ES2339274T3

ES2339274T3 - 3-triazoliltioalquil-3-azabiciclo(3-1-o)hexanos y su uso como ligandospara los receptores d3 de dopamina.

Info

Publication number: ES2339274T3
Application number: ES06724410T
Authority: ES
Inventors: Daniele Andreotti; Anna Checchia; Dieter Hamprecht; Fabrizio Micheli
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2010-05-18
Anticipated expiration: 2026-04-12
Also published as: JP2008535885A; DE602006011725D1; WO2006108700A1; US20080176917A1; GB0507601D0; EP1869018A1; US7803820B2; EP1869018B1; ATE455113T1; JP5150480B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** donde - R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; - R2 es alquilo C1-4; - R3 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4 y SF5; - p es 0, 1, 2, 3 ó 4; - R4 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 y alcanoílo C1-4; - n es 0 ó 1; y cuando R4 es cloro y p es 1, dicho R4 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula; y donde, si n es 0, R3 comprende al menos un grupo SF5 como sustituyente.

Description

3-Triazoliltioalquil-3-azabiciclo[3-1-0]hexanos y su uso como ligandos para los receptores D_{3} de dopamina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procedimientos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procedimientos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D_{3} de dopamina.

El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D_{3} de dopamina.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como el documento WO2005/080382 que describe los siguientes compuestos:

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donde

\bullet: G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;

\bullet: p es un número entero que varía de 0 a 5;

\bullet: R_{1} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4}; o corresponde a un grupo R_{5};

\bullet: R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

\bullet: R_{3} es alquilo C_{1-4};

\bullet: R_{4} es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alcanoílo C_{1-4};

\bullet: R_{5} es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH_{2}-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alcanoílo C_{1-4};

y cuando R_{1} es cloro y p es 1, dicho grupo R_{1} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula; y cuando R_{1} corresponde a R_{5}, p es 1.

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Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D_{3} de dopamina. Estos compuestos muestran potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación del receptor D_{3} es beneficiosa, p.ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsi-
cóticos.

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La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

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donde

\bullet: R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

\bullet: R_{2} es alquilo C_{1-4};

\bullet: R_{3} es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5};

\bullet: p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\bullet: R_{4} se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalcoxi C_{1-4} y alcanoílo C_{1-4};

\bullet: n es 0 ó 1;

y cuando R_{4} es cloro y p es 1, dicho R_{4} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula;

y donde, si n es 0, R_{3} comprende al menos un grupo SF_{5} como sustituyente.

Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicíclico).

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I) que tienen una disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces:

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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y p son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, particularmente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.

En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración "cis");

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En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R):

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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y p son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) de fórmula (IA) correspondan en una realización a al menos un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos un 95% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos un 99% e.e.

La expresión "grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.

La expresión alquilo C_{1-4} se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C_{1-4}" se refiere a los alquilos no ramificados como se definió anteriormente.

La expresión "alcoxi C_{1-4}" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

La expresión "grupo alcanoílo C_{1-4}", como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propil carbonilo, n-butilcarbonilo o t-butilcarbonilo y similares.

El término "SF_{5}" se refiere a pentafluorosulfanilo.

El término "halógeno" y su abreviatura "halo" se refieren a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). Cuando se utiliza el término "halo" antes de otro grupo, indica que el grupo está sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Por ejemplo, "halo-alquilo C_{1-4}" se refiere a grupos tales como trifluorometilo, bromoetilo, trifluoropropilo y otros grupos derivados de grupos alquilo de C_{1-4} como se definieron anteriormente; y la expresión "halo-alcoxi de C_{1-4}" se refiere a grupos tales como trifluorometoxi, bromoetoxi, trifluoropropoxi, y otros grupos derivados de grupos alcoxi de C_{1-4} como se definieron anteriormente.

La expresión "grupo bicíclico de 8 a 11 miembros" se refiere a un sistema de anillo bicíclico que contiene un total de 8, 9, 10 ó 11 átomos de carbono, en el que 1, 2, 3 ó 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N. La expresión incluye sistemas bicíclicos en los que ambos anillos son aromáticos, así como sistemas de anillos bicíclicos en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros en los que ambos anillos son aromáticos incluyen indenilo, naftilo y azulenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que ambos anillos son aromáticos, incluyen: 6H-tieno[2,3-b]pirrolilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, imidazo[5,1-b][1,3]tiazolilo, [1,3]tiazolo[3,2-b][1,2,4]triazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, p.ej., bencimidazol-2-ilo, benzoxazolilo, p.ej., benzoxazol-2-ilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, naftridinilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo e isoquinolilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos de 8 a 11 miembros que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, en los que uno de los anillos está parcialmente o completamente saturado incluyen dihidrobenzofuranilo, indanilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, benzoxazinilo y benzoazepinilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros en el que 1, 2, 3, 4 ó 5 de los átomos de carbono están sustituidos con un heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N, y que está parcialmente o completamente saturado. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros completamente saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotienilo, dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo y ditianilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros parcialmente saturados incluyen oxazolinilo, isoaxazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros completamente saturados incluyen decahidroquinolinilo, octahidro-2H-1,4-benzoxazinilo y octahidro-1H-ciclopenta-[b]piridinilo. Los ejemplos de grupos "heterociclilo" que son anillos bicíclicos de 8 a 11 miembros parcialmente saturados incluyen 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinilo.

Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.

Cuando se utiliza en la presente memoria, el término sal se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos de partida. Dichas sales deben tener claramente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Adecuadamente, la sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales internas. Las sales que tienen un anión o catión que no es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo,
in vitro.

En una realización, R_{1} es hidrógeno. En otra realización, R_{1} es alquilo C_{1-4} (p.ej., metilo).

En una realización, R_{3} puede ser fenilo opcionalmente sustituido (p.ej., fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorosulfanilfenilo), un grupo bicíclico opcionalmente sustituido tal como quinolinilo (p.ej., 2-metilquinolina, 8-fluoro-2-metilquinolina), un piranilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo), un pirazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-l-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo), un pirimidilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-pirimidinilo), un piridazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-piridazinilo), un pirazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-metil-2-pirazinilo), un furanilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).

En una realización, R_{2} es metilo.

Cuando R_{4} es cloro y p es 1, dicho R_{4} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula. En una realización, cuando R_{4} es SF_{5} y p es 1, el grupo SF_{5} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula.

En una realización, R_{4} es halógeno (tal como bromo, fluoro o cloro), hidroxi, ciano, acetilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi o terc-butilo.

En una realización, p es 0.

En otra realización, p es 1 ó 2.

En una realización, n es 0.

En otra realización, n es 1.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{2}, R_{3}, R_{4} y p son como se definieron para la fórmula (I):

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En la Fórmula (IB), en una realización, R_{2} es metilo. R_{3} puede ser fenilo, heterociclilo, grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; y cuando R_{4} es cloro y p es 1, dicho R_{4} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula.

Los ejemplos de R_{3} incluyen un fenilo opcionalmente sustituido (p.ej., fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorosulfanilfenilo), un grupo bicíclico opcionalmente sustituido tal como quinolinilo (p.ej., 2-metilquinolina, 8-fluoro-2-metilquinolina), un piranilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo), un pirazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo; 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo), un pirimidilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-pirimidinilo), un piridazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-piridazinilo), un pirazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-metil-2-pirazinilo), un furanilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido. (p.ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).

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La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprendió como primera etapa la preparación del compuesto intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 11):

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utilizando ácido (S)-(+) acetil-mandélico como agente de resolución.

En la bibliografía se conoce la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este compuesto intermedio quiral, véase J. Med. Chem. 1981, 24(5), 481-90. Para algunos compuestos descritos en la referencia, se comprobó la configuración absoluta mediante análisis de rayos X de un solo cristal. Entre ellos, se describió 1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

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La configuración absoluta de los isómeros ópticos de los compuestos de la presente invención se asignó mediante el uso de análisis de VCD comparativo (dicroísmo circular vibracional) y OR (rotación óptica).

La configuración de (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano se asignó comparando su espectro de VCD experimental y la rotación especifica observada respecto de los datos calculados derivados ab initio para (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (véase en la Preparación 6) como muestra de referencia.

La asignación de la configuración absoluta de 1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 11) se confirmó mediante una estructura de rayos X de un solo cristal obtenida de un cristal de (1S,5R)-1-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal de ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)-(+)-mandélico como el basado en los efectos de dispersión anómala confirmaron la asignación del compuesto del título como (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

Para los compuestos que se sometieron a un análisis detallado (VCD; OR incluidos en los detalles experimentales) se reconoció una tendencia común entre la configuración absoluta del resto de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y la actividad de unión medida al receptor D_{3} de dopamina para cada par de enantiómeros. Para el resto de los compuestos de la presente invención, en los que los estereoisómeros se estudiaron por separado, la configuración absoluta se asignó basándose en una suposición razonable por un experto en la técnica, es decir, la configuración absoluta se asignó después basándose en la actividad de unión medida al receptor D_{3} de dopamina para ambos enantiómeros, y la comparación con los datos de los compuestos que se sometieron a un análisis detallado.

Las moléculas quirales muestran dicroísmo circular vibratorio (VCD). El dicroísmo circular vibratorio (VCD) es la interacción diferencial de una molécula quiral con radiación de infrarrojos polarizada circularmente a izquierda y derecha durante la excitación vibratoria.

El espectro de VCD de una molécula quiral depende de su estructura tridimensional. Con mayor importancia, el espectro de VCD de una molécula quiral es una función sensible de su configuración absoluta y, en el caso de moléculas flexibles, de su conformación. En principio, por lo tanto, el VCD permite la determinación de la estructura de una molécula quiral. Los espectros de VCD se midieron primero en los años 1970. Posteriormente, la instrumentación de VCD se ha desarrollado enormemente en el intervalo espectral y en la sensibilidad. Actualmente, los espectros de VCD de líquidos y soluciones pueden medirse en la mayor parte del intervalo espectral de infrarrojos (IR) fundamental (v\geq 650 cm^{1}) con gran sensibilidad a resolución aceptable (1-5 cm^{1}) utilizando tanto instrumentación de VCD dispersa como de transformada de Fourier (TF). Muy recientemente, está disponible en el mercado la instrumentación de VCD FT, lo que ha mejorado enormemente la accesibilidad de los espectros de VCD.

Actualmente, se ha probado la utilización de VCD como un método seguro para la determinación de la configuración absoluta de moléculas quirales (véase, por ejemplo, Shah RD, et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 2001; 4: 764-774; Freedman TB, et al., Helv. Chim. Acta 2002; 85: 1160--1165; Dyatkin AB, et al. Chirality 2002; 14: 215-219; Solladie'-Cavallo A, Balaz M. et al., Tetrahedron Assym. 2001;12:2605-2611; Nafie LA, et al. Circular dichroism, principles and applications, 2ª ed. Nueva York: John Wiley & Sons; 2000, págs. 97-131; Nafie LA, et al. en: Yan B, Gremlish H-U, editores. Infrared and Raman spectroscopy of biological materials. Nueva York: Marcel Dekker; 2001, págs. 15-54; Polavarapu PL, et al., J Anal Chem 2000; 366:727-734; Stephens PJ, et al., Chirality 2000; 12: 172-179; Solladie -Cavallo A, et al., Eur J Org Chem 2002: 1788-1796).

El método implica la comparación de los espectros de IR y VCD observados con cálculos de los espectros para una configuración específica y proporciona información sobre la configuración absoluta y sobre la conformación de la solución.

Dado un espectro experimental de una molécula quiral cuya configuración y/o conformación absoluta son desconocidas y deben determinarse, el procedimiento general es el siguiente: 1) se definen todas las estructuras posibles; 2) se predicen los espectros de estas estructuras; y 3) los espectros predichos se comparan con el espectro experimental. La estructura correcta dará un espectro de acuerdo con el experimento; las estructuras incorrectas darán espectros en desacuerdo con el experimento.

Los espectros de VCD siempre se miden simultáneamente con espectros de absorción no polarizada vibratoria (espectros de infrarrojos (IR)) y los dos espectros vibratorios juntos proporcionan más información que el espectro de VCD solo. Además, los espectros de absorción no polarizada vibratoria se predicen automáticamente de forma simultánea con los espectros de VCD.

Para asignaciones ab initio, los espectros de VCD e IR no polarizados se calcularon utilizando el paquete informático Gaussian 98.

Cuando se sintetizan moléculas orgánicas quirales (o, si se aíslan productos naturales) sus rotaciones ópticas se miden de forma rutinaria a una frecuencia o en un pequeño número de frecuencias discretas en la zona visible-ultravioleta próxima del espectro. Aún más frecuentemente, se mide la rotación específica a una frecuencia, la de la línea D del sodio, [\alpha]_{D}. Las frecuencias utilizadas se encuentran por debajo del umbral para la absorción electrónica, es decir, están en la zona "transparente" del espectro. La rotación óptica es un reflejo del exceso enantiomérico (ee) de la muestra y de la configuración absoluta (CA) del enantiómero predominante.

Cuando está disponible la rotación óptica a una frecuencia dada para el 100% ee, la rotación óptica medida a la misma frecuencia permite determinar el ee de la muestra. La determinación del ee es la aplicación predominante de las rotaciones ópticas de la zona del espectro transparente con frecuencia discreta. En principio, la CA del enantiómero predominante, si es desconocida, también puede determinarse. Sin embargo, la determinación de la CA a partir de la rotación óptica requiere un algoritmo que predice de manera fiable las rotaciones ópticas de moléculas de CA conocida y numerosas metodologías se han propuesto para predecir las rotaciones ópticas de la zona del espectro transparente con frecuencia discreta (Eliel EL, Wilen SH. Stereochemistry of organic compounds. Nueva York: John Wiley & Sons; 1994. Capítulo 13).

Muy recientemente, los desarrollos al inicio de la Teoría Funcional de la Densidad (TFD) han mejorado radicalmente la precisión del cálculo de la rotación óptica. Como resultado, por primera vez ha sido posible obtener de manera rutinaria las Cs de rotaciones ópticas.

Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el programa Dalton Quantum Chemistry.

Otras realizaciones de la presente invención son compuestos de fórmula (IB)' que se corresponden con los isómeros estereoquímicos de compuestos de fórmula (IB) como se definieron anteriormente, enriquecidos en la configuración (1S,5R).

En una realización, se proporciona un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de fórmula (IB)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y p son como se definieron para la fórmula (I):

9

En la Fórmula (IB)', en una realización, R_{2} es metilo. R_{3} puede ser fenilo, heterociclilo, grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros o un grupo bicíclico de 9 a 11 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo C_{1-4}, fluoroalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, fluoroalcoxi C_{1-4}, alcanoílo C_{1-4} y SF_{5}; y cuando R_{4} es cloro y p es 1, dicho R_{4} no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula.

Los ejemplos de R_{3} incluyen fenilo opcionalmente sustituido (p.ej., fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, pentafluorosulfanilfenilo), un grupo bicíclico opcionalmente sustituido tal como quinolinilo (p.ej., 2-metilquinolina, 8-fluoro-2-metilquinolina), un piranilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-tetrahidro-2H-piranilo), un piridinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-piridinilo, 2-metil-3-piridinilo, 3-piridinilo, 2-metil-6-trifluorometil-3-piridinilo), un pirazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-pirazolil-4-ilo), un pirimidilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-pirimidinilo), un piridazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-piridazinilo), un pirazinilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-metil-2-pirazinilo), un furanilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-2-furanilo, 2,5-dimetil-3-furanilo), un tienilo opcionalmente sustituido (p.ej., 5-cloro-2-tienilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 3-metil-5-isoxazolilo), un tiazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo), un triazolilo opcionalmente sustituido (p.ej., 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-ilo).

Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I), utilizando métodos convencionales.

Los especialistas en materia de química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse con facilidad junto con moléculas de disolvente mediante cristalización o evaporación de un disolvente apropiado para dar los solvatos correspondientes.

Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de la invención o uno de sus solvatos puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para impedir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para usar según la presente invención son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis", por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups", por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores adecuados para el oxígeno pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil sililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres, tales como acetato.

Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante resolución de la mezcla enantiómera correspondiente de un compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales. Por tanto, el enantiómero requerido puede obtenerse a partir del compuesto racémico de fórmula (I) mediante la utilización de un procedimiento de HPLC quiral.

Ciertos grupos/sustituyentes incluidos en la presente invención pueden estar presentes como isómeros. La presente invención incluye dentro de su alcance todos estos isómeros, incluyendo racematos, enantiómeros, tautómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los grupos heteroaromáticos sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautómeras. La presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas.

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 800 o menos. En otra realización, se proporcionan compuestos que tienen un peso molecular de 600 o menos. En general, y sin limitarse a lo mismo, tales compuestos pueden tener mayor biodisponibilidad oral, y algunas veces mayor solubilidad y/o penetración cerebral. El peso molecular se refiere aquí al del compuesto en forma de base libre sin solvatar, que excluye cualquier peso molecular aportado por sales de adición, moléculas de disolvente (p.ej., agua), etc.

En general, debe interpretarse que los compuestos o sales de la invención excluyen los compuestos (si los hay) que son tan inestables químicamente, de por si o en agua, que son claramente inadecuados para la utilización farmacéutica por todas las vías de administración, ya sea oral, parenteral o de cualquier otra forma. Tales compuestos son conocidos por el químico experto.

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Los compuestos ejemplares de la presente invención incluyen:

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-
sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Ejemplo 1, Enantiómero 2);

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-
sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Ejemplo 2, Enantiómero 2);

(1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[4-(trifluorometil)
fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente. El procedimiento de la presente invención comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

10

en la que R_{4}, n y p son como se definieron para la fórmula (I);

con un compuesto de la fórmula (III):

11

en la que R_{2} y R_{3} son como se definieron para la fórmula (I) y X es un grupo saliente,

o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

12

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se definieron para la fórmula (I) y Y es halógeno, un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi (p.ej., trifluorometilsulfoniloxi), o Y es un grupo M seleccionado de un derivado de boro (p.ej., una función de ácido borónico B(OH)_{2}) o una función de metal tal como trialquilestannilo (p.ej., SnBu_{3}), haluro de zinc o haluro de magnesio; con un compuesto R_{4}-Y1. en la que R_{4} es como se definió para la fórmula (I) y Y1 es halógeno cuando Y es un grupo M; o cuando Y es halógeno o un grupo perfluoroalquilsulfoniloxi, Y1 es un grupo M como se definió anteriormente o hidrógeno que se puede activar mediante una base adecuada (p.ej., Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (p.ej., Pd); la expresión "grupo saliente" es como la entiende un químico especialista, es decir, un grupo que puede ser desplazado por un nucleófilo, por ejemplo en una reacción de tipo S_{N}2, S_{N}1 o S_{N}Ar; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):

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en la que R_{1}, R_{4}, n y p son como se definieron para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):

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donde R_{2} y R_{3} son como se definieron para la fórmula (I);

y a continuación opcionalmente para el procedimiento (a), (b) y (c):

(i) separar cualquier grupo protector; y/o

(ii) formar una sal; y/o

(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.

El procedimiento (a) puede realizarse usando métodos convencionales para la formación de una amina terciaria. El grupo saliente X puede ser halógeno tal como cloro. De manera alternativa, X puede ser un grupo sulfoniloxi tal como alquil C_{1-4}-sulfoniloxi (p.ej., metanosulfoniloxi), alquil C_{1-4}-sulfoniloxi o haloalquil C_{1-4}-sulfoniloxi (p.ej., trifluorometanosulfoniloxi); o arilsulfoniloxi donde el grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido o un grupo bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, donde en cada caso los sustituyentes opcionales son uno o más grupos alquilo C_{1-2}; por ejemplo para-toluenosulfoniloxi. Cuando X es un halógeno, la reacción se puede llevar a cabo mediante el uso de una base tal como carbonato potásico en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro sódico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida a una temperatura adecuada, p.ej. 60ºC.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica (p.ej., J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490). Para las condiciones típicas, véase la Preparación 2 más adelante en la presente memoria.

La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con R_{4}-Y1 según el procedimiento (b) se puede efectuar en presencia de un metal de transición, p.ej., un catalizador de paladio tal como dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio, tetrakis-trifenilfosfinapaladio (0) o el complejo formado in situ a partir de tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Cuando M es una función ácido borónico tal como B(OH)_{2}, la reacción puede realizarse en condiciones básicas, por ejemplo usando carbonato sódico acuoso en un disolvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es trialquilestannilo, la reacción puede realizarse en un disolvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCl. Cuando M es un haluro de cinc o magnesio, la reacción puede realizarse en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Cuando M es hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd) la reacción puede realizarse en un disolvente inerte tal como dioxano en presencia de una base adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}. El sustituyente Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; e Y1 puede ser un grupo M, tal como hidrógeno que puede estar activado con una base adecuada (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en presencia de un metal de transición adecuado (por ejemplo, Pd).

En el procedimiento (c), se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) en la que R_{4} y p son como se definieron para la fórmula (I), X es un grupo saliente y R_{1} es H (hidrógeno) mediante alquilación de un compuesto de fórmula (XIII) en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina, con un derivado de propilo que porta dos grupos salientes preferiblemente con una reactividad diferencial en las posiciones 1 y 3, por ejemplo 1-bromo-3-cloropropano. Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) en la que X es un grupo saliente y R, es alquilo C_{1-4} mediante la reacción entre una beta-hidroxi cetona, por ejemplo 4-hidroxi-2-butanona si R_{1} es metilo, con un compuesto de fórmula (XIII) en presencia de una fuente de borohidruro adecuada tal como NaBH(OAc)_{3}, seguido por la conversión del grupo hidroxilo en un grupo saliente mediante métodos conocidos para el experto en la técnica, por ejemplo mediante la acción del cloruro de tionilo.

En un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento sintético para la preparación de los compuestos de fórmula (II), que comprende las siguientes etapas:

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en donde:

la etapa (a') se refiere a la diazotación de una anilina (VII), seguida de reacción con maleimida para proporcionar la 3-arilmaleimida (VIII);

la etapa (b') se refiere a la ciclopropanación de (VIII) para proporcionar la imida bicíclica (IX);

la etapa (c') se refiere a la reducción de la imida (IX) para proporcionar compuestos de fórmula (II).

La etapa (a') puede efectuarse utilizando métodos convencionales para la reacción de Meerwein (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313, describe la formación de arilmaleimidas utilizando este planteamiento). Alternativamente, en muchos casos esta etapa se realiza adecuadamente aplicando un procedimiento en el que a una mezcla de maleimida, una sal de cobre (II) apropiada tal como CuCl_{2} anhidro, y un organonitrito adecuado, tal como nitrito de terc-butilo, en un disolvente compatible, tal como acetonitrilo, se añade lentamente una disolución de un compuesto de fórmula (VII). Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado. La Preparación 1 ejemplifica este procedimiento.

La etapa (b') consiste en la adición lenta de una disolución del compuesto purificado de fórmula (VIII), o mezclas que contienen un compuesto de fórmula (VIII), disuelto en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo, a una disolución de yoduro de trimetilsulfoxonio en un disolvente adecuado tal como sulfóxido de dimetilo y una base adecuada tal como hidruro sódico. Esto va seguido de un período de tiempo durante el cual se deja reaccionar según sea apropiado y de un tratamiento adecuado. La Preparación 1 ejemplifica este procedimiento.

La etapa (c') se puede llevar a cabo mediante el uso de un agente reductor adecuado en un disolvente compatible, tal como borano en tetrahidrofurano o Red-AI® en tolueno a una temperatura apropiada, tal como por ejemplo a 65ºC en el caso de borano como agente reductor. Esto va seguido de un tratamiento adecuado. La Preparación 2 ejemplifica este procedimiento.

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento sintético alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula (II), o en general de fórmula (XIII). Este procedimiento comprende las siguientes etapas:

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en donde:

R_{14}O es un grupo alcoxi adecuado, PG es un grupo protector apropiado y Y puede ser halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi, y comprende las siguientes etapas:

la etapa (a'') se refiere a la reacción de acoplamiento de un (2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)boronato (X) con el derivado de halógeno o sulfoniloxi aromático (XI);

la etapa (b'') se refiere a la ciclopropanación de (XII) seguida, si procede, de la desprotección para proporcionar la amina bicíclica (XIII).

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La etapa (a'') se puede llevar a cabo mediante el uso de métodos convencionales para el acoplamiento de Suzuki, p.ej. mediante el uso de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) como fuente de paladio(0) catalítico en presencia de fluoruro de cesio, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura adecuada. (R_{14}O)_{2}B puede ser de manera adecuada 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo y PG bencilo, que representa un compuesto de estructura (X) tal como se informa en Synlett 2002, 5, 829-831.

La etapa (b'') consiste en una reacción de ciclopropanación efectuada, por ejemplo, utilizando el reactivo generado a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio y una base adecuada tal como hidruro sódico, en un disolvente compatible, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo.

Un compuesto de fórmula (III) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):

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en la que R_{2} y R_{3} son como se definieron anteriormente en la presente memoria; con un compuesto de fórmula (VI):

(VI)L(CHR_{1})(CH_{2})_{2}X

en la que X y R_{1} son como se definieron para la fórmula (I) y L es un grupo saliente, p.ej., un átomo de bromo. Para las condiciones de reacción típicas, véase en la Preparación 4 más adelante en la presente memoria.

Las reacciones de interconversión entre compuestos de fórmula (I) y sus sales puede realizarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica.

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) presentan afinidad por los receptores de dopamina, en particular los receptores D_{3} y cabe esperar que sean útiles en el tratamiento de estados patológicos que requieren la modulación de dichos receptores, tal como en afecciones psicóticas. Tal afinidad se calcula por lo general a partir de la CI_{50} como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor, y se presenta como un valor de "K_{i}" calculado mediante la ecuación siguiente:

18

donde L = radioligando y K_{D} = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).

En el contexto de la presente invención se utiliza pKi (correspondiente al antilogaritmo de Ki) en lugar de Ki y los compuestos de la presente invención muestran por lo general un pKi mayor que 7. En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 7 y 8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi comprendido entre 8 y 9. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) que tienen un pKi mayor que 9.

También se ha descubierto que muchos de los compuestos de fórmula (I) tienen una afinidad mayor por el receptor D_{3} de dopamina que por D_{2}. Se cree que, en general, el efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por el bloqueo de los receptores D_{2}; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos secundarios extrapiramidales (ep) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Se ha sugerido que el bloqueo del receptor D_{3} de dopamina recientemente caracterizado puede producir una actividad antipsicótica beneficiosa sin episodios significativos (véanse por ejemplo Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151; y Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, nº 4, 295-314, 1993). En una realización, se proporcionan compuestos de la presente invención que tienen mayor (por ejemplo, \geq10x o \geq100x mayor) afinidad por los receptores D_{3} de dopamina que por los receptores D_{2} de dopamina (tal afinidad puede medirse usando metodología estándar, por ejemplo usando receptores clonados de dopamina - véase el presente documento). Dichos compuestos pueden utilizarse convenientemente como moduladores selectivos de los receptores D_{3}.

Por la localización de los receptores D_{3}, también se puede prever que los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento del abuso de sustancias, en el que se ha sugerido que están implicados los receptores D_{3} (p. ej. véase Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Los ejemplos de dicho abuso de sustancias incluyen el abuso de alcohol, cocaína, heroína y nicotina. Otras dolencias que se pueden tratar con los compuestos incluyen los trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías; depresión; ansiedad, deterioro cognitivo que incluye trastornos de la memoria tales como enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de la motilidad gástrica, p.ej., IBS.

Otras enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen los trastornos de espectro obsesivo-compulsivo (OC) tal como se definen más adelante.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de todos los aspectos de la dependencia de drogas, que incluyen los síntomas de abstinencia de drogas tales como alcohol, cocaína, opiáceos, nicotina, benzodiacepinas e inhibición de la tolerancia inducida por opioides. Además, los compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar para reducir el ansia por consumo de drogas, y por lo tanto serán útiles en el tratamiento del ansia por consumo de drogas. El ansia por consumir drogas se puede definir como la motivación del estímulo para administrarse una sustancia psicoactiva que fue consumida anteriormente. En el desarrollo y mantenimiento del ansia por consumir drogas están implicados tres factores principales: (1) Los estados disfóricos durante la abstinencia de drogas pueden funcionar como un reforzador negativo que conduce al ansia por consumo de drogas; (2) Los estímulos ambientales asociados a los efectos de las drogas pueden tornarse progresivamente más potentes (sensibilización) para controlar la búsqueda o el ansia por consumo de drogas, y (3) Una cognición (memoria) de la capacidad de las drogas para favorecer efectos placenteros y aliviar un estado disfórico durante la abstinencia. El ansia por consumo de drogas puede explicar la dificultad que tienen las personas para abandonar las drogas y, por lo tanto, contribuye significativamente al desarrollo y mantenimiento de la dependencia de las drogas.

Los compuestos de fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizo-afectivos, depresión psicótica, manía, trastornos paranoides y delirantes. Además, podrían ser útiles como terapia adyuvante en la enfermedad de Parkinson, en particular con compuestos tales como la L-DOPA, y si es posible agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios experimentados con estos tratamientos en la utilización a largo plazo (p. ej. véase Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242).

Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar para el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) y de trastornos psiquiátricos y neuropsiquiátricos relacionados con ellos (trastornos de espectro OC).

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción sexual, tal como la eyaculación precoz.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para el tratamiento del deterioro cognitivo.

En el contexto de la presente invención, los términos que describen las indicaciones utilizadas en la presente memoria se clasifican en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10ª edición (ICD-10). Los diversos subtipos de trastornos mencionados en la presente memoria se contemplan como parte de la presente invención. Los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación en DSM-IV.

En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico comprende:

\quad: La esquizofrenia que incluye los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo no diferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60); trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70), que incluye los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo; trastorno delirante (297.1) que incluye los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza, celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una dolencia médica generalizada que incluye los subtipos con delirios y con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).

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En el contexto de la presente invención, la expresión trastorno psicótico relacionado con drogas comprende:

\quad: Trastornos relacionados con sustancias incluyendo los trastornos por uso de sustancias tales como la dependencia de sustancias, adicción a sustancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias, tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno con percepción alucinógena persistente (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol tales como la dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia de alcohol (291.81), delirio por intoxicación de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, trastorno del sueño inducido por alcohol y trastorno no especificado de otra manera relacionado con el alcohol (291.9); trastornos relacionados con las anfetaminas (o sustancias similares a anfetaminas) tales como la dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno no especificado relacionado con las anfetaminas (292.9); trastornos relacionados con la cafeína tales como la intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno no especificado relacionado con la cafeína (292.9); trastornos relacionados con la marihuana, tales como la dependencia de la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación con marihuana (292.89), delirio por intoxicación con marihuana, trastorno psicótico inducido por marihuana, trastorno de ansiedad inducido por marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la cocaína, tales como la dependencia de la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación por cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos, tales como la dependencia de alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno alucinógeno con percepción persistente (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por consumo de alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado (292.9); trastornos relacionados con inhaladores tales como la dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como la dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con opioides, tales como la dependencia de opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o análogos de fenciclidina) tales como dependencia de fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como la dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9); trastorno relacionado con varias sustancias tal como la dependencia de varias sustancias (304.80); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidos) tales como esteroides anabolizantes, inhaladores de nitrato y óxido nitroso.

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En el contexto de la presente invención, la expresión "trastorno de espectro obsesivo-compulsivo" incluye:

\quad: Trastornos obsesivo-compulsivos (300.3), trastornos somatoformes incluyendo trastorno dismórfico corporal (300.7) e hipercondriasis (300.7), bulimia nerviosa (307.51), anorexia nerviosa (307.1), trastornos de la alimentación no clasificados en otras partes (307.50) tales como comer en exceso, trastornos del control de impulsos no clasificados en otras partes (incluyendo trastorno explosivo intermitente (312.34), compra compulsiva, automutilación repetitiva, onicofagia, excoriación psicogénica, cleptomanía (312.32), juego patológico (312.31), tricotilomanía (312.39) y adicción a internet), parafilia (302.70) y adicciones sexuales no parafílicas, corea de Sydeham, tortícolis, trastornos autistas (299.0), acumulación compulsiva y trastornos del movimiento, incluyendo síndrome de Tourette (307.23).

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En el contexto de la presente invención, la expresión "disfunción sexual" incluye también la eyaculación precoz (302.75).

En la presente invención, la expresión "deterioro cognitivo" incluye deterioro cognitivo en otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y afecciones psicóticas asociadas con el deterioro cognitivo, p.ej., enfermedad de Alzheimer.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina).

La invención también proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación [especialmente la inhibición/antagonismo (que también puede traducirse en agonismo inverso en sistemas receptores constitutivamente activos)] de los receptores de dopamina (especialmente los receptores D_{3} de dopamina).

En una realización, los antagonistas de D_{3} según la presente invención se usan en el tratamiento de psicosis tales como esquizofrenia, en el tratamiento del abuso de sustancias, en el tratamiento de los trastornos de espectro obsesivo-compulsivo, en el tratamiento de la disfunción sexual y en el tratamiento del deterioro cognitivo.

También se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico (p.ej. esquizofrenia), abuso de sustancias en un mamífero, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo, disfunciones sexuales y deterioro cognitivo.

También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de un trastorno psicótico (p.ej. esquizofrenia), abuso de sustancias, trastornos de espectro obsesivo-compulsivo, disfunción sexual y deterioro cognitivo en un mamífero.

También se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como sustancia terapéutica activa en un mamífero, p.ej. para el uso en el tratamiento de cualquiera de los trastornos descritos en la presente memoria.

El "tratamiento" incluye la profilaxis, donde ésta sea apropiada para la(s) afección/afecciones pertinentes.

Para su utilización en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención proporciona en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y un vehículo farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptable. La composición farmacéutica se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo, por administración oral, parenteral (p. ej., intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas deben estar adaptadas de acuerdo con ello.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando se administran por vía oral se pueden formular en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar.

Una formulación líquida en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también pueden contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.

Una composición en forma de comprimido se puede preparar utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de cápsula se puede preparar utilizando los procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo utilizando vehículos normales y después cargándolos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de la administración.

Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.

En una realización, la composición está en forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.

Cada unidad de dosificación para la administración oral contiene, por ejemplo, de 1 a 250 mg (y para la administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre.

Los compuestos de la invención farmacéuticamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo entre 10 mg y 400 mg, p.ej., entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0,1 mg y 100 mg, por ejemplo entre 0,1 mg y 50 mg, p.ej., entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo calculada como base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.

Métodos de ensayo biológicos

La potencia funcional y la actividad intrínseca de los compuestos de esta invención pueden medirse mediante el siguiente ensayo de proximidad por centelleo para GTP\gammaS (GTP\gammaS-SPA). Las células utilizadas en el estudio son células de Ovario de Hámster Chino (CHO).

Estirpe celular

CHO_D2

CHO_D3

Los compuestos se pueden ensayar según dos protocolos alternativos:

a) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se resuspenden sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, usando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.

: Leupeptina 10^{-6} M (Sigma L2884) - disolución madre 5000 x = 5 mg/ml en el tampón

: Bacitracina 25 ug/mL (Sigma B0125) - disolución madre 1000 x = 25 mg/mL en el tampón

: PMSF 1 mM - disolución madre 1000 x = 17 mg/mL en etanol al 100%

: Pepstatina A 20x10^{-6} M - disolución madre 1000 x = 2 mM en DMSO al 100%

Las células se homogeneizan mediante 2 estallidos cada 15 segundos en una mezcladora Glass Waring de 1 litro en una vitrina de riesgo biológico de clase dos. La suspensión resultante se centrifuga a 500 g durante 20 min (centrífuga Beckman T21: 1550 rpm). El sobrenadante se retira con una pipeta de 25 ml, se vierte en partes alícuotas en tubos de centrifugadora pre-enfriados y se centrifuga a 48.000 g para sedimentar los fragmentos de membrana (Beckman T1270: 23.000 rpm durante 30 min). El sedimento final de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión en el tampón de homogeneización (4 x volumen del sedimento celular original). El sedimento de 48.000 g se vuelve a poner en suspensión agitando durante 5 segundos y se homogeneiza en un homogeneizador dounce de 10-15 encendidos. La preparación se distribuye en partes alícuotas del tamaño apropiado (200-1000 ul), en tubos de polipropileno y se almacena a -80ºC. El contenido de proteínas en las preparaciones de membranas se evalúa con un ensayo de proteínas Bradford.

En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es 3 \muM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco de ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos sólida y blanca. Se añade un 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 90 minutos a 4ºC), 5 \mug/pocillo, y perlas para Ensayo de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 60 \mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE80 de agonista, quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV de GTP\gamma[^{35}S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm Las placas de ensayo se cuentan en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 2-6 horas después de la adición final.

El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de ajuste iterativo de curvas mínimo-cuadrático, que se expresa en la tabla como pCE_{50} (es decir, -logCE_{50}). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AIA < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI_{50} generado por el experimento de "formato antagonista", utilizando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) donde: [A] es la concentración del agonista 5HT en el ensayo y CE50 es el valor de 5-HT CE50 obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.

b) Las membranas celulares se preparan como sigue. Se resuspenden sedimentos celulares en 10 volúmenes de HEPES 50 mM, EDTA 1 mM pH 7,4, usando KOH. El mismo día se añaden al tampón las siguientes proteasas justo antes de administrar el tampón de homogeneización.

: Leupeptina 10^{-4} M (Sigma L2884) - disolución madre 5000 x = 5 mg/ml en el tampón

: PMSF 1 mM - disolución madre 1000 x = 17 mg/mL en etanol al 100%

: Pepstatina A 2x10^{-6} M - disolución madre 1000 x = 2 mM en DMSO al 100%

Las células se homogeneizaron dentro de un mezclador Waring de vidrio durante 2 x 15 s en 200 mL de HEPES 50 mM + leupeptina 10^{-4} M + 25 ug/mL de bacitracina + EDTA 1 mM + PMSF 1 mM + Pepstatina A 2 uM (los últimos dos reactivos se añaden como disoluciones madre recién preparadas x 100 y x 500, respectivamente, en etanol). Se sumergió el mezclador en hielo durante 5 minutos después de la primera ráfaga y 10-40 minutos después de la ráfaga final para permitir que se disipe la espuma. Después se centrifugó el material a 500 g durante 20 minutos y el sobrenadante se centrifugó durante 36 minutos a 48.000 g. El sedimento se volvió a poner en suspensión en el mismo tampón como antes pero sin PMSF y Pepstatina A. A continuación, el material se forzó por medio de una aguja de 0,6 mm, ajustada al volumen requerido (usualmente 4 veces el volumen del sedimento celular original), se dividió en partes alícuotas y se conservaron congeladas a -80ºC.

En el ensayo, la concentración superior final de fármaco de ensayo es 3 \muM y se realizan curvas de dilución 1:4 en serie de 11 puntos en DMSO al 100% utilizando un Biomek FX. Se añade el fármaco de ensayo en un volumen total de ensayo (TAV) del 1% a una placa de ensayo de 384 pocillos sólida y blanca. Se añade 50% del TAV de membranas preacopladas (durante 60 minutos a RT), 5 \mug/pocillo, y perlas para Ensayo de Centelleo por Proximidad de Poliestireno con Aglutinina de Germen de Trigo (RPNQ0260, Amersham), 0,25 mg/pocillo, en HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, 60 \mug/ml de saponina y GDP 30 \muM. La tercera adición es una adición de 20% del TAV de tampón (formato de agonista) o una concentración de ensayo final CE_{80} de agonista, quinelorano, preparado en el tampón de ensayo (formato de antagonista). El ensayo se empieza mediante la adición de 29% del TAV de GTP[35S] 0,38 nM final (37 MBq/ml, 1160 Ci/mmol, Amersham). Después de todas las adiciones se centrifugan las placas de ensayo durante 1 minuto a 1.000 rpm. Se hace el recuento de las placas de ensayo en un filtro Viewlux 613/55, durante 5 min, 3 a 6 horas después de la adición final.

El efecto del fármaco de ensayo sobre la situación inicial genera el valor CE_{50} con un programa de ajuste iterativo de curvas por mínimos cuadrados, que se expresa en la tabla como pCE_{50} (es decir, -logCE_{50}). La relación entre el efecto máximo del fármaco de ensayo y el efecto máximo del agonista total, quinelorano, genera el valor de Actividad Intrínseca (AI) (es decir, AI = 1 agonista total, AIA < 1 agonista parcial). Los valores fpKi del fármaco de ensayo se calculan a partir del CI_{50} generado por el experimento de "formato antagonista", utilizando la ecuación Cheng & Prusoff: fKi = CI50/1+([A]/CE50) en la que: [A] es la concentración del agonista quinelorano en el ensayo y CE_{50} es el valor de CE_{50} de quinelorano obtenido en el mismo experimento. fpKi se define como -logfKi.

Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen valores de pKi en el intervalo 7,0-10,5 en el receptor D_{3} de dopamina. Se estima que los resultados de pKi son exactos solamente en alrededor de \pm0,3-0,5.

Los compuestos de la invención enumerados anteriormente tienen una selectividad sobre D_{2} mayor de 30.

Ejemplos

La invención se ilustra además con los siguientes ejemplos no limitativos.

Todas las temperaturas están indicadas en ºC. Los espectros infrarrojos fueron medidos en un instrumento FT-IR. Los compuestos se analizaron por infusión directa de la muestra disuelta en acetonitrilo en espectros de masas operados en modo de ionización positiva por electroatomización (ES+). Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN ^{1}H) fueron registrados a 400 MHz, los desplazamientos químicos se dan en ppm a campo bajo (d) desde Me_{4}Si, usado como patrón interno, y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetos (q) o multipletes (m).

Se midieron espectros de dicroísmo circular vibratorio (VCD) experimental utilizando un espectrómetro ChiraIIRTM VCD que opera en el intervalo de frecuencias 2000-800 cm^{-1}. Se midieron los espectros a temperatura ambiente (23ºC) utilizando una celda de transmisión sellada con ranuras de fluoruro de bario y una longitud de la trayectoria de 100 micras. (Los tiempos de exploración variaron desde 60 hasta 120 minutos por isómero.) Las disoluciones de la muestra se prepararon por lo general disolviendo 10 miligramos de cada enantiómero en 100 microlitros de deutero-cloroformo (CDCl_{3}). Para las asignaciones ab initio, se calcularon los espectros de VCD e IR no polarizados utilizando el paquete informático Gaussian 98 v.1.

Se midieron rotaciones ópticas utilizando un polarímetro (Perkin Elmer modelo 241) que opera a 589 nm (fuente de sodio). Se hicieron mediciones utilizando una microcelda de 1 decímetro termostatizada a 23ºC. Las concentraciones eran por lo general de 10 mg/ml (c = 0,01). Para las asignaciones iniciales de OR, se utilizó el programa Dalton Quantum Chemistry.

La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania). En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: NBS = N-bromosuccinimida, Vitride = "Red-AI®", HOBt = 1-hidroxibenzotriazol EtOAc = acetato de etilo, Et_{2}O = éter dietílico, DMF = N,N'-dimetilformamida, MeOH = metanol, TFA = ácido trifluoroacético, tetrahidrofurano = tetrahidrofurano, IPA = isopropanol, TEA = trietilamina, DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimida, SCX = intercambiador de cationes intenso, Tlc se refiere a cromatografía en capa fina en placas de sílice, y seco se refiere a una disolución secada sobre sulfato sódico anhidro, t.a. (TA) se refiere a temperatura ambiente, Tr = tiempo de retención, DMSO = sulfóxido de dimetilo.

Preparación 1 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

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A una suspensión espesa de maleimida (2 eq), CuCl_{2} anhidro (1,2 eq) y nitrito de terc-butilo (1,5 eq) en CH_{3}CN (4,5 mL) a TA se le añadió gota a gota una disolución de 4-pentafluorosulfonil anilina (0,5 g) en CH_{3}CN (2,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y después se añadió HCl (acuoso 6 M, 30 mL). La mezcla se extrajo con Et_{2}O, la capa orgánica se lavó con HCl 6 M, H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. Mediante análisis de RMN, la mezcla en bruto dio como resultado una mezcla 1:1 del aducto de maleimida arilada y cloruro de hidrógeno (componente A) y maleimida sin reaccionar (componente B).

Se añadió gota a gota una disolución en DMSO (7 mL) de este producto bruto a una disolución preformada de yoduro de trimetilsulfoxonio (2 eq con respecto al componente A más 2 eq con respecto al componente B) en DMSO anhidro (15 mL) a la que se había añadido por partes NaH (3 eq con respecto al componente A más 3 eq con respecto al componente B). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y después se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O y se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,4 g).

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Preparación 2 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

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A una disolución de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (0,381 g) en tetrahidrofurano anhidro (8 mL), se le añadió BH_{3} en tetrahidrofurano (1 M, 2 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 6 h, después se enfrió a 0ºC y se añadió HCl 6 N. La mezcla se agitó a 65ºC durante 2 h y durante 18 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se basificó hasta pH 9 con NaOH 5 N y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico (cartucho SCX 5 g, eluyente de MeOH/NH_{3} 0,28 M en MeOH) para proporcionar el compuesto del título (0,175 g) en forma de un aceite incoloro.

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Preparación 3 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

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El compuesto del título se preparó a partir de 3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)anilina (500 mg) análogamente al método descrito para la Preparación 1 en forma de un aceite amarillo en bruto (304 mg), que se usó sin purificación adicional.

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Preparación 4 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

25

El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en la Preparación 2 con 155 mg de rendimiento en forma de un aceite incoloro a partir de 1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (304 mg).

26

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Preparación 5 4-metil-5-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiol

27

El compuesto del título se preparó análogamente a los derivados análogos descritos en el documento WO 02/40471 con 150 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco (40% de rendimiento total) a partir de ácido 4-(pentafluoro-I^{6}-sulfanil)benzoico.

28

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Preparación 6 (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

29

El compuesto el título bruto se preparó con 0,36 g de rendimiento a partir de 3,4-diclorofenilacetato de metilo (1 g, 4,57 mmol) disponible comercialmente siguiendo los métodos descritos a continuación:

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Preparación 6a

Bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo

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30

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A una mezcla de 4-metoxifenilacetato de metilo (20 g, 0,11 mol) y NBS (0,11 mol) en CCl_{4} (0,2 L) se le añadieron 3 gotas de HBr al 48%, y esta mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La disolución enfriada se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 29 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

31

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Preparación 6b

1-(4-Metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxilato de dimetilo

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32

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A una suspensión espesa agitada de NaH (4,4 g, 60% en aceite mineral) en Et_{2}O anhidro (0,3 L) se le añadió metanol (10,3 mL) seguido de una disolución del éster de bromo obtenido en la Prep. 3a, bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo (29 g) en acrilato de metilo (19,8 mL) (por ejemplo, partiendo de un derivado de fenilacetato de etilo, se usó etanol y acetato de etilo, respectivamente) y metanol (3 mL) a 0ºC, a lo largo de 30 min. La mezcla se agitó a 25ºC durante 24 h y después el NaH sin reaccionar se descompuso con 3 mL de metanol. Se añadió agua (75 mL), se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Los componentes volátiles se evaporaron a vacío para proporcionar 31,5 g del compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.

33

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Preparación 6c

Ácido 1-(4-metoxifenil)-1,2-ciclopropanodicarboxílico

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34

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Se calentó a reflujo una mezcla del diéster obtenido en la Prep. 3b (31,5 g) y KOH (13,5 g) en EtOH:H_{2}O 1:1 (240 mL) durante 6 h y después se concentró hasta la mitad del volumen original. La disolución acuosa se extrajo con Et_{2}O, se enfrió en hielo, y después se acidificó con 25 mL de HCl 12 N. El producto cristalino blanco se recogió mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 12,8 del compuesto del título (rendimiento total de bromo(4-metoxifenil)acetato de metilo: 50%).

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35

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Preparación 6d (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Metoxi)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona

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36

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Se calentó a reflujo una mezcla de 12,8 g del diácido obtenido en la Preparación 3c y 6,5 g de urea en 300 mL de m-xileno durante 8 h, y después se concentró hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt:ciclohexano=1 (?):10 a 4:6) para proporcionar 5,5 g del compuesto del título (rend. = 46%).

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37

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Preparación 6e

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-Bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

38

A 20 mL de BH_{3}-tetrahidrofurano 1 M, agitado a 0ºC bajo N_{2}, se le añadió lentamente una disolución de 1,32 g (5 mmol) de (1R,5S/1S,5R)-1-(4-bromofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona en 20 mL de tetrahidrofurano seco. Esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se calentó en un baño de vapor durante 1 h. La disolución se enfrió después en un baño de hielo, se añadieron 2,5 mL de HCl 6 M cuidadosamente, y el disolvente se eliminó a vacío. El material residual se combinó con 12,5 mL de NaOH 5 M y la mezcla se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró para proporcionar 1,19 g del compuesto del título (rend. = 100%).

39

(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-Diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano se separó para proporcionar los enantiómeros separados mediante cromatografía preparativa con el uso de una columna quiral Chiralcel AD 10 um, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol + 0,1% de isopropil amina, gradiente isocrático 2% de B, caudal 7 mL/min. detección UV a 200-400 nm. Los tiempos de retención proporcionados se obtuvieron mediante el uso de una HPLC analítica con el uso de una columna quiral Chiralcel AD 5 um, 250 x 4,6 mm, eluyente A: n-hexano; B: isopropanol + 0,1% de Isopropil amina, gradiente isocrático 2% de B, caudal 1,2 mL/min. detección UV a 200-400 nm.

El Enantiómero 1, (1R,5S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, se recuperó con 20 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato (60 mg). Tr = 41 min.

El Enantiómero 2, (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, se recuperó con 28 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato (60 mg). Tr = 43,4 min.

La configuración absoluta de (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano se asignó mediante el uso de los análisis de VCD ab initio y de OR ab initio.

Rotación Óptica Específica de (1S,5R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano: [\alpha]_{D} = -67,9º (CDCl_{3}, T = 20ºC, c \cong 0,01 g/mL).

40

Preparación 7 3-[(3-Cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol

41

2-Cloroacetoacetato de etilo (1 p.; 1 eq., 1000 g) se envejeció con formamida (0,68 vol.; aprox. 2,8 eq.) y la disolución resultante se calentó a 120ºC. Después de 5 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó envejecer bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se trató con NaOH (3 M, 6 vol., reacción moderadamente exotérmica) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (6 vol.) y se dejó que las fases se separasen. La capa orgánica se descartó, mientras la acuosa se acidificó con HCl acuoso conc. (32%) hasta pH 2 (aprox. 2,0 vol.). Comenzó a formarse un precipitado. La suspensión se trató con AcOEt (8 vol) y se agitó de manera enérgica hasta que se disolvió la masa precipitada. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con AcOEt dos veces (6 vol. cada una) y las capas orgánicas combinadas se destilaron hasta un volumen bajo (de nuevo, se observó una suspensión a volumen bajo). Se añadió AcOEt fresco (8 vol.) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El sólido recogido se colocó en una estufa a 40ºC durante la noche a presión reducida para proporcionar ácido 4-metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (498 g, 64,5%).

Este material (498 g, 1 p.) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 vol.), bajo nitrógeno, se enfrió a 0ºC. Se añadió por partes DCC (1,62 p., 1 eq) seguido de HOBt (1,07 p., 1 eq). La mezcla se calentó a 25\pm2ºC y se agitó durante 30 min. Después se añadió 4-metil-3-tiosamicarbazida (0,83 p., 1 eq) y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 h a 25\pm2ºC. La mezcla se filtró, y la torta de filtración se lavó con tetrahidrofurano fresco (1 vol) y se secó sobre el filtro durante unas cuantas horas. La torta de filtración se suspendió en NaOH acuoso 1 M (13 vol.) y se calentó a 70ºC durante 30 min. Tras este tiempo, la mezcla se enfrió a 25\pm2ºC y se extrajo un sólido mediante filtración. La torta se lavó con NaOH acuoso 1 M (10 vol). Los licores madre combinados se enfriaron a 0ºC y se acidificaron hasta aprox. pH 5 con HCl (acuoso, 16%; NOTA: manténgase la temperatura por debajo de +10ºC mientras se añade HCl). El producto suspendido se aisló mediante filtración lavando con agua (2x3 vol.). La torta de filtración se secó a 40ºC durante 18 h a alto vacío para obtener 4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente, una forma tautomérica de la misma; 290 g, 37%).

Se añadió NaOEt (disolución al 21% en EtOH, 2,08 vol., 1,1 eq) a EtOH (20 vol.) bajo una atmósfera de nitrógeno. 4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (respectivamente, una forma tautomérica de la misma; 290 g, 1 p.) se añadió en una porción y la mezcla resultante se agitó a 25\pmº2C hasta que se obtuvo una disolución clara. Después, se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,54 vol., 1,1 eq) y la disolución se agitó a 40 ºC durante 24 h, y después se enfrió a 25ºC. Tras la filtración, se añadió agua (20 vol) y la fase etanólica se eliminó mediante destilación con vacío (temperatura interna \sim40ºC). La mezcla se extrajo con EtOAc (41 vol.). Se extrajo la capa acuosa, y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad. Se añadió diclorometano (4 vol). La disolución orgánica se purifica a través de una columna corta de gel de sílice (18 p. de sílice), mediante elución con EtOAc (200 vol.) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma sólida (267,64 g, 66%).

42

Preparación 8 3-[4-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona

43

Una mezcla de ácido clorhídrico (37%, 285 mL) y agua (190 mL) se añadió a 4-(trifluorometil)anilina (150 g, 116 mL) a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y el precipitado formado se dejó con agitación durante 30 minutos más. La temperatura se redujo a 0ºC y a la suspensión agitada se le añadió gota a gota nitrito sódico (70,6 g) en 180 mL de agua. Al final de la diazotación, se obtuvo una disolución amarilla clara. Se añadió gota a gota maleimida (180 g) en acetona (1,1 L) a 0ºC, y después se ajustó el pH de la solución a 3-3,5 añadiendo acetato sódico. A la mezcla agitada vigorosamente se le añadió cloruro de cobre (II) (18,8 g). Después de unos minutos, comenzó a desprenderse gas (formación de espuma visible). La mezcla de reacción se dejó con agitación a 0ºC durante 1 h y durante la noche a temperatura ambiente.

La acetona se eliminó a vacío, el residuo se filtró y se secó durante la noche a vacío para proporcionar el compuesto del título (155 g) en forma de un sólido marrón claro (rend. = 63%).

44

Preparación 9 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona

45

Se añadió en pequeñas porciones hidróxido sódico molido (40 g) a una disolución agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (219 g) en DMSO (anhidro, 2 L). La mezcla resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1,5 h.

Después se añadió gota a gota 3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 8, 120 g) disuelta en DMSO (anhidro, 0,5 L) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La temperatura se redujo después a 0ºC y se añadió lentamente NH_{4}Cl (disolución acusa saturada, 2 L), seguido de Et_{2}O (1 L). Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo repetidamente con Et_{2}O (3 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 1 L) y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó un sólido pardo claro que se suspendió en 1 L de diclorometano y 1 L de ciclohexano. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos, y después se filtró para proporcionar el compuesto del título (116 g) en forma de un sólido blanco (rend. = 71%).

46

Preparación 10 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano

47

Se cargó borano (1 M en tetrahidrofurano, 1,4 L) en un reactor de 5 L bajo N_{2} y se enfrió a 0ºC. Después se añadió (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 9, 101 g) disuelto en tetrahidrofurano (anhidro, 1 L) con agitación vigorosa por lo que se mantuvo la temperatura constantemente por debajo de 5ºC, y se monitorizó el desprendimiento de gas. Al final de la adición, la mezcla resultante se dejó con agitación a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante la noche.

La mezcla se dejó enfriar después a 0ºC y se añadió cuidadosamente metanol (200 mL) seguido de ácido clorhídrico (disolución 6 M, 0,8 L) monitorizando el desprendimiento de gas. Después se eliminó el tetrahidrofurano a vacío, el residuo se enfrió a 0ºC y se añadió hidróxido sódico (disolución 5 M) hasta que se alcanzó un pH 9-10. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 1 L). La retirada del disolvente a vacío dio el compuesto del título (140 g) en forma de un aceite incoloro.

48

Preparación 11 (1S,5R)-1-[4-(Trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

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49

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Se añadió en porciones ácido (S)-(+)-mandélico (94 g) a una disolución agitada de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 10, 140 g) en 1,4 L de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que se formó un precipitado blanco. Después, la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo, se agitó durante 45 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío. Este material se recristalizó 4 veces en tetrahidrofurano (10 volúmenes) para proporcionar 32,5 g de un sólido blanco.

Después, este material se suspendió en hidróxido sódico (solución 1 M, 400 ml) y Et_{2}O (400 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta que se completó la disolución. Después de la separación de las dos fases, la capa acuosa se extrajo de nuevo con Et_{2}O (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de hidróxido sódico (disolución 1 M, 3 x 200 mL) y después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título (19 g) en forma de un sólido blanco (rend. = 37%).

La configuración absoluta de los isómeros ópticos se asignó mediante el uso de análisis de VCD comparativo (dicroísmo circular vibracional) y de OR (rotación óptica).

La configuración del compuesto el título se asignó comparando su espectro de VCD experimental y la rotación específica observada respecto de los datos observados para (1S,SR)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano como muestra de referencia.

La asignación de la configuración absoluta del compuesto del título se confirmó mediante una estructura de rayos X de un solo cristal obtenida de un cristal de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, sal de ácido (S)-(+)-mandélico. Tanto el análisis basado en la configuración conocida del ácido (S)(+)-mandélico como el basado en los efectos de dispersión anómala confirmaron la asignación del compuesto del título como (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.

50

Cromatografía analítica

51

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Preparación 12 (1S,5R)-3-(3-Cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

52

A una disolución de (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,00 g) en tetrahidrofurano seco (5 mL), se le añadió diisopropiletilamina (2,4 mL) y 1-bromo-3-cloropropano (3,7 mL), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó dos veces con una disolución saturada de NH_{4}Cl en agua (20 mL) y una vez con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} en agua (20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con 7:3 de ciclohexano/EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,26 g).

53

Ejemplo 1 Hidrocloruro de 3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pen- tafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

54

Una mezcla de (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (38 mg), 3-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol (0,17 mmol, Preparación 4), Na_{2}CO_{3} (0,17 mmol) y NaI (0,13 mmol) en DMF (anhidro, 0,5 mL) se calentó a 60ºC durante 24 h. Se añadió H_{2}O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida (diclorometano/MeOH de 97/3 a 95/5) para proporcionar 34 mg de la base libre del compuesto del título. A una disolución de este material en diclorometano (0,2 mL) se le añadieron 0,065 mmol de HCl (1 M en Et_{2}O), el disolvente se evaporó a vacío y el material así obtenido se trituró con Et_{2}O para proporcionar 32 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico (43% de rendimiento).

55

El Ejemplo 1 se separó para proporcionar los enantiómeros individuales mediante HPLC semi-preparativa con el uso de una columna quiral Chiralpak AD-H 5 \mum, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% de isopropilamina, gradiente isocrático 40% de B, caudal 6 ml/min, detección UV a 270 nm, tiempo de análisis 60 min. Los tiempos de retención proporcionados se obtuvieron mediante el uso de una HPLC analítica con el uso de una columna quiral Chiralpak AD-H 5 \mum, 250 x 4,6 mm, eluyente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% de isopropilamina, gradiente isocrático 40% de B, caudal 0,8 ml/min, detección UV a 200-400 nm, tiempo de análisis 25 min.

El Enantiómero 1 se recuperó con 24 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco (rend.=39%) a partir del racemato (120 mg). Tr. = 17,3 min.

El Enantiómero 2 se recuperó con 47 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco (rend.=76%) a partir del racemato (120 mg). Tr. = 19,6 min.

El Enantiómero 2 mostró un valor de pKi en el receptor D_{3} de dopamina 10 veces superior al del Enantiómero 1.

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Ejemplo 2 Hidrocloruro de (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pen-tafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

56

El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito para el Ejemplo 1 con 110 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco ligeramente higroscópico a partir de 1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (109 mg).

57

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El Ejemplo 2 se separó para proporcionar los enantiómeros separados mediante HPLC semi-preparativa con el uso de una columna quiral Chiralpak AD-H 5 \mum, 250 x 21 mm, eluyente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% de isopropilamina, gradiente isocrático 15% de B, caudal 8 ml/min, detección UV a 270 nm, tiempo de análisis 60 min. Los tiempos de retención proporcionados se obtuvieron mediante el uso de una HPLC analítica con el uso de una columna quiral Chiralpak AD-H 5 \mum, 250 x 4,6 mm, eluyente A: n-hexano; B: etanol + 0,1% de isopropilamina, gradiente isocrático 15% de B, caudal 1 ml/min, detección UV a 200-400 nm, tiempo de análisis 20 min.

El Enantiómero 1 se recuperó con 33 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato
(102 mg). Tr = 14,4 min.

El Enantiómero 2 se recuperó con 33 mg de rendimiento en forma de un sólido blanco a partir del racemato
(102 mg). Tr = 16,4 min.

El Enantiómero 2 mostró un valor de pKi en el receptor D_{3} de dopamina 30 veces mayor que el Enantiómero 1.

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Ejemplo 3 Hidrocloruro de (1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[4- (trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano

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58

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A una disolución del 3-tio-5-aril-1,2,4-triazol (0,131 mmol) en acetonitrilo seco (2 ml) se le añadió 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diaza-fosforina en poliestireno (90 mg, 2,2 mmol/g), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se añadió (1S,5R)-3-(3-cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (40 mg) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante la noche. Después de enfriar la resina se filtró, se lavó con metanol (2 ml) y a continuación el disolvente se eliminó a presión reducida. Las purificaciones se llevaron a cabo mediante el uso de HPLC dirigida a masas:

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Condiciones cromatográficas preparativas

59

60

A continuación se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar los compuestos en forma de una base libre. El residuo se disolvió con diclorometano (2 ml) y se añadió una disolución de HCl 1,0 N en éter dietílico (0,131 mmol), y después se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar los compuestos del título en forma de sal de hidrocloruro.

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Condiciones cromatográficas analíticas

61

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Datos analíticos

Tiempo de retención = 9,07 min

RMN (^{1}H, DMSO): \delta = 10,55 (bs, HCl), 8,06 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,26 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,16 (m, 1H).

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

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62

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donde

\bullet: R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

\bullet: R_{2} es alquilo C_{1-4};

\bullet: p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\bullet: n es 0 ó 1;

y donde, si n es 0, R_{3} comprende al menos un grupo SF_{5} como sustituyente.

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IA):

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63

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y p se definieron en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IB):

64

en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y p son como se definieron en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene una fórmula (IB)':

65

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y p son como se definieron en la reivindicación 1.

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5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R_{2} es metilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R_{3} es fenilo opcionalmente sustituido (p.ej. fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-pentafluorosulfanilfenilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej. 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej. 3-metil-5-isoxazolilo).

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R_{4} es trifluorometilo.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que p es 0.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que n es 0 y R_{3} es 4-pentafluorosulfanilfenilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pentafluoro-\lambda^{6}-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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11. Un procedimiento para preparar un compuesto tal como se definió en la reivindicación 1 o una sal del mismo, que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

66

en el que R_{4}, n y p son como se definieron en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula (III):

67

en el que R_{2} y R_{3} son como se definieron en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente,

o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):

68

en el que R_{1}, R_{4}, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):

69

en el que R_{2} y R_{3} son como se definieron en la reivindicación 1;

y después opcionalmente para el procedimiento (a) y (b):

(i) separar cualquier grupo protector; y/o

(ii) formar una sal; y/o

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12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación de los receptores D_{3} de dopamina.

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13. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia es psicosis o una dolencia psicótica, abuso de sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que la dolencia es el abuso de sustancias.

15. El uso según la reivindicación 13, en el que la dolencia psicótica es esquizofrenia.

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en terapia.

17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación de los receptores D_{3} de dopamina.

18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de la psicosis o de una dolencia psicótica, del abuso de sustancias, de la eyaculación precoz o del trastorno cognitivo.

19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias.

21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.