JP2004501092A - 2−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用 - Google Patents

2−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2004501092A
JP2004501092A JP2001579784A JP2001579784A JP2004501092A JP 2004501092 A JP2004501092 A JP 2004501092A JP 2001579784 A JP2001579784 A JP 2001579784A JP 2001579784 A JP2001579784 A JP 2001579784A JP 2004501092 A JP2004501092 A JP 2004501092A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
branched
methoxy
substituted
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001579784A
Other languages
English (en)
Inventor
トーマス ベッカース
ジルケ バースナー
トーマス クレンナー
シアヴォシュ マーブービ
ヘルヴィヒ ポングラッツ
マルクス フリーザー
ハラルト フフスキー
イェルク ホッケマイアー
ハインツ−ヘルベルト フィービヒ
アンゲリカ ブルガー
フランク−デー ベーマー
Original Assignee
バクスター ヘルスケア ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2000120852 external-priority patent/DE10020852A1/de
Priority claimed from DE2001102629 external-priority patent/DE10102629A1/de
Application filed by バクスター ヘルスケア ソシエテ アノニム filed Critical バクスター ヘルスケア ソシエテ アノニム
Publication of JP2004501092A publication Critical patent/JP2004501092A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、一般式(I)
【化1】
Figure 2004501092

の新規のインドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物およびこれらの塩、これらの製造および医薬としての一般式(I)のインドール誘導体の使用に関する。

Description

【0001】
本発明は、一般式I
【0002】
【化4】
Figure 2004501092
【0003】
の新規のインドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物およびこれらの塩、これらの製造方法および抗腫瘍剤としての一般式Iのインドール誘導体の使用に関する。
【0004】
本発明の課題は、哺乳動物における腫瘍を治療するための新規の作用物質を提供することである。
【0005】
ドイツ特許公開DE2501468には、1−アルキル−2−ピリジニルカルボニル置換されたインドール化合物、その製造およびフィブリノゲン溶解薬または血栓溶解薬としてのその使用が記載されている。抗腫瘍作用は記載されていないし、また容易に想到できるものではない。
【0006】
ベルギー特許BE637355には、中間生成物としての2−ベンゾイル置換されたインドール化合物を、グリニャール反応において相応する1−アミノ−アルキル−1−ヒドロキシ誘導体(フェニルインドリル−アルカノールアミン)へと反応させている。中間生成物の生物学的な作用は記載されていないし、平均的な当業者が容易に想到できるものでもない。
【0007】
ドイツ特許公開DE2037998には、2−ベンゾイル−、2−アセチル、2−プロピオニルおよび2−p−トルオイルインドールの製造方法が記載されており、その際、2−アシルインドールの部類は「比較的得難い」と記載されている。前記のベルギー特許637355によれば、フェニルインドリル−アルカノールアミン−鎮静薬を製造する際の中間生成物としての2−アシルインドールの使用が指示されている。着色剤、アルカロイド、植物ホルモンおよび蛋白質を製造するための2−アシルインドールの使用は単に言及されているのみであり、詳細な記載はない。薬剤としての2−アシルインドールの使用は開示されていないし、容易に想到できるものでもない。
【0008】
次の表題を有するJohn A. Jouleによる刊行物、”Nucleophillic Substitution of C−Hydrogen on the Five−membered Ring of Indoles”、Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK、7200.6−11、第45〜65頁には、第50頁にヒドロキシ−2−インドリル−(2−ヒドロキシメチル)フェニル−メタンの製造が、および第54頁には2−ベンゾイルインドールの製造が、および第55頁には2−シクロプロピカルボニルインドールの製造が記載されている。前記化合物の医薬のための使用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【0009】
David St. C. Black等による刊行物、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1989年、第425〜426頁には、2−(p−クロロフェニルカルボニル−)−3−メチル−4,6−ジメトキシ−インドールの製造およびインドール含有のマクロ環を合成する際の中間生成物としての使用が記載されている。
【0010】
19972年5月2日に査定された米国特許3,660,430には、Meier E. Freed等により3−フェニル置換された2−ベンゾイルインドール化合物、その製造およびCNS鎮静薬としてのその使用が記載されている。
【0011】
1974年9月24日に査定されたUS特許3,838,167には、Charles D. Jonesにより2−アシル−インドール化合物の製造方法が記載されている。3位で非置換の2−ベンゾイルインドールのための唯一の例として2−(3−ブロモベンゾイル)−7−トリフルオロメチルインドールが挙げられている。CNC鎮静薬としての使用に関して、前記のUS特許3,660,430を参照のこと。
【0012】
Michael D. Varney等による刊行物、J. Med. Chem.、1994年、37、第2274〜2284頁には、2−ベンゾイル−(メタ位:H、トリフルオロメチルまたはメチル)および2−シクロヘキシルカルボニル−インドール化合物が、HIVプロテアーゼ阻害剤を製造するための中間生成物として記載されている。該中間生成物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【0013】
Gordon W. Gribble等による刊行物、J. Org. Chem.、1992年、57、第5891〜5988頁には、2−(2−カルボキシ)−ベンゾイル−および5位で水素もしくはメトキシにより置換された2−(5−カルボキシ−ピリジン−4−イル−インドール誘導体が、ベンゾ[b]カルバゾールもしくは6H−ピリド[4,3−b]カルバゾールを合成するための中間生成物として記載されている。該中間化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、また容易に想到できるものではない。
【0014】
S. Ceniniによる刊行物、Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111(1996年)、第37〜41頁には、インドール環中で非置換の2−ベンゾイルインドールをパラジウムまたはルテニウムで触媒して合成することが記載されており、その際、フェニル環は3、4もしくは5位で水素、ハロゲン、メチルもしくはメトキシによる置換されている。製造される2−アシルインドールに関する生物学的作用は開示されていない。
【0015】
David St. C. BlackおよびL. C. H. Wongによる刊行物、J. C. S. Comm. 1980年、第200頁には、インドール位4〜7で塩素、メチルもしくはメトキシにより置換されている2−アシルインドールの合成が記載されている。製造される2−アシルインドールに関する生物学的な作用は開示されていないし、容易に想到できるものでもない。
【0016】
David St. C. Black等による刊行物、Tetrahedron Letters、第32巻、第12号、第1587〜1590頁、1991年には、相応するカルビノール化合物を形成する、3−メチル−4,7−ジメトキシ−2−ベンゾイルインドールとヨウ化メチルとの反応が記載されている。出発化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【0017】
Kametani Tetsuji等による刊行物、Yakugaku−zasshi、91(9)、第1033〜1036頁(1971年)には、化合物2−ベンゾイル−5,6−メチレンジオキシ−インドールをβ−(ベンゾイル)−4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロ−スチレンから製造するための方法が記載されている。
【0018】
Charles D. JonesおよびTulio Suarezによる刊行物、J. Org. Chem.、第37巻、第23号、1972年、第3622〜3623頁には、2−アシルインドールの製造方法が記載されている。製造される化合物に関する生物学的作用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【0019】
V. I. Gorgos等による刊行物、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii、第11号、第1490〜1492頁(UDC547.756′757.07の英訳:第1179〜1182)には5位または7位で窒素もしくはメトキシにより置換された2−ベンゾイルインドールの製造方法が記載されている。製造される化合物に関して生物学的作用は開示されていない。ソビエトの発明者証696016に関しても同じことが該当し、ここで前記の刊行物の著者等を発明者としてあげている。
【0020】
意外なことに、一般式I
【0021】
【化5】
Figure 2004501092
【0022】
[式中、
は、水素、(C〜C)−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、(C〜C)−アルキル、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル、ジ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはS構成要素を1つ以上有する)、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキルまたは(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルを表し;
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、(C〜C)−アルコキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−N,N−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを1つ以上有する)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し;
A、B、C、Dは、相互に無関係に窒素原子(その際、R、R、RおよびRは窒素原子における遊離電子対を表す)を表すか、または基R〜Rにより置換された炭素原子を表し;
、R、RおよびRは、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方のC〜C−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを1つ以上有する)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル(その際、直接隣接する2つの基は一緒に結合していてもよい)を表し;
Yは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、有利にはフェニルまたは1−もしくは2−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも1つ〜4つのN、NH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている:ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;シアノ;直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−(C〜C)−アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル;カルボキシ;カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド;N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ(−SH)、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキルカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよいを表し;
Xは酸素原子または硫黄原子を表すか、NHを表すか、または(同一の炭素原子において)ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素(−CH(OH)−)を表す]の化合物、その立体異性体、その互変異性体、これらの混合物、ならびに薬学的に認容性のその塩を、哺乳動物における腫瘍疾患の治療のための薬剤を製造するために使用することができることが判明した。
【0023】
本発明の特別な実施態様によれば、R〜R、A、B、C、D、XおよびYが請求項1記載のものを表すが、ただし、少なくとも基R〜Rの少なくとも1つは直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;1つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0024】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが上記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ(その際、2つ目の酸素原子は選択的に基RもしくはRであってもよい);有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;1つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0025】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが上記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシを表すことを特徴とする、上記の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0026】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが上記のものを表し、かつ基Rがメトキシを表すことを特徴とする、上記の実施態様による上記の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0027】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが上記のものを表し、かつ基Yが置換もしくは非置換の(C〜C14)−アリールまたは少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、上記の実施態様による一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0028】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが上記のものを表し、かつ基Yが(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;ヒドロキシ;(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも1つの基により置換されていることを特徴とする、上記の実施態様による一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0029】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが上記のものを表し、かつ基Yが1−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、3,4−ジクロロ、2−もしくは3−メトキシ、2,4−ジメトキシ、3−ニトロ−3−トリフルオロメチル、2,3,4−トリメトキシ、3,4,5−トリメトキシにより置換されていることを特徴とする、上記の実施態様による一般式Iの化合物少なくとも1種の使用を提供する。
【0030】
本発明のもう1つの実施態様によれば、哺乳動物において抗有糸分裂作用を有する医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Iの化合物の使用を提供する。
【0031】
本発明のもう1つの実施態様によれば、哺乳動物においてチューブリン重合を直接および/または間接的に阻害する医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Iの化合物の使用を提供する。
【0032】
本発明のもう1つの実施態様によれば、哺乳動物、有利にはヒトにおいて腫瘍疾患を経口、非経口もしくは局所的に治療するための医薬を製造するための、上記の実施態様に記載の一般式Iの化合物の使用を提供する。
【0033】
本発明のもう1つの実施態様によれば、一般式I
【0034】
【化6】
Figure 2004501092
【0035】
[式中、
は、水素、(C〜C)−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、(C〜C)−アルキル、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル、ジ−(C〜C)−アミノ−(C〜C)−アルキル(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはS構成要素を1つ以上有する)、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルを表し;
は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、(C〜C)−アルコキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを有する)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し;
A、B、C、Dは、相互に無関係に窒素原子(その際、R、R、RおよびRは窒素原子における遊離電子対を表す)を表すか、または基R〜Rにより置換された炭素原子を表し;
、R、RおよびRは、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方のC〜C−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを有する)、アリール、アリールオキシ、アリール−(C〜C)−アルキル、アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルを表し、その際、直接隣接する2つの基は一緒に結合していてもよく;
Yは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C10〜C14)−アリール、有利には1−もしくは2−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも1つのN、NH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている:ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;シアノ;直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−(C〜C)−アルキル;ヒドロキシル;ヒドロキシ1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル;カルボキシル;カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル;カルボキサミド;N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ(−SH)、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環は場合によりNH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキルカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよい;
Xは酸素原子または硫黄原子を表すか、NHを表すか、または(同一の炭素原子において)ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素(−CH(OH)−)を表す]の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびに薬学的に認容性のその塩を提供するが、ただしその際、R=R=R=R=R=水素、X=酸素であるか、またはR=Hの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Y=3−カルボキシ−ピリジン−4−イルおよびR=水素もしくはメトキシである式Iのラセミ化合物ならびに化合物2−シクロプロピルカルボニルインドールおよび2−シクロヘキシルカルボニルインドールを除外する。
【0036】
薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための一般式I
【0037】
【化7】
Figure 2004501092
【0038】
[式中、A、B、C、D、X、YおよびR〜Rは請求項13に記載のものを表す]の化合物を提供し、この場合、R=R=R=R=R=水素、X=酸素であるか、またはR=Hの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Y=3−カルボキシ−ピリジン−4−イルおよびR=水素もしくはメトキシである式Iの化合物ならびに化合物2−シクロプロピルカルボニルインドールおよび2−シクロヘキシルカルボニルインドールを含む。
【0039】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、D、XおよびYが請求項11に記載のものを表し、ただし、基R〜Rの少なくとも1つが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すことを特徴とする、一般式Iの化合物を提供する。
【0040】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシを表すことを特徴とする、式Iの化合物を提供する。
【0041】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rがメトキシを表すことを特徴とする、式Iの化合物を提供する。
【0042】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが置換もしくは非置換の(C〜C14)−アリールまたは少なくとも1〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すことを特徴とする、式Iの化合物を提供する。
【0043】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、もしくは水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;ヒドロキシ;(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ;(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;1つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも1つの基により置換されていることを特徴とする、式Iの化合物を提供する。
【0044】
本発明のもう1つの実施態様によれば、R〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが1−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、3,4−ジクロロ、2−メトキシもしくは3−メトキシ、2,4−ジメトキシ、3−ニトロ−3−トリフルオロメチル、2,3,4−トリメトキシ、3,4,5−トリメトキシにより置換されていることを特徴とする、式Iの化合物を提供する。
【0045】
本発明のもう1つの実施態様によれば薬剤として使用するための式Iの本発明による化合物を提供する。
【0046】
本発明のもう1つの実施態様によれば式Iの本発明による化合物を製造する方法を提供し、これは工程:
a)相応する1−N−保護されたインドール誘導体もしくはヘテロインドール誘導体のリチオ化およびZ−CO−Yとの反応、その際、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンを表す、またはH−CO−Yとの反応、その際、相応するメタノン誘導体もしくは相応する第三アルコールが得られ、該アルコールを場合によりメタノン誘導体へと酸化することができる、
b)場合により保護基の分離および
c)場合により自体公知の方法による、反応基とのさらなる反応
を特徴とする。
【0047】
本発明のもう1つの実施態様によれば、式Iの本発明による化合物少なくとも1種を、場合により通例の医薬品添加剤および/または担体物質と一緒に含有する薬剤を提供する。
【0048】
本発明のもう1つの実施態様によれば式Iの本発明による化合物少なくとも1種を、場合により通例の医薬品添加剤および/または担体物質と一緒に含有する抗腫瘍剤を提供する。
【0049】
本発明のもう1つの実施態様によれば一般式Iの本発明による化合物少なくとも1種を、場合により通例の医薬品添加剤および/または担体物質と一緒に含有する本発明による薬剤を通例の医薬投与形にする製造方法を提供する。
【0050】
本発明のもう1つの実施態様によれば式Iの本発明による化合物少なくとも1種の有効量を、場合により通例の医薬品添加剤および/または担体物質と一緒に通例の医薬投与形にする、本発明による抗腫瘍剤の製造方法を提供する。
【0051】
本発明のもう1つの実施態様によれば、経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができることを特徴とする本発明による薬剤を提供する。
【0052】
本発明のもう1つの実施態様によれば、経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができることを特徴とする本発明による抗腫瘍剤を提供する。
【0053】
式Iの本発明による化合物は、自体公知の方法で、たとえば次の方法により製造することができる:
a)インドール誘導体のリチオ化および相応するメタノンへの反応:
【0054】
【化8】
Figure 2004501092
【0055】
b)フェニルスルホニル保護基の除去:
【0056】
【化9】
Figure 2004501092
【0057】
c)R=5−ベンジルオキシのためのメタノンのさらなる反応:
【0058】
【化10】
Figure 2004501092
【0059】
が水素またはフェニルスルホニル基を表す上記の一般式Iの化合物は、一般式Iの残りの化合物を製造するために貴重な中間生成物である。
【0060】
出発物質として使用される化合物は、一部市販されているか、もしくは文献から公知であり、文献から公知の方法により得られ、さらにその製造を実施例中に記載する。文献から公知の方法はたとえばL. およびM. Fieser、Organische Chemie、第2版、1979年、第1417〜1483頁ならびに第1481〜1483頁に引用されている文献、Hoben−Weyl−Mueller、Methoden der organischen ChemieおよびにUllmans Encyklopaedie der technischen Chemieに記載されている。
【0061】
さらに得られる一般式Iの化合物をそのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。たとえばラセミ体として生じる、得られる一般式Iの化合物を自体公知の方法によりその鏡像異性体に、および少なくとも2つの非対称炭素原子を有する一般式Iの化合物をその物理化学的な違いに基づいて自体公知の方法、たとえばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、そのジアステレオマーに分割することができ、これらはラセミ体の形で生じた場合には引き続き上記のとおりエナンチオマーに分割することができる。
【0062】
エナンチオマーの分離は有利にはキラルな相を用いてカラム分離により、または光学的に活性な溶剤からの再結晶により、またはラセミ化合物と共に塩もしくは誘導体、たとえばエステルもしくはアミドを形成する光学的に活性な物質と反応させることにより行う。
【0063】
さらに、得られる式Iの化合物は、無機もしくは有機酸を用いてその塩に、特に医薬としての使用のために薬学的および生理学的に認容性の塩に変えることができる。このために酸としてたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸もしくはマレイン酸が考えられる。
【0064】
さらに式Iの化合物は、酸基、たとえばカルボキシル基を有している場合には、所望の場合には無機もしくは有機塩基によりその塩に、特に医薬としての使用のためにその生理学的に認容性の塩に変えることができる。この場合、塩基としてたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが考えられる。
【0065】
すでに冒頭で述べたように、一般式Iの新規の化合物およびこれらの塩は貴重な特性を有する。式Iの本発明による化合物は、たとえば貴重な薬理学的特性を有する。特に式Iの化合物は、抗腫瘍剤として、および癌患者の化学療法において使用することができる。式Iの化合物は、細胞分裂を阻害し(抗有糸分裂作用)、かつこのことにより腫瘍の成長を阻害する。さらに本発明による化合物は、間接的に、もしくは直接、チューブリン重合を阻害する。細胞分裂の阻害は細胞周期における腫瘍細胞の停止によって行うことができ、次いでこのことが細胞死(アポトーシス)につながる。さらに式Iの化合物は、体内での転移の形成および広がりを防止もしくは低減するために適切である。これらはさらに抗血管形成能を有しており、かつ抗腫瘍作用物質として腫瘍血管新生の阻害により適用することができる。
【0066】
以下の実施例は本発明を制限することなく詳細に説明する。
【0067】
本発明による1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノールを製造するための一般的な方法
−78℃で無水THF15ml中の無水ジイソプロピルアミン2.23ml(15.9ミリモル)に、n−ブチルリチウム9.9ml(15.9ミリモル)を滴下した。この温度で10分攪拌した後、0℃に加温し、かつさらに30分、攪拌した。無水THF22ml中の相応する1−フェニルスルホニルインドール(成分A)(14.0ミリモル)の溶液を10分以内に添加した。反応混合物を0℃で30分攪拌し、かつ引き続き−78℃に冷却した。相応するアルデヒド(成分B)(15.4ミリモル)を無水THF15ml中に溶解し、かつ滴加した。室温まで(一夜で)加温した後、該混合物に1%HClを添加して100mlとした。有機相を分離し、水相をその都度酢酸エチル50mlで3回抽出した。合した有機相を10%の炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を留去した後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、またはエタノールから再結晶させる。
【0068】
例1:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:ベンズアルデヒド
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノール
融点:51〜52℃。
【0069】
例2:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−ベンズアルデヒド
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノール
融点:75〜76℃。
【0070】
例3
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−ベンズアルデヒド
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノール
融点:121〜122℃。
【0071】
例4:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−メトキシ−ベンズアルデヒド
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−メトキシフェニル)−1−メタノール
融点:78〜79℃。
【0072】
例5:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノール
融点:119〜120℃。
【0073】
例6:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−ピリジニル−カルボアルデヒド
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−ピリジニル)−1−メタノール
融点:146℃(分解)。
【0074】
例7:
成分A:4−ヒドロキシ(1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール)
成分B:4−シアノベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ(1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)メチル−1−ベンゼンカルボニトリル
融点:150℃(分解)。
【0075】
例8:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−イソキノリニル−カルボアルデヒド
4−イソキノリニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノール
融点:138〜139℃。
【0076】
例9:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:1−イソキノリニルカルボアルデヒド
1−イソキノリニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノール
融点:167〜168℃。
【0077】
本発明による1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノンを製造するための一般的な方法
無水THF30ml中の無水ジイソプロピルアミン4.01ml(28.6ミリモル)に、n−ブチルリチウム17.8ml(28.6ミリモル)を滴下した。この温度で10分攪拌した後、0℃に加温した。無水THF35ml中の相応する1−フェニルスルホニルインドール(成分A)(26.0ミリモル)の溶液を10分以内に添加した。反応混合物を0℃で60分攪拌し、かつ引き続き−78℃に冷却した。この混合物を、予め−78℃に冷却した、無水THF40ml中の相応するカルボン酸塩化物(成分B)(30ミリモル)の溶液に添加した。この温度で60分攪拌した後、該バッチを5%炭酸水素ナトリウム溶液200mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去した。残留物をエーテル中に溶解し、かつ結晶化が開始するまで石油エーテルを添加した。生成物を濾別し、石油エーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。
【0078】
例10
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:142〜143℃。
【0079】
例11:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:141〜143℃。
【0080】
例12:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:101〜103℃。
【0081】
例13:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:66〜68℃。
【0082】
例14:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:152〜153℃。
【0083】
例15:
成分A:3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:167〜169℃。
【0084】
例16:
成分A:3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:113℃。
【0085】
例17:
成分A:3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:155〜157℃。
【0086】
例18:
成分A:3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
3−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
例19:
成分A:5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:157〜158℃。
【0087】
例20:
成分A:5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:124〜127℃。
【0088】
例21:
成分A:5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
例22:
成分A:5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メチル−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
例23:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:148℃。
【0089】
例24:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:179℃。
【0090】
例25:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:181℃。
【0091】
例26:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:129〜130℃。
【0092】
例27:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:62〜64℃。
【0093】
例27A:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:75℃(分解)。
【0094】
例27B:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,5−ジメトキシ安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:122〜123℃。
【0095】
例28:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−ピリジニル−カルボン酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−ピリジニル)−1−メタノン
融点:124〜125℃。
【0096】
例29:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−ピリジニル−カルボン酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−ピリジニル)−1−メタノン
融点:207℃。
【0097】
例30:
成分A:4−(1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−シアノ−安息香酸塩化物
4−(1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルカルボニル)−1−ベンゾールカルボニトリル
融点:175〜177℃。
【0098】
例31:
成分A:2−フルオロフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール)
成分B:2−フルオロ−安息香酸塩化物
2−フルオロフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:199〜205℃。
【0099】
例32:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,6−ジフルオロ−安息香酸塩化物
2,6−ジフルオロフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:124℃。
【0100】
例33:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メチル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:149〜153℃。
【0101】
例34:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−トリフルオロメチルフェニル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(33−トリフルオロメチルフェニル)−1−メタノン
融点:175〜177℃。
【0102】
例35:
成分A:4−フルオロフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−フルオロ−安息香酸塩化物
4−フルオロフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:123〜128℃。
【0103】
例36:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4−ジクロロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4−ジクロロフェニル)−1−メタノン
融点:141〜144℃。
【0104】
例37:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−クロロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:146〜148℃。
【0105】
例38:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−ブロモ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−ブロモフェニル)−1−メタノン
融点:145〜148℃。
【0106】
例39:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:140〜142℃。
【0107】
例40:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−ペンチルオキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−ペンチルオキシフェニル)−1−メタノン
融点:118〜120℃。
【0108】
例41:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:1−ナフチル−カルボン酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(1−ナフタレニル)−1−メタノン
融点:225〜228℃。
【0109】
例42:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−t−ブチル−安息香酸塩化物
4−t−ブチルフェニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル−1−メタノン)
融点:161〜163℃。
【0110】
例43:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,3−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,3−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:128℃。
【0111】
例44:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,3,4−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,3,4−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:57〜59℃。
【0112】
例45:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−メチル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:126〜127℃。
【0113】
例46:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−エチル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−エチルフェニル)−1−メタノン
融点:107〜108℃。
【0114】
例47:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−プロピル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−プロピルフェニル)−1−メタノン
融点:112〜114℃。
【0115】
例48:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−クロロ−6−フルオロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メタノン
融点:130℃。
【0116】
例49:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2,5−ジメチル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2,5−ジメチルフェニル)−1−メタノン
融点:164℃。
【0117】
例50:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−ニトロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:190〜191℃。
【0118】
例51:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−アミノ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−アミノフェニル)−1−メタノン
例52:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−ニトロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:228〜230℃。
【0119】
例53:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−アミノ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−アミノフェニル)−1−メタノン
融点:189〜189℃。
【0120】
例54:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−ニトロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:161〜162℃。
【0121】
例55:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−アミノ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−アミノフェニル)−1−メタノン
例56:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:180℃。
【0122】
例57:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−アミノ−3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−1−メタノン
例58:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メチル−3−ニトロ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メチル−3−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:210〜211℃。
【0123】
例59:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−アミノ−2−メチル−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:206〜207℃。
【0124】
例60:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:シクロプロピルカルボン酸塩化物
シクロプロピル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:118〜120℃。
【0125】
例61:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:シクロブチルカルボン酸塩化物
シクロブチル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:146〜147℃。
【0126】
例62:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:205〜207℃。
【0127】
例63:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−クロロ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:150〜152℃。
【0128】
例64:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−クロロ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:63〜65℃。
【0129】
例65:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−メトキシ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(4−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:70〜72℃。
【0130】
例66:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:150〜152℃。
【0131】
例67:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:115〜116℃。
【0132】
例68:
成分A:5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−ベンジルオキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:129〜131℃。
【0133】
例69:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:4−イソキノリル−カルボン酸塩化物
4−イソキノリニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:189〜190℃。
【0134】
例70:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドール
成分B:1−イソキノリル−カルボン酸塩化物
1−イソキノリニル(5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:200℃。
【0135】
例71:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:124〜125℃。
【0136】
例72:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:139〜140℃。
【0137】
例73:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:180〜181℃。
【0138】
例74:
成分A:1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:190〜195℃(分解)。
【0139】
例75:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
例76:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
例77:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
例78:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
例79:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルフェニル−1−メタノン
例80:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
例81:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
例82:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
例83:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
例84:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:2−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:197〜198℃。
【0140】
例85:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:3−メトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:147〜149℃。
【0141】
例86:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:2,4−ジメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:132℃。
【0142】
例87:
成分A:5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン
成分B:3,4,5−トリメトキシ−安息香酸塩化物
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:190〜191℃。
【0143】
本発明による1H−2−インドリルフェニル−1−メタノンを製造するための一般的な方法
方法A:相応するN保護されたメタノン誘導体(出発成分)(1.8ミリモル)を10%の水酸化ナトリウム(20ml)とエタノール(40ml)とからなる混合物中で2〜15時間加熱して還流させた(DCコントロール)。室温に冷却した後、該溶液を水100mlに注ぎ、かつ酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を除去した。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶させた。
【0144】
方法B:相応するN保護されたメタノン誘導体(出発成分)(1.8ミリモル)とテトラブチルアンモニウムフルオリド3水和物0.79g(2.5ミリモル)とからなる混合物をTHF/メタノール1:1 20ml中で加熱して還流させた。反応終了後(30分〜4時間、DCコントロール)、冷却し、かつ混合物を水100mlに注いだ。酢酸エチルで抽出し、かつ有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。生成物が晶出しはじめるまで、溶剤を徐々に濃縮した。
【0145】
例88:
出発成分:例10に記載の化合物
方法AまたはB
1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:145〜147℃。
【0146】
例89:
出発成分:例11に記載の化合物
方法AまたはB
1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:129〜130℃。
【0147】
例90:
出発成分:例12に記載の化合物
方法AまたはB
1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:124〜126℃。
【0148】
例91:
出発成分:例13に記載の化合物
方法AまたはB
1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:134〜135℃。
【0149】
例92:
出発成分:例14に記載の化合物
方法AまたはB
1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:148〜150℃。
【0150】
例93:
出発成分:例15に記載の化合物
方法AまたはB
3−メチル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:152〜153℃。
【0151】
例94:
出発成分:例16に記載の化合物
方法AまたはB
3−メチル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:131℃。
【0152】
例95:
出発成分:例17に記載の化合物
方法AまたはB
3−メチル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:124〜126℃。
【0153】
例96:
出発成分:例18に記載の化合物
方法AまたはB
3−メチル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:138〜144℃。
【0154】
例97:
出発成分:例19に記載の化合物
方法AまたはB
5−メチル−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:165〜167℃。
【0155】
例98:
出発成分:例20に記載の化合物
方法AまたはB
5−メチル−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:199〜202℃。
【0156】
例99:
出発成分:例21に記載の化合物
方法AまたはB
5−メチル−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0157】
例99A:
出発成分:例XXに記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:187℃。
【0158】
例99B:
出発成分:例YYに記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3,5−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:141〜142℃。
【0159】
例100:
出発成分:例22に記載の化合物
方法AまたはB
5−メチル−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:202〜203℃。
【0160】
例101:
出発成分:例23に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:162℃。
【0161】
例102:
出発成分:例24に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:127℃。
【0162】
例103:
出発成分:例25に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:147〜148℃。
【0163】
例104:
出発成分:例26に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:165℃。
【0164】
例105:
出発成分:例27に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:160〜161℃。
【0165】
例106:
出発成分:例29に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−ピリジニル)−1−メタノン
融点:201℃。
【0166】
例107:
出発成分:例30(?)に記載の化合物
方法AまたはB
4−(1H−2−インドリルカルボニル−1−ベンゼンカルボン酸
融点:>220℃。
【0167】
例108:
出発成分:例31に記載の化合物
方法AまたはB
2−フルオロフェニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:145℃。
【0168】
例109:
出発成分:例(?)に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1−フェニルスルホニル−1H−2−インドリル(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メタノン
融点:165℃。
【0169】
例110:
出発成分:例33に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:120℃。
【0170】
例111:
出発成分:例34に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メタノン
融点:193〜195℃。
【0171】
例112:
出発成分:例35に記載の化合物
方法AまたはB
4−フルオロフェニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:168℃。
【0172】
例113:
出発成分:例36に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3,4−ジクロロフェニル)−1−メタノン
融点:190〜192℃。
【0173】
例114:
出発成分:例37に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:191〜193℃。
【0174】
例115:
出発成分:例38に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−ブロモフェニル)−1−メタノン
融点:188〜190℃。
【0175】
例116:
出発成分:例39に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:210〜211℃。
【0176】
例117:
出発成分:例40に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−ペンチルオキシフェニル)−1−メタノン
融点:139〜141℃。
【0177】
例118:
出発成分:例41に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(1−ナフタレニル)−1−メタノン
融点:174〜175℃。
【0178】
例119:
出発成分:例42に記載の化合物
方法AまたはB
4−t−ブチルフェニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル−1−メタノン)
融点:204〜207℃。
【0179】
例120:
出発成分:例43に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2,3−ジメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0180】
例121:
出発成分:例44に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2,3,4−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:156℃。
【0181】
例122:
出発成分:例45に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:200℃。
【0182】
例123:
出発成分:例46に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−エチルフェニル)−1−メタノン
融点:154〜155℃。
【0183】
例124:
出発成分:例47に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−プロピルフェニル)−1−メタノン
融点:145〜146℃。
【0184】
例125:
出発成分:例48に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メタノン
融点:168〜170℃。
【0185】
例126:
出発成分:例49に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2,5−ジメチルフェニル)−1−メタノン
融点:152〜153℃。
【0186】
例127:
出発成分:例50に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:185〜187℃。
【0187】
例128:
出発成分:例51に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−アミノフェニル)−1−メタノン
融点:144〜145℃。
【0188】
例129:
出発成分:例52に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:221〜222℃。
【0189】
例130:
出発成分:例53に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−アミノフェニル)−1−メタノン

【0190】
例131:
出発成分:例54に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−ニトロフェニル)−1−メタノン

【0191】
例132:
出発成分:例55に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(4−アミノフェニル)−1−メタノン

【0192】
例133:
出発成分:例56に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:212℃(分解)。
【0193】
例134:
出発成分:例57に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0194】
例135:
出発成分:例58に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−メチル−3−ニトロフェニル)−1−メタノン
融点:199〜200℃。
【0195】
例136:
出発成分:例59に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−アミノ−2−メチルフェニル)−1−メタノン
融点:163〜165℃。
【0196】
例137:
出発成分:例60に記載の化合物
方法AまたはB
シクロプロピル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:205〜207℃。
【0197】
例138:
出発成分:例61に記載の化合物
方法AまたはB
シクロブチル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:175〜179℃。
【0198】
例139:
出発成分:例62に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:187〜188℃。
【0199】
例140:
出発成分:例63に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(3−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:163〜165℃。
【0200】
例141:
出発成分:例64に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(4−クロロフェニル)−1−メタノン
融点:188〜190℃。
【0201】
例142:
出発成分:例65に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(4−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:155〜157℃。
【0202】
例143:
出発成分:例66に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:165〜167℃。
【0203】
例144:
出発成分:例67に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:150〜151℃。
【0204】
例145:
出発成分:例68に記載の化合物
方法AまたはB
5−ベンジルオキシ−1H−2−インドリル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:153〜154℃。
【0205】
例146:
出発成分:例69に記載の化合物
方法AまたはB
4−イソキノリニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:228〜230℃。
【0206】
例147:
出発成分:例70に記載の化合物
方法AまたはB
1−イソキノリニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
融点:175℃。
【0207】
例148:
出発成分:例71に記載の化合物
方法AまたはB
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:211〜213℃。
【0208】
例149:
出発成分:例72に記載の化合物
方法AまたはB
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン
融点:166〜168℃。
【0209】
例150:
出発成分:例73に記載の化合物
方法AまたはB
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:205〜206℃。
【0210】
例151:
出発成分:例74に記載の化合物
方法AまたはB
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:208〜210℃(分解)。
【0211】
例152:
出発成分:例75に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0212】
例153:
出発成分:例76に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0213】
例154:
出発成分:例77に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0214】
例155:
出発成分:例78に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0215】
例156:
出発成分:例79に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イルフェニル−1−メタノン。
【0216】
例157:
出発成分:例80に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0217】
例158:
出発成分:例81に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0218】
例159:
出発成分:例82に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0219】
例160:
出発成分:例83に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0220】
例161:
出発成分:例84に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0221】
融点:190℃。
【0222】
例162:
出発成分:例85に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(3−メトキシフェニル)−1−メタノン。
【0223】
融点150℃。
【0224】
例163:
出発成分:例86に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(2,4−ジメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0225】
融点100℃(分解)。
【0226】
例164:
出発成分:例87に記載の化合物
方法AまたはB
5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン。
【0227】
融点233℃。
【0228】
あるいはN−保護され、置換されたインドール誘導体と相応するニトリル化合物とを以下に記載する製造例により反応させることにより本発明による化合物を製造することもできる。
【0229】
例147(別の方法により製造):
化合物:1−イソキノリニル(5−メトキシ−1H−2−インドリル)−1−メタノン
−78℃に冷却した、無水THF10ml中の1−(t−ブチルオキシカルボニル)−5−メトキシインドール(5ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(5.5ミリモル、ヘキサン中1.6M、アルドリッヒ(Aldrich))を滴下した。30分後、−78℃でTHF2ml中に溶解した1−シアノイソキノリン(7.5ミリモル)の溶液を徐々に滴加した。一夜で徐々に昇温させた(16時間)。暗褐色の溶液に、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン=4:1からなる混合物50mlを添加し、室温で90分攪拌し、ジクロロメタン30mlで抽出し、有機相を水、飽和炭酸カリウム溶液およびふたたび水で(それぞれ20ml)洗浄し、かつ溶剤を真空下で除去した。得られた褐色の油状物をエタノール10ml中に懸濁させ、かつ氷水30mlに注いだ。緑褐色の沈殿物を濾過により単離し、かつカラムクロマトグラフィーにより常圧でシリカゲル60(溶離剤ジエチルエーテル:ヘキサン=1:1)で精製した。収率:160mg(10%)、黄色の針状物。
【0230】
アザインドールのN−酸化物の製造およびその誘導化のための一般的な方法
N−酸化物の製造:
ピリジン誘導体1.00ミリモルにジクロロメタン20ml中0℃でm−クロロ過安息香酸2ミリモルを添加した。室温に昇温させ、かつこの温度で24時間攪拌した。濃NaHCO溶液10mlの添加後、有機相を分離し、かつ水相をその都度ジクロロメタン25mlで10回抽出した。合した有機相をMgSOにより乾燥させ、かつ溶剤を除去した。残留する残留物に少量のジエチルエーテルを添加し、その際、生成物が粉末状の沈殿物として得られた(収率:65%)。
【0231】
例164:
出発成分:例150に記載の化合物
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−N−オキシド−2−イル(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−メタノン
融点:90〜92℃。
【0232】
N−オキシドと無水酢酸との反応:
N−オキシド0.5ミリモルに無水酢酸15mlを添加した。水1滴を添加後、12時間還流させた。DCコントロールにより原料が反応し終わったら、溶剤を除去し、かつ残留物を少量のジクロロメタンにとり、NaHCO溶液で洗浄した。溶剤を除去し、かつ残留物にジエチルエーテルを添加した後、生成物が粉末状の沈殿物として得られた(60%)。
【0233】
例165:
出発成分:例XXXに記載の化合物
6−[2−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−1−アセチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン]エタノエート
融点151〜152℃。
【0234】
本発明によるN−保護された1H−2−インドリルフェニル−1−メタノンを製造するための一般的な方法
相応する1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン(出発生成物)(5.0モル)、相応するアミノアルキルクロリド(15.0ミリモル)の塩酸塩および炭酸カリウム40.0ミリモルの混合物を無水アセトン50ml中で14時間加熱して還流させた。冷却後、反応混合物を水250mlに注ぎ、かつジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。溶剤を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0235】
例166:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:38〜40℃。
【0236】
例167:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:51〜52℃。
【0237】
例168:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(2−ピロリジノエチル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:68〜71℃。
【0238】
例169:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(2−ピペリジノエチル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:55〜57℃。
【0239】
例170:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(2−モルホリノエチル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:66〜68℃。
【0240】
例171:
例101に記載の出発生成物
5−メトキシ−1−(2−フェニルメチルメチルオキシエチル)−1H−2−インドリルフェニル−1−メタノン
融点:95〜97℃。
【0241】
その他の例は次のものである:
例172:
3−エトキシ−5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−ニトロフェニル)−1−メタノン
例173:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(2−チエニル)−1−メタノン
例174:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−フルオロ−フェニル)−1−メタノン
例175:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−メタノン
例176:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−ジフルオロメチルチオ−フェニル)−1−メタノン
例177:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メタノン
例178:
5−メトキシ−1H−2−インドリル(3−ブタノイルオキシフェニル)−1−メタノン。
【0242】
薬理試験の結果
選択された腫瘍モデルにおけるインビトロ試験により次の薬理活性が明らかになった。
【0243】
例1:抗腫瘍作用
樹立細胞系を用いた増殖試験において、物質D−64131(例101)、D−68143(例102)、D−68144(例103)、D−68150(例116)およびD−68172(例105)をその抗増殖活性に関して試験した。使用される試験は細胞のデヒドロゲナーゼ活性を測定し、かつ細胞バイタリティーと、間接的に細胞数の測定を可能にする。使用される細胞系はヒトのグリオーマ細胞系A−172(ATCC CRL−1620)、U118(ATCC HTB−15)およびU373(ATCC HTB−17)、ラットのグリオーマ細胞系C6(ATCC CCL107)ならびにヒトの子宮頚癌細胞系KB/HeLa(ATCC CCL17)である。これらはATCCから得られ、かつ培養された、極めて良好に特徴付けられた樹立細胞系である。
【0244】
第1表および図1にまとめた結果は、前記の物質の極めて効力のある抗腫瘍活性作用を示している。比較可能な最大阻害につながる、濃度に依存した作用が顕著である。その際、定義された効果を測定することができる:D−68144>D−68150≧D−64131+D−68143>D−68172(D−68172からD−68144へと増大する抗腫瘍活性効力)。この効果の順序は全ての試験された細胞系において観察され、かつ定義された分子作用メカニズムに関する示唆として評価することができる。
【0245】
第1表
グリオーマ細胞系C6、A−172、U118、U373ならびに子宮頚癌細胞系HeLa/KBにおけるXTT細胞毒性試験における種々の誘導体の抗腫瘍活性効力。濃度−効果試験からのIC50をnMで記載。カッコの中は、試験を複数回実施した場合の独立した試験の数を記載している。
【0246】
【表1】
Figure 2004501092
【0247】
図1
KB/HeLa子宮頚癌細胞系におけるXTT細胞毒性試験における種々の誘導体の、濃度に依存した抗腫瘍活性のグラフ
【0248】
【外1】
Figure 2004501092
【0249】
例2:蛍光細胞分析分離による細胞周期の分析
物質D−64131(例101)、D−68144(例103)およびD−68150(例116)をヒトのグリオブラストーマア細胞系U373において蛍光細胞分析分離装置(FACS)によりさらに試験した。選択された方法により、細胞周期特異的な物質効果の検出が可能である。このためにDNA含有率の測定により細胞周期のG1期、S期、G2期およびM期の細胞の割合を測定した。図2にはこの分析の結果がまとめられている。有糸分裂の中期(細胞分裂のM期;2Nのクロモゾーム)の細胞の割合が記載されている。全ての試験した物質に関して、有糸分裂中の細胞の、濃度に依存した停止が検出可能であり、これは第1表および図1に示した抗増殖作用に相関する。従って物質は細胞分裂の阻害により成長停止につながり、これはその後、腫瘍細胞の死滅(アポトーシス)につながる。
【0250】
図2
物質により処理したU373グリオーマ細胞の細胞周期の、FACSを用いた分析。2Nのクロモゾームを有する細胞、つまり有糸分裂中期の細胞の百分率を物質濃度との関数として記載する。
【0251】
【外2】
Figure 2004501092
【0252】
本発明による化合物D−68144(例103)と、Medarde等の刊行物に記載の化合物1d/4dの生物学的活性の比較
M. Medarde等、1998年の刊行物、Eur. J. Med. Chem.、第33巻、第71〜77頁には、コンブレスタチン(Combretastatin)類縁体が記載されており、これは腫瘍細胞系P388(白血病、マウス)、A549(肺ガン、ヒト)、HT29(結腸癌、ヒト)およびMel28(メラノーマ、ヒト)における増殖アッセイにおいて、抗腫瘍作用を有する。使用される試験系列は前記の試験系列と比較可能である。前記の腫瘍細胞を該物質で72時間処理し、かつ細胞数を直接(P388)もしくは間接的にクリスタルバイオレット染色により(Mel28、A549、HT29)測定した。公知の化合物1−メチル−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)カルボニルメチル−インドール(化合物4d)はこの試験でIC50=0.3〜0.6μMの阻害活性を示し、公知の化合物1−メチル−3−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)カルボニルメチル−インドール(化合物1d)は、IC50=3.6〜8.9μMの阻害活性を有する。これに対して本発明による化合物D−68144は、多様なグリオーマ細胞系においてIC50=0.005〜0.015μMの阻害活性を示す。意外にも本発明による化合物D−68144はMedarde等の刊行物に記載されている化合物4dより40〜60倍活性である。
【0253】
使用される方法の記載
細胞デヒドロゲナーゼ活性に関するXTT試験
接着性の成長腫瘍細胞系C、A−172、U118、U373およびHeLa/KBを標準条件下でガス処理培養チャンバ中、37℃、CO 5%および空気湿度95%で培養した。試験日1日目に細胞をトリプシン/EDTAにより溶解し、かつ遠心分離によりペレット化した。引き続き、細胞ペレットをそれぞれの培地中に相応する細胞数で再懸濁させ、かつ96ウェルのマイクロタイタープレートへ移した。次いで該プレートを一夜、ガス処理培養チャンバ中で培養した。試験物質をDMSO中10mMのストック溶液として調製し、かつ試験日2日目に培地で相応する濃度に希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつガス処理チャンバ中で45時間培養した。コントロールとして試験物質で処理していない細胞を使用した。XTTアッセイのためにXTT(3′−[1−(フェニルアミノカルボニル)−3,4−テトラゾリウム]−ビス(4−メトキシ−6−ニトロ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム)1mg/mlをフェノールレッドの添加なしでRPMI−1640媒体中に溶解した。付加的にホスフェートで緩衝した塩溶液(PBS)中のPMS(N−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート)0.383mg/mlの溶液を製造した。試験日4日目に、試験物質を添加して45時間培養した細胞プレートにXTT−PMS−溶液75μl/ウェルをピペットで移した。このために使用直前にXTT溶液を50:1(体積:体積)の比率でPMS溶液と混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養チャンバ中でさらに3時間培養し、かつ光度計で光学密度(OD490nm)を測定した。測定されたOD490nmによりコントロールに対する阻害のパーセント値を算出し、かつ濃度−作用曲線の形で半対数的にプロットした。IC50を濃度−作用曲線からの回帰分析によりGraphpadプログラムにより算出した。
【0254】
FACSによる細胞周期の分析
U373グリオーマ細胞を接着性の、サブ融合性(subkonfluent)培養中で該物質と共に24時間処理し、引き続き溶解し、かつPBSで1回洗浄した。合計で5×10細胞/測定点を、80%のメタノール1ml中で固定し(−20℃)、氷中に30分置き、かつ4℃で貯蔵した。FACS分析のために細胞をPBS中でサポニン0.1%、ヨウ化プロピジウム(Propidiumiodid)20μg/mlおよびRNAse A1mg/mlと共に37℃で30分間培養した。PBS/サポニン緩衝液中で洗浄後、細胞をCaliburフロー血球計算器(Becton Dickinson)で分析した。
【0255】
選択された腫瘍モデル中のインビトロ試験は次の薬理活性を示した。
【0256】
例3:選択された化合物のチューブリン阻害および細胞毒活性
選択された化合物をインビトロ試験において牛脳の重合の阻害に関して試験した。この試験では重合および脱重合のサイクルにより精製されたチューブリンを使用し、これをGTPの添加および加熱により重合させる。第1表にはチューブリンの重合阻害のIC50値が記載されている。参照物質としてビンクリスチンおよびコルヒチンを公知のチューブリン阻害剤として参照する。極めて効力のある阻害剤としてたとえば0.81および0.39μMのIC50値を有するD−70316およびD−81187が際だっている。
【0257】
第1表にはさらに、ヒトの子宮頚癌細胞系HeLa/KBにおいて試験した化合物の細胞毒もしくは成長阻害活性が記載されている。ここでいくつかの化合物が細胞毒性の高い作用物質であることが明らかになる。たとえばD−64131、D−68144、D−70316およびD−81187が際だっている。
【0258】
【表2】
Figure 2004501092
【0259】
【表3】
Figure 2004501092
【0260】
【表4】
Figure 2004501092
【0261】
【表5】
Figure 2004501092
【0262】
例4:RKOp21モデルにおける細胞周期特異的な作用
細胞周期特異的な作用を試験するためのモデルとしてRKOp21細胞系を使用した(M. Schmidt等、Oncogene 19(20):2423〜9、2000年)。RKOはヒトの結腸癌系であり、ここで細胞周期阻害物質p21waf1はエクジソン発現系により誘導されて発現し、かつG1期およびG2期における細胞周期停止につながる。非特異的に作用する物質は、G1期またはG2期におけるRKO細胞が停止しているかまたはしていないかに無関係に増殖を阻害する。細胞周期特異的な物質、たとえばチューブリン阻害剤はこれに対して細胞が停止しておらず、かつ細胞周期が連続する場合にのみ細胞毒性である。第2表には、p21waf1の発現あり/発現なしの選択された化合物の細胞毒もしくは成長阻害活性が示されている。試験した全ての化合物はp21waf1が誘導された状態でわずかな細胞毒活性をしめすか、または細胞毒活性を示さなかった。このことにより、すでにG2期/M期における細胞周期でFACS分析において測定された停止および試験した化合物の細胞周期特異的な作用が強調される。
【0263】
【表6】
Figure 2004501092
【0264】
例5:ヌードマウスにおけるヒトの腫瘍異種移植実験でのD−64131の活性
ヌードマウスにおけるインビボ発現のために皮下に移植したヒトのメラノーマMEXF989もしくは横紋筋肉腫SXF463の腫瘍フラグメントを使用した。D−64131を100用量および200mg/kg(ビヒクル PBS中10%DMSO/Tween 80 0.05%)で2週間にわたり(毎週5回投与、月曜日から金曜日)経口投与した。両方の腫瘍を用いた実験でD−64131の極めて良好な効果が明らかになった。モデルMEXF989では81%(200mg/kg/日)もしくは66%(100mg/kg/日)の成長阻害が達成された。モデルSXF463中では200mg/kgの高い方の用量はコントロールに対して83%の成長阻害を示した。これらの結果は経口による生物学的利用能および極めて良好な相容性以外に効力のある抗腫瘍活性を2つのヒト腫瘍異種移植モデルで示した。
【0265】
使用した方法の記載
牛チューブリン重合アッセイ
該アッセイは牛脳から重合および脱重合のサイクルにより単離したチューブリンを使用した。まずウェルあたり、PEM緩衝液pH6.6(PIPES 0.1M、EGTA 1mM、MgSO 1mM、pH6.6)80μlおよび20mMのGTPストック溶液5μlからなるミックス85μlをMultiScreenタイプのフィルタープレート(0.22μMの親水性で低タンパク結合Durapore膜、Millipore社)中に装入した。ここに100%のDMSO中に溶解した試験物質を相応する量でピペットで移した。その後、精製したウシチューブリン10μl(ウェルあたりチューブリン50〜60μg)の添加を行った。フィルタープレートを室温で20分、400rpmで振とうし、かつ次いで染色液(MeOH45%、酢酸10%、ナフトールブルーブラック0.1%/シグマ)50μl/ウェルをピペットで移した。2分間の培養時間後に、染色液を吸引し(Eppendorf Event 4160)、かつ次いでメタノール90%/酢酸2%の溶液で2回洗浄した。引き続き、脱色剤(25mMのNaOH、50%エタノール、EDTA 0.05mM)200μl/ウェルをピペットで移した。室温で20分間、振とう装置(400rpm)で培養した後、光度計中、600nMの吸収で測定した。ポジティブコントロール(試験物質不含)の100%値に対する阻害の百分率もしくはIC50値を濃度作用曲線の記録において算出した。
【0266】
細胞デヒドロゲナーゼの活性に関するXTT試験
腫瘍細胞系HeLa/KB(第1表を参照のこと)に対して補足的に増殖実験のために細胞系C6、A−172、U118、U373、SKOV3(ATCC HTB 77、ヒトの卵巣アデノカルチノーマ)、SF268(NCl503138、ヒトのグリオーマ)、NCl460(NCl 503473;ヒトの非小細胞の肺ガン)、MCF−7(ATCC HTB22;ヒトの乳腺癌)およびRKO(ヒトの結腸腺癌)を使用した。
【0267】
RKOp21モデルを用いた細胞周期の分析
アッセイは96ウェルプレート中で実施する。p21waf1の誘導可能な発現により細胞を完全に成長停止させるが、しかし死滅させない。誘導された細胞および誘導されていない細胞に対する作用を比較することにより、治療薬の作用メカニズム(細胞周期特異性)を推論することができる。誘導されていない細胞は約4倍高い細胞数を示した。というのも、誘導していない細胞と比較してアッセイの間にもはや分裂は行われないからである(2×10細胞/ウェル誘導、約0.6×10細胞/ウェル非誘導)。コントロールは未処理の細胞である(+/−誘導)。誘導は3μMのミュリステロン(Muristeron)Aにより行う。1日目に細胞を曝露し(+/−ミュリステロンA)かつ37℃で24時間培養する。2日目に試験物質を添加し(コントロール DMSO)、かつ37℃でさらに48時間培養し、次いで標準XTTアッセイを実施する。
【0268】
D−64131の経口による生物学的利用能
D−64131をまずインビトロで12のヒトの永久腫瘍細胞系においてその抗腫瘍活性を試験した。細胞系は腸−(2)、胃−(1)、肺−(3)、胸−(2)、メラノーマ−(2)、卵巣−(1)、腎−(1)および子宮−(1)の腫瘍細胞系を含んでいた。ヨウ化プロピジウムをベースとする細胞毒性アッセイを使用した、全ての試験した細胞株に関するD−64131の平均ID50は0.34μMであった。メラノーマ−、腸−および腎−腫瘍細胞はその際、最も感度が高かった(IC50=4nM)。試験した肺−および胃の腫瘍細胞系は約4μMのIC50であった。その際、D−64131は細胞周期特異的な作用物質としてチューブリンとの相互作用により作用した。D−64131は2.2μMのIC50でウシの脳のチューブリンの重合を阻害した。最大で認容される用量はヌードマウスの場合、腹腔内(i.p.)注射の場合、1週の投与で400mg/kgであった。経口(p.o.)投与のために、D−64131を2週間にわたって「Qd×5」(1日1回、連続する5日間)の用量で100および200mg/kgを投与した。両方のp.o.投与は極めて良好に認容性であり、かつ毒性または体重の減少の徴候を示さなかった。後者の投与スキームを、D−64131の効果を試験するためにヒトのメラノーマ−異種移植モデルMEXF989中で使用した。D−64131による経口治療は200mg/kg/dでコントロールに対して81%の成長阻害につながり、かつ100mg/kg/dで66%の成長阻害につながった。横紋筋肉腫の異種移植モデルSXF463では200mg/kg/dで83%の成長阻害が判明した。判明したデータによれば、本発明によるインドール化合物は効力のある細胞毒作用物質であり、これは細胞周期特異的に有糸分裂の紡錘体装置との干渉により作用することが証明された。さらに本発明によるインドール化合物の経口による生物学的利用能が際だっている。
【0269】
経口により生物学的に利用可能な低分子のチューブリン阻害剤D−64131の判明した効果および認容性に基づいて、該阻害剤はI期およびII期におけるさらなる臨床的な試験のための候補である。以下に本発明によるインドール化合物の製薬学的調製物およびその製造の例を記載する。
【0270】
例I
作用物質50mgを含有する錠剤
組成:
(1)作用物質          50.0mg
(2)乳糖            98.0mg
(3)トウモロコシデンプン    50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン    15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg
合計:              215.0mg
製造:
(1)、(2)および(3)を混合し、かつ(4)の水溶液を用いて造粒した。乾燥させた顆粒に(5)を添加混合した。該混合物から錠剤を圧縮成形した。
【0271】
例II
作用物質50mgを含有するカプセル
組成:
(1)作用物質          50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  58.0mg
(3)乳糖粉末          50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム  2.0mg
合計:              160.0mg
製造:
(1)を(3)と共に摺った。強力な混合下で、この粉砕物を(2)および(4)からなる混合物に添加した。この粉末混合物をカプセル充填装置でサイズ3のハードゼラチンカプセルに充填した。

Claims (28)

  1. 哺乳動物における腫瘍疾患の治療用薬剤を製造するための、一般式I
    Figure 2004501092
    [式中、
    は、水素、(C〜C)−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、(C〜C)−アルキル、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル、ジ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはS構成要素を1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキルまたは(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルを表し;
    は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、(C〜C)−アルコキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−N,N−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルを表し;
    A、B、C、Dは、相互に無関係に窒素原子(その際、R、R、RおよびRは窒素原子における遊離電子対を表す)を表すか、または基R〜Rにより置換された炭素原子を表し;
    、R、RおよびRは、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離の電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方のC〜C−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル(その際、直接隣接する2つの基は一緒に結合していてもよい)を表し;
    Yは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C14)−アリール、有利にはフェニルまたは1−もしくは2−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なってN、NH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを環構成要素として少なくとも1つ〜4つ有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に次のものからなる群から選択されている:ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;シアノ;直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−(C〜C)−アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル;カルボキシ;カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド;N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ(−SH)、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルキルカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキルカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよい;
    Xは酸素原子または硫黄原子を表すか、NHを表すか、または(同一の炭素原子において)ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素(−CH(OH)−)を表す]の化合物、その立体異性体、その互変異性体、これらの混合物、ならびに薬学的に認容性のその塩の少なくとも1種の使用。
  2. 〜R、A、B、C、D、XおよびYが請求項1に記載したものを表し、ただしその際、基R〜Rの少なくとも1つが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項1記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  3. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ(その際、2つの酸素原子は選択的に基RもしくはRであってもよい)、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項1または2記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  4. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシを表す、請求項1から3までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  5. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rがメトキシを表す、請求項1から4までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  6. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが置換もしくは非置換の(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つ〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表す、請求項1から5までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  7. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つ〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;ヒドロキシ;(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも1つの基により置換されている、請求項1から6までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  8. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが1−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、3,4−ジクロロ、2−もしくは3−メトキシ、2,4−ジメトキシ、3−ニトロ−3−トリフルオロメチル、2,3,4−トリメトキシ、3,4,5−トリメトキシにより置換されている、請求項1から7までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物少なくとも1種の使用。
  9. 一般式I
    Figure 2004501092
    [式中、
    は、水素、(C〜C)−アルキルカルボニル、有利にはアセチル、(C〜C)−アルキル、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ−(C〜C)−アルキル、ジ(C〜C)−アミノ−(C〜C)−アルキル(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはS構成要素を1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキルを表し;
    は、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、(C〜C)−アルコキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシを表し;
    A、B、C、Dは、相互に無関係に窒素原子(その際、R、R、RおよびRは窒素原子における遊離電子対を表す)を表すか、または基R〜Rにより置換された炭素原子を表し;
    、R、RおよびRは、相互に無関係に、窒素原子に結合している場合には、遊離の電子対を表すか、または炭素に結合している場合には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルを表すか、ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表すか、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシを表すか、(C〜C)−アルケニル、(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド、N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、モノ−(C〜C)−アルキルアミノ、ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方のC〜C−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、OもしくはSを1つ以上有していてもよい)、アリール、アリールオキシ、アリール−(C〜C)−アルキル、アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(その際、直接隣接する2つの基は一緒に結合していてもよい)を表し;
    Yは非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C10〜C14)−アリール、有利には1−もしくは2−ナフチルを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって少なくとも1つ〜4つのN、NH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表すか、または非置換または完全にもしくは部分的に同じかもしくは異なって置換された(C〜C)−シクロアルキルを表し、その際、同じかもしくは異なる置換基は相互に無関係に、次のものからなる群から選択されている:ハロゲン、有利にはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素;シアノ;直鎖状もしくは分枝鎖状のシアノ−(C〜C)−アルキル;ヒドロキシル;ヒドロキシ1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル;カルボキシル;カルボキシ−(C〜C)−アルキルエステル、カルボキサミド;N−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、N,N−ジ−(C〜C)−アルキル−カルボキサミド、ニトロ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキニル、(C〜C)−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、チオ(−SH)、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキルチオ、(C〜C)−アルキルスルフィニル、(C〜C)−アルキルスルホニル、(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−(C〜C)−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN,N−ジ−(C〜C)−アルキル−アミノ(その際、両方の(C〜C)−アルキル基は一緒になって環を形成することができ、該環はNH、N−(C〜C)−アルキル、Oおよび/またはSを1つ以上有していてもよい)、(C〜C14)−アリール、(C〜C14)−アリールオキシ、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルキル、(C〜C14)−アリール−(C〜C)−アルコキシ−(C〜C)−アルキル、(C〜C)−アルキルカルボニル、(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニル、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルキルカルボニル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−N−およびN,N−ジ−(C〜C)−アルコキシカルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルキルカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のN−(C〜C)−アルコキシカルボニル−N−(C〜C)−アルキル−アミノ、ホルミルアミノ、ホルミル、その際、直接隣接する2つの基は相互に結合していてもよい;
    Xは酸素原子または硫黄原子を表すか、NHを表すか、または(同一の炭素原子において)ジェミナルに置換されたヒドロキシおよび水素(−CH(OH)−)を表す]の化合物、その立体異性体、その互変異性体、ならびに薬学的に認容性のその塩、ただしその際、R=R=R=R=R=水素、X=酸素であるか、またはR=Hの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Y=3−カルボキシ−ピリジン−4−イルおよびR=水素もしくはメトキシである式Iのラセミ化合物ならびに化合物2−シクロプロピルカルボニルインドールおよび2−シクロヘキシルカルボニルインドールを除外する。
  10. 〜R、A、B、C、D、XおよびYが請求項9に記載のものを表し、ただしその際、基R〜Rの少なくとも1つが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項9記載の一般式Iの化合物。
  11. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキレンジオキシ(その際、2つの酸素原子は選択的に基RもしくはRであってもよい)、有利にはメチレンジオキシ、ヒドロキシル;ハロゲン原子1つ以上によって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルを表す、請求項9または10記載の化合物。
  12. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rが直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシを表す、請求項9から11までのいずれか1項記載の化合物。
  13. 、R、R、R、R、A、B、C、D、XおよびYが前記のものを表し、かつ基Rがメトキシを表す、請求項9から12までのいずれか1項記載の化合物。
  14. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが置換もしくは非置換の(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つ〜4つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表す、請求項9から13までのいずれか1項記載の化合物。
  15. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが(C〜C14)−アリールを表すか、または少なくとも1つのN、NH、Oおよび/またはSを環構成要素として有する(C〜C13)−ヘテロアリールを表し、これは非置換であるか、または水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはメトキシ;直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはメチル;ヒドロキシ;(C〜C)−アルキルカルボニルオキシ、(C〜C)−アルコキシカルボニルオキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルコキシ、有利にはトリフルオロメトキシ;ハロゲン原子1つ以上により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の(C〜C)−アルキル、有利にはトリフルオロメチルからなる群から選択される少なくとも1つの基により置換されている、請求項9から14までのいずれか1項記載の化合物。
  16. 〜R、A、B、C、DおよびXが前記のものを表し、かつ基Yが1−フェニル基を表し、該基は非置換であるか、または水素、3,4−ジクロロ、2−もしくは3−メトキシ、2,4−ジメトキシ、3−ニトロ−3−トリフルオロメチル、2,3,4−トリメトキシ、3,4,5−トリメトキシにより置換されている、請求項9から15までのいずれか1項記載の化合物。
  17. 薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための一般式I
    Figure 2004501092
    [式中、A、B、C、D、X、YおよびR〜Rは請求項9に記載のものを表す]の化合物、この場合、R=R=R=R=R=水素、X=酸素であるか、またはR=Hの場合にジェミナルに置換されたヒドロキシルおよび水素、Y=3−カルボキシ−ピリジン−4−イルおよびR=水素もしくはメトキシである式Iの化合物ならびに化合物2−シクロプロピルカルボニルインドールおよび2−シクロヘキシルカルボニルインドールを含む。
  18. 薬剤として、特に抗腫瘍剤として使用するための請求項10から16までのいずれか1項記載の化合物。
  19. 哺乳動物において抗有糸分裂作用を有する医薬を製造するための請求項9から16までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物の使用。
  20. 哺乳動物細胞におけるチューブリン重合を直接および/または間接的に阻害するための医薬を製造するための請求項9から16までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物の使用。
  21. 哺乳動物、有利にはヒトにおける腫瘍疾患を経口、非経口もしくは局所的に治療するための薬剤を製造するための請求項9から16までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物の使用。
  22. 工程
    d)相応する1−N−保護されたインドール誘導体もしくはヘテロインドール誘導体のリチオ化およびZ−CO−Yとの反応、その際、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンを表す、またはH−CO−Yとの反応、その際、相応するメタノン誘導体もしくは相応する第三アルコールが得られ、該アルコールを場合によりメタノン誘導体へと酸化することができる、
    e)場合により保護基の分離および
    f)場合により自体公知の方法による、反応基とのさらなる反応
    を特徴とする、請求項9から16までのいずれか1項記載の化合物の製造方法。
  23. 通例の医薬品添加物および/または担体物質を一緒に含有する、請求項9から16までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種を含有する薬剤。
  24. 請求項9から16までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種の有効量を、場合により通例の医薬品添加物および/または担体物質と一緒に含有する、抗腫瘍剤。
  25. 請求項9から16までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種を、場合により通例の医薬品添加物および/または担体物質と一緒に、通例の医薬投与形にする、請求項23記載の薬剤の製造方法。
  26. 請求項9から16までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種の有効量を、場合により通例の医薬品添加物および/または担体物質と一緒に、通例の医薬投与形にする、請求項24記載の抗腫瘍剤の製造方法。
  27. 経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができる、請求項23記載の薬剤。
  28. 経口、非経口もしくは局所的に哺乳動物に投与することができる、請求項24記載の抗腫瘍剤。
JP2001579784A 2000-04-28 2001-04-27 2−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用 Withdrawn JP2004501092A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000120852 DE10020852A1 (de) 2000-04-28 2000-04-28 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel
DE2001102629 DE10102629A1 (de) 2001-01-20 2001-01-20 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel
PCT/EP2001/004783 WO2001082909A2 (de) 2000-04-28 2001-04-27 2-acyl-indolderivate und deren verwendung als antitumormittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004501092A true JP2004501092A (ja) 2004-01-15

Family

ID=26005501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001579784A Withdrawn JP2004501092A (ja) 2000-04-28 2001-04-27 2−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20020091124A1 (ja)
EP (1) EP1276720B1 (ja)
JP (1) JP2004501092A (ja)
KR (1) KR20030024661A (ja)
CN (1) CN1286810C (ja)
AR (1) AR029915A1 (ja)
AT (1) ATE348805T1 (ja)
AU (1) AU783459B2 (ja)
BG (1) BG107309A (ja)
BR (1) BR0110414A (ja)
CA (1) CA2407677A1 (ja)
CZ (1) CZ20023544A3 (ja)
DE (1) DE50111690D1 (ja)
EE (1) EE200200607A (ja)
GE (1) GEP20063751B (ja)
HK (1) HK1054549B (ja)
HR (1) HRP20020940A2 (ja)
HU (1) HUP0300480A3 (ja)
IL (1) IL152477A0 (ja)
IS (1) IS6594A (ja)
MX (1) MXPA02010627A (ja)
NO (1) NO20025150L (ja)
NZ (1) NZ522246A (ja)
PL (1) PL358877A1 (ja)
RU (1) RU2002132253A (ja)
SK (1) SK15432002A3 (ja)
WO (1) WO2001082909A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013504548A (ja) * 2009-09-11 2013-02-07 ラボラトワール フルニエ エス・アー パーキンソン病治療用医薬品としての用途への、nurr−1活性化剤としてのインドール誘導体の使用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02011770A (es) 2000-05-31 2003-04-10 Astrazeneca Ab Derivados de indol con actividad de dano vascular.
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
DE10152306A1 (de) * 2001-10-26 2003-07-24 Asta Medica Ag 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften
JP2005532280A (ja) 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
SE0300908D0 (sv) * 2003-03-31 2003-03-31 Astrazeneca Ab Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them
CN1902193B (zh) * 2003-12-04 2011-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉
KR20070034049A (ko) 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 피롤로피리딘 유도체
EA200700807A1 (ru) * 2004-10-05 2007-08-31 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Новые циклические и ациклические пропеноны для лечения заболеваний цнс
AU2006212726C1 (en) * 2005-02-14 2013-05-16 Bionomics Limited Novel tubulin polymerisation inhibitors
US20060293345A1 (en) * 2005-05-20 2006-12-28 Christoph Steeneck Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2014033497A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique 5-azaindole compounds with anticancer and antiangiogenic activities
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
JP6820854B2 (ja) * 2015-01-18 2021-01-27 エスアールアイ インターナショナルSRI International Map4k4(hgk)インヒビター
CN104945376B (zh) * 2015-07-09 2017-03-15 安徽理工大学 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
CN107722013B (zh) * 2016-08-11 2021-01-12 中国科学院上海药物研究所 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
WO2018209239A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660430A (en) * 1969-11-04 1972-05-02 American Home Prod 2-substituted-3-arylindoles
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
DK3375A (ja) * 1974-01-25 1975-09-15 Ciba Geigy Ag
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
NZ334344A (en) * 1996-09-12 2000-08-25 Cancer Res Campaign Tech benzo[e]indole and pyrrolo[3,2-e]indole compounds and their use as prodrugs
AP9801302A0 (en) * 1997-07-23 2000-01-23 Pfizer Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents..

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013504548A (ja) * 2009-09-11 2013-02-07 ラボラトワール フルニエ エス・アー パーキンソン病治療用医薬品としての用途への、nurr−1活性化剤としてのインドール誘導体の使用

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300480A2 (hu) 2003-06-28
AR029915A1 (es) 2003-07-23
US20030158216A1 (en) 2003-08-21
EP1276720A2 (de) 2003-01-22
HUP0300480A3 (en) 2006-04-28
AU783459B2 (en) 2005-10-27
AU6898401A (en) 2001-11-12
EE200200607A (et) 2004-04-15
US20020091124A1 (en) 2002-07-11
WO2001082909A3 (de) 2002-03-14
NZ522246A (en) 2006-01-27
CZ20023544A3 (cs) 2004-07-14
DE50111690D1 (de) 2007-02-01
RU2002132253A (ru) 2004-07-10
IL152477A0 (en) 2003-05-29
SK15432002A3 (sk) 2004-01-08
HRP20020940A2 (en) 2005-02-28
CA2407677A1 (en) 2002-10-28
KR20030024661A (ko) 2003-03-26
BR0110414A (pt) 2003-02-11
PL358877A1 (en) 2004-08-23
ATE348805T1 (de) 2007-01-15
EP1276720B1 (de) 2006-12-20
WO2001082909A2 (de) 2001-11-08
CN1431997A (zh) 2003-07-23
MXPA02010627A (es) 2004-05-17
CN1286810C (zh) 2006-11-29
HK1054549B (zh) 2007-02-23
NO20025150D0 (no) 2002-10-25
GEP20063751B (en) 2006-02-27
NO20025150L (no) 2002-12-16
IS6594A (is) 2002-10-25
HK1054549A1 (en) 2003-12-05
BG107309A (bg) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004501092A (ja) 2−アシル−インドール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用
US5563152A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US20080004282A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2630617C (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2001083456A1 (fr) Derives d'heteroaryle condenses
CA2782555C (en) 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
JP2009515978A (ja) Kit阻害剤に対する獲得耐性を伴う癌の治療
UA71610C2 (uk) Біциклічні гетероцикли та фармацевтична композиція на їх основі
JP2009520700A (ja) 依存性イオンチャネルを調節するための組成物および方法
JP2023514280A (ja) setd2阻害剤、および関連する方法と使用(併用療法を含む)
KR20070114774A (ko) 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용
JP2005516895A (ja) 腫瘍の治療のための2−アシルインドールの使用
Chen et al. Synthesis of Substituted Indeno [1, 2-b] quinoline-6-carboxamides,[1] benzothieno [3, 2-b] quinoline-4-carboxamides and 10H-quindoline-4-carboxamides: Evaluation of Structure–Activity Relationships for Cytotoxicity
JP2005120102A (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体
US20080004272A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
JPWO2021168313A5 (ja)
DE10102629A1 (de) 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel
DE10020852A1 (de) 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel
WO2007138343A1 (en) N-phenylamidines as 5-ht2a receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080701