WO2011086307A1 - Dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1 utiles pour le traitement de la maladie de parkinson - Google Patents

Dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1 utiles pour le traitement de la maladie de parkinson Download PDF

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WO2011086307A1
WO2011086307A1 PCT/FR2011/050022 FR2011050022W WO2011086307A1 WO 2011086307 A1 WO2011086307 A1 WO 2011086307A1 FR 2011050022 W FR2011050022 W FR 2011050022W WO 2011086307 A1 WO2011086307 A1 WO 2011086307A1
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pyrrolo
pyridine
phenyl
sulfonyl
formula
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PCT/FR2011/050022
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Benaissa Boubia
Olivia Poupardin-Olivier
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Laboratoires Fournier S.A.
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic use of certain pyrrolopyridine derivatives in the treatment and / or prevention of diseases involving NURR-1 nuclear receptors,
  • this invention relates to the use of these compounds for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease.
  • Neurodegenerative diseases are defined as diseases characterized by progressive dysfunction of the nervous system. They are often associated with atrophy of the structures of the central or peripheral nervous system. These include, among others, diseases such as Alzheimer's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, lysosomal diseases, progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis and lateral sclerosis. amyotrophic.
  • Parkinson's disease is a condition that affects approximately four million people worldwide. Although it affects people of all ages, it is more common among older people (with 2% of the population over 65 affected by this disease). It is characterized by a degeneration of dopaminergic neurons of substantia nigra. These types of neurons synthesize dopamine and use it as neurotransmitters.
  • Dopamine plays a central role in the control of voluntary movements, cognitive functions and the development of behaviors associated with emotions.
  • the current therapeutic strategy for the treatment of Parkinson's disease relies on the alleviation of symptoms by replacing dopamine deficiency with the administration of a metabolic precursor such as L-DOPA. 2011/050022
  • NURR-1 a member of the orphan nuclear receptor superfamily
  • the NURR-1 nuclear receptor is involved in the maintenance of the dopaminergic phenotype via the regulation of specific genes of dopaminergic neurons (DA). It also promotes the survival of DA neurons by protecting them from toxic attacks.
  • the NURR-1 nuclear receptor thus serves as a specific transcription factor for dopaminergic neurons for which activities could be regulated by modulating dopaminergic neurotransmission in Parkinson's disease.
  • RXR Retinoid X Receptor
  • RXR Retinoid X Receptor
  • RXR is involved in many physiological processes such as lipid and glucose metabolism, development and differentiation.
  • NURR-1 interacts with isoforms a and RXR.
  • RXRu is ubiquitously expressed whereas the expression of RXRy is mainly concentrated in the brain and especially in the striatum, the hypothalamus and the pituitary gland.
  • the complexes formed NURR-1 / RXR ⁇ and NURR-1 / RXR ⁇ are capable of regulating transcription in response to an RXR ligand. RXR thus positively modulates the transcriptional activation potential of NURR-1.
  • the document WO 2005/009958 notably describes indole-type compounds presented as modulators of PPAR receptors; the WO document 2008/101247 describes in particular indole and indazole derivatives presented as modulators of the 5-HT6 receptor.
  • WO2007 / 026104 discloses pyrrolopyridine derivatives which are activators of PPAR nuclear receptors and find application as active principles of medicaments for the treatment of certain diseases of the cardiovascular system.
  • the compounds of the present invention possess, in addition to their PPAR activating power, a very high potential for activation of the heterodimers NURR-1 / RXRa and NURR-1 / RXRy .
  • These compounds because of their unique properties, are therefore of particular interest for their use in the treatment and / or prevention of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular neurodegenerative diseases, and in particular of the disease. from Parkinson.
  • Object of the invention are therefore of particular interest for their use in the treatment and / or prevention of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular neurodegenerative diseases, and in particular of the disease. from Parkinson.
  • the present invention relates, as new products, to the pyrrolopyridine derivative compounds chosen from
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group in QQ
  • R 3 represents a tert-butyl group (1,1-dimethylethyl), R 3 may also represent an isopropyl (1-methylethyl) group when R ; represents a trifluoromethyl group,
  • n 3 or 4;
  • the compounds of the invention therefore have a chemical structure which, although covered by the general formula described in WO2007 / 026104, results from a selection that could not have been made by a person skilled in the art in search of compounds intended for treatment of Parkinson's disease.
  • the invention relates to the abovementioned compounds for their use as pharmacologically active substances, as well as the pharmaceutical compositions containing them.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the preparation of a medicament.
  • the invention relates to the use of at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, including neurodegenerations, such as in particular Parkinson's disease.
  • the present application aims to cover a method for preventing and / or treating diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular neurodegenerative diseases, and more particularly Parkinson's disease, which consists in administering to a patient in need of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition containing such a compound.
  • alkyl group in dG denotes a linear or branched saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 4 carbon atoms, and in particular a methyl, ethyl, propyl, 1-methyl-ethyl or butyl group, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl.
  • the compounds of formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom are carboxylic acids which may be used in the form of free acids or in the form of salts, said salts being obtained by combination of the acid with a non-toxic inorganic or organic base, preferably pharmaceutically acceptable.
  • a non-toxic inorganic or organic base preferably pharmaceutically acceptable.
  • the mineral bases it is possible to use, for example, hydroxides of sodium, potassium, magnesium or calcium.
  • the organic bases it is possible to use, for example, amines, amino alcohols, basic amino acids such as lysine or arginine or compounds carrying a quaternary ammonium function such as, for example, betaine or choline. .
  • a preferred family of compounds according to the invention consists of compounds of formula (I) in which at least one of the following conditions is achieved;
  • R 3 is isopropyl and R is trifluoromethyl;
  • R 1 is tert-butyl;
  • R 2 represents a hydrogen atom.
  • the compounds according to the invention can be prepared according to a process consisting of;
  • R represents a halogen or a trifluoromethyl group
  • ⁇ R is isopropyl or fe / tfo-butyl
  • n 3 or 4;
  • R 1, R 2 , R 1 and n retain the same meaning as in the starting compounds; c) hydrolyzing, if necessary, the ester function of the compound of formula (I), for example by the action of a mineral base such as lithium hydroxide according to procedures well known to those skilled in the art, to obtain, after acid treatment the compound of formula (I) in its free acid form of formula (Ia):
  • R 1, R 3 and n retain the same meaning as in the starting compounds.
  • the compound of formula (IV) above can be obtained from the compound of formula (II) above by a sulfonylation process comprising passing through a disulfonyl compound of formula (VI):
  • R1 and R3 have the same meaning as previously indicated.
  • a mixture is formed in variable proportions of the monosulphonylated product of formula (IV) and of the disulfonylated product of formula (VI) by a treatment identical to that described in step a) of this process; 2011/050022
  • the crude reaction product thus obtained is treated directly with potassium hydroxide in a solvent such as, in particular, the dioxane, by heating at reflux for a period of about 2 to 24 hours.
  • the compounds of the invention in the form of salts of an acid of formula (Ia) with a mineral or organic base can be obtained in a conventional manner, using the methods well known to those skilled in the art, for example by mixing stoichiometric amounts of the acid of formula (Ia) and of the base in a solvent, such as, for example, water or a hydroalcoholic mixture, and then freeze-drying the solution obtained.
  • a solvent such as, for example, water or a hydroalcoholic mixture
  • the term "preparation” means the examples describing the synthesis of intermediate compounds and “examples” those describing the synthesis of compounds of formula (I) according to invention.
  • mM is millimoles
  • THF is tetrahydrofuran
  • DMSO is dimethylsulfoxide.
  • a solution of 230 mg (0.51 mM) of the compound obtained according to Preparation 1 in 3 ml of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide was prepared. 4.86 mg (0.03 mM) of copper iodide, 8.95 mg (0.01 mM) of bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 77.25 mg (0.61 mM) were added. methyl ester of 5-hexynoic acid. To this mixture was added 3 mL of triethylamine and this mixture was irradiated with microwaves for 20 minutes at 120 ° C. The reaction medium was washed with water and extracted with ethyl acetate.
  • the compounds of the invention were subjected to a biological test in vitro, so as to evaluate their ability to act as an activator of heterodimers formed by the nuclear NURR-1 and RXR receptors and thus to deduce their activity potential. in the treatment and / or prevention of certain neurodegenerative pathologies.
  • Cos-7 cells were co-transfected with a plasmid expressing a NURR-1-Gal4 human receptor chimera, a plasmid expressing the human RXR receptor (RXR receptor or RXR ⁇ ) and a 5Gal4pGL3-TK-Luc reporter plasmid. Transfections were performed using a chemical agent (Jet PEI).
  • the transfected cells were distributed in 384-well plates and allowed to stand for 24 hours. At 24 hour time the culture medium was changed. The products to be tested were added (final concentration between 10 4 and 3 ⁇ 10 -10 M) in the culture medium After overnight incubation, luciferase expression was measured after addition of "SteadyGIo" according to the instructions. from the manufacturer (Promega).
  • Induction levels were calculated based on the basal activity of each heterodimer. The results were expressed as a percentage of the induction level relative to the induction level obtained with the reference (the induction level of the reference is arbitrarily equal to 100%).
  • Eff means efficiency in% compared to reference XCT0135908
  • the compounds according to the invention have an induction level of up to 123% (NURR1 / RXRa) and 94% (NURR1 / RXRy ⁇ ) and EC 50 (concentration at which the compound gives 50% of its maximum effect).
  • the comparative examples have an induction rate of up to 90% (NURR1 / RXRa) and 88% (NURR1 / RXRy ⁇ ) but, at a substantially comparable induction level, have EC 50s at least two times higher than those of the compounds of the invention, demonstrating their lower activity relative to the compounds of the invention.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition containing, as active principle, at least one compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application aims to cover the use of such a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of diseases in which the NURR-1 receptor is involved, in particular neurodegenerative diseases, and more particularly the disease. from Parkinson.
  • compositions may be prepared conventionally using pharmaceutically acceptable excipients in order to obtain forms that can be administered parenterally or, preferably, orally.
  • the compounds of formula (I) will advantageously be used in the form of soluble salts in an aqueous medium.
  • the salts are preferably formed between a compound of formula (Ib) (acid) and a non-toxic pharmacologically acceptable base.
  • the formulation may be either a solution of the compound in an isotonic aqueous medium in the presence of soluble excipients, or a lyophilizate of the compound to which the dilution solvent is added externally.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 2 and 250 mg.
  • orally administrable preparations will preferably be presented in the form of a capsule or a tablet containing the compound of the invention milled finely or better, micronized, and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example, lactose, pregelatinized starch and magnesium stearate.
  • a mixture consisting of 500 g of the finely ground compound of Example 4, 500 g of pregelatinized starch, 1250 g of lactose, 15 g of sodium lauryl sulphate and 235 g of polyvinylpyrrolidone was granulated. This granulated mixture was then added to 20 g of magnesium stearate and 80 g of microcrystalline cellulose and the resulting mixture was spread after milling and sieving in 260 mg hard capsules. Capsules, each containing 50 mg of active ingredient, were thus obtained.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis dans la description. Les composés de formule (I) sont des activateurs du récepteur NURR-1.

Description

DÉRIVÉS DE PYRROLOPYRIDINE COMME ACTIVATEURS DE NURR-1 UTILES POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON
Utilisation de dérivés de pyrrolopyridine comme activateurs de NURR-1.
pour le traitement de la maladie de Parkinson
La présente invention concerne une nouvelle utilisation en thérapeutique de certains dérivés de pyrrolopyridine dans le traitement et/ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires NURR-1,
Plus spécifiquement, cette invention concerne l'utilisation de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson. Art antérieur
Les maladies neurodégénératives sont définies comme des maladies caractérisées par un dysfonctionnement progressif du système nerveux. Elles sont souvent associées à une atrophie des structures du système nerveux central ou périphérique. Elles incluent, entre autres, des maladies telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, les maladies lysosomales, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique.
Parmi ces maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson est une affection qui touche environ quatre millions de personnes dans le monde. Bien qu'elle affecte des individus de tout âge, elle est plus commune chez les personnes âgées (avec 2 % de la population des personnes de plus de 65 ans touchées par cette maladie). Elle est caractérisée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Ces types de neurones synthétisent la dopamine et l'utilisent comme neurotransmetteurs.
On a pu établir une relation entre le déficit de la dopamine et les troubles nerveux. La dopamine exerce un rôle central dans le contrôle des mouvements volontaires, les fonctions cognitives et le développement de comportements associés aux émotions.
La stratégie thérapeutique actuelle pour le traitement de la maladie de Parkinson repose sur l'atténuation des symptômes en suppléant la déficience en dopamine par l'administration d'un précurseur métabolique tel que la L-DOPA. 2011/050022
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Or, aujourd'hui, l'augmentation de la fréquence de cette pathologie a rendu nécessaire le développement de nouveaux agents thérapeutiques, exerçant un rôle bénéfique dans la survie et la différenciation neuronale.
Ce développement a conduit à identifier des composés capables d'activer les récepteurs nucléaires impliqués dans la pathogénèse de la maladie de Parkinson.
Fortement exprimé dans le cerveau, le facteur de transcription NURR- 1, membre de la superfamille des récepteurs nucléaires orphelins, a été identifié comme ayant un rôle essentiel dans le développement et le maintien des neurones dopaminergiques du mésencéphale (Zetterstrom, Solomin et al. 1997, Science. 1997 Apr ll;276(5310): 248-50).
Le récepteur nucléaire NURR-1 intervient dans le maintien du phénotype dopaminergique via la régulation des gènes spécifiques des neurones dopaminergiques (DA). Il favorise aussi la survie des neurones DA en les protégeant des agressions toxiques. Le récepteur nucléaire NURR-1 sert donc de facteur de transcription spécifique des neurones dopaminergiques pour lequel les activités pourraient être régulées en modulant la neurotransmission dopaminergique dans la maladie de Parkinson.
Ce récepteur se lie à l'ADN sous forme de monomères, d'homodimères ou d'hétérodimères avec RXR (Retinoid X Receptor), un récepteur nucléaire, qui est l'hétéropartenaire de nombreux autres membres de la famille des récepteurs nucléaires. RXR intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le métabolisme des lipides et du glucose, le développement et la différenciation. NURR- 1 interagit ainsi avec les isoformes a et de RXR. RXRu est exprimé de façon ubiqui taire alors que l'expression de RXRy se concentre principalement dans le cerveau et notamment dans le striatum, l'hypothalamus et l'hypophyse.
Les complexes formés NURR-l/RXRa et NURR- l/RXRy sont capables de réguler la transcription en réponse à un ligand de RXR. RXR module donc positivement le potentiel d'activation de la transcription de NURR-1.
Les recherches actuelles se basent sur identification de composés capables d'induire l'activité des complexes NURR-l/RXRa et NURR-I/ X 7 permettant ainsi de disposer de nouvelles voies pour traiter la maladie de Parkinson.
Le document WO 2005/009958 décrit notamment des composés de type indole présentés comme des modulateurs des récepteurs PPARs ; le document WO 2008/101247 décrit notamment des dérivés d'indole et d'indazole présentés comme des modulateurs du récepteur 5-HT6.
Enfin, on connaît par le document WO2007/026104 des dérivés de pyrrolopyridine qui sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR et trouvent application en tant que principes actifs de médicaments pour le traitement de certaines maladies du système cardiovasculaire.
Dans ce contexte, il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que certains composés dérivés de pyrrolopyridine couverts par la formule générale mentionnée dans le document WO2007/026104 sont des agonistes sélectifs NURR-l/RXRa et NURR-I/RXR7, capables d'inhiber la dégénérescence des neurones observée dans la maladie de Parkinson.
Ainsi, il a été montré que, de façon surprenante, les composés de la présente l'invention possèdent, en plus de leur pouvoir activateur PPAR, un très fort potentiel d'activation des hétérodimères NURR-l/RXRa et NURR-l/RXRy. Ces composés, en raison de leurs propriétés uniques, sont de ce fait particulièrement intéressants pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des maladies neurodégénératives, et en particulier de la maladie de Parkinson. Objet de l'invention
Selon un premier aspect, la présente invention concerne, en tant que produits nouveaux, les composés dérivés de pyrrolopyridine choisis parmi
i) les composés de formule :
Figure imgf000004_0001
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-Q,
R3 représente un groupe tert/o-bu /le ( 1, 1-diméthyléthyle), R3 peut aussi représenter un groupe isopropyle (1-méthyléthyle) lorsque R; représente un groupe trifluorométhyle,
n = 3 ou 4 ;
iî) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I). Il a été constaté, et ceci constitue l'originalité des composés de l'invention, que la présence simultanée :
- d'un substituant isopropyle ou d'un substituant tert/o-butyle en position méta sur le groupement benzènesulfonyle ; et
- d'un atome de chlore ou d'un groupe trifluorométhyle en position 5 de la pyrrolopyridine ; et
- d'un groupement butanoïque ou pentanoïque en position 2 de la pyrrolopyridine ;
confère aux composés de la présente invention une activité tout à fait inattendue vis-à-vis des récepteurs NURR-1 et en particulier l'activation des hétérodimères NURR-l/RXRa et NURR-l/RXRy.
Les composés de l'invention présentent donc une structure chimique qui, bien que couverte par la formule générale décrite dans le document WO2007/026104, résulte d'une sélection que n'aurait pu opérer un homme du métier à la recherche de composés destinés au traitement de la maladie de Parkinson.
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substances pharmacologiquement actives, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament.
Selon un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment des neurodégénérescences, comme en particulier la maladie de Parkinson. Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir une méthode de prévention et/ou de traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson, qui consiste à administrer à un patient en ayant besoin une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique contenant un tel composé.
Description détaillée
Dans la présente description, on entend par groupe alkyle en d-G, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier un groupe méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyl-éthyle, butyle, 1-méthyl- propyle, 2-méthyl-propyle ou 1,1-diméthyl-éthyle.
Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique, de préférence pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on peut utiliser, par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on peut utiliser, par exemple, les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.
Une famille préférée de composés selon l'invention est constituée des composés répondant à la formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée ;
3 représente un groupe isopropyle et R. représente un groupe trifluorométhyle ; Ri représente un groupe te t/o-butyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène.
A titre de composés tout particulièrement préférés, on peut citer ;
l'acide 5-chloro-l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2- butanoïque, méthyl ester ;
l'acide 5-chloro-l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2- butanoïque ; 2
6
l'acide 5-chloro-l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine-
2- pentanoïque ;
l'acide l-[[3 l, l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[ b]pyridine-2-pentano que ;
l'acide l-[[3-(l; l-diméttiyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trinuorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque ;
l'acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester ;
l'acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque ;
l'acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifiuorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque.
Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé consistant à ;
a) faire réagir le composé de formule (II)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
R, représente un halogène ou un groupe trifluorométhyle ;
avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule (III)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle :
R} représente un groupe isopropyle ou fe/tfo-butyle,
dans un solvant tel que par exemple la pyridine, à température ambiante et pendant 1 à 48 heures, pour obtenir le composé de formule (IV)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle ;
Κι et 3 conservent la même signification que dans les composés de départ ;
b) faire réagir le composé de formule (IV) avec un dérivé acétylénique de formule (V)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle :
2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C.- ,,
n = 3 ou 4 ;
en présence d'iodure cuivreux, d'un catalyseur à base de palladium tel que par exemple le chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium, et d'une base organique comme par exemple la triéthylamine ou la diéthylamine, dans un solvant comme par exemple le diméthylformamide (DMF) et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant pendant 2 à 24 heures, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000008_0003
dans laquelle ;
R;, R2, Ri et n conservent la même signification que dans les composés de départ ; c) hydrolyser, si nécessaire, la fonction ester du composé de formule (I), par exemple par action d'une base minérale telle que la lithine selon des modes opératoires bien connus de l'homme du métier, pour obtenir, après traitement acide, le composé de formule (I) sous sa forme d'acide libre de formule (la) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle :
Ri, R3 et n conservent la même signification que dans les composés de départ.
Selon une variante de réalisation de ce procédé, le composé de formule (IV) précité peut être obtenu à partir du composé de formule (II) précité par un procédé de sulfonylation comportant le passage par un composé disulfonylé de formule (VI) :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle RI et R3 ont la même signification qu'indiquée précédemment.
Selon cette variante :
- dans une première étape, on forme un mélange dans des proportions variables du produit monosulfonylé de formule (IV) et du produit disulfonylé de formule (VI) par un traitement identique à celui décrit à l'étape a) de ce procédé, la 2011/050022
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réaction étant cependant réalisée pendant une durée beaucoup plus longue pouvant aller jusqu'à 3 semaines ; puis
- dans une deuxième étape, le produit brut réactionnel ainsi obtenu est traité directement par de ta potasse dans un solvant tel qu'en particulier le dîoxane en chauffant à reflux pendant une durée de 2 à 24 heures environ.
Les composés de l'invention sous forme de sels d'un acide de formule (la) avec une base minérale ou organique, peuvent être obtenus de façon classique, en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de métier, par exemple en mélangeant des quantités stcechiométriques de l'acide de formule (la) et de la base dans un solvant, tel que par exemple l'eau ou un mélange hydroalcoolique, et en lyophilisant ensuite la solution obtenue.
Dans certaines des étapes réactionnelles décrites ci -dessus, il est possible de remplacer avantageusement les méthodes de chauffage traditionnelles par un chauffage au moyen de micro-ondes en utilisant des réacteurs adaptés à ce mode de réaction. Dans ce cas, l'homme du métier comprendra que les durées de "chauffage" seront considérablement réduites, par comparaison aux durées nécessaires avec un chauffage classique.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.
Dans ces exemples, qui ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, mM signifie millimoles, THF signifie tétrahydrofurane, DMSO signifie diméthylsulfoxyde.
Les points de fusion (F) ont été mesurés à l'aide d'un appareil automatique
(Optimelt) et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire ont été caractérisées par le déplacement chimique (8) calculé par rapport au TMS (tétraméthylsilane), par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singuiet, d pour doublet, t pour triplet, m pour multiplet, sept pour septuplet). La fréquence de travail (en MégaHerz) et le solvant utilisés sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 20°C + 5°C. PREPARATION 1
N-(6-chloro-2-iodo-3-pyridinyl)-3-(l,l-diméthyléthyl)- benzènesulfonamide
On a préparé une solution de 500 mg (1,96 mM) de 6-chloro-2-iodo-3-pyridinamine dans 5,0 mL de pyridine et on a ajouté 686 mg (2,95 mM) de chlorure de 3-(l,l- diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel a été lavé à l'acide chlorhydrique IN et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 498 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %).
F = 131°C.
PREPARATION 2
N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridïnyl]-3-(l,l-diméthyléthyl)- benzènesulfonamide
On a préparé une solution de 2,88 g (10 mM) de 2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3- pyridinamine dans 10,0 mL de pyridine et on a ajouté 4,07 g (17,5 mM) de chlorure de 3-(l,l-diméthyléthyl)-benzènesulfonyle. Ce mélange a été agité à température ambiante pendant 42 heures et on a ajouté une solution de 1,23 g (10 mM) d'hydroxide de potassium dans 10,0 mL d'eau. Le milieu réactionnel a été agité 24 heures. Puis on a additionné 10,0 mL de 1,4-dioxane. Le mélange a été agité pendant 8 heures à reflux.
Le milieu a été refroidi à 0°C et 15,0 mL d'acide chlorydrique 10 M ont été additionnés. La suspension a été filtrée sur fritte. Enfin le résidu a été lavé avec de l'eau et séché. On a ainsi obtenu 4,44 g du composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %).
:H RMN (DMSOd6, 300 MHz)
δ = 7,90 (d, 1H), 7,65 (m, 5H), 1,23 (s, 9H). PREPARATION 3
N-[2-iodo-6-(trifluorométhyl)-3-pyridinyi]-3-(l-méthyléthyl)- benzènesulfonamide
En opérant de façon analogue à la préparation 2, au départ du 2-iodo-6- (trifIuorométhyl)-3-pyridinamine et du chlorure de 3-(l-méthyléthyl)- benzènesulfonyle, on a obtenu le composé attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 86 %).
F = 88°C. EXEMPLE 1
Acide 5-chloro-l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- l *-pyrrolo[3,2- i>]pyridine-2- butanoïque, méthyl ester
On a préparé une solution de 230 mg (0.51 mM) du composé obtenu selon la préparation 1 dans 3 mL de Ν,Ν-diméthyIformamide. On a additionné 4,86 mg (0,03 mM) de iodure de cuivre, 8,95 mg (0,01 mM) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(Il) et 77,25 mg (0,61 mM) de l'ester méthylique de l'acide 5-hexynoïque. On a ajouté à ce mélange 3 mL de triéthylamine puis ce mélange a été irradié aux micro-ondes 20 minutes à 120 °C. Le milieu réactionnel a été lavé à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation a été purifié par chromatographie sur gel de silice et élué avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On a ainsi obtenu 195 mg du composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 88 %).
F = 112°C.
EXEMPLE 2
Acide 5-chloro-l-[[3-(l,l-d«méthyléthyl)phényl]sulfonyl]- 1 pyrrolo[3,2- - ]pyridine-2- butanoïque
On a préparé une solution de 151 mg (0,34 mM) d'ester obtenu selon l'exemple 1 dans 3 mL de THF. On a ajouté une solution de 32,08 mg (0,98 mMI) d'hydroxyde de lithium dans 2 mL d'eau. Le mélange a été agité 12 heures à température ambiante. Puis le milieu réactionnel a été dilué dans l'eau, lavé avec l'acide chlorhydrique IN et extrait au dichlorométhane. La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a ainsi obtenu 33 mg du composé attendu sous forme de poudre jaune (rendement = 88 %).
F = 146°C.
EXEMPLE 3
Acide 5-chlora-l-t[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- ltf-pyrrolo[3,2- Z;]pyridine-2- pentanoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 1 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 12 %).
F = 104°C.
EXEMPLE 4
Acide l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l - pyrrolo[3,2-i ]pyridine-2-pentanoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).
F = 120°C.
EXEMPLE 5
Acide l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l ^ pyrrolo[3,2-Z>]pyridine-2-butanoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 92 %).
F = 150°C. EXEMPLE 6
Acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényi]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l ^ pyrrolo[3,2-6]pyridine-2-butanoïque, methyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 2 et de l'ester methylique de l'acide 5-hexynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 74 ).
F = 82°C.
EXEMPLE 7
Acide l-[[3-(l-mét yléthy0phényl3sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-l - pyrrolo[3,2-/7]pyridine-2-butanoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 6, on a obtenu l'acide attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 62 %).
F = 125°C.
EXEMPLE 8
Acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lA/- pyrrolo[3,2-i¾pyridine-2-pentanoïque
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ du composé obtenu selon la préparation 3 et de l'acide 6-heptynoïque, on a obtenu le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 3 %).
'H RMN (D SOd6, 300 MHz)
δ = 8,61 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,92 (s,lH), 3,06 (t, 2H), 2,94 (sept, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,13 (d, 6H).
Les composés selon l'invention décrits ci-dessus ont été reportés dans le tableau suivant:
Tableau 1
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Activité pharmacologique
Les composés de l'invention ont été soumis à un test biologique in vitro, de façon à évaluer leur aptitude à se comporter en activateur des hétérodimères formés par les récepteurs nucléaires NURR-1 et RXR et ainsi d'en déduire leur potentiel d'activité dans le traitement et/ou la prévention de certaines pathologies neurodégénératives.
Un test in vitro de transactivation a été utilisé comme test de sélection (screening) primaire. Des cellules Cos-7 ont été co-transfectées avec un plasmide exprimant une chimère du récepteur humain NURR-1-Gal4, un plasmide exprimant le récepteur humain RXR (récepteur RXR ou RXRy) et un plasmide rapporteur 5Gal4pGL3-TK-Luc. Les transfections ont été réalisées à l'aide d'un agent chimique (Jet PEI).
Les cellules transfectées ont été distribuées dans des plaques 384 puits et laissées au repos pendant 24 heures. Au temps 24 heures le milieu de culture a été changé. Les produits à tester ont été ajoutés (concentration finale comprise entre 10 4 et 3.10"10 M) dans le milieu de culture. Après une nuit d'incubation, l'expression de luciférase a été mesurée après addition de « SteadyGIo » selon les instructions du fabricant (Promega).
L'acide 4-[[6-méthyl-2-phényl-5-(2-propényl)-4-pyrimidinyl]amino]-benzoïque
(nommé XCT0135908) à 2.10 5 M (agoniste RXR) a été utilisé comme référence.
A titre de comparaison, l'acide 5-chloro-l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyi]- 1 pyrrolo[3,2-£]pyridine-2-butanoïque, méthyl ester (exemple comparatif 1) et l'acide 5-chloro-l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-l pyrrolo[3,2-i7]pyridine-2- butanoïque (exemple comparatif 2), décrit respectivement aux exemples 184 et 185 de la demande WO 2007/026104 ont également été testés.
Les niveaux d'induction ont été calculés par rapport à l'activité basale de chaque hétérodimère. Les résultats ont été exprimés en pourcentage du niveau d'induction par rapport au niveau d'induction obtenu avec la référence (le niveau d'induction de la référence est arbitrairement égal à 100 %).
A titre d'exemple, parmi les composés selon l'invention, on obtient les résultats suivants exprimés en pourcentage par rapport au composé de référence activateur NURR-1/RXR (XCT0135908).
Tableau 2
Figure imgf000016_0001
Eff signifie : efficacité en % par rapport à la référence XCT0135908 Les composés selon l'invention présentent un taux d'induction allant jusqu'à 123 % (NURRl/RXRa) et 94 % (NURRl/RXRy ·) et des EC50 (concentration à laquelle le composé donne 50% de son effet maximum) allant jusqu'à 31 nM (NURRl/RXRa) et 71 nM (NURRl/RXRy · )· Les exemples comparatifs présentent un taux d'induction allant jusqu'à 90 % (NURRl/RXRa) et 88 % (NURRl/RXRy ·) mais, à niveau d'induction sensiblement comparable, ont des EC50 au moins deux fois supérieures à celles des composés de l'invention, mettant en évidence leur moindre activité par rapport aux composés de l'invention.
Ces résultats in vitro montrent que les composés de l'invention sont capables de modifier les mécanismes de la maladie sur certains modèles cellulaires et de stopper le processus dégénératif en générant des agents neuroprotecteurs permettant de lutter contre la mort cellulaire des neurones dopaminergiques. Ils confirment donc l'intérêt de ces composés pour leur utilisation en tant que principes actifs de médicaments destinés à la prévention et/ou au traitement des maladies neurodégénératives, et plus particulièrement, de la maladie de Parkinson.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, au moins un composé de la formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre aspect, la présente demande vise à couvrir l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour la prévention et/ou le traitement des maladies dans lesquelles le récepteur NURR-1 est impliqué, notamment les maladies neurodégénératives, et plus particulièrement la maladie de Parkinson.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées de façon classique, à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale. Dans le cas de formes injectables, on utilisera avantageusement les composés de formule (I) sous forme de sels solubles dans un milieu aqueux.
Comme indiqué précédemment, les sels sont préférentiellement formés entre un composé de formule (Ib) (acide) et une base non toxique pharmacologiquement acceptable. La formulation peut être soit une solution du composé dans un milieu aqueux isotonique en présence d'excipients solubles, soit un lyophilisât du composé auquel le solvant de dilution est ajouté de façon extern poranée. Ces préparations 2
17
pourront être injectées sous forme de perfusion ou en bolus en fonction des besoins du patient.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie parentérale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 2 et 250 mg.
Les préparations administrables par voie orale seront de préférence présentées sous forme d'une gélule ou d'un comprimé contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé et du stéarate de magnésium.
A titre d'exemple, on a granulé un mélange constitué de 500 g du composé de l'exemple 4 finement broyé, 500 g d'amidon prégélatinisé, 1250 g de lactose, 15 g de laurylsulfate de sodium et 235 g de polyvinylpyrrolidone. Ce mélange granulé a ensuite été additionné à 20 g de stéarate de magnésium et 80 g de cellulose microcristalline et le mélange obtenu a été réparti après broyage et tamisage dans des gélules de 260 mg. On a ainsi obtenu des gélules contenant chacune 50 mg de principe actif.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. On pourra à cet effet utiliser des doses unitaires comprenant de 5 à 250 mg de principe actif, de préférence des doses unitaires comprenant de 5 à 100 mg de principe actif.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
Ri représente un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-Q,
R3 représente un groupe tert o-butyle (1,1-diméthyléthyle) ; R3 peut aussi représenter un groupe isopropyle (1-méthyléthyle) lorsque R: représente un groupe trifluorométhyle ;
n = 3 ou 4 ;
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R2 représente un atome d'hydrogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
R3 représente un groupe isopropyle et R, représente un groupe trifluorométhyle.
4. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que dans la formule (I) précitée :
Rj représente un groupe te /'obutyle.
5. Composé selon la revendication 1, choisi parmi l'acide 5-chloro-l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2- butanoïque, méthyl ester ;
l'acide 5-chloro-l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine-
2- butanoïque ;
l'acide 5-chloro-l-[[3-( l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridine- 2- pentanoïque ;
l'acide l-[[3-(l,l-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-pentanoïque ;
l'acide l-tp-Cl^-diméthyléthy phényllsulfonyll-S-itrifluorométhy -lH-pyrroloCS^- b]pyridine-2-butanoïque ;
l'acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque, methyl ester ;
l'acide l-[[3-(l-mérJnyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2-butanoïque ;
l'acide l-[[3-(l-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-(trifluorométhyl)-lH-pyrrolo[3,2- b]pyridine-2- pentanoïque.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que substance active un composé selon l'une des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme médicament.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme activateur du récepteur NURR-1.
9. Composé selon la revendication 8, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives.
10. Composé selon la revendication 9, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la maladie de Parkinson.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 5, ou de l'un de ses sels pharmaceutlquement acceptables, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des maladies neurodégénératives.
12. Utilisation selon la revendication 11, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson.
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