CA2772697A1 - Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour leur application en tant que medicament pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents

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Benaissa Boubia
Maria Johanna Petronella Van Dongen
Fabrice Guillier
Olivia Poupardin-Olivier
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Abstract

La présente invention concerne un composé dérivé de l'indole, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule (I): ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I); Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy étant tels que définis à la revendication 1. Application : L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique pour le traitement des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.

Description

Utilisation de déri%és d'indole comme actuateurs de \ISIZ-1, pour leur application en tant que médicament pour le traitement (le la maladie de Parkinson.
l_a pré,ente un ciiiion concerne de nouveaux coinpo,c, incloliclues, pré lérenliellen~ent dos dérivés de type indole benzoïque, ainsi duc leur procédé de prepurut1on et leur uutill,aiion en tant que principe oeuf de Illtdlcuinent,, Ilotuin ne nt tle,tiné, au traitement: et/ou â la prévention de niulaclie, impliquant le, récepteurs nucléaire, NURR-1. Plus spécifiquenient, cette in~eution concerne l'ut ïli, iti )u de ces coniposc, pour la Cahrication d'un médicament pour le traitement et/eii la prévention des urtladie, nettrod<pénfratives et en particulier de la maladie de Parkinson.

Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodcc<nératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre mi Ilions de personnes dans le monde. Bien qu'elle at'fcete des individus de tout âge. elle est plus commune chez les personincs âgées (av cc -' "-, de la population des peI_umne, de p1ws de 65 an, touchées par cette maladie). Elle e,t caractérisée par une (léuréncrescelice cils neurones dopuininer~ciquc, (le la ,uh tautiii niera.
Ces t}pe, cie neurones sriithcliseut la dopamine et i'utili,cut comme neurouammelletu~.
Ou a pu ciuhlir une relui ion <nlie le dclicil cle la dopamine et lei troubles ner~ctt,r. I.,t dop<uriine eyerce un o le central (laps le contiole ~le<
n~ou~emenl, ~olonl,tirc,. le, liucliom c~i~enitive, et le (lé\elt ppenient de sit La ,irat~d,ciLe ihcr<tpctitique actuelle pour le ir,iitenlci t de la 111,1 lacl1e de I'urkiit,0n.
repo,c no 1 alicntuttion (les ,~niptornes en )tlpplcaiil I,l deli<icuce eu tlopuniine par Ia~inlini,lr,ttion cl'un prcci_tr,eur lnctaholiulue tel Iluc la L I)Up:1.
2 Or, auj(iurd}iui. 1'au~~nlcntation (ic la lic(lucucc clé cette patholo-'le a réndu nécc~,~lirc le développcriicilt (le n(iu~eaus rlécnt, thérapcuti(Ilicti.
c~crç<<ut, Lui rûle 1~cncf iyué clans lu suri ic ci la (Ill érenciatiun ncur(~nalc.
Cc J ycloppenicnt a conduit à i((cntit,ier cles cenlpoecs capable, d acti~cr les récepteurs iiuclcalré, iiupliquc, tdarl, la pathoL'Cné,c lie la nlalatlic (le harkul, (On.
Forieriient exprimé clan, le cci eau. le i ctetur tic uanscrihti(~u tiURR-1, membre tic le superlanlille cdc récepteurs uuclcrlires orpliclin,. e cté
identifié comme ayant LUI r<lIe e,.,cntiel dans le dév eloppenient et le inainticn des ucurortes dopaiuiiiergique, du tiicscncéphale ( cttersiroin. Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr 11;276 5310).248-5L).
Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson.
Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodiméres avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le Inctai)olisme des lipides et du glucose, le dév-cloppcntent et la dilfércnciation. NURR-1 interagit ainsi avec lcs isof'ornies IX et -f de RXR. RXRc ct exprimé de leçon ul)i(luitaire alors tlue I'éxprc,sion de RXR 1, sc concentre principalCiUcl1L
rions le cerceau et noienuucnt drln, le ,triatuul. 1,11vpoiiIa1 a,uus et l'h,poplly,C.
Les eornpleres f(~rniés (kR 1%RXRu et ~L RR I~RXR; sont capables de recculer le transcription Cil rcpun;c l1 un liLend de KXR. RXR rii(~clule (1(~nc p(~siti~rmcnt le p(~ten~iel d'ec~tir(Iii(~n de le iran,crihti(~n (le M RR-l.
L idéutitirati(>n cic. ~Inp~.,=c, cipeHIes (_I'induire l a(~ti~ ii des r(lmple~c;
\tI R LkXRti et t RR 1 1ZXR;r dc~r:1il en COil C(Ill enrc permettre (lc (li,p(~,cr (le n(ui~ et le, (pic, pour traiter la ulal,idic (le l'ar4 in~(,n.
On ~(inn,iil par le (IOcuil enl x\021)1 VIII L)) (lc, ~~(~nipu,é
hétér(~e~eliync, a~lit>pour le tr,iiteuient (le le mala(ii(~ cic l'rir! in,(~n.
3 Par iillcur~. les <lOcunientti W02004/072050, H Z ? I)O 10S. 1-R 2 OO 106 et f R _' ~)O3 I07 dccrivunt clrs counpooscs acti~atuurs <lu rccuptuur v1 RR 1, tandis dite l'utili,ation du c~n~hc~,c; I tcroc~clicluus nrcuitrlatcurs de l activ lié dcs r7ccpic;urs de la Iumillu dcs V'G1 1-13 (donnt.:NC~RR-1 est unn iuciubr-e) est clecrite daims le document \10_'(}U5iU47 20.
Par ailleurs, div CO s caîî1J)O Cs inclnliyue1 ont été déerits crin, l'art arlt7rieur.
Ainsi :
- les documents WO 00/46196 et WO 99/07678 dit ulguent tics composes dl7riv cs de l'ueidu irrdole-2-carboxylique pour leur activité anti-inflammatoire ;
- le document WO 98/41092 décrit des dérivés d'indole-2-carboxamide actifs contre la douleur ;
- le document W02005/056522 décrit des dérivés de l'indole qui trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire.
Enfin, par les documents : Journal of Organic Chemistry, vol. 54, no.14, 1989, pages 3264-3269 ; Journal of Organic Chemistry, American Chemical Society, Easton.; vol. 57, 23 octobre 1992, pages 5891-5899 ; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, no. 26, 1992, pages 4854-4857 ; Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1, Chemical Society, no. 12, 1 janvier1991, pages 3165-3172 ;
Journal of Organic Chemsitry, American Chemical Society, Easton.; vol. 50, no. 26, 27 decculbre 1985, pages 5451-5457 ; EP 1 086 950 ; Heterocycles, Elservier Science Publishers B. V. Amsterdam, NL, vol. 34, no. 8, 27 avril 1996, paucs 1()13-1621 et ty-'02001.082909, on cannait les cOn p().es OUv anis :
\cide [fil (phén~lsrrlfanvl)-Ili inclal ~Ilcarhanyl]-3-pyridinecalbovvliclue;
- .lciclc I1 5-oni7thoyv 1-(plrrn~hul1'on}l)-111 indol-2-yl]carbonyl]-3 pvriclinc_ curhoy~ li~luu \ciclu O il~cthovy 1 (phcn~1011lonvI) 111 incl~l ~1;carh<,n~l~ .~ p~ri~Jir~c c,~rlu Y hyuc - :1c idu ~-I I I u phrnv lsulHnv I)- l I l iI]do1 v I juw holmv l j- 3-pv riclincc~r oyv lujou ~cicic -I 1 (plr7n~ l=uli~n~ l) I I1 incl~1 ~ Ijcarhouv I I i p~ridincc~irhu~~
licluc - \ciclu 4-j 5-rn7iIîo -I (pfi7io kullinty I)-1l i-lIuIol-2 IRJrhouv I j -p, riclinu-- Ait . 7-I 1 1 phcn~ 1 0111 K)nv 1 ~-III-inclrl- 2-hiCrirl~onYI l-hci1to ~1ue
4 \cidc i-[( -mctho\\-1-(flh~nVl~Hftou\l)-1[[-inchl-`'-VIjcWJon\l7--t-hAridinc-c~trho.yv liyuc ;
\Cicle -1-J 1 -Nvdroy 1 ~> tl~éthoxy-I (l~hen~l,ulfon~ t) 11l inci 1 2 }lléIllvll - 3-pyriclinccarhoxvlique 4-i 1-~5-niéthuxy-l-(phénylsulfonyl)-1I1-enclot-2-yl]éthyl]- 3 h}ridinc cru hoxy ligue ;
\ci~le 4-1I3-chlom-1-(phéii 1,ull()n}1} lH indol-2 yl~c4uhon}l( 3-pyridinc-carboxv lique, ester méthylique ;
Acide 5-Lhydro~V 15-(méthylthio)-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]-2-furancarboxylique, ester éthylique ;
Acide 5-[[5-(méthylthio)-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-2-furan-carboxylique, ester éthylique ;
- Acide 4-[[3-bromo-l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine-carboxylique ;
- 4-[[1-(phénylsulfonyl)-1H-indén-2-yl]carbonyl]-benzonitrile.
Dans tous ces documents, lesdits composés sont présentés comme intermédiaires de synthèse.

Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne des composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes NURR-1/RXRa et NURR-1IRXRy, capables d'inhiber la dé ernérescence des neurone, ob,crv éc dans la maladie de Parkinson pour leur Utilisation en tant que médicament et sont choixis parmi ;
i) le, Conupoe) de formule IZv RI

1 `ç) (1) Clan, la(lucllc C~ représente un ci upc pheuvlc ou un groupe hcicroaronlatiyuc a ttttl ou G
chuluuon,
5 R1 et R2 représentent chacun. in(lcpendanlmcnt l'un de l'autre. un atonie d'lltidlroLéuc, un atonie (l haloe aie. Ili] croupe nitro. tlu groupe alk~ le a~ unt 1 à --atomes (le carbone, éventuellement totalci ent ou pariicllemueut halo~a~n~, un groupe alcoxy ayant 1 à -1 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique a~ant 4 à 6 atomes, un groupe -SCH -OCF3 , -NI I.,. -NHR ou -NR>:
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyle (C=O) ;
R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ;
R8 représente - un `croupe alkyle ayant 1 à 6 atomes ale carbone ;
- un croupe ar}le. hétéroaryle, Cyclique ou hétérocyclique, non substitué oit ,nl),tiiu par III, deux ou trois ,IIh,lltuanKS i(lenil(lues ()Il dillerenis.
clioi iS
p u tni le, atome, (l'halogène. les croupes tllhy le av ani 1 à 6 atomes clc carbone.
éventuclleuient totaleumni oIl puriiclle111Ciut hall~~c né o cveuiuellelnent hvdro.xvlc,. les cmonpe, alcoxv avare I f (' clame, (le carbone.
cventneilerneni lotalenleni ou partiellenieut lialoccuue . le groupe hhcnoyv, le, croupes e~cl1que, tuant ,~ ~I O atonie, (le carbone. c, ~r(ull_~c< ;talc et héicroar~
le, en il particulier phcnr le et pv raiol~ Ic, non ibuitnf, ou ,uh,lituc, par un oit deux suHiituant,. RicntiLine ou JmItcienis. Choisis parmi les atonies (I ltalocemie et = croupe, alla le ar tint 1 â 1 atonie> (lc carbone, les g onpes S( 111 et acyl li;ulpllolinc ;
6 IZ9 rcpresentc [il] atome il'h~dro~~ène. tin atome dll ilo,~clle ou un croupe alk~fc uvnnt 1 i 4 atomes (le carbone IZ ircprésentc un ,itonlc dhti~1rlndne ou un croupe alkvfe avant 1 t 4 atomes de c,u hune.
ii) les sels pharnlaccutipueincnt -IcccptabIC desdits composes de formule (I).
Scion tin Peuyicmc aspect. 1'inventioll concerna les composes précités pour leur uUIlsation en tant que snhstances tharupeutiqueInent uct~ e .dans le traitement et/ou la prévention des nuifaddies ncurodépcnérativves, en particulier la maladie de Parkinson. ainsi que les compositions pharmaceutiques les consternant.
Selon uIt troisième aspect, l'invention concerne l'utiJisauoin d'au moins un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquenient acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neuro-dégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson.
Selon un quatrième aspect, la présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson, qui sont choisis parmi les composés de formule (I) telle que définie précédemment à l'exclusion des composés suivants :
- Acide 2-[[1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-3-pyridinecarboxylique ;
- Acide 2-[[5-méthoxy-l-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-3-pyridine-carboxylique ;
- Acide 2-[[6-méthoxy-I-(phcnvlsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine-clu-boxuli(jue ;
vide > ~ ~ I i pllcnl lsulfon~ l)-1T1-inclof-H-v I carhon~ 1 3-pvridinccarhor 11 (lue ;
- .Acide 3-111 -(phrn~ l;uIf~,nv 1) 11l iiidol ? l;ca hon~ I ~ ->
p~ritlinecarho~~ ligue ;
Ilc I H m~tilovv 1 (phcnv knIt~~n~ 11 1_H inil<~l '_ v c<u hoily I h~ ri~linc ~trh~Iyv li pie - Acide 2-i 1-(pheuv kLiiionv l t-1 l f-iiidOI- v I carhonv i hcn/LH(tuc =
- Acide 2- l l 4 ulcthoyv - 1 i phen~ l ~ i i l l o n ~ I ) l I f intlof ~ l ~carhon~ l j f pv l idnic-cluhoyvlic ic ~cide,~ 1 hvdi >s~ 1 mcthl~~t~ ] tplten~l>ul(i>n~11-III in~lol ~ ~I~cth~l I-pv ridinec. i hovv lipnc ;
7 ~cüle 1 1 - [ > L I O H lé e l)-11 I-inUlol- yl ~eth~ 1] -p ine-cnrhovyIiyuc ;
cicle-1 LI;-chloio 1 -( plicny1u11'O n1H-indol-2-}IJcuu-h(ni1]-3-pyridine-ca1 I ~x}Tique, ester mctli}ligue ;
;lcidlc 5-[hydroxy[5-(nicthvlthio)-1-(phcny-l,,ulfooiiy-1)-1N indol y1]
iiiéthyl] `_'-'Ili arl~oxyliclue, e~tei cthv tique ;
Acide 5-[[5-(inctl) y 1thio)-1-(phénylsullony 1)-1H-indol-2-yl]niéthyl]-2-furan-carboxylique, e' ter éthylique ;
Acide 4-[[3-bromo-l-(phénty'1 ulfo ii.yl)-IH-indol-2-y1]carbonyl]- 3-pyridine-cunc~~x~'li(lue ;
4-[[1-(phénylsulfonyl)-I H-indén-2-yl]carbonyl]-benzonitrile.
Selon un dernier aspect de l'invention, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.

Description détaillée On entend par "groupe alkyle", une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être linéaire et ayant au moins 1 atome de carbone ou ramifiée ou cyclique et ayant au moins 3 atomes de carbone (également désigné par l'expression "cycloalkyle").
Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peut Cire un yrotipe méth3le. éthyle. propyle, butyle. pentyle, hcx'le. 1-nuéthvlc1liyle. 1-inéthn lprnpv lu. ' ii~cth~ lpr~~p~ 1e. 1.1-dlimcthv lctlly le. 1 niéih~lhutvle. 1,1-din~etllylpIopvle. 1 mcthvlpentvle. l.l-dinicthylhut~le. cvclopIopvle.
cyclohutvle.
cvclopentxle. evel )hexvle ou evclopentvlrncillyle.
On entend par li~iloeene . uu utoomc de l,roine. die 1-1 uer oii de chlore.
On entend par croupe ulhvle p utiellenient ou totalement Ii.il~~chnc" uu ?loup~
;t) ulkr le tel (lue dhhui ei de iii rlan lequel tin (~~u phi enr utouie(>t h h~clroeene e t( uiti renipluce(~) pair uiuou (le") uton~e(~) hliulocene. .A titre hexeuiple de tel croule. Oïl peut citer le cioiipe~ X111111 r~~mcthv le ou tri(lu~~iolnhtllv le.
8 PCT/FR2010/051884 On entend Iru "groupe uikvle h~drox~le utr rouge alkyle tel duc dct'ini ci-dcõgis (lan, lequel t_tn atome d'hvdrourcne c't remplace pur un croupe hvdr()xy.

On entend par ''<uroupe alcoxti", un groupe OR dans lequel R est un groupe alk~ le tel clac dcliui piécédemmIIienl. <A titre d'eXemplc rie croupe alcoxv ay ant de 1 à
4 atomes de carl7~~tte, on peut citer lei ,~roupe, mcthoxr, éthoxy, propoxy, hutox}, 1-mél h~ léthox y, 1,1 dimeth~lethoxti. 1-liaithylpropoxy, 2-Inéth}`Ipropoxy ou cyclopropv itnéthoxy.
On entend par "groupe aryle", un groupe hydrocarbond aromatique monocyclique ou bicyelique ayant de 6 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle et naphtyle.
On entend par "groupe hétéroaryle", un groupe hydrocarboné aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant au moins un hétéroatome dans l'un des cycles, ledit hétéroatome étant choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre (ainsi que leur forme oxydée, comme par exemple le N-oxyde, le sulfoxyde ou la sulfone).
Un groupe hétéroaryle peut être par exemple un groupe monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons, un groupe bicyclique ayant 7 à 11 chaînons ou un groupe tricyclique ayant 10 à 16 chaînons, ledit groupe contenant 1 à 3 hétéroatomes, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
A titre d'exemple de groupe hétéroaryle monocyclique ayant 5 ou 6 chaînons (cgalernent dé,,i,-,né par l'expression "groupe hétéroaromatique'). on peut citer les groupes pyrrohle. p~rutolyle, irnidazolyle, oxazol}le, ioxa/olyle, triazolyle, furuty le. thicn~ le. thiazolyle. i~r~tlliuzolyle, thiadiazolvle_ p ridyle, pyrida/.itt~ Ic, p~ riu~idiu~ le. p~razin~ le et tria/in~ le.
1 titre d'exctnple dC groupe hctcroar~ le hïcvt ligue. on peut citer le, groupes hcn/othia/olv le. heu/oxa/olé le. heu/oya/inone. hen/o.adia/olv le. I.3 heu/o-dioxoly le. hentol trv le. hen/opv ra/wv le. hen/otltic u le. indoly le.
inda/oly le.
hen/inuda/ol~ le, hernzopv rani le. pv rrolopv ridv m le. t uropv ridinv le.
i"odllinolinv le, 3t) duirtoliit>le et in~ida/othia/olvle.
Ou entend p~tr groupe \eiI&lue", tttt 'roupe hVdrocarllonc ~aturc ou p~utiellcn~cnt in~ature contenant 1 Ft evclc~ ~t~<tnt 3e 3 ut ,ttume~ (le carbone par
9 titre d'cyclnple de ,croupe monoc clique. on peut citer lei ~~roupe~
c~clopropvle. eyelohut~le. e~elopent}le. c~'clohev le, cvclohrptvle.
e)elohuten,),le, evelopentcn} le et evelohe.yeii ie.
litre d'e en~plc de groupe bicyrliclue. on peut citer le groupe 1.2.3.4 tétrall drouaphtalcne.
On entend pur "croupe hctérocycli9ue un groupe c}elique tel yue défini précédennnent. dont un (ou pluoieurs) atome(,) de carbone (c~eutuellement uS;ocic,, u un ou plusieurs atc~me~ d'hydrogene) e,t(~ont) remplacé(s) pztr un (ou plusieurs) hctéroutoi e(s) choisis notanunenit parmi l'ox} -,ë lie et l'azote.
A titre d'exemple de groupe Jiëtcroc}clique, on peut citer les groupes monocycliques tels que les groupes tétrahydrofuryle, pipéridinyle, pyrrolidinyl, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiamorpholinyle, ou encore les groupes bicycliques tels que les groupes dihydroquinazolinyle, dihydrobenzofuryle, notamment 2,3-dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle, dihydrobenzoxazinyle, notamment 3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle et 3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxazinyle, dihydrobenzodioxinyle, notamment 2,3-dihydrobenzodioxinyle, dihydrobenzopyrannyle, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyle, 2,3-dihydroindolyle, dihydrobenzodioxépinyle notamment 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépinyle.
On entend par "groupe bioisostère d'acide carboxylique", un groupe présentant des similitudes chimiques et physiques et produisant des propriétés biologiques largement semblables à un groupe carboxylique comme décrit dans Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 19,S6.21, p. 283 "Bioisosterism In Drug Dc~si n";
Graham. Theochem, 1995,343, p.105-109 "Theoretieal Studies Applied To Drin De~On: ale initio Electronic Di,,Lributio_ons In Bto~iso"teres titre ti'esemple de gr~uipe hioiso,icre d'acide carboxylique. on peut citer les coupe uevLh~draiine~ optionnellennettt suhstitue . aevl hvdratine carhoyvlate~
optionnellenient cul tituc~. alh'.l et un I uIHnv learHinov le:
optionnellement niHtituJ . >ultonamide, optionnellenient >uhnituc~. oyudia/olone~.
pluopIioutte~
optionnellement ,uhnituA. i,otlua/oles optionnellenient >iil nituJ . noyutole~
optionnellenieut ~uh~tiluJ . o~~lzoloncs optiounelleiueut ~uh~titnr~.
tctra~olc~.
iLaioIidine-dicne~ optionnellement ul tituA, tlic'yothia/oliJnione;
optionnellenierit yuh~litue .

des cor pose, de b ,cime (I) dans Iagi_teiie les substituant, R5 et R6 sont dillcrcnt, prescntcnt un ccrntrc as~niétriquc. Pour ces composés, i'in~cution ci~u~le aussi bien le composé rticélllique que chacuri de isomères optiques con~idcres sparénicrit.
5 I_c, composés de forniule (1) dans laquelle P7 représente un groupe COOTI
surit ries acides carhor~liqucs qui peuveut cire utilisés sous la forme dacides libre, ou sous la forme de sels. lesdits sel, ctaut obtenus par combinaison de l'acide a~cc une hase luincrale ou orLnaniyue lion torique. de préfciretice phartuaceutiqucinent acceptable. Parmi le, bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de
10 sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.
Une première famille de composés selon l'invention répond à la formule I dans laquelle :
Cy représente un groupe de formule dans laquelle :
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;
ou un groupe hétéroaroniatique ayant 5 chaînons et comportant un ou deri.
liétcnoatonie ;
RI et R2 represertent chacun, indcpendaninieut l'un de l'autre, tui atonie d h~dro~cene, i.u~ atome d h iioccne. ui groupe alkL le avant 1 à 4 atonies de ça hune, é~cntueihenient totalement out partielleuicnt lialoeenc, un croupe alto avaiit 1 à 4 atonie, de carbone. nui croupe licteror~clique .n,tnt 1 ;r 6 atonies ou un groupe UC C'.
1\>-,) et R4 representent chacun. indépeudairuueui l'un de l'autre. un atonie d'livdrocene.
un atonie d h,iloceile. r_rn croupe aiL le tir tint 1 <t 1 atonie) de ~
arhoue, un groupe h~dro~~ ou un ~roi_rli< alcot~ ,i~an(1 ït 1 atom1ne de carbone
11 Rs et RO rehrescntent chacun, l'un de l'autre, tin atotutc d h~dro~cdnc.
titi atou~e iii tJo~f~ne. uti croupe <ilkyIe avuttnt 1 à Aatonlc', (Ic carbone, tin roule Indrayy' ;
ou R~ et R6 formcm ~iv cc luuome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éth~ Inc cou carbone le:
R7 représente un ~roupe COOR, ttu Lroupc bioisostére d`acide carbovyIirluc ou un groupe -C\ ;
R8 représente - un pr{ope alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et acyl-morpholine ;
R9 rcpresciitc un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydro<gènc ou un groupe alkyle (linéaire ou ruminé) ayant 1 à 4 atorncs de c:ubonc.
I ne tanti l le hrdtdréc (le composés aclon l'it>,v ctntiun est constituée des conipo H
de formule 1 hrccitéc, dans laquelle J rcprc~cntc - un ~-Iroupc :tlkv le :1v iwt 1 il() atome, de c.Il haine un croul~c pltcuv le ,ttbstituc pur un ou det_tx substituant, idcnti<lucs ou diflcrcnt,, choisis harnni le, utonncs d italoccnc. Ics ~rouhc, utlkvIL' uvun1 I à 0 atounc> de curhottc. cr cntucllctncnl totalcnncnt >u l,~u ticl lcutrttt Il,tloarnc,. ou Cv cntt_tcllcu~ent h~~1ro~~Ic . le, ~r~_uiln< ~tlco.~~ ,tant I t ~, atome, de carhotic.
cvcntucllcnncnt tot~tl~ntent ou p uticllcutent Italoccu c,, H proupc plt~ttoyr. le _uutipc cvcli(Iuuc,
12 avant 3 â atomes de car! ol~e. le, ,_~rouhe, ary le et I idroar~ le, Cil particulier phény le et p~raiolrle. roll ulr,titué, ou uh,titué', par un ou deux ,uh,titrrlnt,.
identiques ou dilterent,. choisi, paruui, le, atome, d'haloet les groupe, alkyle a~ailt 1 à

utonIes de c.urhone. ics groupes SCfII-z et ace 1-nnorphcoline - un troupe naphtyle ; un groupe thiduvlc lion ,uh,titué ou ,uh~titué par un croupe phényle ; lin groupe pyridinvle non ,uhstitué ou ,tth,titué par un ,uhstituaitt choisi parn>i le, groupes alcoxy ayant 1 à -1 atonies de carbone. le groupe phenoxy, le, groupes hétérocycliques ayant 6 chaînon,, en particulier le groupe morpholiriyie ;
un groupe benzofuranyle ; un groupe dihydrobenzosazinone substitué par un groupe n:éth}le - un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué
ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle, un groupe dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzopyranyle non substitué
ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule I, dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle ou thiazolyle;
RI rept'éscnte un atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de brome, un groupe -CF;. OCI 1 -OC F:. -C(CI4,), ou pyrrolidinyle ;
R' rc presente un atome d'hv drog~ne R représente I'atouie d h,drocdne. 1atome de chlore. l'atome de iluur, tin groupe hrdroyr. un ,croupe métltr le gui un ,criuipe udlhoyr R-1 représente un allume dhr~iroceite ou l'atonie de fluor k5 et R( rcpre ment chacun. indépendamment l'un de l'autre. tin atonie d'h~~Iri ge!ie.
au croupe méthyle ou hrdroxr ou to ment en,emhle arec l'atonie de carbone atlcitie1 ~k ,ont r;t(tachc, uu ~_roupe éthr léue ou carhouv le:
1Z ieprc,ente un croupe phénr le uth,titae par un croupe aller e en C-3-C4 ramifié ; et
13 RI) rcprccn c un alomc d'h~dro<<ène, tin atoinc de 1,11lor ou un ~roupe lneth}le. (1e PI I'CIIce yin atonie d h~efrc~~ène.
Parmi Ic, compo',c, de l'inv culion, on pré icrc cucore les compo,c, de formule I, dais, laducllc le groupé R- reprc,eiitc un ~roupe hioi,o,trre d acide carhox~
ligue et plu, particulièrement 1e, groupe, iso..\a/olonc, optio11 nc11e111 e11 t ,uh,ti. tné
ovadia/olo>lc,. a11:Y 1 et arv 1 ,ulli~n~ Icarhamov I optionnellcmciit snh,titnés.
A turc de compo;é, parti~ulicreu~eltt préféré, on petit citer ;
l'acide 4-111-1(3-( 1-méthvIéthvl)phén}1j,u1Con}1]--s-{trilluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl] lie n /oïque, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-dinnéthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque, l'acide 6-[[1-[[3-(1,1-dimethyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxymethyl] -3-pyridinecarboxylique, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque, l'acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl ] méthyl] -furan-2-carboxylique, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl] -thiophène-2-carboxylique, l'acide 5-[[ 1-[[-1-(1-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophèue-2-carboxylique, l'acide 4-J 1 1-1 [ 4-(1-nméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométha-1-IH-indol-2-yl]mcthy1] thiophcnc-2-carb oxxylique, l'uicidc > I 4-mégi]YI'3.4-dihYdro-2H-benro[1.4]oxazin-6-ylj ~u1fon~t] 5-trifluuron~éthvl 1 H indol ? ~l mcth~l thiophcnc ? ruho~~lidt~e.
l'acide 1-H 1 It-LI]Ictliv 13,4-dihtidro-?H-hcrt/off 1. ~~oya/in-h-v I)-,ulfonv (J-5-trilluoronIéthv l- I H-iudol-2-v I ntcthv l 1-thiophcrIc carhnty (ipuc.
l'acide -l l I -Jt-1-nIetlty l-3.4 Llilty drK+-~i i hcn/o~ I . ~nx<vin-t)-~ I)-,uIto.mv I '-trit luoroincti] I 1 H-ind~.l- -v I !mcllty l -turan- carhoyv iiLluc.
~O uciLic ~j 1 j l met Il 1-.~.4-dihv(Iro-_'11-h<n/o( I.l~oti~i/in C~1) trifh_ioromcth. I-1 11 indol-2-v I ntethv I H uran 3-c:u hoyv IlL1uc.
14 l'acide 4-(~(-IL ([,1-diméthcléthvl)-hhCf~IG.ulf~~ny1~ -triflunr~~n1éthv] 1Il-iudnl-2-vIl-Il cl i-oyy-rnéth~1]-1-nfétIl vI-111 1~yrrc>le yl carh~~_~yliclurc (1,1-diIl lé thA-éthyl) c>icr, l'acide [[1 [[3 (1,1 ciin~éih~létll~1?-phénvl? sullt~nrtl]-~ méthyl trilluor-méthyl-1H indol y~1]méthy~l] thiu!ulc carh~~xrli~lue cthyl c,1er.
l'acide ? j~ 1 [[3 (l.1 diméthv L il l)-phcny 1J;ulfouy'I -i-trifluorométhyl-indol-`?-V 11rnéihy 1 Lhlazole 4 carlin vhque éthv1 cslcr, l`acide -4-([l-[[3-(1.l-diirnéthvlcthv1)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro-1H-indol-2-yliméttyyljbenzoïgluc, méthyl ester.
l'acide 4-[[1-[[3-(1-iiic:t1i lét.hyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque, l'acide 4-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-3-fluoro-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester, l'acide 4- [[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-3-fluoro-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, l'acide 4-[[[1-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester, l'acide 4-[[[1-[3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1 H-indol-2-yl ] méthyl]benzoïque, l'acide 4-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, l'acide 5-[[1-[[3-(1,1-ditnéthv-léthyl)-phéinyç]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol ? yl] méfhyI thi~~phène carh~~aylique méthyl ester, l'acide 3-[[1-H3 (1.1-diméth}léthyl) hhënyl.]sulfonyl]-5-L ifluurnn1éthyl-lH-ind~~l 11 ~lnclhv 11 1 l ltrr,rc> hcnz~~ic{ue, l acide 3 !~ 1 ~~3 t 1.1-dundtllvlcfhv! -pl nyll~l Ikuivlj i trilluo n iicW~l-lH-ind<>1 ~ I Jmcthv I > ilcoi -hcn/.nïyuc.
l ~rcidc 3; 1-fi l i-(I .1 dimdiIi léthv l)-phcriv l ~uli~n~ I)-5-triiliioiciiréthv I-111-iid~d ~I métIiv1j-5-11u~,ru-hcli/oiclue.
I aci~lc 3 ! l ~_~ 1 I.1 diniclliv Icih~ I) pllc~n~ l'~ulfun~ lj (rillir~~rnni3th~ I 1 I [, iid~~l -v I ~méthv I j (,-niole yv Hcirui~1uc .
IHaciclc 3 ~ I ~ i 3-t 1. l -diiiiclhv kilts l)-phi iiv l .ull, cv 1 j Iril lui>i~ni~ Iiyl-lH-indol lni3tllvlj-4. clilvro (-Iiut>r~~ hcirzniclu~.

hici(Ic [[1 [[?-( 1,l-(1iil lctIl viétIl 1)-hhén~Il,il Coi )IJ-5-trilluoromét}r1-1H-indol ~1]ntéth~l~ ~~ridinc curl o ~liduc.
1 ucidc 1-J[1 [[3 (1,1 diu~cthvféthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluoroni tlryl-lH-indol-`2-yljmeth}IJ-2-c} oro hcntoi iuc, 5 l'acïd~ 1 ~I I [(? (1.1 din~cth~léih~} hllcuvI .u1tonyTJ > tri1(uoroméditil indol-2-yl]nhé1l II C> fluom hciizoicluc.
l'acide 3-((1-1 J4-méta} I-3.-1-ddthydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-,iiIlbny1]-trifluorutnéthyl-I EI-iridol-2-yllnuéthyl]-6-fluoro-hcnzo'iqu.e, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diniéthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-10 indol-2-yl]fluoro-méthyl]benzoïque, le 4-[1-[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2H-tétrazol-5-yl-benzyl, le N-[4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzyl]-méthanesulfonamide ;
15 et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés de formule 1 selon l'invention dans laquelle R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un premier procédé
consistant à :
a) faire réagir le composé de formule II

WN
R2 H (11) dans }a~lucllc R1 ci k2 rchré,crntcnt 1, indddcn InInnucrti I'un de Panic, un aionmc d,hvdlhcrnc, titi atome ~l h~ilo~cnc. un coulpe nilr~~. 1111 4 de ~arhonc. c~cniucllcni nl toial~~mrnt ou l~artiell~~ntcm linl ~~cn~~. un _>r~~ul~c alco~~
a~ an1 I ~i atoinc dr rarhonr. un _ i n if~c SC! f -OC f un ~Trouf~c hé(ért>c r cli~l c axant 4 à F, atornc . ~I{_. IIEZ gui N k2;
}: r~ ~~ré,~~nic tni atonie, (I'hvdroo,-,cnc ou nec 1 à 4 30
16 R9 rcp1 ente [Ill atome d'h}droe 1le. un uitomc d'huloL'eue, Lui ,étoupe ulk~
le uti tint là
4 uton~e~ de carbone av ce un composé clé I lrotule {III) RSO 0l (III) dans laquelle RS rchrC,cnte un grc~uhc alk}le uyant 1 à 6 utOme~ de curho1le, un croupe aryle ou hétéroarv le. ~uh,titué ou lion. un croupe cyclique ou 6etemc cliduc, suhtititué ou non en présence d'un solvant, comme pur e'cmplc le tétrahydrofuranc, et d'une base, cotuunlc par exemple l'hydrure de sodiuni, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule IV :

/ N

O O
't R8 (IV) dans laquelle :
RI, R2, R8 et R9 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule IV avec un borate de formule B(OAlk)3 dans laquelle Alk repré'eutc uu groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones, tel qu'en particulier B(OiPr). cu pré5erncc d'une base, comme en particulier le butyl-11(liitun ([311Li) ou le dii~oprop} le amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tdtraludro(uranc (lu l'éther. à une température d'euv iron -100 C à
température çnnhiante. de prélcrcnce i 7 C. pendti ti fine (lutée et env iron 1 à 21 heure>, (le plulelcnce IS he~.ire~. polir ohieuir le eonipo5e de formule A' GA[k g OAlk i~~
17 ci~In~ 1aclucllc R1. R?. R3, R9 et AIk con,cr~cnt la lnêIUC ;i~r~i(icati~~n Liuc dans les <<)In1 O L de clclrurt ;
c) 1'uire réagir le composé V ainsi obtenu avec un composé de formule VI

Cy Br (VI) dans Iaqucllc R3 et R4 rcprc,entent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un dolne d'hydrogène. un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN, et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, d'un solvant tel qu'en particulier un mélange diméthyléther/eau ou éthanol/eau, et d'une source de palladium telle qu'en particulier le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, pour obtenir le composé de formule la :

R1 R9 Cy R7 CEN

fs~

0 R8 (la) di iw, lrRRiuelic IZ 1. R R R-L. R 7, R'. Rc) rt f_ y cOn>crv unt la Inclne ~i I~i1 i~~I~i(~u LUC (Ian le c~~mlu)~~~ cic clclr,Irt 1) ~i nêcc~,~ùrc. ll~clr~_,lr,cr la !~_)n~U~~n r<lcr ciu ~~~ml)~>>c J]c 1i>rlnl_IIc (Ia). 1pur CvC111plc pul ,I~Lou d'une kt c niiiiLralc ic le ciao 1a Jiihirre ~el~~n Jc, iodc>
18 opcratoires hicn connu> (Ic l'homme (Iu mcticr. pour t~hlenir. <tpres traitement aci(ic.
le uumpo,c du du mule Ih pou: sa lornlc d auiclc lihic R9~ OH

R2 l -R8 (lb) Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés selon un deuxième procédé
consistant à :
a) faire réagir le composé de formule VII :

:::2 (VII) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alk } lu ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuullemcnt totalement ou partiellement ha(oo,iénd. un groupe ztict~x; ayant 1 à 4 atomes (Ic carbone, un coupe: SCH , UCl un groupe hctrrouvulitltic ayant i à 0atomc,_ -MIR ou LG icprcuntc tin atoinu c1 iode. (Ic prame. un ~~roupc to~~ latc ou un u rouge rilltioron~éthanc ,ulfonate et R repréxntc un atome cl'h~clrc~~->~nc uu un groupe alhvlu Ili lé airc ou tamil ic ,it an(1 n 4 aton~c> du <arhouu avuu le compo~c du loriuulu III tel clou dormi pruuudcnununl, "i clans nu olvnui tu'l chic par uyuinplc la p~riclinc. à ten~pcralurc an ihiautu pCnclallt une d_luccc (Ic ul I-S licurc~. pour t~htrnir le co~npo~r c1e l~,rnlulu A 111
19 ` LG

O= =o R3 (VIII) dan,, laquelle RI. R2. R8 et LG consertient la même que dau les cumpo~c dC départ :
b} taire réagir le composé de turiuule VIII avec un dérivé acétylénique de formule IX :

e_ R H

dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R5 reprr~en e un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR, dans lequel R ~ epré~ente un atome d'hydrogène ou un groupé alkyle a}oint 1 i1 4 atome de carbone, un groupe plténv le On un croupe bétcroar~~n~atïyue a ont ou 6 chaîn~~ii en prcxnrc cl'10(lure ~~ui~~eu d`un ealul~~etu i hase clé palla~iiu>>> tel que pur eyenuple le chlorure (le hi~ttril~hén~lpho pltine pallaclitu>>. et d'une hase or~caui<{uc (elle glue la ~li~~tlt~lamine mi la Il i<111~1amine. cl~u~, tin ~ol~:uu connue par e.yemple le ~lin~cth~lt~~rnt~uni~le. au re!iu.~, pendant 30 muant, ~P S hewne,. pour obtenir le ~mpioe (_le lorm_ile te Cy eN~ R5 OH

~-C}
af R8 (Ic) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
5 c) si néce,,saire soit réduire ou éliminer le groupe hydroxy du composé de formule le ainsi obtenu par traitement avec un mélange de triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et une quantité catalytique optionnelle d'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée de quelques minutes à 24 heures, ou selon d'autres méthodes de 10 réduction bien connues de l'homme du métier telles que le traitement par le zinc en milieu acide après chloration ; soit oxyder le composé de formule le par traitement par le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane à température ambiante pendant une durée de 1 heure à 24 heures ; soit substituer le groupe hydroxy par un atome de fluor par traitement par du trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) dans 15 du dichlorométhane, pour obtc n i r le composé de formule If :

Cy N

~1an~ Ia~lucllc R1. R . lz R1, k-, k et C~ c I crvcul 1a nie ac ~ianificaii~~n (pic 1c c~nnpa L
2t) (lc ci~ 1r,ut. ;

J et R6 repi ',Cille lit chacun, ïnlicper lamnlent l'un (le l'attire. un atome ri i~~~lroePrie, un atonie cl'halo~~éne un Crollpe alky le a; ont 1 à 4 atome, (le carbone;
1111 ~-1rollpe h3drox} ;
ou R5 et R6 farinent cn,cnlhlc avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe ccloalkvle a~ ant 3 3 0 atome, ((e carbone, un groupe étlivlénc tC=CH2) ou un Llroupe earhon l '=O):
d l ,i n3ces,aire, hydrolv,er la fonction ester du coinpo,é de formule If, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des nuxie, opératoire bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre :

e)N Y

sf t3 o ' R8 (Id) Selon une variante de réalisation de ce deuxième procédé, le composé de formule VIII précité peut être obtenu t partir du composé de formule VII
précité par un procédé de sulfoity-lation comportant le pa,sage par un composé disulfonylé
de formule X :

i E~2 B8 (N
Clau laquelle Rl. R2. RS et [(I olil la même Sl Ion celle vouante hall, llite plelulere clapi', tell tortue un 111elarice Jauu de pr(~purtuun VturuaPles du i?I~Xllnl tlloruo ultonv ~e (le 11uruluUle A Ill et dut pro~ltlll ~11,UIIouu~ lP de lot nulle par un traitement identique d celui décrit à 2 tuhc a) du ~ec~_~nd hr~~cédé. lu réacti~~n étant cependant réalisée pendant une durée leunec~t~p plus l~~n~uiie poutiani aller ju;(iu'à 3 emaine, : l,~ii, - dans une deuxi~me dtnpu. le produit brut réaciiounel obtenu est traité
directement par de lu p(tuse dans un saly uni tel qu'en particulier le diosuIle pendant tille durée de 2 â 2-1 liclires cnv non.
Le, composés de formule IX précité, peuvent être obtenus en 1bisunt r a,-,ir un composé de formule XXII :

O à

R5 (XXII) dans laquelle R3, R4, R5, R7 et Cy ont la même signification que dans le produit IX, avec du bromure d'éthynylmagnésium à une température de 0 C pendant une durée de 10 minutes à 18 heures.
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R7 est un groupe carboxylique -COOH
peuvent encore être préparés selon un troisième procédé coni.stant à :
a) faire réagir le composé de formule VII tel que défini précédemment avec un dérivé acétylénique de formule XI :

Cy R5 R6 (XI) dune laquelle IZ_; et R-1 relnc~~enteni Juteun. in~léheudanunent l un de l'autre. un at~une d'hvclloudue. ~_ i atome d lialoedne. un cro~_~pe alk leu nul 1 à 4 nioiue; de enidone.
un croupe hvdroy\ ou Un croupe nIco~~ nlvuu]i 1 à 1 atonie de emboue R5 et R6 rcprdnentcnt charnu, indcpetldanllnent lin de Faure un atoinu ddvdioWenc, un nronpc alkyle Uvunt 1 à 4 atomes de carh(lne. un groupe hvdroxy ou A et R6 t'arment ensemble u'cc l'atumc de carbone audncl il; ont rattaché, un groupe cvcloalkvlu ayant 3 à 6 atomes du carhone. tin Lroupe éthvlènc (C=CkL) ou un groupe carhonp (C=O) ;
R représente un groupe alkyle ayant 1 â 4 atome; du cLUlxun.e, et Cy représente un groupe phényle ou un groupe lletcroaromatiquc ayant 5 ou 6 chaînons ;
en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule XII :

R1 Cy eN R5 R6 (XII) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R et Cy conservent la même signification que dans les composes de départ ;
h) si nécessaire l'aire réauir lu composé de formulé XlT avec un muent halondnant nommé par exemple le 1-cllloronlcthv f l fluoro 1. ~-dlu7oiliahic~rlo 2.~Penne hiPtétrallwuoh(rate) à tcnlpéruturc ambiante pendant cunv iron 30 minutes i 2 hctuc,, patin obtenir le coulposc de (ornlule MOI :

HaIR3 ' COOR
Fil Cy N

H XXII i clam 1atli_iclle R 1, R?, k-1. R4. R>. R6. R et cveonserveut la incme ~ïTifieation que dans le con~~oscs de dclxart : et llal rchresente un atonie d halo c?ne ;
e faire r a<çir le eompo ? dde formule XII ou ie compo'é de formule XII ainsi o>btcnn avec le composé de fornrtile 111 tel (lue défini hrécederniment. Cri préseiiee d'un solvant tel que la \-mcth~ lptil7'olidone (N.MP) ou le tünuclh~ Itorinamitfe (D\IF), et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, d temhérature ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence l S heures, pour obtenir le cornpo é de formule 1g :

R9 efflCOOR

R8 (1g) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
d) traiter le produit réactionnel ainsi obtenu par l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à
24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Ik :

Cy S

"(~ Lins lacj celle Rl. R?. R?_ R-l. R?, RO, R~. Ru et C} eouiyer~cul lei meure ,i uiii~aii~,n (duc dans le, e ouirpo c~ pie ~l?part.

Les cr~inposés de tornlule I selon l'in~cniion dans laquelle R9 représeriie un alonm d'll~~ir~~ac c et IZ7 est un NioLipe ranc~~t~li~luc COOH hcrneut encore dtie prcpares selon un (Iuatriemc procédé cru~sis(ant à
a) laine reaair le compose rie formule VIII avec le dérive aeetlenïdue de 5 formule XI tel que défini prcecdenuiient, en prc~cnee diodure euiv reux.
d'un eataltiscur à hase de palladitui] tel Glue par 111 ple le chlorure de his(triphcnylphosphine)palladium. et d'une hase oreaniyue telle que la diéthv lamine ou la tricthvlamine, dans un ,o]varit copine par exemple le dimêthyl-formamide. au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le :

eR3COOR

R8 (le) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule le ainsi obtenu avec l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tctrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 ii 24 henres, de prof-crépue 1,~ heures, pour obtenir le composé de formule Id tel que défini préecdenulieut ;

L
RI R3 -rCy OH

N .-R6 O

(Id) cii iiil~ cOlllilOtic~ >e1OII i 1I1\c11t10I1 ipcn\cnl ég,11ci11c111 cll'e p)ICpd1 ticJOI] un rin~luiémc OFoc(2jé COntii"iLlllt à
a) l airc rcacir le c()lnpo,éé de formule IV précit.c avec un dérivé
alclélryde de formule XIII :

Cy H (XIII) dans laquelle :
R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R7 représente un groupe -COOR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN ; et Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînon, ;
en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78 C à 0 C, de préférence à -8 C, pendant une durée d'environ 1 à 24 hcurc;. (le préférenec 2 heures, pour obtenir le composé de formule Ij:

ti c R1 _ y OH
R' ~/ ! H
-s-0 R8 li d~iu, laquelle R1. R. R R-4. R7. RS, RI) ça Cy con,er~eut la nictne quc dans Iks eon~po,c, tic dcpart;
h) ;i nccc~,air~ rédtiirc ou otidc r le conipo,é de formule Ij ,clon un traitement idcutigluc h celui décrit â Retape c) du second proccdé, pour ohtenir le c'oiupo,,é rte loruiulc l R1 R9 Cy eN O 5 R6 ~.

R8 (I}
dans laquelle :
Rl, R2, R3, R4, R7, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ ; et R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ;
ou R5 et R6 roi-ment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C-O) ;
et si ncce,saire, hydrolvscr la fonction ester du compo,1 de formule I, par cycmplc par action diane lia,e mincralc telle yue 1a lithine ,eloii de, niodcs opcr~itoirc, hicn connu, de l'honiumc du ructicr. pour ohtcnir, aprc, Uaiirn~cnt ~icidc.
le coiup~~,c (le lormulc lk u~u, ,al surine d'cc ide lihr'c R4 o7 R1 R9 y OH

R
~
fl' R8 (Ilc) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ.
Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un sixième procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIV :

Cy H (XIV) dans laquelle :
R3 et R4 repré~cntcut chacun, inck pc11damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halo~~ène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbonne, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxv avant l J -1 atomes de carbone Cv ieprc~ente un groupe phen le ou un groupe httéroaronrati(1ue ayant 5 ou 6 rhainon~ : et 11i rel)rc~ente un atour e d iode, (le brome ou uncroupe to~vlate (ii lrilimu)ron:cth,ume-yultonate cil l~rc~enre c1 11 11C have. connuue en particulier le hutr l-lithium 113 I[i) ou di1HoTropv le unidure ~1e lithium t Ll) \t. et d'un >oolvant tel pue le téuahvdmoluraue ou l'éther. ) nue Vit') cml~crature d'en ii011 C à U <', de hrPRRcreuee à pendant unie durée d'env iro:~ 1 4 11cui~c~, de ~ülcrence _' lmeure=. pour obtenir le coml~~~~c de formule Ri Fi9 Cy Qf \
R8 (XV) dans laquelle :
R1, R2, R3, R4, R8, R9, Cy et LG conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) si nécessaire, réduire ou oxyder le composé de formule XV selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule XVI

eN Cy RO
O

Omo`' \
R8 (XVI) dans laquelle :
R1. R2, R3. RI. R.S. R. LG et C\ c:<oncrvcnt la mènic ~icnil'icutiorn que dans le c~,mh~~st: de ~iél>art : et R5 et k( rehr~~~enicnt chu~~un, inc1cl)enduniment l'un de l'autre. un atcnuc c1 11~c1r~.~~~cnc.
tnl atc~rnc (1,1l'il ioupc livdmy.\ :
cru Rs et RO inriuciit en<cn~hlc a~c~l uiciuc de carbone auduci ils mcn1 rattaclic= un groupe carhunr (1<~=O~
> traiter le c~>nilu~,c (le ti,r>>>ulc \VI 1ru l'he~~ic~ul,un~1r de n~~,l~h~l<~nc en hr~,cncc <I u~~ ca~al~~eur u h~i~c de quc pur e~cmhle l ucetatc de l~alla~liun~_ al un li_<in~( ~li~ I~l,c hl~n~hl~inc tci ~luc I,ur cren~hle 1u lriicrhuir Ihl~~,~l~llinr.
~ti ~l'unc ha,e n~iurralc telle ~luc le rarlu,nute rte ~~xliun~. ~ian~ tau ,olv unl COMMc Par c.ycn]hle le ~Iimd[hi~r~dthnnc. au rcrIuy. pcnclant [} i inutc, à 4,5 hcurL:,.
huer o111 t Il' le ~.~~in1~c~,d (lc fo~rnnilc Ik R1 R9 Gy OH

R2 'S-(Ik) 5 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans le composé de départ.
Les composés de formule I selon l'invention dans laquelle R5, R6, et R9 représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon un septième procédé
consistant à :
10 a) faire réagir le composé de formule VIII préparé selon l'étape a) du deuxième procédé précité avec le prop-2-yn-1-ol en présence d'iodure cuivreux et d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le chlorure de bis(triphényl phosphine) palladium (II), et d'une base organique comme par exemple la diméthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant convenable comme par exemple 15 le N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, pendant une durée comprise entre 30 minutes et 6 heures, pour obtenir le composé de formule XVII :

O

R8 \~ll) dci kRjucHc k1, k et k coI1 Lrvcut H mdn]c ,i~nili~~ati~~n kUC d tn Ic, ~~~nip~~=c de ~1dlr,~rt h) luire rhieir le conipo e de lormule XVIl precite avec une source (le brome.
conune par exemple le irihromure de phosphore, dan, un ,olv ont couv euahle.
conunre par exeniple le dichlornrdthanc. à température amhiante, perndant une Llurec;
environ 1 à 6 heures, pour obtenir le eomposd de formule `VIII:

R2 C:N~Br R8 (XVIII) dans laquelle R1, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ c) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec un composé de formule XIX

cy (OH)2 B (XIX) dans laquelle (Dy représente un croupe phényle ou un groupe lydtdroaroi urtique ayant cinq ou six chamans R3 et RI ici dsentent chacun. in(idpeuduituI eut l'air (le l'autre, un a(ome c1 h~ clro~~ ne tin atotue rl haloueite. un croupe alkv le avant I ht 4 atomrua (le carbone.
un groupe.
hvclrosy un groupe ulcoyv ccctit 1 a,4 , sotties de carbone: et R7 repie enic un croupe (COR. un croupe hioiso;tere d'acide curhoyy li(lue tel quce le croupe yullonanride ou un croupe -ON
Clams mil soli ar;t cons en~thle. comme par exemple un itt lance d'ethanol et de dioranc.
en pic,etrce duo catctlvsetu à hase rte palladium. connue pci e.Nenrple le conrpleye hh lhhdl,pf O (11 (`I=- et d'tunr hase con~en~rhle. commue p<ir exemple le cc hom~rte pie olai>IlUr7, a un tetupdretu e eûiuprl~e cumin la leutpdratUle uuhicutc et la tcmpéraLurc pic rcllu_y du ~~)1v anL pendant Zinc duréc (unv Trou 1 à 6 lhcurc,, pour ~)htcnir gai i le cujiipo c de I riuulc Il R1 R Cy R7 N

R8 {Il) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R7, R8 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R9 représentent un atome d'hydrogène, Cy représente un groupe thiazolyle et R7 représente un groupe COOH peuvent être préparés selon un huitième procédé
consistant â :
a) faire réagir le composé de formule XVIII précité avec du cyanure de potassium dans un solvant convenable, comme par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de transfert de phase, comme par exemple le bromure de tétrabut } 1aunmon i u m. à température ambiante pendant une durée de 8 à 24 heures, pouf- obtenir ainsi le com po~,,é de foriuule CN~\CN
R2 k "S
O'~

~i ~Lii> layucllc J L 12 et R c~ul~crvcr)t Ici ménlc~ ~iciiilicalioii ~iuc cl<<n, 1r, c<~n1i~o c (le (lépalt ;

I)) Lare rceeir le ..oi lpo c (lc i~ onnIe .A\ en ~~)Inin)n il;IIIv un ~oIvuni euii' cnal~le. connue pul cucn)l~lc un nléla)Ice de (dtru! drofuruiie et l cau., a u du lithiofho,hhute (le üiéthv lC à une temhératurc comi)ri,c entre cil iron SO C
et 120 C
pendant une durée iroit 1 â 0 heure;. pour i)htciiir le coll~}~o~d (le 1'brinulc XII

Rl S

N
R2 -o 0 ti R8 (XXI) dans laquelle RI, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
c) faire réagir le composé de formule XXI avec le bromopyruvate d'éthyle, dans un solvant convenable, comme par exemple l'éthanol, à température ambiante pendant une durée d'environ 12 à 36 heures, pour obtenir ainsi le composé de formule Ih:

R1 S ~` C?
N
N

-{

-R8 f l ii) clona layuellc M. R2 et RS con,rr~ent lu nicmc ~i0l1ili<<ition ~liir ~ian~ lc~
col>>hu~cs de drl)urt i) ,i ncecõnitr. h~~lrol~,cr la (onction c.tcr du c n1posé de lorrnille Th.
pur c~~mhlc pu action donc ha~c iuincralc telle glue la lithine ;clou (le, mode h~ratoirc~ tien conniiti de l'homme glu 11)01i0!, tour obtenir. traitement acidc, k compoP (le Iorinuie li ,a loriuc ci ao irlc libre O

O' \
R8 (Ii) dans laquelle R1, R2 et R5 con ervent la nmêmc ~i~unification que dans les composés de départ.
La fonction acide carboxylique des composés de formule lb, Id et Ik peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci-après.
Les composés de formule I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère acylhydrazine, acyl-hydrazine carboxylate ou oxadiazolone peuvent être préparés selon un procédé consistant à :
a) faire réagir le composé de formule lb, Id, Ii ou Ik sur un carbazate en présence d'un agent de couplage tel que notamment le couple de réactifs 1-(3-Lï i i " 'f H HH la.aminopropyl)-3-éthyl-c< rbodiimide (EDCI) / 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAT), dans un solvant organique tel que en particulier du toluène à
température ambiante et pendant 2 à 24 heures pour conduire à facylhydrazine carboxylate de formule lm :

H
Ri R9 Gy N N OR
i i 'R6 R8 f1n~l dans leu{ucllc RI. k2. R3. Ri. R . k(~. R . TZ~~ ~'t Ç c~~n>cr~cn( (.~ inJiuc ~i~ni(ic~ali~,il c{<<c clam lc, C&)l1 0L de cicï~,ut : et R reprc,entc 1111 atome d h~~lroncne ou. uin croupe ~tll ale ayant I à 4 a lonncs de carhone Il '.t~ iS'~2[lll ~. In, lIl`~e ~~' =t'Is!il 1311'-~I~
~t i Lr !iiCu ~l!niun ile i l i111.iC'~.:_ Lu I' 2tlc~'i:iuuie par ~~ ~~'ill' u r _ ~` ~' llci.llll ~

~I !I... _'n i':!rideulier lt <li, iniii r~': 1', _'~ltni]li_'_ lli?l l]' (='1~tc~1,1 une nn l-it'.dui/itttc e) ,i néceõaire. e cliver l'acv1-hvdrazine en présence d'wi adent de couden,ation (el que le carbonvlcliimidazole (CDI) dans un solvant organique tel que le diclilorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 15 heures pour obtenir 10 l'oxadiazolone de formule In:

O
R3 R4 C?~
.,, ,NH
R1 R9 Cy N

N
WR2 ~0 0 \
R8 (ln) Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un 15 -groupe bioiso,tère sulfolnylcarbamoyl ou un groupe dérivé peuvent être préparés selon un procédc con,i,tant â coupler le compo,o: de Cornlule Ib, M. Ii ou Ih avec un ,ulComuuidc en prc,encc d'un agent (le coupla~~c tel que en particulier le couple do 4- un on g anicltle tel que le di~hloromril~aue ,1 tempcratlur amhiante pendtull 12 à 74 heure,.
I e, eonlpo,~, de lHuniurle, 1 selon l'invention. dao laquelle R7 repré,ente un, groupe hioiu~,t~re i~o.~a~ole ou un ~cro~_lpe dcri~~ tel qu'un croupe i>).yaiolone peinent cire pr 'Clou uni proeddd eorl>i,laui à
a) aetiver Iii fonction acide du eonlpo~e de formule Ih. M. Ii otl Ik 11 l'aide du 25 u houe Idiimid,liole ('U1 i ci le faire rduetr ~u le el de n~<1_~nr~iunl du nlonoul: l n lle d ctlly le h~ cycli<cr en hr~;encc et }~~ciri~.~~1~u~tine et en nmilictt ba~iclue ~i trn~hératurc amhiaule pendant à 4 Plirs peur ehtenir le c<~mhr J de Cin-Im]nie in a Rl R9 Cy R1 eN R5 R5 a \
R8 (Io) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
La fonction cyano représentée par R7 dans les composés de formule I ou Il peut être avantageusement remplacée par un groupe bioisostère d'acide carboxylique selon des méthodes bien connues par l'homme du métier telles que les méthodes décrites ci-après.
Les composés de formules I selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère tétrazole peuvent être préparés selon un procédé consistant à coupler le composé de formule I ou de formule 11, dans laquelle R7 représente un groupe cyano, avec de l'azidotriméthylétain dans un solvant tel que de l'ortho-xylène, pour former après 10 à 24 heures. au reflux du solvant, le tétrazole de formule Ip Rl Cy R2` N

R81pi (Lui', I<iqiic1le R1. R2. R3. RR4. R5_ R. k S, k) et Ç'~ m)u1 r~enl la niJme que darne de dehiirt.

Les eonipo;c, de loi-mule 1 selon 1 ' i ivCiition. clan; laquelle R7 represente un groupe bioi,o,tère oxadiazole OU un groupe dérivé let qu'au groupC
uxadiazolone peinent erre préparé, selon un procédé consistant ùi u) udditioriner l'li dro:yvlamine sulfate 'me le groupe e}uino du composé cle formule I ou de 1ormule Il. dan, lapuclle R7 représente un croupe evauc~, eit prc,cnce de Il iéthv uni me et dl'tun ,olv unt tel que de I'ethanol b) l'aire réagir le composé obtenu avec du chlororernnue d'cth}le pendant 18 à
24 heures i re k7 u t du solvant pour obtenir après traitement acide. le composé de formule Iq /

R2 1 J~

R8 (Iq) dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 et Cy conservent la même signification que dans les composés de départ.
On peut encore citer les composés de formules 1 selon l'invention, dans laquelle R7 représente un groupe bioisostère thiazolidine ou un groupe dérivé
tel que le groupe thiuzcolidinedione ou le groupe thioxothiazolidiiioine qui peux eut être priptirés ,clou un procédé con,istant à réaliser une condcn,ution de IVluevenugel d'une thiazolidine sue le eotnpo;i de l,ornnile XXIII cru présence dVun ,olé
uni incite tel que le tolueuc. d'un eatul"eurtel (lue lu piperidine et en pni enee d'acide uicctiehie'.
R 3,, ,__ ,~ C H O
R1\ Cy ) P8 t \~Ilti d.ui, lapuelle 1Z(. IZ IZ R 1. IZ et C~ eon,erveui lut munie ,iieuition prie J,tn, le;
eniipo,c, de départ.

Lc c~~mp<~~c tte ic~rnnile XXIII. putt ctrc ohtCnu selon uu proccdc cle rduli udun iclcnticluuc à I'ctapc c) du ycptu n)c pr<mcccic. CI) fai<<u~t rcc ;it' le eokuupod de formule X 1H prdcité u ccc le conipo de tcurnliilc XMMV

Cy (OH)2 B (XXIV) Les composés de l'invention ous forme de sels des acides de formule lb, Id, Ik, Ii avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide de formule lb, Id, Ik, Ig,(Ii et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.
Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage"
seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classigiic.
Les excmplcs suivants de préparation de composés selon la formule I
permettront de mieux comprendre l'iu cation.
Dans ces exemple . qui ne sont pas liniitalif, de la portée de l'invention, on dc~~i~Ync pur prcl~clration Icy Cyc111p1cs clcrii~ant la ,vntlië~c de coiiip és i iicrmccli~aires c'i par CW111p1C~ ccu dccri~~ult Ta ,~nthc~c clr u nipo>c clc loi nlulcrIi.cIoii l'invcntiOii.
1_C~ al~rc i itlOn~ 'UI~ ciiIC> nui CIC uuiuIi cc ;

-(_ TI:C~ : cuLnniirilu.
-DC\1 : duchl~~r~~nidtluinc.
- I)\I OP : cliIncll1v Icildi?npr riclinc 1)~II~: clin~~thov~ccllicinr.

1)\IF : ,V'. -dimcth~ Morin iuidc.
I 1SO: di >cth~Lu1to.ry(lu.

- HOAt : 1 Hycituy 7 azahenrotriazolc.
- H-C
- LiOll ti(le (le lithium, - %1uSOj : su t te de ma~ncsiuin, NH C1 chlorure d'anln]unium, NMP : N-méthylpyrrolidone, - NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium, - NaC1 : chlorure de sodium, - Pd2(dba)3 : tris(dibenzylidèneacétone) dipalladium(0), - TFA : acide trifluoroacétique, - THF : tétrahydrofurane.
Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été
caractérisées par le déplacement chimique (8) calculé par rapport au TMS
(tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplez, m pour multiplet, sept pour septuplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés 'ont indiqués pour chaque composé.
La température ambiantc c t de 20 C 5 C.

1-114-(1-méth~léth~I)phé~~~1(sulfony1} _(1rilluorométh~l)-III-in(lole 1.3 ( 33.-11 mil) ~i,llvclrurc de odiunl (à 6O dan" l,hnile) Hunt cle ap)ulc"
p~~rtion par portit>n >i_ir une yulu.ulion de 3.O (1f,. n:Al) tic (rilluoroiullii~l III--n~lolc 1an~ 3O n:L de (ctrah~~lrnftir.u~c. l_c 1lnllLIuuc r~~acti~~nncl a cté
a<uitd 30 minu(c, ~O 3l lcnipcrall ire puis -1.35 (P).-t-I ni~I) ale u1llor1u-c (Ic -I-( 1-1113t1ivlcthvl)-1~enzcne~ullonvIu en olIll ioii plan, mL LIc lcu1111v(IroIulaile nul dtd ai~uitd~ Icntcn:cnt.
Ih30 (1' uuitation. le uiclanIuc r1actiunncl u été I~~clrol~=c lnu ~1c l c.~u c't cluaii 1'cuItcm 4 cth3lu.

La pha,c vr anipue a elr,,uitc cté 1avcc par uuc solution arltreu,e "aturéc en ~aCI, puis échée ur ,tillatc rie maLné,irunr et évaprorce ',ou pre~,ion réduite. Le ré,iclu obtenu a etc purifie par chromato~crahhie sur et de silice en é1tant peur le c~clohexane puis progres,ivenrcut par uu tnlélangc e et uhcyauc f acétate (l'cthvle 5 (r)0/10 Le,, fraeliun; miitenaut le produit attendu ont été réunies et concentrées â ,ec sous pression 1 - cc1 r111e peur cl(}nmcr 6,36 g de l [~ l 1-mcthvlcth1)phéii 11,ulfonyl]-5-(tril1 u0rométhyl)-1J1-indole sous la forme d'un solide orange (ren(lement = 69 lo).
'H RMN tif ISOdrõ 300 MHz) 10 6 = 1,14 (d, 611), 2,93 (sept, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,01 (d, I H), 8,06 (s, I H), 8,17 (d, I H).

PREPARATION II
5-(chloro)-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indole 15 En opérant de façon analogue à la préparation I au départ du 5-chloro-lH-indole, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un liquide jaune (rendement quantitatif).
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (dd,
20 1H), 7,88 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,96 (m,1H).

PREPARATION III
1-[[3-(1,1-dimét h N let hy1)ph én~ 1 Is u I fors % l]-5-(t r-illuorométhyl)-1H-indole L.n ohéranl de tacon analogue à la préparation 1 aru (lcpart dlu chlorure ((e 25 tertiuhut~ I heuzcnesuttun le, on u obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rcnden~cnt = 98 %).
1 _ SAC.
1'Rh;I'ARATION IV
~(l :Acide 1 (~ 1 (I-méth~ Icih~ I )phén~ l ~sulfon~ l ] t t rit1uorométh~ I I
ll1 indr~lc ?
huronitlue L cure solution de ~,5 r 14.1- rnM) du -111po=e cinenlu ,eInn la plepumratiron I
fion; ~m)aiLde tetrrh~clrofurane re(roicli u -T (' ont etc adciiliunnc~
~~outtc ü soulte 14.03 nmL- (77.-I(i 11\I, c = l.O\t dLui~ hcyuule) (le hutvI-litimmi (BtiL..i}. Le niél~in _l' réactionnel a été réchauffé Ii tenipéruture uni)iante et usité 2( nlinitle;
upplénicntaire,.:Aprè; rclroi(li ciiicnt `i -78 C. 5.S7 nil. (25.-L nl~\I) de borate (le 1rii;ohr()py le ont etc ta(lditionric',. I_c mclan'-'e réactionnel u etc uLité
u temhérattue ambiante peul int 18 hcurc,. Fimlrul <é bar 150 niL (i'cau et cytrait p<u l'acétulc d*éthvlu. La pIm c or<auniyuc a été échec ,ur ;ullaie de niuunc~iuni et é~ahrnée ;ous preõion réduite pour donner 6,5 ~u (L'une huile verre. Le prochlit i été
utili,c brut (I(lns la réaction ~uii ante.

PRÉPARATION V
Acide 5-(chloro)-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indole-2-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation II, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.
PREPARATION VI
Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation III, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.

EXE\1PLI21 ;lcide 2-tluor-o-4-[[1-[1-4 -(l-méthvléth.I)pliênyl].,~ u1fon~ 1]-5-(trifluoronuéthy1)-1H-indo1-2-, I lméth~ IIhenzoï(Itie, méth~ I ester l'u ii Lniur dé 0)Otl niu (7.11) 111NI) (lu co iupoé ohtcnu ~clon hl prcharution IV, 1f1 mou t7.1L) niNI) 1 ~~,tcr ~ncth~li(luc du l uci(ie > lhr~~uioluuth~l) 2 inoio-hcn~oi(Iuc. i_'().-l0 mou 11).11 111M) de l.7O insu ((. O mllAi) (le carhoii ute (le )o(liuiil. iO uii. (beau et ~O nil_ (I éth~Iène m) l~eol (liniéth~l aller a cté (li;nifIc ou, rcilu_~ prn~lant (Icuy heure;.
Le nu1lan'-,c rcacti(+nncl u été (filme pull (ic l'eau et uytmiit dluUy Ioi, pur le (Iicliloronléthanc. Lc, pl1uvc t~mu umllllle~ 1ellllle, ont etu ,cclmuu, gui ~lillatc (le Ill<l~
Ile,lulll dAupoi1u ,oll,, pr~'~~i(in RCli' c. l.u rc. lu -1blcu m a 1t1 parue par clirlllil~Ito~?rupluc uni ,'ui clé ~tliL'c en quant pur le cv~lohetane puis prt~~_rc~~ivcment har un nidJunuc cVeloheyane /
~reciatc d eth~ le i~)~/ ~i~ ). Lei fractioio eontcnant le hrodt.ni1 aflcndu cent cté rcunie~
et eonecntreey 9 ,Cu sous hrc"'ion réduite heur donner 290 mc d'e ter nnéthv Iidue de lucide 2 11uoio-4 [1-[;-I (I-nieth~lélhyI pliJriylJ nIft nyl] (trifI
oroniéih}l)-1H-ud~~1 ? ylln~éth} I~henjn`i~~ue <ou~ la I<~rn~e d'un ~olide blanc (rendement =
?5 `'r 1 = 132 C.

Acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthvléthyl)phényllsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-indol-2-yl]méthyl]benzd que A une solution de 180 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 rnL d'eau ont été additionnés 17 mg (0,40 mM) d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel a été agité 7 heures à
température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1N. Après deux extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été
séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 175 mg d'acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 99 %).
F = 197 C.
EXE \ IPLE 3 Acide 2-méthoxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthl I]benzoïque, méthvl ester En el)énuu de façon in alo~ue â l'eyenlple 1, au départ de Lester méthylique de l'acide I II,r~~mnon c.th}I) ll~cthovv i,en~t~igtre et du ec~nrpo e obtenu >elon la hrch~u atiurl 1'~, on a obtenu le produit attendu pou, forme (hurile jaune (rendement 'lIR11~tl9 rSO .25Uy1II~I
= 1 ,d .0 11 ) .1 t~eht. 111 t;. l1). ;.7S (;, :7I l~. -l.-I() (,,, 'l j).
6.5x i.. 1 [1).
(u 2 (dd. 11I). .O~ (d. 1Iii. 7..i~) id. 'I1 i. !.5 d. IIII, (k (dd. 11H Itl ~[{).
7,07 t~. lII~, .2 rd. "l11t.

h:XFi\IP1.i; 4 Acide ? méthot~ i l k-{(3 11 tnéth~icth 1)ph n, I~sttlfonyl] (tritlur~rométh~I)-111-i.ndol-2-yIméthyI]henzoïqLie I II opCr nit de I~1~OI] allalO,Tuc à l'Cxcmp1C 2, <IU départ dtr. ~OIIlflO C
obtenu c1nn l'e.rcn~ple 3. on a oNtcull le produit attendu (n mc (I'liuilc hci,ne (rcndcinent = ~J~ r ).
HP. 1 (I~~ISOd,,.25i):1IE-ii) 1,15 (d, 011), 2,92 (sept. 1H), 3,73 (s, 311). 4,4,~ (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,00 (d, 11[), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, IH), 7,64(dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,51 (s large, 1H).

Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]-2-fluoro-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 12 %).
F = 127 C.

Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyllhhényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]-2-fluoro-benzoï(lue EIn opérant de façon ai lonue à l'c.xciliple 2, au départ du composé obtenu yc(~,n l'c.yempIc 5, on a obtenu le produit Rendu sous l'urine de eri~tatix hlnnnc, l rcndc uniit = 34 1 11)0 C.
h:lh: AII'LL; 7 Acide 3 l (3 (1,ldiméfh~léth~I)phény1 tsulfonv11-5-(tritluuroinéth~I,1-111-inclol-2-v 1InIéth' I1henzoïque, méth~ 1 ester En opérant (le fanon ;in~l1~~~ re ù l,cycmplc 1. atu (lchirt Je l cStcr ri li ligIuc de l'acide (bri~in~iln~th~l) hcuioi(luc ci (iu conlpu'é ohiernu "clou la picpara iurr VI, on a obtenu le produit Ittendu,ou, foruie dune huile orange (ren(lemcut = 15 1HR\1\ (1)\1_~Od,,. 25(1 N111 ;
5 = 1,17 (s, 9H). 3. ~ 3 (,. 3I 1), 4,51 (, ^H), 6,55 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m. 41I), 7,81 (s, 1H), 7,86 (m. I H), 7,95 (,, 1 i l ). 5. (d. IH).

1,,X1?3'11'LE 8 Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméth)1éth)1lphényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre cristalline beige (rendement = 95 %).
F = 146 C.

Acide 2-fluoro-4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 22 %).
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) = 1,16 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4,53 (s. 2H), 6,67 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), r,(~5 (m, 4H), 2 , 3 (lu, 1H), 7,97 111), S,27 (d, 1H).

h;AF\ll'LE, 10 Acide 2 fluori~ l [{ 1-[[3 t 1,1 ~lin~éth~ Iéth~ llphcn~ l~st~lfon~if 5 tlri(luor~~mc~th~ l) If/-indiil-2-%IIJ1H 1h~l~hcntoïgtic31) 1.11 opcr;int de fil~_,n analoelie ~i l'e eniple tu départ du eoi ipo,e obtenu selon l e\eIuplc (~. ou a obtenu le 1o di111 elteudll torr (ointe (I(' crkterl.A li(`ree (rendement = ~~ , 1.

t X1; A1PLL 11 Acide 4-j [1-[[3-11.1-diméthc1 éth% I )phénv 1jsu1fonv I ]-5-(t riIluoronnéth}
l)-111-indoI-2-N I ]tnéthN I j-2-méthoxv -henzoüque, nléth~ l ester lIn opc'rarnt de Maçon nnalogue à I'eycntple 1, au départ de l'ester méthylique 5 de I'acide -1-(hronnuiii et hv l)-2-mctllo~xv-lie n/u'iq uc et du conih(),é
obtenu ;cloti la préparation VI1 on a obtenu le produit attendu sous forme d'itne huile nnarron (ren(Iement = 19 %).
'H RMN (Dy1SOdf., 250 MHz) cS = 1,17 (s, 911), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (dd, III), 10 7,07 (d, 111), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
PREPARATION VII
Acide 4-[[5-(trifluorométhyl)-IH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester Dans trois réacteurs séparés adaptés pour un chauffage par micro-ondes, un 15 mélange de 9,44 g (32,88 mM) de 2-ioda-4-trifluorométhyl-aniline (ou 2-iodo-trifluorométhyl-benzèneamine), 6,3 g (36,17 mM) d'ester méthylique de l'acide 4-(2-propynyl)-benzoïque 1,15 g (1,64 mM) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (11), 0,31 g (1,64 mM) de iodure de cuivre, 26,5 mL de triéthylamine et 26,5 mL de diméthylformamide a été chauffé 1 fois 10 minutes à 120 C, puis 2 fois 3 20 minutes à 120 C dans un appareil à micro-onde. Les mélanges réactionnels réunis ont été évaporés sots pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromatographic sur gel de silice en élisant par un mélange cyclohexane 1 icétatc d'étlty le (95/5 : /v) pui, cyclohexauc I acétate d'éthyle (90/10 ; v/v).
I_.es N actions contenant le produit attendu ont etc rétmie, et concentrée, Ii ,cc ,ou, prc,sion réduit=
25 pote donner 6,3 d'ester tncth~litlue de I <icicle 1 (~5 (trifluoron~elh~l) 111 iuclul 2 Flln~éth~ 1!henzoitluc ,ou, la forure d_'un ,olide jatutc pale (rendement = 61 1-= 12~ C.
l/XE\II'I,h: 12 1) Acide 4-(] 1.1-diil étfi tlpro pyI)pIl én.I]sulfo u% l1-5-(l ri Iluormnéthvi)-lIl-i udO1-2-v 11111 étt1 I Iheuzo que On e prclparc une'olution viwk een ntél:ui_runt ~.) de I citer obtenu ,clou L1 prc'lruatiun \ 11 rrt ~oluti~>n _lan, 1 / 5 tu[ de \\1I' et ()90 ntc d,Ihvdrurc (le ,oditut~

t,u,pen,ü~n Jt 0) '~ clan; l huile pendant '?O minute,. On a ajouté SOO LiL de cette ,t~luliou ui une solution de 1J5 mea (le chlorure (lc I (1.1 ~lin~~th~
lhr~~hti'1)-henzèneul1oîi le dan, -200 PI, de \\IP. et le mJlunce réactioiuncl a cté
ul,ité
I 'S lieurs, u ieinperature ambiante. Le ,oo1v auut a ensuite ; ré ev apuré
,ou, pre,i<~n réduite. et on i ajouté ati résidu ainsi obtciiu 500 L d'uiic ,olution agucu,e ,aluré<
en chlorure d'ammiulium et le in lanae réactionnel a été a~-itc 15 minute. mL
13 d'uiectate d'éthyle et 7 mL d'une ,olntion agucu,e ,attirée en Nul 1CO; ont été

additionnés et le inélamee ainsi obtenu a été aeeité ~ tp)Lii*eu,enient. La pt~a.~e agtteLi,e a été extraite deux lai, uppI7iueiitaires par 1 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été raõcmblëc, et évaporées jet d'azote.
Le résidu ainsi formé a été dilué par 5,4 mL de tétrahydrofurane puis traité
par 1,2 mL d'une solution stock d'hydroxyde de lithium (préparée par dissolution de 1,25 g de LiOH dans 34,8 mL d'eau) à température ambiante pendant 18 heures.
Le solvant organique a été évaporé sous jet d'azote, et le résidu a été dilué par 1 mL
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extrait par un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5 ; v/v). La phase organique a ensuite été
évaporée sous jet d'azote et le produit a été purifié par HPLC serai préparative en obtenant ainsi 41 mg d'acide 4-[[1-[[4-(1,1-diméthylpropyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous forme d'une pâte beige (rendement = 25 %).
1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) cS = 0,52 (1, ~311 ), 1,18 (s, 6H), 1,55 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 111), 7,45 (d, 211). 7,65 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 111), 12.x)2 (, tarse. 1H).
Ln opérant de tacon analogue l'i l'exemple 12, au. départ du chlorure dit dérivé
,ulIom lé currc,hi~n~l~int, otr a obtenu le, eoompoés des exemple 13 à 26 ci_ upre .
1:XLMI'Lli 13 Acide l [[I [(3 méth~~x~phcit~l)~ulfunxl] 5 i1 il1uori~ine1h I1 111 ind~il ?-i) I jmc1h~ I J hcnzoïque \~pecl : pale béké
Iy i( nerit : 3' X11 1~11~ t U\ISOd,.. ~ii(i \Il li,) = 3,74 (,. 31f). 211). (),(12 (,. 1H), 7,17 (m. 11I). 7.25 1I1). 7.3_1 (4i. -Il[), 7,30 (m. 111), î. 16 u. 111i. 7.(>5 (d, 1H), 7,87 (4. 211), 7,9S 111), (d, 111), I2.) 1H).

Acide 4-[[1-[(5 phén~1-2-thiénrI)sulfun~11-5-(trilluoroniéthNl)-Ill-iddol-2-I1n1éthy111benzoïque A,pcct : patc benne Rcnaicincnt : 17 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 5 = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 7,93 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, IH).

Acide 4-[[1-[(3-chloro-4-fluorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 7 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 4,53 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,56 (t, IH), 7,66 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,89 (s large. 1H).

EII,\IPI.l! 16 <Acide 4-[[1-(3-thién} tsulfonyl)-5-E tr ltioronléthyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque : pü(c hric 'II R 1\ (D\1S(d . SnO ~1ifi) = 1.5 I (,. X 11). (x.53 (,. 111 )_ 7.2L (cl. 111). 7. 3L (J. -'l 1). -03 (c1.
111). un. 1111.
7.H) (J. 11e 7.t)6 (,. III). 3.23( J. 111e H >L) H. 111). 12.x)1 (', lw'::. 1 FI).

EXEMPLE,, 17 Acide 4-trl-!(3,4-dih~dro-2II-1,5-hcnzodioyehin-7-yljsulfou)l]-5-(trif1uoro-meth~ l)-Ill-ind01-2-~ I!meth~l lhenzoïque hîltc hei~~c Rcfulcnlcnt : 2 î
11R\I (D~iSOr1,;.250.Atl-lz) = 2,10 (q. 211), 4, 14 (t. 211). 4,21 (t, 2H), 4,50 2H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, LOI), 7,31 (d, "-N). 7,40 (dd, 1H), 7,65 111), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,88 (s 1ar~c. 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1-nléthyl-1H-pyrazol-3-yl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[(5,6,7,S-tétrrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphthalényl)sulfonyl]-(trifluorornéth~ 1)-1H-indol-2-yl]méth%,I]Ibenzoïque A pect : pütc hci<~c Rendement : 1 (1 ~I1R\IN (D11SOd .500\1lli) 011). 1.17 ('. 011), 1.S'~ t>_ 411). 1.5(? (~. ~TIn F,.~7 (~. 111). 20 (cl.
211).
7.-17 i m. 21 1). 7.0 I H. 111). 10n (el. 111), 7.50 L 711). 7.11; 111). S_', l_ (J. W.
1~_`.)1HOr e,I11e iO
l;XI1\IPI.h. 20 Acide 4-111-113-(1 -]lié( h1l-111-p) razo1-5-N I )phcn)1 ltiult'0nv 1 j-5-) iri11u0rumét 111-indol-2-~1tnwIh~1tI) nz~iicltic :A~pcct : pïrlc hci~rc Rcridcnucnt : ~) `r lI R\1\ (D\1SOd ,ZOO \11-[L~
= 3,6 S (s. 11), 4,56 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,65 (s. 1 T). 7.36 (d. 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,66 (m, 2111, 7,86 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 1 Acide 4-[[1-[[4-(1,1-diméthv létliy1)phényl]sulfonN I1-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl jmé t h. I ] benzoïque Aspect : pâte hcige Rendement : 27 %
zH RMN (DMSOd6, 500 MHz) 5 = 1,22 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).

Acîde 4-[[1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-indol-2-yllméthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 24 %
1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 5 = 4,23 (in, ?H), 4,27 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H).
E\F \ll'I,F. 23 cille ~t [~ 1 3-0,1 -(Iiméth1lélh%I)-4-(méthol~)phénvl~~ulfon~11-S-(trifluoro-mélh~I)-III-indol-2-sJ~métIi Ijhenioï~Iue \~pCCt : p<ltc I~ci~~c 2) I IRlCr77CI71 EI R\1\rC)\1SC)d . 5(u) IIIli) 6= 1,19 (s, 9H). 3.S4 (,. 311). 4.40 (,~.:I0). 6.~,6 (~. 111). 7.06 (d, 11f0.
7.20 1wL -Il)-7,4k J. lff)_ I.00 (d. 1H), 7,70 (cf. 111). 7.S6 (~i. X11), 7.~)(~ (. 1N)_ y,'7 (d, 111), 12.1)() (-, lurõ~, 111).

5 F.YI:AIPLE 24 acide 4-111-(éthNlsui lfon3rilluoronméthy1)-1II indol 2-~I]méth%l]henzoïdue hitc hci,Tc Rcndcin nt : O k 11 RN F\ (DN1SOd6, 500 MHz) 10 d = 1,06 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-(2-naphthalényisulfonyi)-5-(trifluorométhyi)-lH-indol-2-yl]méthyl]
15 benzdique Aspect : pâte beige Rendement : 30 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 4,60 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 20 8,15 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,84 (s large, 1H).

Acide ~l-[[l [{2 méth~l 5-(l méth~léthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-} 1lméthti I Jbenzoïque H R\\ (I)1kOd 2~O \111 c = I . 1 ) 2 ( c l . ( B E I ) . s~, ( ~ . H ) . _'., ? ( > c p t . I l 1 ) , 4.k ( ~ . 11). o, O (,. 111). (d. 11.1).
(~l. 11). x.31 (c1, 11[), ?.1 (~Id. JII). r.ti(1 (~Itf. l10. x.52 (ci. 210.
_O~ (~I. 111 .
l If). l'.V, Lir~~c. III).

I'Ri P:1R:~'I1U\ V III
Acide 4-1 '-chlorn-111-ind()l-2-~I)niéth.l)henzoïgtic. méth~Iester E u ~>hcrant selon le n~r~de ~~hrral~~irc ale la hrch<iralic~ll `I!. au dcParC
de la k-chl~ o-2-io lo-aniline. uu 0 Ohtcuu le 1iroduit aflemlu .v0U la Cutine d un >olidc heiee F= 11,~ C.
1.n opérant selon le mode <~l~cratoirc de l'eyenmple 12, an dépara ale la hrcl~arati~~n VIII et du dcriti é soli n) le co respondant. oit a hr~paré Tes exen~hles -77à
2t) ci-ahrè;.

F,XEMPLE 27 Acide 4-[[5-chloro-l-[(4-chlore-3-méthyl-phén~I)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]-méthyllbenzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 8 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 2,27 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (s,IH), 7,32 (m,3H), 7,57 (m, 2H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H).

Acide 4-[[5-chloro-1-[[3-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl]-méthyl]benzoique Aspect : pâte beige Rendement : 14 %
11 R t 1N (DMSOd6, 250 MHz) P = -1.50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H). 7.32 (d, 2H). 7,37 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7.S(, (d. 2H), 7,90 (s, 1H), 3,U5 iii, 3H), 12.34 (~, large, 1H).

I X1I\IPLF. 29 Acide 4-11 ;-chlortu-I (3 1hién~ lsulfon I!-1I/-ind()I-2-~ Ilméthv 1 l)cnzoü(ltie \shcc~ : pute Pei_ce ;1) kelldennnt 17 ' ~
11 ktil~ 1)\1SOd,. 25(} \1111) ~~= i. 1(, (.. ~}I).(,. 7 . IIIJ. 7,21 (dd. Ill) 7,52 l~l. lai . .~0(d. ~lli_ .(,tJ(d Ill).
'~) idd, ill. 7.0)) Id. ~I1). ,3.ti' td. 111). L.~ 3 dd. 111 ). 1 ~.ti~~ t=
largc_ III L

PR1;PAR_ATION Ix N -J 2-iodo-4-1 trifluorométh~ l)-phénv l]-3-(1-méth % léth~ I)henzènesul fonamide A une olutiou tic 72 (250.80 m.M) de ~~il~~ 1 lI il'lUOum)mcth~ Il inc dans 216 mL cic p}ridine ou a ajoute ~coultc a courte Iuu une durée de ] O minute, 67.7S g (309.92 m\I) de chlorure de 3-(1 -mcth} léth, I) hcniènc~ullt)nv le et Je mdlanc>c rcactionrtcl a cté acuité 21 heure,, ü ict hcraturc ci hiantc. 42,22 ~c (752,57 nt1I) (le pota c huis ?SU 1nlõ d'cau et 125 mL (le ciio. ane ont cn,tuitc etc ajoutés.
Après 5 heures ti'acitation au rczlu~. puis 64 heures à tempcraturc ambiante et 8 heures supptdntentaires au reflux, le mélanne réactionnel a été tcmé sur 2L d'eau glacée et 325 ml- d'acide chlorhydrique ION, et extrait trois fois par 500 mL d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de mngnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 128 g de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]-3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide beige (rendement quantitatif).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,15 (d, 6H), 2,94 (sept, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,99 (s large, 1H).

Acide 4-[(RS)-hydrox%-[I-[[3-(1-méthy~létliN I )phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro-méthyl)-IH-indol-2-ylJméth~IJhenzoï(Iue. méthyl ester Un mclan,,ic cle 117.72 c (25O.S( nrM) de \-J 2-iodo-4-(trifitoorontcthyl)-phénvI1-3 (1-nictltvlctltvl)-hcciccc>c1ton,nnidc (préparation IX1. 52.-15 p lit A]) d'c=lCF mcthv lit LItc de l acide -(1-11 11 1ti 1ut)p~ nv 1)1~cm17dLluc.
utAl) (le chlorure de hie -UFiphcrtvlphophine palladium t10. 2.7 r (ld.lS in\t) d-ir,durc de cuire (cuirrei_nr 1~O mL de dicthvlamiuc ci ZOO rtiL
de di m2iii llormantidc a cL clcccl1'c ,O minutes oc tc)'I11 ~ . Lc ,or ant a cic c~ apt?rc auto rdduitc ci le r2IidU ~t etc poil id pair chrontatt) raphic Iur pcl de ~ilicc c[1 Muant par un ntclan~c c~clL)hc.~anc c(atc d'ctlty le (` 5 5 ~;~) pui, l~rL),~r<~~i~ctttLnt leur un tn~ilttn~te ci oltc~ttnc ' ;icctate d Il k, t?u Iictltln~ C(lIltCIuInf le produit ~11tc1ldl1 ont etc retlnlc,, et CO11CCI1ticc 11 ~cc ~Ou prc~~inii réduite p(uu dtlnncr ION _~ d cnLr rnétIi lL1uc de l'acide 1-((h'.S)-hvdm l [[~ (I-nldlhv ldth~ l)phdnv lj- tllt~ln} I ~-5-(trilluu1 m1Lthv1) tif i11dol-2 }l)nldth~,lj_ heil/ oiduc ou', la 111rnic Ldurn huile ~?runcc ( rcndcriiciii = 82 i ).
1H R\1\ #1)\1SOd,, 300 1/Mz) 5 = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d. 3I ), 2,85 111). 3,S0 3H), 6,50 (111. LI1), 6,80 (s, 1H), 7,53 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,01 (n1, 1H), 8,23 (s. 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, inéthyl ester A une solution de 102,7 g (193,21 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 30 dans 1 L de dichlorométhane ont été additionnés successivement et goutte à
goutte 154,3 mL (966 mM) de triéthylsilane, 10 mL d'acide trifluoroacétique et 122,42 mL
(966 mM) de diéthyl éthérate de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel a été
agité 1 heure à température ambiante, puis versé lentement sur 1 L d'eau glacée.
Après décantation, la phase organique a été lavée successivement par 0,5 L
d'eau, 0,5 L d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et 0,5 L d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement jusqu'au mélange cycloheane / acétate d'éthyle (SO/20; v/v). Les, fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrdcs à cc sot1~, pres,,iort réduite pour donner 7S g d'ester Illéthv11(uc de l'acide 4-[[1-[[3-(1-métllyldthvl)phénvl),,ulfonyl]-5-(tril'Itlrlrométhyl)-1// ind~ll 2 ~I ndth~l~hen~I1i11ue sous la fourre d'une. huile jaune pâle;
(rendeniciit =
11 W% P,, (D\1S(_)(_L,. 50O \11 P1 = I.OS id. (~(I). ~. ~~ t~cpt_ III(. ~_S~ (~. ~f[1. 1.~ Ifs. Jf). (~.h_' (,.
IlIc ,_~S (~l. ~[1).
7,45tt. III). 7.01)(ni.-III).7.,)l (d, ~I1)_i.~~~t~11.1[I)_5.~~(cr. J1f}, Acide 1 [ t 3 (I n éth~ ICIh~ I )phén~ l h,ulfiln~ 1(S t triflu~~rométh~ l) l// ind(~1 2 vI~méth~Iji)e-l/tü(Iue 1`11 opérant de façon <<nalogc le Ii l eyemple au départ dlu coinpo c de e~en~ple 31. ou a obtenu le produit attendu soufi tonne d'tun'olide blanc (rendement =5 0).
175 C.
l'REP:AR:A'I'ION V
N-(2-iodo-d-I tritluorométh~1)-phén~I)-4-(I-méth~létEivl)-benzènesulfonamide A une solution de 0.5 e (1.74 mM) (le 2-iodo-4-(trifluuromcthyl)aniline dans 5 mL de pvridine ont été additionnés 370 Iall (2.00 mhl) de chlorure de 4-(1-méthy1éthyl)henzènesulfon le. Le mélange réactiormel a été agité 18 heures à
teurpérature ambiante. puis versé sur 5 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange a été extrait par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases or apiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sou: pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluatnt par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v).
Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à
sec sous pression réduite pour donner 430 mg de N-(2-iodo-4-trifluorométhyl-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzénesulfonamide sous la forme d'un solide jaune (rendement =
55%).
F= 101 C.

En opérant de Façon analogue à la prépt~tation X au départ du chlorure du Cléri~é , l1onv lé correspo_mdant, on a obtenu les composés des préparations Xl et XII.
PREP:`,R; 'FION NI
\-(2 iodo-4-(tritluuromcthy I)-phényl)-3-(1,I-diméthsléth~Iehenzine-sultonamide \spect : solide Plane Reiidenlent 42 c 1 R\1\ tD\15O 1- 300 11I1/1 I.~ t.. 011). (cl. ll[i. 7.~h (nl..~l{)_ u. 2Il), S.lt) tci. IH), 0.0 1 (ar e.
III).

PREPAR:AT1oN xiI
X-~ 2-iode-4-(trifluorométh~ l jphéns l1-3.4-dihv dro--I-méthvl-2I~-1,4-henzox tzin+ -6-sulfonamule \~hcct : stdidc Oï IHHC
5 Rcndeincnt:S1 li F= 1'7 C.
PREPARAT ION XIII
\ -(2-io(Io-4-(tritluorométhoxy)-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzé
nesulfonamide.
10 En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-ïodo-4-(trifluorométhoxy)-aniline et du chlorure de 4-(1-méthyléthyl-)-benzénesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 91 Io).
F = 72 C.

N -(4-chloro-2-iodo-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzénesulfonamide.
En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de 2-iodo-4-chloro-aniline et du chlorure de 4-(1-méthyléthyl-)-benzénesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %).
20 F = 149 C.
E.l"E MPPLE 33 Acide 4-[(RS)-hv droxy [ 1 [[ -(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro-niéthoxy)-1H-indol-2-y I Jméth~ I Jhenzoüque. niéth.~ l ester 25 En repérant de fa~<~1~ an~il~~~t~le ~~ l'c.~c~nhle 30 ait dél rt du coiiipu é de la )~rélruaiion ` IIT. ~.~n a nI)tcnu le rwulu>~é attnrdu sous loiinc d'un ~~~liclc inunn f I nndcillenl = 01) r ).
11 l l~ I)~1~Od,. '~U ,~I11/) 1.1 2 i2. (A I). ! 3I11. h.15 (an 2'I1).
30 III . 7,; d. 'l 1). 7.42 (<1. '11). 111). ~. 5 H. 21H. 7. )' t(1, '11).
2.l' iii, 111).

E XE M 'LE 34 lcide I-(~4-(1-méth~léth~llphényl]suIIon 1]-5-(tritluorouuithoxy)-111-indol-2-' ljméthy I]henzoïque, méth~ 1 ester Lei cpLf lt de façon analo,ruc à l',- einlilc 31, tu ddp<irt de l'c~tcr (le l'ctcmplc 3:), on a Obtenu le ct1mpoc attendu ou.~ (t~rmc d'un solide hl~uic (tende ment= 1 `r 1.
F= 1t)3 C, EXE\EPLE 35 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifiuorométhoxy)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 34, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
76 %).
F = 66 C.

Acide 4-[hydroxy[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation X, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 83 %).
F = 68 C.

Acide 4-~[1-;I(3.-1 dih~dro t-n~éthvl-2~I-1.4-henzr~xazin-6-tllsulfonyl]-5-{trifluorométh~ l l-II/-indol-2-%I t1V drOyV mélhv I]henzoüque, mélhN I ester I_~:n t~p~~r~u~t de Iiiçon ut tinene ~~ l'e~cn~ple ;O. au _]cpart glue iip~~~c de la.
pr~paratiou \IL ()Il a oLtcuu le c_n~pi<c utte,ruiu honnie tin solide jaune rendemeni =_ 3 r t, I ti0 C.

1f Xl \IPI,1f. 38 Acide l-[ I5-chlore I-[(1 1 1-nn 1h~ létha l )I hén} l]sulfonyl~ Ill indoi ?-~
1]hvdro méthy111)enztüque, méthyl ester Utn Opérant (le faeon ~1f bene à J 'e yemplc Y). -Ill (lfpart de l'ester nlftlhv fichue de l'acide l-i 1 h~dro hro~ ~ nv l)-lhenioiduc et du coinpo é (le 1a préparation 1 on a obtenu le e nipo,é attendu lotis forme d'un solide jaune (rendement t3 F=71`C.

I'IlEI',tR'TIC7tN XV
Acide 4-[(1RS)-1-hydroxy-1-méthyl-2-propynyl]benzoïque, méthyl ester Sous argon, 44,9 mL (22,45 mM) de bromure d'éthynylmagnésium ont été
additionnés sur une solution de 2 g (11,22 mol) d'ester méthylique de l'acide acétyl-benzoïque en solution dans 40 mL de tétrahydrofurane et le mélange a été agité
une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH4C1 et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,3 g d'ester nlcth\ lique de l'acide 4-(1-hydroxy-l-méthyl-2-propynyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 33%).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 1,62 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,2 .4 (s. 1H), 7,69 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
PLI': 39 Acide -I-11-f I-[F3-(1,1-diméth~léth~1)hhénI~ ICstiIfon~11-54tril1uororuéthv1)-indol-2-y1]-1-IhIdrox. uthN 1Jhen/oïqlie, ntétIi I ester 1111 Ohélant de tacon analoeue à leyenuplc 0l), gui ~lé,~art ~1e l e~tcr de LLL
hréhara iH~u .NV' ci du conih~~,é de la }?réh~~ration .NI_ on u oàteuu le attendu 1 0 1 1 1 1 c d'ut1 ,011de hei e (reculement = ;1i) EXL;A1PLh:40 Acide 4-j~~ chloro-l-[[4-(1-rnéth~Iéth~l)phcn~ I~sulfon~l)-1H-indol-2-yl]
tu.éthNIJhenzoïgue, rnéth.I ester Lu opérant de t'~icon artalo ue à l'exemple 31, au dép.irt de l'c,,tcr (le l'exemplc 38. on a obtenu le con~l~~ c attendu sous Corme tl un solide blanc (]rudement = 74 ).
1' _ 9) C.
EXEM1P1,E 41 Acide 4-[[5-ehioro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]
méthyl]benzdiq ue En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 40, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
79 lo).
F = 192 C.

Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 36, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).
F = 123 C.

Acide I-[[1-([!-(1-tncth~léthyl)phén~ ] ulfon~I1 * (tritluoroniéthyl)-1H-ïndol-1 I1méthv i Jbenzoïque l'In ohénnnt d ):I ou ninilocuc ,`i I c~cmhlc "_. nu d~~lrut de 1c~ter de 1`c~crullc -L. vii a ohtrnu le <~oin[~o~é nitciidu ~oii> t n ne Lun olidc blanc (rendement 1? `; L
LX1E;111'1,1E, 44 Acide -l-J J 1-J 13.4-dihN dro l méthv 1-211- I,1-hcnzoxazin-ô-v I )sulfoné 11-~trilluorométhvl)-111-indoi-2-vIJméth~IJhcnz(üguC, méthyI e'.ICI

[ii ohcranl de iaçon analr~~uc 3 l'c.yc!llpIc 31, au dchart de l c,tcr de I'ctemp(c ;?_ on a obtenu le c()Mho 3 attendu ,oui f~~rnrc d'ui~ solide blanc (IC ndenient = /1 (.r ), F=h3 C, IE XI,\IPLE 45 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méth' l-211-1,4-henzoxazin-6-yl)sulfonyll-5-(tri fl uorométhyl)-1H-indol-2-yl]méth} I] benzoïque En opérant (le façon analogue à I'exelnple 2, au départ de l'ester de l'exemple 44, on a obtenu le compose: attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =
31 lc).
F = 206 C.

Acide 4-[(RS)-1-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényllsuifonyll-5-(trifluorométhyi)-1H-indol-2-ylléthyilbenzôique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 39, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement =
62%).
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 1,13 (s, 9H), 1,62 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

Acide 4-[(RS)-1-[1-[[3-(1.1-(Iiméthy létliyl)phényllsulfonyll-5-(trîfluorométhyl)-1Ii-indol-2 -y I j é t h[ I,l b e n zd üd u e Vii opérant de l~lc~,n arialogzne à l'exemple 2, au dcTart de J*c,,lcr de l'exemple 46, on a obtenu le cc~ml~usc ttt~:ndtr ,ou, 1~~rnrc de cri,tauy hlanc~ (rendem ent 65 %).
F= 717 C.
t xI:A1PL1148 Acide l ~ I 1 j ~ 3 t 1.1-di-néth~ léth, l )hhény I Jsulfonp I riflnorométh% I
l-1Il-indol-2-y I~méthv II l enzoïgfuc, muéthN I ester 1'n u~éltnee cde 2>0 'ne (0.52 itnMl de A'-~?-ï~~ lo l itriilu~~iomctll~lt hh nvIj 3 (1.1 diiiiéth~ (éth~~l) henièilc,uIloin mile obtenu la préparation XI. ()O
mg fO.5 m\I) et ~ici~le (2 hropyn~It henioirlnc. lllélll\l 111L, )_()l 111M) de ehlortlïe dcc hi,-trihhciu Ipho,phine pnll.uIhnn (Il). I2I)3 ing (0,03) m\I) (le iodure de 5 enL ie, 2 mL de tricthv lamine et ' mL de diméth~ Iforinanlide a été ehanl lé 2 (ois '0 minutes à 12() C Inn un appu ~il h niirro onde . Le inclance réactionnel a été
dilué
dnw, l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La pha,e rir~~ani~{ue a été
séchée sur sull'ate de ii~a ncsitiin et cL aporée sous pre,,ion réduite. Le résidu obtenu a été
purifié par cln oinatographie sLir ccl (le silice en éluant par le c} eloltexane 1 acétate d'éthyle puis 10 prcogresidvenient par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80/20 v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 83 mg d'ester méthylique de l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl]
méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 38 %).
15 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

20 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-indol-2-yl]méthyi]benzoïque En oplnnit de façon analogue à l'exemple 2, an départ de l'aster de l'exemple 41). on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc: (rendement =
83 ).
F 128 C.
FIXE'\ IPLh: 49a cille -l-1j 1-[(3-( 1,1-dimêth~iethvl)hhcnVI]sulfon I -5-( tri11uoi'oincth~II-ll]-indo1-2-~Ij mcihvl)benz~~ïque sel de sodium \ une ~olutiou de 2OO nie ((), 31) n1,A1) d'acide 1.1-linict]i~léth~1)plién~ll~ul~on~(I-(~-(tri(luori,niéth~l) 1H in~lol Ijmcth~ljhenr~iiclue i(1 nil, de tétrall~drolurane. on a I5,5 Inc fo_ rit\t) ~i h~ciro~mle de ,ocliiiin. I_c nii1 eu rcaetioin,el e éte aeitc nue nuit <i ~~apuré pou, v21e pour obtenir 105 nie de gel de ,oditi.m Ife Uaeide 1-~J I i -(1.1 dune[hvlutin1)I)hdn}11]-6 (triIinoroIll dthvl)-1Il indol 2-~l?Il ucthyI
1)enlroi(luc ,ouI, la (orme <l'un ,oIuIu hlanc (rcndcnlunl = ~)! `t.
11 R1I\ (D\tSO. -d)U l1iz) 1,1 S (>, 1)11), t. 3 7 (,. -'11), 6,39 (s, I H), 7,10 (d, 2H), 7,48 (t, I H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, X11), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).

EXEM1PLE 49b Acide 4-((1-[[3-(1,1-diméthsléthyl)phény 11su1 f'ony1)-5-(trifluorotnéthyl)-1H-indol-2-y1]méthAl11) enzoïque ; sel de tris(hydrox nié1h3l)aminométhaFi e A unie solution de 200 mg (0,39 mM) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 47 mg (0,39 mM) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été
agité
une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 110 mg de sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 45 %).
'H RMN (DMSO, 400MHz) 6 = 1,17 (s, 9H), 4,45 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

EXEMPLE 49c Acide 4 [[1-[[3-{1,1-din~éthyléfh~ I)phénj l]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyI benzoïque : sel (le pipérazine A nnc solution de L)O mng, (().17 mM) d' cidu 4 [[1 [[3 (1.1 dintdth, Idihy I )phunL J,ul(om l -0 t lH Iu uoundtlt~ I) 1//-indol-2-~ 1 ~iudihv I )hcnzoï~luc (l'In< 1O nmL de tutrahhvdrof urunu. on a u1jout7 15 mu ((1,1 î ni t) de 1)il)druziitu. Lc Ili iIl cil rdactiunncl a dtS ~nLilé une heurt lïunntuu Il tcnih<niti_uc Ili ihiaIll ~. 1Lui, Cv~~l)(rc pou, idu. Lu nLi(iu a Cnntnitu dtc L 1\d ~ucecõi~cmcnt li l dthcr de Idtrolu. 1uti~ à
)) l'ddicr didtl~~litluc 1)ur oh(cnir inu du ,cl de I)i1~~razutu de l'acide ~~
1 j~.) (Iiiudtlly Idtliv l ))hcnv 11,Ill1'onr l -0-t iritluoroindti 1) l // indl ~ I
JnlcThv I ihuntuitlnu ou, la tnrn~c d'une huila hlalchu rcndci~u~~t = 4 ).
ll R\1N (1)~IS(), lt)O.Alllrt v 1,1 r (,. ?li). -.,(~ (~. l): 445 k, `~f O, kSO (s. 11-i). 7._'A H. 'l 1_), 7,47 (t, IH), 7,63 (m. X11). 7,73 (In, 2H), 7,S4 d, 11), 7 ) ~1d, IH), 8,27 (d, 1H).

PRETAR_i1,10N XV T
\-(4-chloro-2-iodo-phémI)-3-(I-nmétlh3Iéth~1)-henzéne.sulfonani ide l n opér,lnt de laÇOll analo uc n la préparation X. au clcpart de ch1oro ?-iodo-anilïne et de chlorure (le 33 I mcthy I)tli l)henz ne~~~fonvIc. en a obtenu le composé attendu ,,ou, fornne d'un Solide bcicc (rendement = 51 1i).
iH RMN (DMSOd6. 250 MHr) ô = 1,17 (d, 6H), 2,95 (sept, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,88 (d, IH), 9,76 (s large, 1H).

Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]su1çonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVI, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 19 %).
iH RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,10 (d, 6H), 2,87 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, IH), 7,47 (m, 8H), 7,91 (d, 2H), 8,03 (d, I H).

Acide 4-[[5-chloro-t-[[3-(1-méth~ léthyI)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]-niéth~l]benzoïque Fn opérant de façon ,inaIOcuc n I'~~~em1~1c '. nu départ du couIpnHH de 1 c~cauple ~)O, on a oh(cuu le ~~~nnp~,é at(cndu oa, l'rni c d'un ~ )idc LLcinnc t r~~ndcn~cnt = 7') I=1H C.
l'I(IE:P,1R:A-1-1O\ \\ il -t2-ioda-5-(1ril1u~irométh~ I)-phén~ I )- 3-( ,1-rlinuéth~ Icih~ h-hcniëne-"ulfonumidc [--n <)pbnutt de leço I eietI e ie b Je préparation X. au ddepatt de la 2-iodo-(ttilluorométhyl)atililie et du 211101-111-C de on a obtenu le cotnpo"é euclldu sous i craie d'un solide blanc t tetdemett = 74 ).
F = 134 C.
I:XF.JIPI.I; 52 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméth, létIr 1 phényl]sulFonyl]-6-(trilluorotnéth~i)-1H-indo1-2-y IlméthylJbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 42 %).
'H RMN (DMSOd6,250 MHz) 5 = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,29 (s, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-( trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 52, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 l), F = 199 C.
PREP.IRATIt)N XVIII
~~ (3 chloro 2 iodophén~l)-3.4-dih~dro-4-niéthyl-2/1-1,4-1)enzoxazinle-6-suI1onamide L e Opérant de (<ioot a~~~1f e e la rrcpeintiioil X. en tapait de chlt~rnanilinc et (je elilorete de i. 1 clih~eir~~ IlletIl, l 2/! ï. t heIl/~,~a~iue b ,ulft1tty le, ~~n e ~thtcnu le eonip~t,é atte dIl o1[~ Ct>t11]e d'uit',()li(le blair (tet~l~
Ilt~t( -0 'Il lZ\I\ l l)\ISO(l,. 00 \Illi) _ o t;. ;[I). ) tnl. 1{e >.,S on. ~II).(~.-O H. III). (1.0$ (in. h1I). 7,hO
tt. III).
-.-lt 1 I d. 1 I I ). 0.h(, t 11-[ ).

I: h;yll'C.h:54 Acide ! 114 chloro-1 J(3, l dihvdro t méth~l ?f1-1,1 henzo aziti 6- 1) ulf--n}1]-111 ind(~I 2 ~If méth%IJhenzciique, méth~i ester Inn (point de IOC(-n anafloeue à l,cxcnupple 1~, au départ du con]po é Je la préparation X\'III, on a obtenu le eourp()',é attendu ,On, munie (t'tln solide blanc ~rendenient = I S 1, ).
111 R\IN (D\ISOdF, 250I`'`IIIi.) F = -1,73 (,,. 3H), 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (m, 1H).

Acide 4-[[4-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 54, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %).
F = 236 C.

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-2-b y d ro xy-benzoïque En opérant (le façon analogue à l'cxeniplc 2, au départ du compc),,é de he.~cmple 11, con a obtenlu l'acide 4 [[1-[{ (1.l diniéthvJdthyI)phényl]sulfonyl]-5-triiluor(~méthvl 1H ind(?L _' }lmélh~f~ ? n~cth(~~~-benioigne.
A une ~o(ution de 200 inc (().37 111\I) (le Ce 10 1111- (IC
dir1~I(n(~n(~thune refr(~idi S ?S C (ont S C' ajoute Goutte S ~~(>utte t).7 1aL ((1.% n~~I) l'une ~(~lutiou de irihonlure de bore (I Rr:) 1 \I daim le dielil(~rnn~~tlrnle. L_e mc)ariue i aeiioorinel a Sic ache 5 lleure~ il 7 C. ptli~ (i par 'il inL d ea(l. ,~prc;
decantatjoli et e~tructi(~n au diehlorun~ctlr ue. Ire pha~e; (~r~aaniyu ra~~en~blce~ ont éle ~Cellee~ lir yultate (le llla ne~l(lnl et eooeCniCee~ ~t?U~ p11`ti~ioo réduite. La cachou Siaiii nc(~Inplcie. le rS<i(lu a ('iC remi, en ~olnii(~n (faim IO mL de lich((nnu~(ili<lne 1 ?S C. et O. nl_ (().7 ni A11 (Dune ollitioli (le 1381, 1\1 daim le lielll(~r~Irn~tlioi]e 1 Cie ajour L~()utie à coolie. Le inSiance rcalcliolinel a ctS a~~it~ h S

-,,S C, 1)ui, h~drolv~c par de l'eau. AI)res deu.~ c.rtractions aI dic111oroi dthane, los 1)hascs (lucti ra,, ,cil 1hléc, ont cté séclice< sur subite de i Icnc~inin et concentrées >ou~ pressio~r rccluïte. Lc résidu Ohtcnu a cté ln~rilié par cllr(>>11atopral)hic li(1ui(le l~rcirlrative en éluant par tin 0.1,( ITA.
5 c(Inlenant le produit attciidu Ollt été réunies et concentrées à sec ,Oui pFd ion réduite polir d(+nncr m~~ ~I .ICidc 4 (~ 1 ~ ~ (1.1 (liméttl~lcth~ l)1)llény l );ult~)Iiti I J
trifluoronléthvl-111-in(fol-?-vlnidil1v1]- -l1ydroyy'-ben/oi(lue sotu la forme d un solide i)lanc (renrletr cot = 44 %).
F = 129 C.

Acide 4-[1-(3-bromo-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]-benzoïque, méthyl ester A une solution de 83 mg (0,25 mM) d'acide 4-(5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl)-benzoïque méthyl ester obtenu à la préparation VII dans 2 mL de DMF
refroidie à 0 C ont été additionnés 17 mg (0,71 mM) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile). Après 5 minutes d'agitation à 0 C, 140 mg (0,55 mM) de chlorure de 3-bromobenzène sulfonyle ont été additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 15 minutes à 0 C, puis hydrolysé par 100 mL
d'une solution aqueuse de NH:Cl 10 %, puis extrait 3 fais par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases or~~aniques ra~sclnblées ont été séchée star sulfate de magnésium et concentrées ;ous 1)ression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur,-,el de silice en Gluant par un mctan~~e cycloherane / acétate di'ctllvle (90/10; v/v).
Lc 1~ractiotis COlllen[t111; le produit attendu ont etc reunles et concclltrdc,~ a ,ce sous prc~sion réduite Doon donner 110 mg d'acide 4-J 1-t? hrOnIO l~en~cncsult~~nvl ) trilllioro!ndt11v L I II-rodai-2-v lnl(:lhvI -henioi(luc n1ct11~ 1 esicr sous la ligné Con ~(didc llranp (leude lleut = ~) ~r ).
~H R\1\ tl7\JSOJ,,. d(1O \lili) 311). 4.~5 t=. -'fi). 111). 7.dO, I(l. -1l). -/-_1S it. 111), -Aï tnl. 111).
H. P11). .t)I H. 111), S,~Ir(1. 11 i).

EXI:~tP1 E 58 Acide 4-(1-(3-cyclopropNI-benièFie, ulfo-iyl) tritlt-uroniéth~l-1H indol-2-y1111éth. lj-benzoïque nméthvl ester une sol iiion de 11t) inc (0,20 mM) d'ncidc 4-[l-(3-bromo-hcnzcncsul[on1l) tri(luori~nicth~ I 1 H itldol 2 ylnic~hyI~ hcii/oïquc nictliyl c~tcr obtenu à I cyemplc 57 et de 24 nun ((l.-'S m1M r1 acide cvclopropy le horoinque Cians 1,38 iiil.L de tohiènc out été additionnés 101 nm (0.7h ' nA1) de potassium phosphate irïbasiyuc. 5.58 mg (0,02 mM) de ttricyclohcxyle phosphine, 2,24 nie (U,01 mM) d'nc2tatc de paladium et 0,06 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été chLiul'lè
1 heure à 100 C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La réaction a alors été relancée dans les mêmes conditions que précédemment (même quantité de réactif). Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100 C dans un appareil à micro-onde puis dilué
dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite.
Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 54 mg d'acide 4-[1-(3-cyclopropyl-benénesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-hcnr.oïque méthyl ester sous la forme d'un solide jaune (rendemcut = 53 Ici).
'H RMl : (DNISOd, 300 MHz) 5 = 0,60 (in, _'H). 0,9h (in, 2H), 1.C)2 (in, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,35 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d. 2H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

11XEI\1I'I J; ~;9 Acide l 1 13 Cvcloprop%l-ben/ènesulfonvI)-5-tritluurométh.I 111 indol ~ Iméth~ I1-hciiioique 3t) 1;ri o ceint de iiii: ni miilo~uc 3 l c~crnl~lc '. <in Clclru t tic I'c ter de l'cycrnlplc ~5. on u ohtcnu le coiuhü~c ,ittc ide ou,) ion nie d* H11 s~iliClc hl inc (rcudcnicjil 7h J_ 1 = 1 -1 7 C.

XIX
I rifluorométhanesuffonatr de 1,2-diméth~1-3-(pipéridine-l-sulfonyl)-3H-iniidazol-1-ium A une solution de 0,25 2 (1,07 nmMM) de 1 ( T~~c~tllyl imidazc~le 1 ,ulfun~l}-pipéridine dans 6 mL de dic~hl~nomdtliane rctroidic 3 -5 C a été additionnel 13-3 pL
(1,13 mM) de niéilivl trifluorotndthaite,ultunate. Lc mélange réactionnel a été ni ité 1 heure à 0 C, pui, concentré soLU, vide. 100 ing de 1.2-dinmdthyl-3-(pipéridiue-sulfon~ I) FI i u i d a i ol 1 ium ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche (rendement = 1)6 ~).
F = 169 C.
PREPARATION XX
N-(4-chloro-2-iodophényl)-1-pipéridinesulfonamide 0,23 g (0,90 mM) de 4-chloro-2-iodoaniline et 0,380 g (0,97 mM) de trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-1-sulfonyl)-3H-imidazol-1-ium obtenu à la préparation XIX en solution dans 3,5 mL d'acétonitrile ont été
chauffés 30 minutes à 150 C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été dilué par l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été
rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cvcluhcyaue / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Le ré,itit> a été à nouveau purifié par rhroniatoerahhie .sur L''el de silice cii chiant par le toluène. Les fractions contenant le produit attendu ont dtd rcuuie, et eoueeutr1e,, I ,cc sous prrõinn réduite pour donner 130 me de L1-t4-chlo ïo- iudol'Iici]vI) I-1~iheridinc ,ullc~trimide ,i~us lei formé d,unc htùlc io e (renderr]cut = ~5 ~(i.
Il RW\ (t)ZISC)d, . 300 ~Il lt) = i.4 tm. (pli). 3.1 3 ou 41 l). 7.45 (ni. (d. 1H). 13 1H).
i;xi IPLh:61) Aride h~dro~~ chloro 1 I1 piperidin~Isulfon~l) l// indol ? l~méth~lJ
I)cnz(iigUC, méth~l t.,(er I.il ohérunt de tuçrm an al~~~u~ u l c~cn~hle ?(l, lit départ du corupo de la prclr<uuti~~n \\. on u obtenu 1c c()nlposc attendu sou; I~,rnne d'un ~olicl~
juunc (rcndcmcnt = ~~'~).
'H R 1N (1 \ISOd,,, 500 MH l = 1,34 gym, 611), 3,11 (rl, 4311. 6.-1 5 (s lamé. 1H), 6,32 (s large, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,3 1. (d(l. 111). 7.-17 W. 'H), 7,71 (d, 11-1), 7.57 (d, 1H), 7,93 (d, 2H).
I,:XF,:IPLL 61 Acide -t-[[5-chloro-l-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 60, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %).
F = 133 C.
PREPARATION XXI
Acide 3-(1-hydroxy-2-propynyl)-benzoïque Sous argon, 23 mL (0,0115 mol) de bromure d'éthynyl magnésium ont été
additionnés sur une solution de 0,7 g (0,0043 mol) de d'acide 3-formyl-benzoïque méthyl ester dans 25 mL de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été
agité
une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse suturée en NH4C1 et lavé 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été
ensuite acidifiée pur de l'acide cltlorhydriquc (IICI) 1N, puis cxiruhhc 3 lois pur le dich1oroi ncthuiic. Les phases organiqucs chl~~rce., réunies vnt été séchée;
ur sulfate, de lnagné,iuni et é~ahurccs sous pression réduite. On a ainsi ohtcnu 563 In,`
d'ucidc 3 (1 hedro~~- hr~>h ~n~l) hcu/o yuc scu, la larme d'un ,ulidc hlunc (rerulcrncnt 61) 1, 1 { R 1,N t I)\ISOd,.. ~5(> X111>>
111). -~.4s tt>u 1I1). (x.17 td. Il 1). 7P) (t. Il 1). -.6l) (di, 1111. ~. 6 (lit, 11-1), ;O S.Uî ((. lII). I 2O t: loioc. 11H.

EXL\IPLF.62 \cide 3-j l 5-chloro-1 - 4-(l-mcthy Iéth~ l') phén%1].SUlfonI 1]-111-indoI-2-}
l h. drory met1I I jhenzoïctue 11-e opéniiit de laçoii inalop ic ~ l'exemple 30, en utilisant l'acide 3-(1-dro.~~ 2 hroh~ nv I hCn~oiyuc obtenu à la hrcparatiou XI et le eoniposc ohienn la 1~rcharatioli yIV'. one obtenu le produit Iltcndu sous la forme d'un solide blanc (renndement = (L f 1 ).
F = 97 C.

Acide 3-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]
méthyl]benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 62, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 14 %).
F = 170 C.

Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyI)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyt ester Sous argon, on a ajouté lentement 2,46 mL (3,93 mM) d'une solution de n-butyllithiiam (c = 1,6 M dans l'hexane) à une solution de 1g (2,62 n'<M) de 1-(3-tert-hu1yl hcnrèncsulfonyl) 5 trilluorométhyl IH indole (prcparation III) dans 10 mL de tete ahy drolurane rci roidi à -8 C'. Le mclan(-,c réactionnel a été a~eir~ 1 h30 à 0 C, Puis ajoute mentIc Si ~ac~uttc â -70 C sur tille solution de -133 nue (2.63 mM) de foi mv lnieutimite de ineIhv le dans 20 mL de tétrahvdrofuranC. Le inclanae réactionnel e été aLi1c 7 1mnre, il piii, dilué à l'eati et e~tiai[ à l'aeftate f ethLie.
La hhaye orr~anifue u cté ~éehée ,ur ~ull,ite de uiucmié>iiiui puis Cvapoiée .uu~ pie ion reluite.
Le résidu a etc puriiic par ~~hronrt[o~~raphic sur Lcl de ~iliee Cil fluant pal lin nnclan,ce evelohevumle i aeelate ~ eLLe (mL!)) : %1 I. h~ti= par un n~élance ~liehlnromfiliune l aectale d'eth~le (ti(t 7O : r;'~ i. Lei 1iaetion~ euntenant le produit attendu out été
cmtmmme e1 con eilllee~ a Lee ~(uH prC~~ll~n ieduile pouf donuCl ~~ iller d acide 6 { -~I 1 i. i-dinicISv léthal tphcn~ If. LilOnv I Ji- -iriiluOIOmncthv l l //-iudul- I jhydro. -.

méth~l}nic~,tinRluc. Inéth~l (,ter ,ou, la urine (l'une Ir,îte marroii (ren(icnnent 11 R\1\ (3) \II Ii) 1,22 (s, Vll), 3,14 {s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74 (d. l11), 7,51 (t, 1H), 5 7,66 (dd, 1H),7.73 (m, 1H), 7,80 (d, 1H),7,81 (m, 1H), 7,97 (nt, 2I1). 8.25 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), $, )S ((I(l, 1H).

1{ \liI'\ll'LF 05 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényljsulfonylj-5-(trifluorométhyl)-1H-10 indol-2-ylj mcthylj-3-pyridineearboxylique, méthyl ester A une solution de 140 mg (0,26 mM) d'acide obtenu selon l'exemple 64 dans 1 mL de dichlorométhane refroidie à 5 C ont été ajoutés 27,87 pL (0,38 mM) de SOCI2, puis le mélange réactionnel a été agité 4 heures à température ambiante. La solution a été ensuite refroidie à 5 C, diluée à l'eau et le pH de cette solution a été
15 ajusté à 8 par ajout d'une solution aqueuse saturé en hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le brut a été repris dans 1 mL d'acide acétique et 83,75 mg (1,28 mM) de zinc ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 7h30 à température ambiante, et lh30 au reflux. Après 20 filtration pour éliminer le zinc et évaporation des solvants, le résidu a été repri, dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de ma`_>né,iurn et évaporée sous Ires aon réduite. Le résidu a cté purifié par clhroniatograpllie ,ai- gel de silice en Gluant par un mélange cyc1()he,xane /
acétate (I'etli~le (.1)5/5 et les fraction, contenant le produit attendu ont cté
réunies et 25 concentre cs â ,cc pou, hres,iun r-cdaite pour donner 46 m sous la forme d'une lu-11c ~~ran_e (rru(lcn~ent =31 'O.
11 R\1\ (D'v1SOd,,. -100 11 IA
= 1.15 (". 1)1I), ;..tiS 4.70 (:. 21I). 111(. ((l. lII). '_ 1x (t, lll).
7! 3 ( 0 m . 1 I I ) e J.(~7 Id. I l l ) r 7.Cuu) ( t , I lie 7,!? (dm. 1 l 1 ) . T u7 ( , . I l l i e x.23 (0d, 111).
30 8.,7 (el. 111). 5.O ((Id. 111e h:Xh:11YLE: 66 _Lcideb-([1-([3-(1,1-dimetti léth~l)phényI]sulfimvt]- -(trifluorométh~I) 11!-indol-2-v 1 ]h', droxv methv I J-3-pN ridineca-rhoxy tique Lru opérant de façon analo<ue à l'excrrrple 2, au départ de 1'e~tcr cle l'cxeirtple 65, on a ohtemi le eomlpo,é ~iticiu Iu sous forme d'un solide oran~ee (rendement =
44%).
F = 200 C.
PREPARATION XXII
a-(4-bromo-2-fluorophényl)-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole-2-méthanol En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde, on a obtenu le composé
attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 39 %).
rH RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,20 (s, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,74 (dm, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).

PREPARATION XXIII
2-[(4-bromo-2-fluoro-phényl)méthyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoromét hyl)-1H-indole 1a7 Opérant de façon anuloguc â l'exemple 31, au départ du composé de la prép~uation XXII, On a obtenu le Composé attendu SonS (orme d'une huile incolore (rendement = 71 e1r=).
il 1 I = 111) c)11), -IA 1 H. 2{1). (,,-;l (,. 111). ; it. 111i. 7.J!_) id(. 1H), 7.52 tt. 11-I), T5 Si i l d . 1 1 1 . t i l l . - 1 1 1 ) . 7.c) t I i { ). ti., U r d. 11 [).

u E:xF:AIPI,h:67 Acide 4-111-113-(1 ,1-(fiméth~léth.I )pliény I f sulfoné l ~ trifluorométlt~ 1 1II indol 2-~ 1 jnréth% Il -3-Iluor()-henzoiqtic Uii rnclaiinc (le] 36 nie (0,24 [11M) (le 2-PI hroi o LCut>rt~ph~tli lii>>cth~

[L? 1.1 dimctll~l~tlid)phcu~Ij ull<~ntil~ > trifluorométhvl Ill indole (préparation ~ ` 111). 5,37 inc (l).O? 11I\11) de palladium acélatc. 6.0-1 me (0,Ü2 rra\t) de triterhut~lphosphoniuin te trafluorohorate. ~)~,7 nia (().36 m11) de mol)hd2ne he~ucarhon~ le, Inc (0. 6 inAl) de carhonutc de odiiiiii dans 1,63 niL de D\IE
er O.5 1 mL d'eau a cté cLlauff2 1 heurt St 1 0 C dans un appareil St micro-onde. Le nnclun~rc i~éactlonncl a etc (111 é',ur papier et le fi trat a etc 2 aporc. Le re~Cdti obtenu a cté purifié par chroniatographie liquide préparative col Gluant par un nlelance H20/CFl C\/ 0,1% TFA. I_es fractions contenant le produit attendu ont été
réunies et concentrées à sec sous pressions réduite pour donner 101 mg d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] s ulfonyl] -5-trifluorométhyl- l H-indol-2-yl] méthyl] -3-fluoro-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 79 ~lc).
F = 177 C.

Acide 2-hydroxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 3, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22%).
F = 150 C.
Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant D'autres eyemples de prcpuratioir de composés selon la formule (I) sont ncntionncs dais ce qui suit.

PRh;PAR.\'l'1O\ XXIV
Acide (~ méth~l 3,t dih~dro~ 1I bcnr,~~(1, J r'azin 6-~J1-stilfuni(Iuc(2-iodo-chlorométh~ l-phény l)-amide En opéruul de Tacon analo~tic t la prcpa arion put départ de la ellloro phcn~ larninc ci du clilorumc de '. dih,dro hcn~o~ 1. Idio~inc (~
~tillon~ 1. on a chtcnu le produit attendUsuu ( mine d'un ,olidc blanc (rendement ~ Ou).
F- 1 O()-1 1 i 1 C.

I'REP:1RA'FION XXV
[1-J(3-f1.1-diméthvk1h~l)-phen~lJsulfon l]- -trifluorométh)l-lH-indol-2-~if-inéthanol Vil mélauee de 19 e i >7,25 mNI) de 35 (trifl.uo~ronlé1hv1) hhc.1~1]
h(~mréme,ultonalnid~. '.61 m1L (44.7 ul\l) de hroh ? ~n 1 ol, 0,52 e, (0.7 1 m M) de chlorure de hie lrihhem111~ho~pllimc Irlltedium (II). 0.35 g (1,80 m 'I) de iodure de ctii' i-e, 100 mL (le licih~lamille et PU iii- (le titi ucthvllonnamide a été chamffc une heure au reflux. L:: milieu réactionnel a été
dilue pur de l'acétate d'éthyle et lavé successivement par de l'eau puis une solution .iqueuae saturée en NaC1. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite pour donner 14.7 g de [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-méthanol sous la forme d'une huile marron (rendement = 96 %).
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) 5 = 8,26 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (t, IH), 6,91 (s, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,88 (d, 2H), 1,20 (s, 9H).

PREPARATION XXVI
[1-[[4-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]-méthanol En opérant de façon analogue ,I la préparation XXV au départ du composé
ohtcrtu selon la préparation X, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 55 %).
F = 112 C.
PRLI'ARATIO\ XX\1t J l-f f 4-niéthv l-3.-t-dil 11ro-21T-hcnto[1.4f nxaiin-6-~ I j-suIIonv I j-5-tritluoro-méth~l-III-indol-2-yIJ-méthanol Lu opeiwlt ((e fu(~on ~lmuloemic u la piLiparalion \\\ au J5pert du eonipo é
;O obtenu clou le hr~h~lra(i-gym \1I. ()Il e1 oHH enu le hroLmut llttemdu -o fonuc O nim ,o1irl~
lf L\I\ 1700 \If1/. D\ISOd ) 8,23 i(1. i If), 7,`)`) H. 111). 7,01 (Id. 1H), 7,17 1 nu. 2l { ), G.5 (~. I1 I>. d. ~O (d. 1 I1).
{t, Il 1,t, (2. 2Ll ). -L2 (In. 2H 1, 3,25 (m; 211), 2.7e) (~-Chloro=l-[[2.3=dih~dro benzu[I,1]dio it~-i-~I] sulfon}I]-1H-iu(1oI méthanol En opérant de façon. an~~logue Ià la hrcparatioit XXV au dépaut du composé
obtenu eloa la préparation XXI', on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange t rcndcinent S6 `é).
tH RMN (300 MHz, DMSOd6) 6 = 7,99 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (dd, IH), 7,02 (d, IH), 6,74 (s, IH), 5,60 (t, IH), 4,83 (d, 2H), 4,27 (m, 4H).

PREPARATION XXIX
2-bromométhyl-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]suifonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indole A une solution de 4 g (9.72 mM) de [1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-méthanol (préparation XXV) dans 15 mL de dichlorométhane refroidie à 0 C on a ajouté goutte à goutte 3.65 mL
(38.9 mM) de tribromure de phosphore. Le milieu réactionnel a été agité 1 heure à
température ambiante. 20 mL d'éthanol ont ensuite été additionnés lentement puis le milieu réactionnel a cté verse ,ur la glace. Après deux extractions au dichlorométhane, les pha cs oreani~lucs ra~semblces ont été ~éc1iées sur Ni l-,rSO: et concentrées à ,ce sous hrc~siou réduite. Le ré,idu a cté purifie par clirornato-raphie ,ur gel de ,Ilice en chiant par un ni1Lin~e c cl~~herane acétate (l'L(livIe O5/5 , v/v) huis P101-11î, crnceu1 par un n]élanee c~cl_lle.yane / accl;itc d'ctllnle 91)/10;
v/v). Lel Traction; contcnant~ le prodi_ut attendu ont etc rcunic. et conccIIlrce L ;c soie;
prc~~Hon rédi_iite pour dourncr L de broruon~cth~ l I j (I . I din~cth~ lcth~
l}
pl~cn~IJ=u1Con~I trilluorou~cth~1 IIl indole oti" la b)rnle dVnn click blanc endcn~cnt -S-17 I =SO C

PRF.P:IRATION XXX
2-(promi~méthv 1)-I-j 4-(1-méth~ léthy l)hhény I jsulfOI1% I j- -(trilluornnit thy I) 1H-iud~ile En opérant de façon tnal~>ue ~i l,i pr~harati~>~1 XXIX agi départ duu cornpo,c 5 obtenu scion 1a préparatioiz 1 V1, on a obtenu le produit attendu sou> forme d'un tiolide hlune (rende nient i S
F = 10O"C.
PREPARATION XXXI
10 6[-[2-bromométhyl-5-trifluorométhyl-indol-1-y1]-sulfonyl]-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oxazine En opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé
obtenu selon la préparation XXVII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 58%).
15 'H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8 = 8,21 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,80 (s, 3H).

PREPARATION XXXII
20 2-bromométhyl-5-chloro-l-[[2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl]-sulfony1]-1H-indole Ln opérant de façon analogue à la préparation XXIX au départ du composé
obtenu 'clou la préparation XXVIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement S1 Ela).
25 'Il R 1 N (300 Nil 1z,1),\ c1,;1 S = 7.x)9 fd. 1H), 7,70 (d. 111). 743 (m, 3H), 7.OS 7.01 M. 1I1). 5.16 L. -'l 1), 4,26' iii. 411 ).

h:XF:AIPLI 69 ~O Acide j [ 1 1 3 t LI (Iiiuctl~~ léth~ 11 hhén~ l~tiulf~~n~ 11 trifluurc~méth~) 1H indol-2-~ I jmethv I j-I'uran-2-cart)nx ligue \ nne olution de t) n 11L, fil M) (Ic 2hrin~om~th~l l (_~ t 1.1 dinlethv lethv 0-hentcne~ul1oiiv l)-> (rH ]uoronictl~v L I l l iudole t ~Lparution \.AI `: ) dans 4 n11, d'cihanol et 1 mL de 1.-1-diotannc 01 a additionne <ucee~,i~cuncnt i~.c) une (().SI nnA11 d,acidc fditltidr~>~~hoFvl) ltirc~ipuc. X4.4 tnp 0().04 111M) de Pd(dppl )C~l_,.CI1 C 1~ coinplc cet 105-S n1~a (1.2 mNI) de carbonate de potaõiuirt. Le Milieu rcltctic111t iel a été chou ftd 'O nlinuic aus mima-ondes t 1 O"C_ uis dilué à
l aeétate d éthyle et lavé ,ueces~i~en~enl par dc. l'eau pui, urne ,olulion apucu,,e saturée en aCl. La phase t~raaniclue a cté ,échée "ur ,ullate de nlaanésituin et cc~ncenlrce ,t~u~ pre;,icn réduite. Le rc~idtt ohteuu a été purifié par LC-UV
prcptutiti'm lsunlïre C1S) en Gluant par un nldlange H2O/CH3CN/ 0.1%TFA. Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 15 mg de l'acide 5-[1-(3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-furan-2-carboxylique sous la forme d'une huile orange (rendement = 7 %).
'H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 = 12,9 (sl, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyll-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yllméthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX et de l'acide 4-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu Io produit attendu sous forme d'une huile orange (ren(Ie rrn e ttt 30 %).
11 RN P,, (4{) 0 MHz, DMSOd6) S = 13.10 (d. 111), 8,26 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,54 (m, Il 1), 7,48 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 1,17 (s, 9H).

Ii;YF:AIPI.L:71 Acide -(11-I[4-t 1-nidlh.léthvl)-phdny1(sulf<onv11- -trit1uu-,t)nléthti1-111-indtol-2-' I f iuélh' I ]-thiophène-2-carhoyv Iidue h.Iu opcraut de (t~~c~n aima! mue i1 I eveulple 01> au départ du cocu x,c thtentt clou la pruparatuon .`..A\ et de l ucide 5 (diluvilu yvIa uvI)- ihiopdduue ea hoyvlipu , on a ~htenu le pr~uluit attcudu ~c~u, 1rn1e d un ~oIide heice t rcnclenleul (`~ }.
f I O) ~ 10 C.

EXEi\IPI,E 72 \cidc 4-((1-(f4-#1-méthIéthN I)-phén1)s111 fun1J- -triflu() r omé1h~l-lH-indo1-1]1néthc1J-thiophène-2-carhoXy lique 1:n upéraut de I~tcou an<ilo'nie à l'cydnnrplc 69 111 déi)art dit composé, ()t)tenu ,clou la préparatii~n \. et de I'acidlc -4-(dihn di-o\\ hors l) (hiui~hcnc carboxylique, oou a ohtcnu le produis attendu pou; i'ormc il titi ()lidc mari-oui (rcndeincrit 39 %).
tH RM- (-I00 AI11/. D\1SO(1;,) 5 = 13,03 (s, 1H). S,25 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,93 (ru, 111), 1,14 (d, 6H).

Acide 5-[[1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5-tri luorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-thiophène carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 4 %).
F = 120-144 C.

Acide 4-[[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yi)-sulfonyl]-5-trifluorométhyt-lH-indol-2-yl]méthyl]-th iophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue) l'exemple 69 au départ du conrpo,é obtenu scion la prélrtratit~n XXXI et de l'aride 4-(d ihydroxyboryl)-2-thiophène carbo ylique, on a obtenu le produit attendu ,ou, forme d'un solide marron (rendement 15 %).
'Il R\I\ (500 \1II/. D\ISOd,) = 13. l () ( , . 1 1 1 ) . ~, 2 h ( d . 1 1 1 ) . 7.06 ( , . 11T). 7.0? (m.
21I1. 7.5`5 ( , , IIT). (t1d. 11 f ).
1 1 1 ) . 0. 1-T (ti. 111). O.()O (,. 11-1). -1. 1-t r~. 211). x.23 (i. 211(.
x,2 1 (t. 21I). 2.77 3O EXIEAIPt1[ 75 lcidc -5-111-1 (4-méthN l 3, l dih~ dru ZII henzoJ 1,4 Jotazin G ~ I) sulfoné

trifluorométh,1-11 1 indol 2~ 1 JméthN 1 I4uran-2-ctu=hox liquC

I.u opérant de (açon aualouuc i l'e.ycrnpie (10 au départ du composé ohtcnu ~elou u i~répar~ttion \XXI et de 1 ucidc (di}l~ciror~hor~1 ftuoïduc, con ohtcixule produit atlcn~iu ;ou, Notule d'un solide inarrou (icn calent 4 ; ).
'II R\1\ (40U'NIlir. L~11S0d6) = 12,60 (s, 1H), 8.21) (d, 1H), 8,19 (s. IH), 7,96 (,. 1H), 7,65 (dd, IH), 7,05 (dd, IH), 6.0) I (d, IH), 6,75 (d, Il I). (x.61 (s, 1H), 6,44 (,. IH), 4,51 (~. 1 1), 4,23 (t, 2H), 3,2-4 (1 t. -'l 1), 2,78 (s, 3H).

Acide 5-[[1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]méthyl]-furan-3-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-3-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide noir (rendement 6 %).
iH RMN (500 MHz, DMSOd6) 5 = 13,00 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,78 (s, 3H).

Acide 5-[[5-chloro-l-[(2,3-dihydro-henz+[1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-IH-indol-2-yl]méthyl]-thiophene-2-carboxylique En opérant de façon analogue à I'eyennple 69 ann départ du composé <,htentt 'clan 1.7 pnrcpar;ition XXXII et de l'acide 5-(dih}droxyborvi)-2_thic~hhrne L~,rhoyv liq c, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rcndeniunt -4 , I. 1 <)(, C'.
1:`tF,~IPLI: 78 Acide 4-]]5-chloro-1-(2.3-dihydro-henr.oj1,4((liosiii -6-%I .~ult'onvIJ-111-indol-2-méth'l]-thiophént2 carhox~1i(j tic l:u o1)érant pic 1~c ui ,inalocue u l'c~~n~lle t,9 ntu dcpurt dtt el,n lu Inéi~arati_n \X.A11 et de l ucicie l <<li]~~dr<,~~hot~li tl~i~1>héne ~arhi~~)liclue_ on a ohtcuu le pri,diuit attendu ou, l'cunie d'un solide iiufrron f renrienient 24 ' , ).
'H R.A1\ (400 y111z. I)\ISOJ.) 6 = 13.01 (,, 1N>, S.(> (d, ll 1). 7,55 (m, 3H). 7,33 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6M4 (d. I1] )e 1H), 4,38 (s, 2H). -1.26 (ni, 4H).

Acide 5-((-chlor=o-1-[(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-y-I)sulfonyl]-lH-indol-2-yl]méthyl]-f iran-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 69 au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII et de l'acide 5-(dihydroxyboryl)-2-furoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 12 %).
'H RMN (400 MHz, DMSOd6) 5 = 12,95 (s, 1H), 8,02 (d, IH), 6,64 (d, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,26 (m, 4H).
PREPARATION XXXIII
1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyI-5-trifluorométhyl-lH-indole 1,43 g (59,5 mM) d'hydrure de sodium ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 7,9 g (39,6 mM) de 3-méthyl-5-trifluorométhyl-IH-indole dans 79 mL de diméthyl l'oi t roide. Le milieu réactionnel a été agité 10 minutes à
0 C, puis 10,15 g(43.63 niNI) de chlorure de 3-(1,l-diméthyléth,l)benzenesulfonyle ont été ai()uté, lentement. Fhrè, 1 heure d'agitation, le milieu a été h) di-oh sé
par 500 mL
d,cuu glacée et 100 mL d'acide chlorhydrique IN et filtré sur BJehner. Le a été 1u par clé l'ami. hui, séeI pour donner 14.9 ~ clé 1 ((3 (1.1 ~limct}i~lclh}l) phénvIHultonvl~-;(-méthvl-~-triol_io1oln'1livI41I-indoIe ,on Iii Hune d iin ,oIide l"<inL'e (rendement = )~ 'r ).
= ~)1) 1ON C.

I'KEI':>,R:1'TIO\ \\\I\
acide (4-fornivI-l-méth%I-11I-p'rroi-2-~It-carhut'liyue, (I,1-diméthvléthvl) ester.

Unie ~olutiorr de 71)0.0O nr_> (>.2O roll) de 1'acidc É 11~~rnivI 1 nidtlivI

pvrroL? ~Ij carhox licluc clam 20 n1 de tlluénc a cté portée à reflux ci mL
{ I1.~ in l) clc v.A din~ctIivIfc~riuuiui~Ic cli terl hut~] ,ucctal ont cté
aji~u(ds lcntctucitt (le Inilieii dcvicilt IloilioLénc au t'uir et à rnc,urede l udciiüc~n). Le milieu ré,lctionnel a 5 été a,,itc 2 parce, 1 rcilu.v. huis h}cho1v<c par de l'eau et extrait par l'acétate d'élh;~le.
Lu phase or4uniclue a étc cu,uite lace ,ucce,si~en~ent par une ,olution aducu,e ,aturéc en NAICO. lui, en NaCI, ,échec sur ,ulfate (le inu iné,ium et c~
aporée prrõion réduite. Le rr,idu a été purifié par clirornatogruphie sur gel de ,ihce en éluant par un mélange cyclcohcxarre / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis 10 progressivement jusqu'à cycloliexune / acétate d'éthyle 60/40, (v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 515 mg de l'acide 4-formyl-1-méthyl-iH-pyrrole-2-carboxylique (1,1-diméthyléthyl) ester sous la forme d'un solide beige (rendement = 47 %).
F = 92 C.
PREPARATION XXXV
1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonylj-5-trifluorométhyl-1H-indole En opérant de façon analogue à la préparation XXXIII au départ du 5-trifluorométhyl-1H-indole, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement quantitatif).
F = 84-86 C.
EXI~:MPLE 80 ;acide 5 [[1-[[3-(1,1 diméth~iêth~ll-phën~Ijsulfon~tj 3 méthvl-5-triflttc-roméNt l-1H-indol 2-~ Ij-Itydrox~ nwth~ I1 thir~phene Z carhox~ ligue, mëthvl ester Soli', ar on. à uuc ,oIuliun de 1.1 Liu 13, >n\1) de 1-[j 3-1 1.1 din~cth~lctlr~l1-phcn~ l ~,ullou~ 11 , méth~ l trillr_foroluctllc f l l1-indole (hrch~u atiou \III J cl~ul, 12 ruL clc tctrahvclrofuranc retroiclic a t)C oui cté ajouté, lentement 2il 111M) une ,ulution clc n hul~llit}lium rc = L(, ~I cian, IIlc~~ulei. Le milieu rcactionncl a 'O Cté ~1~uIt2 1-S min a t) (, put, u cite 'ci ittic a "orne .l -S t vtli tille ,olutmu de -1 7? iu t 21h nuAl) cl ctcr rnctli~ licluc de I ~ ciclc loi 111\
l tlliohhcnc eurhox~ liyuc clan, mL de lctrall~ clro(urane. L e milieu a etc a~itc 3O minutc,, u -7H C. hiui, dilué par ul ,olutirul acltlcu,c ~ati_uc~ en ~1i Ci tt curait tn!i, loi, par le cli~lll~~roiucil~~lne. La pha<c or~ani~luc a étc ~échcc ,tir pull 1 C (Ic tn~t~rt~~>iunl et Cva1P0rcc ,On, p c~~inn reluite. I.c ré idu a cté purii,ic puur chronnitoLraphic ,w- ccCI clc ,Ilicc Cn cluanl par un nclan~c cvCP)hc~anc 1 ccclutc et ét}i~le (P5/5 ; v=/v). Puis c clohc~anc /
acctatc d é111~ 1C ~~Oï1 l). ~ ~GI= Les fraction; ct)i cnumli le produit atlendlrt ont été rPui c él concentrée, It ,lcc sots prc~,ion réduite pour donner 1)2() nie clé l'acide (1,1 (Ill néthvIéthyl)-phcnvI H[1lfonyt~-3-111étl1 y1-5-triiluoiométht'1-lH-indot-2 yl]-hydro~~ niétltyl] thiol>lt~ne--c~trboxylirfuc méthyl etcr mis la forme dune huile o1 niec (cndement = 6 ).
'H R:NIN (300 MHz, DMSOd6) S = 8,34 (d, 1H), 7,69 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (d, IH), 3,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).

Acide 2-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl]-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 80 au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-formyl-thiazole-4-carboxylique et du composé de la préparation XXXIII, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement 40 %).
'H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8 = 8,53 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,25 (s, 9H).

Acide I {(1 ((3-{ 1,1-di éth~ léth~ l t-ph nv1]sulfon~1 J-5-t ifluoroméiti} I-1 i-fndol-2 v I h~ drt~t~ méthyl}-1-méth~ I 1 -pyrrole 2 ~ I carho Ii ue, (1,1-din1éth)l-étlavI) c'Ier On opérant clé ia~on ~mai~~1uc à 1'é~~~nh(c Stl au ~lclarf Diu nmh~>>/ de I~
pr~~p~uati~>n ~ `~IV ét du c unpo,c de lu prcparatinnn yX\\ , on u ohténu le produit attendu ,ou, toi mue d une huile incoloic (rcndcmént u ).
0 1l R~I\ t_~OO \I11/. D\iSOd.
.h-I (ift. 41I). 7.40 (~I. 11I). 0.0)3 H. 111). 0.~5 (d. III), l (l . 11 I ) . ~_7 I ( , . 3 l 1 ) . 1 . - 1 - ( : , P ) I l ) . 1.1 ï i,.
d)I I).

h:tI:~II'1.h; 83 Acide 3 [~ 1 ([3 (1,1 ~limethvléth~I) phénvl~sulfonvl] 3-méthyl-5 trilluorometh~l-111-inclol-2-% )niéthvl j=thiophène-2-carboxylique, )méthyl ester A une ,olutirnt de 1,02 g (l.8 111,1) de l'acide 5 [[l jj (l.1 diniéthrlCtlt}I) l~l~ nv I ~,nlfon~ I 3 nicth~ l 5 tri fiuoi'om thr I 1 E I inclol 2 yl] hy dror~ mctli~ l]-thiophénc-2-cJ1'boxv liclue rncthtil e,tcr (exemple 80) dan. 10,2 mL de cl]chloronlcthanc on a ajout( ,ucce renient et ggouflc à goutte 1.05 g (9,02 n~~~l) cie triclhvl~ilaue, 0,02 g d'acide irifluoroacétiquc et 1.2 g (9,02 riM) de trifluonire dicth}`l éther de bore. La réaction a cté instainance et le milieu rcaciionnel a été
é~ aporé, puis purifié par chromatographie sur -cl de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 , v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 490 mg de l'acide 5-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique méthyl ester sous la forme d'une huile jaune (rendement = 49 %).
'H RMN (300 MHz, DMSOd6) S = 8,29 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,12 (s, 9H).
EX Eï_l1PLE 84 Acide 2-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]-sulfonyi]-3-méthyl-5-trif"luoro-niéthv 1-1H-inclol-2-yl]méthylj-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester A trot ,olutiou de 200 mg (0.34 mM) (le l'acide 2-[[1-[[3-(1.1-dimcth-Iéth}1)-phcn~l~çt llr~n~l 3 nicthv1-5-trifluorc,tltcthv1-1II-inclol-2-yl]-hydroxti niéthvlJ-1100/o1c 1 ~ar(~ox~licliiu ClI1~'l cçtcr 1c.ycniplc Si clan, `' mL cie cliclllor<~méthanc et 17 nu die rlinirtliv;f~~rnianiulu O). 17 niAl rclrr~iclic â (7 ('n a u uiiS
_'O1 11IL, (1.72 111M) (lé .SO(I . pui, le milieu rcilc~tiouuul u cté auihd = 1 brume, ht luipCralurc iurilounle. Li rd i tiou Clilnt inuommipl~~te. 7O-l ing (1.72 nn,AI) d u SOCI
_ omit etc rajolltc, ~O ICIIV tOli u '-I IIuiII , et tllter~alla. Li olution a CIL rll,llllu d uporuu ~(llf, preõlon rCcluite. Lc brut ruuuiiouncl a c'tc place en u,puudon cl;ln; 10 ml- P)1),15 1.611iA1) ale troc uni été aioutr,. Lc milieu rcucti~~nnel i utS amie toi, tl~ul, a tu iiperatwu umiibii ile. .Apre~ IFoiti eAti iuilOIi Il l uuuiute d'éthvIe. lc; hha~c, Ureanidtte, raõemhléc, ont été séchée, ,ur,ullale de rnaL'né,ium et e~ ahc~rce ,ou, pre ion réduite. Le résidu a Cie purifié par chroiuato~~raphie sur '-'cl de silice cil éluant par un mélance cvclohc.~ane acétate di'cthv(c (1)(/1O :
\/v ) puis tti0i'O) et Ie, Traction contenant le produit attendu ont été réunie, et concentrée, ii sec ,ou, hreõion réduite pour donner u nia cle l'acide 2-I 1 (;-( 1.1-dinictli léthyl)-phénv l ~,nlfoIly I J- P-méthyl-5-trïfluoI'oIndthv 1-l H-rodai-2-ti'I f méth~l I thiaiole--t-carhov ~ l igue. éth.yl ester,ous la l*()rme d'un solide incolore (reneiemcnt = 31 lc).
tH RMN 3O(3 MHz, DMSOd6) 5 = 8,37 :, 111), 8,30 (d, IH), 8,00 (s, IH), 7,64 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,15 (s, 9H).

Acide 5-[[1-[[3-(1,l-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophéne-2-carboxylique A une solution de 490 mg (0,89 mM) de l'acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl] sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluorométhyl-1 H-indol-2-yl]méthyl]-thiophéne-carboxylique méthyl ester préparé à l'exemple 83 dans 10 mL de tétrahydrofurane et 5 mL d'eau on a ajouté 192 mg (8,01 mM) d'hydroxyde de lithium. Le milieu a été
agité 4 jours à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorh) Brique IN. Après deux extractions par le dichlorométhane, les phases orgatniques rassemblées ont été séchées sur sulfate de inugné,itun, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mc(anpe cyclohcxane / acétate d'éthyle (80/20 ; v/v) puis pro ressi~ etuent ju,clu'à csilohexane / acétate d'rthr le (50/50 ; v/v). Les fractions contenant> le produit attendu ont été réutdc,, et e iceiitréc, ü ,ec sorts preõion réduite haut donner ~~O u]- de lucide ï-~ (1 j t . l dniietlt~ léthti l) phcit~ l ~,ulli~n~ I) 3 nétli~ l triCluor~nnéth~ l l l i ïndul ~ I Iniéth~ l ~ tlii~plicne ça ho~~
ligue ou, la Iurite d'mi solide plane tieudenient = ) F 1 C.
;O
1/:A1/\ll'l.h: 86 Acide 2-f (1-j j 3-( 1,1-dintéth~N léthp l)-phén,N I jsulft)n~ I j-3-mcthv I i trifluorc~
mcth~ I 111 indttl 2 I ~ntcth~ I~ thia/ole 4 carh~~~~ liclue FFF ohcraut (le t<(Con an~llc,~_tlc ii l'exe!np!e S5 au ci~hart lu eoinpu>é
obtenu selon l excn~hle t con a obtenu le produit attendu ~~~t.ts forme d'un solide blanc (rendement 6- C).
il _6U C.
LXF\1PLE 87 :acide -4 -[[1-[[3-(1,1-diniéthyléthy l)-ph én)1jsu1 fonyll-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylliiiétii~11-1-métli3l-I)Nt-t-oi-2-NI-cairbox% tique Un opérant de 1'açun analo put à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 82, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 58 %).
F = 160 C.
PREPARATION XXXVI
[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indo1-2-yl]-acétonitrile A une solution de 520 mg (1,10 mM) de 2-bromométhyl-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-ll4-indole obtenu selon la préparation XXIX dans 4 mL de dichlorométhane et 1 mL d'eau on a ajouté 35,34 mg (0,11 mM) de bromure de tétrabutylamonium et 107 mg (1,64 nrM) de cyanure de potassiu!i~, et le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel a ensuite été hydrolysé par une s lutiori aqueuse saturée en Nat-C0, et extrait deux lois au cliclilo:orcomcthanc. Les phases ors=a~iiques rassemhlces out cté séchées sur sulfate rie ma~'nésiun , et c~ apc~rces sons pression recloue. La réaction étarnt inc~,n!hlète. le résiclll obtenu a été clé nouv eau placé en ,ohltiou clans 4 vil, (e clichl<,ronlcthanr et I uiL d,eau. en hré~eiiee de >>.3-i n!,e (().11 mNl) ale broninrc de tctrahui~l,un~?niun! <t 10- !n,, (l.(,-l !n\I) de cnunn e (le huta,~iun1 pendant 4 heUies à ten~hcrature un hiantc.:~pie h~clr~,ly e h~u une ~oluti~,n a~lucu e ~aturee en a( O: et e.xt action dci!_x l,o,i. au ~liehlor~,n~etliane, le phases or~r.u~iyue iO LI~~CI111~ICC> Ont Cle secI1des sIII ~ullale de ILLtene"IUnl. et rc~iuite heur cl~,nner tut) n e le I ; 3 t 1. I c11!netll% ICtl~~ l J hhen~ l ~~ul~~>u~ IJ
triiluor~~nnethvl-I11-nulul -~1 -~Iect!,nitrile ~.,u~ la l~,rine Tune huile nnar1on1 I rendement P I ' ).

11 REIN ;()() vI1Ir. D\1SOd,) 111). S,O( (,,,, 111). _11), 7,73 7,52 (t, 1H), 7,O (,~, 1H), 4.OO (<. 211). L 1O (,,. ')H).

5 l I hFP,',1ZA"11ON XXXVII
2-[1-[(3 -(1,1-dinréthvIét hyl)-phényl]srrlfon vf -5-tr-i l1 uorométhyi-lH-indol-2-yl]-thioacétamide A une solution de 420 mg (1 mM) de [1 [[3 (1,1 di~néthyléthyl) pI LiiylJ>rullonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-acétonïtrile (prcp.u-ation XXXVI) 10 dans 4 m L de tétrnihvdrofurane et 8 mL d'eau on a ajouté 0,75 mL (4 mM) de dithiophosphatte de diéihyle. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à 85 C.
La réaction étant incomplète, on a ajouté 744 mg (3,9 mM) de dithiophosphate de diéthyle ont été ajouté, puis agité pendant 7 heures à 85 C. Le milieu réactionnel a été hydrolysé par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 et 15 extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été
séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été
purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane /
acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenants le produit attendu ont été
réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 320 mg de 2-[1-[[3-(1,1-20 diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-thioacétamide sous forme d'une huile orange (rendement = 71 %).
'H RMN (300 \11-1z, D MSOd6) cS = 9,70,( lar_~e. JH), 9,43 (s 1ar~e, 1H), 8,20 (d, 1H). S,01 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7.03 (di, 111), 7,52 (t, 1H). 0,S3 (s. 111), 4,33 (s, 2H), 1.20 (". 1)1).
i xi1,1II'LE 88 Acide 2 ff 1 j(3 (1.1 din~éthcléth~I~ phcnvJJ ulfou~f~ 1rilluorométh%I 1H-indol-2 ~I]mcthvlj thiazole 1 ru Ix~s~li~tue, cthvl ester unc ~~>lution (lc 5)) uiL, OU I 11iA1) pic -[I j5-(1.1 (ii11~ct11~1~1I1~I) ') 1,hcn~ll~ul~vn~l triilil~,r~nnci]~~1 1Il inc1~1 ~l thi~lcet~un ~1c prclrzrlitloil ~.A\~11) 1a11, S ml. Lcihcmml ou a ajoute 2 .45 inc (t1.I 1 1n\11 de hronlopvruvutc 1 etl~~lc. Lc n~ilicil rcnctiunncl n clé u,itc u1?c nuis ni t~1n1~~r,1tu1~
<tnahi~lntc. 1ui~ le v~, ~ ~1nt u etc c', ~lporc h,ur (ionncr 111': ,ic . acyle [[1-lj 1.1-1iuuuhlly lc)I1v I)-hhrn~l ~~ IIh T1 11 trifluoronlcthv Lii i indOl-2 y Ijnlethy l ~-2 fatale--l-cturhoxy ligue étll~l citer vous la lamie d'une hnilejaune (rendenie it= 94 `~ j.
1f k\1\ (3OU Il 1/. D\ISOd6) 8 = S,42 (s, 1H), S,2 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,18 (s, 9H).

Acide 2-[[1-[[3-(1,1-(Iiméth~léthyl)-phén)I]sulfonyl]-5-tritluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthylj-thiazole-4-ca rhoxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 88, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement 33 %).
'H RMN (400 MHz, DMSOd6) 6 = 12,95 (s large, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,48 (t, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,89 (d, 2H), 1,18 (s, 9H).

PREPARATION XXXVIII
Acide 5-(l-hydroxy-prop-2-ynyl)-thiophéne-2-carboxylique, méthyl ester A une solution de 1,7 g (10 mM) d'ester méthylique l'acide 5-formyl-thiophène-2-carboxylique dans 17 mL de tétrahydrofurane refroidie à 0 C on a ajouté
goutte à goutte 40 niL, de bromure d'éthylnylmagnésin'u, puis le milieu a été
agité 30 minutes à 0 C. La solution a été v ci-,,ce sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée en NH4CI et extrait trou pois par 1'ncétuie d*cthyle. Les phases or~aniqucs rassemblées ont été ~cchée~ sur sulfate de 1nuenésiurn et étapoi2e, sous pression réduite pour donner 2 e de l'acide 5 i 1 hlciri~.~~ prop 2 vny1) tlii~~p! hle 2 carho.rrlidue mcth~l c,,ter Suu; la iuiine d un ~tlide i uiion (r~~ndcnlcnt rlu<intita(i1~.
F = (' ; C.

i xil:~il'i.i: 90 acide 1 I ~~3 (1.2 ditnélh~léth~l) phén~l~sulfon~lj 5 trifluorométh~l 111 ïndol 2-111-h~ (l rox~ -met l I)-1hiuhhène-2-carl)ox% Iiyii e. meth~ I ester I11 t)per,ult de (acon eiialuei_e ii la hr~~l?~ilehlun `: ~ eu ~i~h,irt glu cninh~>~~
k,hle11t1 ~eltnl la lu~~h,ir.~tit~n \\\\ Ill ci dn etniht~c uhien,t ,cliii la ;r<h.n,ttitln \[.
til a t?hteîiii le I)rodl.nt ~lttendhi ~çnH l(1r)ile ll une gille muiiee {ieudeuient ,~ ' u 11-1 R\1\ OUO \1111, ll\1SOd6) â= S_~ (d. 111), III), 7,7e) (in. 1H), 7,77 (ni. 511), 7,67 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,10 (d, 111), 6 9 (d, IF!, 6,95 (s, 111), 6,70 (d, 111), 3,SO (s, 3H), 1,17 (s, 9H), Acide 5 [[1-[[3-(1,1-diméth~léthyl)-phénil]sulfon~tl]- tri(luoromt tlat'1 1H-indole-2- `l]lt~drox~-rnéthyl]-thiophène-2-carboxy lidue En opérant de façon aualoguc 7 l'exemple 55 au départ du composé obtenu 11e1on l'exemple 90, on <1 obtenu le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement 66 F = 90 C.

Acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indole-2-yl]-méthyl]-thiophène-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 83 au départ du composé obtenu selon l'exemple 91, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement 37 ~lc).
F = 110 C.

Acide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyi]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-carbonyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester A une ~olutic~n de 200,0 mg (0.36 mM) de l'acide 5 [[1 [[3 (1,1 dimcihylétiivl)-ph7ri 1 1,,lllf<1n~-1] 5 trit1noron7ctll~1-1H-indol-2-yIj-hvdroxv-mctllv'1]-111 phèrle- rurhox~ lillue ohtenu selon l'exemple 1)O dau, (10 n1L de dichlotunieihane. 11u a ujoni7 1 ?6.-1 i11e (U.$6 111\U de tiic}uvluaie clc h~rirliniun~. puis le unllell rc~lctloi]Ilel a 7t7 a_'li~ 11110 111111 <I I 171[) r11ture lllllhlalll~. Le milieu reuetionnel a aie liltré .tir \~huimuii menllnune u 7 m et le solide rince pur du ;1) di~hloiouiétliuue. Lc >l~lg ant du filtr,lt u été concentra ~t>u~ prc~~ion réduite et le IL Idu d eyupl>ratil~ll a été purifie pur ellrurnail~er~lplue .ur ,rl cie ~iliee ,1 l gicle ci,un chiant eveJuliexune~aectute ci'cthvle Hi)/l1) : ~ O u Le, traetlnny contenant le pnuiuit attendu o111 S'IL' rt'11111e~ e1 ~l~ileeIit1'ie~ 1l tee ~(?1D l)Ie iOIl rednue. Lacide I~ 1 l~
I.1 clinlétlly létlly 1 upllénv 1 OnlJon~ I uuiiluoroni7ihvl-l E1-indol _' I l eul1n nv I L

thi~,hll~nc -carE~~~.t~ licltic 1>>éihv i c~t~r a élé ohtL~nut;<ou, la l'ouiuc d*un (1 f~.OO n~u : rcndciucut : o) i ; ).
X11 R\1\ (;OO \11 I/. D\1SC)(1,) ~ _ S.31 (d, 111), S,1S ts, 111), 7,96 (m, 1H), 7,86 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 3,91(s, 3H), 1.'5 9H).

1,tih:~11'LP 94 %cide 5-[[1-[[3-(1,1-diméthy1éthy I)-plié n%l]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-carbonyl]-thiophë ne-2 -carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 85 au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement 41 %).
F = 217 C.

PREPARATION XXXIX
Acide 5-(1-hydroxy-1-méthyl-prop-2-ynyl)-thiophéne-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation XXXVIII au départ de l'acide 5-Acétyl-thiophène-2-carboxylique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement 99 %).
'H RMN (300 MHz, DMSOd6) 5 = 7,56 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 1,72 (s, 3H).

Acide 5-[1-[l-[[3-(1,1-diméthvléthvl)-phénvIJsttlfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indo1-2-yl]-1-hydrox éthyl]-thiophène-2-carboxv-ligue lin opérant (le façon ai ilocu~~ à la hréh~~r~~iion V ,lu, cléhai't du conupo t~hicnu ,clan la I~réharati~>n ?CXX[k et clu eoinho~é obtenu selon la hréharation ,Al. on.
Il ohtcnu_i l e produis atlen(fil , o i i , larme d u1 ~olale jaune (rcn~len~ent )5 ).
1 (L
I:lI~AIPLI:9( Acide 5-1 1-1 1-j [3-t l l diméth~ Icth~ l) phéuyl ~5ult'on~ l ~
ttrilluor~~méth~ 11-III-indo1-2-,11-1-éthen~ 1 ]-thiophcne-2-carbulN lique 1=111 opérant dC faÇOu] ~tnaloL'[Ie à l'Cyclllhl~ ~3 glu (lèhart (lit Cofl1pn ohtcnltu ~Cl<u1 l cyct>>l,lc )~. tin a lhtcnu ]C hr~,~iuit attcnciu soin formC dlln 01](1C blanc (rcncicnJCnt (~, ` ).
1= = 1 ~5 C.
1 XE\IPL 97 Acide 4.f 15 chloro-1-[[ -t 1-méth~léthyUphén~l~sulfonyl]-1H-indol 2-1~méth~IC-2-methoxv -benzoïque, méth% 1 ester En opérant de façon analo-)Lue à l'exemple 1, au départ de l'c~tcc méthylique de l'aci(ic -1-(hromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 28 %).
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,33 (dol, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,59 (dol, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 8,06 (d, 1H).

Acide 4-[[S-chloro-l-[[4-(1-méthyléthy1)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl]-2-m2thoxy-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 97, on a obtenu l'acide 2-methoxy-4-(isopropyl-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-lH-indol-2-v-1 Inléth.yl]benzoïque sous la forme d'un solide jaune (rende:mcnt F = h 7 C.

Acide l J 5 chlorer-1-[[4-il-mëth~letli~l)phén~l~,~ulf~im l] l/J ind~~l 2 ~I~métlt~l]-2-hN drox. -benzoïque ~O lai ~pérult clc Iuuoii unal~,uue â l'c~cn~plc 5(. agi ~li(hart du ~il~hc é
SIC
l cy~mplc I~. ou a odtcuu le Iunxiuit 1é.iré ~oiu l,i !oiinc Si un u Iidc uri~
OCnlrnicrit 1 = 13 Ç L .

1;~xEi\IPLE 100 _Wde -I-[1-[1[[-I-11-métfi vlétIl vl)plié n%IJsulfon'N I]- -(chloro)-1H-indol-2-yl]-1-hydror%éthNI]- benzoïque, méth' I ester Lil opérant pie Caç~n ulnaloLiic à l'exemple 30 au départ du compo,ç de la 5 prcparatiun \IV et du c<,nipo,c (le la préparation XV, on a obtenu le coulpo,é attendu l'orme dune ii i5,c hlanelie lrcndciliuii 69 o).
F= 163C.

10 Acide 4-[1-[1[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]-éthènyl]- benzoïque, niéthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé obtenu selon l'exemple 100, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 47 %).
15 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) d = 1,13 (d, 6H), 2,88 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 5.86 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,07 (d, 1H).

20 Acide 4-[1-[1[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]-1-éthény1]-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'eyuinple 101, on a obtenu l'acide désiré sous la forme d'une poudre beige {rcnclcmcnt 34 25 I236 C.
Ln opérant de Luçon ~l~la(o tic i Iii hrcl~ar~itiou X au clchart (le l~inilin corrc,pn~laute, 1111 a uhtrt~u lt ~~nlpo,c, dIc, prcpawIUOAs XL, XLI. XLII, XLIII, XLIV, et XL~, ,() PRLP:1R. TIO\ \l, -] 2-iodo-4-I terbtit I -phén~ I1-3-1 I,1-di-néth~ Iéthv I1 benzène5ulfonamide 1,pec[ : huile lliua011 kulILlelllelll ;

~fi R11N (I)~1SOd,,. 3O() \IH/.) 1?O (., 911). l I)J 1). ($)7 (d, 11-11). T'(,(Id, 1H), 7, 1)) (1 1H), 7,51 (t, 1H), 7,58 J t, 111), 7,6') ( (1, 111), 3 (d, 1H), 9,5S 1H).

PREPARAATION XLI
\-12-iodo--I-1roni o-phényl]-3-(1,1-dinnéthy léth)1) henzènesultonamide Aspect : ,olide noir Rendement : quantitatif F= 145 C
PREPARATION XLII
N-[2-iodo-4-(trifluoromethyl)-S-fluoro-phényl]-3-(1,1-diméthyléthyl) benzènesulfonamide Aspect : huile jaune Rendement : 92%
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,24 (s, 9H), 7,19 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,64 (dd, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
PREPARATION XLIII
N-[2-iodo-4-methyl-phényl]-3-(1,1-diméthyléthyl) benzénesulfonamide AA,pect : pâte jaune Rendement : quantitatif 111 RMIN (DM Od6, 300 N1Ht) 8 = 1.24 (s, 9H), 2,21 (s, 311). 6,90 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 7,68 (td, 1H), 9,55 (s,1H).

PREP.1R;ATIO\
\-1 2-iodo-3-ch1 oro-4-chloro-phénol 3 (1,1-<liméth~ léth~ I nesulfonaIn ide ~~hcc~ : ,Iidc hci~rc Rcn~Icn~cu~ ` (,5 i- 1 1S C

PREY_1RATIO1 N-[2-iodo-6-fluorn-phényl]-3-(1,1-diméthyféthy1) 1)efLènesnlf(lnarnide ~~hcct : >~~lid hl~ulc;
Rcndcmct~t ~ O~~r l-= 1'33'C
F:XEI\[PLE 103 Acide 4-[~R.S)-hydroxy[1-[[3-(1,1-di niétliyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(terbutyl)-1H-indol-2-yl yméthyI]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XL et de l'acide 4-(1-hydroxy-2-propynyl) benzoïque, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile marron (rendement = 40 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,15 (s, 9H), 1,26 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,74 (t, 1H), 7,93 (m, 3H).

Acide 4-[(RS)-hydroxy[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényi]sulfonyl]-5-(bromo)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLI, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'un solide marron (rendement = 77 %).
'H RMN (DMSOd,,. 300 MHz) ô= 1,19 (s, 9I1). 3.S5 (,. 3tl), 6,48 (in. H), (1,60 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,66 (dt, 1H), 7,72 (dt, 111), 7,79 (d, I l-{ ), 7,83 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 7, )S (d, 1H).
F.li,"A1PI E; 1() acide ! j R',) h~droz~[1 j3- 1,1 dinréth~léth~l)phén~ljsulfon~Ij -iIFilluorol f1uoro lf1-indoI-2-~I jmétlrvIjhenzoïyue, méthyl ester 3O [ii dune du tauon ~uuduuuc u l'cycmhlc 3O au clch,ut du L inht?~c du di lr~h<ir~~li<,u \I !I. cul a oI,icuu le uticuclu. Suu,, 1a f~rnlc d'une huile Luiiiu rcnclc~ucru = ~U'r ).

6 = 1,21 H. OIli. 3.y(~ H. 3 tl), 0.47 (cl. 1H), 6,56 (d, 111), 6.0 (s, IH), 7,50 (nu. 31 {).
7,77 ((ri. 211). 7.9-1 (c1, 311), tif 1 in, 2H).

l"XE IPLF.106 Acide 4-1 (R.S)-h'droxN[1-[[3-(1.1-diméthyléth%l)phcnvl]sulft~nv11-5-(methv1)-indol-2-yl]méthN l1henzoïytic, méthyl ester En opénint de façon analogue 3 1'cyemple 30 au départ du c~~tnp<~~r de la préparation XLIII, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 38 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,17 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,37 (s large, IH), 6,45 (s large, 1H), 6,52 (s, IH), 7,13 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,61 (td, IH), 7,67 (td, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (d, 2H).

Acide 4-[(RS)-hydroxy[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-(chloro)-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzd que, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLIV, on a obtenu le composé attendu sous la forme d'une huile jaune (rendement = 85 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1.20 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,62 (d, IH), 7,52 (m, 4H), 7.66 ('tai, 1 EI), 7,74 (td, 1H), 7,84 (t, IH), 7,94 (d, 2H), 8,04 (d, IH).

acide 3 ((l lf3 (1,1 diméth~léth~I)hhémIJsull'on~If ltcrhttt~l)-III indol2-~I~mcth~l)henz~üyue, nHéthrI ester L:u )I)él llll de (~iç~n anal,<~ue I I eyenmpple 31 au ((éhari glu comup tié
de hcyemnl?Ic 103. (u a obtenu le r~~rn1~o é attendu ()tl" l'urine d'une Iulilc ranime 3f) i rendement _ 73 `H ).
11 R~l\ (1)~1HOd,,. 41 (1 NI11/

S = 1,13 (,. 1)I-11. 1.77 t,. ")I 1). 7.x-1 (,,31l). 4.-15 N, 211). OAO s, 1H), 7,35 t1. 211), 7.71) t ( I é . I l l ) , 7.44 (t. 111 ). 7.-17 (d, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,5~
(d, 1H), 7,67 (td, 1 H), T S() (1. -11). 7.1)6 (d, 1H).

EXL\IPLE 109 Acide dimétl7~léthN I)phény 1]sulfonyl]-5-(bromo)-11l-indol-2-[Jmét1i' I Ibenzoïyue, méthv l ester En opérant de façon analogue ü 1'czcutp1e 31 au départ du composé de l'exemple 104, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 24 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,18 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,00 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 105, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48 %).
'H RMN (DMSOd6, 400 MHz) 5 = 1,20 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,09 (d, 1H).

I2XEMMPI,E, 111 Acide 4-[[t-113-1,l-([iméttnléthNI)phényIl ulfon~l~ (m2th~[)-1// indu[
~ Ij-néthi 111)en/oï(lue, méth~ l ester [:n (yér,u1t de I,tLon anal eu~ ïi l'c~cnihl< 31 mi d~2I),ui du conipo=c de l e.~euihle 170. on a >htcnu le crn~hn~é attendu =oii. I~>rnie d'une huile jaune (rendement = 77 11 R\I\ tf)\i Od.. 7117 \1I1r) 1,16 (,. )II). 2.32 (,. 3H), 3.5 (.;. 311). -1.45 (,,'I1). 6,11 (>. 111), T13 ((I(i. 111), 7,27 (s, 1H), 7.3( H. 211), 7,43 (t. 1h1,). 7,54 f t(i, 1 I1), 7,(i3 (t, 11U, 7,(>> (H, 1H), (m. 3H).

Acide 4-[[1-1]3-(I,1-(Iiméth>létm 1)phényl]sulfon~1]--I-(chlor0)5-(chloro)-1H-indol-2-yljniéth~l]henzcüquue, tnéth~l ester En opérant de Maçon analoocue 1'eyernple 31 au départ du composé de l'exemple 107, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore 10 (rendement = 65 %).
1H RMN (DMSOd6, 400 MHz) S = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, IH), 7,59 (td, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,06 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-fluors-lH-indol-2-yl]méthyl]benzoque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XLV, on a obtenu l'acide 4-[(RS)-hydroxy[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-20 phényl]sulfonyl]-6-(fluoro)-lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester qui est engagé sans purification dans l'étape suit suite.
En opérant de façon analogue z l'crempple 31, on a obtenu le composé attendu sous Carme d'une huile planche (rendement = 47 %).
Ill RHIN (D\ISOtI,,. 40() N1Ht) 25 6 = 1.1 i (,. 1)[1), 3,S5 4.55 (s, 2H), 6,61 (s 1 H), 7,06 (dd, 1H), 7,21 (i.
1 1 I ) . 7.')5 (d, 1H), 7,41 L 21 i ). 7,44 (t, 1H), 7,48 (d, 111), 7,62 (s, 1H), 7,70 (dt. 111).
7.t), H. 2H).

l:AF,1II'I.h; 114 30 :Acide t ] (1 ] ] 3 (1 nid h~ léth~ l )phén~ l ~sull'on~ l ]
(Irilluor~~mcth~ l l Ill indol Ijméth~ I jhen/oï(lue 1)11 ~~hcrant de fucou ~inalocnc ~'t u 1L[ di1hart dui c<~n~17~~sé de l'cycrnplc 1O~. con a o1)tcnu le produit nttcn(In pou; forme d un ~olidc hlnnc F = 1() '.
l: l',11PLE 115 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfony`l]-5-(pyrrolidin)-1H-indol- 2-' (jniéthy l jbenzo que, méthy l ester A unu solution de 260 mg (0,48 mM) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-dirncth} lcthyl)phényl]sulfonyl]-5-(bromo)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 109 et de 200 mL (2,41 mM) de pyrrolidine dans 10 mL
de toluène ont été additionnés 204,22 mg (0,96 mM) de potassium phosphate tribasique, 14,36 mg (0,05 mM) de 2-(di-tert-butylphosphino)biphényl, 44,05 mg (0,05 mM) de Pd2(dba)3. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100 C dans un appareil à
micro-onde, puis dilué dans 50 mL d'HCl (1N) et extrait deux fois par 100 mL
d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane /
acétate d'éthyle (95/5 ; v/v) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 40 mg d'acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-( pyrrolidin)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque, méthyl ester sous la forme d'une pâte incolore (rendement = 15 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 ML{r_) 5 = 1,17 (. 1) l { ). 1793 (in, 411), 3,17 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,32 (s, I H), 6,50 (d, 1H), 6,59 (dd, 111). 7,36 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,81 (d. 111). 7.x)0 (d, 2H).

h.,lh,I\IPLFI 1lô
Acide 1 ~ j 1-~ ( 3 t l-méth~ lcth~ l )phén~ l~suifon' I j (p~ rrolidin l 111-indul 2-2O ~ l )nréth~ l ben üyue Lin ohcr~un pic iLicou analu1 cycinhlc Diu clupuit glu c0iuh~~,c de I cycnnhlc 1 15. on u ohtci i le p[odL it aaciidu >ou~ Carine A une l)ondre hcicc (Iciiduiricn1 = 7 1. t ).

F = 90 C.

hiEJIPI.F. 117 Acide 4-111- [1341.1-diméth léth~l)plié nJf sulfonyl]-5-(triflu0ro)-6-fluor0-indol-2-yl]rnéth~ I Ibenzoique.
En opérant de thiçorr ~inat~ apte 3 l'exemple 2, aiu départ du co npo,,é de l example 110, on a uhtenu le produit attendu wUS forme d'une poudre blanche (rendcnlcnt =
F= 1-15-'C.

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(méthyi)-1H-ïndol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 111, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 24 %).
F = 161 C.

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-(chloro)-5-(chloro)-1H-indol-2-yl] mé t hyl]benzoïque.
Fn opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 1 l2, on a obtenu le produit attendu soin forme d'une poudre blanche (rendement = 61 1- C.
En opérant de fny ni ,analocuc l'crcnnple 1.', Diu ([cp;ui Diu chlorure du ddcr iv 2 sull~u~lé <rre pond~ult et du coinpo 6 de la prépar~itiou VII, on I ~hienu le c~>mp(,c~ <le> exau plu . ci apr<

Ott hi\Fi\I111J; 120 Acide -1-I 1 (i (~ rnéthos~ -3 p. ridin~ l 15ulfon~ I t riiluorométh~ I i J Il indol 2 ~ I f mclhcI ~benz~~ïque ~~h~'el : pute h<i ae Ren~lcmcnl = 13 `;
Il -1 R11\ (D\ISOJI,,. 251) Ml 1z) ~) = (,. 311 ). 4.54 (:, 2l {). 0.(2 (,. 111), 6.87 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,65 (dd, IH), 7,86 (d, 211), 7,9~ 1 s, 111), 7,99 (dd, 111), 8,27 (d, IH). S.6(6 (d, IH).
l~,~h,JII'i,1 121 Acide 4-[[ 1-[4-chloro-3-rnéth}1-phén)lsulf'on~11-5-(trifluoro miéttiyl)-1H-indol-2-~ 1]méthv1 [benzoïque \,pect : Pâle I)CiuIc Relldcineilt : 22 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,25 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,24(d, IH).

Acide 4-[[1-[benzofuran-2-sulfonyl]-5-(trilluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzo7que Aspect : pâte beige Rendement : 10 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 4,56 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (t, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,94(d, 1H), 8.01 (s,1H), 8.23 (d, 1H).

l;.l"F.1iPI,l{ 123 Acide 4-[[1-[4-propoxy-phénylsuilfond]-5-(triflhlnrométhyyl)-1H-indol-2-~ 1)méthv 1 (benzoïque A,h~c(: 1p<i(c hci~~e Rend<ï lcnl 11 R\1~ i D\ISO~I,,, 25H ~111r1 (~ = U.~)3 (t. _ 111. 1.( I,~~ht. 211i. 3.~?6 (t. 2II I. (.fil ~,. 21 H. (,.55 (.. 1111. 7.()0 J. 2I{).
33 (cl. 2I1~. 2.(~3 J. Ili). 7,74 rai, 211). -.~M l. 211). 2,93 e 111), 8,2.-1 ~d, 111), 12.201, lare. 1l13.

EXI i1PLE 124 \ci(Ie -1-[(1-13-chIoro-4-difluorométhoxEv-phén.Isnlion,%l~ (trifluoruméth~l)-1II-in(lol-2-yI Iméthy l Jbenzoïque \,j cet : pile. hci`ne Rciidcmcni: 10 'H 1\1.\ (D\ISOd,,. ?50 MHz) 6 = 4,54 (,,. 211), 6,70 N. 111), 7,32 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,66 (d, 111), 7,80 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7.1)O (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,26(d, 1H), 12,82 (s 1ar~c, 1 H).

Acide 4-[[1-[4- éthyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine-6-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-iindol-2-yl] méthyl]benzoïq ue Aspect : pâte beige Rendement : 23 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) ô = 3,19 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[3-difluorométhylsulfanyl-phénylsulfOnyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl I be nui i que \ pcct : pâte hci tUle Rcudcmcnt :
'I1 R\1\ (D11SOd,. 220 MI Ii) cS = 1.51 (,. 211 ). 6,64 (s, 111), 7,31 (d, 2H), 7,63 (m, 211). 7.97 (m.
511), 7,65 (dd, 1H), 7,98 (s, 111). 1H).

EXIL 1P1.I; 127 ~O Acide 4-111-14 -isol)utoxy -1) 11 é11 I1s 11fo n~ l~ triIltioronnéth%l)-III-indOl-2-~ I jméth~ I II)CIlzo,i(itie \~1~cr(I ~ Il(C hcimc Rcucirntcnt : 22 `

1IR,~i (D\15Odi,,. 25)) \1112) i = 0.) (d. 6I l ). 15() î 1 II), 3,77 (d, 2H), 4,51 (s, 211), 6.55 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7.O_3 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 1,95 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,87 (s large, 111).
I:l.III'I,1'. 128 Acide 4-[(I-(4-(3-méthy1-butNI)-plié nvlsulfnnvl1-5-{I rifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]niéthvl Jhenzoïque ~pect : pâte hcille Rendement : 33 `;
'Il RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 0,86 (d, 6H), 1,41 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,75 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-(morpholine-4-carbonyi)benzenesulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) d = 3,41 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,63 (s, I H), 7,35 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s larrc, IH).

h; _l"1~;1IPf,h; 1311 _lcide -I-[(1-[(0-plie il ox%-3-hy ridinvl)sulfnntf]-5-)trifIuorométhvlI-lH-indol-2-vl [méthvI )henzuüque ~~p 'ct : (~St hct~ c Il RW\ D 1 O~1,,. 5H) v1l1/) 5 _ 1.53 H, 2Il). (,.(,I ):. W. '.O5 tci. 1111, 7,1C? r(i. 21I). 7 )t. 11[).
T.)-f (d. 211).
(tel. , 1 I ) . '.C~.) < < l c i . 1 lit. 7.-~ ( ~ i . ' 11), 7,99 (s, 111).
b,19 (dd, 111). (ci. 1 i l ).
.(~ 15. III). L.WHIWH'. Ili).

I;XEI\II'LF. 131 Acide 3 ~ ~ 1 J 1 (3.5-dieu the l pti rur~~l 1-y l) phénv1 titt~~n~ I -(trifluor~~méth~ 1)-lII-indo1-2-% I Jméthy 1]benzüque \,hcct : hâte hcir~
Rcn(icnucnt : 21 'H R 1 {Dl1SOc1,,. '5O MZlz) S = 2,16 (s, 3H), 2.34 (,,. 311), 4,53 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,70 (d, i 11), 7,91 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

I'XI;`I1'LE 132 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]methyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 19 %
tH RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,61 (s, IH), 6,76 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,63 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-éthyl-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]nméth~I]benz(îïque ~shert : hûtc hcinc Rendement : ' 1 `~
'11R~IV'(1)L1S25ûMHz) c = 1,12 (1. 311). '.6' i y. 2H). 1.51 (s, 2H). 6>6 (. 111), 7.3' (d. 211).
7.35 (d. 211).
7.6 3 (del. 111). 7.73 (d, '111. 7.5e (4. 2H), 7,95 (,. 111). S.'-1 H. 111).
1_'.(5 111).
3O I' N1:i\IYLh. 134 Acide 4 J J 1-(1 méth~ lphén~ I).tinlt'un~ 1 j 3 (t~ if1u~>r~~m~ l) 111 indol _' c~th I J 11' h~ I Jbenz~üqu.t Rcndcnicnt : ~Q 'r '1[ R~1\ (D\1SOcl,,. 250 \ll1i) 2 21H), 7,33 (dd, 4H), 7,62 (dd, III), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d. 2l1 7,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,60 (s 1 arec, 1H).
11XItMPLI 135 Acide -4-111-116-(4-morpholin'1)-3-pyridin~1 ~sulfi~nyl]- -(trit1uortméthyl)-1I-indol-2-y'1lméth% l]benzoique Aspect : p2tc beige Rendement : 20 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 3,60 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 12,82 (s large, 1 H).

Acide 4-[[1-[4-chloro-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzaïque Aspect : pâte beige Rendement : 22 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,50 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,86 (s laiL-c. III).

h.XFF~'Ail'LE 137 Acide [(1 f fltioro-phén~ lsulfon~ l] (trifluoromëth~ I1-1 Tl indol ?-~I ~[néthy I ~hentOüduc \~hcat : pSIc hci~~
Rcn~1c>>>crIt : ~ <

~'S .(,1t(1(1, 111), 7.~r~tn~. lllr. ;,97(x, lFli.
5.22 (2. 110. 12.x.> 1 H ]arec. 1 11.).

EYE\IPLE 138 Acide 1 ([1 [ mélh~~x~ phény1s~iIton~1J (trifluor't~iuéth~l ll -indol-2-~ 1jméth~ lJb(nzuïduÃ
A',j1cct : 1~[ilc h~i~~e Rcn~ic ment : 10 'HR\l\ (1).%ism . 2 () \1111) 8 = 3, 79 (s. 3H), 4,51 t,,, -I1). 6.53 (s. 1H), 7,02 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7.()3 ld, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,94 (s. 1 H), 8,25 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-propyl-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 37 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 0,83 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[4-pentyl-benzeénesulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspe t : pâte beige Rciidcmcnt : 23 %
'H R \IN (DMSOd6, 500 TI-Ii) 8 = 0,82 (l. 3I1). 1,19 (ni. 7H), 1,25 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,51 (s. -'I1), 6.56 (s, 111). 7.37 (cl. 711). 7.34 (d, 2H), 7,6" r,1J. 1H), 7,72 (d, 2H).
71I), 7(J. 11 U.

I:XI:~IPLh: 1.11 Acide 1 ((1 j(3 nactli~lphén~llsult~~n~l(~ (tnu uOu t~éth~I) 1N ind~~l 2-v1jnléthvIJh(fli I(IuC

~~[?ccl pale 1~C1~C
l~cndcmcut : 1 ` ri lI R\1\ (D\ISO(d,,, 5O0 \III/) )11). 2(>.(~_> (,,, 1H), 7.34 o l 711). 7,42 (t, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,63 (d, '11), 7,S (d, 2H), 7,97 (s, 111), S,23 (d, l 11 ).
h;XEMPI E 142 Acide I (~ 1 [~ tr'illuorométhor~ htrén~ ls~ilhon~ 1]-5-(tri[luorométh~ I)-1~#-indol 2-~1]rnéth0]benzoïque Aspect : hâte hL~i,1c Rendement : 21 %
'H RMN (D;\,ISO&, 500 MHz) 6 = 4,51 (s, 21-1), 6,62 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,66 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[3-chloro-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 20 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 4,54 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).

Acide 4-ff1-[4-phénoxy-phénvlsurlfonyl]-5-( tr-illuorométhyl)-1H-indol-2-3l1niéth~1) benz(ü(lue A~hcct : hile 1 i~~c 1Zcn~len:~ nt : 1-1 I1 R\1N (D\ISC)~1,,. ~Ol) \111>>
t = ~.~O (~. 711). f,.~~ 111). H. 711). 7,17 H. 711). 7.75 (t. 111).
2O 7.45 i (1. 111). 7.47 (d. 111). I I I ). 7.7 5 (0 7I I ). 7.5,5 l. 7I1).
~.~) 7 (,. I [ 1).
5.71 H. 111).

h;X1~:1IP1,1~ 145 acide l [[1 ~3 triflurrrométhOv,~ -phéFNlSulfofl l1-5-~trifluoron1éth%Ij-1H-indol-2-~1)méthy1]be11zrüduC

iZC11(1~l1TCNt : 22 'H R\1\ (DMSOd6, 500 MHz) 5 = 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7-13 (d. 2H), 7,68 (m, 4H), 7,87 (d, 3H), 7,99 (,~. 11-1), 8,25 (d, 1H).

Acide 4-[[l-[4'-chloro-biphényl-3-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]
méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 10 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,56 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,28 (d, 1H).

Acide 4-[[l-[4-chloro-3-difluorométhoxy-phénylsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 %
'H RMN (D N I S Od6, 250 MHz) 6 = 4.50 (~. 1111. 6,63 (s, 1H). 7.32 (d, 2H), 7.38 (t. 1H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,87 t (l, 211). î,c)I) (s, 111). 8. ~ ~(d. } 1I). 1 PR1 PAR T1O\ 51.A 1 lcirie 1 ll3 tluuro 5-t ritluor~~mÉ~th~1) lll-inclut 2 ~l~mêth~f~henzoïrlue, nréth~l ;i) etiter 1 nl~l i et c~~tcr ~ah(cnu ~Ci~~n la hrd~~arati~~i~ I Il chai, 50 n?I_ ~I ,iCdt<~nitLilC ~nt 1i2 <tdciitioiind~ à ti I . ~ ~.(Li (n A1(<1~ 1 Clil~~r~~n~dtl~~ l tJc<<>>~>-L.-) cIi.,/~)niahiC~.c(~,l =.2,,j~~Clutlc hi~i:dtra)lu~,1Lih~,rutc).
Ld ~ndl,ulLL

réactïonncl a été .1<<itc nI tcinp2iattu~ anlhiw lie pendant 20 hclue;. huis dilue clam de l'eau et cstrnit par de l'ncélatc d'cthv le. 1_a pha,c organiyuc a cté lav éc rtv cc rire ,olutiort dIIC~I (1 N) huis A~iC I. Lcs I~ha,e< oi a~tic}ue, rcur1ïcn oit été
,échecs sur ,ullate de I icnc,iul~ et cv apurées son, pic~ion réduite. I c résidu a cté
purifia par chromatocraphie sur gel de silice en Gluant par un mélange cwloheMine /
acétate (i'cthylc (`J5/15 ; vlv). Le, fraction; contenant le produit attendu ont été
réunies est concentrées à sec sous hreõion rcduitc pour donner 310 nie ale produit dc,iré
sons la forme d'une poudre orange (rendement = 29 ) 'H RMN (DMSOd,. 30() \111 z) 8 = 3,83 (s, 3H), 4,23 (s, 211), 7,40 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,93(d, 2H), 11,45 (s large, IH).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du composé de la préparation XLVI et du 3-ter-butyl phénylsulfonyl chloride, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 72 %).
'H RMN (DMSOd6, 400 MHz) d = 1,18 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (t, IH), 7,70 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (s, IH), 8,38 (d, 1H).

Acide 4-[11-[[3-(1,1-diméth)-léthv-1)phényl]sulfonyl]-3-fluoro-5-(trifluoronméthvl)-1 H-hidol-2-.Ijméthyl]-benzoïque Vil opérant (le façon au<tlorne à (c~entple ~. au départ du conlpo,d de l'eyen~ple 14S. on a obtenu le ~~rocluit attendu soit, borine de ciktauy jatnne, (rcrtdentent = .30 1 15,E( I~:n opér.u~t .clan !e mode opératoire de l'eyemple l', nul dcl,lrt cIu compose de la préparation \ 111 ci du ddi o 2 st il u1v le corresponriaut. on a picparé les e_~e1nplc, h;Xh.AIPL1:150 Acide -4-111- [3-chloro-.4-fluor-o-phény l.5u1fon I I-5-(rhloro)-11I-iii dol-2-y1]Jnéthy l]
benzoïque \spect : pïi[c hci ~c Rcnclcn icnt : 7 '1 111 RNI\ (1)~IS()cl;, 250 MUI) ô = 4.49 (s, 2H), 6,55 (s, 111), 7,31 (d, 2H), 7,35 (dd, IH), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,05(d, 1H), 12,65 1H).

1? X h:MPLE 151 Acide 4-[[1-[biphényl-4-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzdique Aspect : pâte beige Rendement : 7 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 4,51 (s, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,63 (dd, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,05(d, 1H), 12,84 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-propyl-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rcnclcmcnt : 26 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) c = 0,83 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2.57 (t. 2H). 4.47 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,33 (dd, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2I 1), x.07 (d, 1H), 12,85 (s laT C.
1H), h.lh:~IPI.h. 1~3 Acide 4 ! l ~3 Iluoro t fluoro-Itlié n~N lsulfom l j-5-((hforo)-1II-ind4)1-2-I jméthv I Jhcnioïquc ~~pcrt : p:itc hci~c Rrnclemcnt : l t>
1-1 R\l\ I)\l~(>cl.,. 2 ~111 z O=4,49(,. 2l 1). 6.49 (s, 111), 7.34 (m, 7,50) ((Ici, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H). 7,87 (d, 211). S5)5 ~(1. Il f1). 12 50 (, l,irgc. 111).

h.Yh:~IPI,E 154 lcide 4-[[I-[3-fluoro-phén.Isulfonc1J-5-(chloro)-IH-indol-2-)I]nnéthyl]
benzoïque \sl)cct : p3tc 11cige Rendement: 1 S %
'H RMN (1) \lSO(l,,, 250 \iliz) 8 = 4,49 (s, 211), 6,49 (s, 111), 7,34 (m, 3H), 7,58 (m, 5H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,80 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-ter-butyl-phénylsulfonyll-5-(chloro)-lH-indol-2-yllméthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 21 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 1,22 (s, 9H), 4,47 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,06 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-trifluoromethoxy-phénylsulfonyll-5-(chloro)-lH-indol-2-yl]
niéthy I Ibenzoïque \,1pcct : 1pSUc hci-c R(~n(lr ncnt : 1() ' tl-1 R\I\)1)~15Od,. 25O \1Ifi) 8 1,-IL (~. 211), 0.40 (,. 111 7 r J. 211). 7.35 ((1d. 111). ï'11) ((J' .'11), 7,63 (d, 1H), 211). 7.0)1 çd, 11), 5,) l (6, 11[ ). 1 55 t 1,11 'c. 1 [1).
I:\I;\IPLI~ 157 `,ride 1 i l [ 12,3 dih~ dr~~ henzn~ 1.l~dio~ine O 5u1['un~ l) t chloro)-lH
indol 2 ~ I ~
méth~ l Ibenroïytic \~1m(a : 111) f~ci~~c RCHdCH1e(lt : 2$ `~~
H R\1\ (D ISOd 2$O :AH/) 4,25 (ni, -111), 1,4S '11), 0,44 (s, IH), 6.1)5 (d. 1l1). 7.118 (dd, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2-H), 8,03 (d, IH), 12,88 (s Iatgc. 111).

Acide 4-[[1-[4-trifluoro-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-lH-indol-2-yl]méthyI]
benzoïque Aspect : h2itc beige Rendement : 11 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,48 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,64 (d, IH), 7,84 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-ethyl-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzdïque Aspect : pâte beige Rendement : 24 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 1,12 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,60 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, IH), 12,89 (s large, 1H).

EN I?.1MIPLE 160 Acide 4-[[1-[4-chloro-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-y1]méthy1]
benzoïque Ree&Ieiiien(: I () ';
tIl R~1\ (1)`1SOJ . 2$O , 111/) t5 4.-i0 (~. 211). 6.J4 t,. 111). 7.3-1 (n1. 11)_ î.5k) un. 21 h. ;.~~(~ (~_I, 'Ii). 7.~5 nui. 21h.
O S.O2 (cl, Ille l'. ,) ( Ç.jr e. 1I ).

1 \1:11P1.1~. 161 Acide 4-1l5-Chlore-1-~(3-mcth%I1)hénlI)sulfonv1)-1II-indol-2-)ljméth~1]henzoiigtic ~~p~ct : 1 2lc hei2e Ren0Icinent : 24 `.z 11 RAI (I)\ISOLi,,. >>t) MIII/) S = 6 (,H 311), I,-I~) (~,, 2I P. 6.46 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 glu. 111). 7,61 (d, 1H), 7,~S (d, 2H), 8,01 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[4-isopropoxy-plié nNIsulfonyI]-5-(chloro)-1H-indo1-2-JI]filé
thyl]
henzoique A"1pect : bite hei.ge Reudcmciit : 6 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, I H).

Acide 4-[[5-chloro-l-(2-naphthalénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 3 = 4,56 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,01 (t, 2H), 8,13 (t, 2H), 8,61(d, 1H), 12,86 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-13-chloro-phénylsulfonyl]-5-(chlorol 1T7 indoI-2 ~I]mélh~l]
benzoïque ~~}~cct : 1?ülc h~i~~c Rcnclcn~cr~t : 10 I1 R\I\ )I)\ISO~I,,. O \ilt/) 11H. -.33 W. 21I). (L1(1_ IH), 7.H tt. 11I). .O() ((. 11I).
6 (d, 111), 7,7~ tin, 11), r,~7 (d, 2,1I). S.63 ~d. 1I I). 1 2.`;7 11I).

EX1: A1PI.I: 165 Acide 4-[[1-[4-méthoxy-phénylsult'onvl]- -(chlore)-1H-indol-Z I~méthyll benzoïque >1cil:p2lclci,fc Rcrlclement : 5 tHR\IN (I)N1S()ci,,,250MHz) t = 3,7v) (,,. 311), 4,47 (~. 211), 637 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,32 (dei, 1H), 7,34 (cl. 211), 7,58 (t1, I H). 7,74 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s lai e.
111).

Acide 4-[[1-[3-méthoxy-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indoi-2-yi]méthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) à = 3,74 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,24 (ddd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,45 (t, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[4-fluoro-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 19 %
'H RMM1 1(D~iS( 250 MI-H) 3 = 4.47 (11. 211). 6.-i2 (>. 11-1). 7.47 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 7,90 (m.
211), S.03 (d, 1H), 12.5k) (. l,u ~c. l Ii).

LXI ~IPI,I[; 168 Acide 4-t 1 -chloro-1-1 f 4-) 1.1 dintcth~ lpropy I )phén~ l]~ull'on~ l]-I Il indol '-~1) IJ111 é1hvIf1) enioïgtie IZrn~lcn~cm : I ) `~
'I1 11\1\ t 1)\l Od . 2 H X111 ) 6 = 0,53 (1. 2t1), 1,18 (s, 613). 1.5(; (cl, 211). 4.46 '1h. (,.-13 ~;. 111), 7,29 (d, 2H), 7,34 (dd, 11h. 7,45 (d, 2H), 7,01 (d, 1H)). 7.66 (ai. 21-1). S.05 (d, 1H), 12,87 1H).

EX L \11'LE 169 1 c i cte 4-[[5-chloro-l-[(6-niét hoxy-3-py ridinyl)sulfonyl]-1F7-i ndol-2-yl]méthyllhenzoque Aspect: p<ite loci e Rendement : 19 `.c 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 3,88 (s. 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 12,90 (s large, I H).

Acide 4-[[1-[4-pentyl-phénylsulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]
benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 10 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 0,82 (t, 3H), 1,23 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,59 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,89 (s large, I H).

l'..l" I', `iPLE 171 ,\cide 4-(( -chlore 1-(( méth~iphén~l)sulfori lj-11f-indol-2-~J1méthvl]henzoï(gtic ~~hec~t : 1 5jc hcipc Rcndcnicnl : I U
11 RJI~) f)~IS(_ d,. 2 ) \111/) ..;}1). 1.4 II1) ,33 tn1. 511), 7,5 (cl, 1H), 7,6 H. 'l1), f. 4 +cl. ,11). S.()' td, 1H), 1.~> I ( I:tte, 1H).

h,YF,~1PL1: 172 Acide l-]] 1-[3' 17uoro hiphényl- Sulfon~'11 (chlore) iJJ ïnûol 2 \Ilméth~l]
benzoïque ~,hcrl : p c hci~c RcnW nicnt : _'3 'H R!1 \ (1)\1SOd,,, 500 I111U
6 = 4.5I (. 211). 6,45 (s, 1H), 7.-',~ (in, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,62 (dd, l H). 7.1 (T un. 6H), 8,09(4, 1H), 12,90 (s large, I H).

Acide 4-[[5-chloro-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2H-1-benzopyran-7-yl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl] -benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 17 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 1,24 (s, 6H), 1,71 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,76 (d, IH), 7,31 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)-5-chloro-lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rcn(lcmcnt : )0 11 1R\1\ ([)1C>ci,,. 50(0,111/)
21-1). (x.13 (;. 211). (,.-)2 (>. 1H). 7.OO (cl. 111). 7,11) (J. 1H), 7.32 ((M, 111), 1i,35 J. 'M. 7.43 ( ti(i. 111). 7.00 (J. 111). ?.SI) J. 21-1). 5,O3 (d. 111).
12.5 1111.
3O 1,:AL:A11'L1,:175 Acide 4-115 -Ch loro-1-1 ) 0-phé1]ox~ -3-p ridin' I )sulfonv 1 ]-1II-in(lol-2-1]meth's1Ihcnzoïqtic l'en~icrnen(: 0 11 R\I\ tD\1SOd,.. 5OO \11Ii) c3 1.-1c) r,, k1), (.-15 (,. 111). 73)S (dcd, 111), 7,16 (d. 211). 7,2.7 (t, 1H), 7,33 (dld. 1H), 7.35 td, 211), 7,44 (:cl. 711). 7.(>3 (d, 1H), 7,88 (d, 211), 8,05 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), $.(4 (d, 111), 12,90 f, iar~~c, 1.H).

IYI~III'Ll; 176 acide 4-1(5-cliloro-l-(éthylsulfony'I)-1L1-indol-2-N 1]niéthyl]benzoïque A~l)ect : p3te. hcige Rendcment : 24 %
'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 1,04 (t, 3H), 3,47 (q, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 12,92 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[benzofuran-2-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 6 %
'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (td, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 12,86 (s large, 1 H).

Acide 4-[[5-chloro-1-[I"3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépin-7-yl)sulfonyl]-1H-indol-2-N i Iméth.I ~-benzoïque .~,hcct : h3i hci~>c Rcii1c i nt : 25 `f 11 R\l\ r F 1SOdrõ 5t)t) \IH~) 2.1O r ni. 11). 4.1-1 (t. 711). -1., 1 (t. 7l 1). -1,4O (;, 711). (.-1ti (ç.
1H). 74) I (d. 11 I ).
7,08 icl. III). 7.31 (cl. 21I). 7.,-1 (dd. III;. 7.37 (~ld. III). 7.(3 (d, lE). '.S~ d. 7I{).
8.(r7 (d. 11 h. I _'., ~ (, 1ar~_c. 1 I I ).

F.M;,J1I'I.h; 179 Acide 4-[[l-[ '-fluoro-bipltén~I ~uffoii~l]-~ (chluroj ll~-indc~l-2-11nethtiI]
hen1Oi(iue \,pcct : p2ic hei ~c Renclemdilt : O
H R\lN (1) 1SOd,,. '50 fN 111 I) Fi = 4,-~0 (,. (i.4-[ (,, 111), 7,32 (m, 5H), L61 (d, IH), 7,80 (m, 8H), 8,09 (d, 111).
12,91 (, Tarse. ]H).

PRÉPARATION XLVII
N-[2- i odo-4-chloro-phényl]-méthanesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation IX, au départ du 2-iodo-4-chloroaniline et du chlorure de méthanesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement quantitatif).
tH RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 3,06 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H).

Acide 4-[[5-chloro-l-(méthylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzdique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XLVII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rcnclemnent = 48 c).
F=1-[3 7c EM1111'I,E 18I
lcide 4-[l~-c11lo1 - 0-II-( niéth~LSUItoti I)-1Il-i`ndU1-2-yIlméthr1[benzoiïque Vil ~pcrant de I~iç~~n ~nr.il~r~uc à 1'd.ycnnple 111 clépmrt clc I ~,t~r ci~ I
c~cmp(c~
on a ~htcnn 1r c~~n~pn 2 attc>>clu ,~i_u lornlc ci'nnc I)ollclrC hl~in~h r~ncl~m~~itt 1 = , 44 C.

l'Rh:P.AR:1TION XI.V III
Chlorure (le 3.3-dinuè1hv J-2.3-dih~dr~~ henz~~furan ,ulf~>nique Mile siiluti~~n de 3.SO e (25.(~ t m~1; de 3 diniéth~I _',~ dili dro hcn~,ofuran dans S 1111, d'étlicr éthvliduc. x.41 mL (101.5( m\1) d'acide sulfurique cil solution dans -I1 mL d éther étliv liclue ont été <ijouté~ goutte à gouttc 3 O C, Le milieu réuetionriel ai. cté e,-~ilc à température enihiemite pciidemt 30 minutes hui;
"IL[ rcfluy pculent ~O licume et e epore mus ~ilfe.
Le résidu ainsi formé e été dilué dons _'-SO mL de dicliloroiiiétliane phis traité
avec 15,27 mL (177,S6 iu 1) de chlorai-c d-oyeMe et 1,28 mL de dimétllyl forinainide. Le milieu réactionnel a été agité ii température ambiante peudinit 16 hcuies, puis evaporé sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant par du cyclohexane puis par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (95/5 ; vIv). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 720 mg de chlorure de 3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonique sous forme d'une huile jaune (rendement = 11 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,29 (s, 6H), 4,22 (s, 2H), 6,67 (dd, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H).
PREPARATION XLIX
N-(2-iodo-4-t rifluoromethyl-phenyl)-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzof cran-5-sulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4-trifluoroinethyl-2-iodo-aniline et du Jilonire de 3,3-diméthyl-2,3-dihydro-bemofin-an-5-sulfonyl (composé de le préparation XLVIII) on a obtenu le composé
attendu sous farine d'une huile jeune (i-endemellt = 63 %).
'111Z~1 1Dti15(~d,,. 30() \1H~) 5 = 1.23 i;. 01 l). 4,33 m. 2I I). 01)3 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,55 (Id. 111).
7,71 ( , 1 . I I I t. I.1O (\. 111 t. 1),74 K, 111), I~AL\II'I.1; 182 3i1 acide 3 [~~1 X3,3 diinélh%l 2,3 ilih~(Iro henrof'cran sulfo-i~l~ Ichlociil in(lol-2-' 1)111 é1h~111) enzoï(luc, 11111h~Iester 1:n ohcrant (le loto ~ a a1o ~_ir à l'cvcmplc 4,S, au d~hart (in composé (le la l'rcparation XLIX. on ~1 ohicnu leu inpo d attendu "ou loi-111c, d'une poudre hlanch.c (rendement = ~O ).
F= 1 00 C2 EXE_AIPI E 183 Acide 4-[1[1-[3,3-dimetbyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzci ique En Opérant de façon analogue à l'exemple 2, au dcpru-t de l'ester de l'exemple 1 8?, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
99 %).
F= 190 C.

Acide 3-[[l-[[3-(1,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-méthyl5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 64, au départ du composé de la préparation XXXIII et du 3-carbométhoxybenzaldéhyde, on a obtenu le composé
attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 37 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,14 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,21-8,37 (m, 11 H).

F. I _l1NLF, 185 Acide 3 [I I [(3 l1.1 dimétb~léth~l>phén~l)sulfrsr-vI]-3-méthEl 5-(trilluorométh~l) III indol ? ~1]méth~ij hcnzoïyue, méthNl ester tLru (>hcrani de luron an~d~~unc dl I cyculplc 1, uli de part du coii pc,~c de I`c\culhle 1 ~4. on u odicuu le con1huc atiendtl -ou, bouc d,unc hütc jaune rendement ~d ~~ i.
Il R\IV )1d ISOd,,, 3Oi) \II1/) _= I . I t y. X111). 11). ,.l (~. l i ). -1, (3(>. 11 ). ~.d0 (n~. 1I L. 7.d6 i t, IH), 16(3 (id, 111), "l.~ 111), x, 1 ~dd, 11l). 7,-,k 62. 11 1). 7.9(3 (. 1I1).
(3,31 (d, Ill).

h;XF\LPLE 186 Acide 3-Ill -113-( 1.1-difil et Il léthvI)phényl]sull'on~lj 3-n~éthvI5 (trii1uorométh~li-111 ind()1-2-vIJméthvl]-henzUügtic Lnn (opérant clc Liçu i ~inat~~~t e à l'exemple 2. au départ de 1`c;tcr de I'cyenlple 185, on a ohtcnu le cuinp ~;2 attendu sous forme d'une poudre blanche (rcndcrncnt =
75() F= 194 C.

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-dinaéthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-IH-indol-2-yljhydroxyméthylj-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation XXXIII et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement 51 %).
F= 65 C

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-dîméthyléthyl)phényljsulfonyll-3-méthyl-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yljméthylj-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ du composé de l'exemple 187, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une résine jaune (rendement 87 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) ô = 1,12 (s, 9H), _1_16 K. ?H), 3,83 (s, 311), 4,56 (s, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7.50 (~. 1W ï.(,5 (td, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), \c ide 4-111-113 -( 1.1-diméth I(th% 1)phéns I JSu1l'on IN 11-3-meth~ I-5-(1rillunroniéthv 1)-1II-iii dol -2-~ IJnie th.I1-henioiique E.n ~p~rani (lc tacon analoLuc 2 l eycunhlc 2 au (12pu1t de l`cLcr clc [
cycn~hlc I . un a >htciln le hr.~dnit attendu ~~~~_~, forme dune 1,,ndic blanche trcndeai ai i t.
F=,J() C

EXE\IPLF, 190 Acide 5-Ji1-113-(1,1-diméth%létlnl)-phén%11sutfon~1!-5-tritluoroinéth1-111-indol-2-y1 J-méthv 1 J-thiophène-2-carboxy tique, méthvl ester Lu Opérant de laç~~r~ analoLuc u l'excnnpJe lS5 au de,purt du eunrpo c Obtenu ,clon l'exemple 90, on a uhteuu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 0 ~~ ).
'H F 11 \ (D ~ IS Od6, 400 MI-l i ) ô = 1,16 (.~. `}11), 3,78 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,66 (n1, 4117, 7,71 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

Acide 4-{[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl}-1-méthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-formyl-1-méthyl-1H-pyrrole-2-carboxylate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 5 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 3 = 1,15 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,44 (t, IH),7,59 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

Acide 4-f [l-[[3-(1,1-dimét1i léthyl)-phényl];,ulfonyl]-5-trilluorométhyl-lH-indol-2-yl]-méth~ t}-1-méthyl-lH-p}rrole-2-yl-carboxylique, méthyl ester Ln opérant de Façon ~rnal<~_ue 1 l'exemple 3 1 aau ddparl (1c I'c~ter de l'cxennhle 11)1. on u1 ohtenu le produit attendu Lnnie d une rc,ine urn'run (rendemiment 17 ).
11 R,\ 1.A (I)\ISOd,,. -tOO ti111/) 3 I.16 (x,')11)_ ;. 'O i;. )1). 3.?~) (~. off). 1.19 (~. 11P6.61 LI. 1TH. o.o7 LI, 1H), 6,971d, J11). 7.4`; (t. 111). .01 (ru. Ili. 7(d1. 111e 111). S.25 (d. Il 1).
fl PIZI:P:1I2_A"IION L
1-J~3-(1,I-diméthyléthv1 )phé11%tJsulfo11~ Il- Ill-indule Eau opénuit de façon analo~ue 33 lahrélu-atioil I au dclrut de 11/-indole et du chlorure de -(1.1-dimctl 1cth}I) hhén~l~ulf<n~le. OH a obtenu le l)r(xluil attendu l'orme d'une huile marron (rendellicin = 99 Il WMN 300 MI-1z) 6 = 1,22 (>, ')II), 6,84 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7,35 (t, IH), 7,51 (t, IH), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,x4( d. 111), 7,87 (i, I I1), 7,97 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthy léthr 1)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]
h~ droxyméthyl]-benzoïque, méthv I ester En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation L et du méthyl 4-formylbenzoate, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement 34 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (td, 1H), 7,45 (t, IH), 7,52 (m, 3H), 7,67 (td, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,02 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- IH-indol-2-yl]méthylj-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31 au départ dt eompo'é obtenu en 193, on a obtenu le produit attendu sous forme dune huile jaune (rendement 81 L ).
'I{ R\7 ,' (D,AISOd,,, -l00 11110 5 = 1,15 (s. x)11). _S5 ts, 311), 1,47 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7.23 (td. 1H).
7.32 (td, 1H).
7.37 (d. 211). E.-I4 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,57 (dt, 1H). 7.0 ~ tL 111 ).
î.0,~ (1lt. 111 ). 7.I)O
(d. BEI ). 5.0 f d, 1H).

h.AL IPLE 195 tcidc 4 ~~ I-(I3-( 1.1-diuiéth~létI I)phén%II,UIf~)nvI~- Ifl-indh)I-2-vtjméth~Ij-hen/~~ïque ENI opér<rnt de l~rçon an éeeue à 1'eyemple 7 atz départ (le l'e,ter de l'czcmple 194, On a t,htenu le proxluit ~ittenLiu I01-me d'orle ipoedie blanche (rerndlcnuernt 1U) `( ).
F= 17 5 C
PRÉP.&R:TTON LI
( I-hromo 2 fluoro-5-méth}1 plién~ l) 1 {[3-(1,1-cütvéth Iéth~ I)phénN
l]sulfonyl]-5-(trifluo ro nnéth ~ l)-1H-indole-2-méthanol En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-5-méthylbenzaldéhyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une mousse orange (rendement = 65 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,19 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 6,48 (d, IH), 6,60 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,66 (td, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, 1 H).

PREPARATION LII
2-[(4-bromo-2-fluoro-5-méthyl-benzyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation LI, on a obtenu le cornlpoé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,19 (s, 9H). 2.25 (s, 3H), 4,37 (,, 2H), 6,40 (s, III). 7.23 (d, IH), 7,51 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,(;() (d, 2H), 7,73 (t, IH), 7,76 (d, 1H), 7,1)` IH), 8,30 (d, 1H).
EXIP\IP1.h~ 196 Acide 4-jj1-[j3-1 2-~ l [méthv I j-5-fluoro-2-méthv I-henz<iiyue ~U I.n _pérunt ale Lacan ~ul~rioeite ,r l cvcinple (7. uu _]éhart glu coillp yé pie Li l~r~ Irnatio!i I.II. 011 a obtenu le ooiill , tten~lu peu 1011 >e ~ldun ~oIidc hlune (renfement = 44' I !17 C.

PRh:PAR-A'fION LIII
(4-hron~o-2-méth~ l-phén~ t)-1-l 141.1-dinaéth~ Iéthyl}phénv 1]sulfonyi]-5-(trifluorométh~l) 1II-indole-2-méthanol F:n (point tic filcon analu,~uc ~r l'cxcmplc 6- au dcp,irt du coi )p(),3 de la prep,iratII n 111 et du hr~~rnr~ iluoro 5 meth~lhen~aldchtidc. on a obtenu le co iipo>é attendu lornrc (I nnc p<~udm blanche trendcmcnt = 32 `( 'H REIN tDM ISQd6, 30() NI1 li) 5 = 1,20 (s, 9H), 2,27 (s, 311), 6,30 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (t, IH), 7,68 (td, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, IH).

PREPARATION LIV
2-[(4-bromo-2-méthyl-benzyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation LIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une résine incolore (rendement = 69 %).
'H RMN (DMSOd( , 300 MHz) 5 = 1,19 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H),7,78 (td, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,33 (d, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthvléth~ I )phéuN I]suilfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-v I]méth~ 11-3-méth~ 1-benzoïque Fil opcl-ant de fa~tm analociic it l'crcmplc 67, nu dlcpnrt dtr de l,i pi pnrutiou L[\ on a ohtcnu le c~m po L nttcndi_r ,oi b ouc dLiuc pouidic hlanchc rendcmcnt = 3 [ ).
1== 133 C
f:n opcrant ~lc t,~con nn,rl>~uc à l c~en~plc ~~u. au ilep,rrt (lu c~nipu,c pic (,r prep o tion \\I\ et du 3cmn h~rtmi,luc c~rrc~pond,~nt. on n oLicnu Ic; cuiii c, dc~ mcrnp1m ci aprc .

Flh:~ll'i.l; 198 1 [[1 ~[3 (1,l-(liFil étIl NI éthNI)-phényI[Sulfone%lj- -trif7uorométhy1-111-in(j t)l-2-l]méthti I J-henzènesulfonanuïcle \,hcct :huile lfl FI ik Renu-lcmcm = 10 iIl R\1 (1~\15Cc1,,, 400111-1i) 5 = 1,18 (s. C) 11), 4,52 (s, 211), 6,60 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyi]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-4-fluoro-benzoïque Aspect : pâte beige Rendement = 27 %
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 13,01 (s large, 1H).

Acide 3-[[l-[[3-(1,1-diméthyléthyi)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïque Aspect: pale bel, 'le Rendement =21-1 (4 'H R\1Ni (D 1SO(( 300 MHz) 5 = 1,16 (s, 911), 4.54 6.65 (s. 1H), 7,36 (dt. 1H), 7,47 (t, 1111 7,54 l(1.
1T-1), 7.63 (lit, 2H), 7,67 (nt 213), 7.71 (d (i_ 1H), 7,97 (=. 11 7, 8,58 (c1, 111).
13.1 X )', 1 1 X1.~IPLF. 201 3O acide 3 111 113 (1.1 dlméth~ léthN I)-phén~ 1lsuIF )n.NI1-15-trifluon=ométh 1-1 11-ind0l-2-v IJiucth~ I J- -11UW t)-I)Cnzoïclue .A~hc~t _ p3te hei c Ilt~n~lcmen) _ ~0 3{ R\1~ )U\1 Od,. 300 MI l") = 1,17 (. o)I P. -1.47 2I1). 0.5S (;. IH), 7,26 (dd, 1HI). 7.-1O (m. 7H), 7,67 (ni. 51-0, 71)5 (:. 1 H). x.27 td. 111). I ?,71 ~ ~ Iargc, 1 H).
FXILMP1,E 202 acide 3-111-113-(1,1-di methy1éth~1)-pli ényl]s[Ilfonvll-5-tr-illuru=oniéth~l-111-indol-2-y 1 ]met h% 11-6- iiiétlioxy-I)ur)Zoï(l lie A pcct : hâte hcillc Re11R1cnlcnt = 3)) 'H R\1' (D~ISOd~õ 300 MHz) cS = 1,17 (s, 911), 3,81 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,73 (dd, IH), 7,94 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,54 (s large, 1H).

Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-4-ehloro-6-fluoro-benzoïque Aspect : pâte beige Rendement = 9 %
rH RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,19 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 7,53 (t, IH), 7,67 (m, 3H), 7,79 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 13,43 (s large, 1H).

Acide 3-11 1 [[3 (1,1-diméthylêthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-v1]méth~ I j- pN ridisie carbox ligue 1,hcci: IinTIC inuiruu R~~nclcu~cnt -= 17 '11 k\Iti (1)ti1SOd . -(()U \111/) 6 1.16 (~. ~)1{). (.5 (;. -'Il), 6.67 (,. 1 W. 7.J;~ N. II1), f 5 ((. 310.
7.71 (32l. 11 U.
3O 7.L (~. I (I). ~,T )L (t. 11 I ). .77 NI. 1 Il ). ~. 73 (3d. 11 I ). ~_J5 (PLI. 1 E I ). 1 47 Llr~c.

acide 4-[(f-fl3-(1,1-dimétIl Iethyl)-phén%llsuIfon~l]-5-tri(luur~~méthyl-lH-indol-2-~ l ]mét1i l ]-3-chloro-henz(üque \,hcct : hâic hcie Rcnclcmcnt = -1-4 H R:A1\ (D~ISO<Iõ )()0 -111/) 3 = 1, 20 K. ')I l ), 454 (s, 211), 6,28 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (t, 111), 7,70 (dd, 2H), 7,78 (d, 211), 7,56 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,34 (d, IH), 13,30 (, 1au-ge.
111).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]méthyl]-2-chloro-benzoïque Aspect: huile orange Rendement = 4 %
'H RMN (DMSOd6, 400 MHz) 6 = 1,17 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).

Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-yl]nnéth3l]-2-méthoxy-benzoïque Aspect : l1~itC hC! C
Rendcrmment = ,0 %
111 R \ 1 N (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1.20 (s, 9H), 3,53 (s, 3H), 1, 3 e) (s, 2H), 6.2 2 (~. 111), 7,16 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1H), 7,57 < 1H). 7.617 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,))`) 211), 7,92 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), l 2. 15 Ln c. 1 H ~.

F, _XE\IPI.L; 208 Acide 3 f I l (j3 i 1,1 din~éth~léth~I( hhén~l~sulfon~If 5 trilluorométh~I 1H
indol 2 ~ I jnnéth%
Ij 1 méth~ ~ henz~üque >>l~cct : p îc hci~c 1tCnIC]IlClll = ~~ r I I R\IN (I~~ ISOJ1.. 3UO \IH/) = 1.21 (,. ')Il). 3,%9 (~. 311). 1.37 t,. 21h, (i.24 (. IH), 7,15 (Ji. J II).
7,54 (t, I lll), 7,67 (m, 311), 7.70 (n. 21-1)_ -1)1 (m. 211), S,3O (d. 111). 12.60 (s large.
111).
En ohcrant tic l acon analogue à l'exemple (i9, au dclrtrt de la hrélriration \.A'X et du ücrivé lhororuquc corresponda t, on a obtenu 1c, co!] po c, de, cxcnnl~lc~
2O9 et 210 ei~nprc~.

EXE ~IPLI 209 teille 4-[[I-[[4-(1-nié thyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-yl]méthyl]-2-chlorobenzoïque Aspect : pâte beige Rendement = 24 %
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) S = 1,14 (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,98 (s, IH), 8,27 (d, 1H), 13,31 (s large, 1H).

Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diiméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-~l]niéthyl]-6-fluoro-benzoïque A~hect : p3tc Neige Rcildcment =37 %
'H RMN (D.NISOd,,, 300 MHz) = 1,14 (d. (~11). 2$92 (,cht. 1H), 4,4 (,. 211), 6,~8 (,, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (d, 211). 7.50 (m. 1H ). 7.61 (dd, 1H), 7.()9 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,97 (s, IH), 8,26 (d, IW. 13,2C i, lem . IIi1.
1.11 ohcrant tie iacou ~uullocmic 'i 1 cyemnhic 09. glu kIéj)n 11t (lit t1c la l~ré1?,tr~itin \\\1 et titi clcrivc h00nlique crre,l>onciant. on n ohicnu le', conlho,c, pic, cucmnhlc, 211 et 212 ~i ~~hrc,.

L\I~'AIPLh,211 Acide -3-I 1-11 4-nuct tir l 3,~ di}~~ dr~~ 211 hcnz~~l 1, l ~~i~~izin (~ ~ I
] sull'un~ J I
1ri11uoronnéth.l-111-indol-2-vI1méthN
l 2 chlore henz~üdue \>hc~t :hâte hci~c Renl1c171eI1t = 37 '~
H R\11 (D\1SO(1,,. 300 NIIIi) 8 = 2.,75 (;. 311). 3.2 (t. 211). -1,23 (t, 2H). 4.507 6,64 (,. 11 t ). 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, Ili). 7.00 (LId. 111). 7,15 (ci(l. 1H), 7,34 (<d, IH), 7,64 (dd, 1H
), 7,75 (d, 1H), 7,97 (s. 111), ~? 7 (d, 111). 1.3.27 1H).

EXEWll'I,E 212 Acide 3-[[l-[[4-méthyi-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoique Aspect : pâte beige Rendement = 22 %
'H RMN (DMSOd6,300 MHz) 8 = 2,75 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,57 (s, IH), 6,73 (d, 1H), 6,86 (d, IH), 7,01 (dd, IH), 7,25 (dd, 1H), 7,49 (td, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, IH), 13,20 (s large, 1H).
En opérant de façon analogue à l'exemple 69, au départ du composé de la préparation XXXII et du dérivé boronique correspondant, on a obtenu les composés des exemples 213 et 214 ci-après.

Acide 3-[[1-[(2,3-dih y-dro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)sulfonyl]-5-chloro-lH-indol-3l]méthyl]-5-pyri(line carboxylique ,1"hcct : hâte I ciL~c Rcnc[ement = ] cJ
'H R\1\ (D\ISOc1,,. 3OO \1Hzl = 4.21 rn~. 211). 3.25 (in. 211). x.52 (.. 2I1). 11I). 6.005 (d, 1H), 7,12 (3.
111), 7.25 (c11. III . î. 5 rcicl. 11H. .03 (1. 11C). SJ)I (t. 11[). 5.0 (3. 11E), x.73 H. 1[1).
S "')O
(c1. l I1 i. I ,35 t, I,u nc. 1 1[ ).
Llh:AIPI.I 214 Acide 3 jIi ~t2,3 dih~dro henzo(1. !di~~xin-(,-~I)SUlfon'I 51rif1tioruméth~I

Iudc,l-2-sI1 nnélh%lj-4-Iluor~~ hcnz~ügtic ~;hcet ; hàtc hcicc RcnClcincnt = 3) '~
~Il R11N (1-)\ISOci,.. 3( \11IL) 4,23 (in. 211). 4.2S (in, 2H), 4.42 (s, 211). 0.47 (s. 111). 6,94 (d, IH), 7,06 (d, 1H), 7,27 (m. 111), 7,34 (dd, 1H), 7,4d) on, 1H), 7102 (d, 1H), s,64 (dd, 1H), 8,03 (d, I H), 13,20 (k larcc. 1H).

Acide 4-[(RS)-hydroxy[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoraméth~-1)-lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester Lit opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XI et de l'acide 4-(1-hydroxy-2-propynyl)benzoïque, on a obtenu le produit désiré sous la forme d'une poudre orange (rendement = 89 %).
F= 60 C

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]fluoro-méthyl]benzdique, méthyl ester A une solution de 0,3g (1,83 mM) de trifluorure de diéthylaminosulfure dans 3 mL de dichlorométhane refroidie à -78 C, 1 g (1,83 mM) d'acide 4-[(RS)-hydroxy[ 1-[ [3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthvd]be 7oïquc. méthyl ester (exemple 215) en solution dans 16 mL de dichloi'oniéthanc ont été ajoutés ,routtc à goutte à - 78 C. Le milieu réactionnel a été
acné à - 78" C pendant 30 minute. Puiti. le mélan,~c réactionnel a été dilue avec 5() niT, de di~-hloronicthanc. La hha.c or_aniquc a été lavéL2 avec 5O niL dé
\a,Cn;
huis dcny lois par 5O mL or'caniquc', rcuincs ont cté ~cnc~cs pur ~ullatc cic i tun<~itin~ Ci c~<ih~rcc~ ~~~ii. hrc=~ion rc~luitc. Le lé,idu a cté hurilil hoir luonlatoural~hic ,ur cet dé ~ilicc en éioun par un uicluiec e~clnlic.~anc /
acct<itc ~i etli~le (no:I)) : ~~~~. Lc: fraction e menant 1c hr~~~luit attendu ont Clé
ibunic, et ci iccntrce a ~c ~oii lire mii reJlultC p oui donn'i :~~ mc lI e iei IIe nb ~Otlti la lors c ~l nnc l~~u~lr~ orante (rcn~fcnicnt = ~ ~.
Li R11\ (D\1. OJ,.. 3()O \111i) = 1,19 (,. 91l). 3.X~) 1-1). h.73 H. 11-i). 7.52 (1. IH). 7,33 (d, 1H), 7,65 (d, -l1), 7,75 H. 211}. 7,X1 (i(f, 111). 7,X 7 (.t, Il-1), S,OC, ~d, 3H), 8,33 (d, IH).

Acide l-[[ 1 J r3-(1,1 diméth~ léth}l)phért~llsulfon~ 1]- -(trifluorométh~ll-indo1-2-V I]iluoro-mét1i~ Ijhenzoïclue 11H operatlt de lucou aualocue â l'e emple 2, au départ du conipoH de Fcse nple 216. on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide orange (reni(lement = 55 %).
F = 170 C.

Acide 4-[(RS)-hydroxy[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 215, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 94 %).
F = 110 C.

Acide 4-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoromethyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl jbenzoïque En op7runt de façon an)logie à l'exemple 93, au départ du composé de l'e.~cmhle 2 (H, oIn a uhtcuu le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche (rendement : ).
f = 1 XO (.

I;_l"I1 PJ.L 220 -l-j1-JJ3-)1.1-dimétlt~ICIh~I)phcnyIJ'.tilfon~l)- -(Irilluoromcth~1)-1II-indol-~i) ~I~méthvl]henzonitrile I n <h<rant de Caçun ii~al~_>ue â I,eyenniple 01). au d~E~~irt dii >>l~i?~u7 J1e la prclar~ltimi \ I\ et dL' l ucidc J-c~autplk'nvJ hoinniyue. nn U o('icnu le prndwt attendu ,gui, (mine dJun ,ulidc jdune pulc (rendement = ,;

F=47 C.

h:II:~IPf,I; 221 -t-I1-j3-I1,1-dimethyléthyl)phény1]sutfon ~l]-5-(trifluorométh~1)-1H-indol-2I1-tétrazol-,5-yl-benzol :A ruic ,()!ution (le 505 mg (1,14 iu\1) (lu beiitovitrilc obtenu ,elon 1'cycnlhle 220 (lai, l0.1)5 mL tl'or[}u) ~'lcnc, (m a ajouté Sl~).73 mg (3,98 inM) d'azidotrirnélh~ létLdn, puis le milieu réactionnel a été nLJté une nuit au reflux. Le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle avec un gradient allant de (90/10 ; v/v) jusqu'à (20/80 ;
v/v) puis avec de l'éluant dichlorométhane / méthanol de (100/0; v/v) à (90/10 ; v/v).
Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement = 66 %).
F= 100 C

3-[[4-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-îndol-2-yl]méthyl]-phényl]-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-one A une solution de 444 mg (0,89 mM) du benzonitrile obtenu selon l'exemple 220 dans 1 mL d'cthanol et 1 mL de triéthylaminne:, 587,07 mg (3,58 mM) d'hydroxylamine ~(llfntc ont été ajouta puis le milieu rcactiolmel a été
chauffé une nuit à 80 C. Le milieu rcacti()nucl a clé conceil.tré sous prc,~i(~n réduite puis dissout dans du C'Ll. C l ,. 1_c, ,cl, ont cté éliminé, par filtration et 1u filtrat u cté r upore.
1u rc,i(lu ainsi formé. (lis out (fans 1_ mI (]c p~ri(linc. on a ajoute ü 0-C
43 p1_ (~<) Ili M) de c}hl(~rut~uIll atc d'cthrlu. puis le Il Il 11,21l rcacli(~nncl ~l Ctd a-itc ante minute, . température alt~hiant(~ et une nuit au ruIIu_~. l.u lnilicu lractiunncl a étc (lilllc uvcc (l( l'cau puis extrait ;I l'indt 11c (i élh~In. La phase (>r_ani(luc a étc laudu av uc f IL (IN) puis uv cc Na(-I. l u hha,c, (,r~ani(luc, rcmlic, oui étc c(~nurntrcc, u, prc,~i(~n I~ cluitc rt le ru iclu (i r~,ll~urati~~n a cic l~urilié peu ul11-omna1O'-l ploc ,uIr _ul du oliuc d l'aide dun cluuut rvuIoImuyunu /ac hutc d iIt lu tuf)/1O : ~~~) jn~clu'ù

{j,'\O _ A I, I_c, Ilclutl(~n, c(?111CIlaIll le produit allull(lu ()lit été
rclllllc, c1 c(>ncClltlce.~

à ,cc ,ous pres,ion rcciuite pour ohtenir le prtului( dcsiri ")u" la Dormie (l'une pOi 1rc Manche 1_rcndcnient l'R11'.1R.ATTON LV
4-[ 1-113-I 1,1-(ti1 il étIlN1éthv1)phényl]su1 forl,l]-5-(tri11uorotnéth~1)-IJI-indol-2-i inéthN 1 Jbe11za1déh%(le En opéraiit (le Maçon analogue â l'etcmlple 69, au départ du composé de la Préparation XXfX et de l'acide 4-formylphényl boronique, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 22 %).
'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) d = 1,17 (s, 9H), 4,55 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,67 (m, 4H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,99(s, 1H).

5-[ l.-[4-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-18-ïndol-2-yi] méthyl]-phényl]-méthylidène]-2-thioxo-thiazolïn-4-one A une solution de 131 mg (0,26 mM) du benzaldéhyde obtenu selon la préparation LV et 34,93 mg (0,26 mM) de rhodamine dans 1 mL de toluène, on a ajouté une solution de 18,13 pL (0,18 mM) de pipéridine et 10,52 L (0,18 mM) d'acide acétique dans 5 mL de toluène, puis le milieu réactionnel a été agité
2 heures à 120 C. Le milieu réactionnel a été dilué avec de l'eau puis extrait à
l'ac)tate d'cthy le. Les phases oig ijiiques rcunic ont été concei,tLes sous pression réduite et le rc"idu d'ctiaporatioii a etL puritié par chromatographie liquide préparatioe et dctection par spectrométrie de ina~se (LC SIS) en clnant par un rnélaiiue l I-:A_ l.es tractions contenant le produit attendu prit etc réunies et cuneeiiL es u sec ,oui pression rcduite peur obtenir le produit cic~irc pou lai forme d'une poudre jaune (rendement = 12 El K\I\ (D~ISC)d . 300 M1IL) 1,17 t;. )l I). LEU t~_ _11). 0.6O ( 11 1). 7.3(l J. 211;. 7_ I tin. -Il).
,5((el. 211).
(,O 1 i l l J . 1 1 I ). 7,C L 1, 11 I i, t d, l l i 1, 5~, 11 ie (d, 1 1 1 ) . 1 ? .?1) l u Le , 11 1 }.

h:F.~IPLh; 224 Acide \ -14-111-1[3-(L1-(liinéthNléth.1)phényl]sullon%1 ttritluorométh~1) UI-indol 2 ~1]méth~IJbenzo%1]-h~cirarinecarhoz~lique, terhutNI ester une >(~lutiuu de 400 w L, n 1) (le l'uci(le 4 [[I [j> l,1 dirnéilt~ léih~ l )phén~ ljsulfon l] (triCluurométh~ l) III inca(>1 ? ~ l ~méth~l~henzoi(luc (exemple 49) (tain `' mL de tOiIIélle. on a iijouté 10-3.61 mg (0,,S5 mil) c1 L:DCI et 116.17 mg (077 nu~NI) d'HOAT, huis le milieu réuciionnlel a été agité 1 heure à
Iempérature unthi iiitc. 0,12 mL (O.Ss m;N1) clc triéthv lainninc et 112,79 mg (0,85 mM) de curbaniate (le terbutyle ont eusuitc été ajouté et te milieu a été agité à
température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel a été été concentré sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H20/CH3CN/0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été
réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 75 %).
1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,18 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 4,49 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,90 (s large, 1H).

Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque hydrazide A mine ,olution de 360 mg (0.57 mM) d'ucidc N-[4-[[1-[[3-(l,1-diméth~léihvl)phén'1jsuul loin 11-5-Cri lluoronictii l)-1H-indol-2-y1 ~mdiii)l]benzoyl]-h~(lra~inccarhoxtli(1uc terhut~l ester obtenu clon I-cxcinplc 224 dans 5 H. de liehlorOmciiiunc. Ott a ajOllié d nil, d'acide triliuoroucétiquc pois le milieu réactionnel a die cuite 2 heure, ü Icn~hrrat(ue wulnante. Le milieu ré~i~ti(~nnel u cté
eu) concentre ,oui prcõioo réduite et le rc,i(lu 7k uporatim i u été purifie p:u' rhronuutourupllie li(lui~le piepurali~e et (leteetiHn pur ,peetromcirie (le mut e I LC-AIS) en dimuini par un n~clant~e II,O!C'l l:Cti,' O.l `( 11 .x. Le, 1ra~tiOn, ernten<uit le produit atten(ltl ont die retln(e, et eoueenllee~ u Lee ~~~U, p]emoil réduite pour (1hteui le prO(luit (ié,ire ,(?u lu forme (urine huile incolore treu(ien~ent = St) 11 Ikl~ 11)\ISO(1,,. _ 00 \II171 1?5 = 1.1 (~. ~) 11). 1 2 t,. 2t 1). o. () t,. Ill). 7,")S (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,61) nl, 1I i), 7,83 (d, 211). 7.0)5 (,. 1 tJ ). 5,27 (d, 111). 10-1)') (, lar~;c, 1H).
1l:xEM PLl': 226 [ l [ (1 I ~ 3 (1.1 diméth~ léth~ l )phéntillsulfunyl]- -(trifluoruméth~ 1) 111 indol-2-1]méth~ l ]-phen' I l-3H-] 1,3,4]oxadiazol-2-one A une ,olution de 150 m~, (0.47 mM) de l'acide hydrazide obtenu selon lexenlple 225 dan, 9,5 rnL de dichloronléihuule, on a ajouté à 0 C 90 pL (0.61 mM) de triér<hylaniine et 99,51 mg (0,61 mM) del-l'-carbonyldii idazole, puis le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel a été
dilué avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique a été
lavée avec HCi (1N) puis NaHCO3. Les phases organiques réunies ont été concentrées sous pression réduite et le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie liquide préparative et détection par spectrométrie de masse (LC-MS) en éluant par un mélange H2O/CH3CNI 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été
réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit désiré sous la forme d'un solide blanc (rendement = 28 %).
F= 92 C

N-[4-[ [1-[ [3-(1,1-dimêthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yi]naétlryl]be nzyl]-méthanesulfonamide A une solution de 200 me (0,39 mM) de l'acide obtenu selon l'exemple 49 (an, ')10 mL de dichloronléthane. on a ajouté 74,37 mg ((). e) m\I) (I EDCI, t7._;~) nl~ (0.3c)111AI) de 1 ~lirncilltilanlinc~lrtrrtline et 71.50? nie (().75 mMI) de nellmne,ullon~llllide. pui= le milieu reuctionuel a dté agité 2() iiewe', à
tenlhcralurc Illlhlallle. I_e 11111Ice Icuctiollll~l été conc~'1111C ,oll, pIC,~loll fedlllte et le Id,Idi J 2~;lporat(oll a 'te purine par c1lrolllaloerahliic I1<llllde I?r~p~ll'~ii\c et dltectloil par pectrt>métrie cle rna,=c (IC'-M.5) e11 é luarnt par un nlcluece I { ~( )'C
11;C'V/ O. 1 ` r '1 1'.A.

il) l_e, iractlon, contI"nalll le plu lnit allelldll olll ele l'dllllle~ et co(1Ce11llee, a ,e ,~11I, preõiun rrdaite pour obtenir le produit ~i~ ,ir~~ ,~ u le 1or111.; d uii solide Falune.
ciulcnlcllt = 55 r L

h;XFAIPLL, 228 3-J4-J[1-IL3-(1,1-diruéthvléth.N I )ph ri t]sulfon~lj-~ (trilauoromith}1)-llt-indol2-lIméth~II-phén%lI-4H-koxa/ul-5-one [Ille ~olutiotl de ()O illg (1.12 m\l) clc l'acide obt nu selon l'csetmmple 49 dans 5 mL (le tétrah~drtilurane distillé ont été add1[1mwés _'_15-_'6 mg (1.41 nL\I) de 1.l'-carhom Idiinnidazole huis le milieu a été aL'itr b températttnre ambiante -t heures.
A une solution de 17-1.26 mc (1,32 mil) de malonate d'éthv le dans 5JJ 1111 de tétrah)droi'urane otrt été additionnés 75,46 mg (0,66 nA!) d'éthoxide de tnaLnésiuin puis la suspe~~,ton a été [Ignée 4 heures à température ambiante. Le soly ant a été
évaporé p u i le solide blanc obtenu a été additionné par fractions au premier milieu.
L'agitation a été poursuivie 24 heures à température ambiante et 100 mL de DCM
ont été additionnés puis la phase organique a été lavée trois fois par 50 mL d' HC1 M. La phase organique a été séchée par MgSO4 et le solvant évaporé pour obtenir 700 mg du produit désiré sous la forme d'un solide amorphe orange.
A une solution de 100 mg (0,17 mM) de l'ester obtenu ci-dessus dans 5,0 ml de méthanol ont été additionnés 28,20 mg (0,85 mM) d'hydroxylamine puis 0,85 ml (0,85 mM) de soude (IN). Le milieu a été agité 3 jours à température ambiante.
Le milieu a été dilué avec 50 mL de glace et 5 mL d' HCI et agité 30 minutes. On a filtré
sur une membrane Wathmann Autocup nylon, lavé par de l'eau et séché sous vide.
Le solide a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant cyclohexane /acétate d'éthyle (80120 ; v/v) jusqu'à (50150 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduiic pour obtenir le produit désiré sous la forme d'une poudre blanche (rendement =
46 %), F= 70 C

hi xlA IPLI: 229 -j-1-[ I 1-I [3-( 1.1-dimétIi léthv l )phin~ I Jsulfom l - -(tril1uoromét1i I
u-111-indol-2-I [mit h~ I ihenioy I I-I)en/ènesulfonamide une ~oluti~~n de ~(Jl) n e W.11) nAL de l aeide 1-'1 1-I13 -i l.l-din]elhv ILI v l )phénv I lytill~,nv f!-~-t uitIIlon>n ejhv l n /I- indol-_-v l Inléthv I beml/oïyue eyemple 1~)) dans Ill m1. Je di~hloromeihane. on "t ajouté 7 mg tl).1 nAM) ~1 1:I)C l , fI. erg ((i.;t) nt~ll de -4 dinnétlty lamé uopvridille et 1I l.H
tng ((i _,~ nt\l) de heittce ulConanli(ic. pui', le milieu rcaetiounel a été u ité une tallit ü
température anlhiante. J-C milieu réa(tionnel a etc été concentré sous pre ion rc(Iuitc Ci le résidu d Cy uporalion a etc purifié 1 al elnonlalo~raphie lipuidc pJcparativc et détection par peetronlctrie (ie nui c tL,C-MS) en éluani par un nidlan,~e 11,0/C1I,CV'/().1 o TFA.
Les l uetlonti Conlenunt le produit attcialu olit été ieuiiie~, et CouieeutrceS a sec sous pres,iou1 rcduite pour obtenir le produit déruc ou~, la forme l'un solide blanc (reudcnnieuit = 53) F= 99 C

PREPARATION LVI
1-Bromo-3-(2-méthoxyméthoxy-1,1-diméthyl-éthyl)-benzène A une solution de 5g (21,8 mM) de 2-(3-bromo-phényl)-2-méthyl-propan-1 -ol dans 50 mL de DCM et 5 mL de diisopropylamine refroidie à 0 C, on a ajouté
goutte à goutte 2,18 mL (24 mM) de bromo-méthoxy-méthane. Le milieu réactionnel a été
agité 3 heures à température ambiante, puis dilué au DCM et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur MgSO4, concentré sous pression réduite et le résidu a été
purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un éluant heptane /acétate d'éthyle (100/0; v/v jusqu'à 65/35 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour obtenir le produit desiré sous la forme d'une huile jaune (rendement = 41 %).
Le produit a été utilisé sans purification dans la réaction suivante.
PRÉPARATION LVII
Chlorure (le 3-(2-rnéthox,~lmnéthoxy-1,1-diméth%1-éthvl)-benzènesulfonvle I' te s((Iuti(~n de 1.1)5<e (7.14 nivI) de 1 13 rorut5 (2 nlUtho~FUrlctho~ 1.1 dinlcthtil éth~1) heui/ene. ohtenu h la prcparation L\ I. clan, 1O n1L (Te TI-1L uI cté
rclroi(lic ul -(,5 C. puis 3.~d mL (S..' nl,A1) de il 13111-1 (,(>lulion de \I
(lun" I'hexanel ont Clé ~iioutcs ,cafte il nouille :Après 1 heure (l ~initation il h~ (' et 1 heure (l,aL,iluttion à -h) C. le milieu reuetionnel a c,I ajour u une solution (iC
l( n11, (le ;U dioyvJe tie .(,aire e(,n(lcn,r pur ic IIII= refroidie a C. Le mcluune a C
rechuultd piodre H~en1CI1t ~tu iju a IeuupCrature euihi iuic CI content e stLH \ lJe. LC
levidu a Cie repris CI Filtre. Le sohdC (~htcnu a tic place en ~uspen~ion clans l'heptane h O C et U .(~( ~~ i , iX11) (le :hlorure (le ,ulCurvle ont été ajoute Goutte a ~(~ullc. Le mitait i clc a,,itc 1 heure à 11C 1~ui, la >u~hcn~iun a 1 c liltrée et c~~ncenlrce à
~cc ou, hre"inrn réduite. Lc uhloruie tic ,ulf,on}lc uhiccu a étc utilisé aii purification Pain l'étape ~ni~antc.

PREP:`yRA1iON LN III
cille 4-[[1-[3- -méthory métltoxv 1,1-diméthyl-éthyyl)-phényl]sulfonyl]-5-trilluorométhyl-1H-indol-2-~I1 mèthNi)-benzoïque, méth% teste r En opérant de façon ana(t~~ue <> I'e.~c~nple 12, au &lépart du chlorure de sulfonyle de la préparation LVII et du conzpo' P de la préparation VII, on a obtenu le produit aticiidu sous forme d'une huile incolore (rendement = 13%). Le produit obtenu a été utilisé sans purification dans l'étape suivante.

Acide 4-[[1-[3-(2-hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)-phénylsulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]]- benzoïque, méthyl ester A une solution de 12 mg (0,02 mM) d'acide 4-[[1-[3-(2-méthoxyméthoxy-1,1-diméthyl-éthyl)-phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl- lH-indol-2-yl]mèthyl } -benzoïque, méthyl ester obtenu à la préparation LVIII dans 3 ml- de DCM on a ajouté
3 mL de TFA. Le milieu réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite (rendement quantitatif). Le produit obtenu a été
utilisé sans purification dans l'étape suivante.

Acide 4-[[1-[[3-(2-hydroxy1-1,1-diméth vléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(triflut~rométhyl)-1fl indol-2- i]méth~11-brenzoï(Iue [n ~hcrunt du Iaçvn ailliiLcuc u I c. cinl,lc _' uu déport glu conipo é obtenu t l'cycinhlc ? ~O. ou u ohtcnu le nInllx~,c aUcndu ~I)t_IS hormc d'une p uc intolouc rcndc nui t = I ~' ).
Il R\1\ WI)kl. ;l)O %lll") ?O = 1,~O t 11). 17 (=. 211 L -1. 211). (,.4(t (~. 111). 7,31 (d, '11 7,40 (t, 1H), 7,55 (m, -,1 l'). 7(f ,~ (J. 111}, 72) r rn. 711). 7.)-1 r rl. 711). 8.24 {d, 1H).

1u cUlll(~o u tiuToii 1 lnvcIut'(I1 dccilt~ ui (1c u1~ ont eU uj iî2 Juin 1C
tahlcau ~Ui~ ai TABLEAU I

R1 n~W

R2 \ f0 S

Ex R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Cy 1 5-CF3 H 2-F H H H 4-COOMe H

3 5-CF3 H OMe H H H 4-COOMe 4 5-CF3 H H H H ! 00011 ~~
5 5-CI H 2-F H H H 4-( O4)~Mk H

6 5-Ci H 2-F H H H ~ Ctx)f [ H ~
7 5-CF3 H H H H H 3-COOMe H -'' 8 5-CF3 H H H H H 3-COOH f l H

9 5-CF3 H 2-F H H H 4-COOMe H -~
5-CF3 H 2-F H H H 4-COOH {~ H

11 5-CF3 H OMe H H H 4-COOMe H

13 5-C'F3 H H H H H 4-( cu>1 'tom H ' s` L I
14 i'tt H H H H H 4< ;)x)11 H

15 5-CF3 H H H H H {-('rï ;il f l H
~F

s N"N

20 5-CF3 H H H H H 4-COOH 1 f f H
NN /
21 5-CF3 H H H H H 4-COOH i f H
22 5-CF3 H H H H H 4-CC3t}H
23 5~1= H H H H H 4 1 H

~'I H E H H H ~. u)1 H É
f 25 5-CF3 H H H H H 4-COOH t f H

a F
F p S

H H H H OH 4-COOH H r 31 5-CF3 H H H H H 4-COOMe H

33 5-( !C H H H H OH 4-COOMe H
34 1<.f H H H H H ct.-`.t H
i ILi1111fl(i t H l~ É

36 5 CF3 H H H H OH 4 Ctx)~1 H ?A
37 5-CF3 H H H H OH 4-COOMe iv r H f r 38 5-CI H H H H OH 4-CO0.ti1e H

39 5 CF3 H H H Me OH 4-COOMe H
40 5 -CI H H H H H 4-COOMe H

42 5-CF3 H H H H OH 4-COOMe { H

44 CV= H H H H H C >Ã le ~~ r H
45 H H H H H 1 Ct SOI { H
46 C I? H H H Me H 4 C vAt-47 5-CF3 H H H Me H 4-COOH

48 5 CF3 H H H H H 4-COOMe H
49 5-CF3 H H H H H 4-COOH } ~. H

50 5-Cl H H H H H 4-COOMe H /
51 5 -ci H H H H H 4-COOH } H

52 H C3 H H H H 4COOMe } H
53 H CF3 H H H H 4-COOH } H

54 4-Cl H H H H H 4-COOMe j r H %

L,Q

56 (t_; H 2-OH H H HUC)1[ H

57 5-CF3 H H H H H 4-COOMe H
/ Br 58 5-CF3 H H H H H 4-COOMe H
60 5-CI H H H H OH 4-COOMe H
61 5-CI H H H H H 4-COOMe l H

63 5-CI H H H H H 3-COOH i H C
64 5-CF3 H H H H OH 4-COOMe H r N
65 5-CF3 H H H H H C'Ot iie } f rN
H
1 ~
66 { C"i H H H H H C r i< i; I H

67 5-CF3 H 3-F H H H E I. 1[ C - 1 70 5-CF3 H H H H H 2-COOH l H!

lS1 / l t N ~ * S
74 5-CF3 H H H H H ' Ç(>[)11 H
-No /S

N a * o S C H H H H H 2-COOH .~ H
L,O

O

a ~ p 80 5_CF3 H H H OH H 2-COOMe CH3 81 5-CF3 H H H OH H 4-COOEt CH3 N
82 5-CF3 H H H 4>}( H

84 5-CF3 H H H H H 4-COOEt CH3 N
85 5-CF3 H H H H H 2-COOH CH3 ns N
87 5-CF3 H CH3 H H H 2-COOH H x I
88 5-CF3 H H H H H 4-COOEt H
N

N
90 5-CF; H H H OH H 2-COOMe H

s 92 Cf. H H H H 1I ç_nuil H
i ~

93 5-CF3 H H H O-(CU)~[e l H t S

96 5-CF3 H H H CH) 2-COOH H

97 5-Cl H H OMe H H 4-COOMe H
4 a 98 5-Cl H H 2 Ome 100 5-CI H H H 1i. JiZ } CU(JMe } ' H

102 5-CE H H H ( 1 - i l 4-COOH H

H H H H OH 4-COOMe H Q
104 5-Br H H H H OH 4-COOMe H

105 5-CF3 6-F H H H OH 4-COOMe 106 5-CH3 H H H H OH 4-COOMe H r 107 4-CI 5-C] H H H OH 4-COOMe H r 108 C,CH H H H H H 4-COOMe H

5-Br H H H H 1.1 4-COOMe 110 --f I-F H H H Il H

H
111 5-CHI IIIt_4-COOMe 2 4-CI 5-CI H H H H 4-COOMe f H
C -..
113 H 7-F H H H H 4-COOMe H
114 C(CH H H H H H 4-COOH H

115 H H H H H 4-COOMe ,/ H C

k ` ~

117 5-CF; 6-F H H k H H 4-COOH H
r f /
118 clH H H H HH

~-ci 5-Cl H H H H

N
120 5-CF3 H H H H H 4-COOH / ..` H
c o 121 5-CF3 H H H H H 4-COOH l 1 H I

122 5-CF3 H H H Il H 4-COOH

I

125 5-CF3 H H H H H 4-COOH a H \ 'r f O

126 5-CF3 H H H H' H 4-COOH H

I 1 ! l ~ ~, 127 5-CF3 H H H H H ; 0 )1 gl 1 ~
128 5-CF3 H H H rr H >r,!f H
I

129 5-CF3 H H H H Ji 4-COOH 1 J' ~ H
I N~.J
' ~
!E C

C H

H

H
I G!

f+.
137 H H H ~ H H Il H
F

I J ~ ~
13$ 5-CF; H H 1i H H I 4-COOH H
a ~ / I

1 ~

140 5-CF, H H H H H 4-COOH H
141 5-CF3 H H H H ,( H 4-COOH H

145 5-CF3 H H H H H C c , I: 4 CF, H
146 fi H H H H 1r ~)t~ll - r H

147 5-CF3 H H H H I{ -C Cii )l f / CHF H ( ~` 148 CFA H H H F

H H{ 4-COOMe i / Cs 149 5-CFA H H H H H 4-COOH / F

3 f E
150 5-C H H H H H 4-COOH ci H

i J =~

I

152 5-Cl H H H H H 4-COOH H

I ï

154 5-CI H H H l'I H H }-; H
155 5-Cl H H Il l i H )f 1. H

156 1 5-C( H H H H H 4-COOH H
ü-GFi I t F î

158 5-Cl H H H H H 4 COOH H C
( CFA

160 5-CI H H H H H 4-COOH l H
Ci 161 5-Cl H H H H H 4-COOH f H ( r Tç

163 5-C1 H H H H H 1 ()!)H

164 5-CI H H H H I H 4,~õ~1I J 1 GI H

165 5-Cl H H H I

H I
t 7 166 5-CI H H H H H 4-COOH f O~ H C
I ~

F
168 5-Cl H H H H H 4-COOH H C
169 5-CI H H H H H 4-COOH / `N C
H

Q

171 5-Cl H H H H H 4-COOH H C
172 5-CI H H H H! H H il 174 5-C1 H H H H H CC~C~H / H f s` s I, 176 5-CI H H H H H 4-COOH CH,CH3 H

177 5-Cl H H H H H 4-COOH (50 H 178 5-CI H H H H H 4-COOH f C H

p f .' F

II I
180 5-CI H H H H H 4-COOMe CH3 H
181 5-CI H H Ii i[ H i--tE)<>i( CII, H

., r I H H H H H ç (~r )1ir (~ r` H I

E !

H H-t"C)() Ii H
}

184 5-CF3 H H H OH CH3-COOMe H 3 185 5-CF3 H H H j IT H 3-COOMe CH3 187 5CF3 H H H OH H 4-COOMe CH3 188 5CF3 H H H H H 4-COOMe CH3 r 190 H (i )(J`.lr ( H
S f s f { +
[91 t[ H H H OH H I ~I
H I I

192 5-CF3 H H ii il Fi 4-COOMe H

193 H H H H} OH H 4-COOMe ! ti H
194 H H H H H H 4-COOMe H

198 5-CF3 H H H H H 4-SO2NH2 j H C
199 H H r t; H 3-C(i()i i H

LL-LLI-il LL ~'L

f j 202 5-CF3 H H o me H H 3-COOH H

ome - H H H 3-COOH / H

208 5-CF3 H Il \IL , H I1 3-COOH f \ H (?
' ) ) 1 y-CF3 H 2-CI H H H I) ( H

f ç ~

É I j /

212 5-CFi H H 6-F H H 3-COOH N H C

N t 213 5-Cl H H H H H 3-COOH I
H
o"J

214 5-Cl H H 4-F H H 3-COOH

f 215 5-CF3 H H H OH H 4-COOMe H -'' 216 5-CF3 H H H F H 4-COOMe H

217 5-CF-3 H H H F il H

r i d 222 5-CF3 H H H H H N~-N H
4-' H
223 5-CF3 H H H H H d H
4- ('.

O
224 5-CF3 H H H H H Nid H
I 4-d N
N
225 5 CF3 H H H H H eNH, H
(ti i 3 4-z H H H H H I\
N -S-j I I 4-ë_ o a 228 5-CF1 H H Fi H H N
Il H
229 5-CF3 H H H H H fl 1 H
7 /' 230 5-CF3 H H H H H 4-COOMe / OH H
ï a 231 5-CF3 H H H H H 4-COOH oui H ( s Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à
évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives.
Dans un premier temps, on a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR- 1 et les récepteurs nucléaires RXR.
Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plaçmîde exprimant une chimère du -éc pteur humain NITRR-1-Gal4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR
+<réccpt~-irr RXR(r, oa R\R;) et un plrrinide rahlx~nrur `Ctrt4pGGL3-TK-Luc.
Les ti i~'jccti~nls r)I1 érc r( r:i~~e~ à l'ai~1c LI',ul a~~cni chr nique (J~'t Pl)I).
nnt cté d1 trih :c,:~ (l~ul> les j l,iyuc~ 384 puits et :.ris,éc; .,~1 1 1rn hc.uinnt , l hctrc,.
~u terril>> --I Irrrir~ I~ milieu 11c culture a clé ~Ilaa~~. s p cul;rit~ 1 lester ont été ij(?IIR (~U1i0001C1iU(~n I!IIaIC C~1R7{~1'i c :I111C 11) Cl 3. (( Mi ll,çll~ ~~' I11 il~,r: tlt2 c11:tlliC. :~l~i'Cti I_ill: tllIi il 3r1Cllj-~ULt~n, l C\hi~ti~;t?it CIC ll1, e_;1?~ :1 CtC ?ll~'~l'rcr ;.(II'C~
il(li ili 11 (k ~li'11LIV(iI l ~~'I~II1 lC:~ ill~ti,lLt[Olls lli:
f'l'~1'IC(,11I ~Pr~~'1 C I).

L'acide L métl~}I- -1l n~I z-l~ prc~pcri 1) pvriuiidintil~an~ino~
bcui~)icluc (rnonunc qui a été décrit dans l'article de w'allen \lac1 enl.ie et al. publié dauls Genes L De clu pinciit 17, pactes (J)(> 3O47) à 2.10' stil la~oni~1e RXR) a été utilisé comme rclHreuce.
Le ni\ eaux (l induction (dc~i~né par I eshrc . ou "el'licacitc ) Ont été
calculé
par rappcri à I*activ lie basale tic ch aclue hétcr~xlimcre. Les ré;ullaN out cté ezprinlés en pourccnta~Ce (lu niveau d'inductiort par rapport au niveau (I iuductioon obtcrnu avec 1a rdlcrence (le niveau d ' ïriduction de la rélcr-cuce est ru liitrairemertt éLnal â 100 %).
Les composés selon l'invention présentent tn taux d'induction allant jusqu'à 150 % (NURR1/RXR(x) et 152 c (NURR1/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 0,2 nM (NURR1/RXR(x) et 8 nM (NURR1/RXRy).
A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats comparatifs suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence activateur NURR- 1 /RXR (XCTO 135908):
Exemple hNurrl_RXR7FL hNurrl_RXRaFL
EC50 (nM) Eff (%) EC50 (nM) Eff (%) 43 616 79 29[ 73 59 297 31 274 l0 13 528 36 207 (u) (;8 1 746 I 54 372 (,O
16 628 45 617 (16 1 71.8 60 -112 65 91 nd nd 72 10O
94 nd nd 1240 116 74 nd nd 40 150 nd ncl 66 11 i nd nul 63 1 nd nd 331, 11( d nd 724 147 nd nd 72 131 nd nd 209 99 57 id nd 30 1?3 00 nul nd 339 54 05 > 10 000 S 2122 64 )`) 989 47 569 50 lUS 646 77 157 110 113 1862 97 > 10 000 103 125 .1585 36 337 44 1_0 nul nd 804 41 13_' 352 28 221 _~ 45 133 304 38 177 '19 136 > 1(1 000 25 275 35 139 344 4" 202 46 140 387 7? 368 46 144 > 10 000 19 839 30 151 > 10 000 17 427 80 15f) 785 45 319 66 1 l;() 1391 55 462 59 lr~~ 1549 40 692 56 lrll 933 34 427 53 1( 2929 37 11-42 51 16(5 1072 27 681 50 1 h~) 2493 28 1012 46 170 > 10 000 26 1738 42 175 > 10 000 14 331 38 176 > 10 000 21 3388 33 177 > 10 000 17 > 10 000 39 179 > 10 000 26 331 62 190 13 107 0,2 97 192 > 10 000 58 1122 85 1'1(i 479 I 91 241) 1`) 392 52 278 1 10 (1()O 86 7943 nd 22 115 ( d nd 92 93 ~t)1 nd nd 3 00 202 nd nui 19 104 203 nd nui 85 ?U 195 1); 107 102 2115 nd nd 98 75 207 nd nd 513 48 208 nd nd 240 31 213 > 10 000 31 3003 45 226 > 10 000 70 465 82 1Al ,intn ic : <,(Iicncit en p ti rahJ,~,rt à la reCSiciic (~ 1(ll 50O
~O ; non dcicI nl(nS
1110 5/01111010 ~0ri0 110 t0,t~ 0/ , r,, 11 OI SrntiulnS0 ~IvC yncipnc~ ni ni51i~S
cl_in l invnnIloIl. clan, le 5111 Ll0 Jntnminer 10111 pioiil phiiiiu noniucli5tin S1n~Inatiplnc 0t 0c10hra1 0h0z la ~oii i~ (511310, 111010' et .r1i(icF nin~i iluc I ~1>n~5u~c Si Clet lu hn11i010 ICnr1IOOI1L~0=Shn115110.

Lep tocole ,uiv ont a etc utilise.
1)o souris Male, C5 R10 (2> 0 -e) prévenant de,, etahlis,einonts Janvier, Le C;enc,l St I,le. I ruice ont etc utilisées pour eeiie étude ( 1 2 ouri', par do',(!).
Les eiiiiiieux ()lit été iaou.l_ris avec de le nourriture ,tandard pour r~?n~retlrs (Purine Mill.. Si. Louis, X10). placé,, dans dc, cave, et ,ouulis à de, cycles lunii~re/oh,eu itc rie 1 h/12h. le température de piège étant maintenue à 22 `' C et le taux d,liumiditc à 10 `;( .
Les ;oiiris mont pas etc à jeun évent l'edniiiüstreiiot>. L'eau a été
fournie à v olonté durant toute l'étude.
Le composé à tester a été administré par voie orale à 10 mg/kg.
Pour 1"administration orale à 10 mg/kg, les animaux ont été gavés avec 10 mLJkg d'une suspension du composé à tester, préparée dans de la méthylcellulose 400cp1%.
Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie aux temps 15 mn, 30 Mn, 1 h, 3 h, 6 h et 8 h après gavage.
A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté et le cerveau a été prélevé.
1 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 pL
d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UI/mL) a été
centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 400 pL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 200 pL qui ont été conscrvc, à -20 C jusqu'à
extraction par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée it la ,pcetrométric de niaõe teiidein (LC-NIS/ 1S) pour la quentlf'ication du compo,0 tc,t:é.
Le,, ce~ ceux ont cté pJongés Taus I e/ote liquide directement apte,, le ~~ prclc~cnient_ puis eonscrrés à 'C pote- enelr~e. 1,(2-, cerveaux ont ensuite été
iu'or e, en pre,cnee de inclenoc equcuxOol~ ont or conicine afin d obtenir Lui Iloinoecnet. c 1li~Inoe1neK ont c rtlltc Cté eeni itned et le eonlpo c tevtd e été
corail e partir du ,urnaeeeiii oàtenu. par lise e,~treetir>n liquide liquide, pni', quentitid par LC-NIS'AIS.
?(~ Lei pltrai ni'e plierni<Ie iuétique , ont etc dc~tc rniinc~ ~l Irtir d un<
epproeh~
non eoinperlimeiuele >ou, 1-xeel. L o ie ~Oui, le ciuuhe (:Al C', H e etc déterminée par la nictliode ilepe/oldele laide rc. (cttc nicthiulr p~rnict une: e~tinieti~~n de l intdenile de, eonec'nueilon> pend,, it 1111 ntei'v Mlle dl' (enip~ (AI CO i Cl ut ha>ee tiin' le oiuiue de, aires des trope/e dc'linlttcs par le, coi eutratiom nle~urés arly temps de pr~lèvcmm~t (c~cmple t~LCO 5}1- :~L1CU p,"~h + .fil C it, p li 0.~h + 'M
'C0.511 t +

La pcnétïation des composes à travers la lru, fière h~ moto encephalipue est évaluée par le rapport de FAUC mesurée dans le cerveau sur celle Inn u;'ee dalis le plasma.
titre d'cyclnple, avec les composés des exemples 32 et 49 on a obtenu les résultats suivants Données PK après administration Composé orale : 10 mg/kg chez les souris AUC cerveau Ratio (n .h/mL) AUCcerveau/AUC Iasma Exemple 32 3763 0,8 Exemple 49 10491 0,8 Les résultats obtenus montrent que ces deux composés pénètrent la barrière hématoencéphalique de manière satisfaisante.
Une seconde série de tests in vivo a été pratiquée avec tes composés selon l'invention. dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet neuroprotecteur attendu.
Les composés (les exemples 32 et 49, ont été testés sur un modèle de souris trait<~e, par la I mcth;l d pllcmyl l.'.3.(~ ictralr~drop~ridine (\1P1P) afin de continuer leur, llctiv le pole tiellcs. T.a MPTP est une neurotoxine qui provoque les rnpil~n~es pcrnru~ent, de 1a maladie de Parkiii on en ~Ictrudant certains ncllrl>ue, lrl,uh,t~uttia niera du cerv au. Le protocole ,uiv~uu (l ètc utilisé.
l)e, sourk néim (~713L(~/J ü~uee~ de Il)-12 ,enriine au début des étude,. ont cté r2parilc, par proUpe de allnllally. l,es Colnpo,', ollt ete adnlllllyire>
par vole or;lle, tol, par lolll pendant I I jour, au tot,ll, l_ allllllnl~lrlllll)Il a co111117encé ? WHm, avant le traitement mec la toxine AlP1 P à 2é ne ke. l.a ~Il'I P a été
a~lmini,trée 1_1ne foi, par Jour par injection illtra p~~ritoueale pendant jour;. 1_ ~ldnlini,tration ale, cumht>,é, à te,tcr a été horu,uivie henriaut ~~ 1out-~ thré, le traitement à
la :AIPTP. Un 1110ul)c (le ~c~uri, a reçu le vchiciil~ 'eut (',()lution de mctllvIcclltil(),e 'i 0.51- ( ), Les aniniaity ont été culhanusid ,y~rés le dernier L,av a,-ie et le ,tri itnin a été hrélcv d. La dolrrmine a été c.ytraite du ,trrltunl et la qutntité tic dlolrlnrinc (D:-A) c.yhrimce en n par g tic striatutn (moyenne SE\I) a été nic,urée par chroiuato,ra(~hie linaire haute hcrl'r>rinancc (CLHP) aycc détection élecuochinridue.
Le, 1 iiltat, obtenus ont été tcporté, dan, les figures 1 et 2 annexées.
Ccs rLno1i ats moritrettt clac l acinûni,tration de la MPTP provoque une diminution caractéristique du niveau de dopamine dates le striatum et que les contpo,és selon les exemples 32 et 49 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP, une toxine qui provoque un syndrome parkinsonien.
On observe ainsi un effet significatif aux doses de 10 et 30 mg /kg : les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont capables de rétablir l'activité dopaminergique inhibée par la MPTP au niveau du cerveau.
De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la communication entre les neurones, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
Ces résultats in vitro et in vivo montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et animaux et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteiirs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaiinerciques. Ils continuent donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant clac principe, actif, de niédicanrcnts destinés à la prévention c i/oti au traitement des maladie, nernridccdnérative,, Ctplus partictuliércmcnt, de la maladie de I. ln\cuhion concerne dciilcnicnt une e(>nlpo itiou phunnuecntiquc coutenuui.
cu tarai que principe actif. au nioin, nu c~~,nipo c ~Ic l,i formule i l). ou l'un de pliarinuccutiprenient acccptahlc.
Scion tin autre a,pcet. 1,1 pré,cnte clcnruuulc v i,c à couvrir l'utili~aiion thune elle c~~rnp~~,iti~~n pliarniaeeutiyue pour la prévcnti.>n cti'ou le trtitcntcttt de, nialurlic, l,tn, Ic=c{ricllc, le récepteur \I RR 1 c,t iinpliptlé. iiotuuuucnt Ir, mtlarlic, ncur<xlccfitdr,itivc,, et plu, puirtictiliercuieru lt maladie de P,irhin,on.

Selon encore un autre a,pect, la prc,eilte clei~rulcie vise n couv rie une nnetIlode cle prcv ention et/ou de traitement pie, uunludie< dans le,quelles le rceepteur NL1 R-1 ut impI flue. notamment les maladie, neurorlé,ecnér~tti~~ , et plus particttlierement la maladie (le Parkinon. lui coni,te ü a~iminktrer ü un patient en avant besoin une <luautitc thcrapeuti~luen~ent etficace d un e nipo;é (le formule I ou dune composition pilarmaceutiyne contenant un tel comp<~;é.
C'e, compo,ition, pharmaceutique, peuvent être préparées (le lacon elaõique, à l'aide dexcipients pli rmaceutiquement acceptable:, afin d'obtenir de, fol-mes administrable, par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule I sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué
précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule lb, Id ou Ik (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable.
La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisai du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé
finement ou mieux, microni.,c, et nié fané atiec Lies excipients connus de l'liozminie du métier, tels que par exemple clu lacto,e, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de uiaenC,illnl.
:A titre rl'esemplc. on u Lraanulé un tuclauge con,tituc (le 51)0 u (Iu comupo,é ide Feven~pie 2 tincment I~ru~c. ~(ltt e et an~i~lou préeéini nié. 12h0 de lac(n.e. 1 e (le Iaun (sulfate de ,orli~nn et > >5 e (le p~d in~ Ilkrrolirlonc. Ce meJan~ce ~,raulllé Il en.uile etc ail~liiionné ~I ~(1 e ale >menrate cle ~naenc,ium et t) (le celli_tlo'e /1) IIncrocr ti(allune et le nlel,lnee obtenu a été réparti apure l~r(~Vae et tanll,~ ee dan, cleti eélllle de FCO IltL. On n hindi obtenu (le, ~eéll_Ile sont riant chacune ~(~
üIg de principe actif.

De 1içoii pratique. CI] ca; (I Idmirli~ti tion du ComhO'c ]Tir vz~ie OTalc, la hc~:~~l~~cie LIImil üenuC clle7 'homme "era de hrblhience ce~~>>hrise entre 5 et SOU m g.

Claims (18)

1. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule:

dans laquelle :
Cy représente un groupe phényle ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 ou 6 chaînons ;
R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à

atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes, un groupe -SCH3, OCF3, -NH2, -NHR ou -NR2 ;
d'hydrogène, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone;
R5 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattaché
un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyl (C=O);
R7 représente un groupe -COOR, un bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN;

R8 représente :
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe aryle, hétéroaryle, cyclique ou hétérocyclique, non subtitué
par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyl, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et acyl-morpholine ;
R9 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié
ayant 1 à
4 atomes de carbone ;
ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
Cy représente un groupe dans lequel:
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote:
ou un groupe hétéroaromatique ayant 5 chaînons et comportant un ou deux hétéroatomes:
R1 et r2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hétérocyclique ayant 4 à 6 atomes ou un groupe OCF3;

R3 et R4 représentent chacun. indépendamment l'un de l'autre. un atome d'hydrogène.
un atome d'halogène. un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone:
R5 et R6 représentent chacun. indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyle.
R7 représente un groupe -COOR, un groupe bioisostère d'acide carboxylique ou un groupe -CN;
R8 représente:
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe aryle, hétéroaryle cyclique ou hétérocyclique, non substitué ou substitué
par un, deux ou trois substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, ou éventuellement hydroxylés, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le groupe phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes aryle et hétéroaryle, en particulier phényle et pyrazolyle, non substitués ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et acyl-morpholine;
R9 représente un atom d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié
ayant 1 à
4 atomes de carbone.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2. caractérisé en ce que dans la formule (I) présentée:
R8 représente:
- un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone;
- un groupe phényle substitué par un ou deux substituents identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène. les groupes alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement totalemant ou partiellement halogénés ou éventuellement hydroxylé, les groupes alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogénés, le phénoxy, les groupes cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone, les groupes phénoxy, les groupes cycliques et pyrazole, non substitué ou substitués par un ou deux substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes SCHF2 et acyl-morpholine ;
- un groupe naphtyle ; un groupe thiényle non substituté ou substitué par un groupe phényle ; un un groupe pyridinyle non substituté ou substitué par un substituant choisi parmi les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe phénoxy, les groupes hétérocycliques ayant 6 chaînons, en particulier le groupe morpholinyle ;
un groupe benzofuranyle ; un groupe dihydrobenzoxazinone substitué par un groupe méthyle ;
- un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué
ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à
4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle, un groupe dihydrobenzofuranyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzopyranyle non substitué
ou substitué par un ou deux groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R1 représente un atome d'hydrogène, l'atome de chlore, l'atome de brome, un groupe -CF3, -OCF3, -OCH3, C(CH3)3 ou pyrrolidinyle; et R2 représente un atome d'hydrogène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R3 représente un l'atome d'hydrogène l'atome de chlore, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy ; et R4 représente un atome d'hydrogène ou l'atome de fluor.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R9 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou un groupe méthyle.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène un groupe méthyle ou un groupe hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone q\auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyle;
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée R7 représente un groupe isoxazolone optionnellement substitué, un groupe oxadiazolone, un groupe alkyl sulfonylcarbamoyl optionnellement substitué ou un groupe aryl sulfonylcarbamoyl optionnellement substitué.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée Cy représente un noyau phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle ou thiazolyle.
11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R1 représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 ;
R2 représente un atome d'hydrogène;
R3 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe méthyle;
R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe methyle ou un groupe hydroxy;
ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe éthylène ou carbonyl;
R8 représente un groupe phényle subtitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée:
Cy représente un groupe dans lequel:
A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote;
ou un noyau furanyle, thiényle ou pyrrolyle;
R1 représenter l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3;
R2 représenter un atome d'hydrogène;
R3 représenter l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy;

R4 représente un atome d'hydrogène;
R5 et R6 représentent un atome d'hydrogène;
R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié, un groupe dihydrobenzodioxinyle,ou un groupe dihydrobenzoxazinyle non substitué
ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; et R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
13. Composé selon la revendication 1, choisi parmi :
l'acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, l'acide 6-[[1-[[3-(1,1-dimethyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique, l'acide 4-[[1-[[3-{1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque, l'acide 5-[[1-[[3-{1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-furan-2-carboxylique.
l'acide 4-[[1-[[3(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique, l'acide 5-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl-thiophène-2-carboxylique, l'acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique, l'acide 5-[[1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique, l'acide 4-{[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiophène-2-carboxylique, l'acide 5-{[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-furan-2-carboxylique l'acide 5-{[1-[(4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-furan-3-carboxylique l'acide 4-{[1-[{3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-hydroxy-méthyl}-1-méthyl-1H-pyrrole-2-yl-carboxylique,(1,1-diméthyl-éthyl) ester, l'acide 2-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]-sulfonyl]-3-méthyl-5-trifluoro-méthyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester, l'acide 2-[[1-[[3-(1,1-(diméthyléthyl)-phenyl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-thiazole-4-carboxylique, éthyl ester, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro)-6-fluoro-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester, l'acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl] benzoïque, l'acide 4-[ [ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3 -fluoro-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, méthyl ester, l'acide 4-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-3-fluoro-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-benzoïque, l'acide 4-[[[1-[3,3-diméthyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2-yI)méthyl],benzoïque, méthyl ester, l'acide 4-[[[1 -[ 3, 3-(dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-sulfonyl]-5-(chloro)-1H-indol-2 -yl]méthyl]benzoïque.
l'acide 4-[[1-[{3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-3-méthyl5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]-benzoïque, l'acide 5-[[1-[{3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]-méthyl]-thiophène-2-carboxylique, méthyl ester, l'acide 3-[[1-[{3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-4-fluoro-benzoïque, l'acide 3-[[1-[{3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-5-fluoro-benzoïque, l'acide 3-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]--5-fluoro-benzoïque, l'acide 3-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoïque, l'acide 3-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]-4-cloro-6-fluoro-benzoïque, l'acide 3-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]-5-pyridine carboxylique, l'acide 4-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]-2-chloro-benzoïque, l'acide 3-{[1-[(3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H--indol-2-yl]méthyl]-6-fluoro-benzoïque, l'acide 3-[[1-[[4-méthyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl-6-fluoro-benzoïque, l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulphonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] fluoro-méthyl] benzoïque.
le 4-[1-[3-{1,1-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2H-tétrazol-5-yl-benzyl, le N-[4-[1-[3-(1,l-diméthyléthyl)phényl]-sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzyl]-méthanesulfonamide;
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
14. Composé selon l'une des revendications à 13, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.
15. Composé selon l'une des revendications 1 à 13, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson.
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle cpmprend au moins un composé selon l'une des revendictions 1 à 13, en tant que substance thérapeutiquement active et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la fabrication d'un médicament, notament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies neurodégénératives, et en particulier de la maladie de Parkinson.
18. Composé répondant à la formule I définie à l'une quelconque des revendications 1 à 13, ou l'un de sels pharmaceutiquement acceptables, à
l'exclusion des composés suivants :
- Acide 2-[[1-(phénylsulphonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-3-pyridinecarboxylique ;
- Acide 2-[[5-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]-benzoïque ;
- Acide 2-[[6-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 4-pyridine-carboxylique ;
- Acide 4-[1-hydroxy-1-[5-méthoxy-1-(phenylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]éthyl]- 3-pyridinecarboxylique ;
- Acide 4-[1-[5-méthoxy-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]éthyl]- 3-pyridine-carboxylique ;
- Acide 4-[[3-chloro-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine-carboxylique, ester méthylique ;
- Acide 5-[hydroxyl[5-(méthtylthio)-1-{phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]-furancarboxylique, ester éthylique :
- Acide 5-[[5-(méthylthio)-1-(phénylsylfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]-2-furan-carboxylique, ester éthylique :
- Acide 4-[[3-bromo-1-(phénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl]- 3-pyridine carboxylique :
- 4-[[1-(phénylsulfonyl)-1H-inden-2-yl]carbonyl]-benzonitrile.
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