FR2950053A1 - Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne un composé dérivé de l'indole benzoïque, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule : ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I) ; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et A étant tels que définis à la revendication 1. Application : L'invention trouve application dans le domaine pharmaceutique pour le traitement des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés indoliques, préférentiellement des dérivés de type indole benzoïque, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement et/ou à la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.
Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique touché. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les i(ilictions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions. La stl thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'atténuation des mptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DOPA. Or, aujourd'hui. l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le dé\ eloppellleur de nouveaux agents thelapeutiques, exerçant un Iole b(Sq-.-:1KILIC 1 survie et ta différenciation aeuronale.
Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR-1, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr 11;276(5310):248-50). Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). 11 favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson.
Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor) un récepteur nucléaire qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR- 1 interagit ainsi avec les isoformes a et y de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse. Les complexes formés NURR-1/RXRa et NURR-l/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc 25 positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1. L'identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy devrait en conséquence permettre de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson. On connaît par le document W02003/015780 des composés hétérocycliques 30 actifs pour le traitement de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, les documents W02004/072050, FR 2 903 105, FR 2 903 106 et FR 2 903 107 décrivent des composés activateurs du récepteur NURR-1, tandis que l'utilisation de u)liposé î étéloc \ cliques modul,acul de l'activité de. récepteurs de la famille des NGFI-B (dont NURR-1 est un membre) est décrite dans le document W02005/047268. Par ailleurs, divers composés indoliques ont été décrits dans l'art antérieur. Ainsi : - les documents WO 00/46196 et WO 99/07678 divulguent des composés dérivés de l'acide indole-2-carboxylique pour leur activité anti-inflammatoire ; - le document WO 98/41092 décrit des dérivés d'indole-2-carboxamide actifs contre la douleur ; - le document W02005/056522 décrit des dérivés de l'indole qui trouvent 10 application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire.
Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne de nouveaux 15 composés dérivés de l'indole qui sont des agonistes sélectifs NURR-1/RXRa et NURR-lfRXR'y, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson et sont choisis parmi : i) les composés de formule : 20 R7 R3 R6 N R5 R2 S R8 o R4 (1) dans laquelle : A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; 25 RI et R2 représentent chacun, indépendamment Fun de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OCF3, -NH2, -NHR , ou -NR2; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un 10 groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyl (C=0) ; R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique ; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; 15 R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances thérapeutiquement actives, notamment dans le 20 traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des 25 maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson.
Description détaillée On entend par "groupe alkyle", une chaîne hydrocarbonée saturée qui peut être 30 linéaire, ramifiée ou cyclique. Par exemple et sans limitation, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peut être un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, 1 -méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, diméthyléthyle, 1-méthvlbutyle, 1,1-diniét(1^ Ipiopyle, 1 -méthylpentyle, diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopenty le, c) c. lohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par "halogène", un atome de brome, de fluor ou de chlore. On entend par "groupe alcoxy", une chaîne hydrocarbonée linéaire, ramifiée ou cyclique liée par un atome d'oxygène. A titre d'exemple de groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy, 1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. On entend par "groupe aryle", un groupe hydrocarboné aromatique 10 monocyclique ou bicyclique ayant de 6 à 12 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle et naphtyle. On entend par "groupe hétéroaryle", un groupe aromatique monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant au moins un hétéroatome dans l'un des cycles. Un groupe hétéroaryle peut être par exemple un groupe monocyclique ayant 5 15 à 6 membres, un groupe bicyclique ayant 7 à 11 membres ou un groupe tricyclique ayant 10 à 16 membres et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes pirazolyle, imidazolyle, triazolyle, oxazolyle, furyle, thiényle thiazolyle, 20 isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle et triazinyle. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiényle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzopyranyle, pyrrolopyridynyle, furopyridinyle. On entend par "groupe cyclique", un groupe hydrocarboné saturé ou 25 partiellement insaturé contenant 1 à 3 cycles ayant de 3 à 8 atomes de carbone par cycle. A titre d'exemple de groupe cyclique, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclobutényle, cyclopentényle et cyclohexényle. 30 On entend par "groupe hétérocyclique", un groupe cyclique tel que défini précédemment. dont un ou plusieurs atomes de carbone (éventuellement associés à un ou plusieurs atomes d'hydrogène) est(sont) remplacé(s) par un ou plusieurs hétéroatomes choisis notamment parmi l'oxygène et l'azote.
A titre d'exemple de groupe hétérocyclique, on peut citer les groupes tétrahydrofuryle, pipéridinyle, tétrahydropyranyle, morpholinyle, thiamorpholinyle, dihydroquinazolinyle, dihydrobenzofuryle, dihydrobenzothiényle. On entend par "groupe isostère d'acide carboxylique", un groupe présentant une 5 forme et un volume analogues à celui d'un groupe carboxylique. A titre d'exemple de groupe isostère d'acide carboxylique, on peut citer les groupes carboxamide N-sulfonyl substitué (par exemple carboxamide N-méthyl ou N-benzènesulfonyl), oxadiazolone, isothiazolone, isoxazole, tétrazole, acide phosphonique, méthylène thiazolidine dione, thioxo thiazolidinone, 0-sulfamate 10 optionnellement substitué, N-sulfamide optionnellement substitué, sulfonamide optionnellement substitué. Les composés de formule (I) dans laquelle R7 représente un groupe COOH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec 15 une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser par exemple les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction 20 ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Une première famille de composés selon l'invention répond à la formule I dans laquelle : A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote ; 25 RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atonies de carbone, ou un groupe OCF3 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, 30 un atome d'halogène. un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 rein ésentent chacun. indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; R7 représente un groupe -COOR ; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 4 atomes de carbone. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés de formule I précitée, dans laquelle : R8 représente : - un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupe phényle, naphtyle ou thiényle, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, en particulier chlore et brome, les groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes aryles ou hétéroaryles, en particulier phényle et pyrazolyle ; ou - un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxazinyle, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle.
Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule I, dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée : R1 représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe 25 méthyle ou un groupe méthoxy ; R4 représente un atome d'hydrogène ; et R rcpréscnte un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés sclou un premier procédé 30 consistant à : a) faire réagir le composé de formule (H) dans laquelle : R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OCB3; -NH2, -NHR , ou -NR2 ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, avec un composé de formule (III) R8SO2C1 (III) dans laquelle : R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; en présence d'un solvant, comme par exemple le tétrahydrofurane, et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule IV : dans laquelle : R1, R2 et R8 conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule IV avec un borate de formule B(OAlk)3 dans laquelle Alk représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbones, tel qu'en particulier B(OiPr),. en présence d'une base, comme en particulier le butyl- lithium (BuLi) ou le diisohroh} le amulure de lithium (LOA), et d'un solvant tel que le tdtiu}i:vdrofurane ou Iethcr à une leinp îaturc d'environ -100°C à te'up enture R1 R2 H R1 R2 ambiante, de préférence à -78°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule V : R1 R2 (V) iOAik B Q--O OAIk * R8 dans laquelle R1, R2, R8 et Alk conservent la même signification que dans les composés de départ ; c) faire réagir le composé V ainsi obtenu avec un composé de formule VI R4 R3 R 5 7 Br A (VI) dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R7 représente un groupe -000R ou un groupe isostère d'acide carboxylique, et A 15 représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, d'un solvant tel qu'en particulier un mélange diméthyléther/eau ou éthanol/eau, et d'une source de palladium telle qu'en particulier le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, pour obtenir le composé de formule la 0 015 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R7, R8 et A conservent la même signification que dans les composés de départ ; d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule (la), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule lb sous sa forme d'acide libre : Les composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un deuxième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule R1 0 R R2 I) dans laquelle RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, -OCF3, -NH2, -NHR , ou- NR2 ; Hal représente un atome d'iode, de brome ou un groupe trifluorométhane sulfonate et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ; avec le composé de formule III tel que défini précédemment, IO dans un solvant tel que par exemple la pyridine, à température ambiante pendant une durée de 3 à 48 heures, pour obtenir le composé de formule VIII : R2 NH 01=0 R8 (VIII) dans laquelle R1, R2, R8 et Hal conservent la même signification que dans les 15 composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule VIII avec un dérivé acétylénique de formule IX :
R4 20 dan 1 laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de 25 c~li li iu ; R1 Hal R7 R7 représente un groupe ùCOOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le : R4 R8 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 et A conservent la même signification que dans les composés de départ ; c) si nécessaire soit réduire le composé de formule le ainsi obtenu par traitement avec un mélange de triéthylsilane, de diéthyléthérate de trifluorure de bore et une quantité catalytique optionnelle d'acide trifluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée de quelques minutes à 24 heures, ou selon d'autres méthodes de réduction bien connues de 0 l'homme du métier telles que le traitement par le zinc en milieu acide après chloration ; soit oxyder le composé de formule k par traitement par le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane à température ambiante pendant une durée de 1 heure à 24 heures, pour obtenir le composé de formule I R1 R2 N R5 OH 0' \ R7 R1 R2 R8 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R7, R8 et A conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou 10 un groupe carbonyl (C=0) : d) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du composé de formule I, par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre : 15 R1 R2 Selon une variante de réalisation de ce deuxième procédé, le composé de foin iule VIII précité peut être obtenu à partir du composé de formule VII précité par 20 un procédé de ~ulfoinIaiion connportant le pa,yage par un composé disulfonylé de formule X : dans laquelle R1, R2, R8 et Hal ont la même signification qu'indiquée précédemment. Selon cette variante : - dans une première étape, on foutue un mélange dans des proportions variables du produit monosulfonylé de formule VIII et du produit disulfonylé de formule X par un traitement identique à celui décrit à l'étape a) du second procédé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis - dans une deuxième étape, le produit brut réactionnel ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane pendant une durée de 2 à 24 heures environ.
Les composés selon l'invention dont le groupe R7 est un groupe carboxylique - COOH peuvent encore être préparés selon un troisième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule VII tel que défini précédemment avec un dérivé acétylénique de formule XI: (X) COOR dans laquelle R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, 25 un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyl (C=O) ; R représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule XII : COOR dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R et A conservent la même signification que 15 dans les composés de départ ; b) faire réagir le composé de formule XII ainsi obtenu avec le composé de formule III tel que défini précédemment, en présence d'un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylformamide (DMF), et d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, à 20 température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures ; c) traiter le produit réactionnel ainsi obtenu par l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le composé de formule Id : R1 R2 (XII) R1 R2 OH dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et A conservent la même signification que dans les composés de départ.
Les composés selon l'invention dont le groupe R7 est un groupe carboxylique -COOH peuvent encore être préparés selon un quatrième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule VIII avec le dérivé acétylénique de formule XI tel que défini précédemment, en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique telle que la diéthylamine ou la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthyl-formamide, au reflux, pendant 30 minutes à 8 heures, pour obtenir le composé de formule le : R4 COOR R1 R2 dans laquelle RI, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R et A conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) faire réagir le produit (le) ainsi obtenu avec l'hydroxyde de lithium dans un solvant tel que le tén ahydrofurane, à température ambiante, pendant environ 2 à 20 24 heures, de préférence 18 heures, pour obtenir le compoé formule Id tel que 1 éfini précéde ii meut : R1 R2 Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un cinquième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de fomiule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIII : (XIII)
dans laquelle : R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique, dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; et A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78°C à 0°C, de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule le : dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R7, R8 et A conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire réduire ou oxyder le composé de formule le selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le componé de formule I IO R8 (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4, R7, R8 et A conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hv drogene. 1 5 un atome d'halogène, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=O) ; c) si nécessaire, hydrolyser la fonction ester du compose de formule I). par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes 20 opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide. le composé de formule Id sous sa forme d'acide libre R1 R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et A conservent la même signification que dans le composé de départ.
Certains composés selon l'invention peuvent également être préparés selon un sixième procédé consistant à : a) faire réagir le composé de formule IV précité avec un dérivé aldéhyde de formule XIV: R4 (XIV) dans laquelle : R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote ; Hal représente un atome d'iode, de brome ou un groupe trifluorométhanesulfonate ; en présence d'une base, comme en particulier le butyl-lithium (BuLi) ou diisopropyle amidure de lithium (LDA), et d'un solvant tel que tétrahydrofurane ou l'éther, à une température d'environ -78°C 0''C, de préférence à -8°C, pendant une durée d'environ 1 à 24 heures, de préférence 2 heures, pour obtenir le composé de formule XV : R4 R Hal R8 (XV) dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R8, A et Hal conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire réduire ou oxyder le composé de formule XV selon un traitement identique à celui décrit à l'étape c) du second procédé, pour obtenir le composé de formule XVI R4 R8 (XVI) dans laquelle : R1, R2, R3, R4, R8, Hal et A conservent la même signification que dans le composé de départ ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe carbonyl (C=O) ; c) traiter le composé de formule XVI par l'hexacarbonyle de molybdène en présence d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple l'acétate de palladium, d'un ligand de type phosphine tel que par exemple la triterbutylphosphine, d'une base minérale telle que le carbonate de sodium, dans un solvant comme par N R5 R6 0'0 \ .Sf R1 R2 al R1 R2 exemple le diméthoxyéthane, au reflux, pendant 30 minutes à 48 heures, pour obtenir le composé de formule Id R'l R2 OH dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 et A conservent la même signification que dans le composé de départ. Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule (lb) avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide de formule (lb) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention. Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les abrév i dt ions suivantes ont été utilisées : : millimole, - H2O : eau, - CH3CN : acétonitrile, - TFA : acide trifluoroacétique, - THF : tétrahydrofurane, - DMF : diméthylformamide, - DCM : dichiorométhane, - DME: diméthoxyéthane, - DMSO: diméthylsulfoxyde, - NMP : N-méthylpyrrolidone, IQ NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium, - NaCl : chlorure de sodium, - LiOH : hydroxyde de lithium, - NH4C1 : chlorure d'ammonium.
15 Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique, (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (Ô) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour 20 multiplet, sept pour septuplet, dd pour doublet de doublet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C ± 5°C.
PREPARATION I 25 1-[[4-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-indole 1,3 g (32,41 mmol) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) ont été ajoutés portion par portion sur une solution de 3,0 g (16,2 mmol) de 5-trifluorométhyl-IH-indole dans 30 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 30 minutes à température ambiante, puis 4,25 g (19,44 mmol) de chlorure de 4-(1-méthy létllyl)- 30 benzène s ulfonyle en solution dans 8 mL de tétrahydrofurane ont été ajoutés lentement. Après 1h30 d'agitation, le mélange réactionnel a été hydrolysé par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. 23 La phase organique a ensuite été lavée par une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane acétate d'éthyle 5 (90/l0; vlv). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 6,36 g de (-!74-(lozéNhy\étbvl)ohénv!lau]fonnU-5-(biDnnroozédlv{)-lHciodnlo sous la forme d'un solide orange (rendement = 69 %). / f{RMN ADMSOcl', 300 MHz) 8 = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1H), 6,98 (d, 1H), 7"49 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,96 (d, PREPARATION II -[[4-N 1H-indole En opérant de façon analogue à la préparation I au départ do5-cblozo-l8-indnlc, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un liquide jaune (rendement quantitatif). 1H RMN (DMS{)J^,25OMHz) 8 = 1,14 (d, 6H), 2,93 (sept, 1T}),6,02(dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,70 (dd, 20 1H),7,88(d, 1H), 7,91 (d,2fl),7,96(no,llI). PREPARATION 1 XH-indoXm
En opérant de façon analogue übz préparation I au départ du chlorure de 3-25 tertiobutyl-benzènesulfonyle, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = g8%)
F=z85"C. PREPARATION IV 30 Acide I-U4-O! énJ0* boronique A une solution de 5.5 g (14,97 mmol) du composé obtenu selon la préparation 1 dans 50 mL de tétrahydi ()fui am refroidi a -78'C ()lit été additionnés goutte à goutte 14,03 mL (22,46 mmol, c = 1,6M dans hexane) de butyl-lithium (BuLi). Le mélange réactionnel a été réchauffé à température ambiante et agité 20 minutes supplémentaires. Après refroidissement à -78°C, 5,87 mL (25,45 mmol) de borate de triisopropyle ont été additionnés. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 18 heures, hydrolysé par 150 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite pour donner 6,5 g d'une huile verte. Le produit a été utilisé brut dans la réaction suivante.
10 PREPARATION V Acide 5-(chloro)-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indole-2-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé obtenu selon la préparation II, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante. 15 PREPARATION VI Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indole-2-boronique En opérant de façon analogue à la préparation IV au départ du composé 20 obtenu selon la préparation III, on a obtenu le produit attendu utilisé brut dans la réaction suivante.
EXEMPLE 1 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-25 indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester Un mélange de 900 mg (2,19 mmol) du composé obtenu selon la préparation IV, 540 mg (2,19 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluorobenzoïque, 126,46 mg (0,11 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, 974,29 mg (9,19 mmol) de carbonate de sodium, 10 mL d'eau et 50 mL d'éthylène 30 glycol diméthyl éther a été chauffé sous reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel a été dilué par de l'eau et extrait deux fois par le dichlorométhane phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane puis progressivement par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 290 mg d'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1 -méthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)- 1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 132°C.
EXEMPLE 2 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-10 indol-2-yl]méthyl]benzoïque A une solution de 180 mg (0,34 mmol) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 16 mL de tétrahydrofurane et 4 mL d'eau ont été additionnés 17 mg (0,40 mmol) d'hydroxyde de lithium. Le mélange réactionnel a été agité 7 heures à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après deux 15 extractions par le dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour donner 175 mg d'acide 2-fluoro-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 197°C. 20 EXEMPLE 3 Acide 2-méthoxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique 25 de l'acide 4-(bromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation 1V, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile jaune (rendement = 30 %). RMN (DMSOd6, 250 MHz) (d, 6H), 2,91 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,58 0 6,82 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,97 (s, IH), 8,27 (d, 1H).
EXEMPLE 4 Acide 2-rnéthoxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 3, on a obtenu le produit attendu sous forme d'huile beige (rendement = 98 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,15 (d, 6H), 2,92 (sept, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,51 (s large, 1H).
EXEMPLE 5 Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]suifonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl] -2-fluoro-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation V, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 12 %). F = 127°C.
EXEMPLE 6 Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]méthyl] -2-fluoro-benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 5, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 34 %). F = 196°C.
EXEMPLE 7 Acide 34[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényljsulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H indol-2-yl]méthyljbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-(bromométhyl)-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 15 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 1,17 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
EXEMPLE 8 Acide 3-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- 0 indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 7, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre cristalline beige (rendement = 95 %). F = 146°C. 5 EXEMPLE 9 Acide 2-fluoro-4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique 20 de l'acide 4-(bromométhyl)-2-fluoro-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 22 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) = 1,16 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,47 (t, 1H 25 7,68 (m, 4H), 7,83 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
EXEMPLE 10 Acide 2-fluoro-4-[[l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque 0 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 9, on a obtenu le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 75 %). 44°C.
EXEMPLE 11 Acide 4-[[1-[[3-(I,I-diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-5-(trifluorométhy )-indol-2-yl]méthyl]-2-méthoxy-henzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(bromométhyl)-2-méthoxy-benzoïque et du composé obtenu selon la préparation VI, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 19 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 5 = 1,17 (s, 9H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 10 7,07 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
PREPARATION VII Acide 4-[[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester Dans trois réacteurs séparés adaptés pour un chauffage par micro-ondes, un 15 mélange de 9,44 g (32,88 mmol) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline (ou 2-iodo-4-trifluorométhyl-benzèneamine) , 6,3 g (36,17 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(2-propynyl)-benzoïque 1,15 g (1,64 mmol) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 0,31 g (1,64 mmol) de iodure de cuivre, 26,5 mL de triéthylamine et 26,5 mL de diméthylformamide a été chauffé 1 fois 10 minutes à 120°C, puis 2 fois 3 20 minutes à 120°C dans un appareil à micro-onde. Les mélanges réactionnels réunis ont été évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (9515 ; v/v) puis cyclohexane acétate d'éthyle (90/10 ; v1v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite 25 pour donner 6,3 g d'ester méthylique de l'acide 4-[[5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yllméthyllbenzoïque sous la forme d'un solide jaune pale (rendement = 61 %). F = 127°C.
EXEMPLE 12 30 Acide 4-[[1-[[441,1-diméthylpropy»phényl]sulfonyll-5-(trifluorométhyl) -lH-indol-2-yllméthylibenzoïque On a préparé une solution stock en mélangeant 2,9 g de l'ester obtenu selon la préparation VII en smhltiori dans 14,5 mL de NMP et b96 mg d'hydrure de sodium (suspension à 60 % dans l'huile pendant 20 minutes. On a ajouté 500 µL de cette solution à une solution de 148 mg de chlorure de 4-(1,1-diméthylpropyl)-benzènesulfonyle clans 700µL de NMP, et le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante. Le solvant a ensuite été évaporé sous pression réduite, et on a ajouté au résidu ainsi obtenu 500 µL d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et le mélange réactionnel a été agité 15 minutes. 3 mL d'acétate d'éthyle et 7 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3 ont été additionnés et le mélange ainsi obtenu a été agité vigoureusement. La phase aqueuse a été extraite deux fois supplémentaires par 1 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et évaporées sous jet d'azote. Le résidu ainsi formé a été dilué par 5,4 mL de tétrahydrofurane puis traité par 1,2 mL d'une solution stock d'hydroxyde de lithium (préparée par dissolution de 1,25 g de LiOH dans 34,8 mL d'eau) à température ambiante pendant 18 heures. Le solvant organique a été évaporé sous jet d'azote, et le résidu a été dilué par 1 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et extrait par un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5). La phase organique a ensuite été évaporée sous jet d'azote et le produit a été purifié par HPLC serai préparative en obtenant ainsi 41 mg d'acide 4-[[ 1-[[4(1,1-diméthylpropyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous forme d'une pâte beige (rendement = 25 %). 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) S = 0,52 (t, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,55 (q, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (cl, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,92 (s large, 1H).
En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du chlorure du dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des exemples 13 à 26 ci-après.
EXE \LPLE 13 Acide 4[[1-[(3-méthoxyphényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 32 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 3,74 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s targe, 1H).
EXEMPLE 14 Acide 4-[[1-[(5-phényl-2-thiényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoique Aspect : pâte beige Rendement : 17 % 0 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 4,54 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,98 (s large, 1H).
EXEMPLE 15 15 Acide 4-[[1-[(3-chloro-4-fluorophényl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyi) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 7 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 20 6 = 4,53 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,89 (s large, 1H).
EXEMPLE 16 Acide 4-[[1-(3-thiénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] 25 benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 19 % RMN (DMSOd6, 5 z 4,51 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,63 (d, IH), 7,72 7,90 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 12,91 (s large, 1H).
EXEMPLE 17 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-2H-1,S-benzodioxepin-7-yI)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 % 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,10 (q, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).
EXEMPLE 18 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 27 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 3,90 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 12,87 (s large, 1H).
EXEMPLE 19, Acide 4-[[1-[(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphthalényl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyi]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 16 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 1,10 (s, 6H), 1,17 (s, 6H), 1,58 (s, 4H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 12,91 (s large, 1H).
EXEMPLE 20 Acide 44{14[3-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïq u e Aspect : pâte beige Rendement : 9 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) ô = 3,68 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 5 7,66 (m, 2H), 7,86 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H).
EXEMPLE 21 Acide 4-[[1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque 10 Aspect : pâte beige Rendement : 27 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) ô = 1,22 (s, 9H), 4,52 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,88 (s large, 1H). 15 EXEMPLE 22 Acide 4-[[1-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige 20 Rendement : 24 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 4,23 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H). 25 EXEMPLE 23 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-4-(méthoxy)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro- m é thyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque A,,pect : pâte beige 30 Rendement : 32 % 'H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 1,19 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 12,90 (s large, 1H).
EXEMPLE 24 Acide 4-[[1-(éthylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H•indol-2-yl]méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 9 % 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) 6 = 1,06 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 12,94 (s large, 1H). EXEMPLE 25 Acide 4-[[1-(2-naphthalénylsulfonyl)-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 30 % 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,60 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,70 (m, 4H),7,84 (d, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,84 (s large, 1H).
EXEMPLE 26 Acide 4-[[1-[[2-méthyl-5-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-25 1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique Aspect : pâte beige Rendement : 15 % 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 1,02 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,82 (sept, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 30 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,44 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,86 (s large, 1H).
PREPARATION VIII Acide 4-[(5-chloro-IH-indol-2-yl)méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant selon le mode opératoire de la préparation VII, au départ de la 4-chloro-2-iodo-aniline, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide beige 5 (rendement = 50 %). F = 118°C. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 12, au départ de la préparation VIII et du dérivé sulfonylé correspondant, on a préparé les exemples 27 à 29 ci-après. 10 EXEMPLE 27 Acide 4-[[5-chloro-l-[(4-chloro-3-méthyl-phényl)sulfonyl]-1H-indol-2-ylJ-méthyl] benzoïque Aspect : pâte beige 15 Rendement : 8 % 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 2,27 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,50 (s,1H), 7,32 (m,3H), 7,57 (m, 2H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 12,98 (s large,1H).
20 EXEMPLE 28 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl] -1H-indol-2-ylJ-méthyl]benzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 14 % 25 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6 = 4,50 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 12,84 (s large, 1H).
EXEMPLE 29 Acide 4-[[5-chloro-1-(3-thiénylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]rnéthylJbenzoïque Aspect : pâte beige Rendement : 17 % 'H Ry1 (DMSOd6, 250 MHz) 3 = 4,46 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (d, H 7,70 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 12,89 (s large, 1H).
PREPARATION IX N42-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]-3-(1-méthyléthyl)benzènesulfonamide A une solution de 72 g (250,86 mmol) de 2-iodo-4-trifluorométhyl-aniline dans 216 mL de pyridine on a ajouté goutte a goutte sur une durée de 10 minutes 67,78 g (309,92 mmol) de chlorure de 3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle et le mélange réactionnel a été agité 21 heures à température ambiante. 42,22 g (752,57 mmol) de potasse puis 250 mL d'eau et 125 mL de dioxane ont ensuite été ajoutés. Après 5 heures d'agitation au reflux, puis 64 heures à température ambiante et 8 heures supplémentaires au reflux, le mélange réactionnel a été versé sur 2L d'eau glacée et 325 mL d'acide chlorhydrique 10N, et extrait trois fois par 500 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; vlv) puis (80/20 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 128 g de N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl]-3-(I-méthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide beige (rendement quantitatif). RMN (DMSOd6, 300 MHz) 3 = 1,15 (d, 6H), 2,94 (sept, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,99 (s large, 1H).
Exemple 30 Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -IH-indol-2-yl]méthyljbenzo'ique, méthyl ester Un mélange de 117,72 g (250,86 mmol) de N-[2-iodo-4-(tri tluoi orn éthyl)-phényl]-3-(I-méthyléthyl)-b enzè ne s ulfonamide (préparation IX), 52,48 g (275,95 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-(I-hydroxy-2-propynyl)benzoïque, 5,54 g (7,89 mmol) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (II), 2,7 g (14,18 mmol) d'iodure de cuivre (cuivreux), 150 mL de diéthylamine et 500 mL de diméthylformamide a été chauffé 30 minutes au reflux . Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (9515; v/v) puis progressivement par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (70/30; v1v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 102 g d'ester méthylique de l'acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[3-(1- méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl] -benzoïque sous la forme d'un huile orange (rendement = 82 %). 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,08 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 2,85 (sept, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,50 (m, 2H), 6,80 (s, 10 1H), 7,53 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,23 (s, 1H).
EXEMPLE 31 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester 15 A une solution de 102,7 g (193,21 mmol) d'ester obtenu selon l'exemple 30 dans 1 L de dichlorométhane ont été additionnés successivement et goutte à goutte 154,3 mL (966 mmol) de triéthylsilane, 10 mL d'acide trifluoroacétique et 122,42 mL (966 mmol) de diéthyl étherate de trifluorure de bore. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à température ambiante, puis versé lentement sur 1 L d'eau glacée. 20 Après décantation, la phase organique a été lavée successivement par 0,5 L d'eau, 0,5 L d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium et 0,5 L d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane 1 acétate d'éthyle (95/5; v/v) puis progressivement jusqu'au mélange 25 cyclohexane 1 acétate d'éthyle (80120; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 78 g d'ester méthylique de l'acide 4-[[1-[[3-(1-méthylétliyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-y1]méthyl]benzoïque sous la forma d'une huile jaune pâle (rendement = 78 %). 30 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,08 (d, 6H), 2.86 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 32 Acide 4-[[1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 31, on a obtenu le produit attendu sous forme de solide blanc (rendement = 88 %). F = 175°C. PREPARATION X 10 N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide A une solution de 0,5 g (1,74 mmol) de 2-iodo-4-(trifluorométhyl)aniline dans 5 mL de pyridine ont été additionnés 370 µL (2,09 mmol) de chlorure de 4-(1-méthyléthyl)benzènesulfonyie. Le mélange réactionnel a été agité 18 heures à température ambiante, puis versé sur 5 mL d'une solution aqueuse d'acide 15 chlorhydrique IN. Le mélange a été extrait par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous 20 pression réduite pour donner 430 mg de N-(2-iodo-4-trifluorométhyl-phényl)-4-(lméthyléthyl)-benzènesulfonamide sous la forme d'un solide jaune (rendement = 55 %). F = 101°C. En opérant de façon analogue à la préparation X au départ du chlorure du 25 dérivé sulfonylé correspondant, on a obtenu les composés des préparations XI et XII. PREPARATION XI N-(2-iodo-4-(trifluorométhyl)-phényl)-3-(1,1-diméthyléthyl) -benzènesulfonamide 30 Aspect : solide blanc Rendement : 42 % 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) â = 1,22 (s, 9H), 7,32 (d, 1H), 7,56 (in, 3H), 7,72 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,99 (s large, 1H).
PREPARATION XII N-[2-iodo-4-(trifluorométhyl)phényi]-3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1, 4-benzoxazine-6-sulfonamide Aspect : solide orange Rendement : 81 % F = 127°C.
PREPARATION XIII N-(2-ioda-4-(trifluorométhoxy)-phényl)-4-(1-méthyléthyi) -benzènesulfonamide. 0 En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de la 2-iodo-4- (trifluorométhoxy)-aniline et du chlorure de 4-(l-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 91 %). F = 72°C.
15 PREPARATION XIV N -(4-chloro--2-iodo-phényl)-4-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonamide. En opérant de façon analogue à la préparation X au départ de 2-iodo-4-chloroaniline et du chlorure de 4-(1-méthyléthyl-)-benzènesulfonamide, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). 20 F = 149°C.
EXEMPLE 33 Acide 4-[(RS)-hydroxy[l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluoro- méthoxy)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 30 au départ du composé de la préparation XIII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune rendement = 69 %). RMN (DMSOd6, 250 MHz) = 1,13 (d, 6H), 2,91 (sept, IH), 3,85 (s, 3H), 6,45 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,3 0 1H), 7,38 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 8,12 (d, 1H EXEMPLE 34 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhoxy)-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 5 l'exemple 33, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 103°C.
EXEMPLE 35 10 Acide 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhoxy)-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 34, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 66°C. 15 EXEMPLE 36 Acide 4-[hydroxy[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzo'que, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la 20 préparation X, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 83 %). F = 68°C.
EXEMPLE 37 25 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]hydroxyméthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XII, on a obtenu le compose attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 53 ' r 30 F = 80°C.
EXEMPLE 38 Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-11Y-indol-2-yl]hydroxy méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-(1-hydroxy-prop-2-ynyl)-benzoïque et du composé de la préparation XIV, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 76 %). F = 71 °C.
PREPARATION XV 10 Acide 4-[(1RS)-1-hydroxy-l-méthyl-2-propynyl]benzoïque, méthyl ester Sous argon, 44,9 mL (22,45 mmol) de bromure d'éthynylmagnésium ont été additionnés sur une solution de 2 g (11,22 mol) d'ester méthylique de l'acide 4-acétyl-benzoïque en solution dans 40 mL de tétrahydrofurane et le mélange a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution 15 aqueuse saturée en NH4C1 et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (80120; v/v) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 2,3 g 20 d'ester méthylique de l'acide 4-(1-hydroxy- l -méthyl-2-propynyl)benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 33%). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) = 1,62 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
25 EXEMPLE 39 Acide 4-[1-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]-1-hydroxyéthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ de l'ester de la préparation XV et du composé de la préparation XI, on a obtenu le composé attendu 30 sous forme d'un solide beige (rendement = 70 %). F = 70°C.
EXEMPLE 40 Acide 4-[[5-chloro-1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyllbenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 5 l'exemple 38, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 99°C.
EXEMPLE 41 10 Acide 4-[[5-chloro-l-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 40, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). 192°C. 15 EXEMPLE 42 Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de 20 l'exemple 36, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %). F = 123°C.
EXEMPLE 43 25 Acide 4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indol-2- yI]méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 42, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 42 %©) 227°C. 30 EXEMPLE 44 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 37, on a obtenu le composé attendu sous fouie d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 63°C.
EXEMPLE 45 Acide 4-[[1-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyi]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 10 44, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 31 %). F = 206°C.
EXEMPLE 46 Acide 4-[(RS)-1-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -15 1H-indol-2-yl]éthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ de l'ester de l'exemple 39, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 62%). 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 1,13 (s, 9H), 1,62 (d, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 20 7,43 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 47 Acide 4-[(RS)-1-[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]éthyl]benzoïque 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 46, on a obtenu le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 65 % °C.
0 EXEMPLE 48 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sutfonyl]-5-(t rifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester 43 Un mélange de 250 mg (0,52 mmol) de N- nbénvll- 3'(1,I obtenu à la préparation XI, 90 mg (0,52 mmol) d'acide 4-(2-propynyl)-benzoïque, méthyl ester, 9,00 mg (0,01 mmol) de chlorure de bis-triphénylphosphine palladium (H), 4L93 mg (0,03mmoD de iodure de cuivre, 2 zoL de triéthylamine et 2 mL de dimédzy!tornmauddcuété chauffé 2fbis 20 minutes à 120°C dans un appareil à micro-ondes. Le mélange réactionnel uété dilué dans l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le cyclohexane / acétate d'éthyle puis progressivement par un mélange cyclobcxuoc/acétate d'éthyle (#O/20; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 83 mg d'ester méthylique de l'acide 4-![l-![3-(l,l-diuzéthylftkn\)nh^ Umulfonv!]-5-(biOuorozoétbyD-lf{-iodol-2-yUmédbyDbcoznïqnr sous la forme d'un solide blanc (rcodcnoon1= 38 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 1,17 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7J67(m4l{)7,90 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 49 Acide 4-[N-[[3-(8l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 48, on a obtenu le composé composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 83 %). 25 F= 128°C.
EXEMPLE 494 Acide 44[l-[[3-(LI-diméthyléthyl)phényllsulfonyll-5-(trifluorométhyl)-lH- indol-2-yllméthylibenzoïque ; sel de sodium 30 A une solution de 200 mg (0,39 mmol) d'acide 4-U!-U]-(l,I- d' )éthvl /xolfbnnU-b-(triflmnromédbyD-lH-iodol-2-vllnzé1ùyDbeozOYguc dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 15,5 mg (0,39 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 195 mg de sel de sodium de l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl] méthyl benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 94%). 1H RMN (DMSO, 400MHz) S = 1,18 (s, 9H), 4,37 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
EXEMPLE 49b Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque ; sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane A une solution de 200 mg (0,39 mmol) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-lH-indol-2-yl]méthyl]benzoïque dans 10 mL de tétrahydrofurane, on a ajouté 47 mg (0,39 mmol) de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et 2 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité une nuit à température ambiante, puis évaporé sous vide pour obtenir 110 mg de sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide 4-[[ 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)-phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-y1]méthyl]benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 45%). RMN (DMSO, 400MHz) 6 = 1,17 (s, 9H), 4,45 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
EXEMPLE 49c Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-25 indol-2-yl]méthyl]benzoïque ; sel de pipérazine A une solution de 90 mg (0,17 mmol) d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl ] sulfonyl] -6-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl ]méthyl] benzoïque dans 10 mL de tetrahydrofurane, on a ajouté 15 mg (0,17 mmol) de pipérazine. Le milieu réactionnel a été agité une heure trente à température ambiante, puis évaporé 30 sous vide. Le résidu a ensuite été lavé successivement à l'éther de pétrole, puis à l'éther diéthylique pour obtenir 8 mg de sel de pipérazine de l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1 H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque sous la forme d'une huile blanche (rendement = 4 %).
RMN (DMSO, 400MHz) cS = 1,17 (s, 9H), 2,70 (s, 4); 4,45 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,63 2H), 7,73 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
PREPARATION XVI N-(4-chloro-2-iodo-phényl)-3-(1-méthyléthyl)-benzénesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4-chloro-2-iodo-aniline et de chlorure de 3-(1-méthyléthyl)benzénesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide beige (rendement = 51 %). 'H RMN (DMSOd6, 250 MHz) ô = 1,17 (d, 6H), 2,95 (sept, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,46 (m, 5H), 7,88 (d, 1H), 9,76 (s ge, 1H).
EXEMPLE 50 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2- yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVI, on a obtenu le composé attendu sous fouie de solide beige (rendement = 19 %). ~H RMN (DMSOd6, 250 MHz) = 1,10 (d, 6H), 2,87 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,47 (m, 8 7,91 (d, 2H), 8,03 (d, 1H).
EXEMPLE 51 Acide 4-[[5-chloro-l-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]- méthyl]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 50, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide beige (rendement = 29 %).
F = 181°C.
PREPARATION XVII N-(2-iodo-5-(trifluorométhyl)-phényl)- 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzénesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de la 2-iodo-5- (trifluorométhyl)aniline et du chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)benzénesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 74 %). F = 134°C.
EXEMPLE 52 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-6-(trifluorométhyl)-1H- indol-2-yl]méthyl]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVII, on a obtenu le composé attendu sous foule d'huile jaune (rendement = 42 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) S = 1,19 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,92 (d, 2H), 8,29 (s, 1H). EXEMPLE 53 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonylj-6-( trifluorométhyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 52, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 17 %).
F = 199°C.
PREPARATION XVIII N-(3-chloro-2-iodophényl)-3,4-dihydro-4-mé t hyl-2H-1,4-benzoxazine-6-sulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 2-iodo-3- chloroaniline et de chlorure de 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-6-sulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 76 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 2,79 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 4,28 (m, 2H),6,79 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
EXEMPLE 54 Acide 4-[[4-chloro-1 -[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl]-1H-indol-2-yl] méthyl]benzoique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé de la préparation XVIII, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 18 %). 1H RMN (DMSOd6, 250 MHz) 8 = 2,73 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,90 (d, 2H), 8,05 (m, 1H).
EXEMPLE 55 Acide 4-[[4-chloro-l-[(3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)sulfonyl] -1H-indol-2-yl]méthyl]benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 54, on a obtenu le composé attendu sous forme de solide blanc (rendement = 21 %).
F = 236°C.
EXEMPLE 56 Acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl] -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-2-hydroxy-benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé de l'exemple 11, on a obtenu l'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1 H-indol-2-ylméthyl]-2-méthoxy-benzoïque. A une solution de 200 mg (0,37 mmol) de ce composé dans 10 mL de dichlorométhane refroidi à -78°C ont été ajoutés goutte à goutte 0,73 znL (0,73 mmol) d'une solution de tribomure de bore (BBr3) 1M dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel a été agité 5 heures à -78°C, puis hydrolysé par 20 mL d'eau. Après décantation et extraction au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. La réaction étant incomplète, le résidu a été remis en solution dans 10 mL de dichlorométhane à -78°C, et 0,73 mL (0,73 mmol) d'une solution de BBr3 1M dans le dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 3 h à -78°C, puis hydrolysé par de l'eau. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H20/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 85 mg d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5- trifluomméthyl-111-indol-2-ylméthyl]-2-hydroxy-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = 129°C.
EXEMPLE 57 Acide 4-[1-(3-bromo-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl] -benzoïque, méthyl ester A une solution de 83 mg (0,25 mmol) d'acide 4-(5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl)-benzoïque méthyl ester obtenu à la préparation VII dans 2 mL de DMF refroidie à ()oc ont été additionnés 17 mg (0,71 mmol) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 % dans l'huile). Après 5 minutes d'agitation à 0°C, 140 mg (0,55 mmol) de chlorure de 3-bromobenzène sulfonyle ont été additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité 15 minutes à ()oc, puis hydrolysé par 100 mL d'une solution aqueuse de NH4C1 10 %, puis extrait 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées ont été séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane I acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et c(i en ti écs à sec sous pression réduite pour donner 110 mg d'acide 4-[1-(3-blomoben ze n s ull onyl)-5-trifluoroinéthyl- 111- i n do 2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide orange (rendement = 80 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 5 = 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,87 (m, IH), 7,89 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
EXEMPLE 58 Acide 4-[1-(3-cyclopropyl-benzènesulfonyl) -5-trifluorométhyl-lH-indol-2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester A une solution de 110 mg (0,20 mmol) d'acide 4-[1-(3-bromo- benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-ylméthyl]-benzoïque méthyl ester obtenu à l'exemple 57 et de 24 mg (0,28 mm.ol) d'acide cyclopropyle boronique dans 1,38 mL de toluène ont été additionnés 161 mg (0,76 mmol) de potassium phosphate tribasique, 5,58 mg (0,02 mmol) de tricyclohexyle phosphine, 2,24 mg (0,01 mmol) d'acétate de paladium et 0,06 mL d'eau. Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde, puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. La réaction a alors été relancée dans les mêmes conditions que précédemment (même quantité de réactif). Le mélange réactionnel a été chauffé 1 heure à 100°C dans un appareil à micro-onde puis dilué dans l'eau et extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 54 mg d'acide 4- [1-(3-cyclopropyl-benènesulfonyl)-5-trifluorométhyl- 1H-indol-2- ylméthyl]-benzoïque méthyl ester sous la forme d'un solide jaune (rendement = 53 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 0,60 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (d, 1 H).
EXEMPLE 59 Acide 4-[1-(3-cyclopropyl-benzénesulfonyl) -S-trifluorométhyl-IH-indol-2-ylméthyl]-benzoïque 0 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 58, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =79 %). 147°C.
PREPARATION XIX Trifluorométhanesulfonate de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-l-sulfonyl)-3H-imidazol-1-ium A une solution de 0,25 g (1,07 mmol) de 1-(2-méthyl-imidazole-1-sulfonyl)- pipéridine dans 6 mL de dichlorométhane refroidie à -5°C a été additionné 133 (1,13 mmol) de méthyl trifluorométhanesulfonate. Le mélange réactionnel a été agité 1 heure à ()cc, puis concentré sous vide. 400 mg de 1,2-diméthyl-3-(pipéridine-lsulfonyl)-3H-imidazol-l-ium ont été obtenus sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).
F = 169°C.
PREPARATION XX N-(4-chloro-2-iodophényl)-l-pipéridinesulfonamide 0,23 g (0,90 mmol) de 4-chloro-2-iodoaniline et 0,380 g (0,97 mmol) de trifluorométhanesulfonate de 1 ,2-diméthyl-3-(pipéridine- 1 - sulfonyl)-3H-imidazol - 1 - ium obtenu à la préparation XIX en solution dans 3,5 mL d'acétonitrile ont été chauffés 30 minutes à 150°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été dilué par l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse a été extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques ont été rassemblées et lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). Le résidu a été à nouveau purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par le toluène. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 130 mg de N-(4-chloro-2-iodophényl)-1-piperidinesulfonamide sous la forme d'une huile rose (rende nient = 35 %). 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) S= 1,47 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,92 (d, IH), 9,13 (s, 1H). 30 EXEMPLE 60 Acide 4-[hydroxy[5-chiom-1-(1-piperidinyisulfony -indol-2-yijméthyi]-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 30, au départ du composé de la préparation XX, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 88 %). RMN (DMSOd6, 500 MHz) 8 = 1,34 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,28 (s large, 1H), 6,32 (s large, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (d, 2H).
EXEMPLE 61 Acide 4-[[5-chloro-l-(1-piperidinylsulfonyl)-1H-indol-2-yl]méthyl]benzoïque 10 méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 60, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 17 %). F = 133°C. 15 PREPARATION XXI Acide 3-(1-hydroxy-2-propynyl)-benzoïque Sous argon, 23 mL (0,0115 mol) de bromure d'éthynyl magnésium ont été additionnés sur une solution de 0,7 g (0,0043 mol) de d'acide 3-formyl-benzoïque 20 méthyl ester dans 25 mL de tétrahydrofurane et le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué par une solution aqueuse saturée en NH4CI et lavé 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été ensuite acidifiée par de l'acide chlorhydrique (HC1) 1N, puis extraite 3 fois par le dichlorométhane. Les phases organiques chlorées réunies ont été séchées sur sulfate 25 de magnésium et évaporées sous pression réduite, On a ainsi obtenu 563 mg d'acide -hydroxy- 2- prop ynyl)-benzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). RMN (DMSOd6, 250 MHz) = 3,53 (d, 1H), 5,45 (m, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,69 (dt, 1 H), 7,86 (dt, 1H), 30 8,07 (t, 1H), 12,98 (s large, 1H).
EXEMPLE 62 Acide 3-[[5-chloro-14[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl] -hydroxyméthyllbenzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 30, en utilisant l'acide 3-(1-5 hydroxy- 2-propynyl)-benzoïque obtenu à la préparation XXI et le composé obtenu à la préparation XIV, on a obtenu le produit attendu sous la forme d'un solide blanc (rendement = 65 %). F = 97°C.
10 EXEMPLE 63 Acide 3-[[5-chloro-l-[[4-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-lH-indol-2-yl] méthyl]benzo'ique En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de l'exemple 62, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide jaune 15 (rendement = 14 %). F = 170°C.
EXEMPLE 64 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-20 indol-2-yl]hydroxyméthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester Sous argon, on a ajouté lentement 2,46 mL (3,93 mmol) d'une solution de nbutyllithium (c = 1,6 M dans l'hexane) à une solution de lg (2,62 mmol) de 1-(3-tertbutyl-benzènesulfonyl)-5-trifluorométhyl-lH-indole (préparation III) dans 10 mL de tétrahydrofurane refroidi à -8°C. Le mélange réactionnel a été agité 1h30 à 0°C, puis 25 ajouté goutte à goutte à -70°C sur une solution de 433 mg (2,62 mmol) de 6-formylnicotinate de méthyle dans 20 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel a été agité 2 heures à -70°C, puis dilué à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous pression réduite, Le résidu a été purifié par chmmatographic sur gel de silice en éluant par un mélange 30 cyclohexane / acétate d'éthyle (90/10 ; v1v), puis par un mélange dichlorométhane acétate d'éthyle (80/20, v/v). Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 522 mg d'acide 6-f [1- -diméthyl é th 1 ) phé s ulfonyll-5-trifluoro !né th yl- 11-1-indol-2-yl]hydmxy- méthyl nicotinique, méthyl ester sous la forme d'une pâte marron (rendement = 36 %). 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6 = 1,22 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74 (d, IH), 7,51 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).
EXEMPLE 65 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-10 indol-2-yl] méthyl]-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester A une solution de 140 mg (0,26 mmol) d'acide obtenu selon l'exemple 64 dans 1 mL de dichlorométhane refroidie à 5°C ont été ajoutés 27,87 1.,tL (0,38 mmol) de SOC12, puis le mélange réactionnel a été agité 4 heures à température ambiante. La solution a été ensuite refroidie à 5°C, diluée à l'eau et le pH de cette solution a été 15 ajusté à 8 par ajout d'une solution aqueuse saturé en hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3). Après extraction au dichlorométhane, la phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le brut a été repris dans 1 mL d'acide acétique et 83,75 mg (1,28 mmol) de zinc ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été agité 7h30 à température ambiante, et 1h30 au reflux. Après 20 filtration pour éliminer le zinc et évaporation des solvants, le résidu a été repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (95/5 ; viv) et les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et 25 concentrées à sec sous pression réduite pour donner 46 mg sous la forme d'une pâte orange (rendement = 34 %). RMN (DMSOd6, 400 MHz) 6 = 1,18 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,63 (dm, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,72 (dm, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 30 8,27 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H).
EXEMPLE 66 Acide 6-[[1-[[3-(1,1-dimethyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]hydroxymethyl]-3-pyridinecarboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester de l'exemple 5 65, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 44 %). F = 200°C.
PREPARATION XXII 10 a-(4-bromo-2-fluorophényl)-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5- (trifluorométhyl)-1H-indole-2-méthanol En opérant de façon analogue à l'exemple 64 au départ du composé de la préparation III et du 4-bromo-2-fluoro-benzaldehyde, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 39 %). 15 1H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 1,20 (s, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,74 (dm, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
20 PREPARATION XXIII 2-[(4-bromo-2-fluoro-phényl)méthyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-indole En opérant de façon analogue à l'exemple 31, au départ du composé de la préparation XXII, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une huile incolore 25 (rendement = 71 %). RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8. = 1,19 (s, 9H), 4,41 (s, 2H), 6,41 1H), 7,40 (dd, 1 H), 7,52 (t, 7,58 (dd, IH), 7,72 (m, 4H), 7,93
0 EXEMPLE 67 Acide 44[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl] -5-trifluorométhyl-IH-indol-2-yl]méthyl]-3-fluoro-benzoïque Un mélange de 136 mg (0,24 mmoI) de 2-[(4-bromo-2-fluorophényl)méthyl]-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-lH-indole (préparation XXIII), 5,37 mg (0,02 mmol) de palladium acétate, 6,94 mg ( 0,02 mmol) de triterbutylphosphonium tétrafluoroborate, 94,75 mg (0,36 mmol) de molybdène hexacarbonyle, 38,04 mg (0,36 mmol) de carbonate de sodium dans 1,63 mL de DME et 0,54 mL d'eau a été chauffé 1 heure à 120°C dans un appareil à micro-onde. Le mélange réactionnel a été filtré sur papier et le filtrat a été évaporé. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie liquide préparative en éluant par un mélange H2O/CH3CN/ 0,1% TFA. Les fractions contenant le produit attendu ont été réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 101 mg d'acide 4-[[1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-5-trifluorométhyl-1H-indol-2-yl]méthyl]-3-fluorobenzoïque sous la forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 177°C.
EXEMPLE 68 Acide 2-hydroxy-4-[[1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl) -1H-indol-2-yl]méthyl]- benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 56, au départ du composé de l'exemple 3, on a obtenu le composé attendu sous forme d'un solide blanc 20 (rendement = 22%). F = 150°C. Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant :
25 TABLEAU I R3 R4 R7 Ex R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 A 1 5-CF3 H 2-F H H H p COOMe fl CH 2 5-CF3 H 2-F H H H p COOH CH 3 5-CF3 H 2-OMe H H H p COOMe CH 4 5-CF3 H 2-OMe H H H p COOH r~ CH 5-CI H 2-F H H H p COOMe CH 6 5-CI H 2-F H H H p COOH r~ CH 7 5-CF3 H H H H H m COOMe CH 8 5-CF3 H H H H H m COOH O CH 9 5-CF3 H 2-F H H H p COOMe CH 10 5-CF3 H 2-F H H H p COOH CH 11 5-CF3 H 2-OMe H H H p COOMe CH 12 5-CF3 H H H H H p COOH CH 13 5-CF3 H H H H H p COOH * p CH 14 5-CF3 H H H H H p COOH s CH 15 5-CF3 H H H H H p COOH * CH GI F 16 5-CF3 H H H H H p COOH CH 17 5-CF3 H H H H H p COOH o 4 CH 18 5-CF3 H H H H H p COOH CH 19 5-CF3 H H H H H p COOH " CH 9' 5 CF3 5 20 5-CF3 H H H H H p COOH N... NI CH 21 5-CF3 H H H H H p COOH CH 22 5-CF3 H H H H H p COOH CH Läo p COOH{` CH 24 5-CF3 H H H H p COOH CH 25 5-CF3 H H H H H p COOH CH 26 5-CF3 H H H H H p COOH CH 27 5-CI n t-i --{ u H p COOH CH 28 5-CI H H H H H p COOH F CH F 29 5-CI H H H H H p COOH CH 30 5-CF3 H H H H OH p COOH CH 31 5-CF3 H H H H H p COOMe CH 32 5-CF3 H H H H H p COOH CH 33 5-OCF3 H H H H OH p COOMe CH 34 5-OCF3 H H H H H p COOMe CH 35 5-OCF3 H H H H H p COOH CH 36 5-CF3 H H H H OH p COOMe CH 37 5-CF3 H H H H OH p COOMe ` N CH 38 5-CI H H H H OH p COOMe CH "p' 45 5-CF3 H H H H H p COOH r CH 46 5-CF3 H H H Me H p COOMe CH 47 5-CF3 H H H Me H p COOH CH 48 5-CF3 H H H H H p COOMe CH 49 5-CF3 H H H H H p COOH C 50 5-CI H H H H H p COOMe CH 51 5-CI H H H H H p COOH CH 52 H CF3 H H H H p COOMe CH 53 H CF3 H H H H p COOH CH 54 4-CI H H H H H p COOMe ûN ® CH 5 4-Cl H H H H H p COOH CH 56 5-CF3 H 2-OH H H H p COOH CH 57 5-CF3 H H H H H p COOMe Br CH 58 5-CF3 H H H H H p COOMe CH 59 5-CF3 H H H H H p COOH CH 60 5-CI H H H H OH p COOMe H CH 0 61 5-Cl H H H H H p COOMe H CH 62 5-Cl H H H H OH m COOH CH 63 5-Cl H H H H H m COOH CH 64 5-CF3 H H H H OH p COOMe 3-N 65 5-CF3 H H H H H p COOMe 3-N 66 5-CF3 H H H H H p COOH 3-N 67 5-CF3 H 3-F H H H p COOH CH 68 5-CF3 H 2-OH H H H p COOH CH Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques de façon à évaluer leur potentiel à traiter ou prévenir certaines pathologies neurodégénératives.
Dans un premier temps, on a mesuré, par un test in vitro, l'aptitude des composés selon l'invention à se comporter en activateur des hétérodimères formés par le récepteur nucléaire NURR-1 et les récepteurs nucléaires RXR. Un test de transactivation a été utilisé comme test de screening primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-GaI4, un plasmide e primant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les tianslecLions ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures.
Au temps 21 lient es le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 104 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega). L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCT0135908) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. Les niveaux d'induction ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %).
Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 96 % (NURR1/RXRa) et 79 % (NURR1/RXRy) et des EC50 allant jusqu'à 91 nM (NURR1/RXRa) et 28 nM (NURR1/RXRy). A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats comparatifs suivants exprimés en pourcentage par rapport à un composé de référence 15 activateur NURR-11RXR (XCT0135908): Exemple hNurrl_RXRyFL hNurrl RXRaFL EC50 (nM) Eff (%) EC50 (nM) Eff (%) 8 99 74 101 96 40 2108 75 560 96 56 417 51 1161 82 51 1130 69 801 74 49 110 71 48 73 43 616 79 291 73 45 201 50 97 70 59 297 31 274 70 13 528 36 207 69 14 778 30 396 69 32 219 62 103 68 746 54 372 66 16 628 45 617 66 65 1 718 60 41.2 65 10 943 56 406 63 724 43 657 63 668 4 407 60 1.2 1.48 45 1.1.3 54 61.7 44 295 54 553 43 343 51 864 33 496 47 21 240 35 1.21 46 22 346 43 207 45 28 443 67 332 78 66 1.10 79 71. 80 67 91 75 28 73 EO,signifie : efficacité en % par rapport à la référence }{CT0135908 Une première série de tests in vivo uété pratiquée avec quelques composés selon l'invention, dans le but de déterminer leur profil pharmacocinétique 5 plasmatique et cérébral chez la souris C57B16 male et vérifier ainsi que les composés passent la barrière hématoencéphalique. Le protocole suivant a été utilisé. Des souris males C57BI6 (25-30 g) provenant des établissements Janvier, Le Genest-St-lsle, France ont été utilisecs pour cette étude (12 souris par dose). IO Les animaux ont été nourris avec de la nourriture standard pour rongeurs (Purina Mills, S<. Louis, M[), placés dans des cages et soumis à des cycles !unnjèrc"/`^eori(é de 12b/12h. la (c//i!`ei^!orc J~[iè`r éi4olcnuiu<c/~~/" i/ 22±2»[et ic [mis d'humidité à 55±10 %. Les souris n'ont pas été mises à jeun avant P miMs[i ,i[ion. L'eau a été 15 fournie à volonte durant toute l'étude. Le cox)po"' i ester a été administré par voie orale à l0 n Pour l'administration orale à Io les animaux ont été gavés avec !0 oU/~~ d`uoo`o`puà`i"n du composé à !c`/u/réc dans de la méthyleellulose 400 q`l %.
Les animaux ont été sacrifiés sous anesthésie aux temps 15 mn, 30 mn, 1 h, 3 h, 6 h et 8 h après gavage. A chaque temps, et sur chaque animal sacrifié, le sang a été collecté et le cerveau a été prélevé. 1 mL de sang collecté dans des tubes de 1,5 mL contenant 20 itL d'anticoagulant évaporé (solution d'héparinate de sodium à 1000 UYrnL) a été centrifugé à 4500 g pendant 3 min pour obtenir environ 400 i.tL de plasma. Le plasma a été réparti en 2 aliquotes de 200 pl, qui ont été conservés à -20°C jusqu'à extraction par précipitation protéique puis analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem (LC-MS/MS) pour la quantification du composé testé. Les cerveaux ont été plongés dans l'azote liquide directement après le prélèvement, puis conservés à -20°C pour analyse. Les cerveaux ont ensuite été broyés en présence de mélange aqueux/solvant organique afin d'obtenir un homogénat. Ces homogénats ont ensuite été centrifugés et le composé testé a été extrait à partir du surnageant obtenu, par une extraction liquide-liquide, puis quantifié par LC-MS[MS. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir d'une approche non-compartimentale sous Excel. L'aire sous la courbe (AUCo_t) a été déterminée par la méthode trapézoïdale linéaire. Cette méthode permet une estimation de l'intégrale des concentrations pendant un intervalle de temps (AUCO-t) et est basée sur la somme des aires des trapèzes délimités par les concentrations mesurés aux temps de prélèvement (exemple AUCO-8h= AUCO-0.25h + AUCO.25h-0.5h + AUC0.5h-t + AUCt-8h). La pénétration des composés à travers la barrière hémato-encéphalique est 25 évaluée par le rapport de 1'AUC mesurée dans le cerveau sur celle mesurée dans le plasma. A titre d'exemple, avec les composés des exemples 32 et 49 on a obtenu les résultats suivants : 30 67 Composé Données PK après administration orale : 10 mg/kg chez les souris AUC cerveau Ratio AUCcen,eautAUCpias. Exemple 32 3763 0.8 Exemple 49 10491 0.8 Les résultats obtenus montrent que ces deux composés pénètrent la barrière hématoencéphalique de manière satisfaisante. Une seconde série de tests in vivo a été pratiquée avec les composés selon 5 l'invention, dans le but de vérifier que les molécules possèdent bien l'effet ncuropmtecteuzattendu. Les composés des exemples 32 et 49, ont été testés sur un modèle de souris traitées par la 1-ométbvl-4-obéoyl-I,2,3,6-tétrabyJronyzidioc (IVIPTP) afin de confirmer leurs activités potentielles. La MPTP est une neurotoxine qui provoque les 10 symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant certains neurones dans la substantia nigra du cerveau. Le protocole suivant a été utilisé. Des souris mâles C57BL6/J âgées de 10-12 semaines au début des études, ont été réparties par groupe de 8 animaux. Les composés ont été administrés par voie orale, 2 fois par jour pendant Il jours au total. L'administration a commencé 3 jours 15 avant le traitement avec la toxine MPTP à 25 mmkr.LuM}rTP a été administrée une fois par jour par injection intra-péritonéale pendant 5 jours. L'administration des composés à tester a été poursuivie pendant 3 jours après le traitement ùluMPTP. [}u groupe de souris a reçu le véhicule seul (solution de méthylcellulose à 0,596). Les animaux ont été euthanasiés après le dernier gavage et le striatum a été prélevé. La 20 dopamine uété extraite du striatum et la quantité de dopamine (DA) exprimée en ng par g de utriatum(moyenne ± SEM) a été mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP) avec détection électrochimique. Les résultats obtenus ont été reportés dans les figures 1 et 2 annexées. Ces résultats montrent que l'administration de la MPTP provoque une diminution carat té istique du niveau de dopamine dans le sti iatu ni que les 68 composés selon les exemples 32 et 49 diminuent de manière dose dépendante l'action de la MPTP, une toxine qui provoque un syndrome parkinsonien. On observe ainsi un effet significatif aux doses de 10 et 30 mg /kg : les composés de l'invention, administrés par voie orale, sont capables de rétablir 5 l'activité Jnn iguoinhihécpur!uyWOPTf`uunivcoodoccrvcuu. De tels composés, qui traversent la barrière hématoencéphalique et possèdent un effet favorable à la communication entre les neurones, peuvent avantageusement être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. IO Ces résultats in vitro et in vivo montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et animaux et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteurs petmettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation 15 en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (1), ou l'un de ses sels pburoaucouh9uoozco1ooccytahle. 20 Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharrnaceutique pour la prévention ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, 25 à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules. Dans le cas de fonnes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (1) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (lb ou Id) (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d`rxcipicnta sol/b7cs. soit un lyophilisat du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.
A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'exemple 2 finement broyé, 500 g d'amidon prégélatinisé, 1250 g de lactose, 15 g de laurylsulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.

Claims (11)

  1. REVENDICATIONS1. Composé, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule : (1) 10 dans laquelle : A représente un atome de carbone monosubstitué ou un atome d'azote; R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy 15 ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe -SCH3, OCF3, -NH2, -NHR ou -NR2 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, 20 un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy; ou R5 et R6 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un groupe éthylène (C=CH2) ou un groupe carbonyl (C=O) ; 25 R7 représente un groupe -COOR ou un groupe isostère d'acide carboxylique; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroarylee uhstitué ou non, un groupe cyclique ou Ilétérocyclique, substitué ou non ; R3 R6 N R5 S R8 R7R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : A représente un atome de carbone monosubstitué par un atome d'hydrogène ou un atome d'azote ; RI et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement totalement ou partiellement halogéné, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe OCF3 ; R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ; R7 représente un groupe -COOR ; R8 représente un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle, substitué ou non, un groupe cyclique ou hétérocyclique, substitué ou non ; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R8 représente : - un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ; - un groupe phényle, naphtyle ou thiényle, non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atome~ d'halogène, en particulier chlore et brome, les groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes aryles ou hétéroaryles, en particulier phényle et pyrazolyle ; ou - un groupe tétrahydronaphtyle, non substitué ou substitué par un à quatre groupes alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dihydrobenzodioxinyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupedihydrobenzodioxazinyle, un groupe dihydrobenzodioxépinyle, un groupe pipéridinyle.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (1) précitée : R représente l'atome de chlore, un groupe -CF3 ou un groupe -OCF3 et R2 représente un atome d'hydrogène.
  5. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R3 représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, un groupe hydroxy, un groupe 10 méthyle ou un groupe méthoxy ; et R4 représente un atome d'hydrogène.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R8 représente un groupe phényle substitué par un groupe alkyle en C3-C4 ramifié. 15
  7. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active.
  8. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que substance thérapeutiquement active dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives. 20
  9. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6, en tant que substance active et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  10. 10. Utilisation d'un dérivé d'indole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des 25 maladies neurodégénératives.
  11. 11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la maladie précitée est la maladie de Parkinson.
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