JP2004501092A - ２−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用 - Google Patents

２−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2004501092

の新規のインドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物およびこれらの塩、これらの製造および医薬としての一般式（Ｉ）のインドール誘導体の使用に関する。

Description

【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化４】
Figure 2004501092
【０００３】
の新規のインドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物およびこれらの塩、これらの製造方法および抗腫瘍剤としての一般式Ｉのインドール誘導体の使用に関する。
【０００４】
本発明の課題は、哺乳動物における腫瘍を治療するための新規の作用物質を提供することである。
【０００５】
ドイツ特許公開ＤＥ２５０１４６８には、１−アルキル−２−ピリジニルカルボニル置換されたインドール化合物、その製造およびフィブリノゲン溶解薬または血栓溶解薬としてのその使用が記載されている。抗腫瘍作用は記載されていないし、また容易に想到できるものではない。
【０００６】
ベルギー特許ＢＥ６３７３５５には、中間生成物としての２−ベンゾイル置換されたインドール化合物を、グリニャール反応において相応する１−アミノ−アルキル−１−ヒドロキシ誘導体（フェニルインドリル−アルカノールアミン）へと反応させている。中間生成物の生物学的な作用は記載されていないし、平均的な当業者が容易に想到できるものでもない。
【０００７】
ドイツ特許公開ＤＥ２０３７９９８には、２−ベンゾイル−、２−アセチル、２−プロピオニルおよび２−ｐ−トルオイルインドールの製造方法が記載されており、その際、２−アシルインドールの部類は「比較的得難い」と記載されている。前記のベルギー特許６３７３５５によれば、フェニルインドリル−アルカノールアミン−鎮静薬を製造する際の中間生成物としての２−アシルインドールの使用が指示されている。着色剤、アルカロイド、植物ホルモンおよび蛋白質を製造するための２−アシルインドールの使用は単に言及されているのみであり、詳細な記載はない。薬剤としての２−アシルインドールの使用は開示されていないし、容易に想到できるものでもない。
【０００８】
次の表題を有するＪｏｈｎ Ａ． Ｊｏｕｌｅによる刊行物、”Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｌｉｃ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃ−Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｆｉｖｅ−ｍｅｍｂｅｒｅｄ Ｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｓ”、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ８６ＶＫ、７２００．６−１１、第４５〜６５頁には、第５０頁にヒドロキシ−２−インドリル−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−メタンの製造が、および第５４頁には２−ベンゾイルインドールの製造が、および第５５頁には２−シクロプロピカルボニルインドールの製造が記載されている。前記化合物の医薬のための使用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【０００９】
Ｄａｖｉｄ Ｓｔ． Ｃ． Ｂｌａｃｋ等による刊行物、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９年、第４２５〜４２６頁には、２−（ｐ−クロロフェニルカルボニル−）−３−メチル−４，６−ジメトキシ−インドールの製造およびインドール含有のマクロ環を合成する際の中間生成物としての使用が記載されている。
【００１０】
１９９７２年５月２日に査定された米国特許３，６６０，４３０には、Ｍｅｉｅｒ Ｅ． Ｆｒｅｅｄ等により３−フェニル置換された２−ベンゾイルインドール化合物、その製造およびＣＮＳ鎮静薬としてのその使用が記載されている。
【００１１】
１９７４年９月２４日に査定されたＵＳ特許３，８３８，１６７には、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｄ． Ｊｏｎｅｓにより２−アシル−インドール化合物の製造方法が記載されている。３位で非置換の２−ベンゾイルインドールのための唯一の例として２−（３−ブロモベンゾイル）−７−トリフルオロメチルインドールが挙げられている。ＣＮＣ鎮静薬としての使用に関して、前記のＵＳ特許３，６６０，４３０を参照のこと。
【００１２】
Ｍｉｃｈａｅｌ Ｄ． Ｖａｒｎｅｙ等による刊行物、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、３７、第２２７４〜２２８４頁には、２−ベンゾイル−（メタ位：Ｈ、トリフルオロメチルまたはメチル）および２−シクロヘキシルカルボニル−インドール化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を製造するための中間生成物として記載されている。該中間生成物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【００１３】
Ｇｏｒｄｏｎ Ｗ． Ｇｒｉｂｂｌｅ等による刊行物、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７、第５８９１〜５９８８頁には、２−（２−カルボキシ）−ベンゾイル−および５位で水素もしくはメトキシにより置換された２−（５−カルボキシ−ピリジン−４−イル−インドール誘導体が、ベンゾ［ｂ］カルバゾールもしくは６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾールを合成するための中間生成物として記載されている。該中間化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、また容易に想到できるものではない。
【００１４】
Ｓ． Ｃｅｎｉｎｉによる刊行物、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ： Ｃｈｅｍｉｃａｌ １１１（１９９６年）、第３７〜４１頁には、インドール環中で非置換の２−ベンゾイルインドールをパラジウムまたはルテニウムで触媒して合成することが記載されており、その際、フェニル環は３、４もしくは５位で水素、ハロゲン、メチルもしくはメトキシによる置換されている。製造される２−アシルインドールに関する生物学的作用は開示されていない。
【００１５】
Ｄａｖｉｄ Ｓｔ． Ｃ． ＢｌａｃｋおよびＬ． Ｃ． Ｈ． Ｗｏｎｇによる刊行物、Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｃｏｍｍ． １９８０年、第２００頁には、インドール位４〜７で塩素、メチルもしくはメトキシにより置換されている２−アシルインドールの合成が記載されている。製造される２−アシルインドールに関する生物学的な作用は開示されていないし、容易に想到できるものでもない。
【００１６】
Ｄａｖｉｄ Ｓｔ． Ｃ． Ｂｌａｃｋ等による刊行物、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３２巻、第１２号、第１５８７〜１５９０頁、１９９１年には、相応するカルビノール化合物を形成する、３−メチル−４，７−ジメトキシ−２−ベンゾイルインドールとヨウ化メチルとの反応が記載されている。出発化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【００１７】
Ｋａｍｅｔａｎｉ Ｔｅｔｓｕｊｉ等による刊行物、Ｙａｋｕｇａｋｕ−ｚａｓｓｈｉ、９１（９）、第１０３３〜１０３６頁（１９７１年）には、化合物２−ベンゾイル−５，６−メチレンジオキシ−インドールをβ−（ベンゾイル）−４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ−スチレンから製造するための方法が記載されている。
【００１８】
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｄ． ＪｏｎｅｓおよびＴｕｌｉｏ Ｓｕａｒｅｚによる刊行物、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、第３７巻、第２３号、１９７２年、第３６２２〜３６２３頁には、２−アシルインドールの製造方法が記載されている。製造される化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【００１９】
Ｖ． Ｉ． Ｇｏｒｇｏｓ等による刊行物、Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ、第１１号、第１４９０〜１４９２頁（ＵＤＣ５４７．７５６′７５７．０７の英訳：第１１７９〜１１８２）には５位または７位で窒素もしくはメトキシにより置換された２−ベンゾイルインドールの製造方法が記載されている。製造される化合物に関して生物学的作用は開示されていない。ソビエトの発明者証６９６０１６に関しても同じことが該当し、ここで前記の刊行物の著者等を発明者としてあげている。
【００２０】
意外なことに、一般式Ｉ
【００２１】
【化５】
Figure 2004501092
【００２２】
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳ構成要素を１つ以上有する）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳを１つ以上有する）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、相互に無関係に窒素原子（その際、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は窒素原子における遊離電子対を表す）を表すか、または基Ｒ３〜Ｒ６により置換された炭素原子を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方のＣ１〜Ｃ６−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳを１つ以上有する）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル（その際、直接隣接する２つの基は一緒に結合していてもよい）を表し；
Ｙは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、有利にはフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも１つ〜４つのＮ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている：ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；カルボキシ；カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよいを表し；
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表すか、ＮＨを表すか、または（同一の炭素原子において）ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の化合物、その立体異性体、その互変異性体、これらの混合物、ならびに薬学的に認容性のその塩を、哺乳動物における腫瘍疾患の治療のための薬剤を製造するために使用することができることが判明した。
【００２３】
本発明の特別な実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが請求項１記載のものを表すが、ただし、少なくとも基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つは直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；１つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２４】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが上記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ（その際、２つ目の酸素原子は選択的に基Ｒ４もしくはＲ６であってもよい）；有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；１つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２５】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが上記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシを表すことを特徴とする、上記の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２６】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが上記のものを表し、かつ基Ｒ４がメトキシを表すことを特徴とする、上記の実施態様による上記の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２７】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが上記のものを表し、かつ基Ｙが置換もしくは非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールまたは少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、上記の実施態様による一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２８】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが上記のものを表し、かつ基Ｙが（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されていることを特徴とする、上記の実施態様による一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００２９】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが上記のものを表し、かつ基Ｙが１−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、３，４−ジクロロ、２−もしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ−３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシにより置換されていることを特徴とする、上記の実施態様による一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用を提供する。
【００３０】
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物において抗有糸分裂作用を有する医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物においてチューブリン重合を直接および／または間接的に阻害する医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物、有利にはヒトにおいて腫瘍疾患を経口、非経口もしくは局所的に治療するための医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００３３】
本発明のもう１つの実施態様によれば、一般式Ｉ
【００３４】
【化６】
Figure 2004501092
【００３５】
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ）−アルキル、ＯもしくはＳ構成要素を１つ以上有する）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯもしくはＳを有する）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し；
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、相互に無関係に窒素原子（その際、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は窒素原子における遊離電子対を表す）を表すか、または基Ｒ３〜Ｒ６により置換された炭素原子を表し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方のＣ１〜Ｃ４−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯもしくはＳを有する）、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルを表し、その際、直接隣接する２つの基は一緒に結合していてもよく；
Ｙは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ１０〜Ｃ１４）−アリール、有利には１−もしくは２−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている：ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；カルボキシル；カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル；カルボキサミド；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよい；
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表すか、ＮＨを表すか、または（同一の炭素原子において）ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびに薬学的に認容性のその塩を提供するが、ただしその際、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素、Ｘ＝酸素であるか、またはＲ４＝Ｈの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Ｙ＝３−カルボキシ−ピリジン−４−イルおよびＲ４＝水素もしくはメトキシである式Ｉのラセミ化合物ならびに化合物２−シクロプロピルカルボニルインドールおよび２−シクロヘキシルカルボニルインドールを除外する。
【００３６】
薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための一般式Ｉ
【００３７】
【化７】
Figure 2004501092
【００３８】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、ＹおよびＲ１〜Ｒ６は請求項１３に記載のものを表す］の化合物を提供し、この場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素、Ｘ＝酸素であるか、またはＲ４＝Ｈの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Ｙ＝３−カルボキシ−ピリジン−４−イルおよびＲ４＝水素もしくはメトキシである式Ｉの化合物ならびに化合物２−シクロプロピルカルボニルインドールおよび２−シクロヘキシルカルボニルインドールを含む。
【００３９】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが請求項１１に記載のものを表し、ただし、基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つが直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、一般式Ｉの化合物を提供する。
【００４０】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシを表すことを特徴とする、式Ｉの化合物を提供する。
【００４１】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４がメトキシを表すことを特徴とする、式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが置換もしくは非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールまたは少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、式Ｉの化合物を提供する。
【００４３】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、もしくは水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されていることを特徴とする、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが１−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、３，４−ジクロロ、２−メトキシもしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ−３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシにより置換されていることを特徴とする、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本発明のもう１つの実施態様によれば薬剤として使用するための式Ｉの本発明による化合物を提供する。
【００４６】
本発明のもう１つの実施態様によれば式Ｉの本発明による化合物を製造する方法を提供し、これは工程：
ａ）相応する１−Ｎ−保護されたインドール誘導体もしくはヘテロインドール誘導体のリチオ化およびＺ−ＣＯ−Ｙとの反応、その際、Ｚは適切な脱離基、たとえばハロゲンを表す、またはＨ−ＣＯ−Ｙとの反応、その際、相応するメタノン誘導体もしくは相応する第三アルコールが得られ、該アルコールを場合によりメタノン誘導体へと酸化することができる、
ｂ）場合により保護基の分離および
ｃ）場合により自体公知の方法による、反応基とのさらなる反応
を特徴とする。
【００４７】
本発明のもう１つの実施態様によれば、式Ｉの本発明による化合物少なくとも１種を、場合により通例の医薬品添加剤および／または担体物質と一緒に含有する薬剤を提供する。
【００４８】
本発明のもう１つの実施態様によれば式Ｉの本発明による化合物少なくとも１種を、場合により通例の医薬品添加剤および／または担体物質と一緒に含有する抗腫瘍剤を提供する。
【００４９】
本発明のもう１つの実施態様によれば一般式Ｉの本発明による化合物少なくとも１種を、場合により通例の医薬品添加剤および／または担体物質と一緒に含有する本発明による薬剤を通例の医薬投与形にする製造方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう１つの実施態様によれば式Ｉの本発明による化合物少なくとも１種の有効量を、場合により通例の医薬品添加剤および／または担体物質と一緒に通例の医薬投与形にする、本発明による抗腫瘍剤の製造方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう１つの実施態様によれば、経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができることを特徴とする本発明による薬剤を提供する。
【００５２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができることを特徴とする本発明による抗腫瘍剤を提供する。
【００５３】
式Ｉの本発明による化合物は、自体公知の方法で、たとえば次の方法により製造することができる：
ａ）インドール誘導体のリチオ化および相応するメタノンへの反応：
【００５４】
【化８】
Figure 2004501092
【００５５】
ｂ）フェニルスルホニル保護基の除去：
【００５６】
【化９】
Figure 2004501092
【００５７】
ｃ）Ｒ１＝５−ベンジルオキシのためのメタノンのさらなる反応：
【００５８】
【化１０】
Figure 2004501092
【００５９】
Ｒ１が水素またはフェニルスルホニル基を表す上記の一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの残りの化合物を製造するために貴重な中間生成物である。
【００６０】
出発物質として使用される化合物は、一部市販されているか、もしくは文献から公知であり、文献から公知の方法により得られ、さらにその製造を実施例中に記載する。文献から公知の方法はたとえばＬ． およびＭ． Ｆｉｅｓｅｒ、Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ、第２版、１９７９年、第１４１７〜１４８３頁ならびに第１４８１〜１４８３頁に引用されている文献、Ｈｏｂｅｎ−Ｗｅｙｌ−Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ ＣｈｅｍｉｅおよびにＵｌｌｍａｎｓ Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ ｄｅｒ ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅに記載されている。
【００６１】
さらに得られる一般式Ｉの化合物をそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。たとえばラセミ体として生じる、得られる一般式Ｉの化合物を自体公知の方法によりその鏡像異性体に、および少なくとも２つの非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物をその物理化学的な違いに基づいて自体公知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、そのジアステレオマーに分割することができ、これらはラセミ体の形で生じた場合には引き続き上記のとおりエナンチオマーに分割することができる。
【００６２】
エナンチオマーの分離は有利にはキラルな相を用いてカラム分離により、または光学的に活性な溶剤からの再結晶により、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、たとえばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることにより行う。
【００６３】
さらに、得られる式Ｉの化合物は、無機もしくは有機酸を用いてその塩に、特に医薬としての使用のために薬学的および生理学的に認容性の塩に変えることができる。このために酸としてたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸もしくはマレイン酸が考えられる。
【００６４】
さらに式Ｉの化合物は、酸基、たとえばカルボキシル基を有している場合には、所望の場合には無機もしくは有機塩基によりその塩に、特に医薬としての使用のためにその生理学的に認容性の塩に変えることができる。この場合、塩基としてたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが考えられる。
【００６５】
すでに冒頭で述べたように、一般式Ｉの新規の化合物およびこれらの塩は貴重な特性を有する。式Ｉの本発明による化合物は、たとえば貴重な薬理学的特性を有する。特に式Ｉの化合物は、抗腫瘍剤として、および癌患者の化学療法において使用することができる。式Ｉの化合物は、細胞分裂を阻害し（抗有糸分裂作用）、かつこのことにより腫瘍の成長を阻害する。さらに本発明による化合物は、間接的に、もしくは直接、チューブリン重合を阻害する。細胞分裂の阻害は細胞周期における腫瘍細胞の停止によって行うことができ、次いでこのことが細胞死（アポトーシス）につながる。さらに式Ｉの化合物は、体内での転移の形成および広がりを防止もしくは低減するために適切である。これらはさらに抗血管形成能を有しており、かつ抗腫瘍作用物質として腫瘍血管新生の阻害により適用することができる。
【００６６】
以下の実施例は本発明を制限することなく詳細に説明する。
【００６７】
本発明による１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノールを製造するための一般的な方法
−７８℃で無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の無水ジイソプロピルアミン２．２３ｍｌ（１５．９ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム９．９ｍｌ（１５．９ミリモル）を滴下した。この温度で１０分攪拌した後、０℃に加温し、かつさらに３０分、攪拌した。無水ＴＨＦ２２ｍｌ中の相応する１−フェニルスルホニルインドール（成分Ａ）（１４．０ミリモル）の溶液を１０分以内に添加した。反応混合物を０℃で３０分攪拌し、かつ引き続き−７８℃に冷却した。相応するアルデヒド（成分Ｂ）（１５．４ミリモル）を無水ＴＨＦ１５ｍｌ中に溶解し、かつ滴加した。室温まで（一夜で）加温した後、該混合物に１％ＨＣｌを添加して１００ｍｌとした。有機相を分離し、水相をその都度酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合した有機相を１０％の炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を留去した後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、またはエタノールから再結晶させる。
【００６８】
例１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノール
融点：５１〜５２℃。
【００６９】
例２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：７５〜７６℃。
【００７０】
例３
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：１２１〜１２２℃。
【００７１】
例４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシ−ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノール
融点：７８〜７９℃。
【００７２】
例５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノール
融点：１１９〜１２０℃。
【００７３】
例６：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ピリジニル−カルボアルデヒド
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ピリジニル）−１−メタノール
融点：１４６℃（分解）。
【００７４】
例７：
成分Ａ：４−ヒドロキシ（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール）
成分Ｂ：４−シアノベンズアルデヒド
４−ヒドロキシ（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）メチル−１−ベンゼンカルボニトリル
融点：１５０℃（分解）。
【００７５】
例８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−イソキノリニル−カルボアルデヒド
４−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノール
融点：１３８〜１３９℃。
【００７６】
例９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−イソキノリニルカルボアルデヒド
１−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノール
融点：１６７〜１６８℃。
【００７７】
本発明による１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンを製造するための一般的な方法
無水ＴＨＦ３０ｍｌ中の無水ジイソプロピルアミン４．０１ｍｌ（２８．６ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム１７．８ｍｌ（２８．６ミリモル）を滴下した。この温度で１０分攪拌した後、０℃に加温した。無水ＴＨＦ３５ｍｌ中の相応する１−フェニルスルホニルインドール（成分Ａ）（２６．０ミリモル）の溶液を１０分以内に添加した。反応混合物を０℃で６０分攪拌し、かつ引き続き−７８℃に冷却した。この混合物を、予め−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ４０ｍｌ中の相応するカルボン酸塩化物（成分Ｂ）（３０ミリモル）の溶液に添加した。この温度で６０分攪拌した後、該バッチを５％炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去した。残留物をエーテル中に溶解し、かつ結晶化が開始するまで石油エーテルを添加した。生成物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。
【００７８】
例１０
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４２〜１４３℃。
【００７９】
例１１：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４３℃。
【００８０】
例１２：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１０１〜１０３℃。
【００８１】
例１３：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：６６〜６８℃。
【００８２】
例１４：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃。
【００８３】
例１５：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６７〜１６９℃。
【００８４】
例１６：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１３℃。
【００８５】
例１７：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５５〜１５７℃。
【００８６】
例１８：
成分Ａ：３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
３−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例１９：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５７〜１５８℃。
【００８７】
例２０：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２７℃。
【００８８】
例２１：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例２２：
成分Ａ：５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例２３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４８℃。
【００８９】
例２４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１７９℃。
【００９０】
例２５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８１℃。
【００９１】
例２６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３０℃。
【００９２】
例２７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：６２〜６４℃。
【００９３】
例２７Ａ：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：７５℃（分解）。
【００９４】
例２７Ｂ：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，５−ジメトキシ安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２２〜１２３℃。
【００９５】
例２８：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ピリジニル−カルボン酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ピリジニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２５℃。
【００９６】
例２９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−ピリジニル−カルボン酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−ピリジニル）−１−メタノン
融点：２０７℃。
【００９７】
例３０：
成分Ａ：４−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−シアノ−安息香酸塩化物
４−（１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルカルボニル）−１−ベンゾールカルボニトリル
融点：１７５〜１７７℃。
【００９８】
例３１：
成分Ａ：２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール）
成分Ｂ：２−フルオロ−安息香酸塩化物
２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１９９〜２０５℃。
【００９９】
例３２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，６−ジフルオロ−安息香酸塩化物
２，６−ジフルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１２４℃。
【０１００】
例３３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メチル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１４９〜１５３℃。
【０１０１】
例３４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−トリフルオロメチルフェニル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１７５〜１７７℃。
【０１０２】
例３５：
成分Ａ：４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−フルオロ−安息香酸塩化物
４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１２３〜１２８℃。
【０１０３】
例３６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４−ジクロロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジクロロフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４４℃。
【０１０４】
例３７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−クロロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１４６〜１４８℃。
【０１０５】
例３８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ブロモ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ブロモフェニル）−１−メタノン
融点：１４５〜１４８℃。
【０１０６】
例３９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４０〜１４２℃。
【０１０７】
例４０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ペンチルオキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ペンチルオキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１８〜１２０℃。
【０１０８】
例４１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−ナフチル−カルボン酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（１−ナフタレニル）−１−メタノン
融点：２２５〜２２８℃。
【０１０９】
例４２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ｔ−ブチル−安息香酸塩化物
４−ｔ−ブチルフェニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル−１−メタノン）
融点：１６１〜１６３℃。
【０１１０】
例４３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，３−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２８℃。
【０１１１】
例４４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，３，４−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：５７〜５９℃。
【０１１２】
例４５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メチル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１２６〜１２７℃。
【０１１３】
例４６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−エチル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−エチルフェニル）−１−メタノン
融点：１０７〜１０８℃。
【０１１４】
例４７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−プロピル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−プロピルフェニル）−１−メタノン
融点：１１２〜１１４℃。
【０１１５】
例４８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−クロロ−６−フルオロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メタノン
融点：１３０℃。
【０１１６】
例４９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２，５−ジメチル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２，５−ジメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６４℃。
【０１１７】
例５０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−ニトロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９１℃。
【０１１８】
例５１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−アミノ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノフェニル）−１−メタノン
例５２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−ニトロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２２８〜２３０℃。
【０１１９】
例５３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−アミノ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノフェニル）−１−メタノン
融点：１８９〜１８９℃。
【０１２０】
例５４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−ニトロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１６１〜１６２℃。
【０１２１】
例５５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−アミノ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−アミノフェニル）−１−メタノン
例５６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１８０℃。
【０１２２】
例５７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−アミノ−３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例５８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メチル−３−ニトロ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２１０〜２１１℃。
【０１２３】
例５９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−アミノ−２−メチル−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：２０６〜２０７℃。
【０１２４】
例６０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：シクロプロピルカルボン酸塩化物
シクロプロピル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１１８〜１２０℃。
【０１２５】
例６１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：シクロブチルカルボン酸塩化物
シクロブチル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１４６〜１４７℃。
【０１２６】
例６２：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：２０５〜２０７℃。
【０１２７】
例６３：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−クロロ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５２℃。
【０１２８】
例６４：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−クロロ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：６３〜６５℃。
【０１２９】
例６５：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−メトキシ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：７０〜７２℃。
【０１３０】
例６６：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５２℃。
【０１３１】
例６７：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１１５〜１１６℃。
【０１３２】
例６８：
成分Ａ：５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−ベンジルオキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３１℃。
【０１３３】
例６９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：４−イソキノリル−カルボン酸塩化物
４−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１８９〜１９０℃。
【０１３４】
例７０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドール
成分Ｂ：１−イソキノリル−カルボン酸塩化物
１−イソキノリニル（５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２００℃。
【０１３５】
例７１：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２５℃。
【０１３６】
例７２：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３９〜１４０℃。
【０１３７】
例７３：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８０〜１８１℃。
【０１３８】
例７４：
成分Ａ：１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９５℃（分解）。
【０１３９】
例７５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例７６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例７７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例７８：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例７９：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル−１−メタノン
例８０：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
例８１：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
例８２：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
例８３：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
例８４：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９７〜１９８℃。
【０１４０】
例８５：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３−メトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４７〜１４９℃。
【０１４１】
例８６：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：２，４−ジメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３２℃。
【０１４２】
例８７：
成分Ａ：５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
成分Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−安息香酸塩化物
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９１℃。
【０１４３】
本発明による１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンを製造するための一般的な方法
方法Ａ：相応するＮ保護されたメタノン誘導体（出発成分）（１．８ミリモル）を１０％の水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）とからなる混合物中で２〜１５時間加熱して還流させた（ＤＣコントロール）。室温に冷却した後、該溶液を水１００ｍｌに注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶させた。
【０１４４】
方法Ｂ：相応するＮ保護されたメタノン誘導体（出発成分）（１．８ミリモル）とテトラブチルアンモニウムフルオリド３水和物０．７９ｇ（２．５ミリモル）とからなる混合物をＴＨＦ／メタノール１：１ ２０ｍｌ中で加熱して還流させた。反応終了後（３０分〜４時間、ＤＣコントロール）、冷却し、かつ混合物を水１００ｍｌに注いだ。酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。生成物が晶出しはじめるまで、溶剤を徐々に濃縮した。
【０１４５】
例８８：
出発成分：例１０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１４５〜１４７℃。
【０１４６】
例８９：
出発成分：例１１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２９〜１３０℃。
【０１４７】
例９０：
出発成分：例１２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２６℃。
【０１４８】
例９１：
出発成分：例１３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３４〜１３５℃。
【０１４９】
例９２：
出発成分：例１４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４８〜１５０℃。
【０１５０】
例９３：
出発成分：例１５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃。
【０１５１】
例９４：
出発成分：例１６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３１℃。
【０１５２】
例９５：
出発成分：例１７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２４〜１２６℃。
【０１５３】
例９６：
出発成分：例１８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
３−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３８〜１４４℃。
【０１５４】
例９７：
出発成分：例１９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５〜１６７℃。
【０１５５】
例９８：
出発成分：例２０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１９９〜２０２℃。
【０１５６】
例９９：
出発成分：例２１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０１５７】
例９９Ａ：
出発成分：例ＸＸに記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１８７℃。
【０１５８】
例９９Ｂ：
出発成分：例ＹＹに記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４１〜１４２℃。
【０１５９】
例１００：
出発成分：例２２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メチル−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０２〜２０３℃。
【０１６０】
例１０１：
出発成分：例２３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１６２℃。
【０１６１】
例１０２：
出発成分：例２４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１２７℃。
【０１６２】
例１０３：
出発成分：例２５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１４７〜１４８℃。
【０１６３】
例１０４：
出発成分：例２６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５℃。
【０１６４】
例１０５：
出発成分：例２７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６０〜１６１℃。
【０１６５】
例１０６：
出発成分：例２９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−ピリジニル）−１−メタノン
融点：２０１℃。
【０１６６】
例１０７：
出発成分：例３０（？）に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
４−（１Ｈ−２−インドリルカルボニル−１−ベンゼンカルボン酸
融点：＞２２０℃。
【０１６７】
例１０８：
出発成分：例３１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
２−フルオロフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１４５℃。
【０１６８】
例１０９：
出発成分：例（？）に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６５℃。
【０１６９】
例１１０：
出発成分：例３３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１２０℃。
【０１７０】
例１１１：
出発成分：例３４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１９３〜１９５℃。
【０１７１】
例１１２：
出発成分：例３５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
４−フルオロフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１６８℃。
【０１７２】
例１１３：
出発成分：例３６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４−ジクロロフェニル）−１−メタノン
融点：１９０〜１９２℃。
【０１７３】
例１１４：
出発成分：例３７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１９１〜１９３℃。
【０１７４】
例１１５：
出発成分：例３８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ブロモフェニル）−１−メタノン
融点：１８８〜１９０℃。
【０１７５】
例１１６：
出発成分：例３９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２１０〜２１１℃。
【０１７６】
例１１７：
出発成分：例４０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ペンチルオキシフェニル）−１−メタノン
融点：１３９〜１４１℃。
【０１７７】
例１１８：
出発成分：例４１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（１−ナフタレニル）−１−メタノン
融点：１７４〜１７５℃。
【０１７８】
例１１９：
出発成分：例４２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
４−ｔ−ブチルフェニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル−１−メタノン）
融点：２０４〜２０７℃。
【０１７９】
例１２０：
出発成分：例４３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，３−ジメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０１８０】
例１２１：
出発成分：例４４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５６℃。
【０１８１】
例１２２：
出発成分：例４５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：２００℃。
【０１８２】
例１２３：
出発成分：例４６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−エチルフェニル）−１−メタノン
融点：１５４〜１５５℃。
【０１８３】
例１２４：
出発成分：例４７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−プロピルフェニル）−１−メタノン
融点：１４５〜１４６℃。
【０１８４】
例１２５：
出発成分：例４８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１−メタノン
融点：１６８〜１７０℃。
【０１８５】
例１２６：
出発成分：例４９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２，５−ジメチルフェニル）−１−メタノン
融点：１５２〜１５３℃。
【０１８６】
例１２７：
出発成分：例５０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１８５〜１８７℃。
【０１８７】
例１２８：
出発成分：例５１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノフェニル）−１−メタノン
融点：１４４〜１４５℃。
【０１８８】
例１２９：
出発成分：例５２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２２１〜２２２℃。
【０１８９】
例１３０：
出発成分：例５３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノフェニル）−１−メタノン
。
【０１９０】
例１３１：
出発成分：例５４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−ニトロフェニル）−１−メタノン
。
【０１９１】
例１３２：
出発成分：例５５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−アミノフェニル）−１−メタノン
。
【０１９２】
例１３３：
出発成分：例５６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：２１２℃（分解）。
【０１９３】
例１３４：
出発成分：例５７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０１９４】
例１３５：
出発成分：例５８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メチル−３−ニトロフェニル）−１−メタノン
融点：１９９〜２００℃。
【０１９５】
例１３６：
出発成分：例５９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−メタノン
融点：１６３〜１６５℃。
【０１９６】
例１３７：
出発成分：例６０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
シクロプロピル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２０５〜２０７℃。
【０１９７】
例１３８：
出発成分：例６１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
シクロブチル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１７５〜１７９℃。
【０１９８】
例１３９：
出発成分：例６２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：１８７〜１８８℃。
【０１９９】
例１４０：
出発成分：例６３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１６３〜１６５℃。
【０２００】
例１４１：
出発成分：例６４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−クロロフェニル）−１−メタノン
融点：１８８〜１９０℃。
【０２０１】
例１４２：
出発成分：例６５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（４−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５５〜１５７℃。
【０２０２】
例１４３：
出発成分：例６６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６５〜１６７℃。
【０２０３】
例１４４：
出発成分：例６７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５０〜１５１℃。
【０２０４】
例１４５：
出発成分：例６８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１５３〜１５４℃。
【０２０５】
例１４６：
出発成分：例６９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
４−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：２２８〜２３０℃。
【０２０６】
例１４７：
出発成分：例７０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
融点：１７５℃。
【０２０７】
例１４８：
出発成分：例７１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２１１〜２１３℃。
【０２０８】
例１４９：
出発成分：例７２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン
融点：１６６〜１６８℃。
【０２０９】
例１５０：
出発成分：例７３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０５〜２０６℃。
【０２１０】
例１５１：
出発成分：例７４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：２０８〜２１０℃（分解）。
【０２１１】
例１５２：
出発成分：例７５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１２】
例１５３：
出発成分：例７６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１３】
例１５４：
出発成分：例７７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１４】
例１５５：
出発成分：例７８に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１５】
例１５６：
出発成分：例７９に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルフェニル−１−メタノン。
【０２１６】
例１５７：
出発成分：例８０に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１７】
例１５８：
出発成分：例８１に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１８】
例１５９：
出発成分：例８２に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２１９】
例１６０：
出発成分：例８３に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２２０】
例１６１：
出発成分：例８４に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２２１】
融点：１９０℃。
【０２２２】
例１６２：
出発成分：例８５に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３−メトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２２３】
融点１５０℃。
【０２２４】
例１６３：
出発成分：例８６に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２２５】
融点１００℃（分解）。
【０２２６】
例１６４：
出発成分：例８７に記載の化合物
方法ＡまたはＢ
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン。
【０２２７】
融点２３３℃。
【０２２８】
あるいはＮ−保護され、置換されたインドール誘導体と相応するニトリル化合物とを以下に記載する製造例により反応させることにより本発明による化合物を製造することもできる。
【０２２９】
例１４７（別の方法により製造）：
化合物：１−イソキノリニル（５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル）−１−メタノン
−７８℃に冷却した、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−メトキシインドール（５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５．５ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ、アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を滴下した。３０分後、−７８℃でＴＨＦ２ｍｌ中に溶解した１−シアノイソキノリン（７．５ミリモル）の溶液を徐々に滴加した。一夜で徐々に昇温させた（１６時間）。暗褐色の溶液に、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン＝４：１からなる混合物５０ｍｌを添加し、室温で９０分攪拌し、ジクロロメタン３０ｍｌで抽出し、有機相を水、飽和炭酸カリウム溶液およびふたたび水で（それぞれ２０ｍｌ）洗浄し、かつ溶剤を真空下で除去した。得られた褐色の油状物をエタノール１０ｍｌ中に懸濁させ、かつ氷水３０ｍｌに注いだ。緑褐色の沈殿物を濾過により単離し、かつカラムクロマトグラフィーにより常圧でシリカゲル６０（溶離剤ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１）で精製した。収率：１６０ｍｇ（１０％）、黄色の針状物。
【０２３０】
アザインドールのＮ−酸化物の製造およびその誘導化のための一般的な方法
Ｎ−酸化物の製造：
ピリジン誘導体１．００ミリモルにジクロロメタン２０ｍｌ中０℃でｍ−クロロ過安息香酸２ミリモルを添加した。室温に昇温させ、かつこの温度で２４時間攪拌した。濃ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍｌの添加後、有機相を分離し、かつ水相をその都度ジクロロメタン２５ｍｌで１０回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４により乾燥させ、かつ溶剤を除去した。残留する残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、その際、生成物が粉末状の沈殿物として得られた（収率：６５％）。
【０２３１】
例１６４：
出発成分：例１５０に記載の化合物
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−メタノン
融点：９０〜９２℃。
【０２３２】
Ｎ−オキシドと無水酢酸との反応：
Ｎ−オキシド０．５ミリモルに無水酢酸１５ｍｌを添加した。水１滴を添加後、１２時間還流させた。ＤＣコントロールにより原料が反応し終わったら、溶剤を除去し、かつ残留物を少量のジクロロメタンにとり、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶剤を除去し、かつ残留物にジエチルエーテルを添加した後、生成物が粉末状の沈殿物として得られた（６０％）。
【０２３３】
例１６５：
出発成分：例ＸＸＸに記載の化合物
６−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］エタノエート
融点１５１〜１５２℃。
【０２３４】
本発明によるＮ−保護された１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノンを製造するための一般的な方法
相応する１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン（出発生成物）（５．０モル）、相応するアミノアルキルクロリド（１５．０ミリモル）の塩酸塩および炭酸カリウム４０．０ミリモルの混合物を無水アセトン５０ｍｌ中で１４時間加熱して還流させた。冷却後、反応混合物を水２５０ｍｌに注ぎ、かつジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３５】
例１６６：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：３８〜４０℃。
【０２３６】
例１６７：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：５１〜５２℃。
【０２３７】
例１６８：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（２−ピロリジノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：６８〜７１℃。
【０２３８】
例１６９：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（２−ピペリジノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：５５〜５７℃。
【０２３９】
例１７０：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：６６〜６８℃。
【０２４０】
例１７１：
例１０１に記載の出発生成物
５−メトキシ−１−（２−フェニルメチルメチルオキシエチル）−１Ｈ−２−インドリルフェニル−１−メタノン
融点：９５〜９７℃。
【０２４１】
その他の例は次のものである：
例１７２：
３−エトキシ−５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−ニトロフェニル）−１−メタノン
例１７３：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（２−チエニル）−１−メタノン
例１７４：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−フルオロ−フェニル）−１−メタノン
例１７５：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−メタノン
例１７６：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−ジフルオロメチルチオ−フェニル）−１−メタノン
例１７７：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メタノン
例１７８：
５−メトキシ−１Ｈ−２−インドリル（３−ブタノイルオキシフェニル）−１−メタノン。
【０２４２】
薬理試験の結果
選択された腫瘍モデルにおけるインビトロ試験により次の薬理活性が明らかになった。
【０２４３】
例１：抗腫瘍作用
樹立細胞系を用いた増殖試験において、物質Ｄ−６４１３１（例１０１）、Ｄ−６８１４３（例１０２）、Ｄ−６８１４４（例１０３）、Ｄ−６８１５０（例１１６）およびＤ−６８１７２（例１０５）をその抗増殖活性に関して試験した。使用される試験は細胞のデヒドロゲナーゼ活性を測定し、かつ細胞バイタリティーと、間接的に細胞数の測定を可能にする。使用される細胞系はヒトのグリオーマ細胞系Ａ−１７２（ＡＴＣＣ　ＣＲＬ−１６２０）、Ｕ１１８（ＡＴＣＣ　ＨＴＢ−１５）およびＵ３７３（ＡＴＣＣ　ＨＴＢ−１７）、ラットのグリオーマ細胞系Ｃ６（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ１０７）ならびにヒトの子宮頚癌細胞系ＫＢ／ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ　ＣＣＬ１７）である。これらはＡＴＣＣから得られ、かつ培養された、極めて良好に特徴付けられた樹立細胞系である。
【０２４４】
第１表および図１にまとめた結果は、前記の物質の極めて効力のある抗腫瘍活性作用を示している。比較可能な最大阻害につながる、濃度に依存した作用が顕著である。その際、定義された効果を測定することができる：Ｄ−６８１４４＞Ｄ−６８１５０≧Ｄ−６４１３１＋Ｄ−６８１４３＞Ｄ−６８１７２（Ｄ−６８１７２からＤ−６８１４４へと増大する抗腫瘍活性効力）。この効果の順序は全ての試験された細胞系において観察され、かつ定義された分子作用メカニズムに関する示唆として評価することができる。
【０２４５】
第１表
グリオーマ細胞系Ｃ６、Ａ−１７２、Ｕ１１８、Ｕ３７３ならびに子宮頚癌細胞系ＨｅＬａ／ＫＢにおけるＸＴＴ細胞毒性試験における種々の誘導体の抗腫瘍活性効力。濃度−効果試験からのＩＣ５０をｎＭで記載。カッコの中は、試験を複数回実施した場合の独立した試験の数を記載している。
【０２４６】
【表１】
Figure 2004501092
【０２４７】
図１
ＫＢ／ＨｅＬａ子宮頚癌細胞系におけるＸＴＴ細胞毒性試験における種々の誘導体の、濃度に依存した抗腫瘍活性のグラフ
【０２４８】
【外１】
Figure 2004501092
【０２４９】
例２：蛍光細胞分析分離による細胞周期の分析
物質Ｄ−６４１３１（例１０１）、Ｄ−６８１４４（例１０３）およびＤ−６８１５０（例１１６）をヒトのグリオブラストーマア細胞系Ｕ３７３において蛍光細胞分析分離装置（ＦＡＣＳ）によりさらに試験した。選択された方法により、細胞周期特異的な物質効果の検出が可能である。このためにＤＮＡ含有率の測定により細胞周期のＧ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期の細胞の割合を測定した。図２にはこの分析の結果がまとめられている。有糸分裂の中期（細胞分裂のＭ期；２Ｎのクロモゾーム）の細胞の割合が記載されている。全ての試験した物質に関して、有糸分裂中の細胞の、濃度に依存した停止が検出可能であり、これは第１表および図１に示した抗増殖作用に相関する。従って物質は細胞分裂の阻害により成長停止につながり、これはその後、腫瘍細胞の死滅（アポトーシス）につながる。
【０２５０】
図２
物質により処理したＵ３７３グリオーマ細胞の細胞周期の、ＦＡＣＳを用いた分析。２Ｎのクロモゾームを有する細胞、つまり有糸分裂中期の細胞の百分率を物質濃度との関数として記載する。
【０２５１】
【外２】
Figure 2004501092
【０２５２】
本発明による化合物Ｄ−６８１４４（例１０３）と、Ｍｅｄａｒｄｅ等の刊行物に記載の化合物１ｄ／４ｄの生物学的活性の比較
Ｍ． Ｍｅｄａｒｄｅ等、１９９８年の刊行物、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３３巻、第７１〜７７頁には、コンブレスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体が記載されており、これは腫瘍細胞系Ｐ３８８（白血病、マウス）、Ａ５４９（肺ガン、ヒト）、ＨＴ２９（結腸癌、ヒト）およびＭｅｌ２８（メラノーマ、ヒト）における増殖アッセイにおいて、抗腫瘍作用を有する。使用される試験系列は前記の試験系列と比較可能である。前記の腫瘍細胞を該物質で７２時間処理し、かつ細胞数を直接（Ｐ３８８）もしくは間接的にクリスタルバイオレット染色により（Ｍｅｌ２８、Ａ５４９、ＨＴ２９）測定した。公知の化合物１−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルボニルメチル−インドール（化合物４ｄ）はこの試験でＩＣ５０＝０．３〜０．６μＭの阻害活性を示し、公知の化合物１−メチル−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルボニルメチル−インドール（化合物１ｄ）は、ＩＣ５０＝３．６〜８．９μＭの阻害活性を有する。これに対して本発明による化合物Ｄ−６８１４４は、多様なグリオーマ細胞系においてＩＣ５０＝０．００５〜０．０１５μＭの阻害活性を示す。意外にも本発明による化合物Ｄ−６８１４４はＭｅｄａｒｄｅ等の刊行物に記載されている化合物４ｄより４０〜６０倍活性である。
【０２５３】
使用される方法の記載
細胞デヒドロゲナーゼ活性に関するＸＴＴ試験
接着性の成長腫瘍細胞系Ｃ６、Ａ−１７２、Ｕ１１８、Ｕ３７３およびＨｅＬａ／ＫＢを標準条件下でガス処理培養チャンバ中、３７℃、ＣＯ２　５％および空気湿度９５％で培養した。試験日１日目に細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにより溶解し、かつ遠心分離によりペレット化した。引き続き、細胞ペレットをそれぞれの培地中に相応する細胞数で再懸濁させ、かつ９６ウェルのマイクロタイタープレートへ移した。次いで該プレートを一夜、ガス処理培養チャンバ中で培養した。試験物質をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック溶液として調製し、かつ試験日２日目に培地で相応する濃度に希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつガス処理チャンバ中で４５時間培養した。コントロールとして試験物質で処理していない細胞を使用した。ＸＴＴアッセイのためにＸＴＴ（３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム）１ｍｇ／ｍｌをフェノールレッドの添加なしでＲＰＭＩ−１６４０媒体中に溶解した。付加的にホスフェートで緩衝した塩溶液（ＰＢＳ）中のＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）０．３８３ｍｇ／ｍｌの溶液を製造した。試験日４日目に、試験物質を添加して４５時間培養した細胞プレートにＸＴＴ−ＰＭＳ−溶液７５μｌ／ウェルをピペットで移した。このために使用直前にＸＴＴ溶液を５０：１（体積：体積）の比率でＰＭＳ溶液と混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養チャンバ中でさらに３時間培養し、かつ光度計で光学密度（ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。測定されたＯＤ４９０ｎｍによりコントロールに対する阻害のパーセント値を算出し、かつ濃度−作用曲線の形で半対数的にプロットした。ＩＣ５０を濃度−作用曲線からの回帰分析によりＧｒａｐｈｐａｄプログラムにより算出した。
【０２５４】
ＦＡＣＳによる細胞周期の分析
Ｕ３７３グリオーマ細胞を接着性の、サブ融合性（ｓｕｂｋｏｎｆｌｕｅｎｔ）培養中で該物質と共に２４時間処理し、引き続き溶解し、かつＰＢＳで１回洗浄した。合計で５×１０６細胞／測定点を、８０％のメタノール１ｍｌ中で固定し（−２０℃）、氷中に３０分置き、かつ４℃で貯蔵した。ＦＡＣＳ分析のために細胞をＰＢＳ中でサポニン０．１％、ヨウ化プロピジウム（Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄ）２０μｇ／ｍｌおよびＲＮＡｓｅ Ａ１ｍｇ／ｍｌと共に３７℃で３０分間培養した。ＰＢＳ／サポニン緩衝液中で洗浄後、細胞をＣａｌｉｂｕｒフロー血球計算器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で分析した。
【０２５５】
選択された腫瘍モデル中のインビトロ試験は次の薬理活性を示した。
【０２５６】
例３：選択された化合物のチューブリン阻害および細胞毒活性
選択された化合物をインビトロ試験において牛脳の重合の阻害に関して試験した。この試験では重合および脱重合のサイクルにより精製されたチューブリンを使用し、これをＧＴＰの添加および加熱により重合させる。第１表にはチューブリンの重合阻害のＩＣ５０値が記載されている。参照物質としてビンクリスチンおよびコルヒチンを公知のチューブリン阻害剤として参照する。極めて効力のある阻害剤としてたとえば０．８１および０．３９μＭのＩＣ５０値を有するＤ−７０３１６およびＤ−８１１８７が際だっている。
【０２５７】
第１表にはさらに、ヒトの子宮頚癌細胞系ＨｅＬａ／ＫＢにおいて試験した化合物の細胞毒もしくは成長阻害活性が記載されている。ここでいくつかの化合物が細胞毒性の高い作用物質であることが明らかになる。たとえばＤ−６４１３１、Ｄ−６８１４４、Ｄ−７０３１６およびＤ−８１１８７が際だっている。
【０２５８】
【表２】
Figure 2004501092
【０２５９】
【表３】
Figure 2004501092
【０２６０】
【表４】
Figure 2004501092
【０２６１】
【表５】
Figure 2004501092
【０２６２】
例４：ＲＫＯｐ２１モデルにおける細胞周期特異的な作用
細胞周期特異的な作用を試験するためのモデルとしてＲＫＯｐ２１細胞系を使用した（Ｍ． Ｓｃｈｍｉｄｔ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９（２０）：２４２３〜９、２０００年）。ＲＫＯはヒトの結腸癌系であり、ここで細胞周期阻害物質ｐ２１ｗａｆ１はエクジソン発現系により誘導されて発現し、かつＧ１期およびＧ２期における細胞周期停止につながる。非特異的に作用する物質は、Ｇ１期またはＧ２期におけるＲＫＯ細胞が停止しているかまたはしていないかに無関係に増殖を阻害する。細胞周期特異的な物質、たとえばチューブリン阻害剤はこれに対して細胞が停止しておらず、かつ細胞周期が連続する場合にのみ細胞毒性である。第２表には、ｐ２１ｗａｆ１の発現あり／発現なしの選択された化合物の細胞毒もしくは成長阻害活性が示されている。試験した全ての化合物はｐ２１ｗａｆ１が誘導された状態でわずかな細胞毒活性をしめすか、または細胞毒活性を示さなかった。このことにより、すでにＧ２期／Ｍ期における細胞周期でＦＡＣＳ分析において測定された停止および試験した化合物の細胞周期特異的な作用が強調される。
【０２６３】
【表６】
Figure 2004501092
【０２６４】
例５：ヌードマウスにおけるヒトの腫瘍異種移植実験でのＤ−６４１３１の活性
ヌードマウスにおけるインビボ発現のために皮下に移植したヒトのメラノーマＭＥＸＦ９８９もしくは横紋筋肉腫ＳＸＦ４６３の腫瘍フラグメントを使用した。Ｄ−６４１３１を１００用量および２００ｍｇ／ｋｇ（ビヒクル　ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ ８０ ０．０５％）で２週間にわたり（毎週５回投与、月曜日から金曜日）経口投与した。両方の腫瘍を用いた実験でＤ−６４１３１の極めて良好な効果が明らかになった。モデルＭＥＸＦ９８９では８１％（２００ｍｇ／ｋｇ／日）もしくは６６％（１００ｍｇ／ｋｇ／日）の成長阻害が達成された。モデルＳＸＦ４６３中では２００ｍｇ／ｋｇの高い方の用量はコントロールに対して８３％の成長阻害を示した。これらの結果は経口による生物学的利用能および極めて良好な相容性以外に効力のある抗腫瘍活性を２つのヒト腫瘍異種移植モデルで示した。
【０２６５】
使用した方法の記載
牛チューブリン重合アッセイ
該アッセイは牛脳から重合および脱重合のサイクルにより単離したチューブリンを使用した。まずウェルあたり、ＰＥＭ緩衝液ｐＨ６．６（ＰＩＰＥＳ ０．１Ｍ、ＥＧＴＡ １ｍＭ、ＭｇＳＯ４　１ｍＭ、ｐＨ６．６）８０μｌおよび２０ｍＭのＧＴＰストック溶液５μｌからなるミックス８５μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎタイプのフィルタープレート（０．２２μＭの親水性で低タンパク結合Ｄｕｒａｐｏｒｅ膜、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）中に装入した。ここに１００％のＤＭＳＯ中に溶解した試験物質を相応する量でピペットで移した。その後、精製したウシチューブリン１０μｌ（ウェルあたりチューブリン５０〜６０μｇ）の添加を行った。フィルタープレートを室温で２０分、４００ｒｐｍで振とうし、かつ次いで染色液（ＭｅＯＨ４５％、酢酸１０％、ナフトールブルーブラック０．１％／シグマ）５０μｌ／ウェルをピペットで移した。２分間の培養時間後に、染色液を吸引し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｅｖｅｎｔ ４１６０）、かつ次いでメタノール９０％／酢酸２％の溶液で２回洗浄した。引き続き、脱色剤（２５ｍＭのＮａＯＨ、５０％エタノール、ＥＤＴＡ ０．０５ｍＭ）２００μｌ／ウェルをピペットで移した。室温で２０分間、振とう装置（４００ｒｐｍ）で培養した後、光度計中、６００ｎＭの吸収で測定した。ポジティブコントロール（試験物質不含）の１００％値に対する阻害の百分率もしくはＩＣ５０値を濃度作用曲線の記録において算出した。
【０２６６】
細胞デヒドロゲナーゼの活性に関するＸＴＴ試験
腫瘍細胞系ＨｅＬａ／ＫＢ（第１表を参照のこと）に対して補足的に増殖実験のために細胞系Ｃ６、Ａ−１７２、Ｕ１１８、Ｕ３７３、ＳＫＯＶ３（ＡＴＣＣ　ＨＴＢ　７７、ヒトの卵巣アデノカルチノーマ）、ＳＦ２６８（ＮＣｌ５０３１３８、ヒトのグリオーマ）、ＮＣｌ４６０（ＮＣｌ　５０３４７３；ヒトの非小細胞の肺ガン）、ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ　ＨＴＢ２２；ヒトの乳腺癌）およびＲＫＯ（ヒトの結腸腺癌）を使用した。
【０２６７】
ＲＫＯｐ２１モデルを用いた細胞周期の分析
アッセイは９６ウェルプレート中で実施する。ｐ２１ｗａｆ１の誘導可能な発現により細胞を完全に成長停止させるが、しかし死滅させない。誘導された細胞および誘導されていない細胞に対する作用を比較することにより、治療薬の作用メカニズム（細胞周期特異性）を推論することができる。誘導されていない細胞は約４倍高い細胞数を示した。というのも、誘導していない細胞と比較してアッセイの間にもはや分裂は行われないからである（２×１０４細胞／ウェル誘導、約０．６×１０４細胞／ウェル非誘導）。コントロールは未処理の細胞である（＋／−誘導）。誘導は３μＭのミュリステロン（Ｍｕｒｉｓｔｅｒｏｎ）Ａにより行う。１日目に細胞を曝露し（＋／−ミュリステロンＡ）かつ３７℃で２４時間培養する。２日目に試験物質を添加し（コントロール ＤＭＳＯ）、かつ３７℃でさらに４８時間培養し、次いで標準ＸＴＴアッセイを実施する。
【０２６８】
Ｄ−６４１３１の経口による生物学的利用能
Ｄ−６４１３１をまずインビトロで１２のヒトの永久腫瘍細胞系においてその抗腫瘍活性を試験した。細胞系は腸−（２）、胃−（１）、肺−（３）、胸−（２）、メラノーマ−（２）、卵巣−（１）、腎−（１）および子宮−（１）の腫瘍細胞系を含んでいた。ヨウ化プロピジウムをベースとする細胞毒性アッセイを使用した、全ての試験した細胞株に関するＤ−６４１３１の平均ＩＤ５０は０．３４μＭであった。メラノーマ−、腸−および腎−腫瘍細胞はその際、最も感度が高かった（ＩＣ５０＝４ｎＭ）。試験した肺−および胃の腫瘍細胞系は約４μＭのＩＣ５０であった。その際、Ｄ−６４１３１は細胞周期特異的な作用物質としてチューブリンとの相互作用により作用した。Ｄ−６４１３１は２．２μＭのＩＣ５０でウシの脳のチューブリンの重合を阻害した。最大で認容される用量はヌードマウスの場合、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射の場合、１週の投与で４００ｍｇ／ｋｇであった。経口（ｐ．ｏ．）投与のために、Ｄ−６４１３１を２週間にわたって「Ｑｄ×５」（１日１回、連続する５日間）の用量で１００および２００ｍｇ／ｋｇを投与した。両方のｐ．ｏ．投与は極めて良好に認容性であり、かつ毒性または体重の減少の徴候を示さなかった。後者の投与スキームを、Ｄ−６４１３１の効果を試験するためにヒトのメラノーマ−異種移植モデルＭＥＸＦ９８９中で使用した。Ｄ−６４１３１による経口治療は２００ｍｇ／ｋｇ／ｄでコントロールに対して８１％の成長阻害につながり、かつ１００ｍｇ／ｋｇ／ｄで６６％の成長阻害につながった。横紋筋肉腫の異種移植モデルＳＸＦ４６３では２００ｍｇ／ｋｇ／ｄで８３％の成長阻害が判明した。判明したデータによれば、本発明によるインドール化合物は効力のある細胞毒作用物質であり、これは細胞周期特異的に有糸分裂の紡錘体装置との干渉により作用することが証明された。さらに本発明によるインドール化合物の経口による生物学的利用能が際だっている。
【０２６９】
経口により生物学的に利用可能な低分子のチューブリン阻害剤Ｄ−６４１３１の判明した効果および認容性に基づいて、該阻害剤はＩ期およびＩＩ期におけるさらなる臨床的な試験のための候補である。以下に本発明によるインドール化合物の製薬学的調製物およびその製造の例を記載する。
【０２７０】
例Ｉ
作用物質５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
（１）作用物質　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン　　　　５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン　　　　１５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　２．０ｍｇ
合計：　　　　　　　　　　　　　　２１５．０ｍｇ
製造：
（１）、（２）および（３）を混合し、かつ（４）の水溶液を用いて造粒した。乾燥させた顆粒に（５）を添加混合した。該混合物から錠剤を圧縮成形した。
【０２７１】
例ＩＩ
作用物質５０ｍｇを含有するカプセル
組成：
（１）作用物質　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン　　５８．０ｍｇ
（３）乳糖粉末　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　２．０ｍｇ
合計：　　　　　　　　　　　　　　１６０．０ｍｇ
製造：
（１）を（３）と共に摺った。強力な混合下で、この粉砕物を（２）および（４）からなる混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填装置でサイズ３のハードゼラチンカプセルに充填した。

Claims (28)

  1. 哺乳動物における腫瘍疾患の治療用薬剤を製造するための、一般式Ｉ
    Figure 2004501092
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳ構成要素を１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳを有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し；
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、相互に無関係に窒素原子（その際、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は窒素原子における遊離電子対を表す）を表すか、または基Ｒ３〜Ｒ６により置換された炭素原子を表し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離の電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方のＣ１〜Ｃ６−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳを１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル（その際、直接隣接する２つの基は一緒に結合していてもよい）を表し；
    Ｙは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、有利にはフェニルまたは１−もしくは２−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なってＮ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として少なくとも１つ〜４つ有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に次のものからなる群から選択されている：ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；カルボキシ；カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよい；
    Ｘは酸素原子または硫黄原子を表すか、ＮＨを表すか、または（同一の炭素原子において）ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の化合物、その立体異性体、その互変異性体、これらの混合物、ならびに薬学的に認容性のその塩の少なくとも１種の使用。
  2. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが請求項１に記載したものを表し、ただしその際、基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つが直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ（その際、２つの酸素原子は選択的に基Ｒ４もしくはＲ６であってもよい）、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項１または２記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４がメトキシを表す、請求項１から４までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  6. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが置換もしくは非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つ〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  7. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つ〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  8. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが１−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、３，４−ジクロロ、２−もしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ−３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシにより置換されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物少なくとも１種の使用。
  9. 一般式Ｉ
    Figure 2004501092
    ［式中、
    Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）−アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯもしくはＳ構成要素を１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表し；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯもしくはＳを有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシを表し；
    Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、相互に無関係に窒素原子（その際、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は窒素原子における遊離電子対を表す）を表すか、または基Ｒ３〜Ｒ６により置換された炭素原子を表し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離の電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルを表すか、ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方のＣ１〜Ｃ４−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯもしくはＳを１つ以上有していてもよい）、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（その際、直接隣接する２つの基は一緒に結合していてもよい）を表し；
    Ｙは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ１０〜Ｃ１４）−アリール、有利には１−もしくは２−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも１つ〜４つのＮ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている：ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素；シアノ；直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；ヒドロキシル；ヒドロキシ１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；カルボキシル；カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ（−ＳＨ）、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ（その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏおよび／またはＳを１つ以上有していてもよい）、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよい；
    Ｘは酸素原子または硫黄原子を表すか、ＮＨを表すか、または（同一の炭素原子において）ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素（−ＣＨ（ＯＨ）−）を表す］の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびに薬学的に認容性のその塩、ただしその際、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素、Ｘ＝酸素であるか、またはＲ４＝Ｈの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Ｙ＝３−カルボキシ−ピリジン−４−イルおよびＲ４＝水素もしくはメトキシである式Ｉのラセミ化合物ならびに化合物２−シクロプロピルカルボニルインドールおよび２−シクロヘキシルカルボニルインドールを除外する。
  10. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが請求項９に記載のものを表し、ただしその際、基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つが直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項９記載の一般式Ｉの化合物。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ（その際、２つの酸素原子は選択的に基Ｒ４もしくはＲ６であってもよい）、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル；ハロゲン原子１つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項９または１０記載の化合物。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４が直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシを表す、請求項９から１１までのいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＸおよびＹが前記のものを表し、かつ基Ｒ４がメトキシを表す、請求項９から１２までのいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが置換もしくは非置換の（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つ〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表す、請求項９から１３までのいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表すか、または少なくとも１つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成要素として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはメトキシ；直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはメチル；ヒドロキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ；ハロゲン原子１つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されている、請求項９から１４までのいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸが前記のものを表し、かつ基Ｙが１−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、３，４−ジクロロ、２−もしくは３−メトキシ、２，４−ジメトキシ、３−ニトロ−３−トリフルオロメチル、２，３，４−トリメトキシ、３，４，５−トリメトキシにより置換されている、請求項９から１５までのいずれか１項記載の化合物。
  17. 薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための一般式Ｉ
    Figure 2004501092
    ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、ＹおよびＲ１〜Ｒ６は請求項９に記載のものを表す］の化合物、この場合、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素、Ｘ＝酸素であるか、またはＲ４＝Ｈの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Ｙ＝３−カルボキシ−ピリジン−４−イルおよびＲ４＝水素もしくはメトキシである式Ｉの化合物ならびに化合物２−シクロプロピルカルボニルインドールおよび２−シクロヘキシルカルボニルインドールを含む。
  18. 薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための請求項１０から１６までのいずれか１項記載の化合物。
  19. 哺乳動物において抗有糸分裂作用を有する医薬を製造するための請求項９から１６までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  20. 哺乳動物細胞におけるチューブリン重合を直接および／または間接的に阻害するための医薬を製造するための請求項９から１６までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  21. 哺乳動物、有利にはヒトにおける腫瘍疾患を経口、非経口もしくは局所的に治療するための薬剤を製造するための請求項９から１６までのいずれか１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。
  22. 工程
    ｄ）相応する１−Ｎ−保護されたインドール誘導体もしくはヘテロインドール誘導体のリチオ化およびＺ−ＣＯ−Ｙとの反応、その際、Ｚは適切な脱離基、たとえばハロゲンを表す、またはＨ−ＣＯ−Ｙとの反応、その際、相応するメタノン誘導体もしくは相応する第三アルコールが得られ、該アルコールを場合によりメタノン誘導体へと酸化することができる、
    ｅ）場合により保護基の分離および
    ｆ）場合により自体公知の方法による、反応基とのさらなる反応
    を特徴とする、請求項９から１６までのいずれか１項記載の化合物の製造方法。
  23. 通例の医薬品添加物および／または担体物質を一緒に含有する、請求項９から１６までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種を含有する薬剤。
  24. 請求項９から１６までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種の有効量を、場合により通例の医薬品添加物および／または担体物質と一緒に含有する、抗腫瘍剤。
  25. 請求項９から１６までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種を、場合により通例の医薬品添加物および／または担体物質と一緒に、通例の医薬投与形にする、請求項２３記載の薬剤の製造方法。
  26. 請求項９から１６までのいずれか１項記載の化合物少なくとも１種の有効量を、場合により通例の医薬品添加物および／または担体物質と一緒に、通例の医薬投与形にする、請求項２４記載の抗腫瘍剤の製造方法。
  27. 経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができる、請求項２３記載の薬剤。
  28. 経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができる、請求項２４記載の抗腫瘍剤。
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