FR2955108A1 - Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents
Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson Download PDFInfo
- Publication number
- FR2955108A1 FR2955108A1 FR1050098A FR1050098A FR2955108A1 FR 2955108 A1 FR2955108 A1 FR 2955108A1 FR 1050098 A FR1050098 A FR 1050098A FR 1050098 A FR1050098 A FR 1050098A FR 2955108 A1 FR2955108 A1 FR 2955108A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrrolo
- sulfonyl
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- -1 isopropyl (1-methylethyl) Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- HUWVYTTVLDALOP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-1-ium-2-ylbutanoate Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=N1 HUWVYTTVLDALOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- BKLCIXFZKRHNTA-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=N1 BKLCIXFZKRHNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNCPTPBRXONEHD-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-propan-2-ylphenyl)sulfonyl-5-(trifluoromethyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(N=C3C=C2CCCC(O)=O)C(F)(F)F)=C1 HNCPTPBRXONEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 101100202237 Danio rerio rxrab gene Proteins 0.000 description 7
- 101100309320 Danio rerio rxrga gene Proteins 0.000 description 7
- 101150050070 RXRA gene Proteins 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- SQYRBODOBCAROZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methyl-2-phenyl-5-prop-2-enylpyrimidin-4-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C=CCC=1C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SQYRBODOBCAROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 description 4
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- OFCPMJGTZUVUSM-UHFFFAOYSA-N 6-heptynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC#C OFCPMJGTZUVUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N hex-5-ynoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#C VPFMEXRVUOPYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZQSQOIYTVCFMP-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 WZQSQOIYTVCFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSHPQXYFDYGZQG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-tert-butylphenyl)sulfonyl-5-chloropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(Cl)N=C3C=C2CCCC(O)=O)=C1 DSHPQXYFDYGZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010093175 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000002559 Member 2 Group A Nuclear Receptor Subfamily 4 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLQPMZEWVGHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1I PGLQPMZEWVGHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVRVVPYKFLHAE-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 ZFVRVVPYKFLHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKSUOFRKPDCBP-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-n-[2-iodo-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=NC(=CC=2)C(F)(F)F)I)=C1 CQKSUOFRKPDCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- QEVCWHPLGFTJFU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-tert-butylphenyl)sulfonyl-5-chloropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=C(Cl)N=C3C=C2CCCCC(O)=O)=C1 QEVCWHPLGFTJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 IBOZOWZSXZNIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVBJGHUZKHQJP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)c1cccc(c1)S(=O)(=O)n1ccc2nc(Cl)ccc12 Chemical compound CC(C)(C)c1cccc(c1)S(=O)(=O)n1ccc2nc(Cl)ccc12 VOVBJGHUZKHQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QINJZNXKCBYBIX-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=NC=CC=C21)CCCC(=O)O Chemical compound N1C(=CC2=NC=CC=C21)CCCC(=O)O QINJZNXKCBYBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053395 Progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940121908 Retinoid X receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Utilisation de dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de NURR-1, pour le traitement de la maladie de Parkinson. La présente invention concerne un composé dérivé de pyrrolopyridine, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule (I) dans laquelle : R1 représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4, R3 représente un groupe isopropyle (1-méthyléthyl) ou un groupe tertio-butyle (1,1-diméthyléthyl), n = 3 ou 4 ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). La présente invention concerne également l'utilisation des composés susmentionnés en tant que substances pharmacologiquement actives ainsi que les composés actifs les contenant pour le traitement des maladies neurodégénératives et en particulier de la maladie de Parkinson.
Description
La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique de certains dérivés de pyrrolopyridine dans le traitement et/ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1. Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson.
Art antérieur Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique. Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions. La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de ParHnson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DOPA.
Or, aujourd'hui, l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le développement de nouveaux agents thérapeutiques, exerçant un rôle bénéfique dans la survie et la différenciation neuronale. Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson. Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR-1, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr 11;276(5310):248-50). Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson. Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor), un récepteur nucléaire, qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR-1 interagit ainsi avec les isoformes o( et y de RXR. RXRa est exprimé de façon ubiquitaire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse. Les complexes formés NURR-1/RXRu et NURR-1/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1, Les recherches actuelles se basent sur l'identification de composés capables 30 d'induire l'activité des complexes NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy permettant ainsi de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson. Parmi les documents de l'art antérieur, on connaît le document WO 05/009958 ' écrit d agonistes des ,_. -,Dtrurs PPARs et le document WO O3 1[)1247 qui décrit des composés substitués en 6 et ayant une affinité pour le récepteur 5-HT6 pour traiter les désordres reliés ou affectant ledit récepteur. Enfin, on connaît par le document W02007/026104 des dérivés de pyrrolopyridine qui sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR et trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire. Dans ce contexte, il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que certains composés dérivés de pyrrolopyridine couverts par la formule générale mentionnée dans le document W02007/026104 sont des agonistes sélectifs NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson. Ainsi, il a été montré que, de façon surprenante, les composés de la présente l'invention possèdent, en plus de leur pouvoir activateur PPAR, un très fort potentiel d'activation des hétérodimères NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy. Ces composés, en raison de leurs propriétés uniques, sont de ce fait particulièrement intéressants pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies neurodégénératives, et en particulier de la maladie de Parkinson.
Objet de l'invention Selon un premier aspect, la présente invention concerne, en tant que produits nouveaux, les composés dérivés de pyrrolopyridine choisis parmi i) les composés de formule : (1) dans laquelle : RI représente un atome de chlore ou un groupe trifluorom ( 1\, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R3 représente un groupe isopropyle (1-méthyléthyl) ou un groupe tertio-butyle (1,1-diméthyléthyl), n = 3 ou 4 ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). Il a été constaté, et ceci constitue l'originalité des composés de l'invention, que la présence simultanée : - d'un substituant isopropyle ou d'un substituant tertio-butyle en position méta sur le groupement benzènesulfonyle ; et - d'un halogène ou d'un groupe trifluorométhyle en position 5 de la pyrrolopyridine ; et - d'un groupement butanoïque ou pentanoïque en position 2 de la pyrrolopyridine ; confère aux composés de la présente invention une activité tout à fait inattendue 15 vis-à-vis des récepteurs NURR-1 et en particulier l'activation des hétérodimères NURR-1/RXRa et NURR-1/RXRy. Les composés de l'invention présentent donc une structure chimique qui, bien que généralement couverte par la formule générale décrite dans le document W02007/026104, résulte d'une sélection que n'aurait pu opérer un homme du 20 métier à la recherche de composés destinés au traitement de la maladie de Parkinson. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. 25 Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament. Scion un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant 30 que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson.
Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé. Description détaillée Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier un groupe méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyl-éthyle, butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthyl-propyle ou 1,1-diméthyl-éthyle. Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser, par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser, par exemple, les amines, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline. Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés répondant à la formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions 25 suivantes est réalisée : R3 représente un groupe isopropyle ; R3 représente un groupe t-butyle ; R2 représente un atome d'hydrogène. A titre de composés tout particulièrement préférés, on peut citer : 30 l'acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phény1]suifonyl]- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester l'acicit2 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1F-I-pyrrolo[3,2-,....- butanoïque l'acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1--diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]--5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester l'acide 1--[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]--5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3, 2- IO b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3, 2-b]pyridine--2- pentanoïque
Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé 15 consistant à : a) faire réagir le composé de formule (II) N I dans laquelle : 20 RI représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle ; avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule (III) 25 dans laquelle : R3 représente un groupe isopropyle ou tertio-butyle, dans un solvant tel que par e ,mple la pyridine, à tempE3 f ( ambiante et pendant à 48 heures, pour obtenir le posé de formule (IV) dans laquelle : R1 et R3 conservent la même signification que dans les composés de départ b) faire réagir le composé de formule (IV) avec un dérivé acétylénique de formule (V) CH 2 COOR 2 (V) dans laquelle : R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, n = 3 ou 4 ; en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine ou la diéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule (I) (I) dans 1l RI, R2, R3 et n conservent la même signification que dans les composés de départ c) hydrolyser, si nécessaire, la fonction ester du composé de formule (I), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule (I) sous sa forme d'acide libre de formule la : dans laquelle : R1, R2, R3 et n conservent la même signification que dans les composés de départ. Selon une variante de réalisation de ce procédé, le composé de formule IV précité peut être obtenu à partir du composé de formule II précité par un procédé de sulfonylation comportant le passage par un composé disulfonylé de formule VI : (VI)
dans laquelle R1 et R3 ont la même signification qu'indiquée précédemment. Selon cette variante : - dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions 20 arl,,à du produit n til'or0é de formule Iv et ~ i produit Irno,ju de à ri , ar r__ w à à ce! a) de co :édé, la réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis - dans une deuxième étape, le produit brut réactionnel ainsi obtenu est traité directement par de la potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dioxane en chauffant à reflux pendant une durée de 2 à 24 heures environ. Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule (la) avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stoechiométriques de l'acide de formule (la) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue. Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci-dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.
Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, mM signifie millimoles, THF signifie tétrahydrofurane, DMSO signifie diméthylsulfoxyde.
Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique (Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique ( calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, m pour multiplet, sept pour septuplet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé.
La température ambiante est de 20°C ± 5°C.
PREPARATION 1 N-(6-chloro-2-ioda-3-pyridinyl)-3-(1,1-diméthyléthyi)- On a préparé une solution de 500 mg (1,96 mM) de 6-chloro-2-iodo-3-pyridinamine dans 5,0 mL de pyridine et on a ajouté 686 mg (2,95 mM) de chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique IN et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 498 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
F = 131°C.
PREPARATION 2 3-(1,1-diméthyléthyl)-N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl] -benzènesulfonamide On a préparé une solution de 2,88 g (10 mM) de 2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinamine dans 10,0 mL de pyridine et on a ajouté 4,07 g (17,5 mM) de chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange a été agité à température ambiante pendant 42 heures et on a ajouté une solution de 1,23 g (10 mM) d'hydroxide de potassium dans 10,0 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité 24 heures. Puis on a additionné 10,0 mL de 1,4-dioxane. Le mélange a été agité pendant 8 heures à reflux. Le milieu a été refroidi à 0°C et 15,0 mL d'acide chlorydrique 10 M ont été additionnés. La suspension a été filtrée sur fritté, Enfin le résidu a été lavé avec de l'eau et séché. On a ainsi obtenu 4,44 g du composé attendu sous forme d'un solide 30 beige (rendement = 92 °Io). RMN (DMSOd6, 300 MHz) 7,90 (d, 1H), 7,65 (m, 1,23 (s, 9 2955108 H. PREPARATION 3 N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyl]-3-(1-méthyléthyl)- benzènesulfonamide En opérant de façon analogue à la préparation 2, au départ du 2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinamine et du chlorure de 3-(1-méthyléthyl)-benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 86 °/o). F = 88°C.
10 EXEMPLE 1 Acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-di méthyléthyl)phényl]sulfonylj- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester On a préparé une solution de 230 mg (0.51 mM) du composé obtenu selon la préparation 1 dans 3 mL de N,N-diméthylformamide. On a additionné 4,86 mg (0,03 15 mM) de iodure de cuivre, 8,95 mg (0,01 mM) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) et 77,25 mg (0,61 mM) de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque. On a ajouté à ce mélange 3 mL de triéthylamine puis ce mélange a été irradié aux micro-ondes 20 minutes à 120 °C. Le milieu réactionnel a été lavé à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur 20 sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 195 mg du composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 88 °/o). F = 112°C. 25 EXEMPLE 2 Acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-dîméthyléthyl)phényl]sulfonylj- 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- butanoïque On a préparé une solution de 151 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 3 mL de THF. On a ajouté une solution de 32,08 mg (0,98 mMl) d'hydroxyde de lithium dans 2 mL d'eau. Le mélange a été agité 12 heures à température ambiante. Puis le milieu réactionnel a été dilué dans l'eau, lavé avec l'acide chlorhydrique IN et extrait au clichloromén,a . La phase organique 1 cté cchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a ainsi obtenu 33 mg du composé attendu sous forme de poudre jaune (rendement = 88 %). F = 146°C.
EXEMPLE 3 Acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-climéthyléthyl)phényl]sulfony pyrrolo[3,2-b pyridine-2- pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la 10 préparation 1 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 12 %). F = 104°C.
EXEMPLE 4 15 Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo [3,2-b]pyridine-2-pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %). 20 F = 120°C.
EXEMPLE 5 Acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfony -5-(tri uorométhyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %). 150°C.
EXEMPLE 6 Acide 1-[[3-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-ltipyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 %). F = 82°C.
EXEMPLE 7 Acide 1-[[3-(I-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoi'que En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 6, on a obtenu l'acide attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 62 %).
F = 125°C.
EXEMPLE 8 Acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2- pentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 3 %). 'H RMN (DMSOd6, 300 MHz) 8 = 8,61 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,92 (s,1H), 3,06 (t, 2H), 2,94 (sept, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,13 (d, 6H).
Les composEs selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés pans 30 tableau suivant: TABLEAU 1 : Ex n R2 1 5-Cl 3 CH3 C(CH3)3 2 5-Cl 3 H C(CH3)3 3 5-Cl 4 H C(CH3)3 4 5-CF3 4 H C(CH3)3 5-CF3 C(CH3)3 6 5-CF3 3 CH3 CH(CH3)2 7 5-CF3 CH(CH3) 2 8 5-CF3 4 H CH(CH3)2 5 Activité pharmacologique Les composés de l'invention ont été soumis à un test biologique in vitro, de façon à évaluer leur aptitude à se comporter en activateur des hétérodimères formés par les récepteurs nucléaires NURR-1 et RXR et ainsi d'en déduire leur potentiel d'activité dans le traitement et/ou la prévention de certaines pathologies neurodégénératives. Un test in vitro de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire, Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Ga14, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXRa ou RXR-/) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI). Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et èi'--isè'e ' repos pendant 24 heures Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10-4 et 3.10-10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGlo » selon les instructions du fabricant (Promega).
L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque (nommé XCT0135908) à 2.10-5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence. Les niveaux d'induction ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %). A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport au composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908): Composé hNurrl_RXRyFL hNurrl RXRaFL EC50 (nM) Eff (%) EC50 (nM) Eff (%) Exemple 3 240 131 Exemple 4 93 85 38 87 Exemple 5 75 73 43 98 Exemple 7 347 36 224 63 Exemple 8 200 154 Eff signifie : efficacité en % par rapport à la référence XCT0135908
Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 154 % (NURR1/RXRa) et 85 % (NURR1/RXRy) et des EC50 (concentration à laquelle le composé donne 50% de son effet maximum) allant jusqu'à 38 nM (NURR1/RXRa) et 75 nM (NURR1/RXRy). Ces résultats in vitro montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et de stopper le pro(>> us décié,:, tif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale. Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux. Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (lb) (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisat du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extemporanée. Ces préparations pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg. Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium. A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'es, ûeent broyé, 500 g d'amidon pregclpe rs, 1)50 g de ;Arrose, 2955108 1.7 15 g de aurylsulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant 5 chacune 50 mg de principe actif. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. On pourra à cet effet utiliser des doses unitaires comprenant de 5 à 250 mg de principe actif, de préférence des doses unitaires comprenant de 5 à 100 mg de 10 principe actif.
Claims (10)
- REVENDICATIONS1. Composé dérivé de pyrrolopyridine, notamment utile en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule (I) R / N 0 dans laquelle : R1 représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R3 représente un groupe isopropyle (1-méthyléthyl) ou un groupe tertio-butyle (1,1-diméthyléthyl), n = 3 ou 4 ; ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). 15
- 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule ) précitée : R3 représente un groupe isopropyle. 20
- 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : représente un groupe t-butyle.
- 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée : R.2 représente un atome d'hydrogène. (CH2 COOR2 (1)
- 5. Composé selon la revendication 1, choisi parmi : l'acide 5-chloro-l-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester l'acide 5-chloro-1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- butanoïque l'acide 5-chloro-1-[[3, 1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1H-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-pentanoïque l'acide 1-[[3-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-IH- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3, 2-b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl -5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-15 b]pyridine-2-butanoïque l'acide 1-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-1H-pyrrolo[3,2-b pyridine-2- pentanoïque
- 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un 20 composé selon l'une des revendications 1 à 5, en tant que substance active et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
- 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament.
- 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué. 30
- 9. Utilisation selon la revendication 8, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies neurodégénératives.
- 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la maladie précitée est la maladie de Parkinson.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1050098A FR2955108B1 (fr) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
| PCT/FR2011/050022 WO2011086307A1 (fr) | 2010-01-08 | 2011-01-07 | Dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1 utiles pour le traitement de la maladie de parkinson |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1050098A FR2955108B1 (fr) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2955108A1 true FR2955108A1 (fr) | 2011-07-15 |
| FR2955108B1 FR2955108B1 (fr) | 2012-03-16 |
Family
ID=42144803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR1050098A Active FR2955108B1 (fr) | 2010-01-08 | 2010-01-08 | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2955108B1 (fr) |
| WO (1) | WO2011086307A1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007026104A1 (fr) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Laboratoires Fournier S.A. | Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar |
| WO2010004221A2 (fr) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Laboratoires Fournier S.A. | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2356889C2 (ru) | 2003-07-17 | 2009-05-27 | Плекссикон, Инк. | Соединения, являющиеся активными по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом |
| WO2008101247A2 (fr) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Composes substitues en 6 presentant une affinite avec le recepteur 5-ht6 |
-
2010
- 2010-01-08 FR FR1050098A patent/FR2955108B1/fr active Active
-
2011
- 2011-01-07 WO PCT/FR2011/050022 patent/WO2011086307A1/fr active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007026104A1 (fr) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Laboratoires Fournier S.A. | Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar |
| WO2010004221A2 (fr) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Laboratoires Fournier S.A. | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CELINE DUBOIS ET AL: "Identification of a Potent Agonist of the Orphan Nuclear Receptor Nurr1", CHEMMEDCHEM, DOI:10.1002/CMDC.200600078, vol. 1, 2006, pages 955 - 958, XP007907069 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011086307A1 (fr) | 2011-07-21 |
| FR2955108B1 (fr) | 2012-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2046775B1 (fr) | Derives de n- (amino-heteroaryl) - 1h-indole-2 -carboxamides comme antagonistes des recepteurs de type trpv1 ou vr1 | |
| CA2576727C (fr) | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| TW201021798A (en) | Amide acetate derivative having inhibitory activity on endothelial lipase | |
| CA2730302C (fr) | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| CA2150162C (fr) | Nouveau n-pyridyl carboxamides et derives, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2890072A1 (fr) | Nouveaux composesde pyrrolopyridine | |
| JP5913651B2 (ja) | 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法 | |
| WO2018215557A1 (fr) | Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer | |
| AU2003293937A1 (en) | Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes | |
| FR2865733A1 (fr) | Derives de thiazolylimidazole, leurs procedes de preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leurs applications en medecine | |
| FR2955108A1 (fr) | Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| KR102628396B1 (ko) | 샤프롱-매개 자가포식 조절제로서 유용한 화합물 | |
| EP2521727B1 (fr) | Nouveaux dérivés pyrrolopyridine benzoïques et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| FR2950053A1 (fr) | Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| ZA200506252B (en) | Kynunerine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabets by increasing the number of islets of Langerhans cells | |
| FR3067028B1 (fr) | Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central | |
| FR2741879A1 (fr) | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament | |
| JP2005529160A (ja) | 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための化合物及び組成物 | |
| WO2018042096A1 (fr) | Derives de 2-quinoline-2-one en tant que modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central | |
| FR3040057A1 (fr) | Composes de type azetidine carboxylique | |
| JP2009161481A (ja) | ヘビ毒筋壊死因子阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property |
Owner name: INVENTIVA, FR Effective date: 20130828 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 7 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 8 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 9 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 11 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 12 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 13 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 14 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 15 |