EA045216B1 - Производные 2-изоиндол-1,3,4-оксадиазола, применимые в качестве ингибиторов hdac6 - Google Patents
Производные 2-изоиндол-1,3,4-оксадиазола, применимые в качестве ингибиторов hdac6 Download PDFInfo
- Publication number
- EA045216B1 EA045216B1 EA202290847 EA045216B1 EA 045216 B1 EA045216 B1 EA 045216B1 EA 202290847 EA202290847 EA 202290847 EA 045216 B1 EA045216 B1 EA 045216B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- compound
- optionally substituted
- atom
- oxadiazol
- Prior art date
Links
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 title claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 13
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 title description 28
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 243
- -1 atoms halogens Chemical class 0.000 claims description 193
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 149
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 115
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 97
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 22
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 17
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 108010023925 Histone Deacetylase 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- AMVKEPBRXLHSGV-MOPGFXCFSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@@H]([C@@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@@H]([C@@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F AMVKEPBRXLHSGV-MOPGFXCFSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 61
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 60
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 21
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 15
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 13
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- FUCFOOWLEMZUID-MOPGFXCFSA-N FC=1C=CC(=NC=1)[C@H]([C@@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)[C@H]([C@@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O FUCFOOWLEMZUID-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 8
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 206010039281 Rubinstein-Taybi syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000005750 substituted cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- CZPJIRPNPMIBAE-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F Chemical compound BrCC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F CZPJIRPNPMIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPNIUWDORJDBDS-MSOLQXFVSA-N C1(CC1)[C@H]([C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H]([C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O MPNIUWDORJDBDS-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 4
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UQIIHZCRDHOFMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-methylphenyl)sulfonyl-pyridin-2-ylmethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=N1 UQIIHZCRDHOFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- IACCXWQKIQUVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)N=C1 IACCXWQKIQUVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 3
- ROCQODHXAQXOOX-MOPGFXCFSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@@H]([C@@H](O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@@H]([C@@H](O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F ROCQODHXAQXOOX-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 3
- FUCFOOWLEMZUID-RBUKOAKNSA-N FC=1C=CC(=NC=1)[C@@H]([C@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)[C@@H]([C@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O FUCFOOWLEMZUID-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 101000654734 Homo sapiens Septin-4 Proteins 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 102100032743 Septin-4 Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000007674 genetic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIOXBYCCNCNWPB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene;magnesium Chemical compound [Mg].FC1=CC=C(Br)C=C1 FIOXBYCCNCNWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXAKVYUHTODGNF-CYBMUJFWSA-N C1(CC1)[C@H](C(=O)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(=O)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O XXAKVYUHTODGNF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- GUYSXCSJJKCFOA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(C)C=CC(=C1)C(=O)NNC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC(=C1)C(=O)NNC(=O)OC(C)(C)C GUYSXCSJJKCFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- ORBXITAYBWDUJD-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)c1cc(ccc1C)C(=O)NN Chemical compound Cl.COC(=O)c1cc(ccc1C)C(=O)NN ORBXITAYBWDUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N Etizolam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N1C(C)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROCQODHXAQXOOX-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F ROCQODHXAQXOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPXLNQFCAYXJHR-RBUKOAKNSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@@H](C1=NC=CC=C1)O)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@@H](C1=NC=CC=C1)O)C1=NC=CC=C1)F JPXLNQFCAYXJHR-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 2
- GDMKPLNOINXVBZ-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)C)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)C)F GDMKPLNOINXVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFVRNVDCKDSOW-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC(=N1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound FC1=CC=CC(=N1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O QCFVRNVDCKDSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVNUTSMPKUWSKN-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=CC(=N1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)O Chemical compound FC1=CC=CC(=N1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)O HVNUTSMPKUWSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNJNQIIIPGIVEA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(C(=O)C1=NC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(C(=O)C1=NC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O CNJNQIIIPGIVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXGROTZXFKUOK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)=O ZMXGROTZXFKUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCAINZKRLDTTNA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O SCAINZKRLDTTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTXFVLASJDTBBU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O JTXFVLASJDTBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVHBHCHNSOAQJB-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound OC(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC=C1 RVHBHCHNSOAQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N beta-naphthoflavone Chemical compound O1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 OUGIDAPQYNCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004404 etizolam Drugs 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 2
- DMLGUJHNIWGCKM-DPFKZJTMSA-N tandospirone citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 DMLGUJHNIWGCKM-DPFKZJTMSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002301 trazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004857 zone melting Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-FKXFVUDVSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclopropan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-FKXFVUDVSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-enoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- QFVJNEASAAJIDF-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-cyclopropyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1CC1 QFVJNEASAAJIDF-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUTRFZNTTSPNOY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)propyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-4-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1C[NH+](CCCN2C3=CC(Cl)=CC=C3CCC3=CC=CC=C32)CCC1(C(=O)N)[NH+]1CCCCC1 UUTRFZNTTSPNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-2-one Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- MWFKCAONPRJVKK-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-6-isocyanato-1,3-benzodioxine Chemical compound C1=C(N=C=O)C=C2C(F)(F)OC(F)(F)OC2=C1 MWFKCAONPRJVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 2,4-disulfido-1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-diium Chemical compound S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C+](C)C IKQSNVOJJISMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-silylpropoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCCC[SiH3] OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylsilicon Chemical compound NCCC[Si] ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(C)C2C FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 6,6-dichlorohexan-1-amine Chemical compound NCCCCCC(Cl)Cl KTFUTPSBLYIILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HENWRHPVXMPQNF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=N1 HENWRHPVXMPQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000000846 Bartlett's test Methods 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005063 Bladder pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKLNONIVDFXQRX-UHFFFAOYSA-N Bromperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RKLNONIVDFXQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- NOTYXWDOFVFZBA-SECBINFHSA-N C1(CC1)[C@H](C(=O)N(C)OC)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H](C(=O)N(C)OC)NC(OC(C)(C)C)=O NOTYXWDOFVFZBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VDIAOXXIMXYGBV-KGLIPLIRSA-N C1(CC1)[C@H]([C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)[C@H]([C@@H](O)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC(C)(C)C)=O VDIAOXXIMXYGBV-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 101100124609 Caenorhabditis elegans zyg-12 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123613 Calcium receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- CHBRHODLKOZEPZ-UHFFFAOYSA-N Clotiazepam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N(C)C(=O)CN=C2C1=CC=CC=C1Cl CHBRHODLKOZEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122010 Corticotropin releasing factor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036988 Cyclin-dependent kinase 2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027666 Endometrial Stromal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUYCCGDUZQIIN-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C1=CC=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C1=CC=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F)F UMUYCCGDUZQIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXLNQFCAYXJHR-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C1=NC=CC=C1)O)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C1=NC=CC=C1)O)C1=NC=CC=C1)F JPXLNQFCAYXJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZMOXCIMSWUQZ-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C=1C=NC(=CC=1)C(F)(F)F)O)C1=CC=C(C=C1)F)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(C=1C=NC(=CC=1)C(F)(F)F)O)C1=CC=C(C=C1)F)F XMZMOXCIMSWUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYHJPMPOTNJAQN-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NC(=CC=1)OCC)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NC(=CC=1)OCC)F UYHJPMPOTNJAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVKEPBRXLHSGV-UHFFFAOYSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F AMVKEPBRXLHSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROCQODHXAQXOOX-RBUKOAKNSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@H](O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@H](O)C1=NC(=CC=C1)F)C1=NC=CC=C1)F ROCQODHXAQXOOX-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- AMVKEPBRXLHSGV-RBUKOAKNSA-N FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F Chemical compound FC(C1=NN=C(O1)C1=CC=C2CN(C(C2=C1)=O)[C@H]([C@H](O)C1=NC=C(C=C1)F)C1=NC=CC=C1)F AMVKEPBRXLHSGV-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- RKXRKNYWMAIYGL-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)O RKXRKNYWMAIYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCFOOWLEMZUID-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=NC=1)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O Chemical compound FC=1C=CC(=NC=1)C(C(O)C1=NC=C(C=C1)F)N1C(C2=CC(=CC=C2C1)C=1OC(=NN=1)C(F)F)=O FUCFOOWLEMZUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine enanthate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000737869 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101100230661 Homo sapiens HDAC6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006802 Lupus erythematosus panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N Nortriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMAVMCWQUHTHAQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC=C1 Chemical compound O=C(C(C1=NC=CC=C1)NC(OC(C)(C)C)=O)C1=NC=CC=C1 GMAVMCWQUHTHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010069423 Pharmacophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021604 Rhodium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033927 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104414 Sodium- and chloride-dependent GABA transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007296 Stetter synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010043781 Thyroiditis chronic Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010062225 Urinary tract pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 208000028505 alcohol-related disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011068 alcoholic psychosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical group NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 description 1
- SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)silyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)[SiH]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SQMFULTZZQBFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004037 bromperidol Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950001534 clocapramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001564 clomipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001054 clorazepate dipotassium Drugs 0.000 description 1
- 229960003622 clotiazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003932 cloxazolam Drugs 0.000 description 1
- ZIXNZOBDFKSQTC-UHFFFAOYSA-N cloxazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN2CCOC21C1=CC=CC=C1Cl ZIXNZOBDFKSQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N cyamemazine Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 SLFGIOIONGJGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004278 cyamemazine Drugs 0.000 description 1
- 108700042971 cyanomethemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003829 desipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-QDNHWIQGSA-N deuterio(deuteriomethylsulfinyl)methane Chemical compound [2H]CS(=O)C[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-QDNHWIQGSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical group C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHSEDTUUKDTIG-UHFFFAOYSA-L dipotassium clorazepate Chemical compound [OH-].[K+].[K+].C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 QCHSEDTUUKDTIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000018367 extragonadal germinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003940 fatty acid amidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960004930 fludiazepam Drugs 0.000 description 1
- ROYOYTLGDLIGBX-UHFFFAOYSA-N fludiazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F ROYOYTLGDLIGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000787 fluphenazine enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010574 gas phase reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006847 hereditary sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N hydron;methoxycyclopentane;chloride Chemical compound Cl.COC1CCCC1 CHPBYIAWGOLSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229960003220 hydroxyzine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000215 hyperchromic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000011824 leiomyosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229940040469 levomepromazine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960002532 methamphetamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical group CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical group COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCYLMYCHALQJR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C FDCYLMYCHALQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002441 nefazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N nickel;triphenylphosphane Chemical compound [Ni].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFBKRCXOTTUAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000013651 non-24-hour sleep-wake syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003039 nortriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N noxiptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=NOCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GPTURHKXTUDRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004461 noxiptiline Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCZBYPHZRWKFY-XIKOKIGWSA-N oxazolam Chemical compound C1([C@]23C4=CC(Cl)=CC=C4NC(=O)CN2C[C@H](O3)C)=CC=CC=C1 VCCZBYPHZRWKFY-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- 229950006124 oxazolam Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- HYYMPXVEPSKZOU-SPIKMXEPSA-N perphenazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 HYYMPXVEPSKZOU-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960004790 phenelzine sulfate Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000007315 pineal gland astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229960002153 prochlorperazine maleate Drugs 0.000 description 1
- CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N profenamine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 CDOZDBSBBXSXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960003269 reboxetine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002399 serotonin 2A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006209 tert-butylation Effects 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical group CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003797 tranylcypromine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004479 trihexyphenidyl hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVYBPLHWIEHEJ-UHFFFAOYSA-N tubastatin A Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2CC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 GOVYBPLHWIEHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему ингибирующей активностью по отношению к гистондезацетилазе (ниже в настоящем изобретении иногда обозначаемому, как HDAC), предпочтительно ингибирующей активностью по отношению к HDAC класса II, более предпочтительно ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, которое может быть применимо для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п.) и т.п., лекарственному средству, содержащему соединение и т.п.
Уровень техники
Известно, что аксон нерва играет важную роль в переносе фактора питания, нейротрансмиттере, органелле и т.п. в нервной клетке и нарушение функции аксона, дегенерация аксона и внутриклеточное накопление связывающего аксон белка тау наблюдаются при разных нейродегенеративных заболеваниях (непатентный документ 1 и непатентный документ 2). Заболевания, характеризующиеся внутриклеточным накоплением тау, совместно называют патологическими, как таупатия, они включают болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п. (непатентный документ 3). HDAC6 является ферментом, который играет роль в дезацетилировании компонента аксона, тубулина (непатентный документ 4), и известно, что микротрубочки, содержащие ацетилированный тубулин, вносят вклад в стабильность (непатентный документ 5). Кроме того, сообщают, что тубастатин А, обладающий ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, увеличивает ацетилирование тубулина в модели тауопатии на мышах и обладает терапевтической эффективностью (непатентный документ 6). Поэтому в указанных выше сообщениях отмечено, что ингибитор HDAC6 может быть терапевтическим лекарственным средством для болезни Альцгеймера и прогрессирующего супрануклеарного паралича путем стабилизации аксона.
В качестве гетероциклических соединений, например, известны следующие соединения.
(1) В патентном документе 1 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
CF3 о^1 / А \ R2 R3 χ^^Ύ^ \ ( Β где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
(2) В патентном документе 2 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
(3) В патентном документе 3 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболе- 1 045216 вания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
(4) В патентном документе 4 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
(5) В патентном документе 5 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
(6) В патентном документе 6 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC6 и эффективно для лечения следующих: опосредуемые с помощью HDAC6 заболевания (например, инфекции, опухоль, эндокринные/связанные с питанием/метаболические заболевания, психические нарушения и нарушения поведения, неврологические заболевания, заболевания глаз и прилежащих органов, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания пищеварительной системы, заболевания кожи и подкожной ткани, заболевания скелетномышечной системы и соединительной ткани или врожденные пороки развития, деформации и хромосомные аномалии).
(7) В патентном документе 7 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC6 и эффективно для лечения следующих: опосредуемые с помощью HDAC6 заболевания (например, инфекции, опухоль, эндокринные/связанные с питанием/метаболические заболевания, психические нарушения и нарушения поведения, неврологические заболевания, заболевания глаз и прилежащих органов, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания пищеварительной системы, заболевания кожи и подкожной ткани, заболевания скелетномышечной системы и соединительной ткани или врожденные пороки развития, деформации и хромосомные аномалии).
(8) В патентном документе 8 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC6 и эффективно для лечения следующих: опосредуемые с помощью HDAC6 заболевания (на- 2 045216 пример, инфекции, опухоль, эндокринные/связанные с питанием/метаболические заболевания, психические нарушения и нарушения поведения, неврологические заболевания, заболевания глаз и прилежащих органов, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания пищеварительной системы, заболевания кожи и подкожной ткани, заболевания скелетномышечной системы и соединительной ткани или врожденные пороки развития, деформации и хромосомные аномалии).
(9) В патентном документе 9 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC6 и эффективно для лечения следующих: опосредуемые с помощью HDAC6 заболевания (например, инфекции, опухоль, эндокринные/связанные с питанием/метаболические заболевания, психические нарушения и нарушения поведения, неврологические заболевания, заболевания глаз и прилежащих органов, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, заболевания пищеварительной системы, заболевания кожи и подкожной ткани, заболевания скелетномышечной системы и соединительной ткани или врожденные пороки развития, деформации и хромосомные аномалии).
(10) В патентном документе 10 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: эпилепсия, синдром нарушения внимания, депрессия, состояние тревоги, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и т.п.
(11) В патентном документе 11 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: инфекционные заболевания, опухоли, эндокринные заболевания, связанные с питанием и метаболические заболевания и т.п.
(12) В патентном документе 12 раскрыто соединение, описывающееся следующей формулой:
где каждый символ является таким, как определено в этом документе, которое является ингибитором HDAC и эффективно для лечения следующих: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, метаболические/костно-суставные дегенеративные заболевания, нейродегенеративные заболевания/заболевания центральной нервной системы (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера (слабоумие типа Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия), неопластические заболевания и т.п.
Перечень документов
Патентные документы.
Патентный документ 1: WO 2016/031815.
Патентный документ 2: WO 2017/014321.
Патентный документ 3: WO 2017/014170.
Патентный документ 4: WO 2017/033946.
Патентный документ 5: WO 2019/027054.
Патентный документ 6: WO 2017/018803.
Патентный документ 7: WO 2017/018804.
Патентный документ 8: WO 2017/018805.
Патентный документ 9: WO 2017/023133.
Патентный документ 10: WO 2018/165520.
Патентный документ 11: WO 2020/022794.
Патентный документ 12: WO 2020/158762.
- 3 045216
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: Front Cell Neurosci., 9,343 (2015).
Непатентный документ 2: Neuromolecular Med., 2:89-99 (2002).
Непатентный документ 3: Cold Spring Harb Perspect Med., 2:a006254 (2012).
Непатентный документ 4: Nature, 417:455-458 (2002).
Непатентный документ 5: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 107:21238-21239 (2010).
Непатентный документ 6: Alzheimer’s Res. Ther., 6:12 (2014).
Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением.
Настоящее изобретение относится к получению гетероциклического соединения, обладающего ингибирующим воздействием на HDAC, которое эффективно для лечения следующих: заболевания центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п.) и т.п., и лекарственному средству, содержащему соединение.
Способы решения задач.
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанных выше задач и установили, что соединение, описывающееся следующей формулой (I), обладает превосходным ингибирующим воздействием на HDAC и на основании этих данных завершили настоящее изобретение.
Соответственно настоящее изобретение относится к следующему.
1. Соединение, описывающееся формулой (I)
где R означает необязательно замещенную циклическую группу и R означает необязательно замещенную циклическую группу, или его соль (ниже в настоящем изобретении иногда называющееся как соединение (I)).
2. Соединение или соль по указанному выше параграфу 1, которое описывается формулой (I’)
где каждый символ является таким, как определено в приведенном выше параграфе 1.
3. Соединение или соль по указанному выше параграфу 1, где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена, (ii) цианогруппа и (iii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена, (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппа, или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу; и
R2 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (2) С6_14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена и (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена, (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппа, или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу.
4. Соединение или соль по указанному выше параграфу 1, где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно
- 4 045216 замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена, (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппа; и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена и (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена, (ii) C1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппа.
5. Соединение или соль по указанному выше параграфу 1, где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов; и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов.
6. 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1,2-ди(nиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-Ш-изоиндол-1-он или его соль.
7. 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он или его соль.
8. 2-[(1R,2R)-1,2-Бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он или его соль.
9. Лекарственное средство, содержащее соединение или соль по указанному выше параграфу 1.
10. Лекарственное средство по указанному выше параграфу 9, которое является ингибитором гистондезацетилазы 6.
11. Лекарственное средство по указанному выше параграфу 9, которое является средством для профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича.
12. Соединение или соль по указанному выше параграфу 1 для применения для профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича.
13. Способ ингибирования гистондезацетилазы 6 у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли по указанному выше параграфу 1 млекопитающему.
14. Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича у млекопитающего, который включает введение эффективного количества соединения или соли по указанному выше параграфу 1 млекопитающему.
15. Применение соединения или соли по указанному выше параграфу 1 для получения средства для профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича.
Эффект изобретения.
Соединение (I) обладает ингибирующей активностью по отношению к HDAC6 и может быть применимо для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п.) и т.п.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведена зависимость, показывающая увеличение содержания ацетилированного тубулина в головном мозге мыши с помощью соединения примера 1. По вертикальной оси отложена относительная степень ацетилирования тубулина и по горизонтальной оси отложена доза (мг/кг).
На фиг. 2 приведена зависимость, показывающая увеличение содержания ацетилированного тубулина в головном мозге мыши с помощью соединения примера 3. По вертикальной оси отложена относительная степень ацетилирования тубулина и по горизонтальной оси отложена доза (мг/кг).
На фиг. 3 приведена зависимость, показывающая увеличение содержания ацетилированного тубулина в головном мозге мыши с помощью соединения примера 5. По вертикальной оси отложена относительная степень ацетилирования тубулина и по горизонтальной оси отложена доза (мг/кг).
На фиг. 4 приведена зависимость, показывающая влияние на улучшение познавательной способности мышей с помощью соединения примера 1. По вертикальной оси отложена относительная длительность времени различения новизны (%) и по горизонтальной оси отложена доза (мг/кг).
На фиг. 5 приведена зависимость, показывающая влияние на улучшение познавательной способности мышей с помощью соединения примера 3. По вертикальной оси отложена относительная длительность времени различения новизны (%) и по горизонтальной оси отложена доза (мг/кг).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение описано подробно.
- 5 045216
Ниже приведено определение каждого символа, использующегося в формуле (I).
R1 и R2 являются одинаковыми или разными и каждый означает необязательно замещенную циклическую группу. Примеры циклической группы необязательно замещенной циклической группы включают углеводородную циклическую группу и гетероциклическую группу.
Примеры углеводородной циклической группы включают С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, адамантил и т.п.), С3-10 циклоалкенильную группу (например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), Сб-14 арильную группу (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил) и т.п.
Примеры гетероциклической группы включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая содержит в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: атом азота, атом серы и атом кислорода.
Примеры ароматической гетероциклической группы включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: атом азота, атом серы и атом кислорода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и т.п.; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно биили трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенолопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имдазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
Примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-14-членную (предпочтительно 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из следующих: атом азота, атом серы и атом кислорода.
Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и т.п.; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензоизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидризохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-в-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидризохинолил и т.п.
Предпочтительные примеры 7-10-членной мостиковой гетероциклической группы включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
Примеры необязательно замещенной циклической группы, обозначенной с помощью R1 или R2, включают циклическую группу необязательно содержащую заместитель (заместители), выбранный из следующей группы заместителей А.
Количество заместителей в необязательно замещенной циклической группе равно, например, от 1 до 3. Если количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Группа заместителей А.
(1) Атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод);
(2) нитрогруппа;
- 6 045216 (3) цианогруппа;
(4) оксогруппа;
(5) гидроксигруппу;
(6) необязательно галогенированная C1-6 алкоксигруппа (например, метоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, этоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, 4,4,4-трифторбутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа);
(7) С6-14 арилоксигруппа (например, феноксигруппа, нафтоксигруппа);
(8) С7-16 арилалкилоксигруппа (например, бензилоксигруппа);
(9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси);
(10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолиноксигруппа, пиперидинилоксигруппа);
(11) C1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетоксигруппа, пропаноилоксигруппа);
(12) С6.14 арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилоксигруппа, 1-нафтоилоксигруппа, 2-нафтоилоксигруппа);
(13) C1-6 алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилоксигруппа, этоксикарбонилоксигруппа, пропоксикарбонилоксигруппа, бутоксикарбонилоксигруппа);
(14) моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилоксигруппа, этилкарбамоилоксигруппа, диметилкарбамоилоксигруппа, диэтилкарбамоилоксигруппа);
(15) С6-14 арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилоксигруппа, нафтилкарбамоилоксигруппа);
(16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилоксигруппа);
(17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилоксигруппа, пиперидинилкарбонилоксигруппа);
(18) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилоксигруппа, трифторметилсульфонилоксигруппа);
(19) С6-14 арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (группами) (например, фенилсульфонилоксигруппа, толуолсульфонилоксигруппа);
(20) необязательно галогенированная C1-6 алкилтиогруппа (например, метилтиогруппа, дифторметилтиогруппа, трифторметилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, 4,4,4-трифторбутилтиогруппа, пентилтиогруппа, гексилтиогруппа);
(21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа (например, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенолопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имдазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил);
(22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа (например, азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил, дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензоизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидризохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-в-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидризохинолил);
(23) формильная группа;
(24) карбоксигруппа;
(25) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа (например, ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил);
- 7 045216 (26) С6-14 арилкарбонильная группа (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил);
(27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, никотиноил, изоникотиноил, теноил, фуроил);
(28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа (например, морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил);
(29) C1-6 алкоксикарбонильная группа (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил);
(30) С6-14 арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил);
(31) С7-16 арилалкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил);
(32) карбамоильная группа;
(33) тиокарбамоильная группа;
(34) моно- или дu-Cl.6 алкилкарбамоильная группа (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, К-этил-К-метилкарбамоил);
(35) С6-14 арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил);
(36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил);
(37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил);
(38) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонильная группа (например, метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил);
(39) С6-14 арилсульфонильная группа (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил,
2-нафтилсульфонил);
(40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил);
(41) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфинильная группа (например, метилсульфинил, этилсульфинил);
(42) С6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил);
(43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил);
(44) аминогруппа;
(45) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппа (например, метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, дибутиламиногруппа, К-этил-К-метиламиногруппа);
(46) моно- или ди-С6-14 ариламиногруппа (например, фениламиногруппа);
(47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламиногруппа);
(48) С7-16 арилалкиламиногруппа (например, бензиламиногруппа);
(49) формиламиногруппа;
(50) C1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламиногруппа, пропаноиламиногруппа, бутаноиламиногруппа);
(51) (Ci-6 алкил)(С1-6 алкилкарбонил)аминогруппа (например, К-ацетил-К-метиламиногруппа);
(52) С6-14 арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламиногруппа, нафтилкарбониламиногруппа);
(53) C1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламиногруппа, этоксикарбониламиногруппа, пропоксикарбониламиногруппа, бутоксикарбониламиногруппа, третбутоксикарбониламиногруппа);
(54) С7-16 арилалкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламиногруппа);
(55) C1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа);
(56) С6-14 арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (группами) (например, фенилсульфониламиногруппа, толуолсульфонил аминогруппа);
(57) необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа (например, метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил);
(58) С2-6 алкенильная группа (например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гексенил);
(59) С2-6 алкинильная группа (например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил,
- 8 045216
3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил,
4-гексинил, 5-гексинил, 4-метил-2-пентинил);
(60) С3.ю циклоалкильная группа (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, адамантил);
(61) С3.ю циклоалкенильная группа (например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил); и (62) С6_14 арильная группа (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил).
R1 предпочтительно означает (1) С3.1о циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора);
(2) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) цианогруппа, и (iii) C1.6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора);
(3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу); или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил).
R1 более предпочтительно означает (1) С3_10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу).
R1 особенно предпочтительно означает (1) С3_10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил); или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора).
R2 предпочтительно означает (1) С3_10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора);
(2) С6.14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора);
(3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих: (i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1.6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора) и (iii) C1.6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу); или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил).
R2 более предпочтительно означает (1) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пи-
- 9 045216 ридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу).
R2 особенно предпочтительно означает (1) С6.14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора); или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора).
Предпочтительным соединением является соединение (I), где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), (2) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) цианогруппа, и (iii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу), или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил); и
R2 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), (2) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу), или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил).
Более предпочтительным соединением является соединение (I), где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу); и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
- 10 045216 (i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу).
Особенно предпочтительным соединением является соединение (I), где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора), или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора).
Конфигурация соединения (I) предпочтительно описывается формулой (I') где каждый символ является таким, как определено выше (ниже в настоящем изобретении иногда называющееся, как соединение (I')).
Примерами вариантов осуществления соединения (I) являются следующие соединения: соединение (I'-1) и соединение (I'-2).
Соединение (I'-1).
Соединение (I'), где
R1 означает необязательно замещенную углеводородную циклическую группу; и
R2 означает необязательно замещенную углеводородную циклическую группу.
Соединение (I'-1а).
Соединение (I'), где
R1 означает (1) С3.10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), или (2) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) цианогруппа, и (iii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); и
R2 означает (1) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), или (2) С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора).
Соединение (I'-1b).
Соединение (I'), где
R1 означает С3.10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); и
R2 означает С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от
- 11 045216 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), и (ii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора).
Соединение (I'-1c).
Соединение (I'), где
R1 означает С3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), и
R2 означает С6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора).
Соединение (1'-2).
Соединение (I'), где
R1 означает необязательно замещенную гетероциклическую группу, и
R2 означает необязательно замещенную гетероциклическую группу.
Соединение (1'-2а).
Соединение (I'), где
R1 означает (1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) Ci-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу), или (2) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил); и
R2 означает (1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу), или (2) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидропиранил).
Соединение (I'-2b).
Соединение (I'), где
R1 означает
5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора), (ii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу); и
R2 означает 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
(i) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (ii) C1-6 алкильная группа (например, метил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора), и (iii) C1-6 алкоксигруппу (например, этоксигруппу).
Соединение (1'-2с).
Соединение (I'), где
R1 означает 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора); и
R2 означает 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов (например, атома фтора, атома хлора).
Конкретные примеры соединения (I) включают соединения примеров 1-150. Из них предпочтительно соединение (I) 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1 R,2R)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (пример 1) или его соль, 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] -2-[(1 R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1 H-изоиндол- 1-он
- 12 045216 (пример 3) или его соль, 2-[(1R,2R)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (пример 5) или его соль, 6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2-[(1 R,2R)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1Hизоиндол-1-он (пример 7) или его соль или 2-[(1R,2S)-1-циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (пример 9) или его соль, более предпочтительно 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оkсαдиαзол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-гидроkси-1,2-ди(nиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он (пример 1) или его соль, 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил] -2-[(1 R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1 H-изоиндол- 1-он (пример 3) или его соль или 2-[(1R,2R)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (пример 5) или его соль.
Если соединение (I) находится в форме соли, его примеры включают соли металлов, соль аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислой аминокислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочного металла, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п.; соли щелочноземельного металла, такие как кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и т.п.; соль алюминия и т.п. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дихлоргексиламином, К,К'-дибензилэтилендиамином и т.п. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Из них предпочтительна фармацевтически приемлемая соль. Например, если соединение содержит кислотную функциональную группу, его примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая и т.п.), соли щелочноземельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль и т.п.) и т.п., соль аммония и т.п., и, если соединение содержит щелочную функциональную группу, его примеры включают соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Методика получения.
Методика получения соединения (I) описана ниже.
Исходное соединение и использующийся реагент и соединение, полученное на каждой стадии по следующей методике получения, все могут быть в форме соли и примеры такой соли включают аналогичные солям соединения (I) и т.п.
Если соединение, полученное на каждой стадии, находится в свободной форме, его можно превратить в реальную соль по общеизвестной методике. Если соединение, полученное на каждой стадии, является солью, его можно превратить в реальную свободную форму или другую соль по общеизвестной методике.
Соединение, полученное на каждой стадии можно использовать непосредственно в качестве реакционной смеси или как неочищенный продукт для следующей реакции. Альтернативно соединение, полученное на каждой стадии можно выделить из реакционной смеси и очистить по общеизвестной методике, например, с помощью средств разделения, таких как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционная дистилляция, хроматография и т.п.
Если исходное соединение и использующийся реагент на каждой стадии имеются в продаже, также можно использовать непосредственно имеющийся в продаже продукт.
В реакции на каждой стадии, если время реакции меняется в зависимости от типа использующегося реагента и растворителя, оно обычно составляет 1 мин-48 ч, предпочтительно 10 мин-8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, если температура реакции меняется в зависимости от типа использующегося реагента и растворителя, она обычно составляет -78-300°С, предпочтительно -78-150°С, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии, если давление меняется в зависимости от типа использующегося реагента и растворителя, оно обычно составляет 1-20 атм., предпочтительно 1-3 атм., если не указано иное.
Микроволновый синтезатор, такой как Initiator производства фирмы Biotage и т.п., можно использовать в реакции на каждой стадии. Если температура реакции меняется в зависимости от типа исполь- 13 045216 зующегося реагента и растворителя, она обычно находится в диапазоне комнатная температура-300°С, предпочтительно 50-250°С, если не указано иное. Если время реакции меняется в зависимости от типа использующегося реагента и растворителя, оно обычно составляет 1 мин-48 ч, предпочтительно 1 мин-8 ч, если не указано иное.
В реакции на каждой стадии реагент используют в количестве, равном 0,5-20 экв., предпочтительно 0,8-5 экв. в пересчете на субстрат, если не указано иное. Если реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве, равном 0,001-1 экв., предпочтительно 0,01-0,2 экв. в пересчете на субстрат. Если реагент используют в качестве растворителя для реакции, реагент используют в количестве, необходимом для растворения.
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии проводят без растворителя или путем растворения или суспендирования исходного соединения в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают описанные в примерах и следующие растворители.
Спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.п.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.п.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.п.;
амиды: %К-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и т.п.;
нитрилы: ацетонитрил и т.п.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.п.;
ароматические органические основания: пиридин и т.п.;
ангидриды: уксусный ангидрид и т.п.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п.;
сложные эфиры: этилацетат и т.п.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.п.;
вода.
Указанный выше растворитель можно использовать в виде смеси двух или большего количества их типов в подходящем отношении.
Если основание используют в реакции на каждой стадии, его примеры включают описанные в примерах и следующие основания.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия и т.п.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7ундецен, имидазол, пиперидин и т.п.;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.п.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п.; литийорганические соединения: н-бутиллитий и т.п.
Если кислоту или кислотный катализатор используют в реакции на каждой стадии, его примеры включают описанные в примерах и следующие кислоты и кислотные катализаторы.
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п.;
кислота Льюиса: комплекс трифторид бора - диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.п.
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии проводят по общеизвестной методике, например, по методике, описанной в Jikken Kagaku Kouza, 5th edition, vol. 13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol. 14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd edition (L.F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, vol. l-14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 и т.п., или по методике, описанной в примерах.
На каждой стадии реакцию введения или удаления защитной группы функциональной группы проводят по общеизвестной методике, например по методике, описанной в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed, Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts); Protecting Groups 3rd ed,
- 14 045216
Thieme, 2004 (P.J. Kocienski) и т.п., или по методике, описанной в примерах.
Примеры защитной группы гидроксигруппы спирта и т.п. и фенольной гидроксигруппы включают защитные группы простого эфирного типа, такие как метоксиметиловая эфирная, бензиловая эфирная, трет-бутилдиметилсилиловая эфирная, тетрагидропираниловая эфирная и т.п.; карбоксилатные защитные группы типа сложного эфира, такие как ацетатная и т.п.; сульфонатные защитные группы типа сложного эфира, такие как метансульфонатная и т.п.; защитные группы типа карбонатного сложного эфира, такие как трет-бутилкарбонатная и т.п., и т.п.
Примеры защитной группы карбонильной группы альдегида включают защитные группы ацетального типа, такие как диметилацетальная и т.п.; циклические защитные группы ацетального типа, такие как 1,3-диоксановая и т.п., и т.п.
Примеры защитной группы карбонильной группы кетона включают защитные группы кетального типа, такие как диметилкетальная и т.п.; циклические защитные группы кетального типа, такие как 1,3-диоксановая и т.п.; защитные группы оксимного типа, такие как О-метилоксимная и т.п.; защитные группы гидразонного типа, такие как N, N-диметилгидразонная и т.п., и т.п.
Примеры защитной группы карбоксигруппы включают защитные группы типа сложного эфира, такие как метиловая сложноэфирная и т.п.; защитные группы амидного типа, такие как N,N-диметиламидная и т.п., и т.п.
Примеры защитной группы тиола включают защитные группы простого эфирного типа, такие как бензилиловая тиоэфирная и т.п.; защитные группы типа сложного эфира, такие как тиоацетатная, тиокарбонатная, тиокарбаматная и т.п., и т.п.
Примеры защитной группы аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и т.п., включают защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбаматная и т.п.; защитные группы амидного типа, такие как ацетамидная и т.п.; защитные группы алкиламинового типа, такие как N-трифенилметиламинная и т.п.; защитные группы сульфонамидного типа, такие как метансульфонамидная и т.п., и т.п.
Защитные группы можно удалять по общеизвестной методике, например, по методике с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокармабата натрия, тетрабутиламмонийфторида, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида) и т.п., по методике восстановления и т.п.
Если реакцию восстановления проводят на каждой стадии, примеры использующегося восстановительного реагента включают гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), борогидрид натрия, тетраметиламмонийтриацетоксиборогидрид и т.п.; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиная кислота; триэтилсилан и т.п. Если восстанавливают углерод-углеродную двойную связь или тройную связь, можно использовать методику с применением катализатора, такого как палладий на угле, катализатор Линдлара и т.п.
Если реакцию окисления проводят на каждой стадии, примеры использующегося окислительного реагента включают пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и т.п.; перхлораты, такие как тетрабутиламмонийперхлорат и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т.п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т.п.; перйодаты, такие как перйодат натрия и т.п.; реагенты гипервалентного йода, такие как йодозилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т.п.; реагенты, содержащие свинец, такие как тетраацетат свинца и т.п.; реагенты, содержащие хром, такие как пиридинийхлорхромат (РСС), пиридинийдихромат (PDC), реагент Джонса и т.п.; галогенсодержащие соединения, такие как Nбромсукцинимид (NBS) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п.
Если реакцию радикальной циклизации проводят на каждой стадии, примеры использующегося радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и т.п.; растворимые в воде радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цикопентановая кислота (АСРА) и т.п.; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид и т.п. Примеры использующегося радикального реагента включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафениилдисилан, дифенилсилан, самариййодид и т.п.
Если реакцию Виттига проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и т.п. Алкилиденфосфораны можно получить по общеизвестной методике, например, по реакции соли фосфония с сильным основанием.
Если реакцию Хорнера-Эммонса проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента включают фосфоноацетаты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и т.п.
Если реакцию Фриделя-Крафтса проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида кислоты или комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего средства (например, алкилгалогенида, спирта, олефина и т.п.). Альтернативно также можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту вместо кислоты Льюиса и ан- 15 045216 гидрид, такой как уксусный ангидрид и т.п. также можно использовать вместо хлорангидрида кислоты.
Если реакцию ароматического нуклеофильного замещения проводят на каждой стадии, в качестве реагентов используют нуклеофил (например, амин, имидазол и т.п.) и основание (например, органическое основание и т.п.).
Если реакцию нуклеофильного присоединения карбаниона, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения Михаэля) карбаниона или реакцию нуклеофильного замещения карбанионом проводят на каждой стадии, примеры основания, использующегося для генерации карбаниона, включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
Если реакцию Гриньяра проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.п.; и алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийбромид и т.п. Реагент Гриньяра можно получить по общеизвестной методике, например, по реакции алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием или из комплекса изопропилмагнийхлорид-хлорид лития в эфире, тетрагидрофуране и т.п. в качестве растворителя.
Если реакцию конденсации Кнёвенагеля проводят на каждой стадии, в качестве реагента используют соединение, обладающее активированной метиленовой группой с двумя электроноакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.п.), и основание (например, органическое основание, алкоксид металла, неорганическое основание).
Если реакцию Вильсмайера-Хака проводят на каждой стадии, в качестве реагента используют фосфорилхлорид и производное амида (например, N,N-диметилформамид и т.п.).
Если реакцию азидирования спирта, алкилгалогенид или сульфонат проводят на каждой стадии, примеры использующегося азидирующего реагента включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Например, для реакции азидирования спирта используют методику с применением дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), методику с применением триметилсилилазида и кислоты Льюиса, методику с применением дифенилфосфорилазида, трифенилфосфина и азодикарбоксилата и т.п.
Если реакцию восстановительного аминирования проводят на каждой стадии, примеры использующегося восстановительного реагента включают триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т.п. Если субстратом является амин, примеры использующегося карбонила включают параформальдегид, альдегиды, такие как ацетальдегид и т.п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Если субстратом является карбонил, примеры использующегося амина включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т.п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п., и т.п.
Если реакцию Мицунобу проводят на каждой стадии, в качестве реагента используют азодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и т.п.) и трифенилфосфин.
Если реакцию реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования производных мочевины проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента включают ацилгалогениды, такие как хлорангидриды кислоты, бромангидриды кислоты и т.п.; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды, активированные сложные эфиры, сульфаты и т.п. Примеры реагента, активирущие карбоновую кислоту, включают карбодиимидные конденсирующие реагенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (EDC HCl) и т.п.; триазиновые конденсирующие реагенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид-н-гидрат (DMT-MM) и т.п.; карбонатные конденсирующие реагенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.; дифенилфосфорилазид (DPPA); бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфониевую соль (реагент ВОР); 2-хлор-1-метилпиридиниййодид (реагент Микаяма); тионилхлорид; низшие алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат и т.п.; О-(7-αзαбензотриαзол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрαметилуронийгексαфторфосфαт (HATU); серная кислота; их комбинации и т.п. Если используют карбодиимидный конденсирующий реагент, к реакционной системе можно прибавить добавку, такую как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и т.п.
Если реакцию сочетания проводят на каждой стадии, примеры использующегося катализатора на основе металла включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценхлорид палладия(П) и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и т.п.; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(Ш) и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(I) и т.п.; соединения платины и т.п. Кроме того, к реакционной системе можно добавить основание и его примеры включают неорганические основания и т.п.
Если реакцию тиокарбонилирования проводят на каждой стадии, в качестве тиокарбонилирующего реагента обычно используют пентасульфид фосфора. Альтернативно реагент, содержащий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (например, 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и т.п.) также можно использовать вместо пентасульфида фосфора.
Если реакцию галогенирования проводят на каждой стадии, примеры использующегося галогени- 16 045216 рующего реагента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид, трихлоризоциануровую кислоту и т.п. Кроме того, реакцию можно ускорить путем использования в реакционной системе радикального инициатора, такого как нагрев, освещение, бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т.п.
Если реакцию галогенирования гидроксигруппы проводят на каждой стадии, примеры использующегося галогенирующего реагента включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п. для хлорирования, 48% бромистоводородную кислоту и т.п. для бромирования. Кроме того, можно использовать методику получения алкилгалогенида по реакции спирта с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода и т.п. Альтернативно также можно использовать методику получения алкилгалогенида за две стадии, включающую превращение спирта в соответствующий сульфонат и затем реакцию сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
Если реакцию Арбузова проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
Если реакцию этерификации сульфоната проводят на каждой стадии, примеры использующегося сульфирующего реагента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и т.п.
Если реакцию гидролиза проводят на каждой стадии, в качестве реагента используют кислоту или основание. Для реакции кислотного гидролиза трет-бутилового эфира можно добавить муравьиную кислоту, триэтилсилан и т.п. для восстановительного захвата трет-бутилового катиона, который образуется одновременно.
Если реакцию дегидратации проводят на каждой стадии, примеры использующегося дегидратирующего реагента включают серную кислоту, дипентаоксид фосфора, оксихлорид фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и т.п.
Если реакцию алкилирования проводят на каждой стадии, в качестве реагентов используют электрофил (например, алкилгалогенид и т.п.) и основание (например, органическое основание, неорганическое основание, алкоксид металла, амид металла и т.п.).
Если реакцию цианирования проводят на каждой стадии, примеры использующегося реагента включают цианиды металлов, такие как цианид меди, цианид калия и т.п.
Соединение (I) можно получить по методикам получения, приведенным на следующей схеме 1 или схеме 2. Каждый символ в формулах на схемах является таким, как определено выше, если не указано иное.
Кроме того, соединение (I) можно получить путем проведения реакции введения защитной группы, реакции удаления защитной группы, реакции амидирования, реакции сульфонамидирования, реакции образования производных мочевины, реакции карбамоилирования, реакции алкилирования, реакции Мицунобу, реакции гидрирования, реакции окисления, реакции восстановления, реакции галогенирования, реакции сочетания, реакции нуклеофильного присоединения карбаниона, реакции Гриньяра, реакции дезоксофторирования, реакции дегидратации и т.п. по отдельности или двух или большего количества из них в комбинации.
Указанное ниже соединение (Ia) (соединение (I), где R1 представляет собой R1a) можно получить по методике, приведенной на следующей схеме 1. R1a означает необязательно замещенную циклопропильную группу, необязательно замещенную С6_14 арильную группу или необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу. Другие обозначения являются такими, как определено выше.
- 17 045216
Схема 1
Соединение (4) можно получить путем введения соединения (2) в реакцию сочетания с соединением (3) с использованием палладиевого катализатора и основания в атмосфере монооксида углерода. Примеры палладиевого катализатора включают комбинацию 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена (alias: Xantphos) и бис(дибензилиденацетон)палладия(0) и т.п. Примеры основания включают N, N-дициклогексилметиламин.
Соединение (7) можно получить путем введения соединения (6) в реакцию дигидратационной циклизации. Комбинацию реагента Берджеса или п-толуолсульфонилхлорида и основания используют в качестве реагента. Примеры основания включают указанные выше органические основания (например, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин и т.п.).
Соединение (12) можно получить путем введения соединения (9), соединения (10) и соединения (11) в реакцию трехкомпонентной конденсации. Примеры использующегося реагента включают муравьиную кислоту.
Соединение (14) можно получить путем введения соединения (12) в реакцию Стеттера с соединением (13). Комбинацию 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийбромида и основания используют в качестве реагента. Примеры основания включают триэтиламин.
Соединение (15) можно получить путем введения соединения (14) в реакцию восстановления. Примеры использующегося реагента включают борогидрид натрия и три(втор-бутил)борогидрид калия. В качестве стереоизомеров продукта получают только анти-форму (15а), приведенную ниже, или смесь анти-формы (15а) и син-формы (15b), приведенную ниже (стереохимическая конфигурация формулы является относительной).
(15а) (15b)
Соединение (Ia) можно получить путем введения соединения (16) в реакцию алкилирования с соединением (8), затем в реакцию циклизации. После реакции циклизации проводят реакцию алкилирования, но ее можно провести постадийно. В этом случае реакцию циклизации можно провести в щелочной или кислой среде. Примеры основания включают триэтиламин, DIPEA, ацетат калия и т.п. Примеры использующейся кислоты включают уксусную кислоту и т.п.
Указанное ниже соединение (Ib) (соединение (I), где R1 представляет собой R1b) можно получить из
- 18 045216 соединения (17) по методике, приведенной на следующей схеме 2. R1b означает необязательно замещенную циклоалкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильную группу, необязательно замещенную 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу.
X означает атом галогена. Другие обозначения являются такими, как определено выше.
рМе
Me-N Ηα λ
Н _
О ов) )—\ R1b реакция амидирования
HN—( ---------НО (17)
0-7 R1b “%
Me-N ЬМе (19)
R2—МдХ (20) реакция Гриньяра
R2—Li (21) реакция нуклеофильного замещения карбанионом
HN—(
R2 (22)
M Dib реакция удаления , , __/ защитной группы * он R2
R,b
Н2Ы—( Voh
R2
Вг (в) реакция алкилирования Е N-N и реакция циклизации )—\
------------------с О
R1b
ОН R2 (1Ь) (23) (24)
Схема 2
Соединение (23) можно получить путем введения соединения (22) в реакцию восстановления. Примеры использующегося реагента включают борогидрид натрия и три(втор-бутил)борогидрид калия. Альтернативно также можно использовать комбинацию триизопропоксида алюминия и 2-пропанола. В качестве стереоизомеров продукта получают только анти-форму (23 а), приведенную ниже, или смесь антиформы (23 а) и син-формы (23b), приведенную ниже (стереохимическая конфигурация формулы является относительной).
Соединение (Ib) можно получить путем введения соединения (24) в реакцию алкилирования с соединением (8), затем в реакцию циклизации. После реакции циклизации проводят реакцию алкилирования, но ее можно провести постадийно. В этом случае реакцию циклизации можно провести в щелочной или кислой среде. Примеры основания включают триэтиламин, DIPEA, ацетат калия и т.п. Примеры использующейся кислоты включают уксусную кислоту и т.п.
Соединения (2), (3), (9), (10), (11), (13), (17), (18), (20) и (21), которые используют в качестве сырья в каждой методике получения, могут быть легко куплены или их можно получить по общеизвестной ме тодике.
Если происходит изомеризация, конфигурационные изомеры (Е, Z формы) соединения (I) можно выделить и очистить, например, с помощью обычных средств разделения, такие как экстракция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п. и получить чистое соединение. Кроме того, соответствующий чистый изомер также можно получить путем изомеризации двойной связи с использованием нагревания, кислотного катализатора, комплекса переходнога металла, катализатора на основе металла, радикального катализатора, освещения, сильно основного катализатора и т.п., по методике, описанной в Shin Jikken Kagaku Kouza, 14 (The Chemical Society of Japan ed.), p. 251 to 253; или 4th edition Jikken Kagaku Kouza, 19 (The Chemical Society of Japan ed.), p. 273 to 274; или аналогичной методике.
Соединение (I) содержит стереоизомер в зависимости от типа заместителя и каждый стереоизомер и их смесь входят в настоящее изобретение.
Соединение (I) может быть гидратом или не гидратом.
Если конкретный продукт получен в свободной форме по указанной выше реакции, его можно превратить в соль по обычной методике, или если конкретный продукт получен в виде соли, его можно превратить в свободную форму или другую соль по обычной методике. Полученное таким образом соединение (I) также можно выделить из реакционной смеси и очистить по известной методике, такой как межфазный перенос, концентрирование, экстракция растворителем, дистилляция, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если соединение (I) содержит конфигурационный изомер, диастереоизомер, конформер и т.п., при желании каждый можно выделить по указанным выше методикам разделения и очистки. Кроме того,
- 19 045216 если соединение (I) является рацемическим, d-форму и 1-форму можно выделить с помощью обычного оптического разделения, такого как препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (препаративная ВЭЖХ), надкритическая жидкостная хроматография (препаративная SFC) и т.п.
Полученное таким образом соединение (I), другой промежуточный продукт реакции и исходные соединения можно выделить из реакционной смеси и очистить по общеизвестной методике, такой как, например, экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрование, дистилляция, перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (препаративная ВЭЖХ), препаративная жидкостная хроматография при умеренном давлении (препаративная ЖХ при умеренном давлении) и т.п.
Соль соединения (I) можно получить по общеизвестной методике. Например, если соединение (I) является основным соединением, его можно получить путем добавления неорганической кислоты или органической кислоты, или если соединение (I) является кислым соединением, путем добавления органического основания или неорганического основания.
Если соединение (I) содержит оптический изомер, каждый оптический изомер и их смесь входят в объем настоящего изобретения и эти изомеры при желании можно подвергнуть оптическому разделению или их соответственно можно получить по общеизвестной методике.
Соединение (I) может быть кристаллом.
Кристалл соединения (I) можно получить по общеизвестной методике кристаллизации.
Примеры методики кристаллизации включают методику кристаллизации из раствора, методику кристаллизации из паров, методику кристаллизации из расплава и т.п.
Методика кристаллизации из раствора является типичной методикой смещения ненасыщенного состояния в перенасыщенное состояние путем изменения фактором, влияющих на растворимость соединений (состав растворителя, рН, температура, ионная сила, окислительно-восстановительное состояние и т.п.) или количества растворителя. Его конкретные примеры включают методику концентрирования, методику медленного охлаждения, методику реакции (методику диффузии, методику электролиза), методику гидротермического роста, флюсовую методику и т.п. Примеры использующегося растворителя включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.п.), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), нитрилы (например, ацетонитрил и т.п.), кетоны (например, ацетон и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), амиды кислот (например, К,К-диметилформамид и т.п.), сложные эфиры (например, этилацетат, изопропилацетат и т.п.), спирты (например, метанол, этанол, 2-пропанол и т.п.), воду и т.п. Эти растворители используют по отдельности или в комбинации двух или большего количества в подходящем отношении (например, от 1:1 до 1:100 (объемное отношение)). При необходимости можно использовать затравочный кристалл.
Методика кристаллизации из паров представляет собой, например, методику выпаривания (методику в герметизированной пробирке, методику газового потока), методику газофазной реакции, chemical transportation методику транспортных реакций и т.п.
Методика кристаллизации из расплава представляет собой, например, методику обычного замораживания (методику вытягивания, методику градиента температуры, методику Бригмана), методику зонной плавки (методику выравнивания концентраций при зонной плавке, методику плавающей зоны), методику специального выращивания (методику VLS, методику жидкофазной эптаксии) и т.п.
Предпочтительные примеры методики кристаллизации включают методику, включающую растворение соединения (I) в подходящем растворителе (например, спиртах, таких как метанол, этанол и т.п.) при температуре от 20 до 120°С и охлаждение полученного раствора до температуры (например, от 0 до 50°С, предпочтительно от 0 до 20°С), не превышающей температуру растворения и т.п.
Полученные таким образом кристаллы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно выделить, например, фильтрованием и т.п.
Методика анализа полученного кристалла является типичной методикой анализа кристалла с помощью порошковой рентгенографии. В качестве методики определения ориентации кристалла также можно использовать механическую методику или оптическую методику и т.п.
Кристалл соединения (I), полученный по указанной выше методике получения, может обладать высокой чистотой, высоким качеством и низкой гигроскопичностью, может не быть денатурирован даже после длительного хранения при обычных условиях и можно ожидать, что он будет обладать превосходной стабильностью. Кроме того, он может обладать превосходными биологическими характеристиками (например, фармакокинетикой (всасывание, распределение, метаболизм, выведение), эффективностью экспрессии и т.п.) и может быть чрезвычайно полезным в качестве лекарственного средства.
Соединение (I) может представлять собой пролекарство. Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое превращается в соединение (I) по реакции вследствие наличия фермента, кислоты желудочного сока и т.п. при физиологических условиях в живом организме, т.е., соединение, которое превращается в соединение (I) по реакции окисления, восстановления, гидролиза ферментом и т.п.; соедине- 20 045216 ние, которое превращается в соединение (I) путем гидролиза и т.п. вследствие наличия кислоты желудочного сока и т.п. Примеры пролекарства соединения (I) включают соединение, полученное путем введения аминогруппы в соединении (I) в ацилирование, алкилирование или фосфорилирование (например, соединение, полученное путем введения аминогруппы в соединении (I) в эйкозанилирование, аланилирование пентиламинокарбонилирование, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирование, тетрагидрофурилирование, пирролидилметилирование, пивалоилоксиметилирование или третбутилирование); соединение, полученное путем введения гидроксигруппы в соединении (I) в ацилирование, алкилирование, фосфорилирование или борирование (например, соединение, полученное путем введения гидроксигруппы в соединении (I) в ацетилирование, пальмитоилирование, пропаноилирование, пивалоилирование, сукцинилирование, фумарилирование, аланилирование или диметиламинометилкарбонилирование); соединение, полученное путем введения карбоксигруппы в соединении (I) в этерификацию или амидирование (например, соединение, полученное путем введения карбоксигруппы в соединении (I) этилэтерификацию, фенилэтерификацию, карбоксиметилэтерификацию, диметиламинометилэтерификацию, пивалоилоксиметилэтерификацию, этоксикарбонилоксиэтилэтерификацию, фталидилэтерификацию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификацию, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификацию или метиламидирование) и т.п. Эти соединения можно получить из соединения (I) по общеизвестной методике.
Пролекарство соединения (I) также может быть таким, которое превращается в соединение (I) при физиологических условиях, как описано в IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
В настоящем описании соединение (I) и пролекарство соединения (I) иногда совместно называют, как соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.
Соединение (I) может представлять собой гидрат, не гидрат, сольват или не сольват.
Кроме того, соединение (I) может представлять собой соединение, меченое или замещенное изотопом (например, 2Н, 3Н, nC, 14C, 18F, 35S, 125I) и т.п. Соединение, меченое или замещенное изотопом, можно использовать, например, как радиоактивный индикатор (радиоактивный индикатор для ПЭТ), использующийся в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и применимо в медицине для постановки диагноза и т.п.
Соединение (I) также включает содержащую дейтерий форму, в которой 1Н превращен в 2H(D).
Соединение (I) также включает его таутомер.
Соединение (I) может быть фармацевтически приемлемым совместным кристаллом или его солью. Совместный кристалл или его соль означает кристаллическое вещество, образованное двумя или большим количеством особых твердых веществ при комнатной температуре, каждое обладает разными физическими характеристиками (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность). Совместный кристалл или его соль можно получить по общеизвестной методике совместной кристаллизации.
Соединение (I) также можно использовать, как радиоактивный индикатор для ПЭТ.
Поскольку соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает превосходной ингибирующей активностью по отношению к HDAC, предпочтительно ингибирующей активностью по отношению к HDAC класса II, более предпочтительно ингибирующей активностью по отношению к HDAC6, оно также может быть применимо в качестве безопасных лекарственных средств на основе такого воздействия.
Например, можно ожидать, что лекарственное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будет обладать низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, гематотоксичностью, репродуктивной токсичностью, кардиотоксичностью, канцерогенностью) и будет использоваться для млекопитающего (такого как, мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, овца, обезьяна, человек) в качестве профилактического или терапевтического средства для связанных с HDAC заболеваний, предпочтительно для связанных с HDAC класса II заболеваний, более предпочтительно для связанных с HDAC6 заболеваний, точнее, заболеваний, описанных ниже в параграфах (1)-(7).
В честности, можно ожидать, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будет обладать низкой генетической токсичностью и поэтому можно ожидать, что лекарственное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, будет обладать низкой генетической токсичностью.
(1) Воспалительные заболевания (например, острый панкреатит, хронический панкреатит, астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), идиопатический фиброз легких, воспалительное заболевание кости, воспалительное заболевание легких, воспалительная болезнь кишечника, целиакия, гепатит, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), послеоперационное или посттравматическое воспаление, пневмония, нефрит, менингит, цистит, фаринголарингит, повреждение слизистой оболочки желудка, спондилит, артрит, дерматит, хроническая пневмония, бронхит, инфаркт легкого, силикоз, саркоидоз легкого, диабетическая нефропатия, увеит, гнойный гидраденит и т.п.).
(2) Аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительная болезнь
- 21 045216 кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит и т.п.), синдром Шегрена, болезнь Бехчета, рассеянный склероз, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, болезнь Кастлемана, вызываемый анкилозом спондилоартрит, полимиозит, дерматомиозит (DM), нодозный полиартериит (PN), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), склеродермия, глубокая красная волчанка, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет типа I, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, пузырчатка, хронический активный гепатит, злокачественная миастения, реакция трансплантат против хозяина, болезнь Аддисона, аномальный иммунный ответ, артрит, дерматит, лучевой дерматит, первичный билиарный цирроз и т.п.), (3) Костно-суставное дегенеративное заболевание (например, ревматоидный артрит, остеопороз, остеоартрит и т.п.).
(4) Неопластические заболевания [например, злокачественная опухоль, ангиогенез, глаукома, юношеская гемангиома, множественная миелома, хроническая саркома, метастазирующая меланома, саркома Капоши, пролиферация сосудов, кахексия, метастазирующий рак молочной железы, рак (например, колоректальный рак (например, семейный колоректальный рак, наследственный не полипозный колоректальный рак, желудочно-кишечная стромальная опухоль и т.п.), рак легких (например, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, злокачественная мезотелиома и т.п.), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, рак протока поджелудочной железы и т.п.), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, слизеобразующая аденокарцинома, аденосквамозная карцинома и т.п.), рак молочной железы (например, инвазивная протоковая карцинома, протоковая карцинома in situ, воспалительный рак молочной железы и т.п.), рак яичников (например, эпителиальная карцинома яичников, внегонадная герминома, герминома яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности и т.п.), рак предстательной железы (например, гормонозависимый рак предстательной железы, гормононезависимый рак предстательной железы и т.п.), рак печени (например, первичный рак печени, внепеченочный рак желчных протоков и т.п.), рак щитовидной железы (например, папиллярная карцинома щитовидной железы и т.п.), рак почки (например, почечноклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома почки и мочевых путей и т.п.), рак матки, опухоль головного мозга (например, пинеальная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома и т.п.), меланома, саркома, рак мочевого пузыря, гематологический рак и т.п., включая множественная миелома, гипофизарная аденома, глиома, невринома слухового нерва, ретинобластома, рак глотки, рак гортани, рак языка, тимома, рак пищевода, дуоденальный рак, колоректальный рак, рак прямой кишки, гепатома, панкреатическая эндокринная опухоль, рак желчных протоков, рак желчного пузыря, рак пениса, рак мочевого протока, опухоль яичка, рак вульвы, рак шейки матки, рак эндометрия, саркома матки, холионное заболевание, рак влагалища, рак кожи, грибовидный микоз, базально-клеточная опухоль, саркома мягкой ткани, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, миелодиспластический синдром, Т-клеточный лейкоз взрослых, хроническое пролиферативное заболевание костного мозга, панкреатическая эндокринная опухоль, фиброзная гистиоцитома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, рак неизвестной первичной локализации), лейкоз (например, острый лейкоз (например, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз и т.п.), хронический лейкоз (например, хронический лимфолейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз и т.п.), миелодиспластический синдром), саркома матки (например, смешанная мезодермальная опухоль, лейомиосаркома матки, эндометриальная стромальная опухоль и т.п.), миелофиброз и т.п.).
(5) Нейродегенеративные заболевания и/или заболевания центральной нервной системы:
(i) психиатрические заболевания (например, депрессия, большая депрессия, биполярная депрессия, дистимическое нарушение, эмоциональное нарушение (сезонное аффективное нарушение и т.п.), возвратная депрессия, послеродовая депрессия, стрессовое нарушение, симптом депрессии, мания, состояние тревоги, генерализованное тревожное нарушение, синдром состояния тревоги, паническое расстройство, фобия, социофобия, состояние социальной тревоги, обсессивное нарушение, синдром посттравматического стресса, посттравматическое стрессовое нарушение, синдром Туретта, аутизм, аутистическиподобный синдром, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Ретта, расстройство адаптации, биполярное расстройство, невроз, шизофрения (например, позитивный симптом, негативный симптом, когнитивный симптом), когнитивная дисфункция, связанная с шизофренией, синдром хронической усталости, невроз тревоги, компульсивный невроз, эпилепсия, состояние тревоги, тревожное психическое состояние, эмоциональная аномалия, циклотимия, нервный эретизм, головокружение, наркомания, низкая половая возбудимость, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), психотическая большая депрессия, рефрактерная большая депрессия, терапевтически резистентная депрессия, наследственная параплегия);
(ii) нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, слабоумие типа Альцгеймера, старческое слабоумие типа Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мышечная дистрофия, болезнь Паркинсона, связанная со слабоумием, болезнь Гентингтона, мультиинфарктное слабоумие, долевая лобновисочная дегенерация (прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, лобно-височное слабоумие и паркинсонизм, связанный с мутацией МАРТ (FTDP-17), лобно-височное слабоумие, болезнь Пика, слабоумие с аргирофильными зернами и т.п.), слабоумие типа болезни Пар-
- 22 045216 кинсона, синдром Нимана-Пика, болезнь Дауна, мультиинфарктное слабоумие, постэнцефалитический паркинсонизм, слабоумие с тельцами Леви, синдром Рубинштейна-Тейби, слабоумие, связанное с ВИЧ, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь моторного нейрогенеза (MND), болезнь КрейтцфельдаЯкоба или прионное заболевание, паралич головного мозга, рассеянный склероз, синдром Райли-Дея);
(iii) возрастные нарушения познавательной способности (например, возрастные нарушения памяти, старческое слабоумие);
(iv) нарушения сна (например, наследственные нарушения сна (например, психофизиологическая инсомния и т.п.), приобретенное нарушение сна, нарушения суточного ритма (например, синдром пересечения часовых поясов (десинхроноз после трансмеридианного перелета), нарушение сна из-за сменной работы, нарушение регулярности цикла сон-бодрствование, синдром задержки фазы сна, синдром смещения фазы сна, не 24-часовой цикл сна-бодрствования и т.п.), парасомния, нарушения сна, связанные с внутренним медицинским или психическим нарушением (например, хронические обструктивные заболевания легких, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, цереброваскулярное слабоумие, шизофрения, депрессия, невроз тревоги), стрессовая инсомния, инсомния, инсомния с неврозом, синдром апноэ во сне);
(v) угнетение дыхания, вызванное анестезией, травматическим заболеванием или нейродегенеративное заболевание и т.п.;
(vi) травматическое повреждение головного мозга, апоплексия головного мозга, невротическая анорексия, пищевое расстройство, нервная анорексия, булимия, другое пищевое расстройство, алкоголизм, злоупотребление алкоголем, алкогольная амнезия, алкогольная паранойя, алкогольная зависимость, абстинентный алкогольный синдром, алкогольное безумие, алкогольное отравление, алкогольная ревность, алкогольная мания, зависимое от алкоголя психическое нарушение, алкогольное безумие, фармакофилия, фармакофобия, фармакомания, синдром отмены лекарственного средства или наркотика, мигрень, стрессовая головная боль, кататоническая головная боль, диабетическая невропатия, ожирение, диабет, мышечный спазм, болезнь Меньера, автономная атаксия, алопеция, глаукома, гипертензия, заболевание сердца, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, гипервентиляция, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной смерти младенца, воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, импотенция, климактерическое нарушение, бесплодие, рак, синдром иммунодефицита, вызванный инфекцией HIV, синдром иммунодефицита, вызванный стрессом, цереброспинальный менингит, акромегалия, недержание, метаболический синдром, остеопороз, пептическая язва, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительная болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, стрессовое желудочнокишечное нарушение, стрессовая рвота, пептическая язва, диарея, констипация, послеоперационная кишечная непроходимость;
(vii) боль (боль, боль при раке, острая боль, вызванная воспалением, боль, вызванная хроническим воспалением, послеоперационная боль (боль при разрезе, глубокая боль, висцеральная боль, хроническая боль после операции и т.п.), мышечная боль (мышечная боль, связанная с хронической болью при болезни, застывшее плечо и т.п.), артралгия, зубная боль, боль в височно-нижнечелюстном суставе, головная боль (мигрень, кататоническая головная боль, головная боль, связанная с лихорадкой, головная боль, связанная с гипертензией), висцеральная боль (боль в сердце, боль при стенокардии, боль в животе, боль в области почки, боль в области мочевых путей, боль в области мочевого пузыря), боль при родах и гинекологическая боль (боли в межменструальный период, дисменорея, родовые схватки), невропатическая боль (грыжа межпозвоночного диска, боль в нервных корешках, невралгия после опоясывающего герпеса, невралгия тройничного нерва, люмбаго и т.п.), периферическая невропатия (CIPN), возникшая после приема противораковых лекарственных средств (противораковое средство на основе таксана (например, паклитаксел (таксол), доцетаксел), противораковое средство на основе алкалоида барвинка (например, винкристин, винбластин), препарат платины (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), молекулярно направленное лекарственное средство (например, бортезомиб) и т.п.) и связанные с ними неврологические симптомы (вызванная химиотерапией невропатическая боль (CINP))).
(6) Хроническая сердечная недостаточность или острая сердечная недостаточность, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, ишемическое заболевание сердца, кардиомиопатия, миокардит, клапанный порок.
(7) Периферическая невропатия и т.п. (например, демиелинизирующие заболевания и невропатия (рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, синдром Фишера, хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (CIDP), многоочаговая моторная невропатия (MMN), болезнь Шарко-МариТута, наследственная сенсорная и автономная невропатия, семейная амилоидная полиневропатия)).
Лекарственное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, можно предпочтительно использовать в качестве средства для профилактики или лечения следующих: аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, костно-суставное дегенеративное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание центральной нервной системы, опухолевое заболевание, или периферическая невропатия, более предпочтительно воспалительная болезнь кишечника (предпочтительно болезнь Крона или язвенный колит), системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, синдром Шегрена, синдром Бехчета, рассеянный склероз, реакция трансплантат против хозяина, болезнь Альцгеймера (предпочтительно слабоумие типа Альцгеймера), шизофрения, слабоумие с тельцами Леви, долевая лобно- 23 045216 височная дегенерация (прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, лобно-височное слабоумие и паркинсонизм, связанный с мутацией МАРТ (FTDP-17), лобно-височное слабоумие, болезнь Пика, слабоумие с аргирофильными зернами и т.п.), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, синдром Рубинштейна-Тейби, мышечная дистрофия, синдром Ретта, боковой амиотрофический склероз, болезнь Шарко-Мари-Тута, депрессия, наследственная параплегия, синдром Райли-Дея, болезнь Кастлемана, лейкоз, лейомиосаркома матки, рак предстательной железы, рак толстой кишки, множественная миелома, кахексия или миелофиброз, хроническая сердечная недостаточность или острая сердечная недостаточность, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, ишемическое заболевание сердца, кардиомиопатия, миокардит, клапанный порок, периферическая невропатия и т.п.
Лекарственное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, более предпочтительно используют в качестве средства для профилактики или лечения следующих: болезнь Альцгеймера, долевая лобно-височная дегенерация (прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, лобно-височное слабоумие и паркинсонизм, связанный с мутацией МАРТ (FTDP-17), лобно-височное слабоумие, болезнь Пика, слабоумие с аргирофильными зернами и т.п.), болезнь Шарко-Мари-Тута и т.п., в частности болезнь Альцгеймера или прогрессирующий супрануклеарный паралич.
В настоящем изобретении, указанная выше профилактика заболевания означает, например, введение лекарственного средства, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, пациенту, для которого ожидается риск начала вследствие некоторого фактора, относящегося к заболеванию, но у которого не развилось заболевание, или пациентам, у которых развилось заболевание, но у которых отсутствует субъективный симптом, или введение лекарственного средства, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, пациентам, которые опасаются рецидива заболевания после лечения заболевания.
Лекарственное средство, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно безопасно вводить по отдельности или в смеси с фармакологически приемлемым носителем по общеизвестной методике (например, по методике, описанной в Japanese Pharmacopoeia и т.п.), как в методиках получения фармацевтического препарата, и в такой форме, как, например, таблетка (в том числе таблетка с покрытием из сахара, таблетка с пленочным покрытием, сублингвальная таблетка, распадающаяся во рту таблетка, буккальная и т.п.), пилюля, порошок, гранула, капсула (включая мягкую капсулу,), пастилка, сироп, жидкость, эмульсия, суспензия, препарат регулируемого высвобождения (например, препарат немедленного высвобождения, препарат пролонгированного высвобождения, микрокапсулу пролонгированного высвобождения), аэрозоль, пленка (например, распадающаяся во рту пленка, пероральная прилипающая к слизистой оболочке пленка), препарат для инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции), капельное внутривенное вливание, препарат для чрескожного введения, крем, мазь, примочка, адгезивный препарат, суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пеллета, назальный препарат, легочный препарат (для ингаляции), глазные капли и т.п., для перорального или парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, проводимого внутрь органа, назального, внутрикожного, проводимого по каплям, внутримозгового, ректального, внутривагинального, внутрибрюшинного и внутриопухолевого введения, введения вблизи опухоли и введения в пораженный участок).
Содержание соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в лекарственном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, равно примерно от 0,01 до 100 мас.% от всего лекарственного средства. Доза лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от субъекта, которому проводят введение, пути введения, заболевания и т.п. Например, для перорального введения пациентам (масса тела примерно 60 кг) с нейродегенеративным заболеванием (например, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п.), примерно 0,01 мг/кг массы тела - примерно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно примерно 0,05 мг/кг массы тела - примерно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно примерно 0,1 мг/кг массы тела - примерно 2 мг/кг массы тела активного ингредиента (соединение (I)) можно вводить в виде одной или нескольких порций в сутки.
Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают разные органические или неорганические материалы носителя, которые обычно используют в качестве материалов для препарата, например, инертный наполнитель, смазывающее вещество, связующий агент и разрыхлитель для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный реагент, успокаивающий агент и т.п. дл жидких препаратов. Кроме того, если необходимо, также можно в подходящем количестве использовать подходящие обычные добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбирующий агент, смачивающий агент и т.п.
Доза лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении, в виде препарата пролонгированного высвобождения меняется в зависимости от типа и содержания соединения (I), дозированной формы, периода пролонгированного высвобождения лекарственного средства, животного, которому вводят (например, млекопитающим, таким как мышь, крыса, хомяк, морская свинка, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, лошадь, свинья, овца, обезьяна, человек и т.п.) и объекта введения. Например, для применения с помощью парентерального введения нужно, чтобы из введенного препарата за 1 неделю высвободилось от примерно 0,1 мг до примерно 100 мг соединения (I).
- 24 045216
Примеры инертного наполнителя включают лактозу, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу и легкую безводную кремниевую кислоту.
Примеры смазывающее вещество включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Примеры связующего агента включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилкрахмала и L-гидроксипропилцеллюлозу.
Примеры растворителя включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло.
Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин и карбонат натрия, цитрат натрия.
Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.
Примеры изотонического агента включают глюкоза, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин и D-маннит.
Примеры буферного реагент включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты и цитраты.
Примеры успокаивающего агента включают бензиловый спирт.
Примеры консерванта включают парагидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту и α-токоферол.
Для профилактики или лечения разных заболеваний, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно использовать вместе с другим лекарственным средством (ниже в настоящем изобретении, называющимся, как сопутствующее лекарственное средство). Ниже лекарственное средство, использующееся, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, используют вместе с другим лекарственным средством называется, как комбинированное средство, предлагаемое в настоящем изобретении.
Например, если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, используют, как ингибитор HDAC, предпочтительно класса II ингибитор HDAC, более предпочтительно ингибитор HDAC6, его можно использовать вместе со следующими лекарственными средствами:
транквилизатор (диазепам, лоразепам, клоразепат-дикалий, оксазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазолам, клоксазолам, клотиазепам, бромазепам, этизолам, флудиазепам, гидроксизин, нитразепам, триазолам, алпразолам и т.п.);
антипсихотическое средство (хлорпромазингидрохлорид, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиоридазингидрохлорид, перфеназинмалеат, флуфеназинэнантат, прохлорперазинмалеат, левомепромазинмалеат, прометазингидрохлорид, галоперидол, клозапин, трифлуоперазин дигидрохлорид, флуфеназингидрохлорид, оланзапин, кветиапинфумарат, рисперидон, арипипразол, бромперидол, спиперон, резерпин, клокапрамингидрохлорид, сульпирид, зотепин, тиотиксен и т.п.);
антиэпилептическое лекарственное средство (фенитоин, этосуксимид, ацетазоламид, хлордиазепоксид, триметадион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, султиам, вальпроат натрия, клоназепам, диазепам, нитразепам и т.п.);
антидепрессант и терапевтическое лекарственное средство для маниакального психоза (трициклический или тетрациклический антидепрессант (имипрамингидрохлорид, кломипрамингидрохлорид, дезипрамингидрохлорид, амитриптилингидрохлорид, нортриптилингидрохлорид, амоксапин, миансерингидрохлорид, мапротилингидрохлорид и т.п.), ноксиптилин, фенелзин, сульпирид, тразодонгидрохлорид, карбонат лития, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксаминмалеат, флуоксетингидрохлорид, циталопрамгидробромид, сертралингидрохлорид, пароксетингидрохлорид, гидрат пароксетингидрохлорида, эсциталопрамоксалат и т.п.), ингибитор обратного захвата серотонинанорадренолина (венлафаксингидрохлорид, дулоксетингидрохлорид, венлафаксингидрохлорид и т.п.), ингибитор обратного захвата норадренолина (ребоксетинмезилат и т.п.), ингибитор обратного захвата норадренолина-допамина (бупропионгидрохлорид и т.п.), миртазапин, тразодонгидрохлорид, нефазодонгидрохлорид, сетиптилинмалеат, агонист 5-HT1A (буспиронгидрохлорид, тандоспирон цитрат, осемозотангидрохлорид) и т.п.) бензодиазепин (клоназепам и т.п.), ингибитор кальциевых каналов L-типа (прегабалин и т.п.), агонист 5-HT1A (буспиронгидрохлорид, тандоспиронцитрат, осемозотангидрохлорид и т.п.), антагонист 5-НТ3 (циамемазин и т.п.), неселективный ингибитор β-адренорецепторов сердца (пропранололгидрохлорид, оксипренололгидрохлориди т.п.), антагонист гистамина H1 (гидроксизингидро- 25 045216 хлорид и т.п.);
терапевтическое лекарственное средство для шизофрения (хлорпромазин, галоперидол, сульпирид, клозапин, трифлуоперазингидрохлорид, флуфеназингидрохлорид, оланзапин, кветиапинфумарат, рисперидон, арипипразол и т.п.), антагонист CRF, другое лекарственное средство для состояния тревоги (мепробамат и т.п.), антагонист тахикинина (MK-869, саредутант и т.п.), лекарственное средство, которое действует на метаботропный глутаматный рецептор, антагонист CCK, антагонист β3 адреналинового рецептора (амибегронгидрохлорид и т.п.), ингибитор GAT-1 (тиагабингидрохлорид и т.п.), ингибитор кальциевых каналов N-типа, ингибитор карбоангидразы типа II, агонист NMDA сайта глицина, антагонист NMDA (мемантин и т.п.), агонист периферического бензодиазепинового рецептора, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, антагонист опиоидов, агонист опиоидов, уридин, агонисты рецептора никотиновой кислоты, тиреоидный гормон (Т3, Т4), TSH, TRH, ингибитор МАО (фенелзин сульфат, транилципромин сульфат, моклобемид и т.п.), антагонист 5-НТ2А, обратный агонист 5-НТ2А, ингибитор СОМТ (энтакапон и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для биполярное расстройство (карбонат лития, вальпроат натрия, ламотриджин, рилузол, фелбамат и т.п.), антагонист каннабиноидного рецептора СВ1 (римонабант и т.п.), ингибитор FAAH, ингибитор натриевых каналов, лекарственное средство против ADHD (метилфенидатгидрохлорид, метамфетамингидрохлорид и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для алкоголизма, терапевтическое лекарственное средство для аутизма, терапевтическое лекарственное средство для синдрома хронической усталости, терапевтическое лекарственное средство для судорог, терапевтическое лекарственное средство для фибромиалгии, терапевтическое лекарственное средство для головной боли, терапевтическое лекарственное средство для инсомнии (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, индиплон и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для прекращения курения, терапевтическое лекарственное средство для злокачественной миастении, терапевтическое лекарственное средство для инфаркт головного мозга, терапевтическое лекарственное средство для маниакального психоза, терапевтическое лекарственное средство для гиперсомнии, терапевтическое лекарственное средство для боли, терапевтическое лекарственное средство для дистимии, терапевтическое лекарственное средство для вегетативная дистония, терапевтическое лекарственное средство для мужской и женской половой дисфункции, терапевтическое лекарственное средство для мигрени, терапевтическое лекарственное средство для патологического пристрастия к риску, терапевтическое лекарственное средство для синдрома усталых ног, терапевтическое лекарственное средство для лекарственной зависимости, терапевтическое лекарственное средство для связанного с алкоголем заболевания, терапевтическое лекарственное средство для синдрома раздраженной толстой кишки, терапевтическое лекарственное средство для болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для болезни Паркинсона (леводопа, карбидопа, бенсеразид, селегилин, разагилин, зонисамид, энтакапон, амантадин, талипексол, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин, каберголин, перголид, бромокриптин, истрадефиллин, тригексифенидил, бипериден, пирогептин, профенамин, прометазин, дроксидопа, амантадингидрохлорид, бромокриптин мезилат, тригексифенидилгидрохлорид, селегилингидрохлорид, их комбинация и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для болезни Паркинсона, связанной со слабоумием (ривастигмин), терапевтическое лекарственное средство для слабоумие с тельцами Леви (донепезил), терапевтическое лекарственное средство для ALS (рилузол, нейротрофический фактор и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для гиперлипидемии, такое как снижающее содержание холестерина лекарственное средство (серия статинов (правастатин-натрий, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.п.), фибрат (клофибрат и т.п.), ингибитор скваленсинтазы), терапевтическое лекарственное средство для аномального поведения или связанного со слабоумием блуждания (седативное лекарственное средство, лекарственное средство против состояния тревоги и т.п.), ингибитор апоптоза, лекарственное средство против ожирения, антидиабетическое лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для гипертензии, терапевтическое лекарственное средство для гипотензии, терапевтическое лекарственное средство для ревматизма (DMARD), противораковое лекарственное средство, терапевтическое лекарственное средство для гипопаратиреоза (РТН), антагонист кальциевого рецептора, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиолбензоат и т.п.), ускоритель дифференциации нейронов, промотор нейрорегенерации, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин и т.п.), стероид (дексаметазон, кортизонацетат и т.п.), антицитокиновое лекарственное средство (ингибитор TNF, ингибитор киназы MAP и т.п.), антитела - лекарственное средство, нуклеиновая кислота или производное нуклеиновой кислоты, аптамер и т.п.
Для совместного применения время введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно, или можно вводить в разное время. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить по использующейся клинически дозе и можно надлежащим образом выбрать в зависимости от субъекта, которому проводят введение, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.
На вводимую форму при объединенном применении не налагаются особые ограничения и соедине- 26 045216 ние, предлагаемое в настоящем изобретении, и сопутствующее лекарственное средство лишь необходимо объединить при введении. Примеры такого режима введения включают следующие:
(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной обработки соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства;
(2) одновременное введение двух типов препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства, которые получены отдельно, одним путем введения;
(3) введение двух типов препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства, которые получены отдельно, одним путем введения поочередно;
(4) одновременное введение двух типов препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства, которые получены отдельно, разными путями введения;
(5) введение двух типов препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства, которые получены отдельно, разными путями введения поочередно (например, введение сначала соединения, предлагаемого в настоящем изобретении и затем сопутствующего лекарственного средства, или в обратном порядке) и т.п.
Отношение смешивания соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, можно надлежащим образом выбрать на основе субъекта, которому проводят введение, пути введения, заболевания и т.п.
Например, если содержание соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинированном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, меняется в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет примерно 0,01-100 мас.%, предпочтительно примерно 0,1-50 мас.%, более предпочтительно примерно 0,5-20 мас.% в пересчете на весь препарат.
Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, меняется в зависимости от формы препарата, и обычно составляет примерно от 0,01 до 100 мас.%, предпочтительно примерно от 0,1 до 50 мас.%, более предпочтительно примерно от 0,5 до 20 мас.% в пересчете на весь препарат.
Если содержание добавки, такой как носитель и т.п. в комбинированном средстве, предлагаемом в настоящем изобретении, меняется в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет примерно от 1 до 99,99 мас.%, предпочтительно примерно от 10 до 90 мас.% в пересчете на весь препарат.
Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сопутствующее лекарственное средство готовят по отдельности, можно использовать одинаковое содержание.
Можно использовать любое количество сопутствующего лекарственного средства, если не проявляются побочные эффекты. Суточная доза сопутствующего лекарственного средства меняется в зависимости от тяжести заболевания, возраста, пола, массы тела, чувствительности субъекта, периода введения, интервала и природы, фармакологических характеристик, типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и т.п., и специально не ограничивается, и количество лекарственного средства, например, в случае перорального введения обычно равно примерно от 0,001 до 2000 мг, предпочтительно примерно от 0,01 до 500 мг, более предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего и его обычно вводят с разделением от 1 до 4 раз в день.
Если комбинированное средство, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сопутствующее лекарственное средство можно вводить одновременно, или можно вводить поочередно. Если вводят с интервалом по времени, интервал меняется в зависимости от эффективного ингредиента, дозированной формы и введения методики, и, например, если сопутствующее лекарственное средство вводят первым, примером является методика, по которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят через промежуток времени, равный от 1 мин до 3 дней, предпочтительно от 10 мин до 1 дня, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят первым, примером является методика, по которой сопутствующее лекарственное средство вводят через промежуток времени, равный от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч, более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Примеры
Настоящее изобретение ниже разъяснено подробно со ссылкой на примеры, экспериментальные примеры и примеры препаратов, которые не следует считать ограничивающими, и настоящее изобретение можно изменять в объеме настоящего изобретения.
В следующих примерах комнатная температура обычно означает от примерно 10°С до примерно 35°С. Отношения, указанные для смешанных растворителей, являются объемными, если не указано иное. Процент (%) означает мас.%, если не указано иное.
Элюирование в колоночной хроматографии в примерах проводили при наблюдении с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография), если не указано иное. При наблюдении с помощью ТСХ в качестве пластин для ТСХ использовали 60 F254 производства фирмы Merck, растворитель, использованный в ка- 27 045216 честве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии использовали, как проявляющий растворитель, и для детектирования использовали УФ-детектор. В колоночной хроматографии на силикагеле указание на NH означает применение связанного с аминопропилсиланом силикагеля и указание на диол означает применение связанного с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом силикагеля. В препаративной HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) указание на С18 означает применение связанного с октадецилом силикагеля. Отношение смешивания для элюирующего растворителя, если не указано иное, является объемным.
Для анализа с помощью 1Н ЯМР, использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое название) и т.п. Пики гидроксигруппы, аминогруппы и т.п., обладающих очень слабым пиком протона не всегда описаны.
МС (Масс-спектр) получали с помощью ЖХ/МС (жидкостной хроматографии -массспектрометрии). В качестве методики использовали методику ESI (ионизация электрораспылением) или APCI методику (химическая ионизация при атмосферном давлении). Данные означают реальное измеренное значение (найдено). Хотя обычно наблюдается пик молекулярного иона, иногда наблюдается пик иона фрагмента. В случае соли обычно наблюдается пик молекулярного иона или пик иона фрагмента в свободной форме. Значения элементного анализа (анализ) описаны, как рассчитанное значение (рассчитано) и реальное измеренное значение (найдено).
Порошковые рентгенограммы получали с использованием характеристического излучения Cu-Ka аппарата Rigaku Ultima IV и описаны характеристические пики.
В последующих примерах используются следующие аббревиатуры.
МС: масс-спектр;
М: молярная концентрация;
CDCl3: дейтерохлороформ;
DMSO-d6: дейтерометилсульфоксид;
1Н ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс;
ЖХ/МС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;
ESI: ионизация электрораспылением;
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении;
AIBN: 2,2'-азобис(изо бутиронитр ил);
Boc: трет-бутоксикарбонил;
CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол;
СО2: диоксид углерода;
DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин;
DMF: N,N-диметилформамид;
DMSO: диметилсульфоксид;
NBS: N-бромсукцинимид;
TEA: триэтиламин;
THF: тетрагидрофуран;
XANTPHOS: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.
Примеры 1 и пример 2.
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-[(1 К,2Я)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил] -2,3дигидро-Ш-изоиндол-1-он (соединение примера 1).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-[(1 S,2S)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил] -2,3дигидро-Ш-изоиндол-1-он (соединение примера 2).
A) Трет-бутил-2-[3-(метоксикарбонил)-4-метилбензоил]гидразин-1-карбоксилат.
Следующую реакцию проводили путем разделения описанных количеств на 5 реакций. Смесь метил-5-бром-2-метилбензоата (42,0 г), трет-бутилгидразинкарбоксилата (29,1 г), бис(дибензилиденацетон)палладия(0) (5,27 г), XANTPHOS (5,30 г), N,N-дициклогексилметиламина (58,3 мл) и циклопентилметилового эфира (1000 мл) перемешивали в атмосфере монооксида углерода (0,5 МПа) при 95°С в течение 5 ч. Эти пять реакционных смесей объединяли, и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси этилацетата и THF, и раствор промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат) и кристаллизовали из смеси гексан/THF и получали искомое соединение (45,7 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32-1,53 (9Н, м), 2,57 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,46 (1H, d, J=7,9 Гц), 7,94 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Гц), 8,33 (1H, с), 8,93 (1H, с), 10,30 (1H, с).
MS: [М-Н]- 307,0.
B) Метил-5-(гидразинкарбонил)-2-метилбензоатгидрохлорид.
К трет-бутил-2-[3-(метоксикарбонил)-4-метилбензоил]гидразин-1-карбоксилату (45,7 г) добавляли 4 М раствор гидрохлорида циклопентилметилового эфира (200 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадившееся твердое вещество собирали
- 28 045216 фильтрованием и сушили и получали искомое соединение (36,3 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,59 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 7,52 (1H, d, J=8,1 Гц), 8,03 (1H, dd, J=7,9, 2,1 Гц), 8,36 (1H, d, J=1,9 Гц), 9,71-10,80 (2H, м), 11,64 (1Н, br s).
MS: [M+H]+ 209,0.
C) Метил-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилбензоат.
К смеси метил-5-(гидразинкарбонил)-2-метилбензоатгидрохлорида (36,3 г) и THF (750 мл) добавляли DIPEA (129 мл) при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли ангидрид дифторуксусной кислоты (27,6 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и к смеси добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (56,5 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, к смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия, водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (24,9 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,63 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,37-7,75 (2Н, м), 8,15 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Гц), 8,44 (1H, d, J=2,3 Гц).
D) Метил-2-(бромметил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоат.
К смеси метил-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-метилбензоата (14,0 г) и бензотрифторида (500 мл) добавляли NBS (16,7 г) и AIBN (0,857 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в атмосфере аргона при 90°С в течение 1 ч. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и THF (500 мл) добавляли DIPEA (10,0 мл) при комнатной температуре. К смеси по каплям добавляли диэтилфосфонат (7,40 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (12,7 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 4,01 (3Н, с), 5,01 (2Н, с), 6,94 (1H, т, J=51,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,24 (1H, дд, J=7,9, 1,9 Гц), 8,71 (1H, д, J=1,9 Гц).
MS: [M+H]+ 347,0.
E) Трет-бутил-[(4-метилбензол-1-сульфонил)(пиридин-2-ил)метил]карбамат.
К смеси п-толуолсульфината натрия (25,0 г), трет-бутилкарбамата (10,9 г) и воды (140 мл) добавляли смесь пиридин-2-карбальдегида (10,0 г) и метанола (70 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, пока суспензия не превратится в прозрачный раствор. К смеси добавляли муравьиную кислоту (7,16 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и диизопропиловым эфиром и получали искомое соединение (23,0 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,02-1,31 (9Н, м), 2,39 (3Н, с), 6,06 (1H, уш д, J=10,2 Гц), 7,31-7,52 (3Н, м), 7,66 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,77-7,84 (1H, м), 7,85-8,00 (1H, м), 8,15 (1H, уш д, J=10,5 Гц), 8,49-8,63 (1H, м).
F) Трет-бутил-[2-оксо-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
Смесь трет-бутил-[(4-метилбензол-1-сульфонил)(пиридин-2-ил)метил]карбамата (11,0 г), пиридин2-карбальдегида (3,41 г), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийбромида (1,53 г) и THF (121 мл) дегазировали и к смеси по каплям добавляли триэтиламин (63,3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь повторно дегазировали и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 60°С. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (9,81 г), как неочищенный продукт. Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS: [M+H-Boc]+ 214,0.
G) Трет-бутил-[(1RS,2RS)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[2-оксо-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил]карбамата (9,81 г), метанола (60 мл) и THF (60 мл) добавляли борогидрид натрия (1,72 г) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и подвергали распределению между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом. Объединенный водный слой повторно экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным рассолом. Объединенный органический слой су- 29 045216 шили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали затвердеванию из этилацетат/гексан и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан и получали искомое соединение (6,64 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,35 (9Н, м), 4,82-5,09 (2Н, м), 5,61 (1H, d, J=5,1 Гц), 7,02 (1H, br d, J=8,7 Гц), 7,10 (1H, br d, J=7,9 Гц), 7,15-7,30 (3Н, м), 7,57-7,80 (2Н, м), 8,42 (1H, d, J=4,3 Гц), 8,52 (1H, br d, J=4,1 Гц).
MS: [M+H]+ 316,1.
H) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил]-2-[(1RS,2RS)-2-гидрокси-1,2-ди(nиридин-2-ил)этил]2,3-дигидро-1Н-изоиндол- 1 -он.
К смеси трет-бутил-[(1RS,2RS)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил]карбамата (2,21 г) и уксусной кислоты (20 мл) по каплям добавляли бромид водорода (30% раствор в уксусной кислоте (примерно 5,1 М), 11,0 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом и смесью толуол/этанол и получали белое твердое вещество (3,54 г). К смеси полученного твердого вещества (2,83 г), метил-2-(бромметил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоата (2,15 г) и DMF (50 мл) по каплям добавляли DIPEA (6,46 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси по каплям добавляли уксусную кислоту (2,12 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/этилацетат) и кристаллизовали из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир и получали искомое соединение (2,36 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,75 (1Н, d, J=18,8 Гц), 5,03 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,49 (1H, dd, J=8,8, 5,8 Гц), 5,76 (1H, d, J=9,0 Гц), 5,98 (1H, d, J=5,6 Гц), 7,17 (1H, ddd, J=7,3, 4,9, 1,3 Гц), 7,30-7,72 (4Н, м), 7,72-7,89 (3Н, м), 8,04 (1H, d, J=0,8 Гц), 8,17-8,24 (1H, м), 8,25-8,31 (1H, м), 8,60-8,66 (1H, м).
MS: [M+H]+ 450,1.
I) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксαдиαзол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1,2-ди(nиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 1) и 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2[(1S,2S)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (соединение примера 2).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-[(1 RS,2RS)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил] -2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он разделяли на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (колонка: CHIRALCEL OD-H, 20 мм внутренний диаметр, 250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: CO2/этанол=770/230 (об./об.)).
Фракцию оптического изомера с более длительным временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали белое твердое вещество (1,20 г). Полученное твердое вещество (1,17 г) растворяли в этилацетате (12 мл) при 70°С и к смеси по каплям добавляли гептан (10 мл) при 70°С. Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин и затем к смеси по каплям дополнительно добавляли гептан (30 мл) при 50-75°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном и получали 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1R,2R)-2-гидрокси-1,2-ди(nиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (1,09 г, >99% е.е., время удерживания: 5,48 мин (анализ на колонке, колонка: CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм внутренний диаметрх150 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: СО2/этанол=770/230(об./об.))). Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединения определяли с помощью рентгенографии.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,75 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,03 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,49 (1H, dd, J=8,8, 5,5 Гц), 5,76 (1H, d, J=9,0 Гц), 5,98 (1H, d, J=5,6 Гц), 7,17 (1H, ddd, J=7,3, 4,9, 1,3 Гц), 7,28-7,72 (4Н, м), 7,72-7,91 (3Н, м), 8,04 (1H, d, J=0,8 Гц), 8,18-8,24 (1H, м), 8,25-8,32 (1H, м), 8,60-8,67 (1H, м).
MS: [M+H]+ 450,1.
Анализ. Рассчитано для C23H17F2N5O3: С, 61,47; Н, 3,81; N, 15,58. Найдено: С, 61,68; Н, 4,01; N, 15,80.
Порошковая рентгенограмма кристалла (угол дифракции 2θ): 5,0, 7,1, 9,1, 10,8, 16,6, 18,3, 19,8, 21,6, 22,8, 23,7, 26,1°.
Фракцию оптического изомера с меньшим временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (15 мл) при 70°С. К смеси по каплям добавляли диизопропиловый эфир (30 мл) при 50-70°С и полученную суспензию перемешивали при 50°С в течение 1 ч. К смеси по каплям добавляли диизопропиловый эфир (30 мл) при 50°С и смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром и получали 6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2-[(1 S,2S)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он (1,02 г, >99% е.е., время удерживания: 4,52 мин (анализ на колонке: колонка: CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм внутренний диаметрх150 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: СО2/этанол=770/230 (об./об.))).
- 30 045216
MS: [M+H]+ 450,1.
Пример 3 и пример 4.
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиαзол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 3).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(18,28)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 4).
А) трет-Бутил-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
Смесь трет-бутил-[(4-метилбензол-1-сульфонил)(пиридин-2-ил)метил]карбамата (12,1 г), 5-фторпиридин-2-карбальдегида (4,18 г), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийбромида (1,68 г) и THF (134 мл) дегазировали и к смеси по каплям добавляли триэтиламин (69,6 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь повторно дегазировали и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 60°С. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С и смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан и получали искомое соединение (7,14 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12-1,51 (9Н, м), 6,76 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,25 (1H, ddd, J=7,5, 4,9, 1,1 Гц), 7,45 (1H, br d, J=8,3 Гц), 7,53 (1H, d, J=7,9 Гц), 7,78 (1H, td, J=7,7, 1,9 Гц), 7,90 (1H, td, J=8,7, 2,6 Гц), 8,11 (1H, dd, J=8,8, 4,7 Гц), 8,33 (1H, br d, J=4,5 Гц), 8,64 (1H, d, J=2,6 Гц).
B) трет-Бутил- [(1RS,2RS)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамата (6,59 г) и THF (100 мл) по каплям добавляли три(втор-бутил)борогидрид калия (1 М раствор в THF, 23,9 мл) в атмосфере аргона при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (40 мл) при -78°С и к смеси добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (99 мл) и 30% водный раствор пероксида водорода (20,3 мл), поддерживая внутреннюю температуру равной 0°С или ниже. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем пентагидрат тиосульфата натрия (49,4 г) растворяли в воде (190 мл) и полученный раствор по каплям добавляли к смеси при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан и получали искомое соединение (5,62 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,02-1,46 (9Н, м), 4,84-5,10 (2Н, м), 5,69 (1H, br d, J=4,5 Гц), 6,98 (1H, br d, J=8,7 Гц), 7,13-7,25 (2H, м), 7,29 (1H, dd, J=8,7, 4,5 Гц), 7,50-7,78 (2Н, м), 8,43 (1Н, dd, J=4,9, 0,8 Гц), 8,51 (1H, d, J=2,6 Гц).
MS: [M+H-Boc]+ 234,0.
C) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1RS,2RS)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.
К смеси mрет-бутил-[(1RS,2RS)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамата (4,09 г) и уксусной кислоты (40 мл) добавляли бромид водорода (25% раствор в уксусной кислоте, 10 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляли уксусную кислоту (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток трижды подвергали азеотропной перегонке с толуолом и сушили. К смеси полученного остатка, DIPEA (13,5 мл) и DMF (29 мл) по каплям добавляли раствор, полученный растворением метил-2-(бромметил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоата (3,87 г) в DMF (10 мл), при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное твердое вещество суспендировали в смеси диизопропиловый эфир/этилацетат и собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в смеси гексан/этилацетат =1/1 (50 мл), обрабатывали ультразвуком и перемешивали при 50°С в течение 10 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью гексан/этилацетат и получали искомое соединение (4,09 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,70 (1H, d, J=19,6 Гц), 4,97 (1H, d, J=20,0 Гц), 5,47-5,57 (1H, м), 5,72 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,05 (1H, d, J=5,3 Гц), 7,31-7,74 (5Н, м), 7,77-7,87 (2Н, м), 8,05 (1H, d, J=1,1 Гц), 8,22 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Гц), 8,26 (1H, t, J=1,5 Гц), 8,57-8,69 (1H, м).
MS: [M+H]+ 468,1.
D) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 3) и 6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2- [(1 S,2S)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-Шизоиндол-1-он (соединение примера 4).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1RS,2RS)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он (3,09 г) разделяли на оптические изомеры с помо- 31 045216 щью препаративной HPLC (колонка: CHTRALCEL OD, 50 мм внутренний диаметрх500 мм длина, мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=700/300 (об./об.)).
Фракцию оптического изомера с более длительным временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси гептан/изопропилацетат и получали 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он (1,35 г, 99% е.е., время удерживания: 9,16 мин (условия проведения анализа, колонка: CHTRALCEL OD-H, 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=700/300 (об./об.)). Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединения определяли с помощью рентгенографии.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,71 (1H, d, J=18,8 Гц), 4,97 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,52 (1H, dd, J=9,0, 5,3 Гц), 5,72 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,05 (1H, d, J=5,3 Гц), 7,31-7,74 (5Н, м), 7,77-7,89 (2Н, м), 8,05 (1H, d, J=1,1 Гц), 8,22 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Гц), 8,26 (1H, t, J=1,5 Гц), 8,53-8,72 (1Н, м).
MS: [M+H]+ 468,1.
Анализ. Рассчитано для C23H16F303-0,3H20: С, 58,43; Н, 3,54; N, 14,81. Найдено: С, 58,53; Н, 3,53; N,14,78.
Порошковая рентгенограмма кристалла (угол дифракции 2Θ): 7,2, 11,3, 16,2, 19,2, 22,1, 22,7, 24,2, 26,5°.
Фракцию оптического изомера с меньшим временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси гептан/изопропилацетат и получали 6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1S,2S)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он (1,37 г, 99% е.е., время удерживания: 7,35 мин (условия проведения анализа, колонка: CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=700/300 (об./об.)).
MS: [M+H]+ 468,1.
Пример 5 и пример 6.
2-[(1R,2R)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 5).
2-[(1S,2S)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 6).
A) трет-Бутил-[(5-фторпиридин-2-ил)(4-метилбензол-1-сульфонил)метил]карбамат.
К смеси п-толуолсульфината натрия (21,4 г), трет-бутилкарбамата (9,36 г) и воды (120 мл) добавляли раствор, полученный растворением 5-фторпиридин-2-карбальдегида (10 г) в метаноле (60 мл), при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, пока суспензия не превратится в прозрачный раствор. К смеси добавляли муравьиную кислоту (6,13 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и получали искомое соединение (24,4 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,10-1,28 (9Н, м), 2,39 (3Н, с), 6,09 (1Н, d, J=10,5 Гц), 7,44 (2Н, d, J=7,9 Гц), 7,67 (2Н, d, J=7,9 Гц), 7,81-7,97 (2Н, м), 8,26 (1Н, d, J=10,2 Гц), 8,56 (1H, d, J=2,3 Гц).
B) трет-Бутил-[1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-оксоэтил]карбамат.
Смесь трет-бутил-[(5-фторпиридин-2-ил)(4-метилбензол-1-сульфонил)метил]карбамата (12,7 г), 5-фторпиридин-2-карбальдегида (4,18 г), 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийбромида (1,68 г) и THF (134 мл) дегазировали и к смеси добавляли триэтиламин (69,6 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь повторно дегазировали и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 60°С. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С и смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (7,68 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13-1,58 (9Н, м), 6,74 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,54 (1H, br d, J=8,7 Гц), 7,58-7,67 (1H, м), 7,68-7,81 (1Н, м), 7,91 (1H, td, J=8,8, 2,8 Гц), 8,12 (1H, dd, J=8,7, 4,9 Гц), 8,34 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,63 (1H, d, J=3,0 Гц).
MS: [M+H-Boc]+ 250,0.
C) трет-Бутил-[(1RS,2RS)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-оксоэтил]карбамата (7,0 г) и THF (100 мл) по каплям добавляли три(втор-бутил)борогидрид калия (1 М раствор в THF, 30,1 мл) в атмосфере аргона при -78°С и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. К смеси добавляли воду (20 мл) при -78°С и 2 М водный раствор гидроксида натрия (100 мл), и к ней добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (20,5 мл), поддерживая внутреннюю температуру равной 0°С или ниже. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Пентагидрат тиосульфата натрия (49,7 г) растворяли в воде (200 мл), полученный раствор добавляли к смеси при 0°С и смесь перемешивали при комнатной темпе- 32 045216 ратуре в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (5,97 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,01-1,48 (9Н, м), 4,84-4,95 (1H, м), 4,96-5,10 (1H, м), 5,67 (1H, d, J=5,6 Гц), 7,05 (1H, br d, J=9,0 Гц), 7,22-7,41 (2Н, м), 7,62 (2Н, td, J=8,8, 2,8 Гц), 8,40 (1H, d, J=3,0 Гц), 8,51 (1H, d, J=2,6 Гц).
MS: [M+H-Boc]+ 252,0.
D) 2-[(1RS,2RS)-1,2-Бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)- 1,3,4-оксадиазол2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол- 1 -он.
К смеси трет-бутил-[(1RS,2RS)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]кaрбaмaтa (4,34 г) и уксусной кислоты (30,9 мл) по каплям добавляли бромид водорода (30% раствор в уксусной кислоте (примерно 5,1 М), 19,4 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К смеси полученного остатка, метил-2-(бромметил)-5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил)бензоата (4,29 г) и DMF (50 мл) по каплям добавляли DIPEA (21,5 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат и получали искомое соединение (3,68 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,69 (1H, d, J=18,8 Гц), 4,95 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,49 (1H, dd, J=9,0, 5,3 Гц), 5,75 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,05 (1H, d, J=5,3 Гц), 7,33-7,79 (5Н, м), 7,84 (1H, d, J=8,3 Гц), 8,06 (1H, d, J=1,1 Гц), 8,19-8,26 (1H, м), 8,26-8,31 (1H, м), 8,62 (1H, d, J=3,0 Гц).
MS: [M+H]+ 486,1.
Е) 2-[(1R,2R)-1,2-Бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 5) и 2-[(1S,2S)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)2-гидроксиэтил] -6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3-дигидро-1 H-изоиндол-1 -он (соединение примера 6).
2-[(1RS,2RS)-1,2-Бис(5-фторпиридин-2-uл)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (3,52 г) разделяли на оптические изомеры с помощью препаративной HPLC (колонка: CHIRALCEL OD, 50 мм внутренний диаметрх500 мм длина, 20 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=700/300 (об./об.)).
Фракцию оптического изомера с более длительным временем удерживания концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и раствор пропускали через короткую колонку с силикагелем. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гептан/этилацетат. Полученное твердое вещество дополнительно перекристаллизовывали из смеси гептан/изопропилацетат и сушили при пониженном давлении при 55-60°С и получали белое твердое вещество (1,42 г). 593 мг Белого твердого вещества перекристаллизовывали из смеси пентан/изопропилацетат и получали 2-[(1R,2R)-1,2-бис(5-фторпuридин-2-ил)-2-гидроксиэтuл]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (506 мг, 99% е.е., время удерживания: 7,77 мин (условия проведения анализа, колонка: CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=700/300/1 (об./об./об.)). Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединения определяли с помощью рентгенографии.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,68 (1H, d, J=18,4 Гц), 4,95 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,49 (1H, dd, J=9,0, 5,6 Гц), 5,75 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,04 (1H, d, J=6,0 Гц), 7,34-7,80 (5H, м), 7,84 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,05 (1H, d, J=1,1 Гц), 8,23 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Гц), 8,27 (1H, t, J=1,5 Гц), 8,61 (1H, d, J=3,0 Гц).
MS: [M+H]+ 486,1.
Анализ. Рассчитано для C23H15F4N5O3-0,1H2O: С, 56,70; Н, 3,14; N, 14,37. Найдено: С, 56,57; Н, 3,21; N, 14,32.
Порошковая рентгенограмма кристалла (угол дифракции 2θ): 6,1, 9,0, 15,7, 16,4, 18,1, 19,9, 21,7, 22,5, 24,8, 25,3°.
Фракцию оптического изомера с меньшим временем удерживания концентрировали при пониженном давлении, остаток кристаллизовали из смеси диизопропиловый эфир/этилацетат и полученное твердое вещество дополнительно перекристаллизовывали из смеси гептан/изопропилацетат и сушили при пониженном давлении и получали белое твердое вещество (1,54 г). 100 мг Белого твердого вещества перекристаллизовывали из смеси пентан/изопропилацетат и получали 2-[(1S,2S)-1,2-бис(5-фторпuридин-2-ил)-2гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (83 мг, 99% е.е., время удерживания: 6,43 мин (условия проведения анализа, колонка: CHIRALCEL OD-H, 4,6 мм внутрен- 33 045216 ний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин=700/300/1 (об./об./об.)).
MS: [M+H]+ 486,1.
Пример 7 и пример 8.
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 7).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(18,28)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 8).
А) трет-Бутил-[2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[(4-метилбензол- 1-сульфонил)(пиридин-2-ил)метил]карбамата (11,9 г), 3-этил5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолийбромида (2,48 г) и THF (230 мл) добавляли 6-фторпиридин-2карбальдегид (4,60 г) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Смесь дегазировали и газ заменяли аргоном. К смеси по каплям добавляли триэтиламин (68,5 мл) при 60°С и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона при 60°С. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и получали искомое соединение (11,4 г), как неочищенный продукт. Полученное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS: [M+H]+ 332,1.
B) трет-Бутил-[(1RS ,2RS)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-оксо-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамата (11,4 г), метанол (100 мл) и THF (100 мл) добавляли борогидрид натрия (1,49 г) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К смеси добавляли воду при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из толуола, собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (6,92 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16-1,32 (9Н, м), 4,78-4,88 (1H, м), 4,90-5,01 (1H, м), 5,74 (1H, d, J=5,3 Гц), 6,95-7,10 (2Н, м), 7,16-7,30 (3Н, м), 7,68 (1Н, t, J=6,8 Гц), 7,82-7,96 (1H, м), 8,42 (1Н, d, J=4,5 Гц).
MS: [M+H]+ 334,1.
C) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1RS,2RS)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил] -2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1 -он.
К смеси трет-бутил-[(1RS,2RS)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]карбамата (4,55 г) и уксусной кислоты (80 мл) добавляли бромид водорода (30% раствор в уксусной кислоте (примерно 5,1 М), 21,4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К смеси полученного остатка и DMF (50 мл) по каплям добавляли DIPEA (13,6 мл) при 0°С и затем к смеси добавляли раствор, полученный растворением метил-2-(бромметил)-5-(5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоата (4,51 г) в DMF (10 мл), при 0°С. Смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 3 дней. Смесь концентрировали и к остатку добавляли воду при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и кристаллизовали из смеси гексан/этилацетат и получали искомое соединение (4,29 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,68 (1H, d, J=18,8 Гц), 4,98 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,39-5,48 (1H, м), 5,71 (1H, d, J=9,0 Гц), 6,11 (1H, d, J=4,0 Гц), 6,95 (1H, dd, J=8,1, 2,4 Гц), 7,32-7,73 (4Н, м), 7,77-7,88 (2Н, м), 7,89-8,01 (1H, м), 8,06 (1H, d, J=0,9 Гц), 8,23 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Гц), 8,58-8,67 (1H, м).
MS: [M+H]+ 468,1.
D) 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил]-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-1-он (соединение примера 7) и 6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2- [(1S,2S)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,3-Дигидро-1Низоиндол-1-он (соединение примера 8).
6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-[(1 RS,2RS)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1 (пиридин-2-ил)этил]-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-1-он (4,27 г) разделяли на оптические изомеры с помощью препаративной HPLC (колонка: CHIRALPAK IA, 50 мм внутренний диаметрх500 мм длина, 20 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=200/800 (об./об.)).
Фракцию оптического изомера с меньшим временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси гептан/изопропилацетат и получали 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (1,72 г, >99% е.е., время удерживания: 15,49 мин (условия проведения анализа, колонка: CHIRALPAK IA, 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная
- 34 045216 фаза: гексан/этанол=200/800(об./об.)). Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединения определяли с помощью рентгенографии.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,68 (1H, d, J=18,8 Гц), 4,98 (1H, d, J=18,8 Гц), 5,43 (1H, dd, J=8,8, 5,8 Гц), 5,71 (1H, d, J=8,7 Гц), 6,10 (1H, d, J=6,0 Гц), 6,95 (1H, dd, J=7,9, 2,6 Гц), 7,32-7,73 (4Н, м), 7,76-7,89 (2Н, м), 7,89-8,00 (1H, м), 8,07 (1Н, d, J=1,1 Гц), 8,23 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Гц), 8,56-8,66 (1H, м).
MS: [M+H]+ 468,1.
Анализ. Рассчитано для C23H16FN503-0,2H20: С, 58,65; Н, 3,51; N, 14,87. Найдено: С, 58,78; Н, 3,75; N, 15,00.
Порошковая рентгенограмма кристалла (угол дифракции 2Θ): 5,7, 12,1, 13,0, 16,7, 19,0, 20,2, 21,8, 24,2°.
Фракцию оптического изомера с более длительным временем удерживания концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси гептан/изопропилацетат и получали 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1S,2S)-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1-(пиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (1,84 г, 99% е.е., время удерживания: 19,48 мин (условия проведения анализа, колонка: CHIRALPAK IA, 4,6 мм внутренний диаметрх250 мм длина, 5 мкм, подвижная фаза: гексан/этанол=200/800 (об./об.)).
MS: [M+H]+ 468,1.
Пример 9.
2-[(1R,2S)-1-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол2-ил] -2,3-дигидро-1 H-изоиндол-1 -он.
A) трет-Бутил-{(1R)-1-циклопропил-2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}карбамат.
К смеси (2R)-((трет-бутоксикарбонuл)амино)(циклопропил)уксусной кислоты (10,2 г) и THF (150 мл) добавляли CDI (9,22 г) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. N-Метоксиметанамингидрохлорид (5,55 г) и DIPEA (12,4 мл) растворяли в DMF (30 мл) и полученный раствор добавляли к смеси при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали смесью этилацетат/THF. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (12,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,21-0,32 (1H, м), 0,33-0,49 (3Н, м), 0,93-1,09 (1H, м), 1,36 (9Н, с), 3,11 (3Н, с), 3,70 (3Н, с), 3,90-4,09 (1H, м), 7,06 (1Н, d, J=8,3 Гц).
MS: [M+H-Boc]+ 159,1.
B) трет-Бутил-[(1R)-1-циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]карбамат.
К смеси трет-бутил-{(Ш)-1-циклопропил-2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}карбамата (8,55 г) и THF (130 мл) добавляли 4-фторфенилбромид магния (2 М раствор в диэтиловом эфире, 42 мл) при 40°С. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 1 ч. К смеси добавляли 4-фторфенилбромид магния (2 М раствор в диэтиловом эфире, 3 мл) при 40°С. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 40°С в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°С. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и получали искомое соединение (7,80 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,19-0,56 (4Н, м), 0,91-1,10 (1H, м), 1,13-1,50 (9Н, м), 4,09-4,50 (1H, м), 7,35 (2Н, t, J=8,8 Гц), 7,46 (1H, br d, J=7,2 Гц), 8,04 (2Н, dd, J=8,7, 5,6 Гц).
MS: [M+H-Boc]+ 194,1.
C) трет-Бутил-[(1R,2S)-1-циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат.
К смеси трет-бутил-[(1R)-1-циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]карбамата (7,80 г), толуола (22 мл) и 2-пропанола (23 мл) добавляли триизопропоксид алюминия (1,09 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляли к смеси 0,5 М хлористоводородной кислоты и этилацетата при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (7,79 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ -0,24-0,08 (1H, м), 0,09-0,37 (3Н, м), 0,95-1,13 (1H, м), 1,26 (9Н, с), 3,08-3,25 (1H, м), 4,50 (1Н, t, J=5,6 Гц), 5,37 (1H, d, J=4,5 Гц), 6,45 (1H, br d, J=9,4 Гц), 7,09 (2Н, t, J=9,0 Гц), 7,29-7,41 (2Н, м).
D) (1 S,2R)-2-Амино-2-циклопропил-1 -(4-фторфенил)этан-1 -олгидробромид.
К смеси трет-бутил-[(1R,2S)-1-циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]карбамата (4,79 г) и уксусной кислоты (50 мл) добавляли бромид водорода (25% раствор в уксусной кислоте, 12,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток трижды подвергали азеотропной перегонке с толуо- 35 045216 лом. Остаток суспендировали в этилацетате (10 мл) и диизопропиловом эфире (40 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадившееся твердое вещество собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром/этилацетат (4:1) и сушили и получали искомое соединение (4,29 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ -0,41-0,24 (1Н, м), 0,12-0,34 (2Н, м), 0,34-0,50 (1H, м), 0,77-0,97 (1Н, м), 2,59 (1H, dd, J=10,5, 3,0 Гц), 4,94 (1H, br s), 6,15 (1H, d, J=3,8 Гц), 7,09-7,29 (2Н, м), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,89 (3Н, br s).
MS: [M+H]+ 196,1.
E) 2-[(1R,2S)-1-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол2-ил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он.
К смеси (1S,2R)-2-амино-2-циклопропил-1-(4-фторфенил)этан-1-олгидробромида (3,65 г), DIPEA (10,5 мл) и DMF (30 мл) по каплям добавляли раствор, полученный растворением метил-2-(бромметил)5-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензоата (4,17 г) в DMF (12 мл), при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и раствор фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из смеси гептан/этилацетат и получали искомое соединение (3,75 г).
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ -0,24-0,11 (1H, м), -0,11-0,01 (1H, м), 0,28-0,51 (2Н, м), 1,31-1,48 (1H, м), 3,51 (1H, dd, J=10,2, 4,1 Гц), 4,78 (1H, d, J=19,2 Гц), 4,88 (1H, d, J=19,2 Гц), 5,00 (1H, t, J=4,5 Гц), 5,74 (1H, d, J=4,9 Гц), 7,05-7,21 (2Н, м), 7,35-7,78 (3Н, м), 7,90 (1H, d, J=8,3 Гц), 8,21 (1H, d, J=0,8 Гц), 8,29 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Гц).
MS: [M+H]+ 430,1.
Анализ. Рассчитано для C22H18F3N3O3-0,1H2O: С, 61,28; Н, 4,25; N, 9,75. Найдено: С, 61,28; Н, 4,48; N, 9,77.
Порошковая рентгенограмма кристалла (угол дифракции 2θ): 6,9, 13,9, 16,9, 18,6, 20,2, 20,9, 22,2, 22,7, 25,6, 28,1°.
Соединения примеров приведены в следующих таблицах. MS в таблицах означает реальное измеренное значение. Соединения примеров 10-150 в следующих таблицах получали по методикам, описанным в указанных выше примерах, или по аналогичным методикам.
Таблица 1-1
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
1 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1 К,2К)-2-гидрокси-1,2-ди(пирид ин-2ил)этил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он | Р | 450,2 |
2 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1S ,2S )-2-гидрокси-1,2-ди(пирид ин-2ил)этил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он | 450,2 | |
3 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-oκcaдиaзoл-2-ил]2-[(lR,2R)-2-(5-φτopπиpидин-2-ил)-2гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | 468,1 | |
4 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1S ,28)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | 468,2 | |
5 | 2-[(1К,2К)-1,2-бис(5-фторпиридин-2-ил)-2гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он | 0 | 486,1 |
6 | 2- [(1S ,2S)-1,2-бис(5-фторпирид ин-2-ил)-2гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он | Р | 4861 |
- 36 045216
7 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(lR,2R)-2-(6-φτopπиpидин-2-ил)-2гидpoκcи-l-(πиpидин-2-ил)эτил]-2,3- д игидро- 1 Н-изоиндол-1 -он | 468,2 |
Таблица 1-2
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
8 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1S ,2S )-2-(6-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- д игидро- 1Н-ИЗОИНДОЛ-1 -он | 468,2 | |
9 | 2- [(1 R,2S)-1 -циклопропил-2-(4-фторфенил)2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он | Р | 430,3 |
10 | 2-[(Ш,28)-1-циклопропил-2-(3-фторфенил)2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он | 430,1 | |
11 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1Е,28)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | Р I ТУ/ \-:н | 446,2 |
12 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1 В,2В)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил] - 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | 448,2 | |
13 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4 оксадиазол-2-ил] - 2- [(1S ,2S )-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил] - 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | Ηίγγζ,Ρ \_ан | 448,2 |
14 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1S ,2В)-2-гидрокси-1,2-дифенилэтил]- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | H'vU Р | N \нОН | 448,2 |
Таблица 1-3
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
15 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1В8,2В8)-2-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)1-(3,4,5-трифторфенил )этил]-2,3-дигидро1Н-ИЗОИИДОЛ-1-ОИ | 503,1 | |
16 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1В8,28В)-2-(3-фторфенил)-1-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил] -2,3 -дигидро1Н-ИЗОИИДОЛ-1-ОИ | F F ' \-.он | 484,2 |
17 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2- {(1RS ,28В)-2-гидрокси-2-фенил-1 - [6(трифторметил)пир идин-3 -ил]этил } -2,3 - дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | 517,2 |
- 37 045216
18 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-{(lRS,2SR)-2-(4-φτopφeнил)-2-гидpoκcи1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | F “Ή Hv | 4 | 535,1 |
19 | 2-[(lRS,2SR)-2-циκлoπpoπил-l-(4- фторфенил)-2-гидроксиэтил]-6-[5(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро- 1Н-ИЗОИИДОЛ- 1-он | F Ν_κ | 428,2 | |
20 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-l-(3-φτopφeнил)-2-гидpoκcи2-фенилэтил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1он | F N-К | 466,1 | |
21 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-l-(3-φτopφeнил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил] -2,3 -д игидро- 1 Н-изоинд ол-1 -он | F X | F 0 X/ Nil-/ FZ | 484,1 |
Таблица 1-4
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS | |
22 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-2-(4-φτopφeнил)-2-гидpoκcи1-фенилэтил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-он | F N-N | 466,1 | |
23 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-2-(3-φτopφeнил)-2-гидpoκcи- 1 -фенилэтил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоинд ол-1 - он | F Ν-Ν | ° \ / V-OH F | 466,1 |
24 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-{(1К8,2К8)-2-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)1 - [3 -(трифторметил)фенил]этил } -2,3 дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | F А ч / \ | 4 QtF d' | 517,0 |
25 | 2-[(lRS,2SR)-2-(4,4-диφτopциκлoгeκcил)-2гидрокси-1-фенилэтил]-6-[5- (д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | F N-N | 490,1 | |
26 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-{(1К8,2К8)-2-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)1 - [4-(трифторметил)фенил]этил } -2,3 дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | 517,1 | ||
27 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[( IRS ,2SR)-1 -(2-фторфенил)-2-гидрокси2-фенилэтил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоинд ол-1 - он | F | 0 X/ |Nhv/ 4F | 466,1 |
28 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4'оксад иазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-l-(2-φτopφeнил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро- 1 Н-изоинд ол-1-он | ₽ n.n | ° \ 7 OH F? | 484,1 |
- 38 045216
Таблица 1-5
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
29 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1К8,28К)-2-(2-фторфенил)-1-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он | ΗνΛ-Ρ \·ΰΗ | 484,1 |
30 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2SR)-l-(4-f!uorophenyl)-2-rmjpoKCH2-(оксан-4-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | о | 474,2 |
31 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(lRS,2RS)-l-(2,4-диφτopφeнил)-2гидрокси-2-(пирид ин-2-ил)этил] -2,3 дигидро- Ш-изоиндол- 1-он | 485,1 | |
32 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2-[(Ш*,28*)-1-(2,4-дифторфенил)-2-(4- фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро- lH-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | ° О* F rj TTl алf V· он FZ | 500,1 |
33 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1В*,28*)-1-(2,4-дифторфенил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | \_он г | 500,1 |
34 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2-[(Ш*,28*)-2-(4-фторфенил)-1-(6- фторпиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил] -2,3 дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | )-1 ОН | 485,1 |
35 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2-[(Ш*,28*)-2-(4-фторфенил)-1-(6- фторпиридин-3 -ил)-2-гидроксиэтил] -2,3 дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | %%% Р %' | 485,1 |
Таблица 1-6
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
36 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1R* ,2S *)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиридин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | F О я I )—ан | 467,1 |
37 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1R* ,2S *)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиридин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 467,1 | |
38 | 2- [(1R,2R)-1 -циклопропил-2-гидрокси-2(пиридин-2-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)- 1,3,4'оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-Ш- изоиндол-1-он | 413,2 |
- 39 045216
39 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-{(1Е8,2Е8)-2-гидрокси-2-(пиридин-2-ил)1 - [2-(трифторметил)фенил]этил } -2,3 дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он | Q. | 517,1 |
40 | 3-[(lRS,2SR)-1 -{6- [5-(дифтор метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]- 1-оксо-1,3-дигидро-2Низоинд ол-2-ил } -2-гидрокси-2фенилэтилбензонитрил | >4 vU Ъ | 471,2 |
41 | 4- [(1RS,2SR)-1 - {6- [5-(дифтор метил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]- 1-оксо-1,3-дигидро-2Низоинд ол-2-ил } -2-гидрокси-2фенилэтилбензонитрил | Хоур? | 471,1 |
42 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1 RS ,28Е)-2-гидрокси-1-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-фенилэтил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1 -он | си | 452,1 |
Таблица 1-7
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
43 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е8,28Е)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси1 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)этил] -2,3дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | 468,2 | |
44 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е8,28Е)-2-(6-этоксипиридин-3-ил)-2гидрокси-1 -фенилэтил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он | Нрр р В Г N,,’\ / \— он N /“° н,с | 493,1 |
45 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е*,28*)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси2-фенилэтил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-1 он (энантиомер 1) | 0 \-.он | 464,2 |
46 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(Ш*,28*)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси2-фенилэтил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-1 он (энантиомер 2) | НРА 0 Il I N,\ | 464,2 |
47 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е*,2Е*)-2-гидрокси-1-фенил-2(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | X? | 449,2 |
48 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е*,2Е*)-2-гидрокси-1-фенил-2(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 449,2 | |
49 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е*,28*)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси2-(пирид ин-3 -ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | HPud | 467,1 |
- 40 045216
Таблица 1-8
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
50 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | 485,1 | |
51 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 485,1 | |
52 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)- 1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2(пиридин-3 -ил)этил] -2,3 -дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 1) | О | 467,1 |
53 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(lRS,2SR)-2-(3,4-дифторфенил)-1 -(6этоксипир идин-3 - ил)-2-гидроксиэтил] -2,3 дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он | СИ, V | 529,1 |
54 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- {(1R*,2S*)-1 -(4-фторфенил)-2-гидрокси- 2- [6-(трифтор метил)пир идин-3 -ил]этил } - 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер | - | 533,1 |
1) | |||
55 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- {(1R*,2S*)-1 -(4-фторфенил)-2-гидрокси- 2- [6-(трифтор метил)пир идин-3 -ил]этил } - 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 533,2 | |
56 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(lRS,2SR)-2-(3,4-дифторфенил)-1-(6- фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | Нъи d I | 501,2 |
- 41 045216
Таблица 1-9
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS | |
57 | 2-[(lR,2R)- 1-циклопропил-2-(5- фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | \-0H 0 | 431,2 | |
58 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1RS,2SR)-1 -(4-фторфенил)-2-(6фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | F | p | 483,2 |
59 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1 -(5-фторпирид ин-2-ил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | F | 468,2 | |
60 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1 -(5-фторпирид ин-2-ил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 468,2 | ||
61 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиридин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 1) | f^n-n | 467,1 | |
62 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1R* ,2S *)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиридин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | Χγ | 467,1 | |
63 | 2- [(1 R,2S)- 1-циклопропил-2-(6- фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | F N-N | j-г | 429,2 |
- 42 045216
Таблица 1-10
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
64 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Н,28)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-1(оксан-4-ил)этил] -2,3 -дигидро-1НИЗОИНДОЛ-1-ОН | 472,2 | |
65 | 2- [(1 RS ,2RS )-2-(5-хлорпирид ин-2-ил)-1 - циклопропил-2-гидроксиэтил]-6-[5(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | pt Р \-»он P | 447,1 |
66 | 6- [ 5 - (д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Н*,2Н*)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-2-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | Ppp | 486,1 |
67 | 6- [ 5 - (д ифтор метил)-1,3,4'оксад иазол-2-ил ] 2-[(lR*,2R*)-l-(5-φτopπиpидин-2-ил)-2-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | F | 486,1 |
68 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Н*,28*)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси- 1 -(пиримидин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | 468,1 | |
69 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Н*,28*)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси- 1 -(пиримидин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 468,2 | |
70 | 2-[(1Н*,28*)-2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси-1(оксан-4-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол1-он (энантиомер 1) | ρ a | 488,1 |
- 43 045216
Таблица 1-11
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
71 | 2- [(1R* ,2S * )-2-(3 -хлорфенил)-2-гидрокси-1 (оксан-4-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-1 Н-изоинд ол1-он (энантиомер 2) | он Й | 488,1 |
72 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [ (1 R.2S )-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1 (оксан-4-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | 472,2 | |
73 | 2- [(1R* ,2R*)-1 -циклопропил-2-гидрокси-2(пиримидин-2-ил)этил] -6- [5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | о | 414,2 |
74 | 2- [(1R* ,2R*)-1 -циклопропил-2-гидрокси-2(пиримидин-2-ил)этил] -6- [5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | о | 414,2 |
75 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1 -(6-фторпирид ин-2-ил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | F h-N η | 468,2 |
76 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2R*)-1 -(6-фторпирид ин-2-ил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | F 4-Ν o /A-F | 468,2 |
77 | 2- {(1R* ,2S*)-1-циклопропил-2-гидрокси-2[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | 479,1 |
- 44 045216
Таблица 1-12
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS | |
78 | 2- {(1R*,2S*)- 1-циклопропил-2-гидрокси-2[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]этил } -6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | F | AU | 479,1 |
79 | 2- [(1R* ,2R*)-1 -циклопропил-2-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | F^ -N | F | 431,2 |
80 | 2- [(1R* ,2R*)-1 -циклопропил-2-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5- (дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | AU 0 | 431,2 | |
81 | 2- [(1 RS ,2RS)-1 -(4,4-дифторциклогексил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | F N-К | A | 491,1 |
82 | 2- [(1RS,2SR)-1 -(4,4-дифторциклогексил)-2(6-фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-6[5-(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | - | 507,2 | |
83 | 2- [(1R* ,2S *)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1 (оксан-4-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-1 Н-изоинд ол1-он (энантиомер 1) | F n-N | A-P P | 488,1 |
84 | 2- [(1R* ,2S *)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1 (оксан-4-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-1 Н-изоинд ол1-он (энантиомер 2) | F | 488,2 |
- 45 045216
Таблица 1-13
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
85 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(пиразин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | CH | 486,1 |
86 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(пиразин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | f N- ο OH | 486,1 |
87 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-2,3-дигидро1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | 490,2 | |
88 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-2,3-дигидро1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ОИ (энантиомер 2) | 490,1 | |
89 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4'оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)-2-(3-фторфенил)-1 -(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | \-iQH | 485,1 |
90 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)-2-(3-фторфенил)-1 -(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 485,0 | |
91 | 2- [(1R* ,2S * )-2-(3 -хлорф енил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил)этил] -6- [5-(д ифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | HVZ p II Г h,,\ \-rCH Cl | 484,1 |
- 46 045216
Таблица 1-14
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
92 | 2- [(1R* ,2S * )-2-(3 -хлорфенил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | нго· Я о а | 484,1 |
93 | 2-[(1К8,28К)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси1-(пиримидин-2-ил)этил]-6-[5- (дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | к;- = О | 484,1 |
94 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | s О Я? | 486,1 |
95 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2гидрокси-1-(пиримидин-2-ил)этил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | ; О | 486,1 |
96 | 2- [(1R* ,2S *)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | F lj X// a | 484,1 |
97 | 2- [(1R* ,2S *)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил)этил] -6- [5-(д ифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 484,1 | |
98 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил )этил]-2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 1) | 468,2 |
- 47 045216
Таблица 1-15
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
99 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(Ш*,28*)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1(пиразин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 468,2 | |
100 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4'оксад иазол-2-ил] - 2- [(1R* ,2S * )-2-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-1 (пиразин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 1) | 468,2 | |
101 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(Ш*,28*)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси-1(пиразин-2-ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | A/W Р % | 468,2 |
102 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(Ш*,28*)-2-гидрокси-2-фенил-1(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | 449,2 | |
103 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1В*,28*)-2-гидрокси-2-фенил-1(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | % | 449,2 |
104 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2- {(1R* ^*)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)2- [5-(трифторметил)пирид ин-2- ил]этил } 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | HXU р γ | 518,2 |
105 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2- {(1R* ^*)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)2- [5-(трифторметил)пирид ин-2- ил]этил} 2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 518,2 |
- 48 045216
Таблица 1-16
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
106 | 2-[(1К8,28К)-2-(3-хлор-5-фторфенил)-2гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-6-[5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро- Ш-изоиндол- 1-он | 506,1 | |
107 | 2-[(1К8,28К)-2-(3-хлор-4-фторфенил)-2гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-6-[5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро- Ш-изоиндол- 1-он | АГ | 506,2 |
108 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2[(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2-гидрокси1 -(пирид азин-3 -ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | [1 I ·4,\ у. он | 486,1 |
109 | 6-[5-(дифторметил)-1гЗ,4-оксадиазол-2-ил]-2[(1R* ,2S*)-2-(3,4-дифторфенил)-2-гидрокси1 -(пирид азин-3 -ил)этил] -2,3 -дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | 486,1 | |
ПО | 2-[(Ш*,28*)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1(пиридазин-3 -ил)этил] -6- [5-(д ифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | 484,1 | |
111 | 2-[(1К*,28*)-2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-1(пиридазин-3-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро- 1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | А' | 484,1 |
112 | 2- [(1R* ,2R* )-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил] -6- [5(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | Р | 484,1 |
Таблица 1-17
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
113 | 2- [(1R* ,2R* )-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил ] -6- [5(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 484,1 | |
114 | 2-[(1В*,2В*)-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил ] -6- [5(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | а | 484,1 |
115 | 2-[(1В*,2В*)-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил ] -6- [5(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | АГ а | 484,0 |
- 49 045216
116 | 6- [ 5 - (д ифтор метил)-1,3,4'оксад иазол-2- ил] 2- {(IRS ,28Е)-2-гидрокси-1 -(оксан-4-ил)-2[3-(трифторметил)фенил]этил}-2,3дигидро- 1Н-ИЗОИИДОЛ- 1-он | 522,1 | |
117 | 2-[( 1R*,2R*)-1,2-бис(6-фторпиридин-2-ил)2-гидроксиэтил] -6- [5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он (энантиомер 1) | F | 486,1 |
118 | 2-[( 1R*,2R*)-1,2-бис(6-фторпиридин-2-ил)2-гидроксиэтил] -6- [5-(дифторметил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он (энантиомер 2) | \мОН | 486,1 |
119 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2- {(1R* ,2R* )-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)2-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}- 2,3- дигидро-1 Н-изоиндол- 1-он (энантиомер 1) | Z N F F | 518,1 |
Таблица 1-18
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
120 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] - 2- {(1R* ,2Е*)-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-ил)2-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}- 2,3- дигидро-1 Н-изоиндол-1 -он (энантиомер 2) | я 1 1 N'\ \-он Ζ Ν К F | 518,1 |
121 | 2-[(1Е*,28*)-2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси-1(пиридазин-3-ил)этил]-6-[5-(дифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он (энантиомер 1) | С | 484,1 |
122 | 2-[(1Е*,28*)-2-(3-хлорфенил)-2-гидрокси-1(пиридазин-3 -ил)этил] -6- [5-(д ифторметил)1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3-дигидро- 1Низоиндол-1-он (энантиомер 2) | ням-Я Voh α | 484,1 |
123 | 2-[(1Е*,2Е*)-2-(4-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил] -6- [5(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | F ο /^χ У 1 i ΝΛ V.OH α—-Ζ ν | 484,1 |
124 | 2-[(1Е*,2Е*)-2-(4-хлорпиридин-2-ил)-2гидрокси-1 -(пирид ин-2-ил)этил] -6- [5(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро-Ш-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | >4'^7 Я F ТГ Ν,\ <^-^2 ОН α—Ζ \ | 484,1 |
125 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1Е*,2Е*)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | Μ. ОН Р | 486,1 |
126 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1Е*,2Е*)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-1-(6фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | НъинЯ Р | 486,1 |
- 50 045216
Таблица 1-19
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
127 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *) -2-гидрокси-2-фенил-1 (пиразин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 1) | ΆΕμ Р F Т ILn·/ ' V-ι он | 450,1 |
128 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *) -2-гидрокси-2-фенил-1 (пиразин-2-ил )этил]-2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-он (энантиомер 2) | 450,1 | |
129 | 2- [(1R* ,2R* )-2-(6-хлорпирид ин-2-ил)-1 цикл опропил-2-гидроксиэтил] -6- [5- (дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | а | 447,1 |
130 | 2- [(1R* ,2R* )-2-(6-хлорпирид ин-2-ил)-1 цикл опропил-2-гидроксиэтил] -6- [5- (дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | F ν-ν о а | 447,1 |
131 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S *)-1 -(4-фторфенил)-2-(6фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 1) | Н VM р 1 1 N ,j,\ \-сн р | 485,1 |
132 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1R* ,2S*)-1 -(4-фторфенил)-2-(6фторпиридин-3-ил)-2-гидроксиэтил]-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-он (энантиомер 2) | \-1йН FZ | 485,1 |
133 | 2-[(lRS,2SR)-2-(3-xлopφeнил)-2-гидpoκcи1-(пиримидин-2-ил)этил]-6-[5- (дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | \-иОМ а | 484,1 |
Таблица 1-20
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS |
134 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[(1В8,28В)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси1 -(пиримидин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1НИЗОИНДОЛ-1-ОН | ОХ, X | 468,2 |
135 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[( 1RS ,28В)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | H-uv р | 450,1 |
136 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4'оксад иазол-2-ил] 2-[(1К8,2К8)-2-(3-фторфенил)-2-гидрокси1 -(пиримидин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | 468,2 | |
137 | 2-[( 1 R,2R)-1 -циклопропил-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил] -6-[5(дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 дигидро-1 Н-изоиндол-1-он | 430,2 | |
138 | 6- [5- (дифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] 2-[( 1 SR,2SR)-1 -(4-фторфенил)-2-гидрокси2-фенилэтил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1он | 446,1 |
- 51 045216
139 | 6- [5-(д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил ] 2-[(1Е8,2Е8)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси1 -фенилэтил] -2,3 -дигидро-1 Н-изоиндол-1 он | F N'N | 0 х 7 Ζ4*/ \.(| он | 466,1 |
140 | 2- [(1 RS ,2RS )-2-циклопропил-1 -(4- фторфенил)-2-гидроксиэтил] -6-[5- (д ифтор метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2,3 - дигидро- 1Н-изоиндол- 1-он | 430,2 |
Таблица 1-21
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ IUPAC | Структура | MS |
141 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1Е8,2Е8)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси- 1 -(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | ΆΑ/Ζ \.„ом | 467,1 |
142 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- {(1 RS ,2RS)-1 -(4-фторфенил)-2-гидрокси- 2- [6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]этил } - 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он | 533,1 | |
143 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1 RS ,2RS )-2-гидрокси-2-фенил-1 (пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он | Нpu p A | 449,2 |
144 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1Е8,28Е)-1-(5-фторпиридин-2-ил)-2гидрокси-2-(пиридин-2-ил)этил]-2,3- д игидро-1 Н-изоиндол-1 -он | >.I OH о | 468,2 |
145 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1 SR,2SR)-2-(3-φτopφeнил)-2-гидpoκcиl -(пиридин-2-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | 467,1 | |
146 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1 SR,2SR)-1 -(2,4-дифторфенил)-2-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро- | АУм d ιϊ Γ F OH f' | 500,1 |
1 Н-изоиндол-1 -он | |||
147 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2-[(1К8,2К8)-2-(3-фторфенил)-1-(4фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2,3-дигидро- 1 Н-изоиндол-1 -он | F F N-N a / ¾ Я I ViOH F | 484,1 |
- 52 045216
Таблица 1-22
ПРИМЕР | НАЗВАНИЕ ГОРАС | Структура | MS | |
148 | 6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]- 2- [(1 R,2R)-2-(4-φτopφeнил)-2-гидpoκcи-1 (оксан-4-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | F | 472,2 | |
149 | 6- [5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]2- [(1 R,2R)-2-(3 -фторфенил)-2-гидрокси-1 (оксан-4-ил)этил] -2,3 - дигидро-1Низоиндол-1-он | ХДС· | F | 472,2 |
150 | 2-[(Ш,28)-1-циклопропил-2-(5- фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2,3д игидро- 1Н-ИЗОИИДОЛ-1 -он | F N-N o U JL N,“ | 431,2 |
Экспериментальный пример 1. Исследование ингибирования фермента HDAC6.
Фермент HDAC6, полученный трансдукцией полноразмерного гена HDAC6 в клетки насекомых Sf-9 и очищенные на афинной колонке GST, приобретены у фирмы SignalChem. С использованием этого фермента исследовали ингибирующую активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по отношению к ферменту HDAC6. Ферменты использовали после консервирования при -70°С. Ингибирующую активность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, по отношению к ферменту HDAC6 определяли с помощью набора HDAC-Glo™ I/II Assay kit (Promega) по следующей экспериментальной методике. Исследуемое соединение разбавляли буфером для анализа (24 мМ Tris-HCl (рН 7,5), 1 мМ MgCl2, 0,35 мМ KCl, 135 мМ NaCl, 0,6 мМ глутатиона, 0,01% Tween-20), добавляли в 384-луночный планшет по 2 мкл. Затем раствор фермента HDAC6, разведенный в буфере для анализа, добавляли по 4 мкл и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. После инкубирования HDAC готовили раствор субстрат-проявитель по протоколу фирмы Promega вводили в набор для анализа и добавляли в 384-луночный планшет по 2 мкл и запускали реакцию фермента. После проведения реакции при комнатной температуре в течение 20 мин интенсивность люминесценции определяли с помощью считывающего устройства для планшета Envision (PerkinElmer). Ингибирующую активность каждого соединения примера рассчитывали, как относительное значение активности, считая, что интенсивность люминесценции в лунках без фермента соответствует 100% ингибирования. Результаты приведены в табл. 2-1 и 2-2.
Таблица 2-1
Приме p № | Степень ингибирования HDAC6 (%) (10 мкМ) | Приме р № | Степень ингибирования HDAC6 (%) (10 мкМ) | Приме р № | Степень ингибирования HDAC6 (%) (10 мкМ) |
1 | 101 | 31 | 97 | 61 | 100 |
2 | 100 | 32 | 99 | 62 | 100 |
3 | 101 | 33 | 100 | 63 | 100 |
4 | 100 | 34 | 100 | 64 | 100 |
5 | 99 | 35 | 100 | 65 | 98 |
6 | 100 | 36 | 101 | 66 | 100 |
7 | 102 | 37 | 100 | 67 | 99 |
8 | 99 | 38 | 100 | 68 | 101 |
9 | 100 | 39 | 101 | 69 | 100 |
- 53 045216
10 | 100 | 40 | 100 | 70 | 101 |
11 | 99 | 41 | 100 | 71 | 101 |
12 | 100 | 42 | 100 | 72 | 100 |
13 | 99 | 43 | 100 | 73 | 100 |
14 | 100 | 44 | 100 | 74 | 96 |
15 | 99 | 45 | 100 | 75 | 99 |
16 | 99 | 46 | 100 | 76 | 100 |
17 | 100 | 47 | 99 | 77 | 100 |
18 | 99 | 48 | 100 | 78 | 99 |
19 | 99 | 49 | 99 | 79 | 99 |
20 | 100 | 50 | 99 | 80 | 100 |
21 | 100 | 51 | 99 | 81 | 100 |
22 | 99 | 52 | 100 | 82 | 100 |
23 | 100 | 53 | 100 | 83 | 101 |
24 | 99 | 54 | 100 | 84 | 100 |
25 | 100 | 55 | 98 | 85 | 100 |
26 | 99 | 56 | 100 | 86 | 100 |
27 | 101 | 57 | 100 | 87 | 100 |
28 | 99 | 58 | 100 | 88 | 99 |
29 | 99 | 59 | 100 | 89 | 100 |
30 | 99 | 60 | 99 | 90 | 100 |
Таблица 2-2
Пример № | Степень ингибирования HDAC6 (%) (10 мкМ) | Пример № | Степень ингибирования HDAC6 (%) (10 мкМ) |
91 | 100 | 121 | 101 |
92 | 100 | 122 | 100 |
93 | 100 | 123 | 101 |
94 | 100 | 124 | 100 |
95 | 99 | 125 | 101 |
96 | 100 | 126 | 101 |
97 | 99 | 127 | 99 |
98 | 100 | 128 | 99 |
99 | 100 | 129 | 100 |
100 | 100 | 130 | 98 |
101 | 100 | 131 | 99 |
102 | 100 | 132 | 99 |
103 | 100 | 133 | 100 |
104 | 100 | 134 | 101 |
105 | 99 | 135 | 99 |
106 | 100 | 136 | 99 |
107 | 101 | 137 | 100 |
108 | 100 | 138 | 99 |
109 | 100 | 139 | 100 |
ПО | 100 | 140 | 98 |
111 | 99 | 141 | 99 |
112 | 99 | 142 | 100 |
113 | 100 | 143 | 100 |
114 | 99 | 144 | 100 |
- 54 045216
115 | 100 | 145 | 99 |
116 | 101 | 146 | 95 |
117 | 101 | 147 | 99 |
118 | 102 | 148 | 101 |
119 | 101 | 149 | 100 |
120 | 101 | 150 | 99 |
Как видно из табл. 2-1 и 2-2, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает превосходной ингибирующей активностью по отношению к HDAC6.
Экспериментальный пример 2. Увеличение содержания ацетилированного тубулина в головном мозге.
Лекарственное средство суспендировали в смеси с 0,5% метилцеллюлозы для приготовления суспензии для введения, обладающей концентрацией, приведенной в табл. 3. Суспензию перорально вводили самцам мышей C57BL/6J в возрасте от 8 до 10 недель и после истечения времени, указанного в табл. 3, извлекали головной мозг и выделяли гиппокамп. Гиппокамп гомогенизовали в экстракте RIPA (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), к которому добавляли ингибитор протеазы (Thermo Fisher Scientific) и ингибитор фосфатазы (Thermo Fisher Scientific) и центрифугировали при 15000 g в течение 15 мин и получали экстракт белка. Содержание ацетилированного тубулина и общего тубулина в экстракте определяли по следующей ELISA. Антитела к тубулину (Sigma) иммобилизировали на 96-луночном планшете (Microlite2+, Thermo Fisher Scientific) и планшет хранили при 4°С. На следующий день планшет четырежды промывали с помощью PBS-T и в него добавляли блокирующий буфер (1% BSA/PBS-T), и реакцию проводили при 37°С в течение 2 ч. Планшет четырежды промывали с помощью PBS-T и в него добавляли указанный выше экстракт белка для захвата тубулина на антителах. Планшет выдерживали при 37°С в течение 2 ч и четырежды промывали с помощью PBS-T. Антитела к ацетилированному тубулину или антитела к общему тубулину (Cell Signaling Technology) все разводили добавляемым блокирующим буфером и реакцию проводили при 37°С в течение 1 ч. Затем планшет четырежды промывали с помощью PBS-T и реакцию проводили с использованием антимышиного HPR (Cell Signaling Technology) при 37°С в течение 30 мин. Планшет промывали, в него добавляли субстрат HRP и интенсивность люминесценции определяли с помощью считывающего устройства для планшета. Содержание ацетилированного тубулина и общего тубулина количественно определяли по логистической зависимости на основе серийного разведения с использованием экстракта ткани гиппокампа мыши и рассчитывали отношение количества ацетилированного тубулина к количеству общего тубулина и определяли, как степень относительного ацетилирования тубулина. Исследование проводили с использованием системы SAS 8. После использования критерия Фишера для группы животных, получавших разбавитель, и группы животных, получавших лекарственное средство, значимость разностей для этих двух групп анализировали с помощью t-критерия Стьюдента или критерия Уэлша (указывается, как * р< ,05, ** р<0,01, n.s.: не значимо). На графике приведены средние значения±стандартная погрешность. Результаты приведены на фиг. 1-3. Для мышей, которым вводили соединение примера 1, 3 или 5, обнаружено значимое увеличение степени ацетилирования тубулина.
Таблица 3
Пример № | концентрация (мг/мл) | Доза (мг/кг) | Время (ч) после введения исследуемого соединения | Возраст мышей C57BL/6J | Количество мышей C57BL/6Jnum ber |
1 | 0,01,0,1, 1, 10 | 0,1, 1, 10, 100 | 4 | 9 | 6 |
3 | 0,01,0,1, 1, 10 | 0,1, 1, ю, 100 | 4 | 8 | 6 |
5 | 0,03, 0,1 | 0,3, 1 | 4 | 10 | 6 |
Экспериментальный пример 3. Влияние на улучшение познавательной способности в модели нейродегенеративного заболевания на мышах.
Лекарственное средство суспендировали в смеси с 0,5% метилцеллюлозы для приготовления суспензии для введения. Суспензию многократно вводили обладающим возрастом 6 недель самцам мышей P301S с мутантным тау человека (4R1N) Tg один раз в сутки в течение 3 месяцев и тест распознавания нового объекта проводили по следующей методике. Исследование включает опыт по контакту с объекта в первый день и опыт по сохранению в памяти знакомого объекта и нового объекта во второй день. Лекарственное средство вводили мышам за 1 ч до опыта в оба дня. Для опыта по распознаванию мышь по
- 55 045216 мещали в ящик для исследования (30x30x25 см), в который помещали два идентичных объекта и частоту контактов и длительность контактов с объектами в течение 5 мин измеряли при освещении в 50 лк. В настоящем изобретении восприятие означает поведение с обнюхиванием объекта (Обнюхивание). На следующий день один из объектов был заменен новым объектом и частоту контактов и длительность контактов с каждым объектом измеряли в течение 5 мин. Индекс различения новизны (NDI), как индекс когнитивной функции по выражению (частота контакта с новым объектом)/(длительность контакта с новым объектом+длительность контакта со знакомым объектом)%. Исследование проводили с использованием системы SAS 8. После использования критерия Фишера для введения разбавителя животным группы дикого типа и введения разбавителя животным группы Tg, значимость разностей для этих двух групп анализировали с помощью t-критерия Стьюдента или критерия Уэлша (указывается, как ** р<0,01). Кроме того, использовали критерий Бартлетта для однородности дисперсии для введения разбавителя или введения лекарственного средства животным группы Tg, и значимость разностей анализировали с помощью одностороннего критерия Вильямса (указывается, как ## р<0,005). Каждая группа включала 14 или 15 мышей. На графике приведены средние значения±стандартная погрешность. Результаты приведены на фиг. 4 и 5.
Экспериментальный пример 4. Исследование токсичности для крыс.
Двухнедельное исследование токсичности для крыс проводили с использованием следующей тестовой системы.
Тестовая система.
Крысы, Sprague-Dawley [Crl:CD(SD)].
Методика/период введения.
Пероральное введение, которое является режимом введения для клинического применения, выбрано в качестве пути введения, и период введения равен 2 неделям. Частота введения равна одному разу в сутки (7 дней в неделю), которую обычно используют при исследованиях с многократным введением дозы. Для перорального введения грызунам методикой введения является общее кормление через желудочный зонд. Доза равна 5 мл/кг и ее вводят через желудочный зонд с использованием гибкого желудочного зонда (от 08:00 до 15:00). Животным контрольной группы аналогичным образом вводят разбавитель. Дозу для каждого животного рассчитывают на основании самой последней массы тела.
Разбавитель и методика приготовления.
0,5% мас./об. раствор метилцеллюлозы и необходимое количество метилцеллюлозы (METOLOSE SM-100) отвешивают и постепенно добавляют в соответствующее количество теплой воды для инъекции при перемешивании для диспергирования метилцеллюлозы. Его охлаждают до растворения метилцеллюлозы и к нему дополнительно добавляют воду для инъекции и получают 0,5% раствор.
Протокол исследования крови описан ниже в качестве примера оценки токсичности. Материалы.
К моменту запланированного умерщвления всех животных исследуемой группы, которые голодали в течение ночи после предыдущего дня (примерно от 16 до 21 ч) подвергают лапаротомии при анестезии путем вдыхания изофлурана и кровь (примерно 1 мл) берут из брюшной аорты во флакон для пробы крови, содержащий EDTA-2K. Полученную кровь исследуют на содержание компонентов и по методикам, приведенным ниже.
Использованное оборудование.
Автоматический счетчик форменных элементов крови (ADVIA2120i, Siemens Healthcare Diagnostics). Исследуемые компоненты (методика измерения).
Количество эритроцитов (методика проточной цитометрии с применением 2-лучевого лазера); гематокрит (рассчитывают по количеству эритроцитов и MCV);
концентрация гемоглобина (модифицированная цианометгемоглобиновая методика);
среднее количество гемоглобина в эритроците (рассчитывают по МСН, количеству эритроцитов и концентрации гемоглобина);
средняя концентрация гемоглобина в эритроците (рассчитывают по МСНС, количеству эритроцитов, MCV и концентрации гемоглобина);
средний объем эритроцита (MCV, методика проточной цитометрии с применением 2-лучевого лазера);
ширина объема распределения эритроцитов (RDW, методика проточной цитометрии с применением 2-лучевого лазера);
количество ретикулоцитов (абсолютное количество, лазерная проточная цитометрия с окрашиванием посредством RNA);
количество тромбоцитов (методика проточной цитометрии с применением 2-лучевого лазера);
количество лейкоцитов (методика проточной цитометрии с применением 2-лучевого лазера);
классификация лейкоцитов (абсолютное количество, проточная цитометрия с окрашиванием пероксидазой+проточная цитометрия с применением 2-лучевого лазера);
морфологический показатель эритроцитов (MICRO: микроцитарные эритроциты, MACRO: макроцитарные эритроциты, HYPO: гипохромные эритроциты, HYPER: гиперхромные эритроциты, ANISO:
- 56 045216 разность размеров эритроцитов, HCVAR: разность концентраций гемоглобина, RBCF: разрушенные эритроциты).
Экспериментальный пример 5. Исследование реверсии бактерий.
Материалы и методики.
Исследуемые штаммы: Salmonella typhimurium TA100 или ТА98.
Система метаболической активации.
Смесь S9 для теста Эймса получали из печеней самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель, обработанных фенобарбиталом и 5,6-бензофлавоном. Дозы: 78,1, 156,3, 312,5, 625, 1250, 2500 или 5000 мкг/планшет.
Методика исследования.
После выращивания клеток бактерий при 37°С в течение 8 ч оптическую плотности (при 660 нм) суспензии клеток измеряют с помощью спектрофотометра для определения того, хорошо ли растут клетки бактерий. Подтверждено, что количества клеток, рассчитанные по оптической плотности, находятся в приемлемом диапазоне (количество клеток: >1x109 /мл). На клетки воздействуют исследуемым образцом с использованием методики предварительной инкубации (37°С, 20 мин) в присутствии или при отсутствии смеси S9. После смешивания с верхним агаром клетки накладывают на планшет. Планшеты инкубируют при 37°С в течение 48 ч. Определяют бактериальное заражение верхнего агара, растворителя и исследуемого образца.
Критерии мутагенности.
Исследуемый образец считают позитивным, если исследуемый образец приводит к зависимому от дозы увеличению количества ревертантных колоний до уровня, большего или равного двукратному среднему значению для отрицательного контроля для любого исследуемого штамма в присутствии или при отсутствии смеси S9.
Экспериментальный пример 6. Исследование микроядер in vitro.
Материалы и методики.
Тестовая система.
Клетки TK6, образованные из лимфобластоидных клеток человека.
Условия выращивания.
Клетки выращивают в 6-луночном пластмассовом планшете при 37°С и 5% СО2 в RPMI1640 с добавлением 10 об.% инактивированной нагреванием сыворотки лошади, 2 ммоль/л пирувата натрия, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина.
Система метаболической активации.
Смесь печени крысы S9 получали из печеней самцов крыс Sprague-Dawley в возрасте 7 недель, обработанных фенобарбиталом и 5,6-бензофлавоном.
Условия обработки.
(1) Обработка смесью S9 в течение 3 ч, затем выращивание в течение 21 ч;
(2) непрерывная обработка в течение 21 ч без смеси S9.
Дозы: от 450,0 до 12,6 мкг/мл.
При каждой концентрации готовили по две культуры.
Цитотоксичность.
Подсчитывали количества клеток и относительное удвоение популяции (RPD) в качестве индекса цитотоксичности рассчитывали с использованием следующей формулы:
Logio2 ([количество клеток в конце выращивания]/
Удвоение популяции [количество клеток в начале обработки*]) (PD) Log102 *: 1χ105 клеток/мл
PD для группы исследуемого образца
RPD (%) = _______________________________________________________
PD для одновременно исследуемой отрицательной контрольной х 100 группы
Исследование микроядер.
Для каждого условия обработки наибольшие концентрации для анализа микроядер выбраны на основе осаждения исследуемых образцов и цитотоксичности и исследованы две последовательные наименьшие концентрации. Количество микроядерных клеток в 4000 одноядерных клеток с цитоплазмой подсчитывают с помощью микроскопа.
Статистический анализ.
Использовали точный критерий Фишера с ограниченными сверху доверительными уровнями, равными 5 и 1%, для сопоставления распространенности микроядерных клеток в группе исследуемых образцов или положительной контрольной группы с данными для отрицательной контрольной группы для всех условий обработки. Если точный критерий Фишера приводил к статистической значимости для группе исследуемых образцов, использовали точный критерий тренда Кохрана-Армитажа.
-
Claims (12)
1. Соединение, описывающееся формулой (I)
R2 где R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) цианогруппы и (iii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппы, или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; и
R2 означает
- 58 045216 (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (2) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена и (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, (3) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппы, или (4) 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
1) соединение примера 1
30 г
1), 2), 3) Пример и 4) смешивают и помещают в капсулу из желатина.
препарата 2 (получение таблетки)._________________
1) соединение примера 1
30 мг
(1) При статистическом анализе установлена значимая разность распространенности микроядерных клеток по сравнению с отрицательной контрольной группой и при статистическом анализе также установлено зависимое от дозы увеличение распространенности.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое описывается формулой (I') где каждый символ является таким, как определено в п.1.
2) лактоза
50 г
2) тонкоизмельченная порошкообразная целлюлоза
10 мг
(2) Распространенности микроядерных клеток больше, чем исторический контрольный диапазон (среднее значение+2 стандартные погрешности). В противном случае исследуемый образец считают негативным.
Пример препарата 1 (получение капсулы).
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппы; и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена и (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего цикл атома, кроме атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, и (iii) C1-6 алкоксигруппы.
3) кукурузный крахмал
15 г
3) лактоза
19 мг
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R1 означает (1) С3-10 циклоалкильную группу, или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов; и
R2 означает (1) С6-14 арильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов, или (2) 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогенов.
4)кальциевая соль
карбоксиметилцеллюлозы
44 г
4) стеарат магния
1 мг
Всего
60 мг
5. 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил] -2-[( 1 R,2R)-2-гидрокси-1,2-ди(пиридин-2-ил)этил] -2,3дигидро-Ш-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
5) стеарат магния
1 г
1000 таблеток всего
140 г
Все количество 1), 2) и 3) и 4) (30 г) замешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 4) (14 г) и 5) (1 г) и смесь прессуют в таблетирующей машине и получают 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения примера 1 в одной таблетке.
Промышленное применение
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает ингибирующей активностью по отношению к HDAC и может быть применимо для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич и т.п.) и т.п.
Настоящая заявка основана на заявке на патент № 2019-177815, поданной 27 сентября 2019 г. в Японии, ее содержание полностью входит в настоящее изобретение.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
6. 6-[5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-[(1R,2R)-2-(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
7. 2-[(1R,2R)-1,2-Бис(5-фторпиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил]-6-[5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2ил]-2,3-дигидро-Ш-изоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
9. Лекарственное средство по п.8, которое является ингибитором гистондезацетилазы 6.
10. Лекарственное средство по п.8, которое является средством для профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича.
11. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для профилактики или лечения болезни Альцгеймера или прогрессирующего супрануклеарного паралича.
12. Способ ингибирования гистондезацетилазы 6 у млекопитающего, который включает введение
-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019-177815 | 2019-09-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045216B1 true EA045216B1 (ru) | 2023-11-03 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7470058B2 (ja) | 複素環化合物 | |
US11958845B2 (en) | Heterocyclic compound | |
EP3156397B1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
TW201910328A (zh) | 雜環化合物 | |
ES2960408T3 (es) | Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico | |
US11713311B2 (en) | Heterocyclic compound | |
US11560372B2 (en) | Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors | |
CN111936495A (zh) | 杂环化合物及其用途 | |
EP3643718B1 (en) | Heterocyclic compound and its use as positive allosteric modulator of the cholinergic muscarinic m1 receptor. | |
EA045216B1 (ru) | Производные 2-изоиндол-1,3,4-оксадиазола, применимые в качестве ингибиторов hdac6 | |
US11970483B2 (en) | Heterocyclic compound |