WO1998015528A1 - Nouveaux derives diarylmethylenes, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne les dérivés de formule (I) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.
Description
Nouveaux dérivés diarylméthylènes. leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés diarylméthylènes de formule générale (I) ci-dessous et leurs sels d'addition, en particulier, les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la
10 cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénase- 1 (COX-1 ) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux
1.5 produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX-1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques . L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostagiandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX-
20 2 provoquera une diminution des prostagiandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil
25 pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.
On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite,
30 notamment l'arthrite rhumatoïde. la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte,
l'osthéoarthπte, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites. des inflammations dermatologiques telles que le psoπasis, l'eczema, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastπtes, les colites ulcératives, la prévention du cancer, notamment l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives, particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail utéπn prématuré. Leurs propπétes antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'oπgine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébπles.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces déπvés diarylmethylènes sont caractéπsés en ce qu'ils repondent a la formule générale (I)
Formule (I)
dans laquelle .
R représente . - un radical alkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogenoalkyle inféπeur de 1 à 6 atomes de carbone,
un groupement -NH , A représente :
un cycle aromatique :
dans lequel
X2 et X3 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène.
- un atome d'halogène. - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical trifluorométhyle, ou encore deux d'entre eux peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, A peut également représenter un hétérocycle thiophène ou pyridine
- un groupement -C02Rι dans lequel Ri est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical
tπfluoromethyle, un radical tπfluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical dιfluoro-2.2 tπfluoro 3,3,3 propyle. un radical heptafluoropropyle, un radical chloromethyle ou bromomethyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Avantageusement, les déπves conformes a l'invention sont les déπvés de formule (I) précitée dans laquelle
R représente
- un radical méthyle,
- un groupement -NH2,
A représente un cycle aromatique
- l'atome d'hydrogène. - un atome d'halogène,
- un radical O-alkyle inféπeur de 1 a 6 atomes de carbone
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
Y représente
- un groupement -C02Rι dans lequel Ri est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inféπeur de 1 a 6 atomes de carbone
- un groupement CH?OH
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un compose de formule (I) dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes est réalisée - R représente un radical méthyle ou un groupement -NH
- A représente un cycle aromatique X ι
χ2 dans lequel Xi représente un atome de chlore ou un atome de fluor et X2 représente l'atome d'hydrogène ou un atome de chlore,
- Y représente un groupement -COOC2H5 ou un groupement COOH qui peut être salifié.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les composés suivants :
(Z)-3-(3,5-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2- propénoate d' éthyle
Sel de sodium de l'acide (E)-3-(4-fluorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque
Acide (E)-3-(4-fluorophényl)-3-(4-sulfamoylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2- propénoïque
Par une réaction de Friedel et Crafts du chlorure d'acide de formule (II)
A— COC1
Formule (II) dans laquelle A est défini comme ci-dessus, sur un alkyl ou halogéno alkylthiophénol de formule
Formule (III) dans laquelle A et R' sont définis comme ci-dessus,
Par traitement de ces cétones, par un agent oxydant comme par exemple l'acide métachloroperbenzoïque ou le perborate de sodium, on obtiendra les composés de formule (IV)
Formule (IV)
dans laquelle A et R'sont définis comme ci-dessus, Par traitement de ces cétones de formule (IV) avec un ester de l'acide succinique de formule R'ιOOCCH2CH2COOR' ι , dans laquelle R' i est un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, selon la reaction de Stobbe dans le ter-butanol en présence, de ter-butylate de sodium ou de potassium ou d'un autre alcoolate de sodium ou de potassium ou encore dans le toluène en présence d'hydrure de sodium, on obtiendra un mélange de deux stéreoisomères de formule (V) et (V') :
Formule (V) Formule (V)
dans lesquelles A, R' et R' i sont définis comme ci-dessus.
Ces deux stéreoisomères peuvent être séparés par recristallisation fractionnée du mélange ou par recπstallisation fractionnée d'un sel de l'acide, comme un sel de sodium, potassium ou d'aminé en particulier d'une aminé optiquement active comme la R-(+)-l-phényléthylamιne ou la S-(-)-l- phényléthylamine.
Le choix de l'agent de condensation basique et du solvant dans lequel se fait la réaction de Stobbe peut également oπenter cette réaction préférentiellement vers l'isomère Z ou l'isomère E.
La réduction sélective de la fonction acide des produits de formule (V), ainsi séparés par exemple par action du borane ou d'un de ses complexes comme le complexe borane/sulfure de méthyle ou encore par action du borane préparé in situ par action d'un acide sur un borohydrure de sodium ou de potassium dans un solvant comme le tétrahydrofurane. le glyme, le diglyme ou le triglyme conduira aux alcools esters de formule (I) :
dans laquelle Y représente le groupement -COOR' i et A et R' sont définis comme ci-dessus.
Par hydrolyse de la fonction ester par la soude dans l'éthanol au reflux par exemple, on obtiendra les déπvés de formule (I)
dans laquelle Y représente le groupement -COOH et A et R' sont définis comme ci-dessus.
Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupement
-NH2 peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant, dans lequel Ph représente un groupement phényl, R' i est défini comme ci-dessus et Z représente
un radical MgBr lorsque A est un noyau dérivé de phényle ou thiophène et Li lorsque A est un noyau dérivé de pyridyle :
Formule (VI) Formule (VI')
Les composés de formule (VI) seront séparés et réduits de la même manière que les composés de formule (V) pour conduire aux composés de formule (VII)
dans laquelle A et R'i sont définis comme ci-dessus, les composés de formule(VÏÏ) seront traités par l'acide trifluoroacétique au reflux pour conduire aux dérivés lactones de formule (VIII)
dans laquelle A est défini comme ci-dessus,
Les composés de formule (VIII) seront hydrolyses en milieu basique pour conduire aux composes de formule (I) dans laquelle R représente le groupement NH2 et Y le groupement COOH
Les composes de l' invention de formule (I) dans laquelle R représente un groupement NH peuvent être également obtenus a partir des dérivés correspondants de formule (I) dans laquelle A et Y sont définis comme ci-dessus et R représente le groupement méthyle par l'une quelconque des méthodes de transformation des méthylsulfones en sulfonamides connues de la littérature comme par exemple, celle décπte dans Tetrahédron Letters, 1994, vol. 39, n° 35, 7201 et qui consiste à faire réagir les méthylsulfones avec une base et un tπalkylborane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'acide hydroxylamine O-sulfonique.
Les composes de formule (I) dans laquelle Y représente un groupement
-COORi pourront être obtenus a partir des dérivés correspondants dans laquelle Y représente un groupement -COOH par estéπfication selon les méthodes connues, par exemple par traitement avec un alcool en présence de gaz chlorhydπque au reflux.
Les composes de formule (I) dans laquelle Y représente un groupement -CH2OH pourront être obtenus à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle Y représente un groupement -COORi, par réduction selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple l'action d'un borohydrure ou de l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans le
tétrahydrofurane, une vaπante de réalisation consiste a hydrolyser la fonction ester de l'acide ester de formule (V) en milieu basique et de réduire le diacide obtenu par du borane ou un de ses complexes.
Les composes de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti- înflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastπque.
Ces propnétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, a titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition, en paπicuher les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables
Les sels d'addition de certains composés de formule (I) en particulier ceux qui possèdent une fonction acide peuvent s'obtenir par reaction de ces composés avec une base ou avec un amino acide suivant une méthode connue en soi. Parmi les bases utilisables, on peut citer la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou de sodium, le bicarbonate de potassium ou de sodium, et parmi les amino acides, la lysine par exemple.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parenterale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auπculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compπmes simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les
collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le pπncipe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les déπvés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycéπdes semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'oπgine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants. les gels de silicone, certains polymères ou copolymeres, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique a activité anti- înflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractéπsée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur
L'invention couvre également une composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adénocarcinome du colon, la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer, la prévention du stroke, l'épilepsie et la prévention du travail uteπn prématuré Selon une vaπante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de compπmes dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractéπsé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en compπmés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols
Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parenterale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnes en fin de descπption, les composes selon l'invention peuvent être administres en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de compπmés ou gélules doses de 1 mg a 1000 mg ou par voie parenterale sous forme de préparations injectables dosées de 0.1 mg à 500 mg en une ou plusieurs pπses journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre
0,1 mg et 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnes à titre d'illustration.
Exemple 1 : 4-chloro-4'-méthylthiobenzophénone
Formule (III) : A = 4-chlorophényl, R' = CH3
A une solution de 105.8 g (0.852 mole) de thioanisole et 156.52 g (0.894 mole) de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 600 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 130.6 g (0.980 mole) de chlorure d'aluminium en maintenant la température entre 0°C et 5°C. Le mélange est ensuite agité 2 heures à température ambiante puis laissé reposer une nuit et chauffé au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement le mélange est versé sur une solution glacée d'acide chlorhydrique diluée. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec du dichlorométhane et les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous vide pour donner 196.8 g de 4-chloro-4'-méthyl thiobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 134°C.
Exemple 2 : 4-chloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone
Formule (IV) : A = 4-chlorophényl, R' = CH3
A une solution de 40 g (0.152 mole) de 4-chloro-4'-méthylthιo benzophénone, préparé à l'exemple 1 , dans 700 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 82.6 g (0.335 mole) d'acide 3-chloroperbenzoïque à 70 % en maintenant la température en dessous de 5°C. Le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant 4 heures et les cristaux sont filtrés. Le filtrat est lavé avec une solution de carbonate de sodium, puis séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous vide pour donner 42.5 g de 4-chloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 176°C.
Exemple 3 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-chlorophényl)-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque
Formule (V) . A = 4-chlorophényl, R' = CH3, R = C2H5
Dans 2.5 litres de t-butanol sont successivement ajoutés 341.5 g (1.16 moles) de 4-chloro-4'-méthanesulfonylbenzophénone, prépare à l'exemple 2,
310 ml (1.85 moles) de succinate d'ethyle et 195.5 g (1 74 moles) de t-butylate de potassium. La température s'élève a 40-45 °C, le mélange est agité pendant 7 heures a température ambiante après la fin de l'effet exothermique puis verse sur de l'eau glacée. Apres acidification par l'acide chlorhydπque jusqu'à pH = 3, le mélange est extrait à l'éther ethyhque. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. L'huile obtenue est dissoute dans l'éther ethyhque puis laissée une nuit à température ambiante. Les cπstaux formes sont essorés et séchés pour donner 102 g d'acide (Z) -3-éthoxy carbonyl-4-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoιque sous forme de cπstaux de point de fusion 184-186°C après recπstallisation dans l'isopropanol. L'évaporation du filtrat permet de récupérer 219 g d'un mélange composé de 82 % d' isomère (E) et de 18 % d' isomère (Z).
Exemple 4 : (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (I) . R = CH3 , A - 4-chlorophenyl .Y = C02Et
A une solution de 32.8 g (0 0775 mole) d'acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4- (4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3-butenoιque, préparé à l'exemple 3, dans 90 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutes goutte à goutte 15 5 ml (0.155 mole) de complexe borane / sulfure de méthyle. Le mélange est agité à température ambiante pendant 8 heures et 23.5 ml de methanol sont ajoutés goutte
à goutte. Le mélange est évaporé à sec sous vide et le résidu est dissous dans de l'acétate d'ethyle. Après lavage avec une solution de carbonate de potassium, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner 30.8 g de (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényi)- 2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle sous forme de cristaux de point de fusion 128°C après recristallisation dans l'isopropanol.
Exemple 5 : Acide (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque, sel de sodium
Formule (I) : R = CH3 ; A = 4-chlorophényl ; Y = C02H
A une solution de 5 g (0.0122 mole) de (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4- méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle, préparé à l'exemple 4, dans 10 ml d'éthanol sont ajoutés 1 1 ml (0.01 1 mole) de soude IN.
Le mélange est chauffé pendant 2 heures au reflux puis évaporé à sec sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés à l'acétate d'ethyle et à l'éther éthylique puis séchés pour donner 4.5 g d'acide (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque, sel de sodium sous forme de cristaux de point de fusion 257-259°C.
Exemple 6 : 4-fluoro-4'-rnéthylthiobenzophénone
Formule (III) : A = 4-fluorophényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 88°C.
Exemple 7 : 4-fluoro-4'-méthanesulfonylbenzophénone
Formule (IV) : A = 4-fluorophényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 136°C.
Exemple 8 : Acide (E)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-fluorophényl)-4-(4-méthane sulfonylphényl)-3-buténoïque
Formule (V) : A = 4-fluorophényl, R' = CH3, R', = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3. Cristaux de point de fusion 155-156°C.
Exemple 9 : (E)-3-(4-fluorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (I) : R = CH3 ; A = 4-fluorophényl ; Y = C02Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 100°C.
Exemple 10 : Acide (E)-3-(4-fiuorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphény.)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque, sel de sodium
Formule (I) : R = CH3 ; A = 4-fluorophényl, Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5. Cristaux de point de fusion 268-269°C.
Exemple 11 : 3,5-dichloro-4'-méthylthiobenzophénone
Formule (III) : A = 3,5-dichlorophényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.
Cristaux de point de fusion 108°C.
Exemple 12 : 3,5-dichIoro-4'-méthanesulfony_benzophénone
Formule (IV) : A = 3,5-dichlorophényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 200°C.
Exemple 13 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(3,5-dichlorophényl)-4-(4- méthanesulfonyl)-3-buténoïque
Formule (V) : A = 3,5-dichlorophényl, R' = CH3, R', = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3.
Cristaux de point de fusion 178°C.
Exemple 14 : (Z)-3-(3,5-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (I) : R = CH3 ; A = 3,5-dichlorophényl ; Y = C02Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 130°C.
Exemple 15 : Acide (Z)-3-(3,5-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque, sel de sodium
Formule (I) : R = CH3 ; A = 3,5-dichlorophényl ; Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5. Cristaux de point de fusion 207-209°C.
Exemple 16 : 4-benzylthiobenzonitrile
Un mélange de 37.2 g de benzylmercaptan. 36.3 g de 4-fluoro benzonitrile et 42 g de carbonate de potassium dans 700 ml de 2-butanone est porté au reflux pendant 7 heures. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est repris à l'eau et à l'éther de pétrole. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther de pétrole pour donner 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile sous forme de cristaux de point de fusion 85°C.
Exemple 17 : 4-benzyithio-4'-fluorobenzophénone
A une suspension de 9.6 g de magnésium en copeaux dans 20 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée goutte à goutte une solution de 44 ml de 4-bromo-l- fluorobenzène dans 300 ml d'éther éthylique anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange est agité quelques minutes à température ambiante et une solution de 46 g de 4-benzylthiobenzonitrile, préparé à l'exemple 16, dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte. L'éther éthylique est distillé et le mélange est porté au reflux pendant 3 heures puis refroidi par de la glace. Une solution d'acide chlorhydrique 6N (400 ml) est ajoutée goutte à goutte et le mélange est porté au reflux pendant 6 heures. Après addition d'eau et de dichlorométhane, la phase organique est décantée et séchée sur sulfate de
magnésium, puis évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 48 g de 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone sous forme de cristaux de point de fusion 96°C.
Exemple 18 : 4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoyl -4'-fluorobenzophénone
Dans une solution de 43 g de 4-benzylthio-4'-fluorobenzophénone préparé à l'exemple 17, dans 300 ml d'acide acétique refroidi à 0°C, est mis à barbotter du chlore jusqu'à saturation (36 g). Le mélange est ensuite agité 2 heures à température ambiante puis versé sur de l'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner 47 g d'une huile qui est mise en solution dans 100 ml de 1.2-dichloroéthane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution de 50 ml de t-butylamine dans 300 ml de 1 ,2-dichloro éthane. Le mélange est chauffé une heure à 80°C, refroidi et lavé à l'eau puis à l'acide chlorhydrique dilué. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther éthylique pour donner 25 g de 4-(l, l-diméthyléthyl)sulfamoyl -4'-fluorobenzophénone sous forme de cπstaux de point de fusion 160°C.
Exemple 19 : Acide (E)-3-éthoxycarbonyl-4-(4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoyl phényl)-4-(4-fluorophényl)-3-buténoïque
Formule (VI) : A = 4-fluorophény 1, R' , = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant 2 équivalents de t-butylate de potassium.
Poudre amorphe utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 20 : (E)-3-(4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoylphényl)-3-(4- fluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (VII) : A = 4-fluorophényl, R' , = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 21 : (E)-3-[l-(4-sulfamoylphényl)-l-(4-fluorophényl) méthylènel-dihydro-furan-2-one
Formule (VIII) : A = 4-fluorophényl
Une solution de 10 g de (E)-3-(4-(l,l-dιméthyléthyl)sulfamoyl phényl)-3- (4-fluorophényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle préparé à l'exemple 20 dans 50 ml d'acide tπfluoroacétique est chauffée au reflux pendant 16 heures. Le solvant est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec un mélange acétone/éther éthylique. Les cristaux formes sont essores et séchés pour donner 5.1 g de (E)-3-[l-(4-sulfamoylphényl)-l-(4-fluorophényl)methylène]-dιhydro-furan-2- one sous forme de cπstaux de point de fusion 202°C.
Exemple 22 : Acide (E)-3-(4-sulfamoylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2-(2- hydroxyéthyI)-2-propénoïque
Formule (I) : R = NH2, A = 4-fluorophényl, Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5 à partir de la (E)-3-[l- (4-sulfamoylphényl)- 1 -(4-fluorophényl)méthylène]-dihydro-furan-2-one préparé à l'exemple 21. Le sel de sodium obtenu est traité par une solution d'acide chlorhydrique dilué et extrait au dichlorométhane, le solvant est évaporé sous vide pour donner l'acide (E)-3-(4-sulfamoylphényl)-3-(4-fluorophényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoïque sous forme de cristaux de point de fusion 160- 162°C.
Exemple 23 : 3,4-dichloro-4'-méthylthiobenzophénone
Formule (III) : A = 3,4-dichlorophényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1. Cristaux de point de fusion 108°C.
Exemple 24 : 3,4-dichloro-4'-méthanesuIfonylbenzophénone
Formule (IV) : A = 3,4-dichlorophényI, R' = CH
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2.
Cristaux de point de fusion 148°C.
Exemple 25 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(3,4-dichlorophényl)-4-(4- méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque
Formule (V) : A = 3,4-dichlorophényl, R' = CH3, R', = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3. Huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 26 : (Z)-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (I) : R - CH , A = 3.4-dichlorophényl, Y = C02Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 27 : Acide (Z)-(3,4-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-
(2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque, sel de sodium
Formule (I) : R = CH3, A = 3,4-dichlorophényl, Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 5.
Cristaux de point de fusion 264-266°C.
Exemple 28 : Acide (Z)-2-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylène] succinique
Formule (V) : A = 4-chlorophényl, R' = CH3, R'i = H
A une suspension de 50 g (0.1 18 mole) d'acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4- (4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque, préparé à l'exemple 3, dans 1000 ml d'éthanol est ajoutée une solution de 10.4 g (0.26 mole) de soude dans 25 ml d'eau. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures, le précipité est filtré et lavé à l'éthanol. Le solide est ensuite repris dans 500 ml d'une solution de soude IN et l'insoluble est filtré. La phase aqueuse est lavée au dichlorométhane puis acidifiée par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Après
une heure d'agitation, le précipité obtenu est essoré, puis lavé à l'eau et séché pour donner 38,4 g d'acide (Z) -2-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylène] succinique sous forme de cπstaux de point de fusion 199-200°C.
Exemple 29 : (Z)-2-[l-(4-chlorophényl)-l-(4-méthanesulfonylphényl) méthylène]-l,4-butanediol
Formule (I) : R = CH3, A - 4-chlorophényl, Y = CH2OH
A une solution de 7 85 g (0 0199 mole) d'acide (Z)-2-[l-(4- chlorophényl)-l-(4-methanesulfonylphényl) méthylène] succinique. préparé à l'exemple 28, dans 40 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte à goutte 5.65 ml (0.0596 mole) de complexe borane/diméthylsulfure. Le mélange est ensuite agité 3 heures à température ambiante puis 1 heure à 50°C. Après retour à température ambiante, 5 ml d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est ensuite concentré au demi et repπs à l'eau. Les cπstaux obtenus sont essorés et lavés au pentane puis séchés pour donner 6.92 g de (Z)-2-[l-(4-chlorophényl)-l-(4- méthanesulfonylphényl) méthylène]- 1 ,4-butanedιol sous forme de cπstaux de point de fusion 159- 160°C
Exemple 30 : 3-chloro-4-méthoxy-4'-méthylthiobenzophénone
Formule (III) : A = 3-chloro-4-méthoxyphényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir du chlorure de l'acide 3-chloro-4-méthoxybenzoιque
Cπstaux de point de fusion 100°C.
Exemple 31 : 3-chloro-4-méthoxy-4'-méthanesulfonyIbenzophénone
Formule (IV) : A = 3-chloro-4-méthoxyphényl, R' = CH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2. Cristaux de point de fusion 164°C.
Exemple 32 : Acide (Z)-3-éthoxycarbonyl-4-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-4- (4-méthanesulfonylphényl)-3-buténoïque
Formule (V) : A = 3-chloro-4-méthoxyphényl, R' = CH , R'ι = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3. Cristaux de point de fusion 179°C.
Exemple 33 : (Z)-3-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (I) : R = CH , A = 3-chloro-4-méthoxyphényl,
Y = C02Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4. Cristaux de point de fusion 102°C.
Exemple 34 : 4-benzylthio-3'-méthylbenzophénone
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17 à partir du 3- bromotoluène. Cristaux de point de fusion 95°C.
Exemple 35 : 4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoyl-3'-méthylbenzophénone
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 à partir de la 4- benzylthio-3'-méthylbenzophénone préparée à l'exemple 34. Cristaux de point de fusion 144°C.
Exemple 36 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoyl phényl)-4-(3-méthylphényl)-3-buténoïque
Formule (VI) : A = 3-méthylphényl, R' 1 = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Mélange des isomères (E) et (Z) sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 37 : 3-(4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoylphényl)-3-(3-méthylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (VII) : A = 3-méthylphényl, R', = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20. Mélange des isomères (E) et (Z) sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 38 : (Z)-3-[l-(4-sulfamoylphényl)-l-(3-méthylphényl)méthylène] dihydro-furan-2-one
Formule (VIII) : A = 3-méthylphényl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21.
Le mélange d'isomère (Z) et (E) est chromatographié sur silice dans l'éluant dichlorométhane/acétone (10/1) pour donner l'isomère (Z) sous forme de cristaux de point de fusion 161 °C.
Exemple 39 : Acide (Z)-3-(4-sulfamoylphényI)-3-(3-méthylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoïque
Formule (I) : R = NH , A = 3-méthylphényl, Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22.
Cristaux de point de fusion : 1 17-1 18°C.
Exemple 40 : 4-benzylthio-4'-méthylbenzophénone
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 17 à partir du 4- bromotoluène.
Cristaux de point de fusion 110°C.
Exemple 41 : 4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoyl-4'-méthylbenzophénone
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 18 à partir de la 4- benzylthio-4'-méthylbenzophénone préparée à l'exemple 40. Cristaux de point de fusion 120°C.
Exemple 42 : Acide 3-éthoxycarbonyl-4-(4-(l,l-diméthyléthyl) sulfamoyl phényI)-4-(4-méthylphényl)-3-buténoïque
Formule (VI) : A ≈ 4-méthylphényl, R' i = C H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19.
Mélange des isomères (E) et (Z) sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 43 : 3-(4-(l,l-diméthyléthyl)sulfamoylphényI)-3-(4-méthylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoate d'ethyle
Formule (VII) : A = 4-méthylphényl, R', = C2H5
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 20. Mélange des isomères (E) et (Z) sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 44 : (Z)-3-[l-(4-sulfamoylphényl)-l-(4-méthylphényl)méthylène]- dihydro-furan-2-one
Formule (VIII) : A = 4-méthylphényl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 21. Le mélange d'isomère (Z) et (E) est chromatographié sur silice dans l'éluant dichloromethane/acetone ( 10/1) pour donner l'isomere (Z) sous forme de cπstaux de point de fusion 159°C.
Exemple 45 : Acide (Z)-3-(4-sulfamoylphényl)-3-(4-méthylphényl)-2-(2- hydroxyéthyl)-2-propénoïque
Formule (I) : R = NH2, A = 4-méthylphényl, Y = C02H
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22. Obtenu sous forme amorphe.
PHARMACOLOGIE
L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragemne et l'activité antalgique selon la méthode de l'arthrite au kaolin.
Méthodes
Activité anti-inflammatoire :
L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragemne. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml/100 g (n = 6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 ml /100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragemne à 2 %. Le pourcentage d'inhibition du volume de l'oedème est calculé à 3 heures par mesure du volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe à mercure.
Activité analgésique :
L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthπte au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 ml/100 g (n = 10 animaux par dose). Le pourcentage d'inhibition de la réponse douloureuse de l'animal (cotation de la démarche) est calculé 5 h 30 après administration du produit.
Exemple Dose Activité anti-inflammatoire Activité analgésique (mg/kg) % d'inhibition % d'inhibition
14 30 28.9 ± 4.5 45.8 ± 10.9
27 100 32.4 ± 8.2 63.6 ± 13.2
Inhibition des activités enzymatiques COXl et COX2
La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25°C avec 2U de COXl (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 μM pour la COXl, 4 μM pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 °C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HC1 IN et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COXl et COX2, et correspondent à des moyennes ± écarts-types à la movenne de 4 déterminations.
% d'inbition de % d'inhibition de l'activité COX 2 l'activité COX 1
Exemple 10"5M 10"7M 10 5M 10"7M
14 80 ± 2 16 ± 9 O ± O o ± o
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.
Claims
1. Dérivés de 1,2-diarylméthylènes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I):
R
., C OH
A Y
Formule (I) dans laquelle :
R représente :
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement -NH2, A représente :
- un cycle aromatique :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un radical trifluorométhyle, ou encore deux d'entre eux peuvent former ensemble un groupement méthylène dioxy, X,
A peut également représenter un hétérocycle thiophène ou pyridine x— T) X3 dans lequel Xi, X et X3 ont la même signification que ci-dessus, Y représente :
- un groupement -C02Rι dans lequel Ri est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupement CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que : R représente :
- un radical méthyle,
- un groupement -NH ,
A représente un cycle aromatique:
dans lequel Xi et X2 représentent indépendamment :
- l'atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène.
- un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
Y représente:
- un groupement -C02Rι dans lequel Ri est l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone
- un groupement CH2OH ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un radical méthyle ou un groupement -NH .
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que
A représente un noyau aromatique dans lequel Xi représente un atome
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Y représente un groupement -COOC2H5 ou un groupement -COOH qui peut être salifié.
6. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants :
(Z)-3-(3,5-dichlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2-(2-hydroxyéthyl)-2- propénoate d'ethyle
(2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque
Sel de sodium de l'acide (Z)-3-(4-chlorophényl)-3-(4-méthanesulfonylphényl)-2- (2-hydroxyéthyl)-2-propénoïque
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une cétone de formule :
dans laquelle R' représente un radical alkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et A est tel que défini à la revendication 1 , avec un ester de l'acide succinique de formule R' ιOOCCH2CH2COOR' ι dans laquelle R' i représente un alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, selon la réaction de Stobbe en présence de ter-butylate ou autre alcoolate de sodium ou de potassium ou encore en présence d'hydrure de sodium dans un solvant comme le ter-butanol ou le toluène pour conduire à un mélange d'acides méthylène succiniques suivie par la séparation de ces acides par recπstallisation ou par recπstallisation d'un sel pour conduire au dérivé de formule :
dans laquelle A. R' i et R' sont définis comme ci-dessus ; la réduction sélective de ces composés par exemple par action du borane ou du complexe borane/sulfure de méthyle conduira aux composés de formule (I) dans laquelle Y représente le groupement COORi dans lequel Ri représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone et R un radical alkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; les composés de formule (I) dans laquelle Y représente le groupement COOH (R| est l'hydrogène) pourront être obtenus à partir des composés précités par une hydrolyse ; les composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement -NH2 pouvant être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R représente le radical méthyle par action d'une base et de tπalkyl borane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'acide hydroxylamine O-sulfonique ; les composés de formule (I) dans laquelle Y représente le groupement CH2OH pourront être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un groupement -COORi par réduction à l'aide d'un borohydrure ou de l'hydrure double d'aluminium et de lithium dans le tétrahydrofurane par exemple.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
9. Composition pharmaceutique a activité anti-inflammatoire et antalgique, caractéπsée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications
1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique utile dans la prévention du cancer, en particulier l'adenocarcinome. la prévention des maladies neurodégénératives particulièrement la maladie d'Alzheimer. la prévention du stroke. l'épilepsie et la prévention du travail utéπn prématuré, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini a l'une quelconque des revendications 1 à 6. ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable incorpore dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, 9 ou 10 caracteπsée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de compnmes dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg a 500 mg.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022195579A1 (fr) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Dipalmitoyl-phosphatidyl-éthanol-amine conjuguée à l'acide hyaluronique en combinaison avec des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (ains) pour traiter ou soulager des maladies inflammatoires |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| FR2754256B1 (fr) | 1998-12-24 |
| FR2754256A1 (fr) | 1998-04-10 |
| AU4560597A (en) | 1998-05-05 |
| US5840753A (en) | 1998-11-24 |
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