BG107309A

BG107309A - Производни на 2-ацил-индол и тяхното приложение като противотуморни средства

Info

Publication number: BG107309A
Application number: BG107309A
Authority: BG
Inventors: Thomas Beckers; Silke Baasner; Thomas Klenner; Siavosh Mahboobi; Herwig Pongratz; Markus Frieser; Harald Hufsky; Joerg Hockemeyer; Heinz-Herbert Fiebig; Angelika Burger; Frank BOEHMER
Original assignee: Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2003-09-30
Also published as: NZ522246A; DE50111690D1; RU2002132253A; PL358877A1; GEP20063751B; EP1276720A2; WO2001082909A3; US20030158216A1; HUP0300480A3; MXPA02010627A; EP1276720B1; CA2407677A1; AU6898401A; ATE348805T1; CN1286810C; NO20025150L; AR029915A1; AU783459B2; US20020091124A1; EE200200607A

Abstract

Изобретението се отнася до нови индолови и хетероиндолови производни с формула@@до техните тавтомери, стереоизомери, смеси и соли, до получаването и до приложението на индоловите производни като лекарствени средства.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА 2-АЦИЛ-ИНДОЛ И ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ПРОТИВОТУМОРНИ СРЕДСТВА

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови индолови и хетероиндолови производни с формулата I

до техните тавтомери, техните стереоизомери техните смеси и техните соли, до тяхното получаване и до приложението на индолови производни с формулата I като противотуморни средства .

Предмет на настоящето изобретение е да осигури нови активни съединения за лечение на тумори при бозайници.

Предшестващо състояние на техниката

В немската заявка, публикувана под No. DE 2 501 468 се описват 1-алкил-2-пиридилкарбонил-заместени индолови съединения, тяхното получаване и приложението им като фибринолитици или тромболитици. Не е описано, нито се предполага антитуморно действие.

В патент от Белгия No. BE 637355, 2-бензоил-заместени индолови съединения като междинни съединения в реакция на Grignard се превръщат в съответните 1-аминоалкил-1 -хидрокси производни (фенилиндолил-алканоламини). Не е описана биологична активност на междинните съединения, нито се предполага такава от специалиста в областта.

Немската заявка, публикувана под No. DE 2 037 998 описва метод за получаване на 2-бензоил-, 2-ацетил-, 2-пропионил- и 2-ртолуоилиндол, като класът на 2-ацилиндолите е описан като относително незадоволителен. Посочва се приложението на 2ацилиндоли като междинни съединения при получаването на фенилиндолилалканоламинови успокоителни средства съгласно погоре споменатия белгийски патент No. 637 355. Без допълнителни подробности е споменато само приложението на 2-ацилиндоли за получаване на бои, алкалоиди, растителни хормони и протеини. За използване на 2-ацилиндоли като лекарствени средства не се съобщава и не се прави предположение.

В публикацията със заглавие Nucleophilic Substitution of СHydrogen on the Five-membered Ring of Indoles от John A. Joule в Progress в Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, страници 45-65, получаването на хидрокси-2-индолил-(2-хидроксиметил)-фенилметан е описано на страница 50, получаването на 2-бензоилиндол е описано на страница 54 и получаването на 2-циклопропилкарбонилиндол е описано на страница 55. Не е разкрито и не се предполага използване на споменатите съединения в медицината.

Публикацията на David St. С Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, pp. 425-426 описва получаването на 2-(pхлорофенилкарбонил-)-3-метил-4,6-диметоксииндол и приложението му като междинно съединение при синтеза на съдържащи индол макроцикли.

U.S. Pat. No. 3,660,430 на Meier Е. Freed et al., решен на 2 май,

19972, описва 3-фенил-заместени 2-бензоилиндолови съединения, тяхното получаване и приложението им като успокоителни за CNS (централната нервна система).

U.S. Pat. No. 3,838,167 на Charles D. Jones, решен на 24 септември, 1974, описва метод за получаване на 2-ацилиндолови съединения. Единственият пример, даден за 2-бензоилиндол, който не е заместен в 3-та позиция е 2-(3-бромобензоил)-7-трифлуорометилиндол. Във връзка с приложението като успокоителни за CNS се посочва по-горе споменатият U.S. Pat. No. 3,660,430.

В публикацията на Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, страници 2274-2284, се описва 2-бензоил-(мета-позиция: Η, трифлуорометил или метил) и 2-циклохексилкарбонил-индолови съединения като междинни съединения за получаването на HIV протеазни инхибитори. Нито е разкрита, нито се предполага биологична активност на междинните съединения.

В публикацията на Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 се описва 2-(2-карбокси)-бензоил и в 5-та позиция с водород или метокси заместени 2-(5-карбоксипиридин-4-ил индолови производни, като междинни съединения за синтеза на бензо[Ь]карбазол, респективно 6Н-пиридо-[4,3-Ь]карбазоли. Нито е разкрита, нито се предполага биологична активност на междинните съединения.

В публикацията на S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41 се описва катализиран c паладий или рутений синтез на 2-бензоилиндоли, незаместени в индоловия пръстен, като фениловият пръстен е заместен в позиции 3, 4 или 5 с водород, халоген, метил или метокси. Не е разкрита биологична активност на получените 2-ацилиндоли.

В публикацията на David St. С. Black и L. С. Н. Wong, J.C.S.

Comm. 1980, страница 200, се описва синтезът на 2-ацилиндоли, които са заместени в индола в позиции 4 до 7 с хлор, метил или метокси.

Нито е разкрита, нито се предполага някаква биологична активност на получените 2-ацилиндоли.

В публикацията на David St. С. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, страници 1587-1590, 1991 се описва взаимодействието на 3-метил-4,7-диметокси-2-бензоилиндол с метилйодид при образуване на съответното карбинолно съединение. Нито е разкрита, нито се предполага биологична активност на изходното вещество.

В публикацията на Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) се описва метод за получаване на съединението 2бензоил-5,6-метилендиокси-индол от Ь-(бензоил)-4,5-метилендиокси-2нитро-стирен.

В публикацията на Charles D. Jones и Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, страници 3622-3623 се описва метод за получаване на 2-ацилиндоли. Нито е разкрита, нито се предполага биологична активност на получените съединения.

В публикацията на V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (английски превод в UDC 547.756'757.07; pp. 1179-1182) се описва метод за получаване на 2бензоил-индоли, заместени в 5-та или 7-ма позиция с бром или метокси. Не е разкрита биологична активност на получените съединения. Същото се отнася и до съветски патент No. 696016, в който авторите на по-горе споменатата публикация са споменати като изобретатели.

Техническа същност на изобретението

Неочаквано беше открито, че съединенията с формулата I

в която

Rl е водород, (СгСб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (СрСб)алкил, моно-(С1-Сб)-алкиламино-(С1-С4)-алкил, ди-(С1-Сб)алкиламино-(С1-С4)-алкил, където двата (С1-Сб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 или S-члена, (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)алкил или (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил;

R2 е водороден атом, халоген, циано, нитро, (СгСб)-алкил, (Сг Сб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, (С1-Сб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2Сб)-алкинил, (Сз-С8)-Циклоалкил, (СгСб)-алкокси, (Ci-Сб)алкоксикарбонилокси, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-С4)-алкилтио, (СгС4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, (С1-Сб)-алкокси-(С1Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, flH-N,N-(Ci-C6)алкиламино, при което двата (С1-Сб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 или S, (Сб-С14)-арил, (Сб-С1₄)-арилокси, (СбС14)-арил-(С1-С4)-алкил, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (СгСб)-алкилкарбонил, (СгСб)-алкоксикарбонил или хидроксил;

А, В, С и D независимо един от друг са азотен атом (при което R3, R4, R5 и R6 тогава означават свободната електронна двойка на азотния атом) или представляват въглероден атом, заместен с един от радикалите R3-R6;

R3, R4, R5 и R6 независимо един от друг, когато са свързани с азота, означават свободна електронна двойка, или, когато са свързани с въглерод, означават водород, халоген, циано, нитро, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-Циклоалкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, (Ci-Сб)алкоксикарбонилокси, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, карбокси, карбокси(С1-С6)-алкилестер, карбоксамид, М-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, Ν,Νди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, НЪ1-ди-(С1-Сб)-алкил-амино, при което двата СрСб-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко ΝΗ, Ь1-(С1-Сб)-алкил, О или S, (Сб-С14)-арил, (Сб-С14)-арилокси, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)-алкил, (Сб-С1₄)-арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, хидроксил, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

Υ означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сб-С14)-арил , предимно фенил или 1- или 2-нафтил, или означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (С1-С1з)-хетероарил, който има най-малко един до четири Ν, ΝΗ, К-(С!-Сб)-алкил, 0 и/или S като пръстенни елементи, или означава незаместен напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (С3-С8)циклоалкил, при което еднаквите или различните заместители са избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, предимно флуор, хлор, бром или йод; циано; неразклонен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил; хидроксил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, който е заместен с един или няколко хидроксилни заместители; карбокси; карбокси-(С1-С6)-алкилестер, карбоксамид; Ν(СгСб)-алкил-карбоксамид, М,М-ди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, нитро, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкенил, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, тио (-SH), неразклонен или разклонен (СгСб)-алкилтио, (С1-Сб)-алкилсулфинил, (С1-Сб)-алкил-сулфонил, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, неразклонен или разклонен моно-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен 1М,М-ди-(С1-Сб)-алкиламино, при което двата (СрСб)алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който може да съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С]-Сб)-алкил, О и/или S, (Сб-С1₄)-арил, (Сб-С1₄)-арилокси, (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)-алкил, (СбС 1₄)-арил-(С 1-Сб)-алкокси-(С ι -Сб)-алкил, (С ι -Сб)-алкил-карбонил, (С _гСб)-алкилкарбонилокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбонилокси, неразклонен или разклонен моно- и Ν,Ν-λη-(Ο]Сб)-алкилкарбониламино, неразклонен или разклонен моно- и Ν,Ν-ди(СгСб)-алкоксикарбониламино, неразклонен или разклонен N-(Ci-C6)алкилкарбонил-Я-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен N(С1-Сб)-алкоксикарбонил-М-(С1-Сб)-алкиламино, формиламино, формил, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

X означава кислороден или серен атом, NH, или е геминално (при един и същ С атом) заместен хидрокси и водород (-СН(ОН)-);

техни стереоизомери, техни тавтомери и техни смеси и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват за получаване на лекарство за лечение на онкологични заболявания при бозайници.

Съгласно един специален вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно претенция 1, което се характеризира с това, че R1-R6, А, В, С,

D, X и Y са дефинирани както в претенция 1, при условие, че наймалко един от радикалите R3-R6 е неразклонен или разклонен (СрСб)алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, хидроксил; неразклонен или разклонен (CiСб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно претенция 1, което се характеризира с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси (при което вторият кислороден атом може евентуално да бъде радикалът R4 или R6), предимно метилендиокси, хидроксил; неразклонен или разклонен (Сг Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с гореспоменатата общата формула I,което се характеризира с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти, което се характеризира с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е метокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти, което се характеризира с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е

заместен или незаместен (Сб-С14)-арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един до четири N, NH, О и/или S като пръстенни елементи.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти, което се характеризира с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е (Сб-С14)-арил или (С1-С13)-хетероарил, който съдържа най-малко един N, NH, 0 и/или S като пръстенни елементи, незаместен или заместен с най-малко един радикал, избран от групата, състояща се от водород, амино, халоген, нитро, циано, неразклонен или разклонен (СрСб)алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; хидроксид; (С1-Сб)-алкилкарбонилокси, (СрСб)алкоксикарбонилокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти, което се характеризира с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е 1-фенил, който е незаместен или заместен с водород, 3,4-дихлоро, 2или 3-метокси, 2,4-диметокси, 3-нитро 3-трифлуорометил, 2,3,4триметокси, 3,4,5-триметокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти за получаване на лекарство с антимитотично действие при бозайници.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти за получаване на лекарство с директно и/или индиректно инхибиране на тубулиновата полимеризация в клетките на бозайници.

Съгласно един друг вариант на изобретението е осигурено приложението на едно съединение с общата формула I съгласно един от предходните варианти за получаване на лекарство за орално, парентерално или топично лечение на туморни заболявания при бозайници, предимно при хора.

Съгласно един друг вариант на изобретението, се получават съединения с формулата I

в която

R1 е водород, (С1-Сб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (СрСб)алкил, моно-(С1-Сб)-алкиламино-(СгС4)-алкил, ди-(С1-Сб)-амино-(С1С4)-алкил, при което двата (С1-С4)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-С)-алкил, О или S елементи, (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкил, (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил;

R2 е водороден атом, халоген, циано, нитро, (СгСб)-алкил, (Сг Сб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, (С1-С)-алкокси,(С1-С)алкоксикарбонилокси, (С1-С)-алкилкарбонилокси, (С1-С)-алкилтио, (С]С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, (СгС4)-алкокси-(С1-С4)алкил, амино, моно-(С1-С)-алкиламино, ди-(С1-С)-алкил)-амино, при което двата СгС4-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, N-(Ci-C4)алкил, О или S, (Сб-С1₄)-арил, (Сб-С14)-арилокси, (Сб-С14)-арил-(С1С4)-алкил, (Сб-С1₄)-арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (СгСб)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбонил или хидрокси;

А, В, С и D независимо един от друг са азотен атом (при което R3, R4, R5 и R6 представляват свободната електронна двойка на азотния атом) или представляват въглероден атом, заместен с един от радикалите R3-R6;

R3, R4, R5 и R6 независимо един от друг, когато са свързани с азота, означават свободна електронна двойка или, когато са свързани с въглерод, означават водород, халоген, циано, нитро, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, неразклонен или разклонен (Сд-Сб)алкилендиокси, (СгСб)-алкоксикарбонилокси, (СрСб)алкилкарбонилокси, (С1-С)-алкилтио, (С1-С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, карбокси, карбокси-(С1-С^)-алкилестер , карбоксамид, 14-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, Н>1-ди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, (CjСб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С]Сб)-алкил)-амино, при което двата С1-С4-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-С4)-алкил, О или S, арил, арилокси, арил-(С1-С4)-алкил, арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (СрСб)алкоксикарбонил, хидрокси, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

Y означава незаместен, напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сю-С14)-арил, предимно 1- или 2-нафтил, или означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви

или различни заместители(С1-С13)-хетероарил, който има най-малко един до четири Ν, NH, 1Ч-(С1-Сб)-алкил, О и/или S като пръстенни елементи, или означава незаместен напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сз-С8)-циклоалкил, при което еднаквите или различните заместители са избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, предимно флуор, хлор, бром или йод; циано; неразклонен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил; хидрокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с една или повече хидроксилни групи; карбокси; карбокси-(С1-Сб)алкилестер; карбоксамид; М-(С1-Сб)-алкил-карбоксамид, Ν,Ν-λη-(ΟιС4)-алкил-карбоксамид, нитро, неразклонен или разклонен (Ci-Сб)алкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, неразклонен или разклонен (С2Сб)-алкенил, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкинил, (С3-С8)циклоалкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, тио (-SH), неразклонен или разклонен (СрСб)алкилтио, (С1-Сб)-алкилсулфинил, (СгСб)-алкилсулфонил, (СрСб)алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, неразклонен или разклонен моно-(С1Сб)-алкил-амино, неразклонен или разклонен N,N^h-(Ci-C6)алкиламино, при което двата (СгСб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който може да съдържа евентуално един или няколко NH, 1М-(С1-Сб)-алкил, 0 и/или S, (Сб-Сн)-арил, (Сб-Сн)арилокси, (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкил, (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)-алкокси(СгСб)-алкил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (С1-Сб)-алкилкарбонилокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбонилокси, неразклонен или разклонен моно- и К,Н-ди-(С1-Сб)-алкилкарбониламино, неразклонен или разклонен моно-N- и N,N-flH-(Ci-C6)алкоксикарбониламино, неразклонен или разклонен N-(Ci-C6)алкилкарбонил^-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен N13 (С1-Сб)-алкокси-карбонил-Н-(СгСб)-алкиламино, формиламино, формил, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

техни стереоизомери, техни тавтомери и техните фармацевтично приемливи соли, с изключение на рацемичните съединения съгласно формула I, в която R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = водород, Х=кислород или, когато R4=H, геминално заместен хидрокси и водород, Y=3карбоксипиридин-4-ил и Я4=водород или метокси, както и съединенията 2-циклопропилкарбонилиндол и 2-циклохексилкарбонилиндол.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват съединения с формулата I

в която

А, В, С, D, X, Υ и R1 до R6 имат значенията съгласно претенция 13 включително и съединенията съгласно формула I с R1 = R2 = R=3 = R5 = R6 = водород, Х=кислород или, когато R4=H, геминално заместен хидроксил и водород, У=3-карбоксипиридин-4-ил и И4=водород или метокси, както и съединенията 2-циклопропилкарбонилиндол и 2циклохексилкарбонилиндол за използване като лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че, R1-R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както в претенция 11, при условие, че най-малко един от радикалите R3-R6 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, хидрокси; неразклонен или разклонен (С_гСб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкилендиокси (при което вторият кислороден атом може да бъде евентуално радикалът R4 или R6), предимно метилендиокси, хидрокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е метокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, при условие, че радикалът Y е заместен или незаместен (Сб-С14)-арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един до четири Ν, NH, 0 и/или S като пръстенни елементи.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е (Сб-С1₄)-арил или (CiС13)-хетероарил, който съдържа най-малко един N, NH, О и/или S като пръстенни елементи, незаместен или заместен с най-малко един радикал, избран от групата, състояща се от водород, амино, халоген, нитро, циано, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; хидроксил; (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонилокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се характеризират с това, че R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е 1-фенил, който е незаместен или заместен с водород, 3,4-дихлоро, 2- или 3-метокси, 2,4диметокси, 3-нитро 3-трифлуоро-метил, 2,3,4-триметокси, 3,4,5триметокси.

Съгласно един друг вариант на изобретението съединенията с общата формула I се прилагат като лекарствени средства

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигурява метод за получаване на съединенията съгласно изобретението с формулата I, който се характеризира с етапите :

а) Литииране на съответното l-N-защитено индолово или хетероиндолово производно и взаимодействие с Z-CO-Y, при което Z означава отцепваща се група като халоген или H-CO-Y, при което се получава съответното метаноново производно, респективно съответния третичен алкохол, който може евентуално да бъде окислен до метаноново производно:

b) евентуално отцепване на защитната група

c) евентуално следващо превръщане на реактивите групи по известни методи.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват лекарствени средства, които съдържат най-малко едно съединение с формула I съгласно изобретението, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват противотуморни средства, които съдържат ефективно количество от най-малко едно съединение с формулата I съгласно изобретение, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигурява метод за получаване на лекарствени средства съгласно изобретението, който се характеризира с това, че най-малко едно съединение с формула I съгласно изобретението, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители, се приготвя като лекарствена форма.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигурява метод за получаване на противотуморни средства съгласно изобретението, който се характеризира с това, че ефективно количество от най-малко едно съединение с формула I съгласно изобретението, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители, се приготвя като лекарствена форма.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват лекарствени средства, които се характеризират с това, че могат да се прилагат орално, парентерално или топично при бозайници.

Съгласно един друг вариант на изобретението се осигуряват противотуморни средства, които се характеризират с това, че могат да се прилагат орално, парентерално или топично при бозайници.

Съединенията съгласно изобретението с горната формула I могат да се получат по известни методи, като например по следната схема:

а) литииране на индолови производни и превръщане в съответните метанони

THF, -78° С.

a: PDC/CHjCiy пиридиниевтрифлуороацетат b: PDC/DMF ”

Ь) отстраняване на фенилсулфонилната защитна група:

a. NaOH/ElOH

b. TBAF/THF '

Η Ο

R²

с) последващо превръщане на метаноните за R1 = 5 бензилокси:

R³—Cl / ацетон / KjCCh варене под обр. хладник

К³-СОС1/етилацетат / пиридин / ст.температура амониев формиат /Pd—С

THF/MeOH 1:1/60°С. '

Съединенията с горната обща формула I, в които R1 означава водород или фенилсулфонилова група, представляват ценни междинни продукти за получаване на останалите съединения с общата формула I.

Използваните като изходни вещества съединения, някои от които се доставят от търговската мрежа или са известни от литературата, се получават по известен от литературата метод; освен това, тяхното получаване е описано в примерите. Известните от литературата методи са описани например в L. und М. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, стр. 1417 до 1483 и в цитираната там литература на страници 1481-1483, в Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie и в Ullmanns Encyklopaedie der technischen Chemie.

Освен това получените съединения с формулата I могат да се разделят на техните енантиомери и/или диастереоизомери. Така например, получените съединения с формулата I които са под формата на рацемати могат да се разделят на техните оптични антиподи по известни методи, и съединения с формулата I които имат поне два асиметрични въглеродни атома могат да се разделят на база на техните физико-химически различия по известни методи, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация, в техните диастереоизомери, които, ако са в рацемична форма, могат след това да се разделят на енантиомери, както е споменато по-горе.

Разделянето на енантиомери се провежда предимно чрез колонна хроматография върху хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, което образува соли или производни с рацемичното съединение, като например естери или амиди.

Освен това получените съединения с формулата I могат да се превърнат в техни соли с неорганични или органични киселини, особено за фармацевтично използване в техните фармакологично и физиологично приемливи соли.Подходящи киселини за тази цел са например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена или малеинова киселина.

Освен това, съединенията с формулата I ако съдържат кисела група, като карбоксилна група, ако е необходимо могат да се превърнат в техните соли с неорганични или органични бази, особено, за фармацевтично използване, в техните физиологично приемливи соли. Подходящи бази за тази цел са, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.

Както вече беше споменато, новите съединения с формулата I и техните соли проявяват ценни качества. Така, съединенията с формулата I съгласно изобретението имат например, полезни фармакологични свойства. По-специално, съединенията с формулата I

могат да се използват като противотуморни средства и могат да се използват при хемотерапията на пациенти с тумор. Съединенията с формулата I инхибират деленото на клетките (анти-митозно действие) и следователно развитието на тумора. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да инхибират индиректно или директно тубулиновата полимеризация. Инхибирането на клетъчното делене може да се осъществи чрез спиране на клетъчния цикъл на туморните клетки, което води до смърт на клетките (апоптоза). Съединенията с формулата I са подходящи освен това за предотвратяване или намаляване на метастазните образувания и разпространение в тялото. Освен това, те имат антиангиогенен потенциал и следователно могат да са подходящи за използване като противотуморни средства, като инхибират васкуларизацията на тумора.

Примери за изпълнение на изобретението

Примерите по-долу илюстрират изобретението без да го ограничават.

Общо предписание за получаване на 1-фенилсулфонил-1Н-2индолилфенил-1 -метанол

При -78° С, 9.9 ml (15.9 mmol) n-бутиллитий се добавят на капки към 2.23 ml (15.9 mmol) абе. диизопропиламин в 15 ml абе. THF. Сместа се бърка при тази температура в продължение на 10 минути и след това се затопля до 0° С и се бърка още 30 минути. За 10 минути се добавя разтвор на съответния 1-фенилсулфонилиндол (компонент А) (14.0 mmol) в 22 ml абе. THF. Реакционната смес се бърка при 0° С 30 минути и се охлажда до -78° С Съответният алдехид (компонент В) (15.4 mmol) се разтваря в 15 ml абе. THF и се добавя на капки. След затопляне до стайна температура (през нощта), сместа се изсипва в 100 ml 1% НС1. Органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира три пъти с по 50 ml етилацетат. Обединените органични фази се измиват с 10% разтвор на натриев бикарбонат и вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя при понижено налягане и суровото вещество се пречиства след това чрез колонна хроматография или се прекристализира от етанол.

Пример 1

Компонент А: 5-метокси-1 -фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: бензалдехид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанол

Т.топене: 51-52° С

Пример 2

Компонент А: 5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индол

Компонент В: 2-метокси-бензалдехид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанол Т.топене: 75-76° С

Пример 3

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 3-метокси-бензалдехид

5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанол Т.топене: 121-122° С

Пример 4

Компонент В: 4-метокси-бензалдехид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-метоксифенил)-1 -метанол Т.топене: 78-79 ° С

Пример 5

Компонент В: 2,4-диметокси-бензалдехид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 метанол

Т.топене: 119-120° С

Пример 6

Компонент A: 1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индол

Компонент В: 3-пиридинил-карбалдехид

-фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3-пиридинил)-1 -метанол Т.топене: 146° С (разл.)

Пример 7

Компонент А: 4-хидрокси( 1 -фенилсулфонил- 1Н-2-индол)

Компонент В: 4-цианобензалдехид

4-хидрокси( 1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил)метил-1 бензенкарбонитрил

Т.топене: 150° С (разл.)

Пример 8

Компонент В: 4-изохинолинил-карбалдехид 4-изохинолинил(5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанол Т.топене: 138-139° С

Пример 9

Компонент В: 1-изохинолинилкарбалдехид

-изохинолинил(5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанол Т.топене: 167-168° С

Общо предписание за получаване на 1-фенил сулфонил-1Н-2индолилфенил-1-метанон съгласно изобретението

17.8 ml (28.6 mmol) от n-бутиллитий се добавят на капки към 4.01 ml (28.6 mmol) абе. диизопропиламин в 30 ml абе. THF. Сместа се бърка при тази температура 10 минути и след това се затопля до 0° С За 10 минути се добавя разтвор на съответния 1-фенил-сулфонилиндол (компонент А) (26.0 mmol) в 35 ml абе. THF. Реакционната смес се бърка при 0° С 60 минути и след това се охлажда до -78° С

Тази смес се добавя към предварително охладен разтвор до -78° С, от съответния карбонилхлорид (компонент В) (30 mmol) в 40 ml абе. THF. Сместа се бърка при тази температура 60 минути и след това се изсипва в 200 ml 5% разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етер и се смесва с петролев етер до започване на кристализация. Продуктът се филтрува, измива се с петролев етер и се суши.

Пример 10

Компонент А: 1-фенилсулфонил-Ш-2-индол Компонент В: бензоилхлорид

-фенил сулфонил-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 142-143° С.

Пример 11

Компонент А: 1-фенилсулфонил-1Н-2-индол Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

-фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 141-143° С.

Пример 12

Компонент А: 1-фенилеулфонил-Ш-2-индол

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

-фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 101-103° С.

Пример 13

Компонент А: 1-фенилеулфонил-1Н-2-индол Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

-фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 66-68° С.

Пример 14

Компонент А: 1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид

-фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 152-153° С.

Пример 15

Компонент А: З-метил-1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

-метил-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 167-169° С.

Пример 16

Компонент А: 3 -метил-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индол

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

З-метил-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 113° С.

Пример 17

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

З-метил-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 г' метанон

Т.топене: 155-157° С.

Пример 18

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид

З-метил-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1 метанон

Пример 19

Компонент А: 5-метил-1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

5-метил-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1-метанон Т.топене: 157-158° С.

Пример 20

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

5-метил-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 124-127° С.

Пример 21

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

5-метил-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 метанон

Пример 22

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид

5-метил-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1 метанон

Пример 23

Компонент В: бензоилхлорид

-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил фенил-1 -метанон Т.топене: 148° С.

Пример 24

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(2-метокси-фенил)-1 метанон

Т.топене: 179° С.

Пример 25

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3-метокси-фенил)-1 метанон

Т.топене: 181° С.

Пример 26

Компонент В: 4-метокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-метокси-фенил)-1 метанон

Т.топене: 129-130° С.

Пример 27

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2,4-диметокси-фенил)-1 метанон

Т.топене: 62-64° С.

Пример 27А

Компонент В: 3,4-диметоксибензоилхлорид

5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3,4-диметоксифенил)-1метанон

Т.топене: 75° С. (разл.)

Пример 27В

Компонент В: 3,5-диметоксибензоилхлорид

5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3,5-диметоксифенил)-127

метанон

Т.топене: 122-123° С.

Пример 28

Компонент А: 1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 3-пиридинил-карбонилхлорид

-фенилсулфонил-1 Н-2-индолил (3 -пиридинил)-1 -метанон Т.топене: 124-125° С.

Пример 29

Компонент А: 5-метокси-1 -фенилсулфонил- 1Н-2-индол

Компонент В: 2-пиридинил-карбонилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(2-пиридинил)-1 -метанон Т.топене: 207° С.

Пример 30

Компонент А: 4-(1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 4-циано-бензоилхлорид

4-(1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолилкарбонил)-1 -бензол-карбонитрил Т.топене: 175-177° С.

Пример 31

Компонент А: 2-флуорофенил(5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2индол)

Компонент В: 2-флуоро-бензоилхлорид 2-флуорофенил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 199-205° С.

Пример 32

Компонент В: 2,6-дифлуоро-бензоилхлорид

2,6-дифлуорофенил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 28 метанон

Т.топене: 124° С.

Пример 33

Компонент А: 5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 2-метил-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(2-метилфенил)-1 -метанон Т.топене: 149-153° С.

Пример 34

Компонент В: 3-трифлуорометилфенил-бензоилхлорид

5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(3-трифлуорометилфенил)1-метанон

Т.топене: 175-177° С.

Пример 35

Компонент А: 4-флуорофенил(5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 4-флуоро-бензоилхлорид

4- флуорофенил(5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 123-128° С.

Пример 36

Компонент В: 3,4-дихлоро-бензоилхлорид

5- метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3,4-дихлорофенил)-1 - метанон

Т.топене: 141-144° С.

Пример 37

Компонент В: 4-хлоро-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-хлорофенил)-1 -метанон

Т.топене: 146-148° С.

Пример 38

Компонент В: 4-бромо-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-бромофенил)-1 -метанон

Т.топене: 145-148° С.

Пример 39

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1метанон

Т.топене: 140-142° С.

Пример 40

Компонент В: 4-пентилокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-пентилоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 118-120° С.

Пример 41

Компонент В: 1-нафтил-карбонилхлорид

-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-ин долил (1 -нафтал енил)-1 -метанон

Т.топене: 225-228° С.

Пример 42

Компонент В: 4-трет-бутил-бензоилхлорид

4-трет-бутилфенил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил-1 30 метанон)

Т.топене: 161-163° С.

Пример 43

Компонент В: 2,3-диметокси-бензоилхлорид

-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил (2,3 - диметоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 128° С.

Пример 44

Компонент В: 2,3,4-триметокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил- 1Н-2-индолил(2,3,4-триметоксифенил)-1метанон

Т.топене: 57-59° С.

Пример 45

Компонент В: 4-метил-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(4-метилфенил)-1 -метанон

Т.топене: 126-127° С.

Пример 46

Компонент В: 4-етил-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(4-етилфенил)-1 -метанон

Т.топене: 107-108° С.

Пример 47

Компонент В: 4-пропил-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-инд олил(4-прбпил фенил)-1 -метанон

Т.топене: 112-114° С.

Пример 48

Компонент А: 5-метокси-1-фенилеулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: 2-хлоро-6-флуоро-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(2-хлоро-6-флуорофенил)-1 метанон

Т.топене: 130° С.

Пример 49

Компонент В: 2,5-диметил-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(2,5-диметилфенил)-1метанон

Т.топене: 164° С.

Пример 50

Компонент В: 2-нитро-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(2-нитрофенил)-1 -метанон

Т.топене: 190-191° С.

Пример 51

Компонент В: 2-амино-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(2-аминофенил)-1 -метанон

Пример 52

Компонент В: 3-нитро-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилеулфонил-1 Н-2-индолил(3-нитрофенил)-1 -метанон

Т.топене: 228-230° С.

Пример 53

Компонент В: 3-амино-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(3-аминофенил)-1 -метанон Т.топене: 188-189° С.

Пример 54

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-4-индол

Компонент В: 4-нитро-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-нитрофенил)-1 -метанон Ο Т.топене: 161-162° С.

Пример 55

Компонент В: 4-амино-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-аминофенил)1-1 -метанон

Пример 56

Компонент В: З-метокси-2-нитро-бензоилхлорид _Λ 5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-2-индолил(3-метокси-2-нитрофенил)1 -метанон

Т.топене: 180° С.

Пример 57

Компонент В: 2-амино-З-метокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(2-амино-3-метоксифенил)1 -метанон

Пример 58

Компонент В: 2-метил-З-нитро-бензоилхлорид

-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил (2-метил-З -нитро фенил)-1 метанон

Т.топене: 210-211° С.

Пример 59

Компонент В: З-амино-2-метил-бензоилхлорид

5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(3-амино-2-метилфенил)-1метанон

Т.топене: 206-207° С

Пример 60

Компонент В: циклопропилкарбонилхлорид циклопропил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 118-120° С.

Пример 61

Компонент В: циклобутилкарбонилхлорид циклобутил (5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон г Т.топене: 146-147° С.

Пример 62

Компонент А: 5-бензилокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индол

Компонент В: бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 205-207° С.

Пример 63

Компонент В: 3-хлоро-бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил(3-хлорофенил)-1 34 метанон

Т.топене: 150-152° С.

Пример 64

Компонент В: 4-хлоро-бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-хлорофенил)-1 метанон

Т.топене: 63-65° С.

Пример 65

Компонент В: 4-метокси-бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-2-индолил(4-метоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 70-72° С.

Пример 66

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид 5-бензилокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(3,4,5триметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 150-152° С.

Пример 67

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил-(2-метоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 115-116° С.

Пример 68

Компонент А: 5-бензилокси-1 -фенилсулфонил- Ш-2-индол

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

5-бензилокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил-(3-метоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 129-131° С.

Пример 69

Компонент В: 4-изохинолил-карбонилхлорид 4-изохинолил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 189-190° С.

Пример 70

Компонент В: 1-изохинолил-карбонилхлорид

-изохинолил(5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 200° С.

Пример 71

Компонент А: 1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2-метоксифенил)-1метанон

Т.топене: 124-125° С.

Пример 72

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

-фенилсулфонил-1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(3-метоксифенил)-1 метанон

Т.топене: 139-140° С.

Пример 73

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид

-фенил сулфонил-1 Н-пироло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил(3,4,5триметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 180-181° С.

Пример 74

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

-фенилсулфонил-1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2,4диметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 190-195° С. (разл.) ° С.

Пример 75

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1 Н-пироло[2,3-Ь]пиридин

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид

-метокси-1 -фенил сулфонил-1 Н-пироло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил (2метоксифенил)-1 -метанон

Пример 76

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил (3метоксифенил)-1 -метанон

Пример 77

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(3,4,5триметоксифенил)-1 -метанон

Пример 78

Компонент A: 5-метокси-1-фенил сулфонил-1Н-пироло [2,3-Ь]пиридин

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2,4диметоксифенил)-1 -метанон

Пример 79

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин

Компонент В: бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-илфенил-1метанон

Пример 80

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(2метоксифенил)-1 -метанон

Пример 81

Компонент А: 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-с]пиридин

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-2-ил(3w метоксифенил)-1-метанон

Пример 82

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-2-ил(2,4диметоксифенил)-1 -метанон

Пример 83

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид

5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-2-ил(3,4,5триметоксифенил)-1 -метанон

Пример 84

Компонент А: 5-метокси-1-фенил сулфонил-1 Н-пирол о [2, З-b] пиридин

Компонент В: 2-метокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(2метоксифенил-1 -метанон

Т.топене: 197-198° С.

Пример 85

Компонент В: 3-метокси-бензоилхлорид

5-метокси-1 -фенилсулфонил-1 Н-пироло [3,2-Ь] пиридин-2-ил (3метоксифенил-1 -метанон

Т.топене: 147-149° С.

Пример 86

Компонент В: 2,4-диметокси-бензоилхлорид

-метокси-1 -фенил сул фонил-1 Н-пирол о [3,2-Ь] пиридин-2-ил (2,4·*, диметоксифенил-1 -метанон

Т.топене: 132° С.

Пример 87

Компонент В: 3,4,5-триметокси-бензоилхлорид 5-метокси-1-фенилсулфонил-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(3,4,5триметоксифенил-1 -метанон

Т.топене: 190-191° С.

Общи предписания за получаване на 1Н-2-индолилфенил-1метанон съгласно изобретението

Метод А: Съответното N-защитено метаноново производно (изходен компонент) (1.8 mmol) се загрява под обратен хладник, в смес от 10% натриев хидроксид (20 ml) и етанол (40 ml), от 2 до 15 часа (контрола-тьнкослойна хроматография (TLC). Разтворът се охлажда до стайна температура и след това се изсипва в 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя. Суровото вещество се прекристализира от етилацетат.

Метод В: Смес от съответното N-защитено метаноново производно (изходен компонент) (1.8 mmol) и 0.79 g (2.5 mmol) ***' тетрабутиламониев флуорид трихидрат в 20 ml THF/метанол 1:1 се вари под обратен хладник. След приключване на реакцията (30 минути-4 часа, TLC), сместа се охлажда и изсипва в 100 ml вода. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се концентрира бавно докато продуктът започне да изкристализира.

Пример 88

Изходно вещество: съединение съгласно пример 10

Метод А или В

1Н-2-индолилфенил-1-метанон

Т.топене: 145-147° С.

Пример 89

Изходно вещество: съединение съгласно пример 11

Метод А или В

Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 129-130° С.

Пример 90

Изходно вещество: съединение съгласно пример 12

Метод А или В

Н-2-индолил(3 -метоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 124-126° С.

Пример 91

Изходно вещество: съединение съгласно пример 13 Метод А или В

Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 134-135° С.

Пример 92

Изходно вещество: съединение съгласно пример 14

Метод А или В

Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1-метанон Т.топене: 148-150° С.

Пример 93

Изходно вещество: съединение съгласно пример 15 Метод А или В

-метил-1 Н-2-индо лил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 152-153° С.

Пример 94

Изходно вещество: съединение съгласно пример 16

Метод А или В

З-метил-1 Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 131° С.

Пример 95

Изходно вещество: съединение съгласно пример 17

Метод А или В

-метил-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 124-126° С.

-νί»

Пример 96

Изходно вещество: съединение съгласно пример 18

Метод А или В

-метил-1 Н-2-индолил (3,4,5 -триметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 138-144° С.

Пример 97

Изходно вещество: съединение съгласно пример 19

Метод А или В

5-метил-1 Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 165-167° С.

Пример 98

Изходно вещество: съединение съгласно пример 20

Метод А или В

5-метил-1 Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 192-202° С.

Пример 99

Изходно вещество: съединение съгласно пример 21

Метод А или В

5-метил-1Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1-метанон

Пример 99А

Изходно вещество: съединение съгласно пример XX

Метод А или В

5-метил-1 Н-2-индолил (3,4-диметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 187° С.

Пример 99В

Изходно вещество: съединение съгласно пример ΥΥ

Метод А или В

-метил-1 Н-2-индолил(3, 5-диметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 141-142° С.

Пример 100

Изходно вещество: съединение съгласно пример 22 Метод А или В

5-метил-1Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1-метанон Т.топене: 202-203° С.

Пример 101

Изходно вещество: съединение съгласно пример 23 Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 162° С.

Пример 102

Изходно вещество: съединение съгласно пример 24 Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 127° С.

Пример 103

Изходно вещество: съединение съгласно пример 25

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 147-148° С.

Пример 104

Изходно вещество: съединение съгласно пример 26

Метод А или В

5-метокси-1Н-2-индолил(4-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 165° С.

Пример 105

Изходно вещество: съединение съгласно пример 27

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2,4-диметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 160-161° С.

Пример 106

Изходно вещество: съединение съгласно пример 29

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-пиридинил)-1 -метанон

Т.топене: 201° С.

Пример 107

Изходно вещество: съединение съгласно пример 30 (?)

Метод А или В

4- (1Н-2-индолилкарбонил)-1 -бензенкарбоксилна киселина

Т.топене: >220° С.

Пример 108

Изходно вещество: съединение съгласно пример 31

W Метод А или В

2-флуорофенил(5-метокси-1Н-2-индолил)-1-метанон

Т.топене: 145° С.

Пример 109

Изходно вещество: съединение съгласно пример (?)

Метод А или В

5- метокси-1-фенилсулфонил-1Н-2-индолил(3-трифлуорометилфенил)1-метанон

Т.топене: 165° С.

Пример 110

Изходно вещество: съединение съгласно пример 33

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-метилфенил)-1 -метанон Т.топене: 120° С.

Пример 111

Изходно вещество: съединение съгласно пример 34

Метод А или В 5-метокси-1Н-2-индолил(3-трифлуорометилфенил)-1-метанон Т.топене: 193-195° С.

Пример 112

Изходно вещество: съединение съгласно пример 35

Метод А или В

4- флу орофенил(5 -метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 168° С.

Пример 113

Изходно вещество: съединение съгласно пример 36

Метод А или В

5- метокси-1Н-2-индолил(3,4-дихлорофенил)-1-метанон ^W Т.топене: 190-192° С.

Пример 114

Изходно вещество: съединение съгласно пример 37

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-хлорофенил)-1 -метанон

Т.топене: 191-193° С.

Пример 115

Изходно вещество: съединение съгласно пример 38

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-бромофенил)-1 -метанон Т.топене: 188-190° С.

Пример 116

Изходно вещество: съединение съгласно пример 39

Метод А или В 5-метокси-1Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1-метанон Т.топене: 210-211° С.

Пример 117

Изходно вещество: съединение съгласно пример 40

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-пентилоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 139-141° С.

Пример 118

Изходно вещество: съединение съгласно пример 41

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(1 -нафталенил)-1 -метанон Т.топене: 174-175° С.

Пример 119

Изходно вещество: съединение съгласно пример 42

Метод А или В 4-трет-бутилфенил(5-метокси-1 Н-2-индолил-1-метанон) Т.топене: 204-207° С.

Пример 120

Изходно вещество: съединение съгласно пример 43

Метод А или В 5-метокси-1Н-2-индолил(2,3-Диметоксифенил)-1-метанон

Пример 121

Изходно вещество: съединение съгласно пример 44 Метод А или В 5-метокси-1Н-2-индолил(2,3,4-триметоксифенил)-1-метанон

Т.топене: 156° С.

Пример 122

Изходно вещество: съединение съгласно пример 45

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-метилфенил)-1 -метанон Т.топене: 200° С.

Пример 123

Изходно вещество: съединение съгласно пример 46

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-етилфенил)-1 -метанон

Т.топене: 154-155° С.

Пример 124

Изходно вещество: съединение съгласно пример 47

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-пропилфенил)-1 -метанон Т.топене: 145-146° С.

Пример 125

Изходно вещество: съединение съгласно пример 48

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-хлоро-6-флуорофенил)-1 -метанон Т.топене: 168-170° С.

Пример 126

Изходно вещество: съединение съгласно пример 49

Метод А или В

-метокси-1 Н-2-индолил(2,5 -диметил фенил)-1 -метанон Т.топене: 152-153° С.

Пример 127

Изходно вещество: съединение съгласно пример 50

Метод А или В

5-метокси-1Н-2-индолил(2-нитрофенил)-1-метанон Т.топене: 185-187° С.

Пример 128

Изходно вещество: съединение съгласно пример 51

Метод А или В

5-метокси-1Н-2- индолил(2-аминофенил)-1 -метанон Т.топене: 144-145° С.

W Пример 129

Изходно вещество: съединение съгласно пример 52

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-нитрофенил)-1 -метанон Т.топене: 221-222° С.

Пример 130

Изходно вещество: съединение съгласно пример 53

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-аминофенил)-1 -метанон

Пример 131

Изходно вещество: съединение съгласно пример 54

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-нитрофенил)-1 -метанон

Пример 132

Изходно вещество: съединение съгласно пример 55

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(4-аминофенил)-1 -метанон

Пример 133

Изходно вещество: съединение съгласно пример 56

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-метокси-2-нитрофенил)-1 -метанон

Т.топене: 212° С. (разл.)

Пример 134

Изходно вещество: съединение съгласно пример 57

Метод А или В 5-метокси-1Н-2-индолил(2-амино-3-метоксифенил)-1-метанон

Пример 135

Изходно вещество: съединение съгласно пример 58

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-метил-3-нитрофенил)-1 -метанон

Т.топене: 199-200° С.

Пример 136

Изходно вещество: съединение съгласно пример 59

Метод А или В

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-амино-2-метилфенил)-1 -метанон

Т.топене: 163-165° С.

Пример 137

Изходно вещество: съединение съгласно пример 60 Метод А или В циклопропил(5 -метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 205-207° С.

Пример 138

Изходно вещество: съединение съгласно пример 61 Метод А или В циклобутил(5-метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 175-179° С.

Пример 139

Изходно вещество: съединение съгласно пример 62 Метод А или В

5-бензилокси-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 187-188° С.

Пример 140

Изходно вещество: съединение съгласно пример 63 Метод А или В

5-бензилокси-1 Н-2-индолил(3-хлорофенил)-1 -метанон Т.топене: 163-165° С.

Пример 141

Изходно вещество: съединение съгласно пример 64 Метод А или В

5-бензилокси-1 Н-2-индолил(4-хлорофенил)-1 -метанон Т.топене: 188-190° С.

Пример 142

Изходно вещество: съединение съгласно пример 65 Метод А или В

5-бензилокси-1Н-2-индолил(4-метоксифенил)-1-метанон Т.топене: 155-157° С.

Пример 143

Изходно вещество: съединение съгласно пример 66

Метод А или В

5-бензилокси-1 Н-2-индолил(3,4,5-триметоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 165-167° С.

Пример 144

Изходно вещество: съединение съгласно пример 67

Метод А или В

5-бензилокси-1 Н-2-индолил-(2-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 150-151° С.

Пример 145

Изходно вещество: съединение съгласно пример 68

Метод А или В

5-бензилокси- 1Н-2-индолил-((3-метоксифенил)-1 -метанон Т.топене: 153-154° С.

Пример 146

Изходно вещество: съединение съгласно пример 69

Метод А или В

4-изохинолинил(5-метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон Т.топене: 228-230° С.

Пример 147

Изходно вещество: съединение съгласно пример 70

Метод А или В

-изохинолинил(5 -метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон

Т.топене: 175° С.

Пример 148

Изходно вещество: съединение съгласно пример 71

Метод А или В

Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2-метоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 211-213° С.

Пример 149

Изходно вещество: съединение съгласно пример 72

Метод А или В

Н-пироло [2,3 -Ь] пиридин-2-ил(3 -метоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 166-168° С.

Пример 150

Изходно вещество: съединение съгласно пример 73

Метод А или В

Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(3,4,5-триметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 205-206°

Пример 151

Изходно вещество: съединение съгласно пример 74

Метод А или В 1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2,4-диметоксифенил)-1 -метанон

Т.топене: 208-210° С. (разл.)

Пример 152

Изходно вещество: съединение съгласно пример 75

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2-метоксифенил)-1-метанон

Пример 153

Изходно вещество: съединение съгласно пример 76

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло [2,3-Ь]пиридин-2-ил (3-метоксифенил)-1-метанон

Пример 154

Изходно вещество: съединение съгласно пример 77

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(3,4,5-триметоксифенил)-1метанон

Пример 155

Изходно вещество: съединение съгласно пример 78

Метод А или В

5-метокси- 1Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(2,4-диметоксифенил)-1метанон

Пример 156

Изходно вещество: съединение съгласно пример 79

Метод А или В

5-метокси-1 Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-илфенил-1 -метанон

Пример 157

Изходно вещество: съединение съгласно пример 80

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(2-метоксифенил)-1-метанон

Пример 158

Изходно вещество: съединение съгласно пример 81

Метод А или В

5-метокси-1 Н-пироло[2,3-с]пиридин-2-ил(3-метоксифенил)-1-метанон

Пример 159

Изходно вещество: съединение съгласно пример 82

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[2,3-с]пиридин-2-ил(2,4-диметоксифенил)-1метанон

Пример 160

Изходно вещество: съединение съгласно пример 83

Метод А или В

-метокси-1 Н-пироло [2,3-с] пиридин-2-ил (3,4,5 -триметоксифенил)-1 метанон

Пример 161

Изходно вещество: съединение съгласно пример 84

Метод А или В 5-метокси-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(2-метоксифенил-1-метанон Т.топене: 190° С.

Пример 162

Изходно вещество: съединение съгласно пример 85

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(3-метоксифенил-1-метанон Т.топене: 150° С.

Пример 163

Изходно вещество: съединение съгласно пример 86

Метод А или В

5-метокси-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил(2,4-диметоксифенил-1метанон

Т.топене: 100° С. (разл.)

Пример 164

Изходно вещество: съединение съгласно пример 87 Метод А или В 5-метокси-1Н-пироло[3,2-Ь]пиридин-2-ил (3,4,5-триметоксифенил-1метанон

Т.топене: 233° С.

Алтернативно, съединенията съгласно изобретението могат да се получат също така чрез взаимодействие на N-защитено заместено индолово производно със съответно нитрилово съединение съгласно следващото примерно предписание.

Пример 147 (получен по алтернативен метод)

Съединение: 1 -изохинолинил(5-метокси-1 Н-2-индолил)-1 -метанон п-Бутиллитий (5.5 mmol, 1.6 М в хексан, от Aldrich) се прибавя на капки към разтвор, охладен до -78° С, на 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5метоксииндол (5 mmol) в 10 ml сух THF. След 30 минути при -78° С, се добавя бавно на капки разтвор на 1-цианоизохинолин (7.5 mmol) разтворен в 2 ml of THF. Сместа се оставя да се затопли през нощта бавно до стайна температура (16 часа). Тъмно-кафявият разтвор се смесва с 50 ml смес от трифлуороцетна киселина:дихлорометан=4:1, бърка се при стайна температура 90 минути и се екстрахира с 30 ml дихлорометан, органичната фаза се измива с вода, наситен разтвор на калиев карбонат и отново с вода (по 20 ml) и разтворителят се отделя при понижено налягане. Полученото кафяво масло се суспендира в 10 ml етанол и се изсипва в 300 ml ледена-вода. Зелено-кафявата утайка се отделя чрез филтруване и пречиства чрез колонна хроматография при атмосферно налягане върху силикагел 60 (подвижна фаза диетилов етер:хексан=1:1).

Добив: 160 mg (10%) жълти игли

Общо предписание за получаване на N-оксиди на азоиндолите и тяхното дериватизиране

Получаване на N-оксиди:

При 0° С, 1.00 mmol от пиридиновото производно в 20 ml дихлорометан се смесват с 2 mmol мета-хлоропербензоена киселина. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и при тази температура се бърка 24 часа. 10 ml конц. NaHCO3 разтвор се добавят, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира 10 пъти с х25 ml дихлорометан. Обединените органични фази се сушат над MgSO4 и разтворителят се отделя. Останалият остатък се смесва с малко диетилов етер, при което се получава съединението като прахообразна утайка (добив: 65%).

Пример 164

Изходно вещество: съединение съгласно пример 150

Н-пироло[2,3-Ь]пиридин-2-ил(3,4,5-триметоксифенил)-1 -метанон Nоксид

Т.топене: 90-92° С

Взаимодействие на N-оксиди с оцетен анхидрид:

0.5 mmol от N-оксида се смесват с 15 ml оцетен анхидрид. След добавяне на капка вода, сместа сместа се вари под обратен хладник в продължение на 12 часа. След като целият изходен материал реагира съгласно TLC, разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в малко дихлорометан и измива с разтвор на NaHCO₃. След отделяне на разтворителя и смесване на остатъка с диетилов етер, се получава продуктът като прахообразна утайка (60%).

Пример 165

Изходно вещество: съединение съгласно пример XXX

6- [2-(3,4,5-триметоксибензоил)-1 -ацетил-1 Н-пироло[2,ЗЬ] пиридин]етаноат

Т.топене: 151-152° С.

Общо предписание за получаване на N-заместени 1Н-2индолилфенил-1-метанони съгласно изобретението

Смес от съответното 1Н-2-индолилфенил-1-метанон (изходно вещество) (5.0 mol), хидрохлорида на съответния аминоалкилхлорид (15.0 mmol) и 40.0 mmol калиев карбонат в 50 ml абе. ацетон се вари под обратен хладник в продължение на 14 часа. След охлаждане, реакционната смес се изсипва върху 250 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя и след това остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография.

Пример 166

Изходно вещество съгласно пример 101 5-метокси-1 -(2-диметиламиноетил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 38-40° С

Пример 167

Изходно вещество съгласно пример 101 5-метокси-1 -(3 -диметиламинопропил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 51-52° С

Пример 168

Изходно вещество съгласно пример 101 5-метокси-1 -(2-пиролидиноетил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 68-71° С

Пример 169

Изходно вещество съгласно пример 101 5-метокси-1 -(2-пиперидиноетил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 55-57° С

Пример 170

Изходно вещество съгласно пример 101

5-метокси-1 -(2-морфолиноетил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 66-68° С

Пример 171

Изходно вещество съгласно пример 101

5-метокси-1 -(2-фенилметилоксиетил)-1 Н-2-индолилфенил-1 -метанон Т.топене: 95-97° С

Други примери са:

Пример 172

3-етокси-5-метокси-1 Н-2-индолил(2-нитрофенил)-1 -метанон

Пример 173

5-метокси-1 Н-2-индолил(2-тиенил)-1 -метанон

Пример 174

5-метокси-1 Н-2-индолил(3 -флуорофенил)-1 -метанон

Пример 175

С· 5-метокси-1Н-2-индолил(3-трифлуорометоксифенил)-1-метанон

Пример 176

5-метокси-1 Н-2-индолил(3-дифлуорометилтиофенил)-1 -метанон

Пример 177

5-метокси-1Н-2-индолил(3-хидроксифенил)-1-метанон

Пример 178

5-метокси. 1 Н-2-индолил(3 -бутаноилоксифенил)-1 -метанон

Резултати от фармакологично изследване

In vitro изследването в избрани туморни модели показа следните фармакологични активности.

Пример 1: Противотуморно действие

Съединенията D-64131 (пр. 101), D-68143 (пр. 102), D-68144 (пр. 103), D-68150 (пр. 116) и D-68172 (пр. 105) се изследват за антипролиферативна активност в пролиферативен тест върху установени туморни клетъчни линии. Използваният тест определя V клетъчната дехидрогеназна активност и дава възможност за определяне на клетъчната жизнеспособност и индиректно броя на клетките. Използваните клетъчни линии са човешки глиомни клетъчни линии А172 (АТСС CRL-1620), U118 (АТСС НТВ-15) и U373 (АТСС НТВ-17), плъша глиомна клетъчна линия С6 (АТСС CCL107) и човешка клетъчна линия от цервикален карцином KB/HeLa (АТСС CCL17). Това са много добре характеризирани доказани клетъчни линии, получени от АТСС и култивирани.

Обединените в Таблица 1 и фиг. 1 резултати показват много силно противотуморно действие на споменатите съединения. Трябва да се отбележи, че активността е зависима от концентрацията, което води до сравними максимуми на инхибиране. При това можаха да бъдат определени дефинирани активности: D-68144>D-68150>D-64131+D68143>D-68172 (повишаваща се противотуморна ефективност от D68172 до D-68144) Тази последователност в активността се наблюдава при всички изследвани клетъчни линии и трябва да се оцени като индикатор за дефиниран молекулен механизъм на действие.

Таблица 1.

Противотуморна ефективност на различни производни в тест за цитотоксичност ХТТ при глиомните клетъчни линии С6, А-172, U118, U373, както и при клетъчната линия на цервикален карцином HeLa/KB. Пяпена е IC50 от експериментите концентрация/активност в пМ. В скоби е даден броят на независимите опити, ако са проведени повече такива.

^ПР-	код-№	С6	А-172	U118	U373	KB/Hela
101	D-6431	96.5 (2)	51	24	22	24 (2
102	D-68143	98 (2)	73	28	29	35 (2)
103	D-68144	9.6 (2)	15	8.3	5.0	6.6
116	D-68150	77	18.5 (2)	19.4	19.7	32
105	D-68172	180	330 (2)	119 (2)	75 (2)	107 (2)

Фиг. 1

Графика на зависимата от концентрацията противотуморна активност на различни производни в изследването за цитотоксичност ХТТ на клетъчната линия на цервикален тумор KB/HeLa.

. D-64131 о D-68143 * D-68144 » D-68150 • D-68172

Пример 2: Анализ на клетъчен цикъл при използване на клетъчно сортиране посредством флуоресцентно активиране

Съединенията D-64131 (пр. 101), D-68144 (пр. 103) и D-68150 (пр. 116) се изследват по-нататък чрез флуоресцентно активирано клетъчно сортиране (FACS) като се използва човешка глиобластомна клетъчна линия U373. Избраният метод позволява определянето на специфичното действие на съединението върху клетъчния цкъл. В този случай се определя частта на клетките във фази Gl, S, G2 и М на клетъчния цикъл чрез измерване на съдържанието на ДНК. Резултатът от този анализ е представен на фиг. 2. Показана е частта от клетките в метафазата на митотичното делене (М-фаза на клетъчния цикъл; 2N хромозоми). За всички изследвани вещества се доказва еднозначно зависимо от концентрацията задържане на клетките в митоза, което корелира с антипролиферативното действие показано в Таблица 1 и фиг. 1. Следователно, веществата спират растежа посредством инхибиране на клетъчното делене, което води впоследствие до смърт на туморните клетки (апоптоза).

фиг. 2

Анализ на клетъчен цикъл на третирани с различни вещества U373 глиомни клетки чрез FACS. Показан е % на клетки с 2N хромозоми, т.е. клетки в метафазата на митотичното делене като функция от концентрацията на веществата

FACS- анализ на U373 клетки

ϋ D-68150

A D-64131

D-68144

Сравнение на биологичната активност на съединението D-68144 (пример 103) съгласно изобретението със съединенията ld/4d съгласно публикацията на Medarde et al.

В публикацията на М. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, pp. 71-77 се описват аналози на комбретастатин с противотуморно действие в пролиферативен анализ с туморните клетъчни линии Р388 (левкемия, миши), А549 (белодробен карцином, човешки), НТ29 (карцином на колона, човешки) и Ме128 (меланом, човешки). Използваната система за изследване е сравнима със системата за изследване, описана по-горе. Споменатите туморни клетки се третират със съединенията 72 часа, и броят на клетките се определя директно (Р388) или индиректно чрез оцветяване с кристалвиолет (Ме128, А549, НТ29). Известното в това изследване съединение 1-метил-2-(3,4,5триметоксифенил)карбонил-метилиндол (съединение 4d) показва активност на инхибиране 1С50=0.3 до 0.6 μΜ и известното съединение 1-метил-3-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-карбонил-метилиндол (съединение Id) показва активност на инхибиране IC50=3.6 to 8.9 μΜ. За разлика от това, съединението D-68144 съгласно изобретението показва активност на инхибиране в различни глиомни линии 1С50=0.005 до 0.015 μΜ. Неочаквано, съединението D-68144 съгласно изобретението е с фактор 40-60, по активно отколкото съединението 4d, описано в публикацията на Medarde et al.

Описание на използваните методи

ХТТ тест за клетъчна дехидрогеназна активност

Адхерентно растящите туморни клетъчни линии С6, А-172, Ul 18,

U373 и HeLa/KB се култивират при стандартни условия в инкубатор с вход за газ при 37° С, 5% СО2 и 95% атмосферна влажност. В 1-вия ден на изпитването, клетките се отделят като се използва трипсин/EDTA и се утаяват чрез центрифугиране. Пелетираната утайка от клетки се суспендира отново в съответната културална среда в съответния брой клетки и се прехвърлят в микротитърна плака с 96-ямки. След това плаките се култивират през нощта в инкубатора с вход за газ. Изследваните съединения се използват като 10 шМ изходни разтвори в DMSO и, през 2-рия ден, се разреждат с културална среда до желаните концентрации. След това веществата в културлната среда се добавят към клетките и се инкубират в инкубатора с вход за газ в продължение на 45 часа. За контрола се използват клетки, които не са третирани с изследваното вещество. За ХТТ анализа се разтварят 1 mg/ml ХТТ (натриева 3'-[ 1 -(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-

6-нитро)бензенсулфонова киселина) в RPMI-1640 среда без фенолово червено. Допълнително се приготвя 0.383 mg/ml разтвор на PMS (Nметилдибензопиразин метил сулфат) в буфериран с фосфат солев разтвор (PBS). На 4-тия ден от изследването се отпипетирват 75 μΙ/ямка от ХТТ-PMS смес върху утаените клетки, които междувременно са инкубирани 45 часа с изследваните съединения. Непосредствено преди употреба ХТТ разтвор се смесва с PMS разтвор в съотношение 50:1 (обем/обем). Клетъчните утайки се инкубират след това в инкубатора с вход за газ още 3 часа, и във фотометър се определя оптичната плътност (OD490 nm).

Посредством определените OD490 nm, се изчислява инхибирането в проценти спрямо контролата и се нанася полулогаритмично под формата на крива концентрация-активност. Чрез регресионен анализ с програмата Graphpad се изчислява IC50 кривата концентрация-активност.

Анализ на клетъчен цикъл с FACS

U373 глиомни клетки се третират 24 часа с вещество за изследване в адхерентна субконфлуентна култура, след това се отделят и измиват с lx PBS. Фиксират се общо 5x10⁶ клетки/точка на измерване в 1 ml 80% метанол (-20° С), 30 минути се държат върху лед и се съхраняват при 4° С. За FACS анализа, клетките се инкубират в PBS с

0.1% сапонин, 20 pg/ml пропидиев йодид и 1 mg/ml of RNAse А при 37°

С в продължение на 30 минути. Клетките се измиват в PBS/сапонин буфер и след това се анализират в поточен цитометър Calibur (Becton Dickinson).

In vitro изследването в селектирани туморни модели показва следните фармакологични активности.

Пример 3: тубулин-инхибиторна и цитотоксична активност на избрани съединения

Избрани съединения се изследват в in vitro тест, за инхибиране на полимеризацията на туболин в говежди мозък. В това изследване се използва тубулин, пречистен чрез цикли на полимеризация и деполимеризация, полимеризация която се инициира чрез добавяне на GTP (ГТФ) и загряване. В Таблица 1 се дадени IC50 стойностите на инхибиране на полимеризацията на тубулин. Като сравнителни вещества се използват Vincristine и Colchicine, като известни инхибитори на тубулин. Много силни инхибитори са например D70316 и D-81187 с IC50 стойности от 0.81 и 0.39 μΜ.

В Таблица 1 са дадени освен това цитотоксичните респективно инхибиращите растежа активности на изследваните съединения, като се използва човешка клетъчна линия на цервикален карцином HeLa/KB. Някои от съединенията се показват тук като съединения с висока цитотоксичност. Могат да се споменат например, D-64131, D68144, D-70316 и D-81187.

Таблица 1

Инхибиране на полимеризацията на тубулин и цитотоксична активност върху HeLa/KB клетъчна линия на цервикален карцином за избрани съединения. Цитотоксичността, респ. инхибирането на растежа е дадено като IC50, концентрация pg/ml или пМ.

пример структурна формула ту були н- цитотокс.

инхибиране/квд^ IC50 [μΜ] IC5Q [/zg/ml]

Чи·»

4.3 (2) -0.3

4.98 (2) -1.0

065502 (пр. 170)

064131 ( пр.101)

D-68143 ( Пр. 102)

5.58 (2) -0.5

2.2 24 пМ (2)

2.12 (3) 35 пМ (2)

2.42 (2) 6.6 пМ (1) 32 пМ

<10 (1) 107 ηΜ (ΐ)

2.93 (2) -0.1

D-68887 ( np. 122)

D-68888 (np. 108)

D-68901 (np. Ill)

D-68906 (np. 126)

O CH₃

1.5 (2) -0.3

1.03 (2) -0.2

1.46 (2) -0.01

5.19 (2) -0.2

D-70038 (np. 110)

2.49 (2) -0.1

4.84 (2) -0.5

O

D-70047 (пр. 128)

D-70046 (пр. 172)

D-70048 (пр. 129)

D-70289 ( пр. 97)

D-70288 (пр. 100)

D-70438 (пр. 173)

2.44 (2) -2

6.68 (2) -2

0.85 (2) -0.03

3.2 (2) n.b.

0.86 (2) Ό.01

3.54 (2) -0.1

0.81 (2) 18.6nM (2)

2.7 (2) n.b.

Ο ·»

D-81187 (пр. 174)

D-81167 ( пр. 130)

0.99 (2) 0.089

0.39 (2) 19.7 пМ (2)

1.74 (2) 0.086

2.05 (2) 0.134

0.66 (2) 0.063

D-81756 (пр. 178)

Vincristin

1.0 (2) 18.7 лМ (2)

Пример 4: Специфична активност върху клетъчния цикъл в модела на RKOp21

Използваният за изследване на специфичната активност върху клетъчния цикъл модел е RKOp21 клетъчна система (М. Schmidt et al. Oncogene 19(20):2423-9, 2000). RKO е човешка линия на колонен карцином, в която инхибиторът на клетъчния цикъл p21^wafl индуциран посредством експресионна система на Ecdysone за експресия и води до задържане на клетъчния цикъл по-специално в G1 и G2. Една неспецифично действаща субстанция инхибира пролиферацията независимо от това, дали RKO клетката е блокирана в G1 или G2 или не. За разлика от това, специфични за клетъчния цикъл субстанции, като например, инхибитори на тубулин, са цитотоксични само тогава, когато клетките не са блокирани и клетъчният цикъл е в ход. В Таблица 2 са показани цитотоксичната и/или инхибиращатата расетжа активност на избрани съединения с/без експресия на p21^wafl. Всички изследвани съединения показват малка или никаква цитотоксична активност когато p21^wafl е в индуцирано състояние. Това подчертава определеното във FACS анализи блокиране на клетъчния цикъл в G2/M, и едно специфично действие върху клетъчния цикъл на изследваните съединения.

Таблица 2

Цитотоксична активност на избрани съединения в клетъчна система RKO p21^wafl.

съединение индуцирани с индуцирани с

КК0р21^. RK0p21^wafl.

IC₅o[nM]

D-64131	n.d.	15 (1)
D-68143	n.d.	28 (1)
D-68144	n.d.	3.6 (1)
D-68150	n.d.	16.8 (1)
D-68172	n.d.	136 (1)
D-70316	n.d.	17.95 (2)
D-81187	n.d.	16.8 (2)
Taxol	n.d.	0.0078 /zg/ml

n.b. IC50 не може да се изчисли

Пример 5: Активност на D-64131 в експерименти с ксеноприсадка от човешки тумор при голи мишки

За in vivo експериментите с голи мишки се използват субкутанно трансплантирани туморни фрагменти от човешки меланом MEXF 989 и/или рабдомиосарком SXF 463. D-64131 се прилага орално в дози от 100 и 200 mg/kg (носител 10% DMSO в PBS/Tween 80 0.05%) в продължение на 2 седмици (5 пъти се прилага седмично; понеделник до петък). В експериментите с двата тумора беше намерено, че D-64131 е високо ефективен. В модела MEXF989, се достигна инхибиране на растежа от 81% (200 mg/kg/ден) или 66% (100 mg/kg/ден). В модела SXF463 беше намерено, че по-голямата доза от 200 mg/kg предизвиква 83% инхибиране на растежа в сравнение с контролата. Тези резултати, заедно с оралната бионаличност и много добрата поносимост, показват силна противотуморна активност в двата модела на човешка туморна ксеноприсадка.

Описание на използваните методи.

Анализ за полимеризация на говежди тубулин

Използвания в анализа тубулин се изолира от говежди мозък като се използват цикли на полимеризация и деполимеризация. Най-напред се поставят 85 μΐ от смес, съдържаща 80 μΐ РЕМ буфер pH 6.6 (0.1М Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO4 р.Нб.б) и 5 μΐ от 20 mM GTP изходен разтвор на ямка във филтърно плато тип MultiScreen (0.22 μΜ хидрофилна, свързваща нискомолекулен протеин мембрана Durapore, Millipore). Към сместа се отпипетирва съответното количество от изпитваното съединение, разтворено в 100% DMSO. След тов се добавят 10 μΐ от пречистения говежди тубулин (50-60 pg тубулин на ямка). Филтърното плато се клати 20 минути при стайна температура и 400 об/мин, и при използване на пипета след това се добавят 50 μΙ/ямка оцветяващ разтвор (45% МеОН, 10% оцетна киселина, 0.1% Naphthol Blue Black/Sigma). След инкубация от 2 минути оцветяващият разтвор се филтрува с вакуум (Eppendorf Event 4160), и ямките се измиват след това два пъти с разтвор 90% метанол/2% оцетна киселина. С пипета накрая се добавят 200 μΙ/ямка обезцветяващ разтвор (25 mM NaOH, 50% етанол, 0.05 mM EDTA). След инкубация от 20 минути при стайна температура на клатачна машина (400 об/мин), се прави измерване с фотометър при абсорбция от 600 пМ. Изчислява се % инхибиране на база на 100% стойност на положителна контрола (която не съдържа изпитвано съединение), и/или, ако е нанесена кривата концентрация/активност - 1С50 стойността.

ХТТ-тест за клетъчна дехидргогеназна активност

В допълнение към туморната клетъчна линия HeLa/KB (виж Таблица 1), за експериментите свързани с пролиферация, могат да се използват клетъчните линии С6, А-172, U118, U373, SKOV3 (АТСС НТВ 77, човешки овариален аденокарцином), SF268 (NCI 503138, човешки глиом), NCI460 (NCI 503473; човешки едроклетъчен белодробен карцином), MCF-7 (АТСС НТВ22; човешки аденокарцином на млечната жлеза) иЗ RKO (човешки колонен аденокарцином).

Анализ на клетъчния цикъл посредством RKOp21 модел

Анализът се провежда в 96 ямкови плата. Чрез индуциране на експресията на на p21^WAF1, се блокира напълно растежа на клетките; клетките обаче не умират. При сравнение на активността върху индуцирани и неиндуцирани клетки могат да се направят заключения за механизма на действие на терапевтичните средства (специфичност на клетъчния цикъл). Неиндуцираните клетки се засяват в четири пъти по-висок брой, тъй като по време на анализа не се извършва делене за разлика от неиндуцираните клетки (2x10⁴ клетки/ямка индуцирани, около 0.6x10⁴ клетки/ямка неиндуцирани). Контролите са нетретирани клетки (+/- индукция). Индукцията се провежда като се използва 3 μΜ С. muristerone А. В 1-вия ден, клетките се подлагат на въздействие (+/muristerone А) и инкубират при 37° С за 24 часа. На 2-ия ден, се добавя изследваното съединение (контрола DMSO) и се инкубира при 37° С за още 48 часа, след което се провежда стандартен ХТТ анализ.

Орална бионаличност на D-64131

Най-напред D-64131 се изследва in vitro за противотуморна активност като се използват 12 постоянни човешки туморни клетъчни линии. Клетъчните линии обхващат туморни клетъчни линии на червата (2), стомаха (1), белия дроб (3), гърдите (2), меланом (2), яйчник (1), бъбрек (1) и матка (1). Като се използва анализ за цитотоксичност на базата на пропидиев йодид, беше намерена средната стойност IC50 на D-64131 за всички изследвани клетъчни линии че е 0.34 μΜ. Меланомните, интестиналните и бъбречните туморни клетки са най-чувствителни (1С50=4 пМ) . За изследваните белодробна и стомашна туморни клетъчни линии, IC50 е около 4 μΜ. D-64131 действа при това като специфично за клетъчния цикъл активно съединение чрез взаимодействие с туболин. D-64131 инхибира полимеризацията тубулин от телешки мозък с IC50 от 2.2 μΜ. За голите мишки, максимумът поносима доза при интраперитониална (i.p.) инжекция е 400 mg/kg при седмично прилагане. Пероралното (р.о.) прилагане се провежда като се дава 100 и 200 mg/kg от D-64131, при дозиране Qdx5 (lx дневно за 5 последователни дни) в 2 седмици. Двете р.о. дозировки се понасят много добре и не показват данни за токсичност или загуба на телесно тегло. Последната схема на дозиране се използва за изследване на активността на D-64131 в модел на човешка меланомна ксеноприсадка MEXF 989. Оралното лечение с D64131 води до 81% инхибиране на растежа в сравнение с контрола при 200 mg/kg/ден и 66% инхибиране на растежа при 100 mg/kg/ден. При модела на рабдомиосаркомна ксеноприсадка SXF 463, беше открито 83% инхибиране на растежа при 200 mg/kg/ден. Получените данни показват, че индоловите съединения съгласно изобретението са силни цитотоксично-активни съединения, които действат по специфичен за клетъчния цикъл начин чрез взаимодействие с митотичното вретено. Освен това трябва да се отбележи оралната бионаличност на индоловите съединения съгласно изобретението. Въз основа на изследваната активност и съвместимост на тубулиновия инхибитор с ниско молекулно тегло D-64131 с орална бионаличност, това съединение е кандидат за по-нататъшни клинични изследвания във фазите I и II.

По-долу са дадени примери на фармацевтични препарати на индоловите съединения съгласно изобретението и тяхното получаване.

Пример I

Таблетка, съдържаща 50 mg активно съединение

Състав::

(1) Активно съединение 50.0 mg (2) Лактоза 98.0 mg (3) Царевично нишесте 50.0 mg (4) Поливинилпиролидон 15.0 mg (5) Магнезиев стеарат 2.0 mg

Общо: 215.0 mg

Получаване:

(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Изсушените гранули се смесват с (5). Тази смес се таблетира.

Пример II

Капсули, съдържащи 50 mg активно съединение

Състав::

(1) Активно съединение 50.0 mg (2) Царевично нишесте, изсушено 58.0 mg (3) Лактоза на прах 50.0 mg (4) Магнезиев стеарат 2.0 mg Общо: 160.0 mg

Получаване:

(1) се стрива с (3). Този стрит материал се прибавя при интензивно смесване към сместа от (2) и (4). Тази прахообразна смес се пълни в твърди желатинови капсули с размер 3 на машина за пълнене на капсули.

Claims

1. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I в която

R1 е водород, (С1-Сб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (СрСб)* алкил, моно-(С1-Сб)-алкиламино-(С1-С4)-алкил, ди-(СгСб)алкиламино-(С1-С4)-алкил, където двата (СгСб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 или S-члена, (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)алкил или (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил;

R2 е водороден атом, халоген, циано, нитро, (СгСб)-алкил, (Сг Сб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, (С_гСб)-алкокси, (СрСб)алкоксикарбонилокси, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-С4)-алкилтио, (С1-С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, (С1-Сб)-алкокси-(С1Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, λη-Ν,Ν-(0ι-06)алкиламино, при което двата (С1-Сб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко ΝΗ, М-(С1-Сб)-алкил, 0 или S, (Сб-С1₄)-арил, (Сб-С1₄)-арилокси, (СбС1₄)-арил-(С1-С4)-алкил, (Сб-С1₄)-арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (СгСб)-алкилкарбонил, (СгСб)-алкоксикарбонил или хидроксил;

R3, R4, R5 и R6 независимо един от друг, когато са свързани с азота, означават свободна електронна двойка, или, когато са свързани с въглерод, означават водород, халоген, циано, нитро, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, неразклонен W или разклонен (С_гСб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, (СрСб)алкоксикарбонилокси, (С1-Сб)-алкилкарбонилокси, (СгС4)-алкилтио, (С1-С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, карбокси, карбокси(С1-С6)-алкилестер, карбоксамид, Г1-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, Ν,Νди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, Г1,Ъ1-ди-(С1-Сб)-алкил-амино, при което двата СрСб-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко ΝΗ, Ь1-(С1-Сб)-алкил, 0 или S, (Сб-С14)-арил, (Сб-С14)-арилокси, (Сб-С14)-арил-(С1-С4)-алкил, w (Сб-С 14)-арил-(С ί -С4)-алкокси-(С ι -С4)-алкил, (С _гСб)-алкилкарбонил, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, хидроксид, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

Y означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сб-С14)-арил , предимно фенил или 1- или 2-нафтил, или означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (С1-С1з)-хетероарил, който има най-малко един до четири Ν, NH, ЪЦС^-Сб^алкил, 0 и/или S като пръстенни елементи, или означава незаместен напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (С3-С8)циклоалкил, при което еднаквите или различните заместители са избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, предимно флуор, хлор, бром или йод; циано; неразклонен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил; хидроксил; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, който е заместен с един или няколко хидроксилни заместители; карбокси; карбокси-(С1-С6)-алкилестер, карбоксамид; N(СгСб)-алкил-карбоксамид, И,И-ди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, нитро, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (Сх-Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкенил, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, тио (-SH), неразклонен или разклонен (СгСб)-алкилтио, (С1-Сб)-алкилсулфинил, (С1-Сб)-алкил-сулфонил, (С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, неразклонен или разклонен моно-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен К,К-ди-(С1-Сб)-алкиламино, при което двата (Ci-Сб)алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който може да съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 и/или S, (Сб-С14)-арил, (Сб-С14)-арилокси, (Сб-С]4)-арил-(С1-Сб)-алкил, (СбС14)-арил-(С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, (СгСб)-алкил-карбонил, (С_гСб)-алкилкарбонилокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Ci-Сб)алкоксикарбонилокси, неразклонен или разклонен моно- и Ν,Ν-λη-(ΟιСб)-алкилкарбониламино, неразклонен или разклонен моно- и Ν,Ν-ди(С1-Сб)-алкоксикарбониламино, неразклонен или разклонен N-(Ci-C6)алкилкарбонил-14-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен N(С]-Сб)-алкоксикарбонил-П-(С1-Сб)-алкиламино, формиламино, формил, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

негови стереоизомери, негови тавтомери и техни смеси, както и негови фармацевтично приемливи соли за получаване на лекарство за лечение на онкологични заболявания при бозайници.

2. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1-R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както в претенция 1, при условие, че най-малко един от радикалите R3-R6 е неразклонен или разклонен (Cj-Сб)алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, хидроксил; неразклонен или разклонен (Ср Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (СрСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

3. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че RI, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СрСб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (СрСб)-алкилендиокси (при което вторият кислороден атом може да бъде евентуално радикалът R4 или R6), предимно метилендиокси, хидроксил; неразклонен или разклонен (Ср Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (СрСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

4. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I, съгласно една от претенциите 1 до 3, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СрСб)-алкокси, предимно метокси.

5. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I, съгласно една от претенциите 1 до 4, характеризиращо се с това, че R1, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е метокси.

6. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I, съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращо се с това че R1R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е заместен или незаместен (Сб-С14)-арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един до четири N, NH, О и/или S като пръстенни елементи.

7. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I, съгласно една от претенциите 1 до 6, характеризиращо се с това че R1R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е (СбС14)-арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един N, NH, 0 и/или S като пръстенни елементи, незаместен или заместен с най-малко един радикал, избран от групата, състояща се от водород, амино, халоген, нитро, циано, неразклонен или разклонен (СгСб)алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно метил; хидроксил; (СгСб)-алкилкарбонилокси, (Ci-Сб)алкоксикарбонилокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

8. Използване на най-малко едно съединение с общата формула I, съгласно една от претенциите 1 до 7, характеризиращо се с това че R1R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е 1фенил, който е незаместен или заместен с водород, 3,4-дихлоро, 2- или 3-метокси, 2,4-диметокси, 3-нитро 3-трифлуорометил, 2,3,4триметокси, 3,4,5-триметокси.

9. Съединения с общата формула I

В КОЯТО

R1 е водород, (СгСб)-алкилкарбонил, предимно ацетил, (СрСб)алкил, моно-(С1-Сб)-алкиламино-(С1-С4)-алкил, ди-(С1-Сб)-амино-(Сг С4)-алкил, при което двата (Сц-Сд/алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-С)-алкил, 0 или S елементи, (Сб-С1₄)-арил-(С1-Сб)-алкил, С (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил;

R2 е водороден атом, халоген, циано, нитро, (С1-Сб)-алкил, (Ср Сб)-алкил, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, (СрСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2Сб)-алкинил, (Сз-С8)-Циклоалкил, (СрС)-алкокси,(СрС)алкоксикарбонилокси, (СрС)-алкилкарбонилокси, (СрС)-алкилтио, (Ср С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)-алкилсулфонил, (СрС4)-алкокси-(СрС4)алкил, амино, моно-(С1-С)-алкиламино, ди-(СрС)-алкил)-амино, при което двата СрСд-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, N-(CpC4)алкил, 0 или S, (Сб-Си/арил, (Сб-Си/арилокси, (Сб-С1₄)-арил-(Ср С4)-алкил, (Сб-С 1₄)-арил-(С рС4)-алкокси-(С рСд/алкил, (С ι -Сб)-алкилкарбонил, (СрСб)-алкоксикарбонил или хидрокси;

R3, R4, R5 и R6 независимо един от друг, когато са свързани с азота, означават свободна електронна двойка или, когато са свързани с въглерод, означават водород, халоген, циано, нитро, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, (С2-Сб)-алкенил, (С2-Сб)-алкинил, (Сз-С8)-циклоалкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, неразклонен или разклонен (СрСб)алкилендиокси, (СгСб)-алкоксикарбонилокси, (Ci-Сб)алкилкарбонилокси, (СгС)-алкилтио, (С1-С4)-алкилсулфинил, (С1-С4)алкилсулфонил, карбокси, карбокси-(СгС^)-алкилестер , карбоксамид, М-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, НХ-ди-(С1-С4)-алкил-карбоксамид, (CiСб)-алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сг Сб)-алкил)-амино, при което двата С1-С4-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, който съдържа евентуално един или няколко NH, Ъ1-(С1-С4)-алкил, 0 или S, арил, арилокси, арил-(С1-С4)-алкил, арил-(С1-С4)-алкокси-(С1-С4)-алкил, (СгСб)-алкилкарбонил, (СрСб)алкоксикарбонил, хидрокси, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

Y означава незаместен, напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сю-С^-арил, предимно 1- или 2-нафтил, или означава незаместен или напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители(С1-С1з)-хетероарил, който има най-малко един до четири N, NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 и/или S като пръстенни елементи, или означава незаместен напълно или частично заместен с еднакви или различни заместители (Сз-С8)-циклоалкил, при което еднаквите или различните заместители са избрани независимо един от друг от групата, състояща се от халоген, предимно флуор, хлор, бром или йод; циано; неразклонен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил; хидрокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с една или повече хидроксилни групи; карбокси; карбокси-(СгСб)алкилестер; карбоксамид; 1М-(С1-Сб)-алкил-карбоксамид, Ν,Ν-λη-(ΟιС4)-алкил-карбоксамид, нитро, неразклонен или разклонен (СрСб)алкил, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси, неразклонен или разклонен (С2Сб)-алкенил, неразклонен или разклонен (С2-Сб)-алкинил, (С3-С8)циклоалкил, неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, тио (-SH), неразклонен или разклонен (С]-Сб)алкилтио, (СгСб)-алкилсулфинил, (СгСб)-алкилсулфонил, (СрСб)алкокси-(С1-Сб)-алкил, амино, неразклонен или разклонен моно-(Сг Сб)-алкил-амино, неразклонен или разклонен М,14-ди-(С1-Сб)алкиламино, при което двата (С1-Сб)-алкилови радикали могат да образуват заедно пръстен, които може да съдържа евентуално един или няколко NH, М-(С1-Сб)-алкил, 0 и/или S, (Сб-С14)-арил, (Сб-Си)арилокси, (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкил, (Сб-С14)-арил-(С1-Сб)-алкокси(СгСб)-алкил, (С1-Сб)-алкилкарбонил, (СгСб)-алкилкарбонилокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбонилокси, неразклонен или разклонен моно- и ^К-ди-(С1-Сб)-алкилкарбониламино, неразклонен или разклонен моно-N- и М,Ъ1-ди-(С1-Сб)алкоксикарбониламино, неразклонен или разклонен N-(Ci-C6)алкилкарбонил-Ь1-(С1-Сб)-алкиламино, неразклонен или разклонен N(С1-Сб)-алкокси-карбонил-М-(С1-Сб)-алкиламино, формиламино, w формил, при което два съседни радикала могат да са свързани един с друг;

техни стереоизомери, техни тавтомери и техните фармацевтично приемливи соли, с изключение на рацемичните съединения съгласно формула I, в която R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = водород, Х=кислород или, когато R4=H, геминално заместен хидрокси и водород, Y=3карбоксипиридин-4-ил и R4=вoдopoд или метокси, както и съединенията 2-циклопропилкарбонилиндол и 2-циклохексилкарбонилиндол.

10. Съединения с общата формула I, съгласно претенция 9, където R1-R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както в претенция 9, при условие, че най-малко един от радикалите R3-R6 е неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси, предимно метилендиокси, хидрокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

11. Съединения съгласно претенция 9 или 10, където Rl, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил, предимно метил; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкилендиокси (при което вторият кислороден атом може да бъде евентуално радикалът R4 или R6), предимно метилендиокси, хидрокси; неразклонен или разклонен (Сг Сб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

12. Съединения съгласно една от претенциите 9 до 11, където R1, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, предимно метокси.

13. Съединения съгласно една от претенциите 9 до 12, където R1, R2, R3, R5, R6, А, В, С, D, X и Y са дефинирани както по-горе, и радикалът R4 е метокси.

14. Съединения съгласно една от претенциите 9 до 13, където R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е заместен или незаместен (Сб-С1₄)-арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един до четири Ν, NH, О и/или S като пръстенни елементи.

15. Съединения съгласно една от претенциите 9 до 14, където R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е (Сб-Си)арил или (С1-С1з)-хетероарил, който съдържа най-малко един Ν, NH, 0 и/или S като пръстенни елементи, незаместен или заместен с най-малко един радикал, избран от групата, състояща се от водород, амино, халоген, нитро, циано, неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкокси, предимно метокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкил, предимно метил; хидрокси; (С1-Сб)-алкилкарбонилокси, (СрСб)алкоксикарбонилокси; неразклонен или разклонен (СгСб)-алкокси, заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометокси; неразклонен или разклонен (С1-Сб)-алкил заместен с един или няколко халогенни атоми, предимно трифлуорометил.

16. Съединения съгласно една от претенциите 9 до 15, където R1-R6, А, В, С, D и X са дефинирани както по-горе, и радикалът Y е 1-фенил, който е незаместен или заместен с водород, 3,4-дихлоро, 2- или 3метокси, 2,4-диметокси, 3-нитро 3-трифлуоро-метил, 2,3,4-триметокси, 3,4,5-триметокси.

17. Съединения с общата формула I (I) в която

А, В, С, D, X, Y и R1 до R6 имат значенията съгласно претенция 13 включително и съединенията съгласно формула IcRl = R2 = R3 = R5 = R6 = водород, Х=кислород или, когато R4=H, геминално заместен хидрокси и водород, У=3-карбоксипиридин-4-ил и 1<4=водород или метокси, както и съединенията 2-циклопропилкарбонилиндол и 2циклохексилкарбонилиндол за приложение като лекарствени средства.

18. Съединения съгласно една от претенциите 10 до 16 за приложение като лекарствено средство, по-специално като противотуморно средство.

19. Използване на съединение с общата формула I съгласно една от претенциите 9 до 16 за получаване на лекарство с противотуморно действие при бозайници.

w*

20. Използване на съединение с общата формула I съгласно една от претенциите 9 до 16 за получаване на лекарство за директно и/или индиректно инхибиране на полимеризацията на тубулин в клетките на бозайници.

21 Използване на съединение с общата формула I съгласно една от претенциите 9 до 16 за получаване на лекарствено средство за орално, парентерално или топично лечение на туморни заболявания при бозайници, предимно при човека.

22. Метод за получаване на съединения съгласно една от претенциите 9 до 16, характеризиращ се с това, че включва етапите :

a) Литииране на съответното l-N-защитено индолово или хетероиндолово производно и взаимодействие с Z-CO-Y, при което Z означава подходяща отцепваща се група като халоген, или H-CO-Y, при което се получава съответното метаноново производно, респективно съответният третичен алкохол, който може евентуално да бъде окислен до метаноново производно:

b) евентуално отцепване на защитната група и

c) евентуално следваща реакция на реактивните групи по известни методи.

23. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа най-малко едно съединение съгласно една от претенциите 9 до 16, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители.

24. Противотуморно средство, характеризиращо се с това, че съдържат ефективно количество от най-малко едно съединение съгласно една от претенциите 9 до 16, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители.

25. Метод за получаване на лекарствени средства съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че най-малко едно съединение съгласно една от претенциите 9 до 16, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители, се приготвя като лекарствена форма.

26. Метод за получаване на противотуморни средства съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че ефективно количество от най-малко едно съединение съгласно една от претенциите 9 до 16, евентуално заедно с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители, се приготвя като лекарствена форма.

27. Лекарствено средство съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че може да се прилага орално, перорално или топично към бозайник.

28. Противотуморно средство съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че може да се прилага орално, перорално или топично към бозайник.