JP2023514280A - ｓｅｔｄ２阻害剤、および関連する方法と使用（併用療法を含む） - Google Patents

ｓｅｔｄ２阻害剤、および関連する方法と使用（併用療法を含む） Download PDF

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Abstract

本開示は、SETD2タンパク質阻害剤、ならびにSETD2タンパク質阻害剤および任意選択で第2の治療剤を用いて対象における疾患、障害、または状態を治療する方法、組成物、およびキットを提供し、ここで第2の治療剤は1つ以上のグルココルチコイド受容体アゴニスト、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害剤、1つ以上のBcl-2阻害剤、1つ以上の多面的経路調節薬、1つ以上のXPO1阻害剤、1つ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、または1つ以上のEZH2阻害剤、またはこれらの組み合わせを含む。

Description

本開示は、SETD2タンパク質阻害剤、並びにSETD2タンパク質阻害剤を用いて対象における疾患、障害、又は状態を治療するための方法、組成物、及びキットを提供する。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または状態を治療するための方法、組成物、およびキットは、第2の治療剤をさらに含み、第2の治療剤は、1つまたは複数のグルココルチコイド受容体作動薬を含む。つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害剤、1つ以上のBcl-2阻害剤、1つ以上の多面的経路調節薬、1つ以上のXPO1阻害剤、1つ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、または1つ以上のEZH2阻害剤、またはそれらの組合せである。
ヒストン上の特定のアミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストン・メチルトランスフェラーゼ（HMT）として知られる酵素のファミリーの作用によって制御される。特定の遺伝子の発現レベルは、関連するヒストン部位における1つまたは複数のメチル基の有無によって影響を受ける。特定のヒストン部位におけるメチル基の効果は、ヒストン脱メチル化酵素によってメチル基が除去されるか、ヌクレオソームのターンオーバーによって修飾ヒストンが置き換わるまで持続する。同様に、他の酵素もDNAやヒストンを他の化学種で修飾することができ、さらに他の酵素はこれらの化学種を除去して遺伝子発現を制御することができる。
SETD2は、第3染色体の細胞原性バンドp21.31（3p21.31）に位置するヒトのヒストンメチル基転移酵素である。）頭字語「SETD2」は、Suppressor of variegation, Enhancer of zeste, and Trithorax domain containing 2の略称である。SETD2タンパク質は、（1）AWS-SET-PostSETの3つのドメイン、（2）WWドメイン、（3）Set2-Rbp1相互作用（SRI）ドメインという3つの機能ドメインから構成される保存されたタンパク質である。これらの3つの機能ドメインがSETD2の生物学的機能を定義している。Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016)を参照されたい。SETD2は、以下の原因である単一のヒト遺伝子であると考えられている。ヒストンH3のリジン36（Lys-36）のトリメチル化（H3K36me3）を、ジメチル化Lys-36（H3K36me2）を基質として行うことである。Edmunds, J.W. et al., The EMBO Journal 27:406-420 (2008)。
ヒトSETD2は、腫瘍抑制機能を有することが示されている。 Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016)に記載されている。例えば、ヒトSETD2の不活性化は、腎細胞癌（RCC）において報告されている。Larkin, J., et al., Nature Reviews 9:147-155 (2012)に記載されている。また、乳がんサンプルにおけるSETD2の発現量は、隣接する非がん組織（ANCT）サンプルと比較して、有意に低いことが報告されている。Newbold, R.F. and Mokbel, K., Anticancer Research 30: 3309-3311 (2010)に記載されている。さらに、急性白血病の患者において、SETD2の二重性変異および機能喪失点変異が報告されている。Zhu, X. et al. , Nature Genetics 46: 287-293 (2014)。SETD2の変異は、小児高悪性度グリオーマでも報告されている。Fontebasso, A.M. et al., Acta Neuropathol.125: 659-669 (2013)。
発明の簡単な概要
本開示は、一般に、SETD2タンパク質阻害剤、ならびにSETD2タンパク質阻害剤および任意に第2の治療剤を用いて対象における疾患、障害、または状態を治療するための方法、組成物、およびキットを提供する。ここで、第2の治療剤は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、もしくはEZH2阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象において、疾患、障害、または状態、例えば、癌を治療する方法を提供するものである。
（1）式I、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A、V-B、VIのいずれか一つで表される置換インドールの治療上有効な量。
VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E、VII-F、VII-G、VII-H、VIII、VII-A。
もしくはVIII-B、または以下の表1の化合物、もしくは表1Bの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を、本明細書において総称して「本開示の化合物」と呼ぶ；および
（2）治療上有効な量の第2の治療剤。
ここで、第2の治療剤が、1つ以上のグルココルチコイド受容体アゴニスト、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害剤、1つまたは複数のBcl-2阻害剤、1つまたは複数の多面的経路調節剤、1つまたは複数のXPO1阻害剤、1つまたは複数のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、または1つまたは複数のEZH2阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象における癌、例えば、多発性骨髄腫の治療における使用のための開示の化合物を提供し、ここで、開示の化合物は、第2の治療剤と組み合わせて対象に投与されるべきものである。
別の態様において、本開示は、哺乳動物における癌を治療するための医薬品の製造における使用のための本開示の化合物を提供し、ここで、本開示の化合物は、第2の治療剤と組み合わせて対象に投与されることになる。
別の態様において、本開示は、本開示の化合物と第2の治療薬とを含むキットを提供する。
別の態様では、本開示の化合物、すなわち、式I、II、II-A、III、III-A、IV、IV- A、IV- B、IV-C、IV-D、V、V-A、V- B、VI、VII、VII-A、VII- B、VII-C、VII- D、VII- E、VII-のいずれか一つで表される置換インドールが提供される。
F、VII-G、VII-H、VIII、VIII-A、もしくはVIII-B、または表1の化合物、もしくは表1Bの化合物である。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における疾患、障害、又は状態、例えば、癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において癌、例えば、多発性骨髄腫を治療するのに使用するための本開示の化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、対象における癌を治療するための医薬の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
本開示の追加の実施形態及び利点は、部分的に、以下の説明に記載され、説明から流れるか、又は本開示の実施によって知ることができるであろう。本開示の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現及び達成されるであろう。
前述の概要および以下の詳細な説明の両方は、例示的および説明的なものに過ぎず、請求されたような発明を制限するものではないことが理解されるであろう。
図1は、Cpd.の抗増殖活性を示す折れ線グラフである。号、タゼメトスタット（Taz）、及びレナリドミド（Len）、並びにそれらの組み合わせの、KMS-11細胞における14日間の共治療試験の経過に伴うものである。 図2は、Cpd.の抗増殖活性を示す棒グラフである。号、タゼメトスタット（Taz）、及びレナリドミド（Len）、及びそれらの組み合わせの、共治療試験の14日目におけるKMS-11細胞における抗増殖活性を示す棒グラフである。 図3は、Cpd.の相乗的な抗増殖活性を示す折れ線グラフである。KMS-11細胞におけるポマリドマイドとの併用による7日間の共治療試験におけるNo.15を示す。 図4は、Loewe Excess Model解析による、Cpd.KMS-11細胞における7日間の共治療試験におけるNo.15＋ポマリドマイドの組み合わせのLoewe Excess Model分析を示す表である。
発明の詳細な説明
本開示の化合物
本開示の特定の化合物は、SETD2阻害剤としてPCT／US2019／046569に開示されている。PCT／US2019／046569は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示の特定の他の化合物は、本明細書に記載された本開示の実施形態である。
一実施形態では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物であり、以下のうち、どちらかである。
[化１]
R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
Q1は、-C（R1b）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q2は、-C（R1c）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q3は、-C（R1d）＝および-N＝からなる群から選択される。
ただし、Q1、Q2、またはQ3の少なくとも1つは、それぞれ、-C（R1b）＝、-C（R1c）＝、または-C（R1d）＝である。
R1b、R1c、およびR1dは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル、およびアルコキシ。
R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。
(ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルが挙げられる。
[化２]
は単結合または二重結合である。
G1は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールからなる群から選択される。
置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換され、シクロアルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）（アリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル、（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、シクロアルキル）（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル、（シクロカルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル(ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル、（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（シクロアルキル）アルキル、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル、（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル、任意置換アルキル、（アリール）（ハロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル、（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル、（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキルであつて、その中でもアリール（ハロアルキル）アルキル（アルコキシアルボニル）ハロアルキルは任意置換のアルキルでおよび
G2は、水素およびアルキルからなる群から選択される；または
G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のような形態をとる。
任意に置換されたヘテロシクロ、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
別の実施形態では、式Iを有する化合物は、N-(1-(L-))、アラニル）ピペリジン-4-イル）エチル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド。N-((1r,4r)-4-(3-))アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド。またはN-((1r,4r)-4-)アミノシクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドではない。
別の実施形態では、本開示の化合物は 式Iを有する化合物である。
ここで
R1a 、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、（ヒドロキシ）C1-6アルキル及び（C3-C6シクロアルキル）C1-6アルキルからなる群から選択される。
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1～C6アルキル、C2～C6アルケニル、（ヒドロキシ）C1～C6アルキル、およびC1～C6アルコキシからなる群より選択される。
R1e 、水素及びC1-C6アルキルからなる群から選択される。
G1 は、任意に置換されたC6～C10アリール、任意に置換された5～10員ヘテロアリール、任意に置換された3～10員ヘテロシクロ、任意に置換されたC3～C8シクロアルキル、（C6～C10アリール）C1～C6アルキル、（5～10員ヘテロアリール）C1～C6アルキルからなる群から選択され。(3～10員ヘテロシクロ）C1～C6アルキル、（アミノ）（C6～C10アリール）C1～C6アルキル、（5～14員ヘテロアリール）（C6～C10アリール）C1～C6アルキル、（5～10員へテロアリール）（3～10員ヘテロシクロ）C1～C6アルキル、（5～10員へテロアリール）（カルボキシアミド）C1～C6アルキル、（5～10員へテロアリール）（C3-C6シクロアルキル）C1～C6アルキル。(C6～C10アリール）（アルコキシカルボニル）C1～C6アルキル、（C3～C6シクロアルキル）C1～C6アルキル、（5～10員ヘテロアリール）（アミノ）C1～C6アルキル、（C3～C6シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）C1～C6アルキル、（5～14員へテロアルキル）（アルコキシカルボニル）C1～C6アルキル、（3～14員ヘテロシクロ）（C3～C8シクロアルキル）C1～C6アルキル。(C6～10アリール）（C3～C8シクロアルキル）C1～C6アルキル、（C6～C10アリール）（ヒドロキシ）C1～C6アルキル、（C3～C6シクロアルキル）（ヒドロキシ）C1～C6アルキル、任意に置換されたC1～C6アルキル、（C6～C10アリール）（C1～C6ハロアルキル）C1～C6アルキル、（C3-C6シクロアルキル）（C1～C6ハロアルキル）C1～C6アルキル、（ヒドロキシ）（C1～C6ハロアルキル）C1～C6アルキル。および（アルコキシカルボニル）（C1～C6ハロアルキル）C1～C6アルキル；および
G2 、水素及びC1～C6アルキルからなる群から選択される；又は
G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5～10員の任意に置換されたヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成する。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物であり、ここで
R1a 、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、（ヒドロキシ）C1-4アルキル、及び（C3-C6シクロアルキル）C1-4アルキルから成る群から選択される。
R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1～C3アルキル、C2～C4アルケニル、（ヒドロキシ）C1～C4アルキル、およびC1～C3アルコキシからなる群より選択される。
R1e 、水素及びC1-C3アルキルからなる群から選択される。
G1 は、任意に置換されたC6～C10アリール、任意に置換された5～10員ヘテロアリール、任意に置換された3～10員ヘテロシクロ、任意に置換されたC3～C8シクロアルキル、（C6～C10アリール）C1～C4からなる群から選択され、そのうちの1つである。
アルキル、（5～10員ヘテロアリール）C1～C6アルキル、（3～10員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル、（アミノ）（C6～C10アリール）C1～C6アルキル、（5～14員へテロアリール）（C6～C10アリール）C1～C4アルキル、（5～10員へテロアリール）（3～10員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル。(5～10員ヘテロアリール）（カルボキサミド）C1～C4アルキル、（5～10員ヘテロアリール）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、（C6～C10アリール）（アルコキシカルボニル）C1～C4アルキル、（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、（5～10員ヘテロアリール）（アミノ）C1～C4アルキル。(C3～C6シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）C1～C4アルキル 、（5～14員 ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）C1～C4アルキル、（3～14員ヘテロシクロ）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、（C6～10アリール）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、（C6～C10アリール）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル。(C3-C6シクロアルキル）（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、任意に置換されたC1-C4アルキル、（C6-C10アリール）（C1-C4ハロアルキル）C1-C4アルキル、（C3-C6シクロアルキル）（C1-C4ハロアルキル）C1-C4アルキル、（ヒドロキシ）（C1-C4ハロアルキル）C1-C4アルキル及び（アルコキシカルボニル）（C1-C4ハロアルキル）C1-C4アルキルで示されるものである。および
G2 、水素及びC1～C4アルキルからなる群から選択される；又は
G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5～10員の任意に置換されたヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成する。
別の実施形態では、本開示の化合物は、二重結合である式Iを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Q1及びQ2が-C（H）＝である式Iを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Q3が-C（R1d）＝であり；R1dが水素及びハロからなる群から選択される式Iを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1eが水素である式Iを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式Iを有する化合物であり、ここでR1a はC1-C3アルキルであり、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、G2が水素である式Iを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IIを有する化合物である。
[化３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでR1dおよびG1は式Iとの関連で定義される通りである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R1dが水素及びフルオロからなる群から選択される、式I又はIIを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式II-Aを有する化合物である。
[化４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでG1は、式IIに関連して定義されるとおりである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式I、II、またはII-Aを有する化合物であり、ここでG1は、任意に置換されたC6～C10アリール、任意に置換された5～9員ヘテロアリール、任意に置換された3～10員ヘテロシクロからなる群から選択される。任意に置換されたC6～C8シクロアルキル、（5～9員ヘテロアリール）C1～C6アルキル、（5～9員ヘテロアリール）（C6～10アリール）C1～C4アルキル、（5～9員ヘテロアリール）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、C6-シクロアルキルまたはC3-シクロアルキル（C1）C4アルキルが、その医薬的な性質を示す。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IIIを有する化合物である。
[化５]
以下のうち、どちらかである。
A1は、-N＝および-C（R2a）＝からなる群から選択される。
R2aは、水素、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される。
R2bは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、（カルボキサミド）アルキル、-OR10c、アミノ、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、カルボキサミド、（ヘテロアリール）アルキルの5種類、-S(=O)R9b , -S(=O)2R9b , および -C(=O)R9c からなる群から選択される。
A2は、-N＝および-C（R2c）＝からなる群から選択される。
R2cは、水素、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される。
R2dは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、からなる群から選択される。
ハロアルキル
R2eは、水素、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される。
R9bは、アミノ、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
R9cは、アミノ、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
R10cは、アルキル、（ヒドロキシ）アルキルからなる群から選択され、かつ(アミノ)アルキル；および
R1dは、式Iに関連して定義した通りであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式III-Aを有する化合物である。
[化６]
ここで、R1d、R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eは、式IIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここで、式III-Aは、以下の通りである。
R2a 、水素、C1～C4アルキル、ハロゲン、及びC1～C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R2bは、以下のものからなる群から選択される。
（A）無置換の4～10員ヘテロシクロ。
（B）（i）-N（R3a）C（＝O）R4aからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換4～10員ヘテロシクロ；（ii）-N（R3a）C（＝O）R4a；（iii）．
-NR5aR5b; (iii) 非置換の4～10員ヘテロシクロ; (iv) ヒドロキシ、-NR5cR5d 、C1～C4アルキル、C1～C6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換4～10員ヘテロシクロ。
-C(R6a )(R6b )C(=O)NR5eR5f , -C(=O)R4b , （ヒドロキシ）C1-C4アルキル、及びハロ；（v）非置換C3-C6シクロアルキル；（vi）（ヒドロキシ）C1-C4アルキル。(vii）C1-C6アルキル；（viii）-C（＝O）NR5gR5h ;（ix）ハロ；（x）-C（＝O）R4c ;（xi）C1-C6ハロアルキル；（xii）ヒドロキシ。(xiii）（アミノ）C1～C4アルキル；（xiv）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（xv）-S（＝O）2R9a ；（xvi） （3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル；（xvii）C1～C6アルコキシ；（xvi）（C3～C6シクロアルキル）C1～4アルキル；（xx）（C6～10アリール）C1～C4アルキル；ならびに（xxii）-OR10b。
（C）非置換のC3-C8シクロアルキル。
（D）（i）非置換の4～10員ヘテロシクロ；（ii）アミノおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基を有する置換された4～10員ヘテロシクロからなる群から独立して選択される置換基を有するC3～C8シクロアルキル。
(iii）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（iv）ハロ、C1～C4アルキル、（3～8員ヘテロシクロ）アルキル、ヒドロキシ、からなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール、およびアミノ；（v）-NR5iR5j ;（vi）シアノ；（vii）-N（R3d)C(=O)R4f ;（viii）ヒドロキシ；および（ix）C1-C4 アルキル。
（E）無置換の5～10員ヘテロアリール。
（F）（i）ハロ；（ii）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；C3～C6シクロアルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；未置換C3～C6シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1、2、3、または4個の置換基を有する置換5～10員のヘテロアリール；置換された5員環のアルキル．NR5gR5hからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換C3-C6シクロアルキル；非置換4～14員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、アミノおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；-NR5qR5r ; および (ix) （3-8員ヘテロシクロ）C1-C4 アルキル。
(G)非置換のC6-C10アリール。
(H）1個、2個、3個または4個の置換基を有する置換されたC6-C10アリール
からなる群から独立して選択され、（i）ハロ；（ii）C1～C4アルキル；（iii）-CH-。
2N(H)S(=O)2R8 ; (iv) (5～9員ヘテロアリール)C1～C4アルキル ; (v) -OR10a;vi(5員ヘテロアルキル)
-N(R3b)C(=O)R4b ; (vii) (アミノ)C1-C4アルキル ; および (viii) (ヒドロキシ)C1-C4アルキル。
(I）（カルボキサミド）C1-C4アルキル。
(J) -OR10c;
(K) -NR5oR5p;
(L）（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル。
(M）（アミノ）C1～C4アルキル。
(N）（ヒドロキシ）C1-C4アルキル。
(O） -C（＝O）NR5sR5t;
(P）（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；および
(q) -s(=o)2r9b ;
R2c は、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン、およびからなる群から選択される。
C1-C4ハロアルキル。
R2d 、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R2e 、水素、C1～C4アルキル、ハロゲン、及びC1～C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R3a、R3b、R3cおよびR3dはそれぞれ独立して、水素、C1～C4アルキル、任意に置換されたC3～C6シクロアルキル、および任意に置換された4～14員ヘテロシクロからなる群から選択され、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、それぞれ独立して、C1～C4アルキル、任意に置換されたC3～C6シクロアルキル、および4員ヘテロシクロである。
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、およびR4fはそれぞれ独立に、群から選択される。
C1～C6アルキル；C1～C6ハロアルキル；C3～C6シクロアルキル；C1～C6アルコキシ；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（C6～10アリール）C1～C4アルキル；（5～9員へテロアリール）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（シアノ）C1～C4アルキル；置換されていない4～14員へテロシクロ；ハロおよびC1～C4アルキルよりなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換されていない4～14員へテロシクロからなる。非置換のC6-C10アリール；ハロおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換C6-C10アリール；非置換の5または6員ヘテロアリール；およびハロおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4個の置換基を有する置換の5または6員ヘテロアリール。
R5a及びR5bは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5員から9員のヘテロアリール）C1～C4アルキル；置換されていない5または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ、その際、置換されていない。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基を有する置換5員または6員ヘテロアリール；非置換4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ。
R5cおよびR5dは、独立して、水素からなる群から選択される。
C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；置換されていない5または6員ヘテロアリール；ハロおよびC1～C4アルキルからなる群から独立に選ばれた1または2の置換基を有する置換されている5または6員ヘテロアリエル。非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5cおよびR5dは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された4員～14員のヘテロシクロを形成する。
R5e及びR5fは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；未置換5または6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5eおよびR5fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5g及びR5hは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；未置換5または6員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5gおよびR5hは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5iおよびR5jは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；未置換5員または6員ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ、さらに、この群から独立して、置換されていない5または6員のヘテロアリール。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5iおよびR5jは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5k及びR5lは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5員～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；非置換5-又は置換5-からなる群より独立して選ばれる。
6員ヘテロアリール；ハロおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；置換されていない4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換されていない4～14員ヘテロシクロ；または
R5kおよびR5lは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5m及びR5nは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5員から9員のヘテロアリール）C1～C4アルキル；置換されていない5または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ、その際、置換されていない5または6員のヘテロアルキル。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5mおよびR5nは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5oおよびR5pは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5員から9員のヘテロアリール）C1～C4アルキル；置換されていない5または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選ばれ、その際、置換されていない。ハロおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；または
R5oおよびR5pは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～14員のヘテロシクロである。
R5qおよびR5rは、水素；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロ）C1～C4アルキル；非置換の5または6員ヘテロアリール；ハロおよびC1～C4アルキルから成る群より独立して選択される1または2の置換基を有する置換5または6員ヘテロ；非置換の4～14員へテロシクロ；および置換4～14員から成る群から独立的に選ばれる。
ヒドロキシ、アミノ、およびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有するヘテロシクロ。
R5sおよびR5tは、独立して、水素からなる群から選択される。
C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；置換されていない5または6員ヘテロアリール；ハロおよびC1～C4アルキルからなる群から独立に選ばれた1または2の置換基を有する置換されている5または6員ヘテロアリエル。非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびヒドロキシ、アミノ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立に選択される1つまたは2つの置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ。
R6a、R6b、R6cおよびR6dはそれぞれ独立して、水素およびC1～C4アルキルからなる群より選択される。
R8 、C1-C6アルキルである。
R9a 、C1-C6アルキル；非置換C3-C8シクロアルキル；およびハロ、C1-C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換C3-C8シクロアルキルからなる群より選択される。
R9b 、C1-C6アルキルおよびアミノからなる群から選択される。
R10aは、アルキル、（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、および（アミノ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R10b は、（アミノ）C1-C4アルキルであり；そして
R10cは、（アミノ）C1-C4アルキル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IIIまたは式III-Aを有する化合物であり、ここでR2bは、窒素原子を介して分子の残りの部分に連結された任意に置換された3～10員複素環であり、例えば、R2bは、以下のとおりである。
[化７]
別の実施形態では、本開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここで、式III-Aは、以下の通りである。
R2bは、以下のものからなる群から選択される。
[化８]
Ra1は、-N（R3a）C（＝O）R4a；-NR5aR5b；非置換の4～10員ヘテロシクロからなる群から選択される。ヒドロキシ、-NR5cR5d 、C1-C4アルキル、C1-C6アルコキシ、-C（R6a ）（R6b ）C（=O）NR5eR5f 、-C（=O）R4b 、（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、およびハロから成るグループから独立した1、2または3の置換基を有する置換4～10員の複素シクロである。
Ra2およびRa3は、それぞれ水素である；または
Ra2およびRa3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC(=O)基を形成する。
Ra4は、水素、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択される。
Ra5 は、水素、C1-C4アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
Rb1 は、水素、C1-C4アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
Rc1は、水素, C1-C4アルキル, C3-C6 シクロアルキル, and -C(=O)R4c ; からなるグループから選択される。
Rc2及びRc3は、それぞれ独立して、水素、C1～C4アルキル、及びC1～C4ハロアルキルからなる群より選択される；又は
Rc2およびRc3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下のものを形成する。
はC(=O)基である。
Rc4 は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される。
mは1または2である。
Rd1 は、水素、C1-C4アルキル、-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rd2およびRd3は、それぞれ独立して、水素およびフルオロからなる群より選択される。
Re1は、水素、C1-C4アルキル, C3-C6 シクロアルキル, および -C(=O)R4c ;からなる群から選択される。
Rf1は、水素、C1-C4アルキル, C3-C6 シクロアルキル, および -C(=O)R4c からなる群から選択される。
Rg1 は、水素、C1-C4アルキル、-C(=O)R4c、C1-、C4ハロアルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキルからなる群から選択される。
Rh1は、水素、C1-C4アルキル, C3-C6 シクロアルキル および -C(=O)R4c からなる群から選択される。
Rh2 は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される。
Rh3及びRh4は、それぞれ独立して、水素及びC1～C4アルキルからなる群より選択される；又は
Rh3およびRh4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C(=O)基の形態をとる。
Ri1は、水素、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、-N（R3a ）C（=O）R4a 、および（アミノ）C1-C4アルキルの構成グループから選択される。
Z1 、-CH2-および-O-からなる群から選択される。
Rj1は、水素、 C1-C4アルキル, C3-C6 シクロアルキルおよび -C(=O)R4c からなる群から選択される。
Rk1 は、C1-C4アルキル、非置換の4～14員ヘテロシクロおよび-NR5aR5bからなる群から選択される。
Rk2 は、水素、ヒドロキシ、およびC1-C4アルキルからなる群から選択される。
rは0、1、または2である。
Z2は、-O-および-N（Rm3）-からなる群から選択される。
Rm3 は、水素、C1-C4アルキル、及びC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される。
Rn3 は、水素、C1-C4アルキル、およびからなる群から選択される。
-C(=O)R4c。
Ro1 は、ヒドロキシ、（ヒドロキシ）C1～C4アルキル、（アミノ）C1～C4アルキル、（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル、C1～C4アルコキシ、-NR5a R5b 、非置換の4～14員ヘテロシクロ、ハロ、C1～C4アルキルおよびC1～C4アルコキシから成る群から独立に選ばれた1、2または3個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群より選ばれている。
Ro2 は、水素、C1-C4アルキル、及び（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
Ro3 は、水素、フルオロ、およびC1-C4アルキルからなる群から選択される。
Rp1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Z3は、-O-および-N(Rq1)-からなる群から選択される。
Rq1 は、水素およびC1-C4アルキルからなる群から選択される。
Rr1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rs1 は、水素、C1-C4アルキル、及び-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rt1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Ru1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rv1 は、水素、C1-C4アルキル、及び-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rw1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Rx1 は、水素、C1-C4アルキル、および-C(=O)R4cからなる群から選択される。
Ry1 は、水素及びC1-C4アルキルからなる群から選択される；及び
Rz1 は、水素及びC1-C4アルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここで、式III-Aは、以下の通りである。
R2bは、以下のものからなる群から選択される。
[化９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-1、R2b-1A、R2b-1B、R2b-1C、又はR2b-1Dである式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ra1は-N（R3a）C（＝O）R4aである。別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bである。別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bであり、R5a及びR5bは、水素及びC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、Ra1 、任意に置換された4～10員ヘテロシクロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-1、R2b-1A、R2b-1B、R2b-1C、またはR2b-1Dである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ra1は-N（R3a）C（＝O）R4aである。別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bである。 別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bであり、R5a及びR5bは、水素及びC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、Ra1は、任意に置換された4～10員ヘテロシクロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-3、R2b-3A、またはR2b-3Bである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rc1は、C1～C4アルキル、C3～C6シクロアルキル、および-C（＝O）R4c からなる群から選択される。別の実施形態では、Rc2およびRc3は、それぞれ水素である。 別の実施形態では、Rc2およびRc3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C（＝O）基を形成する。別の実施形態では、Rc4は水素である。別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-4である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rd1は、C（＝O）R4cである。別の実施形態では、Rd2およびRd3は、それぞれ、水素またはフルオロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-5、R2b-5A、またはR2b-5Bである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Re1は、-C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-6、R2b-6A、またはR2b-6Bである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rf1は、C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-7である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rg1はC(=O)R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-8、R2b-8A、R2b-8B、R2b-8C、またはR2b-8Dである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rh1は-C（＝O）R4cである。別の実施形態では、Rh2は、水素およびC1～C3アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Rh3 、水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-9である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であって、R2bがR2b-10、R2b-10A、R2b-10B、R2b-10C及びR2b-10dからなる群から選択されるか、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物が挙げられる。
別の実施形態では、開示の化合物は、R2bがR2b-11、R2b-11A及びR2b-11Bからなる群から選択される式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-12である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rj1は、-C(=O)R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここでR2bは、R2b-13、R2b-13A、R2b-13B、R2b-13C、R2b-13D、R2b-13E及びR2b-13Fからなる群より選ばれる又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-14である式III若しくは式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-15である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-16、R2b-16A及びR2b-16Bからなる群から選択される式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rn3は、-C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-17である式III若しくは式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-18である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-19である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-20である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、開示の化合物は、R2bがR2b- 21、R2b- 21A及びR2b- 21Bからなる群から選択される式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-22、R2b-22A及びR2b-22Bからなる群から選択される式IIIを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-23である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-24である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-25である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここでR2bは、R2b-26、R2b-26A及びR2b-26Bからなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、開示の化合物は、式III又は式III-Aを有する化合物であり、ここでR2bは、R2b-27、R2b-27A及びR2b-27Bからなる群から選択されるか、又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、開示の化合物は、R2bがR2b- 28、R2b- 28A及びR2b- 28Bからなる群から選択される式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-29である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bがR2b-30、R2b-30A、またはR2b-30Bである式IIIまたは式III-Aを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2bが後述の式IVに関連して提供されるR11a基のいずれか1つ以上である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R4c がC1-C4アルキルである式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2dが水素、フルオロ、及びクロロからなる群から選択される式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2dが水素である式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、上記のいずれかの実施形態における式IIIを有する化合物であり、ここでA1及びA2は-C（H）＝；R2eは水素；及びR2dは水素及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R2dがフルオロである式III又は式III-Aを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IVを有する化合物である。
[化１０]
以下のうち、どちらかである。
Z4は、-O-、-C（R28a）（R28b）-、および-N（R23）-からなる群より選択される；またはZ4は存在しない。
Z5 、-CH2-および-CH2CH2-からなる群から選択される。
R11aは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたヘテロアリール、および-N（R12b）C（＝O）R13cからなる群から選択される。
R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロからなる群から選択される。
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、(アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換シクロアルキルおよび任意置換複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（C3-C6シクロアルキル）オキシおよび（4-8員ヘテロシクロ）オキシからなる群から選択される。
R23 、水素およびC1-C4アルキルからなる群から選択される。
R28aおよびR28bは、独立して、水素、アルキル、およびハロからなる群から選択される；および
R1dは、式Iに関連して定義された通りであるか、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Z4 、-O-及び-CH2-からなる群から選択されるか；又はZ4 、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が存在しない、式IVを有する化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IVを有する化合物であり、ここで
Z4 は、-O-および-CH2-からなる群から選択される；またはZ4 は、存在しない。
Z5 、-CH2-および-CH2CH2-からなる群から選択される。
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換シクロアルキル、および任意置換ヘテロ環からなる群から選択され、かつ
R1dは、式Iに関連して定義した通りであるか、または薬学的に許容される
その塩または溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV-Aを有する化合物である。
[化１１]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでR1d、R11aおよびZ4は、式IVに関連して定義されるとおりである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IV-Bを有する化合物である。
[化１２]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでR1d、R11aおよびZ4は、式IVに関連して定義されるとおりである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IV-Cを有する化合物である。
[化１３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでR1d、R11aおよびZ4は、式IVに関連して定義されるとおりである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式IV-Dを有する化合物である。
[化１４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、ここでR1d、R11aおよびZ4は、式IVに関連して定義されるとおりである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
R11aは、以下のものからなる群から選択される：（A）非置換の4-から14員ヘテロシクロ；（B）-N（R12a ）C（＝O）R13a；-C（＝O）R13b ；C1-C4 アルキル；（C1-C4アルコキシ）C1-C4 アルキル；（ヒドロキシ）C1-C4 アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ。C1-C4ハロアルキル；アミノ；ヒドロキシ；-N（R12a ）S（＝O）2R24 ；-S（＝O）2R24 ； 未置換C3-C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1-C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2の置換基を有する置換されていないC3-C6シクロアルキル。非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（C）非置換の5～10員へテロアリール；（C）非置換の5～10員へテロアリール(D) ハロ、C1-C4アルキルおよび(アミノ)アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5員または6員ヘテロアリール； (E) C1-C6 アルキル；および (F) -N(R12b )C(=O)R 13c。
R12aおよびR12bはそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル、および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R13a、R13b、およびR13cは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
C1～C6アルキル；C1～C6ハロアルキル；非置換のC3～C6シクロアルキル；C1～C6アルコキシ；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（シアノ）アルキル；非置換のC6～C10アリール；置換C6～C10アリール、およびハロ、アミノ、ヒドロキシ、ならびにC1～C4アルキルよりなる群から独立に選ばれた1、2、3または4の置換基を有する；非置換の5員もしくは6員ヘテロアリ-ル。ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5または6員ヘテロアリール；非置換4～14員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキル；アミノ；（アミノ）アルキル；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員へテロシクロ；を含んでおり、かつ
R24 、C1～C4アルキル及び（ヒドロキシ）C1～C4アルキルからなる群から選択される。[0232] 別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dを有する化合物であって、Z4が-C（R28a）（R28b）-；およびR28aおよびR28bは、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびフルオロからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dを有する化合物で、ここでZ4は-C（R28a）（R28b）-；R28aは水素；およびR28b はC1～C4アルキルおよびフルオロからなる群から選択されるかまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dを有する化合物であり、ここでZ4は-C（R28a）（R28b）-；およびR28aおよびR28bは独立してC1～C4アルキルであるか、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Z4が-O-、-CH2-、及び-N（R23 ）からなる群から選択されるか、Z4 が存在しない、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dを有する化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、Z4 が-CH2-である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは窒素原子を介して分子の残りの部分に連結した任意置換の3～10員複素環、例えば、R11aは
[化１５]
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは、以下からなる群から選択される置換4員～14員ヘテロシクロである。
[化１６]
R12a、水素、C1-C3アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；及び（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R13a、C1～C4アルキル；アミノ；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、（アミノ）C1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1又は2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルからなる群より選択され、その置換基は、以下のとおりである。(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル；(ヒドロキシ)C1-C4アルキル；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換の4～14員ヘテロシクロ。
R13b、C1～C4アルキル；アミノ；C1～C4ハロアルキル；C1～C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）アルキル；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1～C4アルキルから成る群より独立した1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル；非置換4～14員複素サイクロ；および1または2の置換基を独立して有する置換4～14員複素サイクロから成る群から選択される。アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキル；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシからなる群より選択される。
R21 は、水素、-C（＝O）R13b、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、非置換4～14員ヘテロシクロ、および-S（＝O）2R24 からなる群から選択される。
R22 は、C1～C4アルキル；非置換のC3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロである。
R24 、C1-C4アルキル及び（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R25 、水素、C1～C4アルキル、及びC1～C4ハロアルキルからなる群より選択される。
R25b、R25c、C1～C4アルキルおよびC1～C4ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
R26は、非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群から選択され；および
R21aおよびR25aは、それらが結合している原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～8員ヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは以下からなる群から選択される。
[化１７]
以下のうち、どちらかである。
R27aおよびR27bはそれぞれ独立して、水素、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；および（ヒドロキシ）C1～C4アルキルからなる群から選択される。
R27cは、水素；-C（＝O）R13b ；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；非置換4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；および-S（＝O）2R24 からなる群より選ばれる。
R27d、水素；C1～C4アルキル；及びC1～C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R13b、C1～C4アルキル；アミノC1～C4ハロアルキル；C1～C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）アルキル；置換されていないC3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1～C4アルキルより成る群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルから成る群から選ばれる。非置換の4～14員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシ；ならびに
R24 、C1-C4アルキル及び（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは以下からなる群から選択される。
[化１８]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは、置換されていない4～14員ヘテロシクロ；-N（R12a ）C（＝O）R13a、-C（＝O）R13b 、およびC1-C4 アルキルより成る群より独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群より選択される。非置換の5～10員ヘテロアリール；およびハロおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換5または6員ヘテロアリール、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは置換4～14員ヘテロシクロはからなる群から選択される。
[化１９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、R12aは、水素およびC1～C3アルキルからなる群から選択され；R13a は、C1～C4アルキルであり；およびR13b は、C1～C4アルキル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、R12aは水素およびメチルからなる群から選択され；R13aはメチルであり；およびR13bはメチルであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aが上記式IIIに関連して提供されるR2b基のいずれか1以上、またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、化合物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
R11aは、以下のものからなる群から選択される。
[化２０]
およびRa1 , Ra2 , Ra3, Ra4 , Ra5 , Rb1 , Rc1, Rc2 , Rc3 , Rc4 , m, Rd1 , Rd2, Re1 , Rf1 , Rg1 , Rh1 , Rh2, Rh3, Rh4, Ri1, Z1, Rj1, Rk1, Rk2, r, Z2, Rn3, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1 Z3 , Rr1, Rs1, Rt1, Ru1, Rv1.Rh1 , Rf1 , Rf3, Rf1, Rf1, Rf4, Rf1 , Rf1 , Rh1 , Rh3, Rf1, Rf3、Rw1、Rx1、Ry1、およびRz1は、式IIIに関連して定義されるとおりである；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
R11aは、以下のものからなる群から選択される。
[化２１]
Ra1、Ra5、Rb1、Re1、Rf1、Rh1、Rh2、Rh3、Rk1、Rn3、Rs1、Rt1、Rw1、Rx1、およびRyは、式 IIIに関連して定義したとおりである；またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、ここでR11aはR11a-1、R11a-1A、R11a-1B、R11a-1C、またはR11a-1D、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Ra1は、-N（R3a）C（＝O）R4aである。別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bである。 別の実施形態では、Ra1は、-NR5aR5bであり、R5a及びR5bは、水素及びC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される。別の実施形態では、Ra1 、任意に置換された4～10員ヘテロシクロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、ここでR11aはR11a-2、R11a-2A、またはR11a-2b、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rb1 、C1-C4アルキルである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、ここでR11aはR11a-3、R11a-3A、またはR11a-3B、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。 別の実施形態では、Rc1 は、C1～C4アルキル、C3～C6シクロアルキル、及び-C（＝O）R4cからなる群から選択される。別の実施形態では、Rc2およびRc3は、それぞれ水素である。別の実施形態では、Rc2およびRc3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C（＝O）基を形成する。別の実施形態では、Rc4は水素である。別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-4の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rd1は、C（＝O）R4cである。別の実施形態では、Rd2およびRd3は、それぞれ、水素またはフルオロである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-5、R11a-5A、またはR11a-5Bである、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つ、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する化合物である。 別の実施形態では、Re1は、-C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、ここでR11aはR11a-6、R11a-6A、またはR11a-6B、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。 別の実施形態では、Rf1は、C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-7である、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rg1は、C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-8、R11a-8A、R11a-8B、R11a-8C、またはR11a-8Dである、またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、化合物である。別の実施形態では、Rh1は、-C（＝O）R4cである。別の実施形態では、Rh2は、水素およびC1～C3アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Rh3 、水素である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-9である、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-10、R11a-10A、R11a-10B、R11a-10C、及びR11a-10dからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-11、R11a-11AおよびR11a-11Bからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-12である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rj1は-C(=O)R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、ここでR11aは、R11a-13、R11a-13A、R11a-13B、R11a-13C、R11a-13D、R11a-13E及びR11a-13Fからなる群より選択される。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-14である、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-15である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物で、R11aが、R11a-16、R11a-16AおよびR11a-16Bからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。別の実施形態では、Rn3は、-C（＝O）R4cである。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-17である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-18である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-19である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-20である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR11aは、群から選択される。
R11a-21、R11a-21AおよびR11a-21Bからなる化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-22、R11a-22AおよびR11a-22Bからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-23である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-24である、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-25である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-26、R11a-26AおよびR11a-26Bからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-27、R11a-27AおよびR11a-27Bからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-28、R11a-28AおよびR11a-28Bからなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、R11aがR11a-29である、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV、IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有し、R11aがR11a-30、R11a-30A、またはR11a-30Bである化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで。
Z4 、-CH2-である。
R11aは、以下のものからなる群から選択される。
[化２２]
R12a は、水素およびC1-C3アルキルからなる群から選択される。
R21は、-C（＝O）R13bである。
R27cは、-C(=O)R13bである。
R13b 、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R24 、C1-C4アルキルである。
R25 、水素、C1～C4アルキル、及びC1～C4ハロアルキルからなる群より選択される；及び
R25b 、R25c 、C1-C4アルキルおよびC1-C4ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV-A、IV-B、IV-C、またはIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで、式は、以下の通りである。
Z4 は-CH2-であり；そして
R11aは、以下のものからなる群から選択される。
[化２３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
Z4 は-CH2-であり、そして
R11aは、以下のものからなる群から選択される。
[化２４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式IV-A、IV-B、IV-C、又はIV-Dのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
Z4 は、-CH2-である。
R11aは
[化２５]
であり、
R27a は、水素、C1～C4アルキル、C1～C4ハロアルキル、（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル、及び（ヒドロキシ）C1～C4アルキル、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。別の実施形態では、R27aはメチルである。
別の実施形態において、本開示の化合物は、化合物式Vである。
[化２６]
以下のうち、どちらかである。
R14aは、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
R14bは、任意に置換されたアルキルからなる群から選択される。
任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたシクロアルキル、およびカルボキサミド；および
pは0、1、2、または3であり；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式V-Aを有する化合物である。
[化２７]
ここで、R1d、R14a、R14d、およびpは、式Vに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式V-Bを有する化合物である。
[化２８]
ここで、R1d、R14a、R14d、およびpは、式Vに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式V、V-A、又はV-Bのいずれか1つを有する化合物であり、ここで
R14aは、（A）非置換の5～10員からなる群から選択され、（B）非置換の5～10員からなる群から選択される。
ヘテロアリール；（B）（i）ハロ；（ii）C1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5員または10員のヘテロアリール。
(iii） C1～C4アルコキシ；（iv）（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル；（v）（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；（vi）-C（＝O）NR15a R15b ; （vii）非置換5～10員ヘテロシクロ；（vii）非置換5～10員ヘテロアリール；（iv）（5員ヘテロシクロ）NR ; （vi）非置換5～8員ヘテロアリール；（v）（i）非置換C1～8員ヘテロシクロ員ヘテロアリール；（viii）ハロ、C1～C4アルキル、（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル、5～9員ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換5または10員ヘテロアリール、および
-NR15e R15f ; (ix) -OR16(x) 未置換のC3～C6シクロアルキル ; (xi) C1～C4アルキルおよび-N（R17a）C（=O）R18a からなる群から独立に選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル ; (xii) シアノ; (xiii) 未置換の4員から14員の複素シクロ ; (xiii)置換の4員から15員の複素シクロ； (xv) C1 ～ C4-アルキルとC3～C6アルキルとC3～C4 アルキル； (xii)置換の3員から4員の複素シクロ。(xiv) C1～C4アルキル、（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；(xv) （カルボキシ）C1～C4アルキル；(xvi) （カルボキサミド）C1～C4アルキル；および (xvii) カルボキシ；および (C) C1-C6 アルキルからなる群より独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；がある。
R14bは、以下からなる群から選択される。 (A)非置換の5-から10-員ヘテロアリール；（B）ハロ、C1～C4アルキル、および（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5または10員ヘテロアリール；（C）非置換C6-C10アリール。 (D）ハロ、C1～C4アルキル、および（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換C6～C10アリール；（E）非置換の4～14員ヘテロシクロ。
(F) ヒドロキシ、アミノ、およびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換4-14員ヘテロシクロ； (G) -C(=O)NR15c R15d ; (H) 非置換C3-C6シクロアルキル；および(I) C1-C6 アルキル。
pは0、1、2、または3である。
R15a及びR15bは、独立して、以下からなる群から選択される。(A）水素；（B）C1～C6アルキル；（C）C1～C6ハロアルキル；（D）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（E）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（F）（シアノ）アルキル；（G）未置換C6～C10アリール；（H）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選ばれた1、2、3、または4つの置換基を有する置換C6～C10アリール；（I）未置換5員ないし6員ヘテロアリール；。(J）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5または6員ヘテロアリール；（K）未置換の4～14員ヘテロシクロ；（L）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；（M）未置換C3～C8シクロアルキル；および（N）1、2、3、4個の置換基を有する置換C3～C8シクロアルキル；がある。
C1-C6アルキルからなる群から独立に選択される置換基と
-NR15gR15h; または
R15aおよびR15bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された4員～14員のヘテロシクロを形成する。
R15c及びR15dは、独立して、以下からなる群から選択される。 (A)水素；（B）C1～C6アルキル；（C）C1～C6ハロアルキル；（D）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（E）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（F）（シアノ）アルキル；（G）置換されていないC6～C10アリール；（H）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換されていないC6～C10アリール。(I）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（J）ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール；。(K）非置換の4～14員ヘテロシクロ；（L）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（M）非置換C3～C8シクロアルキル；および（N）C1～C6アルキルおよびからなる群より独立した1、2、3または4個の置換基を有する置換されたC3～C8シクロアルキルまたは-NR15gR15h;である。
R15cおよびR15dは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された4員から14員のヘテロシクロを形成する。
R15eおよびR15fは、独立して、以下からなる群から選択される。 (A)水素；（B）C1～C6アルキル；（C）C1～C6ハロアルキル；（D）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（E）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（F）（シアノ）アルキル；（G）置換されていないC6～C10アリール；（H）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換されていないC6～C10アリール。(I）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（J）ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール；。(K）非置換の4～14員ヘテロシクロ；（L）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（M）非置換C3～C8シクロアルキル；および（N）C1～C6アルキルおよびからなる群より独立した1、2、3または4個の置換基を有する置換されたC3～C8シクロアルキルで-NR15gR15h; または
R15eおよびR15fは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された4員～14員のヘテロシクロを形成する。
R15gおよびR15hは、独立して、以下からなる群から選択される。
(A）水素；（B）C1～C6アルキル；（C）C1～C6ハロアルキル；（D）C1～C6アルコキシ；（E）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（F）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（G）（シアノ）アルキル；（H）置換されていないC6～C10アリール；（I）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選ばれる1、2、3、4個の置換基を有する置換されていないC6～C10アリール。(J）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（K）ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール；。(L）非置換の4～14員ヘテロシクロ；（M）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（N）非置換のC3～C8シクロアルキル；および（O）C1～C6アルキルおよび-NR15g R15h ；またはからなる群より独立した1、2、3または4の置換基を有する置換C3～C8シクロアルキルがあげられる。
R15gおよびR15gは、それらが結合している窒素原子と一緒になって任意に置換された4～14員のヘテロシクロを形成する。
R16 は、（アミノ）（ヒドロキシ）C1-C4アルキルである。
R17a 、水素およびC1-C4アルキルからなる群から選択される。
R18a 、以下からなる群から選択される。(A）C1～C6アルキル；（B）C1～C6ハロアルキル；（C）C1～C6アルコキシ；（D）（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（E）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（F）（シアノ）アルキル；（G）置換されていないC6～C10アリール；（H）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立に選ばれた1、2、3または4個の置換基をもつ置換されたC6～C10アリール(I）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（J）ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3、または4個の置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール；。(K）非置換の4～14員ヘテロシクロ；（L）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（M）非置換のC3～C8シクロアルキル；および（N）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換されたC3～C8シクロアルキル。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式V、V-A、又はV-Bのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR14aは、非置換の5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される。およびC1～C4アルキル；C1～C4アルコキシ；（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；-C（＝O）NR15aR15b ;から成る群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換5員または10員へテロアリール；非置換5～10員へテロアリール。ハロ、C1-C4アルキル、（3～8員ヘテロシクロ）C1-C4アルキル、5～9員ヘテロアリール、および-NR15eR15f からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換5員または10員ヘテロアリール；である。非置換C3～C6シクロアルキル；およびC1～C4アルキルおよび-N（R17a）C（＝O）R18aからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式V、V-A、またはV-Bのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR14aは、C1～C4アルキル；C1～C4アルコキシ；（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）C1～C4アルキル；-C（＝O）NR15aR15b ;非置換5員から10員のヘテロアリール、よりなる群より独立して選ばれた1、2、3個の置換基を有する置換ピリジルであり、この式（I）で定義する置換ピリジルのうち、置換された5員のアルキルのみが置換された化合物である。ハロ、C1～C4アルキル、（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキル、5～9員ヘテロアリール、および-NR15e R15fからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換5～10員ヘテロアリール；である。非置換C3-C6シクロアルキル；およびC1-C4アルキルおよび-N（R17a ）C（=O）R18a からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基を有する置換C3-C6シクロアルキル、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式V、V-A、またはV-Bのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR14bは、置換されていない5～10員ヘテロアリール；C1～C4アルキルおよび（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキルから成る群より独立して選択される1または2の置換基を有する置換5～10員ヘテロアリール；から成る群より選択され、置換されてている。非置換のC6～C10アリール；C1～C4アルキルおよび（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換C6～C10アリール；非置換の4～14員ヘテロシクロ；ヒドロキシ、アミノおよびC1-からなる群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；置換された4～14員ヘテロシクローC4アルキル；および非置換C3-C6シクロアルキル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
別の実施形態では、本開示の化合物は、式V、V-A、またはV-Bのいずれか1つを有する化合物であり、ここでR14bは、置換されていない5または6員ヘテロアリール；C1～C4アルキルおよび（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキルから成る群より独立して選択される1または2個の置換基を有する置換されている5または6員ヘテロアリールから成る群より選択され、さらに、この式（3）、および、この式（3）において、C1～C4アルキルは、以下の式（3）、（5）、（6）、（7）から成る。非置換フェニル；C1～C4アルキルおよび（3～8員ヘテロシクロ）C1～C4アルキルからなる群から独立に選択される1または2個の置換基を有する置換フェニル；および非置換C3～C6シクロアルキル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。
別の実施形態では、本開示の化合物は、pが0である、式V、V-A、またはV-Bのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、pが1である式V、V-A、またはV-Bのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VIを有する化合物である。
[化２９]
以下のうち、どちらかである。
R19は、非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群から選択され、その置換基を有する。
R20 は、水素、ハロ、およびC1-C4アルキルからなる群から選択される；および
qは1、2、または3、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、以下を有する化合物である。
式（VI）において、qは1である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VIIを有する化合物である。
[化３０]
ここで
R11b 、C1～C4アルキル、ハロ、及びC1～C4ハロアルキルからなる群より選択される；及び
R1dおよびR11aは、式IVに関連して定義したとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Aを有する化合物である。
[化３１]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Bを有する化合物である。
[化３２]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Cを有する化合物である。
[化３３]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Dを有する化合物である。
[化３４]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Eを有する化合物である。
[化３５]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Fを有する化合物である。
[化３６]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Gを有する化合物である。
[化３７]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VII-Hを有する化合物である。
[化３８]
ここで、R1d、R11a、およびR11bは、式VIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VIIIを有する化合物である。
[化３９]
以下のうち、どちらかである。
R30 、水素；C1～C6アルキル；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルからなる群より選択される。非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；-C（＝O）R13b 、および-S（＝O）2R24 ;
R13b 、C1-C4アルキル；アミノ；C1-C4ハロアルキル；C1-C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1-C4アルキル；（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；（アミノ）アルキル；非置換C3-C6シクロアルキル；1又は2を有する置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択することができ、その中でも、アミノ；アミノ（ヒドロキシ）を有する置換シクロは、C1-C4アルキル（置換アルキル）；非置換シクロ（置換シクロ）は、置換アルキルより選択することができる。ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選択される置換基；非置換4～14員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員へテロシクロ）オキシを挙げることができる。
R24 、C1-C4アルキル及び（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
uは、0、1、2、または3であり；そして
R1dは、式Iに関連して定義したとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VIII-Aを有する化合物である。
[化４０]
ここで、R1d、R30、およびuは、式VIIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、式VIII-Bを有する化合物である。
[化４１]
ここで、R1d、R30、およびuは、式VIIIに関連して定義されるとおりであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本開示の化合物は、表1の化合物、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。表1の化合物の化学名は、Chemdraw（登録商標） Professional version 17.0.0.206によって生成された。本開示の代表的な化合物の質量分析及び生物学的データは、表1B及び／又はPCT／US2019／046569に提供される。別の実施形態では、本開示の化合物は、表1Bの化合物であり、薬学的にその許容される塩または溶媒和物。表1Bの生物学的データは、PCT／US2019／046569のEXAMPLES 11および12に記載のプロトコルにしたがって生成された。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Cpd.番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、824、828、839, 870, 922, 930, 942, 995, 1007, 1025, 1043, 1044, 1045, 1048, 1051, 1055, 1070,1078、1083、1097、1117、1138、1180、1184、および1192、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、Cpd.No.15、922、930、942、1055に記載されている。
1070、1117、1180、1184、および1192、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。別の実施形態では、本開示の化合物は、Cpd.No.1228、1229、1230、1231、1232、1233からなる群から選択される。番号1228、1229、1230、1231、1232、1233、1234、および1235、ならびにそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示の化合物は、Cpd.No.15、942、1184及び1232、並びにその薬学的に許容される塩又は溶媒和物からなる群より選択される。15、942、1184、及び1232番、並びにそれらの薬学的に許容される塩又は溶媒和物である。
非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.No.15である。 非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1228である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1229である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1228である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1230である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1231である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1231である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1234である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpd. No.1235である。非
非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物であり、Cpd.No.15である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1228号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1229号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1230号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1231号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩または溶媒和物である。Cpd.の溶媒和物第1232号である。非限定的な実施形態では、本開示の化合物は、Cpdの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1233号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1234号である。非限定的な実施形態において、本開示の化合物は、Cpd.の薬学的に許容される塩または溶媒和物である。第1235号である。
[表１]

[表２]
表1B
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、本開示の化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N，N'-ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；塩化水素、臭化水素、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩等。クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アルギネート、アスパージネート、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩等である。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、例えば、酸または塩基との反応によって得られる、標的対象（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理的に許容される、本開示の化合物の任意の塩を指す。
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される無毒な酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理学的活性又は毒性を著しく変化させず、そのようなものとして、薬学的等価物として機能し得る。本明細書で使用する「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えばジソルベート、モノソルベートまたはヘミソルベートなどの溶媒分子との組み合わせ、物理的会合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本開示の化合物の比はそれぞれ約2：1、約1：1、または約1：2である。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の実施態様において、溶媒和物は、1つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合など、単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和物として存在することができ、本開示は、溶媒和物および非溶媒和物の両方を含むことが意図される本開示の化合物。溶媒和物の1つのタイプは、水和物である。水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関連する。溶媒和物は、典型的には、薬学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当技術分野で知られている。例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)は、酢酸エチルおよび水によるフルコナゾールの溶媒和物の調製を記述しているので参照されたい。溶媒和物、ヘミソルベート、水和物などの同様の調製は、E.C. van Tonderら, AAPS Pharm.Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)、およびA.L.Binghamら, Chem.Commun.603-604 (2001).溶媒和物を調製する典型的な、非限定的なプロセスは、開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に20℃超～約25℃の温度で溶解させ、次に結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、既知の方法、例えば、ろ過により結晶を単離することを含むであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在は、赤外分光法などの分析技術により確認することができる。
第二の治療薬
いくつかの実施形態では、本開示の治療方法は、治療上有効な量の本開示の化合物を、治療上有効な量の第2の治療剤と組み合わせて投与することを含んでいる。
本明細書で使用される用語「第2の治療剤」は、1つ以上のグルココルチコイド受容体作動薬、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害剤、1つ以上のBcl-2阻害剤、1つ以上の多剤耐性経路調節剤、1つ以上のXPO1阻害剤、1つ以上のヒストンデアセチルラーゼ阻害剤、もしくは1つ以上のEZH2阻害剤、またはこれらの組み合わせから構成される。一実施形態では、第2の治療剤は、1つの薬物クラスからの1つの化合物、すなわち、1つのグルココルチコイド受容体作動薬、1つの免疫調節薬、1つのプロテアソーム阻害剤、1つのBcl-2阻害剤、1つの多面的経路調節薬、1つのXPO1阻害剤、1つのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、又は1つのEZH2阻害剤からなる。別の実施形態では、第2の治療剤は、1つの薬物クラスからの2つの異なる化合物、例えば、2つの異なるグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、デキサメタゾン及びプレドニゾン、2つの異なる免疫調節薬、2つの異なるプロテアソーム阻害剤、2つの異なるBcl-2阻害剤、2つの異なるpleiotropic経路モジュレータ、2つの異なるXPO1阻害剤、2つの異なるヒストンデアセチラーゼ阻害剤、又は2つの異なるEZH2阻害剤から構成される。別の実施形態では、第2の治療剤は、3つの異なる
薬物クラスからの化合物、例えば、3つの異なるグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びメチルプレドニゾロン、3つの異なる免疫調節薬、3つの異なるプロテアソーム阻害剤、3つの異なるBcl-2阻害剤、3つの異なる多面的経路調節薬、3つの異なるXPO1阻害剤、3つの異なるヒストンデアセチルラーゼ阻害剤、又は3つの異なるEZH2阻害剤から選択できる。別の実施形態では、第2の治療剤は、2つの薬物クラスからの3つの異なる化合物、例えば、2つの異なるグルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、デキサメタゾン及びプレドニゾン、並びに1つの免疫調節薬；2つの異なるグルココルチコイド受容体アゴニスト及び1つのプロテアソーム阻害剤；等から構成される。
別の実施形態では、第2の治療剤は、異なる薬物クラスからの化合物、例えば、第1の薬物クラスからの第1の化合物と第2の薬物クラスからの第2の化合物からなり、第1の薬物クラスと第2の薬物クラスは異なっている。特定の非限定的な例として、第2の治療剤は、EZH2阻害剤、例えば、タゼメトスタット、及び免疫調節薬、例えば、レノリミニドから構成される。薬物クラスの組み合わせの非限定的な例は、以下の表で提供される。
[表３]
別の実施形態では、第2の治療剤は、3つの異なる薬物クラスからの3つの化合物からなる。例えば、一実施形態では、第2治療剤は、第1薬物クラスからの第1化合物と、第2薬物クラスからの第2化合物と、第3薬物クラスからの第3化合物とを含み、第1薬物クラス、第2薬物クラス、及び第3薬物クラスは、異なるものである。薬物クラスの組み合わせの非限定的な例は、以下の表で提供される。
[表４]
本明細書で使用する「グルココルチコイド受容体アゴニスト」または「GRアゴニスト」という用語は、グルココルチコイド受容体を活性化する化合物を意味する。グルココルチコイド受容体アゴニストおよびグルココルチコイド受容体アゴニストを対象に投与する方法は、当技術分野で知られている。例えば、Pufall, M. A., Adv Exp Med Biol. 872:315-333 (2015)を参照されたい。例示的なグルココルチコイド受容体作動薬には、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、マプラコラト、シクレソニド、及び（20S）-プロトパナキサートリオールが含まれるが、それらに限られない。一つの実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、プレドニゾンである。別の実施形態では、グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾンである。
本明細書で使用する「免疫調節薬」又は「IMiD」という用語は、腫瘍壊死因子、インターロイキン6、免疫グロブリンG、及び／又はVEGFの生成を阻害し、及び／又はT細胞及びNK細胞を共刺激し、及び／又はインターフェロンγ及びインターロイキン2の生成を増加させる化合物を意味する。免疫調節薬および免疫調節薬を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例示的な免疫調節薬には、サリドマイド、レナリドミド、及びポマリドマイドが含まれるが、これらに限定される技術ではない。一実施形態では、免疫調節薬物はポマリドマイドである。
本明細書で使用する「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの作用を阻害し、したがって、p53タンパク質などのプロアポトーシス因子の変性を防止する化合物を意味する。プロテアソーム阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例示的なプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、及びイキサゾミブが含まれるが、技術的にはこれらに限定されない。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤阻害剤は、ボルテゾミブである。
本明細書で使用する「Bcl-2阻害剤」という用語は、抗アポトーシスBcl-2タンパク質を阻害する化合物を意味する。Bcl-2阻害剤及びBcl-2阻害剤を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例示的なBcl-2阻害剤には、ナビトクラックス（ABT-263）、ABT-737、サブトクラックス、AT-1019（ゴシポール）、TW-37、ベネトクラックス（ABT-199）、オバトクラックス、HA14-1、A-1155463、A-131852、及びWEHI-539などがあるが、それだけに限られるわけではない。一実施形態では、Bcl-2阻害剤は、venetoclaxである。
本明細書で使用される用語「pleiotropic pathway modulator」は、セレブロンに結合してタンパク質変性を促進する化合物を意味する。多面的経路調節物質及び多面的経路調節物質を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Hagnerら、Blood 126:779-789 (2017)を参照されたい。非限定的な例示的な多面的経路調節剤は、CC-122である。
本明細書で使用する「XPO1阻害剤」という用語は、エクスポートイン-1（染色体領域維持1タンパク質ホモログ；CRM1としても知られている）の阻害剤を指す。XPO1阻害剤及びXPO1阻害剤を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Wang and Liu, Stem Cell Invest 6:6 (2019)を参照されたい。非限定的な例示的XPO1阻害剤は、セリンエキサーである。
本明細書で使用する「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「HD阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害する化合物を意味する。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Eckschlagerら、Int.J. Mol.Sci. 18:1414 (2017) doi:10.3390/ijms18071414 を参照されたい。例示的なヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ロミデプシン、ベリノスタット、パノビノスタット、及びボリノスタットが含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、パノビノスタットである。
Figure 2023514280000001
本明細書で使用する「EZH2阻害剤」という用語は、エンハンサー・オブ・ゼスト・ホモログ2酵素を阻害する化合物を意味する。EZH2阻害剤及びEZH2阻害剤を対象に投与する方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Lue and Amengual, Curr Hematol Malig Rep 13:369-382 (2018)を参照されたい。例示的なEZH2阻害剤には、タゼメトスタット、EPZ011989、EPZ005687、GSK126、PF-06821497、及びバレメトスタットが含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、EZH2阻害剤は、タゼメトスタットである。
本開示は、併用療法（CT）に関連する以下の特定の実施態様を提供する。
CTの実施形態I．それを必要とする対象を治療する方法であって、該対象に投与することを含む、方法。(a）治療有効量の本開示の化合物；および（b）治療有効量の第2の治療薬であって、第2の治療薬は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多剤耐性経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、もしくはEZH2阻害剤、またはそれらの組合せからなり；そして対象が癌であることを特徴とする、本開示の化合物の治療方法。
CT実施形態II．第2の治療剤がグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、CT実施形態Iに記載の方法。
CT実施形態III．グルココルチコイド受容体アゴニストがデキサメタゾンである、CT実施形態IIに記載の方法。
CT実施形態IV．第2の治療剤が、免疫調節薬を含む、CT実施形態I～IIIのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態V 免疫調節薬がポマリドマイド又はレナリドマイドである、CT実施形態IVの方法。
CT実施形態VI．第2の治療剤が、プロテアソーム阻害剤を含む、CT実施形態I～Vのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態VII. CT実施形態VIの方法であって、プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである方法。
CT実施形態VIII．第2の治療剤がBcl-2阻害剤を含む、CT実施形態I～VIIのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態IX．Bcl-2阻害剤がvenetoclaxである、CT実施形態VIIIに記載の方法。
CT実施形態X.第2治療薬が多面的経路調節剤を含む、CT実施形態I～IXのいずれか1つに記載の方法
CT実施形態XI．多面的経路調節因子がCC-122である、CT実施形態Xの方法。
CT実施形態XII．第2の治療剤がXPO1阻害剤を含む、CT実施形態I～XIのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態XIII．XPO1阻害剤がセリネキソールである、CT実施形態XIIの方法であって
CT実施形態XIV.第2の治療剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、CT実施形態I～XIIIのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態XV．ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がパノビノスタットである、CT実施形態XIVに記載の方法。
CT実施形態XVI.第2の治療剤がEZH2阻害剤である、CT実施形態I～XVのいずれか1つに記載の方法。
CT実施形態XVII．EZH2阻害剤がタゼメトスタットである、CT実施形態XVIに記載の方法
治療方法
本開示は、一般に、疾患、状態、または障害に罹患している、または罹患の危険性がある対象における疾患、状態、または障害を治療する方法に向けられており、この方法は、対象に対して有効量の開示化合物および任意で第2の治療薬を投与することを含む。 一実施形態では、疾患、状態、または障害は、本開示の化合物によるSETD2タンパク質の阻害に応答する、またはそれによって媒介される。
本明細書で提供される治療方法において、本開示の化合物は、単剤で癌を有する対象に投与することができる。本開示の化合物はまた、第2剤と組み合わせて、癌を有する対象に投与することができる。
治療剤
本開示の化合物および第2の治療剤は、以下の条件の1つ以上の下で組み合わせて投与することができる：別々の医薬組成物として、異なる周期性で、例えば、同時または順次、異なる持続時間で、異なる濃度で、異なる投与経路で、等。追加の任意の治療剤、例えば、抗癌剤もまた、癌患者に投与され得る。
本開示は、それを必要とする対象においてSETD2タンパク質を阻害する方法にも向けられており、その方法は、対象に治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含んでいる。
一態様において、本開示は、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を第2の治療剤と組み合わせて投与することを含む、対象における疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。別の態様では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物を第2の治療剤と組み合わせて投与することを含む、対象における癌を治療する方法を提供する。特定のメカニズムに限定されないが、いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、SETD2タンパク質を阻害することによって癌を治療する。治療可能な癌の例には、表2に記載された癌が含まれるが、これらに限定されない。
[表５]
表2
別の実施形態では、癌は、膵臓癌または食道癌である。
別の実施形態では、癌は、食道癌、腎臓癌、胃癌、肝細胞癌、グリオブラストーマ、中枢神経系（CNS）癌、軟組織癌、肺癌、乳癌、膀胱／尿路癌、頭頸部癌、前立腺癌、血液癌、すい臓癌、皮膚癌、内膜癌、卵巣癌及び大腸癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、癌又は癌細胞は、血液学的癌である。例示的な血液学的癌には、表3に記載されている癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。
[表６]
表3
別の実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
別の実施形態では、多発性骨髄腫は、14q32の免疫グロブリン重鎖遺伝子座を含む染色体転座を有することが特徴である。別の実施形態では、染色体転座はt（4；14）転座であり、すなわち、多発性骨髄腫はt（4；14）多発性骨髄腫である。
別の実施形態では、癌はマントル細胞リンパ腫である。
別の実施形態では、癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。
別の実施形態において、本開示は、以下の治療方法を提供する。タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化を調節することを投与することによって、上記の癌におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、及び／又はアポトーシスを調節する治療方法を提供する。治療上有効な量の本開示の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与することであり そのような治療、および任意に第2の治療剤を必要とする対象に、治療有効量の本開示の化合物を投与することによって、上記の癌におけるインビボでの遺伝子増殖、遺伝子発現、細胞分化、および／またはアポトーシスを引き起こす。
本開示は、本開示の化合物、本開示の化合物を用いて癌を治療する方法、及び第2の治療剤と組み合わせた本開示の化合物を用いて癌を治療する方法に関する以下の特定の実施態様を提供する。
実施形態I．それを必要とする対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の本開示の化合物および任意選択で第2の治療剤を投与することを含み、対象が癌を有する、方法。第二の治療薬は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびEZH2阻害剤、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、治療方法。
実施形態II．癌が表2の癌のうちの任意の1つ以上である、実施形態Iの方法
実施形態III．癌が血液学的癌である、実施形態Iに記載の方法。
実施形態IV．血液学的癌が、表3の癌のうちの任意の1つ以上、例えば、多発性骨髄腫である、実施形態IIIの方法。
実施形態V.血液学的癌がt（4；14）多発性骨髄腫である、実施形態IVに記載の方法。
実施形態VI．治療有効量の第2の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態I～Vのいずれか1つに記載の方法。
実施形態VII．本開示の化合物を含む医薬組成物が、任意選択で、第2の治療剤と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための本開示および薬学的に許容される担体である。ここで、第2の治療薬は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびEZH2阻害剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を含む医薬組成物。
実施形態VIII．癌が表2の癌のうちの任意の1つ以上である、実施形態VIIの医薬組成物。
実施形態IX．癌が血液学的癌である、実施形態VIIに記載の医薬組成物。
実施形態X血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上、例えば、多発性骨髄腫である、実施形態IXの医薬組成物。
実施形態XI． 血液学的癌がt（4；14）多発性骨髄腫である、実施形態Xに記載の医薬組成物。
実施形態XII.癌の治療における使用のための本開示の化合物であって、本開示の化合物は、任意に、第2の治療剤と組み合わせて投与されるものであり、第2の治療剤は、グルココルチコイド受容体アゴニストからなる群から選択されるものである、本開示の化合物。免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、およびEZH2阻害剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
実施形態XIII．癌が表2の癌のいずれか1つ以上である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XIV．癌が血液学的癌である、実施形態XIIの使用のための化合物。
実施形態XV．血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上、例えば、多発性骨髄腫である、実施形態XIVの使用のための化合物。
実施形態XVI.血液学的癌がt（4；14）多発性骨髄腫である、実施形態XVの使用のための化合物。
実施形態XVII. 癌の治療のための医薬の製造のための本開示の化合物の使用であって、該医薬は、任意に、第2の治療剤と組み合わせて投与されるべきものでありここで、第2の治療剤は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、およびEZH2阻害剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。
実施形態XVIII. 癌が表2の癌のうちの任意の1つ又はそれ以上である、実施形態XVIIの使用。
実施形態XVIII．癌が血液学的癌である、実施形態XVIIの使用。
実施形態XIX．血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上、例えば、多発性骨髄腫である、実施形態XVIIの使用。
実施形態XX．血液学的癌がt（4；14）多発性骨髄腫である、実施形態XIXに記載の使用。
実施形態XXI 二次治療剤を含むための実施形態XVII～XXのいずれか1つの使用である。
実施形態XXII.本開示の化合物および任意選択で第2の治療剤を含むキット、ならびに癌を有する対象に本開示の化合物を投与するための説明書。
実施形態XXIII. 癌が表2の癌のうちの任意の1つ以上である、実施形態XXIIのキット。
実施形態XXIV.癌が血液学的癌である、実施形態XXIIのキット。
実施形態XXV．血液学的癌が、表3の癌のうちの任意の1つ以上、例えば、多発性骨髄腫である、実施形態XXIVのキット。
実施形態XXVI.血液学的癌がt（4；14）多発性骨髄腫である、実施形態XXVに記載のキット。
実施形態XXVII．二次治療剤をさらに含む、実施形態XXII～XXVIのいずれか1つに記載のキット。
実施形態XXVIII．本開示の化合物及び第2の治療剤が同時に投与される、実施形態VIに記載の方法。
実施形態XXIX．本開示の化合物及び第2の治療剤が順次投与される、実施形態VIに記載の方法。
実施形態XXX．薬学的組成物が、本開示の化合物及び第2の治療剤の同時投与のために製剤化される、実施形態VII～XIのいずれか1つに記載の薬学的組成物。
実施形態XXXI．薬学的組成物が、本開示の化合物及び第2の治療剤の順次投与のために処方される、実施形態VII～XIのいずれか1つに記載の薬学的組成物。
実施形態XXXII． 本開示の化合物と第2の治療薬との組み合わせが同時に投与される、実施形態XII～XVIのいずれか1つに記載の使用のための化合物。
実施形態XXXIII． 本開示の化合物及び第2の治療剤の組み合わせが順次投与される、実施形態XII～XVIのいずれか1つに記載の使用のための化合物。
実施形態XXXIV．本開示の化合物と第2の治療薬の組み合わせが同時に投与される、実施形態XVII～XXのいずれか1つに記載の使用。
実施形態XXXV．本開示の化合物及び第2の治療剤の組み合わせが順次投与される、実施形態XVII～XXのいずれか1つに記載の使用。
本開示は、以下の特定の実施形態も提供する。
実施形態1.それを必要とする対象を治療する方法であって、治療上有効な量のものを対象に投与することを含む、方法。
（a）式Iの化合物。
[化４２]
以下のうち、どちらかである。
R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
Q1は、-C（R1b）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q2は、-C（R1c）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q3は、-C（R1d）＝および-N＝からなる群から選択される。
ただし、Q1、Q2、またはQ3の少なくとも1つは、それぞれ-C（R1b）＝、-C（R1c）＝、または-C（R1d）＝であることを条件とする。
R1b、R1c、およびR1dは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル、およびアルコキシ。
R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。
(ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルが挙げられる。
[化４３]
は単結合または二重結合である。
G1は、以下のものからなる群より選択される：任意に置換されたアリール。
任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたヘテロシクロ；任意に置換された置換シクロアルキル；（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（アミノ）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（アリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル；（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；シクロアルキルヘテロアリール）（アミノ）アルキル；（シクロカルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル。 (ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（ヒドロキシ）アルキル；（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル；任意置換のアルキル；（アリール）（ハロアルキル）アルキル；（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル；（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル；および（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル；および
G2は、水素およびアルキルからなる群から選択される；または
G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
但し、式Iの化合物がN-（1-（1-（L-アラニル）ピペリジン-4-イル）エチル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドでないN-（（1r，4r）-4-（3-アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；またはN-（（1r，4r）-4-アミノシクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドのことである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および
(b) 第二の治療薬。
ここで
第2の治療剤は、1つ以上のグルココルチコイド受容体作動薬、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害剤、1つ以上のBcl-2阻害剤、1つ以上の多面的経路調節薬、1つ以上のXPO1阻害剤、1つ以上のヒストンデアセチルラーゼ阻害剤、又は1つ以上のEZH2阻害剤又はそれらの組み合わせから構成される。
実施形態2.化合物が式IIの化合物である、実施形態1に記載の方法。
[化４４]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態3．G1が、以下からなる群から選択される、実施形態1または2に記載の方法任意に置換されたC6～C10アリール；任意に置換された5～9員ヘテロアリール；任意に置換された3～10員ヘテロシクロ；任意に置換されたC6～C8シクロアルキル；（5～9員へテロアリール）C1～C6アルキル；（5～9員へテロアリール）（C6～10アリール）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル；またはその医薬的に許容できる塩若しくは溶媒和物である。
実施形態4.化合物が式IVの化合物である、実施形態3に記載の方法。
[化４５]
以下のうち、どちらかである。
Z4は、-O-、-C(R28a)(R28b )-、および-N(R23)-からなる群より選択され、またはZ4は存在しない。
Z5 、-CH2-および-CH2CH2-からなる群から選択される。
R11aは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたヘテロアリール、および-N（R12b）C（＝O）R13cからなる群から選択される。
R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロ、（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル、及び（ヒドロキシ）C1～C4アルキルからなる群から選択され；そして
R13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシからなる群から選択される。
(アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換シクロアルキルおよび任意置換複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（C3-C6シクロアルキル）オキシおよび（4-8員ヘテロシクロ）オキシ。
R23 、水素及びC1～C4アルキルからなる群から選択される；及び
R28aおよびR28bは、独立して、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択される。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態5. 実施形態4に記載の方法であって、化合物が式IV-Aの化合物である。
[化４６]
IV-A,
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態6.化合物が式IV-Bの化合物である、実施形態4記載の方法。
[化４７]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態7.化合物が式IV-Cの化合物である、実施形態4に記載の方法。
[化４８]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態8.化合物が式IV-Dの化合物である、実施形態4記載の方法。
[化４９]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態9.実施形態4～8のいずれか1つに記載の方法、である。
R11aは、以下からなる群から選択される。
(A)無置換の4～14員ヘテロシクロ。
(B)1、2または3個の 置換された4～14員ヘテロシクロ体
からなる群から独立に選択される置換基を有する。
(i) -N(R12a )C(=O)R13a ; (ii) -C(=O)R13b; (iii) C1-C4アルキル ; (iv) (C1-C4アルコキシ)C1-C4
アルキル；（v）（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（vi）C1～C4ハロアルキル；（vii）アミノ；（vii）ヒドロキシ；（viii）。
-N(R12a )S(=O)2R24 ; (ix) -S(=O)2R24 ; (x) 非置換のC3-C6シクロアルキル ; (xi) ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1-C4アルキルからなる群より独立に選択される1または2の置換基を有する置換C3-C6シクロアルキル ; (xii) 非置換の4～14員複素シクロ ; および群から独立に選択される1または2の置換基を有する置換4-14員複素シクロであり、NO2）R64；アミノ、ヒドロキシ、およびC1■C4アルキル；（xiii）-C（＝N-R60）R61；および（xiv）-C（＝C-）R64からなる。
(C)無置換の5■10員ヘテロアリール。
(D)置換された5員または6員ヘテロアリール。ハロおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される置換基を有する置換された5員または6員ヘテロアリール。
(E)C1-C6アルキル;および
（F）-N（R12b）C（＝O）R13c。
R12aおよびR12bはそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル、および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R13a、R13b、およびR13cは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
（A）C1-C6アルキル；（B）C1-C6ハロアルキル；（C）非置換C3-C6シクロアルキル；（D）C1-C6アルコキシ；（E）（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；（F）（ヒドロキシ）C1-C4アルキル；（G）（シアノ）アルキル；（H）非置換C6-C10アリール；（I）ハロ、アミノ、ヒドロキシからなる群より独立して選ばれた1、2、3、4個の置換基を有する置換C6-C10アリールであって、置換アリールのことを指す。
およびC1～C4アルキル；（J）非置換の5員または6員ヘテロアリール；（K）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5員または6員ヘテロアリール；（L）非置換の4員から14員の複素環状化合物。(M）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；（N）アミノ；（O）（アミノ）アルキル；（P）（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（Q）（4～8員ヘテロシクロ）オキシ；ならびに
R24 、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R60 、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-C(=O)R62 、および-S(=O)2R 62からなる群から選択される。
R61 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群より選択される。
R62 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群から選択される。
R63a 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
R63b 、水素、C1-C6アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群より選択される；又は
R63aおよびR63bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
R64 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63cR63dからなる群から選択され、かつ
R63c 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
R63d 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される；または
R63cおよびR63dは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員の任意に置換されたヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成している。
実施形態10．実施形態9に記載の方法であって、R11aが、置換された以下からなる群から選択される4員～14員のヘテロシクロ。
[化５０]
R12a 、水素、C1-C3アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；及び（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R13a 、C1～C4アルキル；アミノ；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、（アミノ）C1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1又は2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルからなる群より選択され、その置換基は、以下のとおりである：（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、及び（アミノ）C3～C6アルキルのうちの1つである。(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル；(ヒドロキシ)C1-C4アルキル；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換の4～14員ヘテロシクロ。
R13b は、C1～C4アルキル；アミノ；C1～C4ハロアルキル；C1～C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）アルキル；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ及び（アミノ）C1～C4アルキルから成る群より独立して選ばれた1又は2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル；非置換4員～14員のヘテロシクロ；及び独立して1又は2置換基を有する置換4～14員のヘテロシクロから成る群より選ばれている。
アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキル；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシからなる群より選択される。
R21 は、水素、-C(=O)R13b 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、非置換4～14員ヘテロシクロ、および-S(=O)2R24 からなる群から選択される。
R22 は、C1～C4アルキル；非置換のC3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル；非置換の4～14員ヘテロシクロ；ならびにアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロである。
R24 、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R25 、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R25b 、R25c 、C1-C4アルキルおよびC1-C4ハロアルキルからなる群から独立して選択される。
R26は、非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群から選択され；および
R21aおよびR25aは、それらが結合している原子と一緒になって、以下のものを形成する。
任意に置換された4～8員ヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態11．実施形態9に記載の方法であって、R11aが、置換された
からなる群から選択される4員～14員のヘテロシクロ。
[化５１]
R27aおよびR27bはそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、(C1-C4アルコキシ)C1-C4アルキル；および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
R27c は、水素；-C(=O)R13b ；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；非置換4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；および-S（=O）2R24 からなる群より選ばれる。
R27d 、水素；C1～C4アルキル；及びC1～C4ハロアルキルからなる群から選択される。
R13b は、C1～C4アルキル；アミノC1～C4ハロアルキル；C1～C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）アルキル；置換されていないC3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1～C4アルキルよりなる群より独立して選ばれる1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルからなる群より選ばれ、その際、以下のものを含む。非置換の4～14員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシ；ならびに
R24 、C1-C4アルキル及び(ヒドロキシ)C1-C4アルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される。
実施形態12．R11aが、以下からなる群から選択される置換された4～14員ヘテロシクロである、実施形態11に記載の方法。
[化５２]
および、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態13.実施形態9の方法であって、R11aが、置換された以下からなる群から選択される4員～14員のヘテロシクロ。
[化５３]
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態14.Z4が-CH2-である、実施形態4～13のいずれか1つに記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態15.実施形態1～14のいずれか1つに記載の方法であって、R1dがフルオロであるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
実施形態16.化合物が表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態1に記載の方法。
実施形態17.化合物が表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態1に記載の方法。
実施形態18.第2の治療剤がグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、実施形態1～17のいずれか1つに記載の方法。
実施形態19.グルココルチコイド受容体アゴニストがデキサメタゾンである、実施形態18に記載の方法。
実施形態20.第2の治療剤が免疫調節薬を含む、実施形態1～19のいずれか1つに記載の方法
実施形態21.実施形態20の方法、ここで、免疫調節薬は、ポマリドマイドまたはレナリドマイドである。
実施形態22.第2の治療剤が、プロテアソーム阻害剤を含む、実施形態1～21のいずれか1つに記載の方法。
実施形態23．プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、実施形態22に記載の方法。
実施形態24. 第2の治療剤がBclを含む、実施形態1～23のいずれか1つに記載の方法であって、第2の治療剤がBclを含む、実施形態1～23のいずれか1つに記載の方法。第2の治療剤が、Bcl-2阻害剤を含む、実施形態1～23のいずれか1つに記載の方法。
実施形態25.Bcl-2阻害剤がvenetoclaxである、実施形態24に記載の方法。
実施形態26.第2の治療剤が、多面的経路調節剤を含む、実施形態1～25のいずれか1つに記載の方法。
実施形態27.多面的経路調節物質がCC-122である、実施形態26に記載の方法。
実施形態28.第2の治療剤がXPO1阻害剤を含む、実施形態1～27のいずれか1つに記載の方法。
実施形態29.XPO1阻害剤がセリネクサーである、実施形態28に記載の方法。
30.第2の治療剤がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、実施形態1～29のいずれか1つに記載の方法。
実施形態31.ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がパノビノスタットである、実施形態30に記載の方法。
実施形態32.第2の治療剤がEZH2阻害剤である、実施形態1～31のいずれか1つに記載の方法。
実施形態33．EZH2阻害剤がタゼメトスタットである、実施形態32に記載の方法。 阻害剤が、タゼメトスタットである、実施形態32に記載の方法。
実施形態34．実施形態1～33のいずれか1つに記載の方法であって、ここで 式Iの化合物及び第2の治療剤が、対象に別々に投与される、実施形態1～33のいずれか1つの方法。被験者に別々に投与される、方法。
実施形態35. 実施形態1～34のいずれか1つに記載の方法であって、それを必要とする対象が、癌を有する、方法。それを必要とする対象が癌を有する、実施形態1～34のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36.癌が表2の癌のうちの任意の1つ以上である、実施形態35の方法。
実施形態37.癌が血液学的癌である、実施形態38に記載の方法。
実施形態38.血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、実施形態37の方法。
実施形態39.含むキット。
（a）式Iの化合物。
[化５４]
以下のうち、どちらかである。
R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
Q1は、-C（R1b）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q2は、-C（R1c）＝および-N＝からなる群から選択される。
Q3は、-C（R1d）＝および-N＝からなる群から選択される。
ただし、Q1、Q2、またはQ3の少なくとも1つは、それぞれ、-C（R1b）＝、-C（R1c）＝、または-C（R1d）＝である。
R1b、R1c、およびR1dは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル、およびアルコキシ。
R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択される。
(ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルが挙げられる。
[化５５]
は単結合または二重結合である。
G1は、以下のものからなる群より選択される：任意に置換されたアリール。
任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたヘテロシクロ；任意に置換された置換シクロアルキル；（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（アミノ）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（アリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル；（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；シクロアルキルヘテロアリール）（アミノ）アルキル；（シクロカルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル。 (ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（ヒドロキシ）アルキル；（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル；任意置換のアルキル；（アリール）（ハロアルキル）アルキル；（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル；（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル；および（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル；および
G2は、水素およびアルキルからなる群から選択される；または
G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
ただし、式Iの化合物がN-（1-（1-（L-アラニル）ピペリジン-4-イル）エチル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドでないN-（（1r，4r）-4-（3-アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；またはN-（（1r，4r）-4-アミノシクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドは、N-（1r，4r）-4-アミノシクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボサミッドではない。
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および
(b) 第二の治療薬。
以下のうち、どちらかである。
第二の治療薬は、1つ以上のグルココルチコイド受容体から構成されている。
アゴニスト、1つまたは複数の免疫調節薬、1つまたは複数のプロテアソーム阻害剤、1つまたは複数ののBcl-2阻害剤、1つまたは複数の多面的経路調節剤、1つまたは複数のXPO1阻害剤、1つまたは複数のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、または1つまたは複数のEZH2阻害剤。
阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
実施形態40．癌を有する対象に式Iの化合物及び第2の治療剤を投与するための説明書をさらに含む、実施形態39のキット。
実施形態41．以下からなる群から選択される化合物。
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3S)-3-((3aS,6aS)-1-メチル-2- オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3R)-3-((3aS,6aS)-1-メチル-2- オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3S)-3-((3aR,6aR)-1-メチル-2- オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3R)-3-((3aR,6aR)-1-メチル-2- オキソヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3S)-3-((3aS,6aS)-4-メチル-5- オキソヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3S)-3-((3aR,6aR)-4-メチル-5- オキソヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3R)-3-((3aS,6aS)-4-メチル-5- オキソヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド; and
4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3R)-3-((3aR,6aR)-4-メチル-5- オキソヘキサヒドロピロロ[3,2-b]ピロール-1(2H)-yl)シクロヘキシル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
実施形態42．実施形態41の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
実施形態43．それを必要とする対象を治療する方法であって、実施形態41の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む方法。
実施形態44．それを必要とする対象が癌を有する、実施形態43に記載の方法。
実施形態45．実施形態44の方法であって、癌が、任意の表2の癌の1つ以上である。
実施形態46.癌が血液学的癌である、実施形態44に記載の方法。
実施形態47.血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、実施形態46に記載の方法。
実施形態48.対象を治療するのに使用するための実施形態43の医薬組成。
実施形態49.対象が癌を有する、実施形態48の医薬組成。
実施形態50.癌が表2の癌のいずれか1つ以上である、実施形態49に記載の医薬組成物。
実施形態51.癌が血液学的癌である、実施形態49の医薬組成。
実施形態52.血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、実施形態51に記載の方法。
実施形態53.対象を治療する際に使用するための実施形態41の化合物。
実施形態54.対象が癌を有する、実施形態53の使用のための化合物。
実施形態55.癌が表2の癌のいずれか1つ以上である、実施形態54の使用のための化合物
実施形態56.癌が血液学的癌である、実施形態54の使用のための化合物。
実施形態57. 血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、実施形態56に記載の方法。
実施形態58. 対象を 治療するための医薬の製造における実施形態21の化合物の使用。
実施形態59．対象が癌を有する、実施形態58に記載の使用。
実施形態60．癌が任意の表2の癌のうちの任意の1つ以上の癌である、実施形態59の使用。
実施形態61.が血液学的癌である、実施形態59の使用。
実施形態62. 血液学的癌が表3の癌のうちの任意の1つ以上である、実施形態61の使用。
実施形態63. 実施形態41の化合物及び該化合物を対象に投与するための説明書を含む、キット。
実施形態64. 対象癌である、実施形態63のキット。
本開示の化合物は、他の成分が存在しない生の化学物質の形態で被験者に投与することができる。本開示の化合物はまた、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせた化合物を含む薬学的組成物の一部として対象に投与することができる。そのような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルが含まれる。標準的な医薬担体およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
本開示の範囲内の医薬組成物には、本開示の化合物が1つ又は複数の薬学的に許容される担体と組み合わされる全ての組成物が含まれる。一実施形態では、本開示の化合物は、その意図する治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは異なるかもしれないが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の技術範囲内である。典型的には、開示の化合物は、哺乳類、例えば、ヒトに、体重1kg当たり約0.0025～約1500mgの用量で経口投与することができ、その際特定の障害を治療するために、1日当たり哺乳動物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の当量が投与される。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重1kgあたり約0.0025～約50mg、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の等価量である。筋肉内注射の場合、投与量は通常、経口投与量の約1/2である。
単位経口投与量は、約0.01mg～約1gの本開示の化合物、例えば約0.01mg～約500mg、約0.01mg～約250mg、約0.01mg～約100mg、約0.01mg～約50mg、例えば約0.1mg～約10mg、から成ることがある。単位用量は、例えば、各々が約0.01mg～約1gの化合物、または当量の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む1つまたは複数の錠剤またはカプセルとして、1日1回または複数回投与することができる。
開示の化合物又は開示の化合物及び任意に第2の治療剤を含む医薬組成物は、開示の化合物の有益な効果を経験し得る任意の対象、例えば、それを必要としている癌患者に投与することができる。そのような対象の中で最も重要なのは、哺乳類、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることを意図していない。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示の医薬組成物は、その意図された目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻内、経粘膜、直腸、膣内または頬の経路、または吸入によって行うことができる。 投与量および投与経路は、特定の被験者の状況に応じて、また、レシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療すべき状態または障害、同時治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、および所望の効果の性質などの要因を考慮して、変化するであろう。
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与することができる。別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、ドラジェ、カプセル、または経口液体製剤に製剤化される。一実施形態では、経口製剤は、本開示の化合物を含む押出し多粒子からなる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与することができ、坐剤に配合される。
あるいは、本開示の医薬組成物は、注射によって投与することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入により、または鼻腔内もしくは経粘膜投与により投与することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
本開示の医薬組成物は、約0.01～99重量％、例えば、約0.25～75重量％の、本開示の化合物、例えば、約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％または約75重量％の本開示の化合物である。
本開示の医薬組成物は、それ自体、即席の開示の観点から公知となる方法で、例えば、従来の混合、造粒、ドラジェ化、溶解、押出、または凍結乾燥工程により製造される。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に得られた混合物を粉砕し、所望または必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤またはドラジェコアを得ることによって得ることができる。
好適な賦形剤には、サッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール）等の充填剤、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム）等。ならびにデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはジャガイモデンプンを使用）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどのバインダーが挙げられる。所望により、1種以上の崩壊剤を添加することができ、例えば、上記の澱粉、さらにカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
助剤は、典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム）、及びポリエチレングリコールなどの流動性調節剤及び潤滑剤である。ドラジェコアは、胃液に対して耐性を有する適切なコーティングを備えている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を任意に含むことができる濃縮サッカライド溶液が使用され得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用することができる。染料または顔料は、例えば、識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加することができる。
経口的に使用できる他の医薬製剤の例としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、又はゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤からなる軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意に安定剤と混合できる顆粒の形態で、または押し出し多粒子化した形態で化合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンのような適切な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤を添加することができる。
直腸投与のための可能な医薬製剤には、例えば、坐薬があり、これは、1つ以上の活性化合物と坐薬基剤との組み合わせからなるものである。適切な坐剤基剤には、特に、天然及び合成トリグリセリド、及びパラフィン炭化水素が含まれる。また、活性化合物と例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの基材との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
非経口投与に適した製剤としては、例えば水溶性塩、アルカリ性溶液、酸性溶液などの水溶性形態での活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性の懸濁液として調製することができる。このような懸濁液に適した親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール-400（PEG-400）のようなポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液は、以下のための1つ以上の物質を含んでもよい。
は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む、懸濁液の粘性を増加させるものである。懸濁液は、任意に、安定剤を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び第2の治療薬は、単一の医薬組成物の一部として対象に組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び第2の治療薬は、被験者に別々に、例えば、2つ以上の別々の医薬組成物として、組み合わせて投与される。例えば、第2の治療薬は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、又はEZH2阻害剤の1つを含んでいてもよい。この場合、2つの別々の医薬組成物-1つは本開示の化合物を含み、1つは第2の治療剤を含む-が被験者に投与される。第2の治療剤は、グルココルチコイド受容体アゴニスト、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、またはEZH2阻害剤の2つの組み合わせから構成されてもよい。この場合、3つの別々の医薬組成物-1つは本開示の化合物を含み、1つは第1の第2の治療剤を含み、1つは第2の治療剤を含む-が被験者に投与される。同様に、第2の治療剤が、グルココルチコイド受容体作動薬、免疫調節薬、プロテアソーム阻害剤、Bcl-2阻害剤、多面的経路調節薬、XPO1阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、またはEZH2阻害剤の3つ以上の組み合わせからなる場合も同様である。別々の医薬組成物は、例えば、異なる周期で、異なる期間で、又は異なる投与経路で、対象に投与され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、第2治療薬の前に患者に投与され、例えば、0.5、1、2、3、4、5、10、12、又は18時間後に投与される。
第2治療薬投与の1、2、3、4、5、6日前、又は1、2、3、4週間前。
いくつかの実施形態では、開示の化合物は、第2の治療剤の後に、例えば、第2の治療剤の投与の0.5、1、2、3、4、5、10、12、若しくは18時間後、1、2、3、4、5、若しくは6日後、又は1、2、3、若しくは4週間後に投与される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物及び第2の治療薬は、同時に投与される。
いくつかの実施形態では、開示の化合物及び第2の治療薬は同時に投与されるが異なるスケジュールで、例えば、開示の化合物は毎日投与される一方、第2の治療薬は週に1回、2週に1回、3週に1回、又は4週に1回、投与される。
実際には、医師が個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、それは特定の患者の年齢、体重、及び反応によって変化し得る。
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実践するための使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物（又は本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、密封されたボトルまたは容器などの容器に包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含み、容器に貼付またはキットに含まれるラベルには、本開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用が記載されている。一実施形態では、化合物又は組成物は、単位用量形態でパッケージングされる。キットは、意図された投与経路に従って組成物を投与するのに適したデバイスをさらに含むことができる。キットは、第2の治療薬をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、キットは、開示の化合物及び第2の治療剤を別々の医薬組成物として含んでいる。
バイオマーカー
別の実施形態では、本開示は、癌、例えば、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法であって、（a）対象から採取した生体試料中にバイオマーカーが存在するか否かを決定すること；及び（b）バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、治療有効量の開示化合物及び任意で第2の治療剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。例えば、Goossensら、Transl Cancer Res. 4:256-269 (2015); Kamel and Al- Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017); およびKonikova and Kusenda, Neoplasma 50:31-40 (2003) を参照のこと。
バイオマーカーには、癌、例えば多発性骨髄腫、細胞における染色体転座、及びWHSC1／NSD2／MMSET発現が含まれるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その発現状態である。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その変異の状態である。
一実施形態では、バイオマーカーは、別の表現型状態、例えば、正常な未病の対象又はWHSC1／NSD2／MMSETを過剰発現していない癌を有する患者と比較して、ある表現型状態の対象、例えば、血液癌を有する対象において差動的に存在するWHSC1／NSD2／MMSET発現量である。一実施形態では、バイオマーカーは、WHSC1／NSD2／MMSETの過剰発現である。
バイオマーカー標準は、予め決めておくか、同時に決定するか、又は被験者から生体試料を取得した後に決定することができる。本明細書に記載の方法で使用するためのバイオマーカー標準は、例えば、癌を持たない被験者からの試料からのデータ；癌、例えば、転移性のない乳癌を持つ被験者からの試料からのデータ；及び癌、例えば、転移性の乳癌を持つ被験者からの試料からのデータを含むことができる。比較は、被験者の異なるクラス、例えば、疾患対非疾患の被験者のための所定の閾値バイオマーカー標準を確立するために行うことができる。標準物質は、同じアッセイで実行することができ、または以前のアッセイからの既知の標準物質とすることができる。
バイオマーカーの発現又は変異レベルの平均値又は中央値が、グループ間で異なる、すなわち高い又は低いと計算される場合、バイオマーカーは、異なる表現型ステータスグループ間で差次的に存在する。したがって、バイオマーカーは、対象（例えば、癌患者）がある表現型状態または別の表現型状態に属することを示す指標を提供する。
患者におけるバイオマーカーの発現レベル又は変異状態の決定は、当該技術分野において既知の多くの方法のいずれかを用いて実施することができる。特定のタンパク質を定量化し、及び／又はWHSC1／NSD2／MMSETの発現及び／若しくは染色体転座、又は患者若しくは生体試料における他の任意のバイオマーカーの発現レベル若しくは変異レベルを検出するために当該技術分野において既知の任意の方法を、本開示の方法において使用することができる。例としては、PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）、又はRT-PCR、フローサイトメトリー、ノーザンブロット、ウェスタンブロット、ELISA（酵素結合免疫吸着法）、RIA（ラジオイムノアッセイ）、RNA発現の遺伝子チップ分析、免疫組織化学又は免疫蛍光が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。例えば、以下を参照のこと。
Slagleら、Cancer 83:1401 (1998); Hudlebuschら、Clin Cancer Res 17:2919-2933 (2011)が挙げられる。本開示の特定の実施形態は、バイオマーカーRNAの発現（転写）が決定される方法を含む。本開示の他の実施形態は、生体試料中のタンパク質発現が決定される方法を含む。例えば、Harlowら、Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017).ノーザンブロットまたはRT-PCR解析のために、RNAは、RNAseフリー技術を使用して腫瘍組織サンプルから単離される。そのような技術は、当技術分野で一般的に知られている。
本開示の一実施形態では、生体試料が患者から得られ、生体試料は、バイオマーカーの発現又は突然変異の状態を決定するためにアッセイされる。
一実施形態では、本開示は、癌、例えば、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、（a）対象から採取した生体試料中に染色体転座が存在するか否かを決定すること；及び（b）生体試料中に染色体転座が存在する場合に、治療有効量の開示化合物及びオプションとして第2の治療剤を対象に投与すること；を含む。
別の実施形態では、本開示は、癌、例えば、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、この方法は、染色体転座を有する対象に、治療有効量の本開示の化合物及び任意で第2の治療剤を投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物及び任意に第2の治療剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法を提供し、ここで、以下の通りである。(a）対象が多発性骨髄腫を有し；及び（b）多発性骨髄腫が染色体転座を有するものとして特徴付けられる。
上記実施形態のいずれかにおいて、染色体転座は、t(4;14)転座である。
一実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、その方法は、（a）WHSC1／NSD2／MMSETの過剰発現が生体試料中に存在するか否かを決定すること、及びから採取し；そして（b）WHSC1／NSD2／MMSETの過剰発現が生体試料中に存在する場合、開示の化合物及び任意に第2の治療剤の治療有効量を、対象に投与することである。
一実施形態では、本開示は、多発性骨髄腫を有する対象を治療する方法を提供し、その方法は、WHSC1／NSD2／MMSETの過剰発現が対象において存在する場合、開示の化合物の治療有効量及びオプションとして、第2の治療薬を対象に投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物及び任意選択的に第2の治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供し、ここで、本開示は、以下の通りである。(a）対象が多発性骨髄腫を有し；及び（b）多発性骨髄腫がWHSC1／NSD2／MMSETの過剰発現を有するものとして特徴付けられる。
定義
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ハロ」は、-Clを指す。
-F、-Br、または-I。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ニトロ」は、-NO2を意味する。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「シアノ」は、-CNを指す。
本明細書において、それ自体または別の基の一部として使用される用語「ヒドロキシ」は、-OHを指す。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、1～12個の炭素原子、すなわちC1～C12アルキル、または指定された炭素原子の数、例えばメチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキルなどを含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。 一実施形態において、アルキルは、C1-C10アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C3アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。非限定的な例示的C1-C12アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルなどがある。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたアルキル」は、非置換であるかまたは1、2もしくは3個の置換基で置換されているアルキル基を指し、ここで各置換基は独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリーロキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリルスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カーバメート、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルである。
-n(r56a )c(=o)r56b , -n(r56c )s(=o)2r56d , -c(=o)r57 , -s(=o)r56e, -s(=o)2r58 ,-N(R56a )C(=N-R60)R61 , -N(R56a )C(=C-NO2)R64 , -C(=N-R60)R61 , または -C(=C-NO2)R64 のうち、どちらかである。
R56aは水素またはアルキルである。
R56bは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC6～C10のアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R56cは水素またはアルキルである。
R56dは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたC6～C10のアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R56eは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキルであり、R56eは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アルキルのいずれかである。
(アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換シクロアルキル、任意置換複素環、任意置換C6-C10アリール、または任意置換ヘテロアリ-ル。
R57は、ハロアルキル、アミノ、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキルである。
(アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換シクロアルキル、任意置換複素環、任意置換複素環、（C3～C6シクロアルキル）オキシまたは（4～8員複素シクロ）オキシ。
R58は、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキルであり、R58は、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アルキルである。
(アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、または任意に置換されたヘテロアリールである。
R60 、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシからなる群から選択される。
-C(=O)R62 、および-S(=O)2R 。62
R61 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群から選択される。
R62 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群から選択される。
R63a 、水素、C1-C6アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
R63b 、水素、C1～C6アルキル、及びC3～C6シクロアルキルからなる群より選択される；又は
R63aおよびR63bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
R64 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、および-NR63cR63dからなる群から選択される。
R63c 、水素、C1-C6アルキル、及びC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
R63d 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される；または
R63cおよびR63dは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
一実施形態では、任意に置換されたアルキルは、非置換であるか、または1、2、または3個の置換基で置換されており、ここで各置換基は、独立して、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ,アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルバメート、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、-N（R56a ）C（＝O）R56b、-N（R56c ）S（＝O）2R56d 、-C（＝O）R57 、-S（＝O）R56e、または-S（＝O）2R 。58
別の実施形態では、任意に置換されたアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意選択的に置換されたアルキルは、1つの置換基で置換されている。別の実施形態では、任意に置換されたアルキルは、任意に置換されたC1-C6アルキルである。別の実施形態では、任意選択的に置換されたアルキルは、任意選択的に置換されたC1-C4アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されたアルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な任意に置換されたアルキル基には、CH（CO2Me）CH2CO2Meおよび-CH(CH3)CH2N(H)C(=O)O(CH3)3である。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、1個、2個または3個の炭素-炭素二重結合を含むアルキル基を意味する。一実施形態では、アルケニル基は、C2-C6アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、C2-C4アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、1つの炭素-炭素二重結合を有する。非限定的な例示的アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の一部として使用される用語「任意に置換されたアルケニル」は、非置換であるかまたは1、2もしくは3の置換基で置換されているアルケニル基を指し、ここで各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、。アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフォニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意置換のシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意置換アリール、任意置換へテロアリールまたは任意置換へテロシクロである。非限定的な例示的な任意に置換されたアルケニル基には、-CH＝CHPh.
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、1つ、2つ、または3つの炭素-炭素三重結合を含むアルキル基を指す。一実施形態では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。別の実施形態では、アルキニルは、C1～C6アルキニルである。 別の実施形態では、アルキニルは、C2-C4アルキニルである。 別の実施形態では、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。非限定的な例示的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたアルキニル」は、非置換であるかまたは1、2もしくは3の置換基で置換されているアルキニル基を指し、ここで各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、。アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意置換のシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意置換のアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクロである。非限定的な例示的な任意に置換されたアルキニル基としては、-CH≡CHPである。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、アルキルは、1、2、または3個のフッ素原子および／または塩素原子によって置換されている。別の実施形態では、アルキルは、1個、2個、または3個のフッ素原子によって置換されている。別の実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。 別の実施形態では、アルキル基は、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的ハロアルキル基には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1，1-ジフルオロエチル、2，2-ジフルオロエチル、2，2，2-トリフルオロエチル、3，3，3-トリフルオロプロピル、4，4，4-トリフルオロブチル及びトリクロロメチル基が含まれる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ヒドロキシアルキル」または「（ヒドロキシ）アルキル」は、1、2または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル基、すなわち、1つのヒドロキシ基で置換されたものである。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち、2つのヒドロキシ基で置換されたものである。非限定的な例示的（ヒドロキシ）アルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシブチル基、例えば、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1，2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル及び1，3-ジヒドロキシプロプ-2-イルが含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルコキシ」は、末端酸素原子に結合したアルキル基を指す。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキル基である。非限定的な例示的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、及びtert-ブトキシが含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ハロアルコキシ」は、末端酸素原子に結合したハロアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、ハロアルキル基は、C1-C4ハロアルキル基である。非限定的な例示的ハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2，2，2-トリフルオロエトキシが含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルキルチオ」は、末端硫黄原子に結合したアルキル基を指す。一実施形態では、アルキル基は、C1～C4アルキル基である。非限定的な例示的アルキルチオ基としては、-SCH3、および-SCH2CH3である。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」または「（アルコキシ）アルキル」という用語は、1つのアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、アルコキシは、C1-C6アルコキシである。別の実施形態では、アルコキシは、C1～C4アルコキシである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。非限定的な例示的アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、アイソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロパキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、アイソブトキシメチル、sec-ブトキシメチルおよびペンチロキシメチル等がある。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ヘテロアルキル」は、1～10個の炭素原子と、O、N、またはSから選択される、同一または異なり得る少なくとも2個のヘテロ原子を含む安定な直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指し、ここで硫黄原子（複数可）はオプションで酸化されることが可能である。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に付着している位置に配置することができる。一実施形態において、ヘテロアルキルは、2つの酸素原子を含む。別の実施形態では、ヘテロアルキルは、1つの酸素原子および1つの窒素原子を含む。別の実施形態では、ヘテロアルキルは、2つの窒素原子を含む。非限定的な例示的ヘテロアルキル基には、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2OCH3、および-OCH2CH2OCH3が含まれる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、飽和および部分不飽和、例えば、1または2の二重結合を含む、3～12の炭素原子、すなわち、C3-12シクロアルキル、または指定された炭素の数を含む単環、二環または三環脂肪族炭化水素、例えば、シクロプロピル等のC3シクロアルキル、シクロブチル等のC4シクロアルキル等を意味する。 一実施形態において、シクロアルキルは、二環式であり、すなわち、2つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルは、単環式であり、すなわち、それは1つの環を有する。 別の実施形態では、シクロアルキルは、C3-8シクロアルキルである。 別の実施形態では、シクロアルキルは、C3-6シクロアルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、C5シクロアルキル、すなわち、シクロペンチルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、C6シクロアルキルである。すなわち、シクロヘキシルである。非限定的な例示的C3-12シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルおよびスピロ［3.3］ヘプタンが含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたシクロアルキル」は、シクロアルキル基が非置換または1、2もしくは3個の置換基で置換されており、ここで各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば。-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキルのいずれかを示す。任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a）C（＝O）R56b。-n(r56c )s(=o)2r56d , -c(=o)r57 , -s(=o)r56e, -s(=o)2r58 , -or59 , -n(r56a)c(=n-r60 )r61 ,-N(R56a )C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60 )R61 , または -C(=C-NO2)R64 ; ここで、R56a , R56b , R56c,R56d、R56e、R57、R58、R60、R61、およびR64は、用語「任意に置換されたアルキル」に関連して定義したとおりであり、R59は（ヒドロキシ）アルキルまたは（アミノ）アルキルで非限定的な例示的任意置換シクロアルキル基には、3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロヘキシル、3-（3-（N-メチルアセトアミド）ピロリジン-1-イル）シクロヘキシル、3-アセチルピペラジン-1-イモルホリノシクロヘキシル、および3-（ピリミジン-5-イル）シクロヘキシルである。一実施形態において、任意選択的に置換されたシクロアルキルは、非置換であるか、または1、2、または3個の置換基で置換されており、ここで各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル。(アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a ）C（＝O）R56b、-N（R56c ）S（＝O）2R56d 、- C（＝O）R57 、- S（＝O）R56e、- S（＝O）2R58 、- OR59 の各アルキル。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」は、飽和および部分不飽和、例えば1または2の二重結合を含む、3～14個の環員、すなわち1、2、3または4のヘテロ原子からなる3～14員ヘテロシクロを含む単環、二環または三環式基を意味する。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、または窒素である。各硫黄原子は独立して酸化され、スルホキシド、すなわちS（＝O）、またはスルホン、すなわちS（＝O）2が与えられる。
ヘテロシクロという用語は、1つ以上の-CH2-基が1つ以上の-C（＝O）-基で置換された基を含み、イミダゾリジニル-2-オンなどの環状ウレイド基、ピロリジン-2-オンまたはピペリジン-2-オンなどの環状アミド基、オキサゾリジニル-2-オンなどの環状カルバメート基などが含まれる。
ヘテロシクロという用語には、インドリン、インドリン-2-オン、2，3-ジヒドロ-1H-ピロロ［2，3-c］ピリジン、2，3，4，5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ［d］アゼピン、または1，3，4，5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ［d］アゼピン-2-オンなどの融合型任意置換アリール基または任意置換へテロアリール基を有する基も包含される。
一実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環と1つもしくは2つの酸素原子、例えばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピラン、または1つもしくは2つの窒素原子を含む4～8員環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、もしくはピペラジン、または1つの酸素原子および1つの窒素原子、例えばモルホリン、および任意に、1つの-CH2-基が1つの-C（＝O）-基、例えばピロリジン-2-オンもしくはピペラジン-2-オンに置換されている。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環と1つまたは2つの窒素原子を含む5～8員の環状基であり、任意選択で、1つの-CH2-基が1つで置き換えられている-C(=O)-基である。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、1つの環と1つまたは2つの窒素原子を含む5員または6員の環状基であり、任意選択で、1つの-CH2-基は、1つの-C（＝O）-基で置換される。別の実施形態では、ヘテロシクロ基は、2つの環と1つまたは2つの窒素原子を含む8員～12員の環状基である。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結され得る。非限定的な例示的ヘテロシクロ基には、以下のものが含まれる。
[化５６]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたヘテロシクロ」は、非置換または1～4個の置換基で置換されているヘテロシクロ基を指し、ここで各置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば。-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキルで示され、さらに、これらの基は、以下の式（1）で表される。任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a）C（＝O）R56b。-n(r56c )s(=o)2r56d , -c(=o)r57 , -s(=o)r56e, -s(=o)2r58 , -or59 , -n(r56a)c(=n-r60 )r61 ,-N(R56a )C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60 )R61 , または -C(=C-NO2)R64 ; ここで、R56a , R56b , R56c,R56d、R56e、R57、R58、R59、R60、R61、およびR64は、用語 "任意に置換されたシクロアルキル "との関連で定義されている通りである。置換は、ヘテロシクロ基の任意の利用可能な炭素原子または窒素原子上に生じてもよい。一実施形態において、任意選択的に置換されたヘテロシクロは、非置換であるか、または1～4個の置換基で置換されており、ここで各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば、-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル。(アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a ）C（＝O）R56b、-N（R56c ）S（＝O）2R56d 、- C（＝O）R57 、- S（＝O）R56e、- S（＝O）2R58 、- OR 59。)
非限定的な例示的な任意に置換されたヘテロシクロ基には、以下のものが含まれる。
[化５７]
本明細書でそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「アリール」は、6～14個の炭素原子を有する芳香環系、すなわち、C6～C14アリールを指す。非限定的な例示的アリール基には、フェニル（「Ph」と略記）、ナフチル、フェナントリル、アントラチル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。別の実施形態では、アリール基は、フェニルである。
本明細書においてそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたアリール」は、非置換であるか又は1～5個の置換基で置換されているアリールを指し、ここで置換基はそれぞれ独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば。-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキルのいずれかを示す。任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、 -N(R56a )C(=O)R56b, -N(R56c )S(=O)2R56d ,-C(=O)R57 , -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 , -OR59 , -N(R56a)C(=N-R60 )R61 , -N(R56a )C(=C- NO2)R64, -C(=N-R60 )R61 , または -C(=C-NO2)R64 ; ここで R56a, R56b , R56c , R56d , R56e , R57, R58 ,R59、R60、R61、およびR64は、「任意に置換された」という用語との関連で定義された通りである。
シクロアルキルである。"一実施形態において、任意に置換されたアリールは、非置換であるか、または1～5個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、それぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カーボキシ、カルボキシアルキル、任意選択で置換されたアルキル任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル。(アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a）C（＝O）R56b、-N（R56c ）S（＝O）2R56d 、-C（＝O）R57 、-S（＝O）R56e、-S（＝O）2R58 、または-OR59 )
一実施形態では、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、任意選択的に置換されたフェニルは、4つの置換基を有する。 別の実施形態では、任意選択的に置換されたフェニルは、3つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択的に置換されたフェニルは、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択的に置換されたフェニルは、1つの置換基を有する。非限定的な例示的任意選択置換アリール基としては、2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル,4-クロロフェニル、2，6-ジフルオロフェニル、2，6-ジクロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3，4-ジメトキシフェニル、3，5-ジフルオロフェニル 3，5-di-メチルphenyl, 3，5-dimethoxy, 4-メチルphenyl, 2-フルオロ-3-chlorophenyl, 3-chloro-4-florophenyl および2-phenylpropan-2-amine などがあげられる。任意に置換されたアリールという用語は、縮合した任意に置換されたシクロアルキル基および縮合した任意に置換されたヘテロシクロ基を有するアリール基を含む。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。2，3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、1，3，4，5-テトラヒドロ-2H-ベンゾ［c］アゼピン-2-イル、1，2，3，4-テトラヒドロイソキノリン-1-イルおよび2-オキソ-2，3，4，5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ［d］アゼピン-1-イルがある。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5～14個の環員、すなわち5～14員ヘテロアリールを有する単環式および二環式芳香環系を意味する。各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、または窒素である。一実施形態では、ヘテロアリールは、3つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、2つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、1つのヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは、5員～10員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、5個の環原子を有し、例えば、チエニル、4個の炭素原子および1個の硫黄原子を有する5員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、6個の環原子を有し、例えば、ピリジル、5個の炭素原子および1個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールである。非限定的な例示的ヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［b］チエニル、ナフト［2，3-b］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル。ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル。フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルである。一実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル）、フリル（例えば、2-フリルおよび3-フリル）、ピロリル（例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル）、イミダゾリル（例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イルおよび1H-ピラゾール-5-イル）、ピリジル（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル）およびイソキサゾリル（例えば、イソキサゾール-3-イル、イソキサゾール-4-イル、およびイソキサゾール-5-イル）である。ヘテロアリールという用語は、N-オキシドも含む。非限定的な例示的N-オキシドは、ピリジルN-オキシドである。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「任意に置換されたヘテロアリール」は、非置換または1～4個の置換基で置換されているヘテロアリールを指し、ここで置換基は独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば。-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキルのいずれかを示す。任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、 -N(R56a )C(=O)R56b, -N(R56c )S(=O)2R56d ,-C(=O)R57 , -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 , -OR59 , -N(R56a)C(=N-R60 )R61 , -N(R56a )C(=C- NO2)R64, -C(=N-R60 )R61 , または -C(=C-NO2)R64 ; ここで R56a, R56b , R56c , R56d , R56e , R57, R58 ,R59、R60、R61、およびR64は、用語 "任意選択的に置換されたシクロアルキル "に関連して定義されている通りである。一実施形態において、任意選択的に置換されたヘテロアリールは、非置換であるか、または1～4個の置換基で置換されており、ここで、置換基は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（例えば-NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、または（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グラニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキルのいずれかを示す。任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキシアミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、-N（R56a）C（＝O）R56b。-N(R56c )S(=O)2R56d , -C(=O)R57 , -S(=O)R56e, -S(=O)2R58 , または -OR59.）
一実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、2つの置換基を有する。別の実施形態では、任意選択的に置換されたヘテロアリールは、1つの置換基を有する。 任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を置換することができる。
本明細書においてそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「アリールオキシ」は、末端酸素原子に結合した任意に置換されたアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基は、PhO-である。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、末端酸素原子に結合した任意に置換されたヘテロアリールを意味する。 非限定的な例示的アリールオキシ基は、ピリジル-O-である。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アラルキルオキシ」は、末端酸素原子に結合したアラルキルを指す。非限定的な例示的アラルキルオキシ基は、PhCH2O-である。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シクロアルキル）オキシ」は、末端酸素原子に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例示的シクロアルキルオキシ基は、以下の通りである。
[化５８]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロシクロ）オキシ」は、末端酸素原子に結合したヘテロシクロ基を意味する。非限定的な例示的な(ヘテロシクロ)オキシ基は、以下の通りである。
[化５９]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シアノ）アルキル」は、1、2、または3個のシアノ基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、1つのシアノ基で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。非限定的な例示的（シアノ）アルキル基には、-CH2CH2CNおよび-CH2CH2CH2CNが含まれる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シクロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態では、シクロアルキル基は、任意に置換されたC3～C6シクロアルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。 非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化６０]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「スルホンアミド」は、式-SO2NR50aR50b のラジカルを指し、ここでR50aおよびR50bはそれぞれ独立して水素、アルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換ヘテロ環、任意置換アリール、または任意置換ヘテロ環；あるいはR50aおよびR50bがそれらが結合する窒素と共に3～8員の任意置換ヘテロシクロ基を形成するものである。非限定的な例示的スルホンアミド基には、以下が含まれる。
-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(H)Ph。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C（＝O）-を意味する。一実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は-COCH3である。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アリールカルボニル」は、任意に置換されたアリール基により置換されたカルボニル基、すなわち-C（＝O）-を意味する。非限定的な例示的アリールカルボニル基は、-COPhである。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルキルスルホニル」は、アルキル基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は、-SO2CH3である。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アリールスルホニル」は、任意に置換されたアリール基により置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を指す。 非限定的な例示的アリールスルホニル基は、-SO2Phである。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「メルカプトアルキル」は、-SH基によって置換されたアルキルを指す。
それ自体または別の基の一部として使用される用語「カルボキシ」は、式-C(=O)OHのラジカルを意味する。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「ウレイド」は、式-NR51a-C（＝O）-NR51bR51cのラジカルを指し、ここでR51aは水素またはアルキルであり；そしてR51bおよびR51cはそれぞれ独立して水素、アルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているヘテロシクロ、任意に置換されているアリール、もしくは任意に置換されているヘテロアリール、またはR51bおよびR51cが結合する窒素と共に4～8員任意置換ヘテロシクロ基を形成していることを示す。非限定的な例示的ウレイド基には、-NH-C（C＝O）-NH2および-NH-C（C＝O）-NHCH3が含まれる。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「グアニジノ」は、式-NR52a-C（＝NR53）-NR52bR52cのラジカルを指し、ここでR52aは水素またはアルキルであり；R52bおよびR53cはそれぞれ独立して水素、アルキル、任意置換のシクロアルキル、任意置換ヘテロシクロ、任意置換アリールまたは任意置換へテロアリールであり；またR52aは水素である。またはR52bおよびR52cは、それらが結合している窒素と一緒になって、4～8員の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成し；そしてR53は水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボンアミド、またはスルホンアミドである。非限定的な例示的グアニジノ基としては、-NH-C（C＝NH）-NH2、-NH-C（C＝NCN）-NH2、および-nh-c(c=nh)-nhch3.
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロシクロ）アルキル」は、1、2、または3個の任意に置換されたヘテロシクロ基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、1つの任意に置換された5～8員ヘテロシクロ基で置換される。 別の実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。ヘテロシクロ基は、炭素原子または窒素原子を介してアルキル基と連結することができる。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化６１]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「カルバメート」は、式-NR54a-C（＝O）-OR54bのラジカルを指し、ここでR54aは水素またはアルキルであり、R54bは水素、アルキル、任意に置換したシクロアルキル、任意に置換したヘテロシクロ、任意に置換したアリール、または任意に置換したヘテロアリールである。非限定的な例示的カルバメート基は、-NH-(C=O)-OtBuである。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）アルキル」は、1つまたは2つの任意に置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アルキル基は、1つの任意に置換された5員～14員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、2つの任意に置換された5員～14員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、1つの任意に置換された5員～9員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、2つの任意に置換された5員～9員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、1つの任意に置換された5員または6員ヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキル基は、2つの任意に置換された5員または6員ヘテロアリール基で置換されている。一実施形態では、アルキル基は、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化６２]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（アリール）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つの任意に置換されたアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員のヘテロアリール基である。一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニル基または任意に置換されたナフチル基である。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（アリール）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化６３]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つの任意に置換されたヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員のヘテロアリール基である。一実施形態では、ヘテロシクロは、任意に置換された5員～8員ヘテロシクロである。別の実施形態では、ヘテロシクロは、任意に置換された5員または6員のヘテロシクロである。一実施形態において、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（ヘテロシクロ）アルキル基は、以下の通りである。
[化６４]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つのカルボキサミド基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C3アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（カルボキサミド）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化６５]
本明細書においてそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「カルボキサミド」は、式-C（＝O）NR55aR55bのラジカルを指し、ここでR55a及びR55bはそれぞれ独立して水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル,ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルで示されまたはR55aおよびR55bは、それらが結合している窒素と一緒になって、4員～8員の任意に置換されたヘテロシクロ基からなる。 非限定的な例示的カルボキサミド基としては、モルホリン-4-カルボニル、N，N-ジメチルアミノカルボニル、N-（1-メチルピペリジン-4-イル）アミノカルボニル、4-メチルピペラジン-1-カルボニル、N-（3-アミノシクロペンチル）アミノカルボニル、N-（ピリジン-3-イル）アミノカルボニルおよびN-（テトラヒドロフラン-3-イル）アミノカルボニルがある。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員のヘテロアリール基である。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されたC3～C6シクロアルキルである。 一実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C3アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（C3-C6シクロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化６６]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、1つの任意に置換されたアリール基および1つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニル基または任意に置換されたナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されたフェニル基である。一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル基は、以下の通りである。
[化６７]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アルコキシカルボニル」は、C1～C6アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C（＝O）-を意味する。一実施形態において、アルコキシ基は、C1～C4アルコキシである。別の実施形態では、アルコキシ基は、C1-C3アルコキシである。非限定的な例示的アルコキシカルボニル基には、-CO2-Me及び-CO2Etが含まれる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つのアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員のヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（アミノ）アルキル基は、以下の通りである。
[化６８]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、1つの任意に置換されたシクロアルキル基および1つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、シクロアルキルは、任意に置換されたC3～C6シクロアルキルである。 一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル基は、以下の通りである。
[化６９]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロアリール基および1つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロアリールは、任意に置換された5員～9員のヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、任意に置換された5員または6員ヘテロアリール基である。一実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化７０]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたヘテロシクロ基および1つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、ヘテロシクロは、任意に置換された5員～8員のヘテロシクロである。別の実施形態では、ヘテロシクロは、任意に置換された5員または6員ヘテロシクロである。一実施形態では、シクロアルキルは、任意選択で置換されたC3～C6シクロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７１]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アリール）（シクロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたアリール基および1つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニル基または任意に置換されたナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されたフェニル基である。一実施形態において、シクロアルキルは、任意に置換されたC3-C6シクロアルキルである。 一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アリール）（シクロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７２]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「アラルキル」または「（アリール）アルキル」は、1、2または3個の任意選択的に置換されたアリール基で置換されたアルキルを指す。一実施形態において、アルキルは、1つの任意に置換されたアリール基で置換されている。別の実施形態では、アルキルは、2つの任意選択的に置換されたアリール基で置換されている。 一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたナフチルである。別の実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されたフェニルである。一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。 非限定的な例示的（アリール）アルキル基には、ベンジル、フェネチル、-CHPh2、及び-CH（4-F-Ph）2が含まれる。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アリール）（ヒドロキシ）アルキル」は、1つの任意に置換されたアリール基および1つのヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたナフチル基である。別の実施形態では、アリールは、任意選択的に置換されたフェニル基である。一実施形態では、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アリール）（ヒドロキシ）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化７３]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル」は、1つの任意に置換されたシクロアルキル基および1つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は、任意に置換されたC3～C6シクロアルキル基である。一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル基は、以下の通りである。
[化７４]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アルコキシカルボニル）アルキル」は、1つまたは2つのアルコキシカルボニル基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アルコキシカルボニル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７５]
本明細書でそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アリール）（ハロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたアリール基および1つのハロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アリールは、任意に置換された基または任意に置換されたナフチルである。別の実施形態では、アリールは、任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、ハロアルキルは、C1～C4ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アリール）（ハロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７６]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル」は、1つの任意に置換されたシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、基および1つのハロアルキル基を含む。一実施形態において、シクロアルキルは、任意に置換されたC3-C6シクロアルキルである。一実施形態において、ハロアルキルは、C1-C4ハロアルキルである。一実施形態において、アルキルは、C1-C4アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７７]
本明細書でそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル」は、1つのヒドロキシ基及び1つのハロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態では、ハロアルキルは、C1～C4ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７８]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル」は、1つのアルコキシカルボニル基および1つのハロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態では、ハロアルキルは、C1～C4ハロアルキルである。一実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル基は、以下の通りである。
[化７９]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（カルボキサミド）アルキル」は、カルボキサミド基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的（カルボキサミド）アルキル基には、-CH2C（＝O）NH2、-C（H）（CH3）C（＝O）NH2が含まれる。
-CH2C（=O）N（H）CH3、および-CH2C（=O）N（CH3）2である。
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（カルボキシ）アルキル」は、-C（＝O）OHで置換されたアルキルを意味する。一実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1またはC2アルキルである。非限定的な例示的な（カルボキシ）アルキル基は、-CH2CO2Hである。
本明細書においてそれ自体又は別の基の一部として使用される用語「(アミノ)(ヒドロキシ)アルキル」は、1つのヒドロキシ基及び1つのアミノ基で置換されたアルキルを意味する。あるものにおいて実施アルキル基はC1-C4アルキルである。非限定的な例示的な「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基」は、以下の通りである。
[化８０]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アミノ）（アリール）アルキル」は、1つのアミノ基および1つの任意に置換されたアリール基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アミノ基は、-NH2、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。 一実施形態において、アリール基は、任意選択的に置換されたフェニルである。一実施形態において、アルキルは、C1-C6アルキルである。 別の実施形態では、アルキルは、C1～C4アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基には、以下のものが含まれる。
[化８１]
それ自体または別の基の一部として使用される用語「アミノ」は、式-NR55aR55bのラジカルを指し、ここでR55aおよびR55bは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルのことである。
一実施形態では、アミノが-NH2である。
別の実施形態では、アミノは、「アルキルアミノ」、すなわち、R55aがC1～6アルキルであり、R55b が水素であるアミノ基である。一実施形態では、R55a は、C1-C4アルキルである。非限定的な例示的アルキルアミノ基には、-N（H）CH3および-N（H）CH2CH3が含まれる。
別の実施形態では、アミノは、「ジアルキルアミノ」、すなわち、R55aおよびR55b がそれぞれ独立にC1-6アルキルであるアミノ基である。一実施形態では、R55a およびR55bは、それぞれ独立して、C1-C4アルキルである。非限定的な例示的ジアルキルアミノ基には、-N（CH3）2および-N（CH3）CH2CH（CH3）2が含まれる。
別の実施形態では、アミノは「ヒドロキシアルキルアミノ」、すなわち、R55aが（ヒドロキシル）アルキルであり、R55bが水素またはC1～C4アルキルである、アミノ基である。
別の実施形態では、アミノは、「シクロアルキルアミノ」、すなわち、R55aが任意に置換されたシクロアルキルであり、R55bが水素またはC1～C4アルキルであるアミノ基である。
別の実施形態では、アミノは、「アラルキルアミノ」、すなわち、R55aがアラルキルであり、R55bが水素またはC1～C4アルキルであるアミノ基である。非限定的な例示的アラルキルアミノ基には、-N（H）CH2Ph、-N（H）CHPh2、および-N（CH3）CH2Phが含まれる。
別の実施形態では、アミノは、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、すなわち、R55aが（シクロアルキル）アルキルであり、R55b が水素またはC1-C4アルキルである、アミノ基である。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキルアミノ基には、以下のものが含まれる。
[化８２]
別の実施形態では、アミノは、「（ヘテロシクロ）アルキルアミノ」、すなわち、R55aが（ヘテロシクロ）アルキルであり、R55bが水素またはC1-C4アルキルである、アミノ基である。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキルアミノ基には、以下のものが含まれる。
[化８３]
本明細書においてそれ自体または別の基の一部として使用される用語「（アミノ）アルキル」は、1つのアミノ基で置換されたアルキルを指す。一実施形態では、アミノ基は、-NH2である。一実施形態では、アミノ基は、アルキルアミノである。別の実施形態では、アミノ基は、ジアルキルアミノである。別の実施形態では、アルキルは、C1～C6アルキルである。別の実施形態では、アルキルは、C1-C4アルキルである。非限定的な例示的（アミノ）アルキル基としては、-CH2NH2、CH2CH2N（H）CH3、-CH2CH2N（CH3）2、CH2N（H）シクロプロピルなどが挙げられる。
-CH2N（H）シクロブチル、および-CH2N（H）シクロヘキシル、および-CH2CH2CH2N（H）CH2Phであり-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)である.
本開示は、異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた1つ以上の原子を有することによって同位体標識される（すなわち、放射性標識される）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば2H（または重水素（D））、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl、それぞれ、例えば3H、11C、および14Cがある。
一実施形態では、提供されるのは、実質的にすべての原子が、以下のような組成物である。
その位置が、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている、開示の化合物。別の実施形態では、開示の化合物内の位置における原子の一部が置換されている、すなわち、開示の化合物が異なる原子質量または質量数を有する原子で位置が濃縮されている組成物が提供される。"本開示の同位体標識化合物は、当技術分野で既知の方法によって調製することができる。
本開示の化合物は、1つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じさせることができる。本開示は、すべてのそのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解体、ならびにそれらの混合物の使用を包含する。個々のエナンチオマーは、本開示の観点から、当技術分野で公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、および他に指定されない限り、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。すべての互変異性体もまた、本開示に包含される。
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間における原子の向きのみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般的な用語である。それは、エナンチオマー及び互いに鏡像でない2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
用語「キラル中心」または「非対称炭素原子」は、4つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。
用語「エナンチオマー」及び「エナンチオマー」は、その鏡像に重畳することができない分子を指し、それ故、エナンチオマーが偏光光の平面を一方向に回転させ、その鏡像化合物が偏光光の平面を反対方向に回転させる光学活性である。
用語「ラセミ」は、エナンチオマーの等量の混合物を指し、その混合物は光学的に不活性である。一実施形態では、本開示の化合物はラセミ体である。
用語「絶対配置」は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置とその立体化学的記述、例えば、RまたはSを指す。
本明細書で使用される立体化学用語および慣例は、特に断らない限り、Pure & Appl.Chem 68:2193 (1996)に記載されているものと一致することを意図している。
用語「エナンチオマー過剰」又は「ee」は、一方のエナンチオマーが他方と比較してどの程度存在するかの尺度を意味する。R及びSのエナンチオマーの混合物について、パーセントエナンチオマー過剰は│R-S│*100と定義され、ここでR及びSはR＋S＝1となるような混合物中のエナンチオマーのそれぞれのモル又は重量百分率である。キラル物質の光学回転の知識があれば、パーセントエナンチオマー過剰は（[]obs/[]max）*100と定義され、ここで[]obsはエナンチオマーの混合物の光学回転、[]maxは純粋エナンチオマーの光学回転を表します。エナンチオマー過剰の測定は、NMR分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分極法などの様々な分析技術によって可能である。
一実施形態では、1つ以上のキラル中心を有する本開示の化合物は、エナンチオマー的に濃縮されており、例えば、eeは約5％以上である。別の実施形態では、eeは約10％である。 別の実施形態では、eeは約20％である。 別の実施形態では、eeは約30％である。別の実施形態では、eeは約40％である。別の実施形態では、eeは約50％である。別の実施形態では、eeは約60％である。別の実施形態では、eeは約70％である。別の実施形態では、eeは約80％である。別の実施形態では、eeは約85％である。別の実施形態では、eeは約90％である。別の実施形態では、eeは約91％である。別の実施形態では、eeは約92％である。別の実施形態では、eeは約93％である。別の実施形態では、eeは約94％である。 別の実施形態では、eeは約95％である。 別の実施形態では、eeは約96％である。別の実施形態では、eeは約97％である。別の実施形態では、eeは約98％である。別の実施形態では、eeは約99％である。
用語「a」および「an」は、1つまたは複数を指す。
本明細書で使用される用語「約」は、言及された数±10％を含む。したがって、「約10」は、9～11を意味する。
本明細書で使用される「治療する」、「処置する」、「治療」等の用語は、疾患又は状態、及び／又はそれに関連する症状を除去、軽減、又は改善することを意味する。妨げられるものではないが、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態、又はそれに関連する症状が完全に除去されることを必要としない。 本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「処置する」、「治療」などは、「予防的治療」を含み得るが、これは、疾患を有さないが、疾患を再発症するリスクがある、または疾患に対して感受性がある対象において、疾患または状態の再発症の確率、または以前に制御された疾患または状態の再発症の確率を低減することを意味する。
または状態、あるいはその疾患または状態の再発を治療する。用語「治療する」及び同義語は、そのような治療を必要とする個体に本開示の化合物の治療上有効な量を投与することを企図するものである。
本開示の意味において、「治療」はまた、再発予防又は位相予防、並びに急性又は慢性の兆候、症状及び／又は故障の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するように対症療法的に方向付けることができる。治療は、短期間で行われることもあれば、中期的に行われることもあり、また、例えば、維持療法の文脈の中で、長期的な治療とすることも可能である。
本明細書で使用する「治療有効量」又は「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合、それを必要とする個体に関心のある状態又は疾患の治療のために有効成分（複数可）を効果的に送達するために十分である（ある）有効成分の量を意味する。癌または他の増殖障害の場合、治療上有効な量の薬剤は、不要な細胞増殖を減少させ（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；癌細胞の数を減らし；腫瘍サイズを小さくし；阻害する（すなわち、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止する）；腫瘍成長をある程度阻害する；標的細胞におけるタンパク質メチル化を調節する；および／または癌に伴う1または複数の症状をある程度緩和させる。投与された化合物または組成物が成長を阻止し、および／または既存の癌細胞を殺す程度に、それは静注性および／または細胞毒性であってよい。
用語「容器」は、したがって、医薬品の貯蔵、出荷、調剤、及び／又は取り扱いに適した任意の容器及びクロージャを意味する。
「添付文書」とは、医薬品に添付される情報で、医師、薬剤師、患者が製品の使用に関して十分な情報を得た上で決定できるように、製品の投与方法に関する説明と、安全性と効能に関するデータを提供するものをいう。一般に、添付文書は医薬品の「ラベル」とみなされている。
用語「疾患」または「状態」または「障害」は、原則として病的状態または機能であるとみなされ、特定の徴候、症状、および／または機能不全の形でそれ自体を示すことができる障害および／または異常を表す。本開示の化合物は、SETD2タンパク質を阻害し、以下の用途に使用することができる。
増殖性疾患などの疾患および状態を治療する方法であって、SETD2タンパク質の阻害が利益を提供する方法。例えば、米国仮出願第62/545,353号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、「SETD2タンパク質媒介性障害」の治療に使用することができる。 SETD2タンパク質媒介性障害は、SETD2タンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病的状態である。いくつかの実施形態では、SETD2媒介性障害は、増殖性疾患である。
いくつかの実施形態では、SETD2タンパク質を阻害することは、SETD2タンパク質の1つまたは複数の活性の阻害である。いくつかの実施形態では、SETD2タンパク質の活性は、SETD2タンパク質が標的タンパク質、例えばヒストンにメチル基を転移させる能力である。SETD2の活性は、in vitroまたはin vivoで阻害され得ることが理解されるべきである。SETD2の活性の例示的な阻害レベルには、少なくとも5％阻害、少なくとも10％阻害、少なくとも20％阻害、少なくとも30％阻害、少なくとも40％阻害、少なくとも50％阻害、少なくとも60％阻害、少なくとも70％阻害、少なくとも80％阻害、少なくとも90％阻害、および約100％まで阻害することが含まれる。
本明細書で使用する「生体試料」という用語は、染色体転座を検出するのに適した対象からの任意の組織又は液体を指す。有用な生体試料の例としては、生検された組織及び／又は細胞、例えば、固形腫瘍、リンパ腺、炎症組織、状態又は疾患に関与する組織及び／又は細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液、唾液、尿、リンパ、脳脊髄液、及び同様のものがあるが、これらに限定されるものではない。その他の適切な生体試料は、関連技術分野における通常の当業者にとって周知であろう。生体試料は、当技術分野で知られている任意の技術を用いて染色体転座について分析することができる。このような技術には、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法、または細胞質軽鎖免疫蛍光法と蛍光in situハイブリダイゼーション（cIg-FISH）の組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。生体試料は、臨床医の通常の知識の範囲内に十分にある技術を使用して得ることができる。本開示の一実施形態では、生体試料は、血球を含んでいる。
対象への本開示の化合物及び第2の治療剤の投与に関連して使用される「組み合わせて」という表現は、本開示の化合物及び第2の治療剤が、例えば単一の医薬組成物又は製剤の一部として、対象に一緒に投与され得るということを意味する。
または別々に、例えば、2つ以上の別個の医薬組成物または製剤の一部として使用することができる。対象への本開示の化合物および第2の治療剤の投与に関連して使用される「組み合わせて」という表現は、したがって、本開示の化合物および第2の治療剤が異なる時間に対象に投与される、連続的な方法での本開示の化合物および第2の治療剤の投与、ならびに同時に、または実質的に同時の方法での投与を包含することが意図される。同時投与は、例えば、開示の化合物及び第2の治療剤の各々の一定比率を有する単一のカプセルを対象に投与することにより、又は開示の化合物及び第2の治療剤の各々の複数の単一のカプセルで投与することにより達成することができる。開示の化合物及び第2の治療剤剤の順次又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織からの直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって達成することができる。本開示の化合物および第2の治療剤は、同じ経路で投与することができ、または異なる経路で投与することができる。例えば、組み合わせの第2治療剤は静脈内注射によって投与され、一方、組み合わせの開示の化合物は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、開示の化合物及び第2の治療剤の両方が経口投与されてもよく、又は開示の化合物及び第2の治療剤の両方が静脈内注射によって投与されてもよい。開示の化合物及び第2の治療薬はまた、交互に投与されてもよい。一実施形態では、開示の化合物及び第2の治療薬は、別々に、例えば、2つ以上の別々の医薬組成物又は製剤の一部として、対象に投与される。
化合物の一般的な合成方法
本開示の化合物は、PCT／US2019／046569に開示された方法、または以下のGeneral Schemesに示される例示的な方法によって調製される。一般式において、R1d、R2b、R2d、R2e、A1、A2、R11a、R14a、R14b、R19、R20、G、Z4及びqは、他に示されない限り、式II、III、IV、V又はVIに関連して定義されているとおりである。いずれの一般式においても、適切な保護基を合成に採用することができ、例えば、Zが（アミノ）アルキルまたは以の他の基である場合、その保護基は、以下の通りである。
保護が必要な場合がある基、またはR8がアミノ、（アミノ）アルキル、または保護が必要な場合がある他の基である場合である。(参照、Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007）特に指定のない限り、このような基が挙げられる。
一般スキーム1において、式（1）のアリールヒドラジンを2-オキソプロパン酸エチルと反応させ、式（2）の化合物を与える。）ステップ2において、式（2）の化合物は、酸性条件下で式（3）のインドールに変換される。ステップ3において、式（3）の化合物を加水分解し、式（4）のインドール-2-カルボン酸を得る。ステップ4において、式（4）の化合物を標準的なカップリング条件下でG1NH2と反応させ、式IIの化合物を得る。
一般的なスキーム1
[化８４]
一般スキーム2において、式（5）の化合物を、R2bがヘテロシクロ、例えばR2b-Hがピペリジン、またはアミン、例えばR2b-HがジメチルアミンであるR2b-Hと反応させ、式（6）の化合物を得る。）式（6）の化合物のニトロ基を還元して、式（7）の化合物を得る。ステップ3において、式（7）の化合物を式（4）の化合物と反応させる、一般的なスキーム1を参照、標準的なカップリングのもとでの条件で、式IIIの化合物を与え、ここで、A1およびA2はCHであり、R2bは任意に置換されたヘテロシクロまたはアミノ基である。
一般的なスキーム2
一般スキーム3において、式（8）の化合物を、R2bがヘテロシクロ、例えばR2b-Hがピペリジン、またはアミン、例えばR2b-HがジメチルアミンであるR2b-Hと反応させ、式（9）の化合物を得る。）ステップ2において、式（9）の化合物を式（10）の化合物と反応させて、式IIIの化合物（ここで、A1および／またはA2はNであり、R2bは任意に置換されたヘテロシクロまたはアミノ基である）を得る。
一般的なスキーム3
[化８５]
(ここで、A1 および/またはA2 はNである; および
R2b は任意に置換されたヘテロシクロまたはアミノである)
一般スキーム4において、式（11）の化合物をR11a-H（R11aはヘテロシクロ、例えばR11a-Hはピペリジン）と反応させ、式（12）の化合物を得る。ステップ2において、Cbz基を除去し、式（13）の化合物を得る。式（13）の化合物を式（4）の化合物とカップリングして、式（IV）の化合物を与え、ここでR11aは任意に置換されたヘテロシクロであり、Z5が
-CH2-である。
[化８６]
一般スキーム5のステップ1において、式（14）のニトリルをグリニャール試薬（R14a-MgBr）と反応させ、得られた生成物を還元して式（15）の化合物を与える。）式（15）の化合物を式（4）の化合物とカップリングさせ、pが0である式（V）の化合物を得る。
一般的なスキーム5
[化８７]
一般スキーム6において、式（16）のアルデヒドを式（17）のエステルと反応させ、式（18）の化合物を得る。）ステップ2において、式（18）の化合物を加水分解し、式（19）の化合物を得る。ステップ3において、式（19）の化合物は、式（20）のイソシアネートに変換される。式（20）の化合物をベンジルアルコールと反応させ、式（21）の化合物を得る。式（21）の化合物を水素化し、Cbz基を除去することにより、式（21）の化合物が得られる。
のアミン、式（23）のアミンが得られる。式（23）の化合物と式（4）の化合物とをカップリングすると、pが1である式（V）の化合物が得られる。
一般的なスキーム6
[化８８]
一般スキーム7において、式（24）のニトリルを還元して、式（25）のアミンを得る。）式（25）の化合物を式（4）の化合物とカップリングして、式VIの化合物を得る。
一般的なスキーム7
[化８９]
例1
N-((1R,3S)-3-(4-acetylpiperazin-1-yl)シクロヘキシル)-4-フルオロ-7-メチル-1H- インドール-2-カルボキサミド (Cpd. No. 15)の合成
ステップ1.エチル（2E）-2-［2-（5-フルオロ-2-メチルフェニル）ヒドラジン-1-イリデン］プロパノエートの合成
[化９０]
1000mL丸底フラスコに、エタノール(400 mL)中の(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(100 g, 572.73 mmol, 1.00 equiv), 2-oxopropanoate ethyl (66 g, 1.20 equiv), sulfuric acid (10 mL)の溶液を投入した。）得られた溶液を25 oCで2時間攪拌した。反応の進行はLCMSによってモニターされた。得られた混合物を真空下で濃縮した。固形物を濾過により集めた。これにより、120g（収率＝88％）のエチル（2E）-2-［2-（5-フルオロ-2-メチルフェニル）ヒドラジン-1-イリデン］プロパノエートを黄色固体として得た。LCMS（方法A：ESI）。RT = 1.399
min, m/z = 239.0 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 1H), 1.62 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.60 (d, 3.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)
7.1Hz, 3H） ppm。
ステップ2. エチル4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレートの合成
[化９１]
1000mL丸底フラスコに、（2E）-2-［2-（5-フルオロ-2-メチルフェニル）ヒドラジン-1-イリデン］プロパン酸エチル（40 g, 167.89 mmol, 1.00 equiv）の溶液を入れ、その上に、（2E）-2-［2-（5-フルオロ-2-メチルフェニル）ヒドラジン-1-イリデンジオンを置いた。
をトルエン（400 mL）に溶解し、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸（50 g, 290.36 mmol, 1.70 equiv）を添加した。得られた溶液を100 oCで18時間攪拌した。反応の進行はLCMSでモニターした。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣を100 mlの酢酸エチルにより溶解した。得られた混合物を3x200 mLの飽和水性NaHCO3 で洗浄した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（1：5）でシリカゲルカラムに適用した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この固体をエタノールからの再結晶により精製した。この結果、以下のものが得られた。
g（収率＝24％）の4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルを黄色固体として得た。LCMS（方法A、ESI）。RT＝1.354分、：m／z＝222.0［M＋H］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 7.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)ppm.
ステップ3．4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
[化９２]
500mL丸底フラスコに、テトラヒドロフラン中の4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチル (9.1 g, 41.13 mmol, 1.00 equiv) の溶液を入れた。
(150 mL)、水酸化ナトリウム (8 g, 200.00 mmol, 5.00 equiv)、水 (50 mL)、メタノール (2 mL) を加えた。得られた溶液を25 oCで6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水50mLで希釈し、塩化水素(3.0mol/L)でpH 5に調整した。得られた溶液を3x50で抽出した。mLの酢酸エチルを加えた。固体を濾過により回収した。これにより、4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸8.0（収率＝81％）gを褐色固体として得た。LCMS（メソッドC、ESI）。RT = 0.989分、m/z = 192.0 [M-H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm.δを得た。
ステップ4．N-［3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロヘキシル］カルバミン酸tert-ブチルの合成
[化９３]
100mL丸底フラスコに、N-(3-オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル (800 mg, 3.75 mmol, 1.00 equiv), 1-(piperazin-1-yl)ethan-1- one (800 mg, 6.24 mmol, 1.66 equiv), メタノール (10 mL), Pd/C (0.2 g) を入れ、上記の混合物に、水素を導入した。得られた溶液を25 oCで2時間撹拌した。反応の進行はLCMSでモニターした。固形物を濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（900mg）を、以下の条件でFlash-Prep-HPLCにより精製した。カラム、C18シリカゲル；移動相；検出器、UV 254/220 nm。これにより、tert butyl N-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)シクロヘキシル]carbamate 700 mg (yield = 57%) が無色オイルとして得られた。LCMS（方法A、ESI）。RT＝1.361分、m／z＝325.9［M＋H］＋。
ステップ5．1-［4-（3-アミノシクロヘキシル）ピペラジン-1-イル］エタン-1-オンの合成
[化９４]
100mL丸底フラスコに、tert-ブチル N-［3-（4-アセチルピペラジン- 1-イル）シクロヘキシル］カルバメート（700 mg, 2.15 mmol, 1.00 equiv）、ジクロロメタン（3 mL）を入れ、トリフルオロ酢酸（2 mL）を滴下して添加した。得られた溶液を25 oCで2時間攪拌した。反応の進行はLCMSによってモニターされた。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、700mgの1-［4-（3-アミノシクロヘキシル）ピペラジン-1-イル］エタン-1-オンを褐色油として得た。 LCMS（方法A、ES）。 RT = 0.647 分 , m/z = 225.95 [M+H]+.
ステップ6．N-［（1R，3S）-3-（4-アセチルピペラジン-1-イル）シクロヘキシル］-4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド（TFA塩としての合成）の合成
[化９５]
100mL丸底フラスコに、4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（100 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv）, 1-[4-(3-aminoシクロヘキシル)piperazin-1-] を入れ、1-[4-アミノシクロヘキシル]-1H-インドール-2-カルボキシル-1,4-メチル-1H-インドール-2-カルボキシル-の溶液を加えた。
yl]エタン-1-オン (110 mg, 0.49 mmol, 0.94 equiv), N,N-diメチルformamide (4 mL), DIEA
(200 mg, 1.55 mmol, 2.99 equiv), HATU (260 mg, 0.68 mmol, 1.32 equiv) をバッチ式に添加した。得られた溶液を 25 oC で 2 時間攪拌した。反応の進行はLCMSでモニターし、反応溶液を水10 mlでクエンチした。得られた溶液を3x15mlの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（1：1）のシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物を以下の条件でChiral-Prep-HPLCにより精製した。カラム, (R,R)-WHELK-014.6*50 mm, 3.5 μm:1-78220-30056749; 移動相, Hexane (0.1%DEA):EtOH = 85:15; Detector: UV 254 nm/220 nm.こうして得られた生成物を、以下の条件でPrep-HPLCによりさらに精製した。カラム、XBridge Prep Phenyl OBDカラム、5μm、19*150mm；移動相、10mmol TFAとMeCNを含む水（20.0% MeCN、10分で30%まで、1分で95%まで、1分で95%保持、2分で20%まで）；検出器、254/220 nmをUV。これにより、N-[(1R,3S)- 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)シクロヘキシル]-4-フルオロ-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド triフルオロacetic acid saltを白色固体として30.5mg（収率＝11％）得た。LCMS（方法B、ES）。RT＝1.138分、m／z＝401.0［M-TFA］＋。1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.18 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H),
6.64 - 6.62 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 2.65 (t, J = 16.4 Hz, 5H)となった。
2.48 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 3H)となった。
1.53 - 1.18 (m, 4H) ppm.
実施例2
複合研究
対数線形成長率の多発性骨髄腫（MM）及びマントル細胞リンパ腫（MCL）細胞株培養物を、Cpd.No.15の組み合わせで処理した。No.15と組み合わせパートナーとを、共治療モデルに従って処理した。HP-D300ナノリットルディスペンサー（Tecan, Mannedorf, Switzerland）を用いて384ウェル白色不透明プレート（CulturPlate-384, White Opaque 384- well Microplate, Sterile and Tissue Culture Treated）上に化合物を分配し、2倍または3倍の連続希釈を行い、Cpd.No.15のIC50前後の濃度範囲となるアッセイプレディを準備した。15のIC50を中心とした濃度範囲で2倍または3倍に連続希釈した。濃度は8×9の配列でマトリックス化した（Cpd.No.15の8濃度、Cpd.No.15の9濃度）。濃度は8×9配列（Cpd.15を8濃度、その組み合わせパートナーを9濃度）とした。各組合せは4重のウェルでテストされた。アッセイにおけるDMSO（ビヒクル）の最終濃度は0.1％v/vであった。50マイクロリットルの細胞株懸濁液を、384ウェルのアッセイレディプレートに、自動マルチチャンネルディスペンサーを用いて直接分注した。アッセイプレートは、37℃、5％CO2の加湿雰囲気下で7日間インキュベートした。細胞生存率に対する単剤または組み合わせの効果の定量化は、CellTiter-Glo（登録商標） (Promega, Madison, WI) Luminescent Cell Viability Assayを用いた細胞のアデノシン三リン酸（ATP）の測定により行った。発光は SpectraMax M5 マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて検出された。濃度応答プロットは、GraphPad Prism version 7.0 for Windows, GraphPad Software, (La Jolla, California) で作成し、曲線は可変スロープを持つ4パラメータロジスティックモデルに適合させた。阻害率は、各処理濃度において算出した。相乗効果の定量化は、Loewe Additivityモデルを用い、CHALICEソフトウェア（Horizon Discovery, Cambridge, UK）を用いてLoewe Volume（VLoewe）を計算することにより行った（Lehar 2007）（VLoewe＞1：相乗効果、1以上-1未満：相加性、及び＜-1：拮抗性；薬剤又は併用がいずれも増殖の50％阻害に達しなかった場合は「効果なし」と見なす。Loewe, Arzneimittelforschung 3(6):285-290 (1953) および Lehar et al. , Mol Syst Biol 3:80 (2007)を参照されたい。これらの研究で使用された細胞株は、市販の供給業者から購入した。 例えば、NCI-H929、MM1.S、MINO、REC1、MAVER1、Z138、JEKO1,
JVM2、RPMI-8226細胞株はAmerican Type Culture Collection (ATCC, Manassas VA)から、KMS-11、KMS34、KMS-28-BMはJCRB (Japanese Collection of Research Bioresources, 大阪,日本)から、L-363はL-8226から購入した。またGRANTA519はLeibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Culturesから購入した。
これらの組み合わせの結果を表A及びB（多発性骨髄腫細胞株）、表C及びD（マントル細胞リンパ腫細胞株）にまとめて示す。）
例として、図3は、Cpd.No.15の相乗的な抗増殖活性を示す。No.15とポマリドマイドを組み合わせたKMS-11細胞における7日間の共治療試験である。図4は、Cpd.No.15/ポマリドマイドのLoewe Model解析結果である。15とポマリドマイドの併用によるKMS-11細胞におけるLoewe Model解析結果を図4に示す。
びまん性大B細胞リンパ腫細胞をフラスコに播種し、前処理として数濃度のCpd.No.15またはDMSOで処理した。次に、細胞を初期密度に調整して分割し、複製し、Cpd.No.15を共処理した。No.15と目的の第2剤をHP D300 digital dispenser（Tecan Group, Mannedorf, Switzerland）を用いて、組織培養処理した白色固形384ウェルプレートでさらに3日間共処理した。両剤は連続的に希釈され、最終DMSO含量が0.11%(v/v)のプレート上で対角線上に一定の比率でマトリックス状に組み合わされた。3日間の共処理後、細胞生存率はCellTiter-Glo（登録商標）（Promega, Madison, WI）を用いてATP含量を介して測定し、発光はSpectraMax M5マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて検出した。
実施例3
複合研究
対数線形成長率のびまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）細胞株培養物を、Cpd.No.15の組み合わせで処理し、Cpd.No.15と組み合わせパートナーとを、前処理モデルに従って処理した。細胞はまず8本のフラスコに播種し、7つの異なる濃度のCpd.No.15で前処理を行った。No.15（濃度はCpd.No.15のIC50付近で括弧書きした）を用いて前処理を行った。15（濃度は3倍希釈の範囲でCpd.No.15のIC50前後で括った）およびDMSOで4日間前処理した。4日目に，HP-D300 nanoliter dispenser（Tecan, Mannedorf, Switzerland）を用いて384ウェル白色不透明プレート（CulturPlate-384, White Opaque 384-well Microplate, Sterile and Tissue Culture Treated）上に化合物を分配し，組み合わせ相手のIC50前後の濃度範囲で3倍シリアル希釈を行いアッセイプレートを準備した。各フラスコから細胞を採取し、対応する384ウェルプレートに再播種し、同濃度のCpd.No.15.とその組み合わせパートナーの9濃度を3連ウェルに播種した。アッセイにおけるDMSO（ビヒクル）の最終濃度は、0.1％v/vであった。50マイクロリットルの細胞株(s)懸濁液は、自動マルチチャンネルディスペンサーで384ウェルのアッセイレディプレートに直接分注された。アッセイプレートは、37℃、5% CO2の加湿雰囲気下で3日間インキュベートした。細胞生存率に対する単剤または組み合わせの効果の定量化は、CellTiter-Glo（登録商標）（Promega, Madison, WI）を用いた細胞のアデノシン三リン酸（ATP）の測定により行った。発光は、SpectraMax M5 マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて検出された。濃度応答プロットは、GraphPad Prism version 8.0 for Windows, GraphPad Software, (La Jolla, California) で作成し、曲線は可変スロープを持つ4パラメータロジスティックモデルに適合させた。阻害率は、各処理濃度において算出した。相乗効果の定量化は、Loewe Additivityモデルを用い、CHALICEソフトウェア（Horizon Discovery, Cambridge, UK）を用いてLoewe Volume（VLoewe）を計算することにより行った（Lehar 2007）（VLoewe＞1：相乗効果、1～-1：相加性、及び＜-1：拮抗性；薬剤又は組み合わせのいずれも50％阻害に到達しなかった場合は効果なしと見なす。Loewe, Arzneimittelforschung 3(6):285-290 (1953) および Lehar et al., Mol Syst Biol 3:80 (2007)を参照。SUDHL6およびSUDHL2細胞株は、American Type Culture Collection (ATCC, Manassas VA)から購入された。WSUDLCL2はLeibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Culturesから、KARPAS422はSigma Aldrich (St. Louis, MO)から購入した。これらの組み合わせの結果を表Eにまとめた（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株）。
[表７]
表A
[表８]
表B
[表９]
[表１０]
表D
[表１１]
表E
実施例4
複合研究
長期的なKMS-11増殖アッセイ。対数線形増殖率の細胞を、Cpd.15号（500nMにて）および組み合わせパートナーであるTazemetostat（100nMにて）およびレナリドミド（1000nM））を合計14日間にわたって投与した。使用した濃度は、これらの薬剤のそれぞれについて、14日目のIC50値付近で括弧書きした。0日目に、指数関数的に成長する細胞を、6つの複製ウェルで、3つの96ウェルプレートに分注した。細胞培養物を、DMSO、単剤、および上記の薬剤の二重または三重の組み合わせの存在下で、37℃、5％CO2の加湿雰囲気下で4日間および7日間インキュベートした。これらのプレートを0、4、7日目に現像し、CellTiter-Glo（登録商標）（Promega、Madison、WI）を用いた細胞アデノシン三リン酸（ATP）の測定により、細胞生存率に対する単剤および組み合わせの効果の定量化を行った。発光は、SpectraMax M5 マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて検出された。さらに、0日目に、対数線形増殖率の細胞も3つの6ウェルプレートに播種し、DMSO、単剤、およびそれぞれの薬剤との二重または三重の組み合わせで処理した。これらの6ウェルプレートは、37℃、5％CO2の加湿雰囲気下で7日間インキュベートした。7日目に、各処理からの細胞をトリシナイズして数え、元のプレーティング密度に戻して3枚の96ウェルプレートに6つの複製ウェルで分割し、7、11、14日目に分析する。これらの再プレーティングされた細胞は、0日目と同じ処理に供された。これらのプレートは、CellTiter-Glo（登録商標） (Promega, Madison, WI) を用いて、7日目、11日目、14日目に現像された。発光は SpectraMax M5 マイクロプレートリーダー（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて検出した。細胞生存率 vs 時間プロット（細胞数の分割補正あり）は、GraphPad Prism version 8.0 for Windows, GraphPad Software(La Jolla, California)で作成した。統計解析は、Tukeyの多重比較による一元配置分散分析を用いて行った（***p<0.0001）。Long Term KMS-11 Proliferation Assayの結果をFig.1およびFig.2に示す。
さて、本発明を完全に説明したが、当業者には、本発明の範囲又はその実施形態に影響を与えることなく、条件、配合、及び他のパラメータの広い範囲及び同等の範囲内で同じことを実施できることが理解されよう。
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示された発明の明細書及び実施例の検討から当業者には明らかであろう。 本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
本明細書で引用される全ての特許、特許出願、例えばPCT／US2019／046569、及び出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。

Claims (64)

  1. それを必要とする対象を治療する方法であって、該対象に、治療上有効な量の
    (a)式Iの化合物。
    [化１]
    以下のうち、どちらかである。
    R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
    Q1は、-C（R1b）＝および-N＝からなる群から選択される。
    Q2は、-C（R1c）＝および-N＝からなる群から選択され；Q3は、-C（R1d）＝および-N＝からなる群から選択される。
    ただし、Q1、Q2、またはQ3の少なくとも1つが、それぞれ-C（R1b）＝、-C（R1c）＝、または-C（R1d）＝であることを特徴とする。
    R1b、R1c、およびR1dは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
    水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル、およびアルコキシ。
    R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
    [化２]
    は単結合または二重結合である。
    G1は、以下のものからなる群より選択される：任意に置換されたアリール。
    任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたヘテロシクロ；任意に置換されたシクロアルキル；（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（アミノ）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（アリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（ヘテロアリール）（カルボキシアミド）アルキル；（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（シクロアルキル）アルキル (ヘテロアリール）（アミノ）アルキル；（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（ヒドロキシ）アルキル。(シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル；（ヒドロキシ）アルキル；任意に置換されたアルキル；（アリール）（ハロアルキル）アルキル；（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル；（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル；および（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル；および
    G2は、水素およびアルキルからなる群から選択される；または
    G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
    ただし、式Iの化合物が、N-（1-（1-（L-アラニル）ピペリジン-4-イル）エチル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-（（1r，4r）-4-（3-アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；またはN-（（1r，4r）-4-アミノシクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドではない場合において、その化合物は、以下のものでなければならない：（1-1-）-4-アミノシクロヘキシル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および第2の治療剤、である。
    第2治療薬は、1つ以上のグルココルチコイド受容体作動薬、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害薬、1つ以上のBcl-2阻害薬、1つ以上の多面的経路調節薬、1つ以上のXPO1阻害薬、1つ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、又は1つ以上のEZH2阻害薬又はそれらの組み合わせから構成され、これらの組み合わせは、1つ又は2つ以上のヒストンを阻害する。
  2. 化合物が式IIの化合物である、請求項1記載の方法。
    [化３]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. G1が、以下からなる群から選択される、請求項1または2に記載の方法。任意に置換されたC6～C10アリール；任意に置換された5～9員ヘテロアリール；任意に置換された3～10員ヘテロシクロ；任意に置換されたC6～C8シクロアルキル；（5～9員へテロアリール）C1～C6アルキル；（5～9員へテロアリール）（C6～10アリール）C1～C4アルキル；（5～9員ヘテロアリール）（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル；ならびに（C3～C6シクロアルキル）C1～C4アルキル、あるいはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物が、以下に示す基部分、およびその化合物、およびその塩、または溶媒和物を選択し、その方法を実施することができる。
  4. 化合物が式IVの化合物である、請求項3記載の方法。
    [化４]
    以下のうち、どちらかである。
    Z4は、-O-、-C（R28a）（R28b ）-、および-N（R23）-からなる群から選択され；またはZ4は存在しない。
    Z5 は、-CH2-および-CH2CH2-からなる群から選択される。
    R11aは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたヘテロアリール、およびからなる群から選択される
    -N（R12b）C（＝O）R13c。
    R12bは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロ、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル、および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択され；そしてR13cは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシからなる群から選択される。
    (アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、任意置換シクロアルキルおよび任意置換複素環、アミノ、（アミノ）アルキル、（C3-C6シクロアルキル）オキシおよび（4-8員ヘテロシクロ）オキシ。
    R23 は、水素およびC1-C4アルキルからなる群から選択される；および
    R28aおよびR28bは、独立して、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択される；。
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 化合物が式IV-Aの化合物である、請求項4に記載の方法。
    [化５]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 化合物が式IV-Bの化合物である、請求項4に記載の方法。
    [化６]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 化合物が式IV-Cの化合物である、請求項4に記載の方法。
    [化７]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 化合物が式IV-Dの化合物である、請求項4に記載の方法。
    [化８]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 請求項4～8のいずれか1項に記載の方法であって
    R11aは、以下からなる群から選択される。
    非置換の4～14員ヘテロシクロ。
    からなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基を有する置換された4～14員ヘテロシクロ。
    (i) -N(R12a )C(=O)R13a ; (ii) -C(=O)R13b ; (iii) C1～C4アルキル ; (iv) （C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル ; (v) （ヒドロキシ）C1～C4アルキル ; (vi) C1～C4ハロアルキル ; (vii) アミノ ; (vii) ヒドロキシ ; （Viii） C1。
    -N(R12a )S(=O)2R24 ; (ix) -S(=O)2R24 ; (x) 未置換のC3-C6シクロアルキル ; (xi) ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1-C4アルキルよりなる群から独立して選ばれた1または2の置換基を有する置換C3-C6シクロアルキル。(xii) 非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ； (xiii) -C(=N-R60 )R61; および (xiv) -C(=C- NO2)R64;
    非置換の5～10員ヘテロアリール。
    ハロおよびC1-C4アルキルからなる群から独立に選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換された5または6員ヘテロアリール。
    C1～C6アルキル；および（F）-N（R12b）C（＝O）R13c。
    R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル、および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
    R13a、R13b、およびR13cは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
    （A）C1-C6アルキル；（B）C1-C6ハロアルキル；（C）非置換C3-C6シクロアルキル；（D）C1-C6アルコキシ；（E）（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；（F）（ヒドロキシ）C1-C4アルキル；（G）（シアノ）アルキル；（H）非置換C6-C10アリール；を有する。(I）ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換C6～C10アリール；（J）非置換の5員または6員ヘテロアリール(K) ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群より独立して選択される1、2、3または4個の置換基を有する置換5または6員ヘテロアリール；(L) 未置換の4～14員ヘテロシクロ；(D) 未置換の4～14員ヘテロシクロ。(M）アミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；（N）アミノ；（O）（アミノ）アルキル；（P）（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（Q）（4～8員ヘテロシクロ）オキシ；ならびに
    R24 は、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
    R60 は、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、-C(=O)R62 、および-S(=O)2R 62からなる群から選択される。
    R61 は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群から選択される。
    R62 は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63aR63bからなる群から選択される。
    R63a は、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
    R63b 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される；または
    R63aおよびR63bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員～6員の任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
    R64 、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-NR63cR63dからなる群から選択される。
    R63c は、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
    R63d 、水素、C1-C6アルキル、およびC3-C6シクロアルキルからなる群から選択される；または
    R63cおよびR63dは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4～6員の任意に置換されたヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成している。
  10. R11aが、以下からなる群から選択される置換された4～14員ヘテロシクロである、請求項9に記載の方法。
    [化９]
    [化１０]
    R12a は、水素、C1-C3アルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
    R13a はC1～C4アルキル；アミノ；非置換C3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；非置換4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群より選択される。
    R13bは、C1～C4アルキル；アミノ；C1～C4ハロアルキル；C1～C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1～C4アルキル；（C1～C4アルコキシ）C1～C4アルキル；（アミノ）アルキル；置換されていないC3～C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノおよび（アミノ）C1～C4アルキルより成る群から独立して選ばれる1または2の置換基を有する置換C3～C6シクロアルキルで構成されているから選ばれ、Rは、ハロ；ハロアルキル；アミノ；（ハロアルキル；ヒドロキシ；C1）C4アルキル；置換された置換基を有しているから選ばれる。非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；（C3～C6シクロアルキル）オキシ；および（4～8員ヘテロシクロ）オキシ。
    R21 は、水素、-C(=O)R13b 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、非置換4～14員ヘテロシクロ、および-S(=O)2R24 からなる群から選択される。
    R22 は、C1-C4アルキル；非置換のC3-C6シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換C3-C6シクロアルキル；非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1-C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロである。
    R24 は、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
    R25 は、水素、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される。
    R25b 、R25c 、C1-C4アルキルおよびC1-C4ハロアルキルからなる群から独立に選択される。
    R26は、非置換の4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロからなる群から選択され；そして
    R21aおよびR25aは、それらが結合している原子と一緒になって、以下のものを形成する。
    任意に置換された4～8員ヘテロシクロ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. R11aが、以下からなる群から選択される置換された4～14員ヘテロシクロである、請求項9に記載の方法。
    [化１１]
    R27aおよびR27bはそれぞれ独立して、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；および（ヒドロキシ）C1-C4アルキルからなる群から選択される。
    R27c は、水素；-C(=O)R13b ；C1～C4アルキル；C1～C4ハロアルキル；非置換4～14員ヘテロシクロ；およびアミノ、ヒドロキシおよびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；および-S（=O）2R24 からなる群より選択される。
    R27d は、水素；C1-C4アルキル；およびC1-C4ハロアルキルからなる群から選択される。
    R13b は、C1-C4アルキル；アミノC1-C4ハロアルキル；C1-C4アルコキシ；（ヒドロキシ）C1-C4アルキル；（C1-C4アルコキシ）C1-C4アルキル；（アミノ）アルキル；非置換C3-C6シクロアルキル；1または2を有する置換C3-C6シクロアルキルからなる群から選択される。
    ハロ、ヒドロキシ、C1～C4アルキル、アミノ、および（アミノ）C1～C4アルキルからなる群から独立して選択される置換基；非置換4～14員ヘテロシクロ；アミノ、ヒドロキシ、およびC1～C4アルキルからなる群から独立して選択される1または2の置換基を有する置換4～14員ヘテロシクロ；および（4～8員シクロアルキル）オキシ；からなり、かつ
    R24 は、C1-C4アルキルおよび（ヒドロキシ）C1-C4アルキル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
  12. R11aが、以下からなる群から選択される置換された4～14員ヘテロシクロである、請求項11に記載の方法。
    [化１２]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. R11aが、以下からなる群から選択される置換された4～14員ヘテロシクロである、請求項9に記載の方法。
    [化１３]
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. Z4 が-CH2-である、請求項4～13のいずれか1項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
  15. R1dがフルオロである、請求項1～14のいずれか1項に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. 化合物が表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1記載の方法。
  17. 化合物が、表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の方法。
  18. 第2の治療薬がグルココルチコイド受容体アゴニストを含む、請求項1～17のいずれか1項に記載の方法。
  19. グルココルチコイド受容体アゴニストがデキサメタゾンである、請求項18に記載の方法。
  20. 第2の治療薬が免疫調節薬を含む、請求項1～19のいずれか1項に記載の方法。
  21. 免疫調節薬がポマリドマイド又はレナリドマイドである、請求項20に記載の方法。
  22. 第2の治療薬がプロテアソーム阻害剤を含む、請求項1～21のいずれか1項に記載の方法。
  23. プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項22に記載の方法。
  24. 第2の治療剤がBcl-2阻害剤を含む、請求項1～23のいずれか1項に記載の方法。
  25. Bcl-2阻害剤がvenetoclaxである、請求項24に記載の方法。
  26. 第2の治療剤が、多面的経路調節剤を含む、請求項1～25のいずれか1項に記載の方法。
  27. 多面的経路調節物質がCC-122である、請求項26に記載の方法。
  28. 第2の治療剤がXPO1阻害剤を含む、請求項1～27のいずれか1項に記載の方法。
  29. XPO1阻害剤がセリヌクサーである、請求項28に記載の方法。
  30. 第2の治療薬がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を含む、請求項1～29のいずれか1項に記載の方法。
  31. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がパノビノスタットである、請求項30に記載の方法。
  32. 第2の治療薬がEZH2阻害剤である、請求項1～31のいずれか1項に記載の方法。
  33. EZH2阻害剤がタゼメトスタットである、請求項32に記載の方法。
  34. 式Iの化合物および第2の治療剤が対象に別々に投与される、請求項1～33のいずれか1項に記載の方法。
  35. それを必要とする対象が癌を有する、請求項1～34のいずれか1項に記載の方法。
  36. 癌が表2の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項35に記載の方法。
  37. 癌が血液学的癌である、請求項38に記載の方法。
  38. 血液学的癌が表3の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項37に記載の方法。
  39. 式Iの化合物を含むキット。
    [化１４]
    以下のうち、どちらかである。
    R1aは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
    Q1は、-C（R1b）＝および-N＝からなる群から選択される。
    Q2は、-C（R1c）＝および-N＝からなる群から選択され；Q3は、-C（R1d）＝および-N＝からなる群から選択される。
    ただし、Q1、Q2、またはQ3の少なくとも1つが、それぞれ-C（R1b）＝、-C（R1c）＝、または-C（R1d）＝であることを特徴とする。
    R1b、R1c、およびR1dは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される。
    水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、（ヒドロキシ）アルキル、およびアルコキシ。
    R1eは、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、および（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択される。
    [化１５]
    は単結合または二重結合である。
    G1は、以下のものからなる群より選択される：任意に置換されたアリール。
    任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたヘテロシクロ；任意に置換されたシクロアルキル；（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（アミノ）（アリール）アルキル；（ヘテロアリール）（アリール）アルキル；（ヘテロシクロ）アルキル；（ヘテロアリール）（カルボキシアミド）アルキル；（ヘテロアリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（シクロアルキル）アルキル (ヘテロアリール）（アミノ）アルキル；（シクロアルキル）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロアリール）（アルコキシカルボニル）アルキル；（ヘテロシクロ）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（シクロアルキル）アルキル；（アリール）（ヒドロキシ）アルキル。(シクロアルキル）（ヒドロキシ）アルキル；（ヒドロキシ）アルキル；任意に置換されたアルキル；（アリール）（ハロアルキル）アルキル；（シクロアルキル）（ハロアルキル）アルキル；（ヒドロキシ）（ハロアルキル）アルキル；および（アルコキシカルボニル）（ハロアルキル）アルキル；および
    G2は、水素およびアルキルからなる群から選択される；または
    G1およびG2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクロを形成する。
    ただし、式Iの化合物が、N-（1-（1-（L-アラニル）ピペリジン-4-イル）エチル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-（（1r，4r）-4-（3-アミノプロパンアミド）シクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；またはN-（（1r，4r）-4-アミノシクロヘキシル）-7-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；および
    第2の治療剤、である。
    第2の治療薬は、1つ以上のグルココルチコイド受容体作動薬、1つ以上の免疫調節薬、1つ以上のプロテアソーム阻害薬、1つ以上のBcl-2阻害薬、1つ以上の多面的経路調節薬、1つ以上のXPO1阻害薬、1つ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、又は1つ以上のEZH2阻害薬又はそれらの組み合わせから構成され、これらの組み合わせは、1つ以上のアゴニストを含む。
  40. 癌を有する対象に式Iの化合物および第2の治療剤を投与するための説明書をさらに含む、請求項39に記載のキット。
  41. 以下からなる群より選択される化合物。4-フルオロ-7-メチル-N-((1R,3S)-3-((3aS,6aS)-1-メチル-2-
    オキソヘキサヒドロピロロ［3，4-b］ピロール-5（1H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3R）-3-｛（3aS，6aS）-1-メチル-2-メチル-2-イル）-1H-インドール-2-カルボキサミドオキソヘキサヒドロピロロ［3，4-b］ピロール-5（1H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3S）-3-｛（3aR，6aR）-1-メチル-2-メチル-2-イル）-1H-インドール-2-カルボキサミドオキソヘキサヒドロピロロ［3，4-b］ピロール-5（1H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3R）-3-｛（3aR，6aR）-1-メチル-2-メチル-2．オキソヘキサヒドロピロロ［3，4-b］ピロール-5（1H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3S）-3-｛（3aS，6aS）-4-メチル-5-メチル｝-1．オキソヘキサヒドロピロロ［3，2-b］ピロール-1（2H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3S）-3-｛（3aR，6aR）-4-メチル-5-メチルーオキソヘキサヒドロピロロ［3，2-b］ピロール-1（2H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3R）-3-｛（3aS，6aS）-4-メチル-5-メチルーオキソヘキサヒドロピロロ［3，2-b］ピロール-1（2H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド；および4-フルオロ-7-メチル-N-（（1R，3R）-3-｛（3aR，6aR）-4-メチル-5-メチルーオキソヘキサヒドロピロロ［3，2-b］ピロール-1（2H）-イル）シクロヘキシル）-1H-インドール-2-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
  42. 請求項41記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  43. それを必要とする対象を治療する方法であって、請求項41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
  44. それを必要とする対象が癌を有する、請求項43に記載の方法。
  45. 癌が表2の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項44に記載の方法。
  46. 癌が血液学的癌である、請求項44に記載の方法。
  47. 血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、請求項46に記載の方法。
  48. 被験者の治療に使用するための、請求項43に記載の医薬組成物。
  49. 被験者が癌を有する、請求項48に記載の医薬組成物。
  50. 癌が表2の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項49に記載の医薬組成物。
  51. 癌が血液癌である、請求項49に記載の医薬組成物。
  52. 血液学的癌が表3の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項51に記載の方法。
  53. 被験者の治療に使用するための請求項41に記載の化合物。
  54. 対象が癌を有する、請求項53に記載の使用化合物。
  55. 癌が表2の癌のいずれか1つ以上である、請求項54に記載の使用のための化合物。
  56. 癌が血液学的なものである、請求項54に記載の使用のための化合物。
  57. 血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、請求項56に記載の方法。
  58. 被験者を治療するための医薬の製造における請求項21記載の化合物の使用。
  59. 被験者が癌を有する、請求項58に記載の使用。
  60. 癌が表2の癌のうちのいずれか1つ以上である、請求項59に記載の使用。
  61. 癌が血液学的癌である、請求項59に記載の使用。
  62. 血液学的癌が表3の癌のいずれか1つ以上である、請求項61に記載の使用。
  63. 請求項41記載の化合物および該化合物を被験者に投与するための説明書を含むキット。
  64. 被験者が癌を有する、請求項63に記載のキット。
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