｍoｌ）、ブロモクロロエタン（５０．０μｌ、０．３１５ｍｍoｌ）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。放冷後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／６）で精製し、化合物８Ａの白色固体を１５０ｍｇ（収率６６％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９４ ｍ／ｚ＝５７１[Ｍ＋Ｈ]

（参考例９）
エチル {[４−ブロモ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}アセテート （化合物９Ａ）

a）エチル {[４−ブロモ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}アセテート （化合物９Ａ）
実施例１８の化合物（７７．０ｍｇ、０．１５１ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に炭酸セシウム（７４．０ｍｇ、０．２２７ｍｍoｌ）、ブロモ酢酸エチル（２０μｌ、０．１８１ｍｍoｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／４）で精製し、化合物９Ａの無色オイルを７０．０ｍｇ（収率７８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９６ ｍ／ｚ＝５９４[Ｍ＋Ｈ]

（参考例１０）
（[５−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１０Ｃ）

a）５−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 （化合物１０Ｂ）
５−ベンジルオキシインドール２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．８７ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（７．５ｍｌ）にブロモベンゼン（１９５μｌ、１．８７ｍｍoｌ）、酸化銅（５９．５ｍｇ、０．７４８ｍｍoｌ）、水酸化カリウム（２１０ｍｇ、３．７４ｍｍoｌ）を入れ加熱還流下８時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。固体をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝２／９８）で精製し化合物１０Ａの白色個体を５８．８ｍｇ（収率９．２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５２ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

b）５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド （化合物１０Ｂ）
化合物１０Ａ（５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）にＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｍｇ、０．１７５ｍｍoｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３３．４ｍｇ、０．１７５ｍｍoｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏ（２３．６ｍｇ、０．１７５ｍｍoｌ）、トリエチルアミン(６７．０μｌ、０．４８２ｍｍoｌ)を加え室温にて２２時間撹拌した。反応液に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、化合物１０Ｂの無色オイルを５２．６ｍｇ（収率９３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５７ ｍ／ｚ＝３８７[Ｍ＋Ｈ]

c）[５−（ベンジルオキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１０Ｃ）
化合物１０Ｂ（５０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に、０℃下、４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、２７２μｌ、０．１３５ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、化合物１０Ｃの淡黄色固体を３３．０ｍｇ（収率５１％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９９ ｍ／ｚ＝４９６[Ｍ＋Ｈ]

（参考例１１）
[６−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１１Ｃ）

a）６−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１Ｈ−インドール （化合物１１Ａ）
市販の６−ヒドロキシインドール（６６５ｍｇ、５．００ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、イミダゾール（６８０ｍｇ、１０．０ｍｍoｌ）、ＴＢＳＣｌ（９０４ｍｇ、６．００ｍｍoｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、化合物１１Ａの白色固体を１．１９ｇ（９６％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７１ ｍ／ｚ＝２４８[Ｍ＋Ｈ]

b）[６−{[ｔeｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}−１−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１１Ｂ）
化合物１１Ａ（２６６ｍｇ、２．００ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）に、窒素雰囲気下、−７８℃にて、n−ブチルリチウム（１．５０Ｍ、２．００ｍｌ、３．００ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で４０分間撹拌した。粉砕したドライアイス（１０．０ｇ）を入れ、室温まで自然昇温させながら１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、−７８℃にてｔ−ブチルリチウム（１．５０Ｍ、２．００ｍｌ、３．００ｍｍoｌ）を滴下し、そのままの温度で１時間撹拌した。市販の４−フェノキシベンゾイルクロリド（５５８ｍｇ、２．４０ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を滴下し、室温まで自然昇温させながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、化合物１１Ｂを混合物として１９０ｍｇ得た。

c) [６−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン （化合物１１Ｃ）
２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−イル ４−フェノキシベンゾエート （化合物１１Ｄ）
化合物１１Ｂの混合物（４４．０ｍｇ、０．１００ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、０．２００ｍｌ、０．２００ｍｍoｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、化合物１１Ｃの無色オイルを１９．８ｍｇ（収率３８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７６ ｍ／ｚ＝５２６[Ｍ＋Ｈ] （化合物１１Ｃ）

（実施例１）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物１Ｃ（１３３ｍｇ、０．３００ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に０℃下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、１．００ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、表題化合物の無色固体を６７．０ｍｇ（収率６８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３８ ｍ／ｚ＝３３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（２−フェノキシフェニル）メタノン

参考例１および実施例１と同様の方法にて合成した。ただしアルデヒドとして４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに２−フェノキシベンズアルデヒドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２９ ｍ／ｚ＝３３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（３−フェノキシフェニル）メタノン

参考例１および実施例１と同様の方法にて合成した。ただしアルデヒドとして４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに３−フェノキシベンズアルデヒドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３７ ｍ／ｚ＝３３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４）
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例１b)およびc)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として５−メトキシインドールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６３ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（６−フェノキシピリジン−３−イル）メタノン

参考例１および実施例１と同様の方法にて合成した。ただし４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに４−フェノキシニコチノイルクロリドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２４ ｍ／ｚ＝３３１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６）
（４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例１および実施例１と同様の方法にて合成した。ただし原料として５−ヒドロキシインドールの代わりに４−ヒドロキシインドールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３９ ｍ／ｚ＝３３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７）
[４−（ベンジルオキシ）フェニル]（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン

参考例１および実施例１と同様の方法にて合成した。ただしアルデヒドとして４−フェノキシベンズアルデヒドの代わりに４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３７ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８）
[４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル]（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン

化合物２Ｄ（６７．７ｍｇ、０．１５１ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、０．１５１ｍｌ、０．１５１ｍｍoｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、表題化合物の黄色固体を３９．８ｍｇ（収率７９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４９ ｍ／ｚ＝３３６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例９）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

参考例２および実施例８と同様の方法にて合成した。ただしシクロヘキサノールの代わりに４−ヒドロキシテトラヒドロピランを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．１１ ｍ／ｚ＝３３８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１０）
ｔeｒｔ−ブチル ５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例３d)およびe)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として化合物1Ｃを用い、表題化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５３ ｍ／ｚ＝４３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１１）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）{４−[（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ]フェニル}メタノン

参考例２および実施例８と同様の方法にて合成した。ただしシクロヘキサノールの代わりに４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．７２ ｍ／ｚ＝３５１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１２）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

化合物２Ｃ（３００ｍｇ、０．８１６ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）に０℃下、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２４６ｍｇ、１．２２ｍｍoｌ)、トリフェニルホスフィン（４２８ｍｇ、１．６３ｍｍoｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３２１μｌ、１．６３ｍｍoｌ)を加え、室温にて１５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、ヒドロキシピペリジン化合物の淡黄色固体を３４２ｍｇ（収率７６％）得た。ヒドロキシピペリジン化合物（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍoｌ）のジオキサン溶液（１ｍｌ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し表題化合物の黄色固体を４６．０ｍｇ（収率６８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．７２ ｍ／ｚ＝３３７[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１３）
{４−[（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ]フェニル}（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン

実施例１２の化合物（５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍoｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）にトリエチルアミン（１８．７μｌ、０．１３４ｍｍoｌ）、アセチルクロリド（９．５０μｌ、０．１３４ｍｍoｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液に水加え、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０２μｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し表題化合物の黄色固体を４０．７ｍｇ（収率８０％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０３ ｍ／ｚ＝３７９[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１４）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル]メタノン

参考例２および実施例８と同様の方法にて合成した。ただしシクロヘキサノールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０６ ｍ／ｚ＝３２４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１５）
（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（シクロヘキサニルオキシ）フェニル]メタノン

参考例２および実施例８と同様の方法にて合成した。ただしシクロヘキサノールの代わりにシクロペンタノールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４１ ｍ／ｚ＝３２２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１６）
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

化合物３Ｆ（２０．０ｍｇ、０．０３９ｍｍoｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を入れ、室温にて１時間撹拌。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、表題化合物の無色アモルファスを１６．０ｍｇ（収率９９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０７ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１７）
（４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

化合物３Ｇ（５．００ｍｇ、０．００８４ｍｍoｌ）を用いて、参考例３g)と同様に反応、処理することにより、表題化合物の無色アモルファスを３．１０ｍｇ（収率７４％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３１ ｍ／ｚ＝４９６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１８）
（４−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)および実施例１６と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例８で合成した化合物を用い、ハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを用いて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５０ ｍ／ｚ＝３６４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例１９）
（４、６−ジクロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)および実施例１７と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例８で合成した化合物を用い、ハロゲン化剤としてＮ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを用いて表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６０ ｍ／ｚ＝３９８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２０）
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)および実施例１６と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例８で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３９ ｍ／ｚ＝４０８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２１）
（４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)および実施例１７と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例８で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５５ ｍ／ｚ＝４８８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２２）
ｔeｒｔ−ブチル ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例３f) と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７８ ｍ／ｚ＝５１０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２３）
ｔeｒｔ−ブチル ４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例３f) と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９２ ｍ／ｚ＝５８７[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２４）
（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物４Ａ（５１．０ｍｇ、０．１１１ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、０．１１１ｍｌ、０．１１１ｍｍoｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、表題化合物の黄色アモルファスを２３．０ｍｇ（収率６０％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５０ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２５）
[５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例４および実施例２４と同様の方法にて合成した。ただしヨードメタンの代わりに２−ブロモエトキシ−ｔeｒｔ−ブチルジメチルシランを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２２ ｍ／ｚ＝３６４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２６）
{１−[２−（ベンジルオキシ）エチル]−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例４および実施例２４と同様の方法にて合成した。ただしヨードメタンの代わりにベンジル−２−ブロモエチルエーテルを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７１ ｍ／ｚ＝４６４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２７）
[４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例２６の化合物（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍoｌ）のＴＨＦ溶液（３．０ｍｌ）に、−１０℃下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７．６ｍｇ、０．３２４ｍｍoｌ）を入れ、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／3）で精製し、ブロモ化合物の混合物を157ｍｇ得た。ブロモ化合物の混合物１５７ｍｇのジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（５５３μｌ、０．２７７ｍｍoｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応系に氷を入れ、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、表題化合物の黄色固体を４２．５ｍｇ（収率２９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６０ ｍ／ｚ＝４５２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２８）
[５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例４および実施例２４と同様の方法にて合成した。ただしヨードメタンの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７２ ｍ／ｚ＝４７０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例２９）
イソプロピル ５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例４および実施例２４と同様の方法にて合成した。ただしヨードメタンの代わりにイソプロピルクロロホルメートを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５９ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３０）
エチル [５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル]アセテート

参考例４および実施例２４と同様の方法にて合成した。ただしヨードメタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５４ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３１）
[５−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル]酢酸

実施例３０の化合物（５７．０ｍｇ、０．１４０ｍｍoｌ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（１ｍｌ、１ｍｌ）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、１０％メタノール／クロロホルム溶液で抽出した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物の白色固体を２０ｍｇ（収率３７％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３０ ｍ／ｚ＝３８８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３２）
ｔeｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例１a),b),c),参考例３d)およびe)と同様の方法にて合成した。ただし原料として５−ヒドロキシインドールの代わりに４−ヒドロキシインドールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６８ ｍ／ｚ＝４３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３３）
５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物５Ｇ（１８．０ｍｇ、０．０４２０ｍｍoｌ）のクロロホルム溶液（１ｍｌ）に三臭化ホウ素（１．００Ｍ、０．５００ｍｌ、０．５００ｍｍoｌ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、表題化合物の無色アモルファスを６．００ｍｇ（収率４２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３７ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３４）
（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

化合物６Ｄ（５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍoｌ）のメタノール溶液（１．２ｍｌ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％wet、１２．０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（７４．０ｍｇ、１．１７ｍｍoｌ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。放冷後、不溶物を濾別し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、表題化合物の白色固体を２５．０ｍｇ得（収率６３％）た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０７ ｍ／ｚ＝３３９[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３５）
（５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例６c),d)および実施例３４と同様の方法にて合成した。ただし原料として４−フェノキシアセトフェノンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４０ ｍ／ｚ＝３３１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３６）
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例３５の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６２ ｍ／ｚ＝４１１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３７）
（４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例３f)と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例３５の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７３ ｍ／ｚ＝４８８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３８）
（４−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

参考例３f)と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例３４の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３４ ｍ／ｚ＝４１７[Ｍ＋Ｈ]

（実施例３９）
（４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル]メタノン

参考例３f)と同様の方法にて合成した。ただし原料として実施例３４の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５１ ｍ／ｚ＝４９６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４０）
（５−ヒドロキシ−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物７Ｂ（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍoｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）に三臭化ホウ素（１Ｍ、８３０μｌ、０．８３０ｍｍoｌ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、表題化合物の黄色固体を６３．０ｍｇ（収率６５％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６０ ｍ／ｚ＝３４８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４１）
ブロモ−５−ヒドロキシ−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４０で合成した化合物（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍoｌ）を用いて、参考例３f)と同様に反応、処理することにより、表題化合物の淡黄色固体を７７．０ｍｇ（収率３３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７０ ｍ／ｚ＝４２６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４２）
{４−ブロモ−５−[２−（エチルアミノ）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物８Ａ（５０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）によう化ナトリウム（５．００ｍｇ、０．０３３０ｍｍoｌ）、エチルアミン（５００μｌ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。放冷後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣に酢酸エチル（１ｍｌ）加え、１時間撹拌し得られた固体をろ取することにより表題化合物の白色固体を１８ｍｇ（収率４３％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０６ ｍ／ｚ＝４７９[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４３）
ｔeｒｔ−ブチル ５−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例８a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０で合成した化合物を用い、ブロモクロロエタンの代わりにブロモクロロプロパンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．００ ｍ／ｚ＝５０６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４４）
（４−フェノキシフェニル）[５−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例４３の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２１ ｍ／ｚ＝４５５[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４５）
ｔeｒｔ−ブチル ４−（３−クロロプロポキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例８a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３２で合成した化合物を用い、ブロモクロロエタンの代わりにブロモクロロプロパンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：３．００ ｍ／ｚ＝５０６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４６）
（４−フェノキシフェニル）[４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例４５の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．１６ ｍ／ｚ＝４５５[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４７）
[４−ブロモ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例８a)および実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、アミンとしてエチルアミンの代わりにモルホリンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０５ ｍ／ｚ＝５２３[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４８）
{４−ブロモ−５−[２−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例８a)および実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、アミンとしてエチルアミンの代わりにトリアゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３６ ｍ／ｚ＝５０３[Ｍ＋Ｈ]

（実施例４９）
[５−（２−アミノエトキシ）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例２２で合成した化合物（５０．０ｍｇ、０．０９８０ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）によう化ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．０６６０ｍｍoｌ）、炭酸カリウム（４１．０ｍｇ、０．２９７ｍｍoｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（３９．８ｍｇ、０．１５７ｍｍoｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。放冷後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた混合物（４５．０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４０％メチルアミンメタノール溶液（１ｍｌ）を加え５０℃にて１時間撹拌した。放冷後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣に酢酸エチル（１ｍｌ）加え、１時間撹拌し得られた固体をろ取することにより表題化合物の白色固体を２１ｍｇ（収率４８％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．００ ｍ／ｚ＝４５１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５０）
ｔeｒｔ−ブチル ４−（３−クロロエトキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例８a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３２で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８５ ｍ／ｚ＝４９２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５１）
[４−（２−モルホリン−３−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにモルホリンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９４ ｍ／ｚ＝４４３[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５２）
{４−[２−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにトリアゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．２４ ｍ／ｚ＝４２５[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５３）
[４−（２−アミノエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４９と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３２で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８９ ｍ／ｚ＝３７３[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５４）
{４−[２−（エチルアミノ）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９５ ｍ／ｚ＝４０１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５５）
{４−[２−（ジエチルアミノ）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにジエチルアミンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９７ ｍ／ｚ＝４２９[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５６）
{４−[２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９４ ｍ／ｚ＝４２４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５７）
（４−フェノキシフェニル）[４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９９ ｍ／ｚ＝４４１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５８）
（４−フェノキシフェニル）[４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにピペラジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８８ ｍ／ｚ＝４４２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例５９）
{４−[２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェニキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例５０の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにヒドロキシピペラジンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９０ ｍ／ｚ＝４５７[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６０）
{４−[２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェニキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例５０で合成した化合物（６０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（１．２ｍｌ）によう化ナトリウム（５．００ｍｇ、０．０３３０ｍｍoｌ）、４−アセトアミドピペリジン（５２．０ｍｇ、０．３６６ｍｍoｌ）を加え、１００℃にて２時間撹拌した。放冷後、反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた混合物をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。放冷後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、表題化合物の黄色アモルファスを２７．０ｍｇ（収率４９％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．７４ ｍ／ｚ＝４５６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６１）
ｔeｒｔ−ブチル ５−（３−クロロエトキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例８a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８０ ｍ／ｚ＝４９２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６２）
{５−[２−（エチルアミノ）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例６１の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９６ ｍ／ｚ＝４０１[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６３）
{５−[２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例６１の化合物を用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．９５ ｍ／ｚ＝４２４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６４）
{５−[２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン

参考例８a)および実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として化合物３Ｅを用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８３ ｍ／ｚ＝４３２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６５）
{４−ブロモ−５−[２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}[４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）メタノン

参考例８a)および実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として化合物３Ｆを用い、アミンとしてエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：１．８９ ｍ／ｚ＝５１２ [Ｍ＋Ｈ]

（実施例６６）
{４−ブロモ−５−[２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ]−１Ｈ−インドール−２−イル}（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例８a)および実施例４２と同様の方法にて合成した。ただし、アミンとしてエチルアミンの代わりにイミダゾールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．０６ ｍ／ｚ＝５０２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６７）
{[４−ブロモ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}酢酸

化合物９Ａ（４０．０ｍｇ、０．０６８０ｍｍoｌ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６７μｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系に水を加え、クロロホルムで抽出した。溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にメタノール（１ｍｌ）加え、１時間撹拌し得られた固体をろ取することにより表題化合物の黄色固体を１７．６ｍｇ（収率５６％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５２ ｍ／ｚ＝４６６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６８）
ｔeｒｔ−ブチル ５−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例９a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０の化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８５ ｍ／ｚ＝５１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例６９）
エチル {[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}アセテート

実施例１６と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例６８で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６１ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７０）
{[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}酢酸

実施例３１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例６９で合成した化合物を用い、ブロモクロロエタンの代わりにブロモクロロプロパンを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３７ ｍ／ｚ＝３８８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７１）
ｔeｒｔ−ブチル ４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例９a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３２で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８６ ｍ／ｚ＝５１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７２）
エチル {[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}アセテート

実施例１６と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７１で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６３ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７３）
{[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}酢酸

実施例３１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７２で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３７ ｍ／ｚ＝３８８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７４）
ｔeｒｔ−ブチル ５−（２−エトキシ−１、１−ジメチル−２−オキソエトキシ）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

参考例９a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例１０で合成した化合物を用い、ブロモ酢酸エチルの代わりにエチル−２−ブロモイソブチレートを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．９４ ｍ／ｚ＝５４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７５）
エチル {２−[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}−２−メチルプロピネート

実施例１６と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７４で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７２ ｍ／ｚ＝４４９[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７６）
２−{[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}−２−メチルプロピオン酸

実施例３１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７４で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７１ ｍ／ｚ＝５１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７７）
２−メチル−２−{[２−（４−フェノキシベンゾイル）−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ}プロピオン酸

実施例３１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７５で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４７ ｍ／ｚ＝４１６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７８）
エチル {[４−ブロモ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−イル]オキシ}アセテート

参考例９a)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３６で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８０ ｍ／ｚ＝４９５[Ｍ＋Ｈ]

（実施例７９）
{[４−ブロモ−２−（４−フェノキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−イル]オキシ}酢酸

実施例３１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例７８で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．５７ ｍ／ｚ＝４６８[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８０）
（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例１b),c)および実施例１と同様の方法にて合成した。ただし、原料として文献（Heterocycles, 1999, 51, 727-731）記載の方法により合成した５−ヒドロキシ−３−メチルインドールを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．３９ ｍ／ｚ＝３４４[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８１）
[４−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例２２の化合物（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍoｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に炭酸カリウム（８１．６ｍｇ、０．５９０ｍｍoｌ）、クロロメチルメチルエーテル（３１．３μｌ、０．４１３ｍｍoｌ）を加え、室温にて１９時間撹拌した。反応系に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で精製し、メトキシメチルエーテル化合物の無色アモルファスを１７２ｍｇ（収率７９％）得た。メトキシメチル化合物（１６０ｍｇ、０．２９０ｍｍoｌ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．５ｍｌ、０．５ｍｌ）に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２９０μｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し表題化合物の黄色固体を１２０ｍｇ（収率９２％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．７２ ｍ／ｚ＝４５２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８２）
[３−ブロモ−５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル]（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例２７と同様の方法で合成した。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４１ ｍ／ｚ＝４５２[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８３）
（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

参考例６c)およびd)と同様の方法にて合成した。ただし、原料として４−フェノキシアセトフェノンを、２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６７ ｍ／ｚ＝ ３４５[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８４）
（４−フェノキシフェニル）[５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１−ベンゾフラン−２−イル]メタノン

実施例１２と同様の方法にて合成した。ただし、原料として実施例３５で合成した化合物を用い、表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．１９ ｍ／ｚ＝４１４ [Ｍ＋Ｈ]

（実施例８５）
（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物１０Ｃ（３０ｍｇ、０．０６１０ｍｍoｌ）のメタノール／酢酸エチル混合溶液（１ｍｌ、１ｍｌ）に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％ｗeｔ、６．００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、８時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、表題化合物の黄色固体を２２．１ｍｇ（収率９０％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．６２ ｍ／ｚ＝４０６[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８６）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

化合物１１Ｃ（１９．８ｍｇ、０．０３８０ｍｍoｌ）のメタノール／ＴＨＦ混合溶液（０．３ｍｌ、０．３ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５７μｌ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精製し、表題化合物の黄色固体を３．９０ｍｇ（収率３１％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．４３ ｍ／ｚ＝３３０[Ｍ＋Ｈ]

（実施例８７）
４、６−ジブロモ−５−ヒドロキシ−１、３−ベンゾチアゾール−２−イル）（４−フェノキシフェニル）メタノン

実施例４０で合成した化合物（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍoｌ）を用いて、参考例３f)と同様に反応、処理することにより、表題化合物の淡黄色固体を６１．０ｍｇ（収率２１％）得た。
ＬＣ／ＭＳ 保持時間：２．８４ ｍ／ｚ＝５０５[Ｍ＋Ｈ]

次に、代表的な化合物（1）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：ＣａＭＫII阻害能の検討
希釈用緩衝液に関しては以下のように調製した。25mM トリス−塩酸 （pH 7.5）、2mM ジチオスレイトール （ＤＴＴ）、10mM 塩化マグネシウム、1mM 塩化カルシウム、0.1% 3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホネート （ＣＨＡＰＳ）により、酵素希釈バッファーを調製した。基質希釈バッファー： 25mM トリス−塩酸 （pH 7.5）、2mM ＤＴＴ、10mM 塩化マグネシウム、1mM 塩化カルシウム、0.1% ＣＨＡＰＳ、0.5μg/ML カルモジュリン、0.1μM ATP、222kBq/ML γ-³³P ATP により、基質希釈バッファーを調製した。以上の希釈溶液を用いて化合物評価を以下のように実施した。
９６穴プレートに酵素希釈バッファーで希釈した被験物質（最終濃度：30、6、1.2、0.24、0.048μM 4μLを添加し、酵素希釈バッファーで希釈した18μLのＣａＭＫII（最終濃度：25ng/mL）を各穴に添加し攪拌した。次に、基質希釈バッファーで希釈した18μLのAutocamtide2（最終濃度：1μM）あるいは、基質希釈バッファーのみを各穴に添加後、30℃にて60分間インキュベーションし、反応液の15μLを フィルターマット P30 96 フォーマット (GF/P30) にスポットした。フィルターマットを 0.5% リン酸水溶液で洗浄（5分、3回）し、乾燥後 OmniFilter をセットした。MicroScintO を8μL／穴で添加し TopCount NXT（Perkin Elmer）でカウント／分 （CPM）を測定し、５０％阻害率を算出した。

被験物質によるＣａＭＫII阻害作用

本発明の縮合ヘテロ５員環化合物は、ＣａＭＫIIが関連する疾患、すなわち、（１）自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症など）；および（２）血管新生阻害に関係する疾患（固形腫瘍、血管腫、腫瘍の増殖または転移等の癌疾患；糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症（特に滲出型加齢黄斑変性症）、血管新生緑内障などの眼科疾患；など）の治療および／または予防剤として有用である

Claims (14)

1. 式（1）：
   

   

   
   ［式中、Ｚは式（2）：
   

   

   
   ｛式中、Ｒ³は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル基、ハロアルキル基、−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、またはハロアルキル基を表す）、−ＣＯＲ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵（Ｒ⁵は水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す）、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｎ（Ｒ⁶）ＣＯＲ⁷、−Ｎ（Ｒ⁶）ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、または−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷（Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。またはＲ⁶とＲ⁷は結合する窒素原子、炭素原子、または硫黄原子と一緒になって縮環していてもよい）を表す。ｏは０〜３の整数を表す。ｍは０〜５の整数を表す。｝を表す。
   
   Ａは、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
   
   Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ⁸（Ｒ⁸は水素原子、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル基、置換もしくは非置換のスルホニル基、または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基を表す）を表す。
   Ｙは、窒素原子またはＣ−Ｒ⁹（Ｒ⁹ は、水素原子、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す）を表す。
   Ｒ¹は、水素原子、または−（ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹）_s−Ｗ（Ｗは、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、または置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル基を表す。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立して、水素原子、または置換もしくは非置換のアルキル基を表す。または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹は結合する炭素原子と一緒になって、もしくは隣接する２つの炭素原子に結合する２つのＲ¹⁰（この場合の２つのＲ¹⁰は異なっていてもよい）と当該２つの炭素原子とが一緒になって縮環していてもよい。ｓは０〜５の整数を表す。）を表す。
   Ｒ²は、ハロゲン原子、アセチル、ニトロ、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロアリール基を表す。
   ｎは、０〜３の整数を表す。]で表される縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2. Ｚが式（2）：
   

   

   
   （式中、Ｒ³、ｍおよびＡはそれぞれ請求項１と同義であり、ｏは０〜２の整数を表す。）で表される請求項１記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ³が置換もしくは非置換のアルキル基、または−ＣＯＲ⁵（Ｒ⁵は請求項１と同義である）である請求項１または２記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. ｍが０または１の整数である請求項１〜３のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. Ａが、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である請求項１〜４のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. Ａが、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である請求項５記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. Ｒ¹が、水素原子である請求項１〜６のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8. Ｒ²が、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキル基である請求項１〜７のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
9. ｎが１または２の整数である請求項１〜８のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
10. Ｙが、窒素原子またはＣＨである請求項１〜９のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
11. Ｘが、酸素原子、硫黄原子またはＮＨである請求項１〜１０のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
12. 請求項１〜１１のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
13. 請求項１〜１１のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する自己免疫疾患治療剤または血管新生阻害剤。
14. 請求項１〜１１のいずれか記載の縮合ヘテロ５員環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＣａＭＫIIが関連する疾患の治療および／または予防剤。