KR20240019241A - Setd2 억제제를 사용한 조합 요법 - Google Patents

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마리아 알레한드라 라이몬디
제니퍼 앤 토트만
비니 모트와니
캐서린 루이스 코스모풀로스
도로시 브라치
다니엘 티. 드란스필드
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 SETD2 단백질 억제제, 및 대상체에서 SETD2 단백질 억제제 및 제2의 치료제와 함께 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 키트를 제공하며 여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.

Description

SETD2 억제제를 사용한 조합 요법
본 개시내용은 SETD2 단백질 억제제, 및 제2의 치료제와 함께, SETD2 단백질 억제제를 사용하여 대상체(subject)에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 방법, 용도, 조성물, 및 키트(kit)를 제공하고, 여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체(monoclonal antibody), 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제(topoisomerase) II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 하나 이상의 백금계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구(damage repair)의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
배경
히스톤에서 특정 아미노산 부위에 대한 메틸 그룹의 선택적인 첨가는 히스톤 메틸트랜스퍼라제(histone methyltransferase; HMT)로서 공지된 효소의 계열의 작용에 의해 제어된다. 특수한 유전자의 발현 수준은 관련 히스톤 부위에서 하나 이상의 메틸 그룹의 존재 또는 부재에 의해 영향받는다. 특수한 히스톤 부위에서 메틸 그룹의 구체적인 효과는 메틸 그룹이 히스톤 데메틸라제에 의해 제거될 때까지, 또는 개질된 히스톤이 뉴클레오솜 턴오버(nucleosome turnover)를 통해 대체될 때까지 지속된다. 유사한 방식으로, 다른 효소 부류는 DNA 및 히스톤을 다른 화학 종으로 장식할 수 있고, 여전히 다른 효소는 이러한 종을 제거하여 유전자 발현의 제어를 제공할 수 있다.
SETD2는 염색체 3의 세포발생 밴드(cytogenic band) p21.31(3p21.31)에 위치하는 사람 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 머리글자 "SETD2"는 여러색의 억제인자(Suppressor of variegation), 제스트의 향상인자(Enhancer of zeste), 및 트리토락스 도메인 함유 2(Trithorax domain containing 2)를 나타낸다. SETD2 단백질은 3개의 보존된 작용성 도메인: (1) 삼중(triplicate) AWS-SET-PostSET 도메인(domain); (2) WW 도메인; 및 (3) Set2-Rbp1 상호작용("SRI") 도메인을 포함한다. 이러한 3개의 기능성 도메인은 SETD2의 생물학적 기능을 정의한다. 참고: Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016). SETD2는 기질로서 디메틸화된 Lys-36 (H3K36me2)를 사용하여 히스톤H3 (H3K36me3)의 라이신36 (Lys-36)의 트리메틸화에 관여하는 단일의 사람 유전자인 것으로 여겨진다. 참고: Edmunds, J.W. et al., The EMBO Journal 27:406-420 (2008).
사람 SETD2는 종양 억제인자 기능성(tumor suppressor functionality)을 갖는 것으로 밝혀졌다. Li, J. et al., Oncotarget 7:50719-50734 (2016). 예를 들면, 사람 SETD2의 불활성화는 신장 세포 암정(renal cell carcinoma; RCC)에서 보고되었다. Larkin, J., et al., Nature Reviews 9:147-155 (2012). 또한, 유방 암(breast cancer)에서 SETD2의 발현 수준은 인접한 비-암성 조직(adjacent non-cancerous tissue; ANCT) 샘플에서 유의적으로 더 낮은 것으로 밝혀졌다. Newbold, R.F. and Mokbel, K., Anticancer Research 30: 3309-3311 (2010). 추가로, SETD2에서 이중대립형질 돌연변이(biallelic mutation) 및 기능 상실 점 돌연변이(loss-of-function point mutation)는 급성 백혈병(acute leukemia) 환자에서 보고되었다. 참고: Zhu, X. et al., Nature Genetics 46: 287-293 (2014). SETD2에서의 돌연변이는 또한 소아 고-등급 신경교종(pediatric high-grade glioma)에서 보고되었다. 참고: Fontebasso, A.M. et al., Acta Neuropathol. 125: 659-669 (2013).
발명의 간단한 요약
본 개시내용은 일반적으로 SETD2 단백질 억제제, 및 SETD2 단백질 억제제 및 제2의 치료제를 사용하여 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 방법, 용도, 조성물, 및 키트를 제공하고, 여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구(damage repair)의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 다음을 사용하여 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다:
(1) 본원에서 "본 개시내용의 화합물"로서 총괄적으로 지칭된, 치료학적 유효량의 화학식 I, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, IV-B, IV-C, IV-D, V, V-A, V-B, VI, VII, VII-A, VII-B, VII-C, VII-D, VII-E, VII-F, VII-G, VII-H, VIII, VIII-A, 또는 VIII-B 중 어느 하나로 나타낸 치환된 인돌, 또는 하기 표 1의 화합물, 또는 하기 표 1b의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물; 및
(2) 치료학적 유효량의 제2의 치료제로서,
여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 치료학적 유효량의 제2의 치료제.
다른 양태에서, 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 또는 하나 이상의 CARM1 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서:
(1) 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물;
(2) 치료학적 유효량의 제2의 치료제; 및
(3) 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 사용하여 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하고,
여기서 제3의 치료제는 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제(glucocorticoid receptor agonist), 하나 이상의 면역조절 약물(immunomodulatory drug), 하나 이상의 프로테오솜 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자(pleiotropic pathway modulator), 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서, 암, 에컨대, 다발 골수종(multiple myeloma)을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공하고, 여기서 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 암, 예컨대, 다발 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 제공하고, 여기서 본 개시내용의 화합물은 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제와 함께 대상체에게 투여되어야 한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 포유동물에서 암을 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조에서 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물을 제공하고, 여기서 본 개시내용의 화합물은 대상체에게 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제와 함께 투여되어야 한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제와 함께 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 추가의 구현예 및 장점은 부분적으로 이어 오는 설명에 제시될 것이고, 설명으로부터 나오거나, 본 개시내용의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 개시내용의 구현예 및 장점은 첨부된 청구범위에 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실험되고 달성될 것이다.
앞서의 요약 및 이어오는 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
발명의 상세한 설명
I. 본 개시내용의 화합물
본 개시내용의 특정의 화합물은 SETD2 억제제로서 제WO 2020/037079호 및 제WO 2021/168313호에 개시되어 있다. 제WO 2020/037079호 및 제WO 2021/168313호는 이의 전문이 본원에 참고로 전적으로 포함된다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1a은 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, Q1, Q2, 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)=, 또는 -C(R1d)=이고;
R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G1은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 사이클로알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(아릴)알킬, (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬, (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(알콕시카보닐)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로아릴)(아미노)알킬, (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬, (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(사이클로알킬)알킬, (아릴)(하이드록시)알킬, (사이클로알킬)(하이드록시)알킬, (하이드록시)알킬, 임의 치환된 알킬, (아릴)(할로알킬)알킬, (사이클로알킬)(할로알킬)알킬, (하이드록시)(할로알킬)알킬, 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 N-(1-(1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)에틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드, N-((1r,4r)-4-(3-아미노프로판아미도)사이클로헥실)-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드, 또는 N-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드가 아니다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R1a는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, (하이드록시)C1-6 알킬, 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, (하이드록시)C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1e는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G1은 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3- 내지 10-원의 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5- 내지 14-원의 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(3- 내지 10-원의 헤테로사이클로)C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(카복스아미도)C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(아미노)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (5- 내지 14-원의 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C6 알킬, (3- 내지 14-원의 헤테로사이클로)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C6 알킬, (하이드록시)C1-C6 알킬, 임의 치환된 C1-C6 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬, (하이드록시)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬; 및 (알콕시카보닐)(C1-C6 할로알킬)C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R1a는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-4 알킬, 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, (하이드록시)C1-C4 알킬, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1e는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G1은 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴, 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로, 임의 치환된 C3-C8 사이클로알킬, (C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (3- 내지 10-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (아미노)(C6-C10 아릴)C1-C6 알킬, (5- 내지 14-원의 헤테로아릴)(C6-C10 아릴)C1-C4 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(3- 내지 10-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(카복스아미도)C1-C4 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (5- 내지 10-원의 헤테로아릴)(아미노)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (5- 내지 14-원의 헤테로아릴)(알콕시카보닐)C1-C4 알킬, (3- 내지 14-원의 헤테로사이클로)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-10 아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(하이드록시)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(하이드록시)C1-C4 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, 임의 치환된 C1-C4 알킬, (C6-C10 아릴)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (C3-C6 사이클로알킬)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, (하이드록시)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬, 및 (알콕시카보닐)(C1-C4 할로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 내지 10-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 는 이중 결합이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Q1 및 Q2는 -C(H)=이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Q3은 -C(R1d)=이고 R1d는 수소 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R1e는 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R1a는 C1-C3 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 G2는 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d 및 G1는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 또는 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R1d는 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 II-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
G1은 화학식 II와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I, II, 또는 II-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 G1은 임의 치환된 C6-C10 아릴, 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴, 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로, 임의 치환된 C6-C8 사이클로알킬, (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C6 알킬, (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬, (5- 내지 9-원의 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
A1은 -N= 및 -C(R2a)=로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a는 수소, 알킬, 할로겐, 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴, (카복스아미도)알킬, -OR10c, 아미노, (헤테로사이클로)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, 카복스아미도, (헤테로아릴)알킬, -S(=O)R9b, -S(=O)2R9b, 및 -C(=O)R9c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
A2는 -N= 및 -C(R2c)=로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2c는 수소, 알킬, 할로겐, 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2d는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2e는 수소, 알킬, 할로겐, 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9b는 아미노, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9c는 아미노, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10c는 알킬, (하이드록시)알킬, 및 (아미노)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1d는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R2a, R2b, R2c, R2d, 및 R2e는 화학식 III과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또한 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R2a는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는:
(A) 비치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R3a)C(=O)R4a; (ii) -NR5aR5b; (iii) 비치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로; (iv) 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로; (v) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (vi) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vii) C1-C6 알킬; (viii) -C(=O)NR5gR5h; (ix) 할로; (x) -C(=O)R4c; (xi) C1-C6 할로알킬; (xii) 하이드록시; (xiii) (아미노)C1-C4 알킬; (xiv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (xv) -S(=O)2R9a; (xvi) (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (xvii) C1-C6 알콕시; (xviii) (C3-C6 사이클로알킬)C1-4 알킬; (xix) (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; 및 (xxii) -OR10b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(D) (i) 비치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로; (ii) 아미노 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로; (iii) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (iv) 할로, C1-C4 알킬, (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)알킬, 하이드록시, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (v) -NR5iR5j; (vi) 시아노; (vii) -N(R3d)C(=O)R4f; (viii) 하이드록시; 및 (ix) C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬;
(E) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴;
(F) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C3-C6 사이클로알킬; (아미노)C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; -NR5gR5h로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; -NR5qR5r; 및 (ix) (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴;
(G) 비치환된 C6-C10 아릴;
(H) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) -CH2N(H)S(=O)2R8; (iv) (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (v) -OR10a; (vi) -N(R3b)C(=O)R4b; (vii) (아미노)C1-C4 알킬; 및 (viii) (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴;
(I) (카복스아미도)C1-C4 알킬;
(J) -OR10c;
(K) -NR5oR5p;
(L) (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬;
(M) (아미노)C1-C4 알킬;
(N) (하이드록시)C1-C4 알킬;
(O) -C(=O)NR5sR5t;
(P) (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 및
(Q) -S(=O)2R9b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2c는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2d는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2e는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c, 및 R3d는 수소, C1-C4 알킬, 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, 및 R4f는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)C1-C4 알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5a 및 R5b는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5c 및 R5d는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5c 및 R5d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5e 및 R5f는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
R5e 및 R5f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5g 및 R5h는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5g 및 R5h는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5i 및 R5j는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5i 및 R5j는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5k 및 R5l은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5k 및 R5l는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5m 및 R5n은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5m 및 R5n은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5o 및 R5p는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5o 및 R5p는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R5q 및 R5r은 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5s 및 R5t는 수소; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (아미노)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a, R6b, R6c, 및 R6d는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 C1-C6 알킬이고;
R9a는 C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 할로, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9b는 C1-C6 알킬 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10a는 알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10b는 (아미노)C1-C4 알킬이고;
R10c는 (아미노)C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A을 갖는 화합물이고, 여기서 R2b는 질소를 통해 분자의 나머지에 연결된 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클이고, 예컨대, R2b는 등이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R2b는:
및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra1은 -N(R3a)C(=O)R4a; -NR5aR5b; 비치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로; 하이드록시, -NR5cR5d, C1-C4 알킬, C1-C6 알콕시, -C(R6a)(R6b)C(=O)NR5eR5f, -C(=O)R4b, (하이드록시)C1-C4 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra2 및 Ra3은 각각 수소이거나; 또는
Ra2 및 Ra3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C(=O) 그룹을 형성하고;
Ra4는 수소, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra5는 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rb1은 수소, C1-C4 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rc2 및 Rc3은 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C(=O) 그룹을 형성하고;
Rc4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
Rd1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rd2 및 Rd3은 수소 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
Re1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rf1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rg1은 수소, C1-C4 알킬, -C(=O)R4c, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rh1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rh2는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rh3 및 Rh4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
Rh3 및 Rh4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C(=O) 그룹을 형성하고;
Ri1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (하이드록시)C1-C4 알킬, -N(R3a)C(=O)R4a, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z1은 -CH2- 및 -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rj1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rk1은 C1-C4 알킬, 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로 및 -NR5aR5b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rk2는 수소, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
Z2는 -O- 및 -N(Rm3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rm3은 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rn3은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ro1은 하이드록시, (하이드록시)C1-C4 알킬, (아미노)C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NR5aR5b, 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로, 할로, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ro2는 수소, C1-C4 알킬, 및 (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ro3은 수소, 플루오로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rp1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z3은 -O- 및 -N(Rq1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rq1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rr1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rs1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rt1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ru1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rv1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rw1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rx1은 수소, C1-C4 알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ry1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rz1은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R2b는 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-1, R2b-1A, R2b-1B, R2b-1C, 또는 R2b-1D이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -NR5aR5b이고, R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 임의 치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-2, R2b-2A, 또는 R2b-2B이다. 다른 구현예에서, Rb1은 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-3, R2b-3A, 또는 R2b-3B이다. 다른 구현예에서, Rc1은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3는 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C(=O) 그룹을 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-4이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3은 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-5, R2b-5A, 또는 R2b-5B이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-6, R2b-6A, 또는 R2b-6B이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-7이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-8, R2b-8A, R2b-8B, R2b-8C, 또는 R2b-8D이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-9이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-10, R2b-10A, R2b-10B, R2b-10C, 및 R2b-10d로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-11, R2b-11A 및 R2b-11B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-12이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-13, R2b-13A, R2b-13B, R2b-13C, R2b-13D, R2b-13E, 및 R2b-13F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-14이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-15이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-16, R2b-16A 및 R2b-16B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-17이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-18이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-19이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-20이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-21, R2b-21A 및 R2b-21B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-22, R2b-22A 및 R2b-22B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-23이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-24이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-25이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-26, R2b-26A 및 R2b-26B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-27, R2b-27A 및 R2b-27B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-28, R2b-28A 및 R2b-28B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-29이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 R2b-30, R2b-30A, 또는 R2b-30B이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2b는 화학식 IV(하기 참고)와 관련하여 제공된 R11a 그룹 중 어느 하나 이상이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R4c는 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2d는 수소, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2d는 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 상술한 구현예 중 어느 하나에서의 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 A1 및 A2는 -C(H)=이고; R2e는 수소이고; R2d는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 III 또는 화학식 III-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R2d는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b)-, 및 -N(R23)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 사이클로알킬, 및 임의 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시, 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R28a 및 R28b는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R1d는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -O- 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 Z4는 부재한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서, Z4는 -O- 및 -CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 사이클로알킬, 및 임의 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1d는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 Z4는 화학식 IV와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 Z4는 화학식 IV와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 Z4는 화학식 IV와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 Z4는 화학식 IV와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이고, 여기서:
R11a는: (A) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (B) -N(R12a)C(=O)R13a; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 아미노; 하이드록시; -N(R12a)S(=O)2R24; -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬, 및 (아미노)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (E) C1-C6 알킬; 및 (F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b는 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13a, R13b, 및 R13c는 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; C1-C6 알콕시; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; (시아노)알킬; 비치환된 C6-C10 아릴; 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노; (아미노)알킬; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b은 수소, C1-C4 알킬, 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a는 수소이고; R28b는 C1-C4 알킬 및 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -C(R28a)(R28b)-이고; R28a 및 R28b는 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -O-, -CH2-, 및 -N(R23)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Z4는 부재한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 가진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 Z4는 -CH2-이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물이고, 여기서 R11a는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클인데, 예컨대, R11a는 등이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
R12a는 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13a는 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21은 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로, 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R22는 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25는 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R26은 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21a 및 R25a는 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 8-원의 헤테로사이클로를 형성한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는:
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서:
R27a 및 R27b는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R27c는 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R27d는 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; -N(R12a)C(=O)R13a, -C(=O)R13b, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 및 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는:
및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이다. 다른 구현예에서, R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13a는 C1-C4 알킬이고; R13b는 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, R12a가 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R13a가 메틸이고; R13b는 메틸인 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 화학식 III(상기 참고)과 관련하여 제공된 R2b 그룹 중 어느 하나 이상이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R11a는:
및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 , Ra5, Rb1, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, m, Rd1, Rd2, Rd3, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rh2, Rh3, Rh4, Ri1, Z1, Rj1, Rk1, Rk2, r, Z2, Rn3, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1 , Z3 , Rr1 , Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1, Rx1, Ry1, 및 Rz1은 화학식 III과 관련하여 정의된 바와 같다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R11a는:
및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra1, Ra5, Rb1, Re1, Rf1, Rh1, Rh2, Rh3, Rk1, Rn3, Rs1, Rt1, Rw1, Rx1, 및 Ry1은 화학식 III과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-1, R11a-1A, R11a-1B, R11a-1C, 또는 R11a-1D이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -N(R3a)C(=O)R4a이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -NR5aR5b이다. 다른 구현예에서, Ra1는 -NR5aR5b이고 R5a 및 R5b는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구현예에서, Ra1은 임의 치환된 4- 내지 10-원의 헤테로사이클로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-2, R11a-2A, 또는 R11a-2B이다. 다른 구현예에서, Rb1는 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-3, R11a-3A, 또는 R11a-3B이다. 다른 구현예에서, Rc1는 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -C(=O)R4c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3는 각각 수소이다. 다른 구현예에서, Rc2 및 Rc3는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C(=O) 그룹을 형성한다. 다른 구현예에서, Rc4는 수소이다. 다른 구현예에서, m은 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-4이다. 다른 구현예에서, Rd1은 C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rd2 및 Rd3는 각각 수소 또는 플루오로이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-5, R11a-5A, 또는 R11a-5B이다. 다른 구현예에서, Re1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-6, R11a-6A, 또는 R11a-6B이다. 다른 구현예에서, Rf1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-7이다. 다른 구현예에서, Rg1은 C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-8, R11a-8A, R11a-8B, R11a-8C, 또는 R11a-8D이다. 다른 구현예에서, Rh1은 -C(=O)R4c이다. 다른 구현예에서, Rh2는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rh3은 수소이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-9이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-10, R11a-10A, R11a-10B, R11a-10C, 및 R11a-10D로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-11, R11a-11A 및 R11a-11B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-12이다. 다른 구현예에서, Rj1은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-13, R11a-13A, R11a-13B, R11a-13C, R11a-13D, R11a-13E, 및 R11a-13F로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-14이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-15이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 화학식 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-16, R11a-16A 및 R11a-16B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, Rn3은 -C(=O)R4c이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-17이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-18이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-19이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-20이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-21, R11a-21A 및 R11a-21B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-22, R11a-22A 및 R11a-22B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-23이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-24이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-25이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-26, R11a-26A 및 R11a-26B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-27, R11a-27A 및 R11a-27B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-28, R11a-28A 및 R11a-28B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-29이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV, IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R11a는 R11a-30, R11a-30A, 또는 R11a-30B이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
Z4는 -CH2-이고;
R11a는 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12a는 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21은 -C(=O)R13b이고;
R27c는 -C(=O)R13b이고;
R13b는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬이고;
R25는 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
Z4는 -CH2-이고;
R11a는 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
Z4는 -CH2-이고;
R11a는 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 IV-A, IV-B, IV-C, 또는 IV-D 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
Z4는 -CH2-이고;
R11a는 이고;
R27a는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R27a는 메틸이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R14a는 임의 치환된 알킬 및 임의 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14b는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 사이클로알킬, 및 카복스아미도로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R14a, R14d, 및 p는 화학식 V와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R14a, R14d, 및 p는 화학식 V와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
R14a는 (A) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; (B) (i) 할로; (ii) C1-C4 알킬; (iii) C1-C4 알콕시; (iv) (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (v) (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; (vi) -C(=O)NR15aR15b; (vii) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; (viii) 할로, C1-C4 알킬, (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5- 내지 9-원의 헤테로아릴, 및 -NR15eR15f로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 10-원의 헤테로아릴; (ix) -OR16 (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 시아노; (xiii) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (xiv) C1-C4 알킬, (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (xv) (카복시)C1-C4 알킬; (xvi) (카복스아미도)C1-C4 알킬; 및 (xvii) 카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 10-원의 헤테로아릴; 및 (C) C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14b는 (A) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; (B) 할로, C1-C4 알킬, 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 10-원의 헤테로아릴; (C) 비치환된 C6-C10 아릴; (D) 할로, C1-C4 알킬, 및 (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (E) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (F) 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (G) -C(=O)NR15cR15d; (H) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 (I) C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R15a 및 R15b는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15a 및 R15b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R15c 및 R15d는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15c 및 R15d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R15e 및 R15f는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15e 및 R15f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R15g 및 R15h는 (A) 수소; (B) C1-C6 알킬; (C) C1-C6 할로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (L) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (N) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (O) C1-C6 알킬 및 -NR15gR15h로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R15g 및 R15g는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 형성하고;
R16은 (아미노)(하이드록시)C1-C4 알킬이고;
R17a는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R18a는 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) C1-C6 알콕시; (D) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (E) (하이드록시)C1-C4 알킬; (F) (시아노)알킬; (G) 비치환된 C6-C10 아릴; (H) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (I) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (J) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (L) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 비치환된 C3-C8 사이클로알킬; 및 (N) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R14a는 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 및 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 10-원의 헤테로아릴; 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5- 내지 9-원의 헤테로아릴, 및 -NR15eR15f로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 10-원의 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R14a는 C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C4 알킬; -C(=O)NR15aR15b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 피리딜; 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 할로, C1-C4 알킬, (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬, 5- 내지 9-원의 헤테로아릴, 및 -NR15eR15f로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 C1-C4 알킬 및 -N(R17a)C(=O)R18a로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R14b는 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴; 비치환된 C6-C10 아릴; C1-C4 알킬 및 (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 하이드록시, 아미노, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 R14b는 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; C1-C4 알킬 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; 비치환된 페닐; C1-C4 알킬 및 (3- 내지 8-원의 헤테로사이클로)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 페닐; 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 p는 0이다
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 V, V-A, 또는 V-B 중 어느 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 p는 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VI를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R19는 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R20은 수소, 할로, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
q는 1, 2, 또는 3이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VI를 갖는 화합물이고, 여기서 q는 1이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R11b는 C1-C4 알킬, 할로, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1d 및 R11a는 화학식 IV와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-C를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-D를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서,
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-E를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII와 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-F를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-G를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VII-H를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R11a, 및 R11b는 화학식 VII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VIII을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R30은 수소; C1-C6 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; -C(=O)R13b, 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13b는 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
u는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R1d는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VIII-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R30, 및 u는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 VIII-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기 화학식에서:
R1d, R30, 및 u는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 표 1의 화합물의 화학명은 Chemdraw® 전문 버젼(Professional version) 17.0.0.206에 의해 생성되었다. 대표적인 본 개시내용의 화합물의 질량 분광법 및 생물학적 데이타는 표 1b 및/또는 제WO 2020/037079호 및/또는 제WO 2021/168313호에 제공된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 표 1b의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 표 1b에서 생물학적 데이타는 제WO 2020/037079호의 실시예 11 및 12에 기술된 프로토콜에 따라 생성되었다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 824, 828, 839, 870, 922, 930, 942, 995, 1007, 1025, 1043, 1044, 1045, 1048, 1051, 1055, 1070, 1078, 1083, 1097, 1117, 1138, 1180, 1184, 및 1192, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호, 922, 930, 942, 1055, 1070, 1117, 1180, 1184, 및 1192, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1228, 1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234 및 1235, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 15, 942, 1184, 및 1232, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 15이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1228이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1229이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1230이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1231이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1232이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1233이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1234이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1235이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 15의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1228의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1229의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1230의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1231의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1232의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1233의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1234의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 비-제한적인 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화합물 번호 1235의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[표 1]
[표 1b]
본 개시내용은 무-독성의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본 개시내용의 화합물의 염의 제조 및 용도를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부가 염의 예는 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속, 예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예를 들면, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 무기 산 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트 등; 유기 산 염, 예를 들면, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 포르메이트 등; 설포네이트, 예를 들면, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 및 아미노산 염, 예를 들면, 알기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염은 예컨대, 표적 대상체(예컨대, 포유동물, 예컨대, 사람)에서 생리학적으로 내성인 본 개시내용의 화합물의 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득된 임의의 염을 지칭한다.
산 부가 염은 본 개시내용의 특수한 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 무-독성 산, 예를 들면, 염산, 푸마르산, 말산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등의 용액과 혼합시켜 형성할 수 있따. 염기성 염은 본 개시내용의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용되는 무-독성의 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등과 혼합시켜 형성시킬 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 제조 및 용도를 포함한다. 용매화물은 전형적으로 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 유의적으로 변경시키지 않으며, 따라서 생리학적 등가물로서 작용할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 본 개시내용의 화합물과 용매 분자, 예를 들면, 예컨대, 이용매화물(disolvate), 일용매화물(monosolvate) 또는 반용매화물(hemisolvate)의 조합, 생리적 연합 및/또는 용매화물이고, 여기서 용매 분자 대 본 개시내용의 화합물의 비는 각각 약 2:1, 약 1:1 또는 약 1:2이다. 이러한 생리학적 연합은 다양한 정도의 이온 및 공유결합성 결합, 및 예를 들면, 수소 결합을 포함한다. 특정의 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내로 혼입되는 경우, 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올 등과 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 용매화된 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 한가지 유형은 수화물이다. "수화물"은 용매화물의 특수한 아그룹(sub그룹)에 관한 것이고 여기서 용매 분자는 물이다. 용매화물은 전형적으로 약리학적 등가물로서 기능할 수 있다. 용매화물의 제조는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 플루코나졸과 에틸 아세테이트의 용매화물 및 플루코나졸과 물의 용매화물의 제조를 기술하는 문헌: M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)을 참고한다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌: E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), 및 A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)에 기술되어 있다. 용매화물의 대표적인, 비-제한적, 공정은 본 개시내용의 화합물을 목적한 용매(유기, 물, 또는 이의 혼합물) 속에 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 용해하는 단계 및 이어서 용맥을 결정을 형성하기에 충분한 속도에서 냉각시키는 단계, 및 결정을 공지된 방법, 예컨대, 여과에 의해 단리하는 단계를 포함할 수 있다. 분석 기술, 예를 들면, 적외선 분광법(infrared spectroscopy)을 사용하여 용매화물의 결정 속의 용매의 존재를 확인할 수 있다.
II. 제2의 치료제
일 구현예에서, 본 개시내용의 치료학적 방법, 용도, 조성물, 및 키트는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 치료학적 유효량의 제2의 치료제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제2의 치료제"는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 제2의 치료제는 하나의 약물 부류, 즉, 하나의 BTK 억제제, 하나의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나의 알킬화제, 하나의 토포이소머라제 II 억제제, 하나의 빈카 알칼로이드, 하나의 백금-계 약물, 하나의 뉴클레오시드 항암제, 하나의 PI3K 억제제, 하나의 CDK4/6 억제제, 하나의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 억제제, 하나의 SYK 억제제, 또는 하나의 MEK 억제제로부터의 하나의 화합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 이브푸티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 리툭시맙, 마포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 사이타라빈, 카르보플라틴, 에토포시드, 겜시타빈, 옥살리플라틴, 코파늘리십(copanlisib), 팔보시크립, 또는 EZM2302를 포함한다.
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 하나의 약물 부류로부터의 2개의 상이한 화합물, 예컨대, 2개의 상이한 BTK 억제제, 2개의 상이한 항-CD20 모노클로날 항체, 2개의 상이한 알킬화제, 2개의 상이한 토포이소머라제 II 억제제, 2개의 상이한 빈카 알칼로이드, 2개의 상이한 백금-계 약물, 2개의 상이한 뉴클레오시드 항암제, 2개의 상이한 PI3K 억제제, 2개의 상이한 CDK4/6 억제제, 또는 2개의 상이한 CARM1 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 하나의 약물 부류로부터의 3개의 상이한 화합물, 예컨대, 3개의 상이한 BTK 억제제, 3개의 상이한 항-CD20 모노클로날 항체, 3개의 상이한 알킬화제, 3개의 상이한 토포이소머라제 II 억제제, 3개의 상이한 빈카 알칼로이드, 3개의 상이한 백금-계 약물, 3개의 상이한 뉴클레오시드 항암제, 3개의 상이한 PI3K 억제제, 3개의 상이한 CDK4/6 억제제, 또는 3개의 상이한 CARM1 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 2개의 약물 부류의 3개의 상이한 화합물, 예컨대, 2개의 상이한 BTK 억제제 및 하나의 PI3Ki 억제제; 2개의 상이한 CDK4/6 억제제 및 하나의 CARM1 억제제 등을 포함한다.
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 2개의 상이한 약물 부류로부터의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제2의 치료제는 제1의 약물 부류로부터의 제1의 화합물 및 제2의 약물 부류로부터의 제2의 화합물을 포함하고, 여기서 제1의 약물 부류 및 제2의 약물 부류는 상이하다. 구체적인 비-제한적 예에서, 제2의 치료제는 BTK 억제제, 예컨대, 이브루티닙, 및 PI3Ki 억제제, 예컨대, 코파늘리십을 포함한다. 제2의 치료제의 제1 및 제2의 약물 부류의 조합의 비-제한적 예는 표 4에 제공된다.
[표 4]
다른 구현예에서, 제2의 치료제는 3개의 상이한 약물 부류로부터의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제2의 치료제는 제1의 약물 부류로부터의 제1의 화합물, 및 제2의 약물 부류로부터의 제2의 화합물, 및 제3의 약물 부류로부터의 제3의 화합물을 포함하고, 여기서 제1의 약물 부류, 제2의 약물 부류, 및 제3의 약물 부류는 상이하다. 제2의 치료제의 제1, 제2, 및 제3의 약물 부류의 조합의 비-제한적인 예는 표 5에 제공된다.
[표 5]
III. 제3의 치료제
일 구현예에서, 본 개시내용의 치료 방법, 용도, 조성물, 및 키트는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 치료학적 유효량의 제2의 치료제 및 치료학적 유효량의 제3의 치료제와 함께 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제3의 치료제"는 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자(다면발현성 경로 조절인자s), 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 제3의 치료제는 하나의 약물 부류로부터의 하나의 화합물, 즉, 하나의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나의 면역조절제, 하나의 프로테오좀 억제제, 하나의 Bcl-2 억제제, 하나의 다면발현성 경로 조절인자, 하나의 XPO1 억제제, 하나의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 하나의 EZH2 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 제3의 치료제는 하나의 약물 부류로부터의 2개의 상이한 화합물, 예컨대, 2개의 상이한 글루코코르티코이드 수용체 효능제(agonist), 예컨대, 덱사메타손 및 프레드니손, 2개의 상이한 면역조절성 약물, 2개의 상이한 프로테오좀 억제제, 2개의 상이한 Bcl-2 억제제, 2개의 상이한 다면발현성 경로 조절인자, 2개의 상이한 XPO1 억제제, 2개의 상이한 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 2개의 상이한 EZH2 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 제3의 치료제는 하나의 약물 부류로부터의 3개의 상이한 화합물, 예컨대, 3개의 상이한 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대, 덱사메타손, 프레드니손, 및 메틸프레드니손, 3개의 상이한 면역조절성 약물, 3개의 상이한 프로테오좀 억제제, 3개의 상이한 Bcl-2 억제제, 3개의 상이한 다면발현성 경로 조절인자, 3개의 상이한 XPO1 억제제, 3개의 상이한 히스톤 데아세틸라제 억제제, 또는 3개의 상이한 EZH2 억제제를 포함한다.
다른 구현예에서, 제3의 치료제는 2개의 약물 부류로부터의 3개의 상이한 화합물, 예컨대, 2개의 상이한 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대, 덱사메타손 및 프레드니손, 및 하나의 면역조절성 약물; 2개의 상이한 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 하나의 프로테오좀 억제제 등을 포함한다.
다른 구현예에서, 제3의 치료제는 2개의 상이한 약물 부류로부터의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제2의 치료제는 제1의 약물 부류로부터의 제1의 화합물 및 제2의 약물 부류로부터의 제2의 화합물을 포함하고, 여기서 제1의 약물 부류 및 제2의 약물 부류는 상이하다. 구체적인 비-제한적 예에서, 제3의 치료제는 EZH2 억제제, 예컨대, 타제메토스타트, 및 면역조절성 약물, 예컨대, 레놀리미니드를 포함한다. 제3의 치료제의 제1 및 제2의 약물 부류의 조합의 비-제한적인 예는 표 6에 제공된다.
[표 6]
다른 구현예에서, 제3의 치료제는 3개의 상이한 약물 부류로부터의 화합물을 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 제2의 치료제는 제1의 약물 부류로부터의 제1의 화합물, 및 제2의 약물 부류로부터의 제2의 화합물, 및 제3의 약물 부류로부터의 제3의 화합물을 포함하고, 여기서 제1의 약물 부류, 제2의 약물 부류, 및 제3의 약물 부류는 상이하다. 제3의 치료제의 제1, 제2, 및 제3의 약물 부류의 비-제한적 예는 표 7에 제공된다.
[표 7]
제2의 치료제 및 제3의 치료제의 조합의 비-제한적 예는 표 8에 제공된다.
[표 8]
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약물 부류"는 이의 화학적 특성, 작용 메카니즘, 예컨대, 동일한 생물학적 표적에 대한 결합, 및/또는 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하기 위한 작용 모드를 기준으로, 생물학적 활성 분자, 즉, 약물의 그룹화를 지칭한다. 본 개시내용의 제2의 치료제는 하나 이상의 약물 부류로부터의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 분자를 포함한다. 이러한 약물 부류는 BTK 억제제, 항-CD20 모노클로날 항체, 알킬화제, 토포이소머라제 II 억제제, 빈카 알칼로이드, 백금-계 약물, 뉴클레오시드 항암제, PI3K 억제제, CDK4/6 억제제, CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 억제제, SYK 억제제 및 MEK 억제제를 포함한다. 유사하게, 본 개시내용의 제3의 치료제는 하나 이상의 약물 부류로부터의 하나 이상의 생물학적으로 활성인 분자를 포함한다. 이러한 약물 부류는 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 면역조절성 약물, 프로테오좀 억제제, Bcl-2 억제제, 다면발현성 경로 조절인자, XPO1 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 및 EZH2 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "BTK 억제제" 또는 "BTKi"는 브루톤스 타이로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase), 예를 들면, 야생형 BTK 및 돌연변이체 BTK를 억제하는 화합물을 지칭한다. BTK 억제제 및 BTK 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 BTK 억제제는 이브루티닙, 에보브루티닙, 티라브루티닙, 스페브루티닙, 포셀티닙, 피르토브루티닙(LOXO-305), 아칼라브루티닙, 및 자누브루티닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-CD20 모노클로날 항체" 또는 "항-CD20 mAb"는 CD20에 결합하는 화합물을 지칭한다. 항-CD20 모노클로날 항체는 이특이적 항체(bispecific antibody: BsAb)를 포함할 수 있다. 비-제한적 예시적인 항-CD20 이특이적 항체는 BsAb CD20/CD3이다. CD20은 B 세포 상의 표면 항원인 반면, CD3은 T-세포의 표면 상의 항원이다. 항-CD20 모노클로날 항체 및 항-CD20 모노클로날 항체를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 비-제한적 예시적인 항-CD20 모노클로날 항체는 리툭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 이브리투모맙, 티욱세탄, 토시투모맙, 오파투무맙, 오크렐리주맙, 및 벨투주맙이다. BsAb의 예시적인 예는 모수네투주맙, 골리누맙, 및 RGN1979이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬화제"는 알킬 그룹을 DNA에 부착시키는 암을 치료하는데 사용하기 위한 알킬화제를 지칭한다. 비-제한적 예시적인 알킬화제는 마포스파미드이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 제II형 토포이소머라제를 억제하는 암을 치료하는데 사용하기 위한 화합물을 지칭한다. 예시적인 토포이소머라제 II 억제제는 독소루비신, 에토포시드, 노보비오신, 시프로플록사신, 테니포시드, HU-331, ICRF-187, ICRF-193, 및 미틴도미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "빈카 알칼로이드"는 빈카 식물로부터 원래 유래된 항-유사분열제 및 항-미세관 알칼로이드 제제(antI-microtubule alkaloid agent)를 지칭한다. 예시적인 빈카 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈카미놀, 비네리딘, 빈부르닌, 빈포세틴, 미노빈신, 메톡시미노빈신, 미노빈시닌, 빈카디포르민, 데속시빈카미놀, 및 반카마진을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "백금-계 약물"은 DNA에 배위되어 DNA 복구를 방해하는 백금 함유 제제를 지칭한다. 예시적인 백금-계 약물은 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 디사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴, 및 트리플라틴 테트라니트레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "뉴클레오시드 항암제"는 암을 치료하기 위한 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 예시적인 뉴클레오시드 항암제는 겜시타빈 및 사이타라빈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PI3K 억제제" 또는 "PIK3i"는 포스포이노시티드 3-키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. PI3K 억제제 및 PI3K 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 PI3K 억제제는 코파늘리십, 이델랄리십, 두벨리십, 타셀리십, 부파를리십, 알펠리십, 움브랄리십, 닥톨리십, 및 복스탈리십을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDK4/6 억제제" 또는 "CDK4/6i"는 사이클린-의존성 키나제-CDK4 및 CDK6의 2개 유형을 억제하는 화합물을 지칭한다. CDK4/6 억제제 및 CDK4/6 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 CDK4/6 억제제는 아베마시클립, 리보시클립, 및 팔보시클립을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CARM1 억제제" 또는 "CARM1i"는 공활성인자-관련된 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 1을 억제하는 화합물을 지칭하고 CARM1 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 비-제한적 예시적인 CARM1 억제제는 EZM2302이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "글루코코르티코이드 수용체 효능제" 또는 "GR 효능제"는 글루코코르티코이드 수용체를 활성화시키는 화합물을 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Pufall, M. A., Adv Exp Med Biol. 872:315-333 (2015)을 참고한다. 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 효능제는 덱사메타손, 하이드로코르티손, 코르티코스테론, 프레드니솔론, 메틸프레드니손, 프레드니손, 트리암시놀론, 마프라코라트, 시클레소니드, 및 (20S)-프로토파낙사트리올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 글루코코르티코이드 수용체 효능제는 프레드니손이다. 다른 구현예에서, 글루코코르티코이드 수용체 효능제는 덱사메타손이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역조절성 약물" 또는 "IMiD"는 종양 괴사 인자, 인터류킨 6, 면역글로불린 G, 및/또는 VEGF의 생산을 억제하고/하거나 T 세포 및 NK 세포를 공-자극시키고/시키거나 인터페론 감마 및 인터류킨 2 생산을 증가시키는 화합물을 지칭한다. 면역조절성 약물 및 면역조절성 약물을 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 면역조절성 약물은 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 면역조절성 약물은 포말리도미드이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로테오좀 억제제"는 프로테오좀의 작용을 차단하고 따라서 p53 단백질과 같은 프로-세포자멸사 인자(pro-apoptotic factor)의 분해를 방지하는 화합물을 지칭한다. 프로테오좀 억제제 및 프로테오좀 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 프로테오좀 억제제는 보르테조밉, 카르필조밉, 및 익사조밉을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 프로테오좀 억제제는 보르테조밉이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Bcl-2 억제제"는 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질을 억제하는 화합물을 지칭한다. Bcl-2 억제제 및 Bcl-2 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 Bcl-2 억제제는 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, 사부토클락스, AT-1019(고시폴), TW-37, 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스, HA14-1, A-1155463, A-1331852, 및 WEHI-539를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "다면발현성 경로 조절인자"는 세레블론에 결합하여 단백질 분해를 촉진하는 화합물을 지칭한다. 다면발현성 경로 조절인자 및 다면발현성 경로 조절인자를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Hagner et al., Blood 126:779-789 (2017)을 참고한다. 비-제한적 예시적인 다면발현성 경로 조절인자는 CC-122이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "XPO1 억제제"는 에포르틴-1의 억제제(또한 염색체 영역 유지 1 단백질 동족체; CRM1)를 지칭한다. XPO1 억제제 및 XPO1 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Wang and Liu, Stem Cell Invest 6:6 (2019)을 참고한다. 비-제한적 예시적인 XPO1 억제제는 셀리넥소르이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 히스톤 데아세틸라제 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Eckschlager et al., Int. J. Mol. Sci. 18:1414 (2017) doi:10.3390/ijms18071414을 참고한다. 예시적 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 및 모리노스테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 파노비노스타트이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EZH2 억제제"는 제스테 동족체 2 효소의 향상제(zeste homolog 2 enzyme)를 억제하는 화합물을 지칭한다. EZH2 억제제 및 EZH2 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌: Lue and Amengual, Curr Hematol Malig Rep 13:369-382 (2018)을 참고한다. 예시적인 EZH2 억제제는 타제메토스타트(Tazverik®), EPZ011989, EPZ005687, GSK126, PF-06821497, 및 발레메토스타트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, EZH2 억제제는 타제메토스타트이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "DNA 손상 복구의 효소의 억제제" 또는 "DNA 복구 효소 억제제"는 DNA 내 물리적 손상을 인식하여 이를 교정하는 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. DNA 손상 반응 경로에 포함되고 암에서 흔히 돌연변이된 효소는 유전자 ATM, ATR, PAXIP, BRCA1, BRCA2, RAD51, FRC, XRCC1, PCNA, PARP1, ERCC1, 및 MSH3에 의해 암호화된 효소를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ATM 억제제"는 아탁시아 텔란기엑타시아 돌연변이된 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. ATM 억제제 및 ATM 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 ATM 억제제는 AZD0156, dactolisib, KU-55933, CP-466722, 및 AZD1390을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "ATR 억제제"는 모세혈관확장성 실조증(ataxia telangiectasia) 및 Rad3-관련된 단백질을 억제하는 화합물을 지칭한다. ATR 억제제 및 ATR 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 ATR 억제제는 AZD6738, VX-803, 및 엘리무세르팁을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Chk1 억제제"는 사람에서 유전자 CHEK1에 의해 암호화된 세린/트레오닌-특이적인 단백질 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. Chk1 억제제 및 Chk1 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 Chk1 억제제는 AZD7762, 라부세르팁, MK-8776, CHIR-124, 및 PF-477736을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Wee1 억제제"는 사람에서, 유전자 Wee1에 의해 암호화된 단백질 키나제의 세린/트레오닌 게열에 속하는 타이로신 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. Wee1 억제제 및 Wee1 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 Wee1 억제제는 AZD1755를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "RAD51 억제제"는 사람에서 유전자 RAD51에 의해 암호화된 DNA 복구 단백질 RAD51 동족체 1을 억제하는 화합물을 지칭하고 RAD51 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 RAD51 억제제는 B02 및 RI-1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "PARP 억제제"는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 단백질(들)을 억제하는 화합물을 지칭한다. PARP 억제제 및 PARP 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 PARP 억제제는 올라파립, 니랄파립, 루카파립, 및 탈라조파립을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "AKT 억제제"는 사람에서 유전자 AKT1, AKT2, 및 AKT3에 의해 암호화된 세린/트레오닌-특이적인 단백질 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. AKT 억제제 및 AKT 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 AKT 억제제는 MK2206을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "SYK 억제제"는 사람에서 유전자 SYK에 의해 암호화된 비장 타이로신 키나제를 억제하는 화합물을 지칭한다. SYK 억제제 및 SYK 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 SYK 억제제는 타마티닙, 포스타마티닙, R406, MNS, 란라플레닙, TAK-659, 엔토스플레티닙, 및 BAY-61-3606을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "MEK 억제제"는 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제 효소를 억제하는 화합물을 지칭한다. MEK 억제제 및 MEK 억제제를 대상체에게 투여하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예시적인 MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, 및 메르다메티닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
IV. 치료학적 방법
일 구현예에서, 본 개시내용은 질환, 상태, 또는 장애를 앓거나, 앓을 위험이 있는 대상체에서 질환, 상태, 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 질환, 상태, 또는 장애를 앓거나, 앓을 위험이 있는 대상체에서 질환, 상태, 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 질환, 상태, 또는 장애는 본 개시내용의 화합물에 의한 SETD2 단백질의 억제에 대해 반응성이거나 이에 의해 매개된다.
본원에 제공된 치료학적 방법 및 용도에서, 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 임의의 제3의 치료제는 다음의 조건 중 하나 이상 하에서의 조합으로 투여될 수 있다: 별개의 약제학적 조성물로서, 상이한 주기성에서, 예컨대, 동시 또는 순차적으로, 상이한 기간에서, 상이한 농도에서, 상이한 투여 경로에 의해서 등. 다른 치료제, 예컨대, 항암제를 또한 암 환자에게 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제와 함께 투여하여 추가의 효과를 제공하는 단계를 포함하여, 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제와 함께 투여하여 상승 효과를 제공하는 단계를 포함하여, 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 예컨대, 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제의 조합된 치료학적 효과는 각각의 제제 단독보다 더 유의적이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제 및 제3의 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제 및 제3의 치료제와 함께 투여하여 추가의 효과를 제공하는 단계를 포함하여, 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제 및 제3의 치료제와 함께 투여하여 상승 효과를 제공하는 단계를 포함하여, 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함하여 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정의 메카니즘에 제한되지 않지만, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 SETD2 단백질을 억제함으로써 암을 치료한다. 치료가능한 암의 예는 표 2에 나열된 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
[표 2]
다른 구현예에서, 암은 췌장 암(pancreatic cancer) 또는 식도 암(esophageal cancer)이다.
다른 구현예에서, 암은 식도 암(esophageal cancer), 신장 암(kidney cancer), 위장 암(stomach cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 교모세포종(glioblastoma), 중추 신경계 암(central nervous system(CNS) cancer), 연조직 암(soft tissue cancer), 폐 암(lung cancer), 유방 암(breast cancer), 방광/요로관 암(bladder/urinary tract cancer), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 전립선 암(prostate cancer), 혈액 암(hematological cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 피부 암(skin cancer), 자궁내막 암(endometrial cancer), 난소 암(ovarian cancer), 및 결장직장 암(colorectal cancer)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 암 또는 암 세포는 혈액 암(hematological cancer)이다. 예시적인 혈액 암은 표 3에 나열된 암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
[표 3]
다른 구현예에서, 암은 다발 골수종(multiple myeloma)이다.
다른 구현예에서, 다발 골수종은 14q32에서 면역글로불린 중쇄 유전자자리와 관련된 염색체 전좌(chromosomal translocation)를 갖는 것으로 특성화된다. 다른 구현예에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌인데, 즉, 다발 골수종은 t(4;14)다발 골수종이다.
다른 구현예에서, 암은 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma)이다.
다른 구현예에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)이다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 이러한 요법이 요구되는 대상체 투여함으로써, 상기 언급된 암에서 생체 내(in vivo)에서 단백질 메틸화, 유전자 발현, 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포자멸사를 조절하는 치료학적 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 다음의 특수한 구현예를 제공한다.
구현예 1. 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 치료학적 유효량의:
(a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
(상기 화학식에서:
R1a은 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
단, Q1, Q2, 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)=, 또는 -C(R1d)=이고;
R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G1은 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로사이클로; 임의 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬;(사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 임의 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
G2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다); 또는
(b) 화학식 I의 화합물,이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
(c) 제2의 치료제로서,
여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, 하나 이상의 DNA 복구 효소 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 2. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 3. 구현예 2의 방법으로서, 여기서 BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙인, 방법.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 방법.
구현예 5. 구현예 4의 방법으로서, 여기서 항-CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 방법.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 7. 구현예 6의 방법으로서, 여기서 PI3K 억제제가 코파느리십인, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 9. 구현예 8의 방법으로서, 여기서 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 방법.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 11. 구현예 10의 방법으로서, 여기서 CARM1 억제제가 EZM2302인, 방법.
구현예 12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 방법.
구현예 13. 구현예 12의 방법으로서, 여기서 알킬화제가 마포스파미드인, 방법.
구현예 14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 15. 구현예 14의 방법으로서, 여기서 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 및 에토포시드인, 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 방법.
구현예 17. 구현예 16의 방법으로서, 여기서 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 방법.
구현예 19. 구현예 18의 방법으로서, 여기서 백금-계 약물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 방법.
구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 방법.
구현예 21. 구현예 20의 방법으로서, 여기서 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 방법.
구현예 22. 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자, 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
구현예 23. 구현예 22의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 방법.
구현예 24. 구현예 23의 방법으로서, 여기서 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손 또는 프레드니솔론인, 방법.
구현예 25. 구현예 22 내지 24 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 방법.
구현예 26. 구현예 25의 방법으로서, 여기서 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 방법.
구현예 27. 구현예 22 내지 26 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 28. 구현예 27의 방법으로서, 여기서 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 방법.
구현예 29. 구현예 22 내지 29 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 30. 구현예 29의 방법으로서, 여기서 Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 방법.
구현예 31. 구현예 22 내지 30 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 방법.
구현예 32. 구현예 31의 방법으로서, 여기서 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 방법.
구현예 33. 구현예 22 내지 32 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 34. 구현예 33의 방법으로서, 여기서 XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 방법.
구현예 35. 구현예 24 내지 34 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 36. 구현예 35의 방법으로서, 여기서 히스톤 데아세틸라제 억제제가 파노비노스타트인, 방법.
구현예 37. 구현예 22 내지 36 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 EZH2 억제제를 포함하는, 방법.
구현예 38. 구현예 37의 방법으로서, 여기서 EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 방법.
구현예 39. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 표 4에 제시된 조합을 포함하는, 방법.
구현예 40. 구현예 1의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제가 표 5에 제시된 조합을 포함하는, 방법.
구현예 41. 구현예 22의 방법으로서, 여기서 제2의 치료제 및 제3의 치료제가 표 8에 제시된 조합을 포함하는, 방법.
구현예 42. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 순차적으로 투여되는, 방법.
구현예 43. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 동시에 투여되는, 방법.
구현예 44. 구현예 22 내지 43 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 순차적으로 투여되는, 방법.
구현예 45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 대상체가 암을 갖는, 방법.
구현예 46. 구현예 45의 방법으로서, 여기서 암이 표 2의 암 중 어느 하나 이상인, 방법.
구현예 47. 구현예 45의 방법으로서, 여기서 암이 혈액 암인, 방법.
구현예 48. 구현예 47의 방법으로서, 여기서 혈액 암이 표 3의 암 중 어느 하나 이상인, 방법.
구현예 49. 구현예 48의 방법으로서, 여기서 혈액 암이 다발 골수종, 맨틀 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종인, 방법.
구현예 50. 구현예 49의 방법으로서, 여기서 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 방법.
구현예 51. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(참고: 구현예 1), 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 화합물 또는 조성물이 제2의 치료제와 함께 투여되어야 하고, 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 52. 구현예 51의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 53. 구현예 52의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누루티닙인, 화합물 또는 조성물.
구현예 54. 구현예 51 내지 53 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 55. 구현예 54의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 항 CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 화합물 또는 조성물.
구현예 56. 구현예 51 내지 55 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 57. 구현예 56의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 PI3K 억제제가 코파늘리십인, 화합물 또는 조성물.
구현예 58. 구현예 51 내지 57 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 59. 구현예 58의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 화합물 또는 조성물.
구현예 60. 구현예 51 내지 59 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 61. 구현예 60의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 CARM1 억제제가 EZM2302인, 화합물 또는 조성물.
구현예 62. 구현예 51 내지 61 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 63. 구현예 62의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 알킬화제가 마포스파미드인, 화합물 또는 조성물.
구현예 64. 구현예 51 내지 63 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 65. 구현예 64의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 및 에토포시드인, 화합물 또는 조성물.
구현예 66. 구현예 51 내지 65 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 67. 구현예 66의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 화합물 또는 조성물.
구현예 68. 구현예 51 내지 67 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 69. 구현예 68의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 백금-계 약물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 화합물 또는 조성물.
구현예 70. 구현예 51 내지 69 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 71. 구현예 70의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 화합물 또는 조성물.
구현예 72. 대상체에게 투여될 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 추가로 포함하는 구현예 51 내지 71 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자, 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 73. 구현예 72의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 74. 구현예 73의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손 또는 프레드니솔론인, 화합물 또는 조성물.
구현예 75. 구현예 72 내지 74 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 76. 구현예 75의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 화합물 또는 조성물.
구현예 77. 구현예 72 내지 76 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 78. 구현예 77의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 화합물 또는 조성물.
구현예 79. 구현예 72 내지 79 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 80. 구현예 79의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 화합물 또는 조성물.
구현예 81. 구현예 72 내지 80 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 82. 구현예 81의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 화합물 또는 조성물.
구현예 83. 구현예 72 내지 82 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 84. 구현예 73의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 화합물 또는 조성물.
구현예 85. 구현예 72 내지 84 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 86. 구현예 75의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 히스톤 데아세틸라제 억제제가 파노비노스타트인, 화합물 또는 조성물.
구현예 87. 구현예 72 내지 86 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제3의 치료제가 EZH2 억제제를 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 88. 구현예 87의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 화합물 또는 조성물.
구현예 89. 구현예 51의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 표 4에 제시된 조합을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 90. 구현예 51의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제가 표 5에 제시된 조합을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 91. 구현예 72의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 제2의 치료제 및 제3의 치료제가 표 8에 제시된 조합을 포함하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 92. 구현예 51 내지 71 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 93. 구현예 51 내지 71 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 동시에 투여되어야 하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 94. 구현예 72 내지 93 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 화합물 또는 조성물.
구현예 95. 구현예 51 내지 94 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 대상체가 암을 갖는, 화합물 또는 조성물.
구현예 96. 구현예 95의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 암이 표 2의 암 중 어느 하나 이상인, 화합물 또는 조성물.
구현예 97. 구현예 95의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 암이 혈액 암인, 화합물 또는 조성물.
구현예 98. 구현예 97의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 암이 표 3의 암 중 어느 하나 이상인, 화합물 또는 조성물.
구현예 99. 구현예 98의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 혈액 암이 다발 골수종, 맨틀 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종인, 화합물 또는 조성물.
구현예 100. 구현예 99의 사용하기 위한 화합물 또는 조성물로서, 여기서 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 화합물 또는 조성물.
구현예 101. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(참고: 구현예 1), 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도로서, 여기서 화합물 또는 조성물이 제2의 치료제와 함께 투여되어야 하고 제2의 치료제가 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 또는 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 용도.
구현예 102. 구현예 101의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 103. 구현예 102의 용도로서, 여기서 BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙인, 용도.
구현예 104. 구현예 101 내지 103 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 용도.
구현예 105. 구현예 104의 용도로서, 여기서 항 CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 용도.
구현예 106. 구현예 101 내지 105 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 107. 구현예 106의 용도로서, 여기서 PI3K 억제제가 코파늘리십인, 용도.
구현예 108. 구현예 101 내지 107 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 109. 구현예 108의 용도로서, 여기서 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 용도.
구현예 110. 구현예 101 내지 109 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 111. 구현예 110의 용도로서, 여기서 CARM1 억제제가 EZM2302인, 용도.
구현예 112. 구현예 101 내지 111 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 용도.
구현예 113. 구현예 112의 용도로서, 여기서 알킬화제가 마포스파미드인, 용도.
구현예 114. 구현예 101 내지 113 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 115. 구현예 114의 용도로서, 여기서 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 및 에토포시드인, 용도.
구현예 116. 구현예 51 내지 115 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 용도.
구현예 117. 구현예 116의 용도로서, 여기서 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 용도.
구현예 118. 구현예 101 내지 117 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 용도.
구현예 119. 구현예 118의 용도로서, 여기서 백금-계 약물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 용도.
구현예 120. 구현예 101 내지 119 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 용도.
구현예 121. 구현예 120의 용도로서, 여기서 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 용도.
구현예 122. 대상체에게 투여될 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 추가로 포함하는 구현예 101 내지 121 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자, 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 용도.
구현예 123. 구현예 122의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 용도.
구현예 124. 구현예 123의 용도로서, 여기서 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손 또는 프레드니솔론인, 용도.
구현예 125. 구현예 122 내지 124 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 용도.
구현예 126. 구현예 125의 용도로서, 여기서 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 용도.
구현예 127. 구현예 122 내지 126 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 128. 구현예 127의 용도로서, 여기서 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 용도.
구현예 129. 구현예 122 내지 129 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 130. 구현예 129의 용도로서, 여기서 Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 용도.
구현예 131. 구현예 122 내지 130 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 용도.
구현예 132. 구현예 131의 용도로서, 여기서 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 용도.
구현예 133. 구현예 122 내지 132 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 134. 구현예 123의 용도로서, 여기서 XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 용도.
구현예 135. 구현예 122 내지 134 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 136. 구현예 125의 용도로서, 여기서 히스톤 데아세틸라제 억제제가 파노비노스타트인, 용도.
구현예 137. 구현예 122 내지 136 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 제3의 치료제가 EZH2 억제제를 포함하는, 용도.
구현예 138. 구현예 137의 용도로서, 여기서 EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 용도.
구현예 139. 구현예 101의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 표 4에 제시도니 조합을 포함하는, 용도.
구현예 140. 구현예 101의 용도로서, 여기서 제2의 치료제가 표 5에 제시된 조합을 포함하는, 용도.
구현예 141. 구현예 122의 용도로서, 여기서 제2의 치료제 및 제3의 치료제가 표 8에 제시된 조합을 포함하는, 용도.
구현예 142. 구현예 101 내지 121 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 용도.
구현예 143. 구현예 101 내지 121 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 동시에 투여되어야 하는, 용도.
구현예 144. 구현예 122 내지 143 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 용도.
구현예 145. 구현예 101 내지 144 중 어느 하나의 용도로서, 여기서 대상체가 암을 갖는, 용도.
구현예 146. 구현예 145의 용도로서, 여기서 암이 표 2의 암 중 어느 하나 이상인, 용도.
구현예 147. 구현예 145의 용도로서, 여기서 암이 혈액 암인, 용도.
구현예 148. 구현예 147의 용도로서, 여기서 혈액 암이 표 3의 암 중 어느 하나 이상인, 용도.
구현예 149. 구현예 148의 용도로서, 여기서 혈액 암이 다발 골수종, 맨틀 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종인, 용도.
구현예 150. 구현예 149의 용도로서, 여기서 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 용도.
구현예 151. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나의 방법 또는 구현예 51 내지 150 중 어느 하나의 용도를 수행하기 위한 키트로서, 상기 키트가: (a) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 (b) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (c) 치료학적 유효량의 제2의 치료제를 포함하고, 여기서 제2의 치료제가 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 키트.
구현예 152. 구현예 151의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 153. 구현예 152의 키트로서, 여기서 BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙인, 키트.
구현예 154. 구현예 151 내지 153 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 키트.
구현예 155. 구현예 154의 키트로서, 여기서 항 CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 키트.
구현예 156. 구현예 151 내지 155 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 157. 구현예 156의 키트로서, 여기서 PI3K 억제제가 코파늘리십인, 키트.
구현예 158. 구현예 151 내지 157 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 159. 구현예 158의 키트로서, 여기서 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 키트.
구현예 160. 구현예 151 내지 159 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 161. 구현예 160의 키트로서, 여기서 CARM1 억제제가 EZM2302인, 키트.
구현예 162. 구현예 151 내지 161의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 키트.
구현예 163. 구현예 162의 키트로서, 여기서 알킬화제가 말포스파미드인, 키트.
구현예 164. 구현예 151 내지 153 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 165. 구현예 164의 키트로서, 여기서 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 및 에토포시드인, 키트.
구현예 166. 구현예 51 내지 165 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 키트.
구현예 167. 구현예 166의 키트로서, 여기서 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 키트.
구현예 168. 구현예 151 내지 167 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 키트.
구현예 169. 구현예 168의 키트로서, 여기서 백금-계 약물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 키트.
구현예 170. 구현예 151 내지 169 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 키트.
구현예 171. 구현예 170의 키트로서, 여기서 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 키트.
구현예 172. 대상체에게 투여될 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 추가로 포함하는 구현예 151 내지 171 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자, 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 키트.
구현예 173. 구현예 172의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 키트.
구현예 174. 구현예 173의 키트로서, 여기서 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손 또는 프레드니솔론인, 키트.
구현예 175. 구현예 172 내지 174 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 키트.
구현예 176. 구현예 175의 키트로서, 여기서 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 키트.
구현예 177. 구현예 172 내지 176 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 178. 구현예 177의 키트로서, 여기서 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 키트.
구현예 179. 구현예 172 내지 179 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 180. 구현예 179의 키트로서, 여기서 Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 키트.
구현예 181. 구현예 172 내지 180 중 언 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 키트.
구현예 182. 구현예 181의 키트로서, 여기서 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 키트.
구현예 183. 구현예 172 내지 182 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 184. 구현예 173의 키트로서, 여기서 XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 키트.
구현예 185. 구현예 172 내지 184 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 186. 구현예 185의 키트로서, 여기서 히스톤 데아세틸라제 억제제가 포나비노스타트인, 키트.
구현예 187. 구현예 172 내지 186 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 EZH2 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 188. 구현예 187의 키트로서, 여기서 EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 키트.
구현예 189. 구현예 151의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 표 4에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 190. 구현예 151의 키트로서, 여기서 표 5에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 191. 구현예 172의 키트로서, 여기서 제2의 치료제 및 제3의 치료제가 표 8에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 192. 구현예 151 내지 171 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 키트.
구현예 193. 구현예 151 내지 171 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 동시에 투여되어야 하는, 키트.
구현예 194. 구현예 172 내지 193 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 순차적으로 투여되어야 하는, 키트.
구현예 195. 구현예 151 내지 194 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 대상체가 암을 갖는, 키트.
구현예 196. 구현예 195의 키트로서, 여기서 암이 표 2의 암의 어느 하나 이상인, 키트.
구현예 197. 구현예 195의 키트로서, 여기서 암이 혈액 암인, 키트.
구현예 198. 구현예 197의 키트로서, 여기서 혈액 암이 표 3의 암중 어느 하나 이상인, 키트.
구현예 199. 구현예 198의 키트로서, 여기서 혈액 암이 다발 골수종, 맨틀 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종인, 키트.
구현예 200. 구현예 199의 키트로서, 여기서 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 키트.
구현예 201. (a) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(참고: 구현예 1), 또는 (b) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체; 및 (c) 치료학적 유효량의 제2의 치료제(여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함한다) 및, 임의로, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
구현예 202. 구현예 201의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 203. 구현예 202의 키트로서, 여기서 BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙인, 키트.
구현예 204. 구현예 201 내지 203 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 키트.
구현예 205. 구현예 204의 키트로서, 여기서 항 CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 키트.
구현예 206. 구현예 201 내지 205 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 207. 구현예 206의 키트로서, 여기서 PI3K 억제제가 코파늘리십인, 키트.
구현예 208. 구현예 201 내지 207 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 209. 구현예 208의 키트로서, 여기서 CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 키트.
구현예 210. 구현예 201 내지 209 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 211. 구현예 210의 키트로서, 여기서 CARM1 억제제가 EZM2302인, 키트.
구현예 212. 구현예 201 내지 211 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 키트.
구현예 213. 구현예 212의 키트로서, 여기서 알킬화제가 마포스파미드인, 키트.
구현예 214. 구현예 201 내지 213 중 어느 하나의 키트로서, 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 215. 구현예 214의 키트로서, 여기서 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 및 에토포시드인, 키트.
구현예 216. 구현예 51 내지 215 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 키트.
구현예 217. 구현예 216의 키트로서, 여기서 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 키트.
구현예 218. 구현예 201 내지 217 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 키트.
구현예 219. 구현예 218의 키트로서, 여기서 백금-계 약물이 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 키트.
구현예 220. 구현예 201 내지 219 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 키트.
구현예 221. 구현예 220의 키트로서, 여기서 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 키트.
구현예 222. 대상체에게 투여될 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 추가로 포함하는 구현예 201 내지 221 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자, 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 키트.
구현예 223. 구현예 222의 키트로서, 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 키트.
구현예 224. 구현예 223의 키트로서, 여기서 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손 또는 프레드니솔론인, 키트.
구현예 225. 구현예 222 내지 224 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 키트.
구현예 226. 구현예 225의 키트로서, 여기서 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 키트.
구현예 227. 구현예 222 내지 226 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 228. 구현예 227의 키트로서, 여기서 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 키트.
구현예 229. 구현예 222 내지 229 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 230. 구현예 229의 키트로서, 여기서 Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 키트.
구현예 231. 구현예 222 내지 230 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 키트.
구현예 232. 구현예 231의 키트로서, 여기서 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 키트.
구현예 233. 구현예 222 내지 232 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 234. 구현예 223의 키트로서, 여기서 XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 키트.
구현예 235. 구현예 222 내지 234 중 어느 하나의 키트로서, 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 236. 구현예 235의 키트로서, 여기서 히스톤 데아세틸라제 억제제가 파노비노스타트인, 키트.
구현예 237. 구현예 222 내지 236 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제3의 치료제가 EZH2 억제제를 포함하는, 키트.
구현예 238. 구현예 237의 키트로서, 여기서 EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 키트.
구현예 239. 구현예 201의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 표 4에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 240. 구현예 201의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 표 5에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 241. 구현예 222의 키트로서, 여기서 제2의 치료제 및 제3의 치료제가 표 8에 제시된 조합을 포함하는, 키트.
구현예 242. 구현예 201 내지 221 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 순차적으로 투여되는, 키트.
구현예 243. 구현예 201 내지 221 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 동시에 투여되는, 키트.
구현예 244. 구현예 222 내지 243 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 순차적으로 투여되는, 키트.
구현예 245. 구현예 201 내지 244 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 대상체가 암을 갖는, 키트.
구현예 246. 구현예 245의 키트로서, 여기서 암이 표 2의 암 중 어느 하나 이상인, 키트.
구현예 247. 구현예 245의 키트로서, 여기서 암이 혈액 암인, 키트.
구현예 248. 구현예 247의 키트로서, 여기서 혈액 암이 표 3의 암 중 어느 하나 이상인, 키트.
구현예 249. 구현예 248의 키트로서, 여기서 혈액 암이 다발 골수종, 맨틀 세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종인, 키트.
구현예 250. 구현예 249의 키트로서, 여기서 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 키트.
구현예 251. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나의 방법, 구현예 51 내지 100 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물, 구현예 101 내지 150 중 어느 하나의 용도, 또는 구현예 151 내지 250 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 이 이중 결합인, 방법, 화합물, 용도, 또는 키트.
구현예 252. 구현예 251의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트:
.
구현예 253. 구현예 251 또는 252의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 G1이 임의 치환된 C6-C10 아릴; 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴; 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로; 임의 치환된 C6-C8 사이클로알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트.
구현예 254. 구현예 253의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트:
상기 화학식에서:
Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b)-, 및 -N(R23)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 Z4는 부재하고;
Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11a는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 사이클로알킬, 및 임의 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시, 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R28a 및 R28b는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 255. 구현예 254의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 IV-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
.
구현예 256. 구현예 254의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 IV-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트:
.
구현예 257. 구현예 254의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 IV-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트:
.
구현예 258. 구현예 254의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 화학식 IV-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트:
.
구현예 259. 구현예 254 내지 258 중 어느 하나의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서:
R11a가:
(A) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로;
(B) (i) -N(R12a)C(=O)R13a; (ii) -C(=O)R13b; (iii) C1-C4 알킬; (iv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (v) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vi) C1-C4 할로알킬; (vii) 아미노; (vii) 하이드록시; (viii) -N(R12a)S(=O)2R24; (ix) -S(=O)2R24; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (xiii) -C(=N-R60)R61; 및 (xiv) -C(=C-NO2)R64로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로;
(C) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴;
(D) 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴;
(E) C1-C6 알킬; 및
(F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12a 및 R12b가 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R13a, R13b, 및 R13c가 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (L) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (N) 아미노; (O) (아미노)알킬; (P) (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (Q) (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R60이 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62, 및 -S(=O)2R62로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R61이 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R62가 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63a가 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63b가 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R63a 및 R63b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R64가 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63cR63d로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63c가 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63d가 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R63c 및 R63d가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트.
구현예 260. 구현예 259의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 R11a가: 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
R12a가 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13a가 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21이 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로, 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R22가 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R26이 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R21a 및 R25a가 이들이 부착된 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 8-원의 헤테로사이클로를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트.
구현예 261. 구현예 259의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 R11a가:
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
R27a 및 R27b가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R27c가 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R27d가 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R13b가 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 262. 구현예 261의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 R11a가
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 263. 구현예 259의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 R11a가 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 264. 구현예 254 내지 263 중 어느 하나의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 Z4가 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 265. 구현예 251 내지 264 중 어느 하나의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 R1d가 플루오로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 266. 구현예 251의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 267. 구현예 251의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 화합물이 표 1b의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 268. 구현예 1 내지 50, 251 내지 267 중 어느 하나의 방법, 구현예 51 내지 100 또는 251 내지 267 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물, 구현예 101 내지 150 또는 251 내지 267 중 어느 하나의 용도, 또는 구현예 151 내지 250 또는 251 내지 267 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 DNA 복구 효소 억제제인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 269. 구현예 259의 방법, 사용하기 위한 화합물, 또는 키트로서, 여기서 DNA 복구 효소 억제제가 ATM 억제제, ATR 억제제, Chk1 억제제, Wee1 억제제, RAD51 억제제, PARP 억제제, 또는 AKT 억제제인, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 270. 구현예 1 내지 50 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 방법, 구현예 51 내지 100 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 151 내지 250 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 SYK 억제제를 포함하는, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
구현예 271. 구현예 1 내지 50 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 방법, 구현예 51 내지 100 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 사용하기 위한 화합물, 또는 구현예 151 내지 250 또는 251 내지 269 중 어느 하나의 키트로서, 여기서 제2의 치료제가 MEK 억제제를 포함하는, 방법, 사용하기 위한 조성물, 또는 키트.
본 개시내용의 화합물은 대상체에게 임의의 다른 구성성분이 존재하지 않는 원료 화학물질의 형태로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 부분으로서 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 임의의 표준 약제학적 담체, 용매, 표면활성제, 또는 비히클을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이의 제형은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에 기술되어 있다. 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물은 "본 개시내용의 조성물"로서 총칭적으로 지칭된다.
본 개시내용의 영역 내에서 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 모든 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 조성물 속에 이의 의도된 치료학적 목적에 효과적인 양으로 존재한다. 개개 필요성이 변할 수 있지만, 각각의 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 분야의 기술 내에 있다. 전형적으로, 1일 당 본 개시내용의 화합물을 포유동물, 예컨대, 사람에게, 경구적으로 포유동물의 체중 kg 당 약 0.0025 내지 약 1500 mg의 용량으로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 등가량으로 투여하여 특수한 장애를 치료할 수 있다. 포유동물에게 투여된 본 개시내용의 화합물의 유용한 경구 용량은 포유동물의 체중 kg 당 약 0.0025 내지 약 50 mg, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 등가량이다. 근육내 주사의 경우, 용량은 전형적으로 경구 용량의 약 1/2이다.
단위 경구 용량은 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 본 개시내용의 화합물, 예컨대, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 0.01 mg 내지 약 50 mg, 예컨대, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 매일 1회 이상, 예컨대, 각각 약 0.01 mg 내지 약 1 g의 화합물, 또는 등가량의 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는, 하나 이상의 정제 또는 캡슐제로서, 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및, 임의로, 제2의 치료제는 본 개시내용의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는, 임의의 대상체, 예컨대, 이를 필요로 하는 암 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 대상체 중 가장 중요한 것은 포유동물, 예컨대, 사람 및 반려 동물이지만, 본 개시내용이 이렇게 제한되는 것으로 의도되지는 않는다. 일 구현예에서, 대상체는 사람이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 경구, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 비강내, 경점막, 직장, 질내 또는 협측 경로(buccal route)에 의해, 또는 흡인에 의해 이루어질 수 있다. 투여된 투여량 및 투여 경로는 특수한 대상체의 상황에 따라서, 및 수용체의 연령, 성별, 건강 및 체중, 치료될 상태 또는 장애, 동시 치료의 종류, 경우에 따라, 치료 빈도, 및 목적한 효과의 특성과 같은 이러한 인자를 고려하여 변할 것이다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있고 정제, 당의정제, 캡슐제, 또는 경구 액체 제제내로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 경구 제형은 본 개시내용의 화합물을 포함하는 압출된 다중미립자(multiparticulate)를 포함한다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 직장으로 투여될 수 있고, 좌제로 제형화된다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 경피적으로 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 흡인에 의해 또는 비강내 또는 경점막 투여에 의해 투여될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 질내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약 0.01 내지 99 중량 퍼센트, 예컨대, 약 0.25 to 75 중량 퍼센트의 본 개시내용의 화합물, 예컨대, 약 1 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 또는 약 75 중량%의 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 자체적으로 본 개시내용의 관점에서 공지될 방식으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 압출, 또는 동결건조 공정의 수단에 의해 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 조합시키고, 임의로 수득되는 혼합물을 분쇄하고, 바람직한 경우 또는 필요에 따라 적합한 부형제를 가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 충전제, 예를 들면, 사카라이드(예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제, 인산칼슘(예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘), 뿐만 아니라 결합제, 예를 들면, 전분 페이스트(예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 벼 전분, 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직한 경우, 하나 이상의 붕해제, 예를 들면, 상술한 전분 및 또는 카복시메틸-전분, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨을 가할 수 있다.
보조제는 전형적으로 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염(예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘), 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 위액에 내성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수 있고, 이는 임의로 검 아라빅(gum arabic), 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 대해 내성인 코팅을 생산하기 위하여, 적합한 셀룰로스 제제의 용액, 예를 들면, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트를 사용할 수 있다. 염료 또는 안료를 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제의 예는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐제(push-fit capsule), 또는 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된, 연질의, 밀봉된 캡슐제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐제는 과립제 형태의 화합물(이는 충전제, 예를 들면, 락토스, 결합제, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정화제와 혼합될 수 있다), 또는 압출된 미세과립제의 형태를 함유할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 활성 화합물은 바람직하게는 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일 또는 액체 파라핀 속에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제를 가할 수 있다.
직장 투여용의 가능한 약제학적 제제는 예를 들면, 하나 이상의 활성 화합물과 좌제 기재로 이루어진 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기재는 다른 것 중에서 천연 및 합성 트리글리세라이드, 및 파라핀 탄화수소를 포함한다. 활성 화합물과 염기 물질, 예를 들면, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐제를 사용하는 것이 또한 가능하다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물, 예를 들면, 수용성 염의 수용액, 알칼리 용액, 또는 산성 용액을 포함한다. 대안적으로, 활성 화합물의 현탁제는 경구 형탁제로 제조될 수 있다. 예를 들면, 현탁제에 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예를 들면, 참깨 오일), 합성 지방산 에스테르(예를 들면, 에틸 올레이트), 트리글리세리드, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)을 포함할 수 있다. 수성 현탁제는 하나 이상의 물질을 함유함으로써 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란의 점도를 증가시킬 수 있다. 현탁제는 임의로 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제는 단일 약제학적 조성물의 부분으로서 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제는 대상체에게 별개로, 예컨대, 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 투여된다. 예를 들면, 제2의 치료제는 BTK 억제제, 항-CD20 모노클로날 항체, 알킬하제, 토포이소머라제 II 억제제, 빈카 알칼로이드, 백금-계 약물, 뉴클레오시드 항암제, PI3K 억제제, CDK4/6 억제제, CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 억제제, SYK 억제제, 또는 MEK 억제제 중 하나를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 2개의 별개의 약제학적 조성물(하나는 본 개시내용의 화합물을 포함하고 하나는 제2의 치료제를 포함함)이 대상체에게 투여된다. 제2의 치료제는 BTK 억제제, 항-CD20 모노클로날 항체, 알킬화제, 토포이소머라제 II 억제제, 빈카 알칼로이드, 백금-계 약물, 뉴클레오시드 항암제, PI3K 억제제, CDK4/6 억제제, CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 억제제, SYK 억제제, 또는 MEK 억제제 중 2개의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 3개의 별개의 약제학적 조성물(하나는 본 개시내용의 화합물을 포함하고, 하나는 첫번째 제2의 치료제를 포함하고, 하나는 두번째 제2의 치료제를 포함함)이 대상체에게 투여된다. 유사하게, 제2의 치료제가 예컨대, BTK 억제제, 항-CD20 모노클로날 항체, 화학치료 약물, PI3K 억제제, CDK4/6 억제제, CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 억제제, SYK 억제제, 또는 MEK 억제제 중 3개 이상의 조합을 포함하는 경우, 3개의 별개의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여한다. 별개의 약제학적 조성물은 대상체에게, 예를 들면, 상이한 주기에서, 상이한 기간 동안, 및/또는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 환자에게 제2의 치료제 전에, 예컨대, 제2의 치료제 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간 전, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 전, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 전에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 제2의 치료제 후에, 예컨대, 제2의 치료제 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18시간 후, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 후, 또는 1, 2, 3, 또는 4주 후 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 동시에 그러나 상이한 스케쥴로 투여되는데, 예컨대, 본 개시내용의 화합물을 매일 투여하는 동안 제2의 치료제를 예컨대, 1주당 1회, 격주당 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여한다.
본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및 제3의 치료제는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 제2의 치료제 및 제3의 치료제 투여 전에 투여될 수 있고, 본 개시내용의 화합물은 제2의 치료제 전에 및 제3의 치료제 후에 투여될 수 있고, 본 개시내용의 화합물은 제2의 치료제 및 제3의 치료제 후에 투여될 수 있는 것 등이다.
실제로, 주치의는 개개 환자에 가장 적합한 실제 투여량 요법을 결정하며, 이는 특수한 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위해 이의 사용을 용이하도록 하는 방식으로 패키지된 본 개시내용의 화합물(또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함한다. 일 구현예에서, 키트는 용기에 고정되거나 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 화합물 또는 조성물의 사용을 설명하는, 키트 내에 포함된 표지(label)가 있는, 용기(container), 예를 들면, 밀봉된 병 또는 베셀(vessel) 내에 포장된 본 개시내용의 화합물(또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물)을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 단위 투여량 형태로 패키지된다. 키트는 또한 의도된 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 포함할 수 있다. 키트는 또한 제2의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제를 별개의 약제학적 조성물로서 포함한다.
V. 바이오마커(biomarker)
다른 구현예에서, 본 개시내용은 (a) 바이오마커가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플 속에 존재하거나 부재하는지의 여부를 측정하는 단계; 및 (b) 바이오마커가 생물학적 샘플 속에 존재하는 경우, 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암, 예컨대, 다발 골수종을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 참고: 예컨대, Goossens et al., Transl Cancer Res. 4:256-269 (2015); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017); 및 Konikova and Kusenda, Neoplasma 50:31-40 (2003).
바이오마커는 암, 예컨대, 다발 골수종에서 염색체 전좌, 세포 및 WHSC1/NSD2/MMSET 발현을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일 구현예에서, 바이오마커의 측정가능한 양태는 이의 발현 상태이다. 일 구현예에서, 바이오마커의 측정가능한 양태는 이의 돌연변이 상태이다.
일 구현예에서, 바이오마커는 하나의 표현형 상태의 대상체, 예컨대, 다른 표현형 상태, 예를 들면, 정상의 질환이 없는 대상체 또는 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 없는 환자와 비교하여, 하나의 표현형 상태의 대상체, 예컨대, 혈액 암을 가진 대상체에서 차등적으로 존재하는 WHSC1/NSD2/MMSET 발현이다. 일 구현예에서, 바이오마커는 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이다.
바이오마커 표준은 예정될 수 있거나, 생물학적 샘플을 대상체로부터 수득함과 동시에 측정될 수 있거나, 또는 생물학적 샘플을 대상체로부터 수득한 후에 측정될 수 있다. 본원에 기술된 방법과 함께 사용하기 위한 바이오마커 표준은 예를 들면, 암이 없는 대상체로부터의 샘플로부터의 데이타; 전이성이 아닌 암, 예컨대, 유방 암을 지닌 대상체로부터의 샘플로부터의 데이타; 및 전이성인 암, 예컨대, 유방 암을 지닌 대상체로부터의 샘플로부터의 데이타를 포함한다. 비교는 상이한 부류의 대상체, 예컨대, 질환이 있는 대상체 대 질환이 없는 대상체에 대한 예정된 역치 바이오마커 표준(predetermined threshold biomarker standard)을 확립하기 위해 이루어질 수 있다. 표준은 동일한 검정에서 수행될 수 있거나 또는 기존의 검정으로부터의 공지된 표준일 수 있다.
바이오마커의 평균 또는 중간 발현 또는 돌연변이 수준이 그룹 사이에 상이한 것으로, 즉, 보다 높거나 낮은 것으로 계산된 경우 상이한 표현형 상태 그룹 사이에서 차등적으로 존재한다. 따라서, 바이오마커는 대상체, 예컨대, 암 환자가 하나의 표현형 상태 또는 다른 것에 속하는지의 지침을 제공한다.
환자에서 발현 수준 또는 돌연변이 상태의 측정은 당해 분야에 공지된 많은 방법 중 어느 것을 사용하여서도 수행할 수 있다. 특정 단백질을 정량하고/하거나 발현 및/또는 염색체 전좌, 또는 환자 또는 생물학적 샘플 속에서 임의의 다른 바이오마커의 발현 또는 돌연변이 수준을 검출하기 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법도 본 개시내용의 방법에 사용할 수 있다. 예는 PCR(폴리머라제 연쇄 반응), 또는 RT-PCR, 유동 세포분석법, 노던 블롯(Northern blot), 웨스턴 블롯(Western blot), ELISA(효소 연결된 면역흡착 검정), RIA(방사선면역검정), RNA 발현의 유전자 칩 분석(gene chip analysis of RNA expression), 면역조직화학 또는 면역형광성을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌: Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998); Hudlebusch et al., Clin Cancer Res 17:2919-2933 (2011)을 참고한다. 본 개시내용의 특정의 구현예는 바이오마커 RNA 발현(전사)가 측정되는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 다른 구현예는 생물학적 샘플 속의 단백질 발현이 측정되는 방법을 포함한다. 예컨대, 문헌: Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017)을 참고한다. 노던 블롯 또는 RT-PCR 분석의 경우, RNA를 RNAse 유리 기술을 사용하여 종양 조직 샘플로부터 단리한다. 이러한 기술은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 환자로부터 수득되고 생물학적 샘플은 바이오마커 발현 또는 돌연변이 상태의 측정을 위해 분석된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암, 예컨대, 다발 골수종을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은: (a) 염색체 전좌가 대상체로부터 취한 생물학적 샘플 속에 존재하는지 또는 부재하는지의 여부를 측정하는 단계; 및 (b) 염색체 전좌가 생물학적 샘플 속에 존재하는 경우 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 암, 예컨대, 다발 골수종을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 염색체 전좌를 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서: (a) 대상체는 다발 골수종을 가지고; (b) 다발 골수종은 염색체 전좌를 갖는 것으로 특성화된다.
상기 구현예 중 어느 것에서, 염색체 전좌는 t(4;14) 전좌이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 다발 골수종을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은: (a) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 대상체로부터 취한 생물학적 샘플 속에서 존재하거나 또는 부재하는지의 여부를 측정하는 단계; 및 (b) WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현이 생물학적 샘플 속에 존재하는 경우 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 다발 골수종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 WHSC1/NSD2/MMSET의 발현이 대상체 내에 존재하는 경우 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제 및, 임의로, 제3의 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법을 제공하고, 여기서: (a) 대상체는 다발 골수종을 가지고; (b) 다발 골수종은 WHSC1/NSD2/MMSET의 과발현을 갖는 것으로 특성화된다.
VI. 정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -Cl, -F, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄- 또는 측쇄의 지방족 탄화수소, 즉, C1-C12 알킬, 또는 탄소 원자의 수가 지정된 것, 예컨대, C1 알킬, 예를 들면, 메틸, C2 알킬, 예를 들면, 에틸 등을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 비-제한적인 예시적인 C1-C12 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카바메이트, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61, 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서:
R56a는 수소 또는 알킬이고;
R56b는 알킬, 할로알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R56c는 수소 또는 알킬이고;
R56d는 알킬, 할로알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R56e는 알킬, 할로알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 C6-C10 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R57은 할로알킬, 아미노, 임의 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 임의 치환된 헤테로아릴, (C3-C6 사이클로알킬)옥시, 또는 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시이고;
R58은 할로알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (아릴)알킬, (헤테로아릴)알킬, (아미노)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R60은 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62, 및 -S(=O)2R62로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R61은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R62는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63a는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63b는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R63a 및 R63b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
R64는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63cR63d로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63c는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R63d는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R63c 및 R63d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다.
일 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 비치환거나 또는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 니트로, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카바메이트, 카복시, 알콕시카보닐, 카복시알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, 또는 -S(=O)2R58이다.
다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 2개의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 하나의 치환체로 치환된다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 임의 치환된 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 임의 치환된 C1-C4 알킬이다. 일 구현예에서, 임의 치환된 알킬은 C1 또는 C2 알킬로 임의 치환된다. 비-제한적 예시적인 임의 치환된 알킬 그룹은 -CH(CO2Me)CH2CO2Me 및 -CH(CH3)CH2N(H)C(=O)O(CH3)3을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2, 또는 3개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알케닐 그룹은 C2-C6 알케닐 그룹이다. 다른 구현예에서, 알그룹은 C2-C4 알케닐 그룹이다. 다른 구현예에서, 알케닐 그룹은 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는다. 비-제한적인 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2급-부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 알케닐"은 자체적으로 또는 다른 것의 부분으로서 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 알케닐 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노 (예컨대, 알킬아미노, 디알킬아미노), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로이다. 비-제한적 예시적인 임의 치환된 알케닐 그룹은 -CH=CHPh를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2, 또는 3개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알키닐은 하나의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는다. 다른 구현예에서, 알키닐은 C1-C6 알키닐이다. 다른 구현예에서, 알키닐은 C2-C4 알키닐이다. 다른 구현예에서, 알키닐은 하나의 탄소-대-탄소 결합을 갖는다. 비-제한적 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 펜티닐, 및 헥시닐 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 알키닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 알키닐 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예컨대, 알킬아미노, 디알킬아미노), 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 또는 임의 치환된 헤테로사이클로이다. 비-제한된 예시적인 임의 치환된 알키닐 그룹은 -CH≡CHPh를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 및/또는 요오드 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 1, 2, 또는 3개의 불소 및/또는 요오드 원자로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 1, 2, 또는 3개의 불소 원자로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 할로알킬 그룹은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 및 트리클로로메틸 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬" 또는 "(하이드록시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2, 또는 3개의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 다른 구현예에서, 하이드록시알킬은 즉, 1개의 하이드록시 그룹으로 치환된 모노하이드록시알킬 그룹이다. 다른 구현예에서, 하이드록시알킬 그룹은 즉, 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 디하이드록시알킬 그룹이다. 비-제한된 예시적인 (하이드록실)알킬 그룹은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시부틸 그룹, 예를 들면, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-디하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 및 1,3-디하이드록시프로프-2-일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬 그룹이다. 비-제한된 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 및 3급-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 할로알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 할로알킬 그룹은 C1-C4 할로알킬 그룹이다. 비-제한된 예시적인 할로알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 황 원자에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬 그룹은 C1-C4 알킬 그룹이다. 비-제한된 예시적인 알킬티오 그룹은 -SCH3, 및 -SCH2CH3를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬" 또는 "(알콕시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 알콕시는 C1-C6 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알콕시는 C1-C4 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 알콕시알킬 그룹은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 프로폭시메틸, 이소-프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 부톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, 2급-부톡시메틸, 및 펜틸옥시메틸이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1 내지 10개의 탄소 원자 및 동일허가나 상이할 수 있고, O, N, 또는 S로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로 원자를 함유하는 안정한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 황 원자(들)은 임의 산화될 수 있다. 헤테로원자는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에 또는 헤테로알킬 그룹이 분자의 나머지에 부착된 위치에 위치할 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로알킬은 2개의 산소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬은 하나의 산소 및 하나의 질소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 헤테로알킬은 2개의 질소 원자를 함유한다. 비-제한된 예시적인 헤테로알킬 그룹은 -OCH2CH2NH2, -NHCH2CH2OCH3, 및 -OCH2CH2OCH3를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 예컨대, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고, 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 및 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 지방족 탄화수소, 즉, C3-12 사이클로알킬, 또는 탄소의 수가 지정된 것, 예컨대, C3 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, C4 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로부틸 등을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 비사이클릭인데, 즉, 이는 2개의 환을 갖는다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭인데, 즉, 이는 하나의 환을 갖는다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-8 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C5 사이클로알킬, 즉, 사이클로펜틸이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C6 사이클로알킬, 즉, 사이클로헥실이다. 비-제한된 예시적인 C3-12 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보르닐, 데칼린, 아다만틸, 사이클로헥세닐, 및 스피로[3.3]헵탄을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 사이클로알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 사이클로알킬 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61, 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R60, R61, 및 R64는 용어 "임의 치환된 알킬"과 관련하여 정의된 바와 같고 R59는 (하이드록시)알킬 또는 (아미노)알킬이다. 비-제한된 예시적인 임의 치환된 사이클로알킬 그룹은 3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실, 3-(3-(N-메틸아세트아미도)피롤리딘-1-일)사이클로헥실, 3-모르폴리노사이클로헥실, 및 3-(피리미딘-5-일)사이클로헥실을 포함한다. 일 구현예에서, 임의 치환된 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노(예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, 및 -OR59이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 포화된 및 부분 불포화된, 예컨대, 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는, 3 내지 14개의 환 구성원을 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭 그룹, 즉, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3- 내지 14-원의 헤테로사이클로를 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황, 또는 질소이다. 각각의 황 원자는 독립적으로 산화되어 설폭사이드, 즉, S(=O), 또는 설폰, 즉, S(=O)2을 제공한다.
용어 헤테로사이클로는 하나 이상의 -CH2- 그룹이 하나 이상의 -C(=O)- 그룹으로 대체된 그룹, 예를 들면, 사이클릭 우레이도 그룹, 예를 들면, 이미다졸리디닐-2-온, 사이클릭 아미드 그룹, 예를 들면, 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온, 및 사이클릭 카바메이트 그룹, 예를 들면, 옥사졸리디닐-2-온을 포함한다.
용어 헤테로사이클로는 또한 융합된 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 인돌린, 인돌린-2-온, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀, 또는 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[d]아제핀-2-온을 포함한다.
일 구현예에서, 헤테로사이클로 그룹은 1개의 환 및 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 4- 내지 8-원의 사이클릭 그룹, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 8-원의 사이클릭 그룹, 예컨대, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진, 또는 1개의 산소 및 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 8-원의 사이클릭 그룹, 예컨대, 모르폴린 및, 임의로, 하나의 -CH2- 그룹이 하나의 -C(=O)- 그룹으로 대체된 4- 내지 8-원의 사이클릭 그룹, 예컨대, 피롤리딘-2-온 또는 피페라진-2-온이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로 그룹은 1개의 환 및 1 또는 2개의 질소 원자 및, 임의로, 하나의 -CH2- 그룹이1개의 -C(=O)- 그룹으로 대체된 5- 내지 8-원의 사이클릭 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로 그룹은 1개의 환 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나의 -CH2- 그룹이 하나의 -C(=O)- 그룹으로 대체된 5- 또는 6-원의 사이클릭 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로 그룹은 2개의 환 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 8- 내지 12-원의 사이클릭 그룹이다. 헤테로사이클로는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 비-제한된 예시적인 헤테로사이클로 그룹은:
를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 헤테로사이클로"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환체로 치한된 헤테로사이클로 그룹을 지칭하고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61, 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61, 및 R64는 용어 "임의 치환된 사이클로알킬"과 관련하여 정의된 바와 같다. 치환은 헤테로사이클로 그룹의 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 발생할 수 있다. 일 구현예에서, 임의 치환된 헤테로사이클로는 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, 또는 -OR59이다.
비-제한된 예시적인 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹은:
를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 환 시스템, 즉, C6-C14 아릴을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 아릴 그룹은 페닐("Ph"로 약술됨), 나프틸, 페난트릴, 앝트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플우로레닐 그룹을 포함한다. 일 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴 그룹은 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 아릴"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 치환체로 치환된 아릴을 지칭하고, 여기서 치환체는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61, 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61, 및 R64는 용어 "임의 치환된 사이클로알킬"과 관련하여 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 임의 치환된 아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 치환체로 치환되고, 여기서 치환체는 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, 또는 -OR59이다.
일 구현예에서, 임의 치환된 아릴은 임의 치환된 페닐이다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 4개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 3개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 2개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 페닐은 1개의 치환체를 갖는다. 비-제한된 예시적인 임의 치환된 아릴 그룹은 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디-플루오로페닐, 2,6-디-클로로페닐, 2-메틸, 3-메톡시페닐, 2-에틸, 3-메톡시페닐, 3,4-디-메톡시페닐, 3,5-디-플루오로페닐 3,5-디-메틸페닐, 3,5-디메톡시, 4-메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 및 2-페닐프로판-2-아민을 포함한다. 용어 임의 치환된 아릴은 융합된 임의 치환된 사이클로알킬 그룹 및 융합된 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹을 갖는 아릴 그룹을 포함한다. 비-제한적 예는: 2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 및 2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환, 즉, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 14-원의 헤테로아릴을 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 산소, 황, 또는 질소이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 3개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 2개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5- 내지 10-원의 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 5개의 환 원자를 갖는데, 예컨대, 4개의 탄소 원자 및 1개의 황 원자를 갖는 5-원의 헤테로아릴인, 티에닐을 포함한다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 6개의 환 원자, 예컨대, 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 갖는 6-원의 헤테로아릴인, 피리딜을 포함한다. 비-제한된 예시적인 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀린, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 및 페녹사지닐을 포함한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 티에닐(예컨대, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴(예컨대, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴(예컨대, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예컨대, 2H-이미다졸-2-일 및 2H-이미다졸-4-일), 피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예컨대, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예컨대, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예컨대, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴(예컨대, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일)로부터 선택된다. 용어 헤테로아릴은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 비-제한된 예시적인 N-옥사이드는 피리딜 N-옥사이드이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "임의 치환된 헤테로아릴"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 비치환된 도는 1 내지 4개의 치환체로 치환된 헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, -OR59, -N(R56a)C(=N-R60)R61, -N(R56a)C(=C-NO2)R64, -C(=N-R60)R61, 또는 -C(=C-NO2)R64이고; 여기서 R56a, R56b, R56c, R56d, R56e, R57, R58, R59, R60, R61, 및 R64는 용어 "임의 치환된 사이클로알킬"과 관련하여 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 임의 치환된 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환되고, 여기서 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, (예컨대, -NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 또는 (헤테로사이클로)알킬아미노), 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 알킬티오, 카복스아미도, 설폰아미도, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 우레이도, 구아니디노, 카복시, 카복시알킬, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클로, 알콕시알킬, (아미노)알킬, (시아노)알킬, (카복스아미도)알킬, 머캅토알킬, (헤테로사이클로)알킬, (헤테로아릴)알킬, -N(R56a)C(=O)R56b, -N(R56c)S(=O)2R56d, -C(=O)R57, -S(=O)R56e, -S(=O)2R58, 또는 -OR59이다.
일 구현예에서, 임의 치환된 헤테로아릴은 2개의 치환체를 갖는다. 다른 구현예에서, 임의 치환된 헤테로아릴은 1개의 치환체를 갖는다. 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 임의 치환된 아릴을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 아릴옥시 그룹은 PhO-이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 임의 치환된 헤테로아릴을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 아릴옥시 그룹은 피리딜-O-이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬옥시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 아르알킬을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 아르알킬옥시 그룹은 PhCH2O-이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)옥시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 사이클로알킬옥시 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)옥시"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 말단 산소 원자에 부착된 헤테로사이클로 그룹을 지칭한다. 비-제한된 예시적인 (헤테로사이클로)옥시 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(시아노)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2, 또는 3개의 시아노 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 하나의 시아노 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (시아노)알킬 그룹은 -CH2CH2CN 및 -CH2CH2CH2CN을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (사이클로알킬)알킬 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설폰아미도"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -SO2NR50aR50b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R50a 및 R50b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R50a 및 R50b는 이들이 부착된 질소와 함께 3- 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 비-제한된 예시적인 설폰아미도 그룹은 -SO2NH2, -SO2N(H)CH3, 및 -SO2N(H)Ph를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 알킬 그룹으로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 알킬카보닐 그룹은 -COCH3이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴카보닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-를 지칭한다. 비-제한된 예시적인 아릴카보닐 그룹은 -COPh이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 알킬 그룹으로 치환된 설포닐 그룹, 즉, -SO2-를 지칭한다. 비-제한된 예시적인 알킬설포닐 그룹은 -SO2CH3이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴설포닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된 설포닐 그룹, 즉, -SO2-이다. 비-제한된 예시적인 아릴설포닐 그룹은 -SO2Ph이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -SH 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다.
자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 화학식 -C(=O)OH의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "우레이도"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -NR51a-C(=O)-NR51bR51c의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R51a는 수소 또는 알킬이고; R51b 및 R51c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R51b 및 R51c는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 비-제한된 예시적인 우레이도 그룹은 -NH-C(C=O)-NH2 및 -NH-C(C=O)-NHCH3를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "구아니디노"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -NR52a-C(=NR53)-NR52bR52c의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R52a는 수소 또는 알킬이고; R52b 및 R53c는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R52b 및 R52c는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성하고; R53은 수소, 알킬, 시아노, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 카복스아미도, 또는 설폰아미도이다. 비-제한된 예시적인 구아니디노 그룹은 -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2, 및 -NH-C(C=NH)-NHCH3을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2 또는 3개의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 하나의 임의 치환된 5- 내지 8-원의 헤테로사이클로 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 헤테로사이클로 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 알킬 그룹에 연결될 수 있다. 비-제한된 예시적인 (헤테로사이클로)알킬 그룹은 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카바메이트"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -NR54a-C(=O)-OR54b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R54a는 수소 또는 알킬이고, R54b는 수소, 알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다. 비-제한된 예시적인 카바메이트 그룹은 -NH-(C=O)-OtBu이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1 또는 2개의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬 그룹은 하나의 임의 치환된 5- 내지 14-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 2개의 임의 치환된 5- 내지 14-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 하나의 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 2개의 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 하나의 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 2개의 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 일 구현예에서, 알킬 그룹은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬 그룹은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)알킬 그룹은 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(아릴)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 나프틸 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(아릴)알킬 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로는 임의 치환된 5- 내지 8-원의 헤테로사이클로이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로는 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(카복스아미도)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 카복스아미도 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카복스아미도"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -C(=O)NR55aR55b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 할로알킬, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (아릴)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬이거나; 또는 R55a 및 R55b는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 8-원의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹을 형성한다. 비-제한된 예시적인 카복스아미도 그룹은 모르폴린-4-카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노카보닐, 4-메틸피페라진-1-카보닐, N-(3-아미노사이클로펜틸)아미노카보닐, N-(피리딘-3-일)아미노카보닐, 및 N-(테트라하이드로푸란-3-일)아미노카보닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C3 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬) 알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(알콕시카보닐)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 아릴 그룹 및 하나의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 나프틸 그룹이다. 다른 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아릴)(알콕시카보닐)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 C1-C6 알콕시 그룹으로 치환된 카보닐 그룹, 즉, -C(=O)-이다. 일 구현예에서, 알콕시 그룹은 C1-C4 알콕시이다. 다른 구현예에서, 알콕시 그룹은 C1-C3 알콕시이다. 비-제한된 예시적인 알콕시카보닐 그룹은 -CO2Me 및 -CO2Et를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(아미노)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 아미노 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(아미노)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹 및 하나의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로아릴 그룹 및 하나의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴 그룹이다. 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 헤테로사이클로 그룹 및 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로사이클로는 임의 치환된 5- 내지 8-원의 헤테로사이클로이다. 다른 구현예에서, 헤테로사이클로는 임의 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(사이클로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 아릴 그룹 및 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 나프틸 그룹이다. 다른 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아릴)(사이클로알킬)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬" 또는 "(아릴)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1, 2, 또는 3개의 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 하나의 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬은 2개의 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아릴)알킬 그룹은 벤질, 펜에틸, -CHPh2, 및 -CH(4-F-Ph)2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(하이드록시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 아릴 그룹 및 하나의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹 또는 임의 치환된 나프틸 그룹이다. 다른 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아릴)(하이드록시)알킬 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(하이드록시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹 및 하나의 하이드록실 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬 그룹이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (사이클로알킬)(하이드록시)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(알콕시카보닐)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 1 또는 2개의 알콕시카보닐 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (알콕시카보닐)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아릴)(할로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 아릴 그룹 및 하나의 할로알킬 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 그룹 또는 임의 치환된 나프틸이다. 다른 구현예에서, 아릴은 임의 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아릴)(할로알킬)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(사이클로알킬)(할로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 임의 치환된 사이클로알킬 그룹 및 하나의 할로알킬 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 임의 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (사이클로알킬)( 할로알킬) 알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(하이드록시)(할로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 하이드록시 그룹 및 하나의 할로알킬 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (하이드록시)( 할로알킬)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(알콕시카보닐)(할로알킬)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 알콕시카보닐 그룹 및 하나의 할로알킬 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로알킬은 C1-C4 할로알킬이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다.비-제한된 예시적인 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(카복스아미도)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 카복스아미도 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (카복스아미도)알킬 그룹은 -CH2C(=O)NH2, -C(H)(CH3)C(=O)NH2, -CH2C(=O)N(H)CH3, 및 -CH2C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(카복시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 -C(=O)OH로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1 또는 C2 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (카복시)알킬 그룹은 -CH2CO2H이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)(하이드록시)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 하이드록시 그룹 및 하나의 아미노 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 "(아미노)(하이드록시)알킬 그룹은 이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)(아릴)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 아미노 그룹 및 하나의 임의 치환된 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 일 구현예에서, 아미노 그룹은 -NH2, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 일 구현예에서, 아릴 그룹은 임의 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아미노)(아릴)알킬 그룹은 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 화학식 -NR55aR55b의 라디칼을 지칭하고, 여기서 R55a 및 R55b는 독립적으로 수소, 임의 치환된 알킬, 할로알킬, (하이드록시)알킬, (알콕시)알킬, (아미노)알킬, 헤테로알킬, 임의 치환된 사이클로알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, (아릴)알킬, (사이클로알킬)알킬, (헤테로사이클로)알킬, 또는 (헤테로아릴)알킬이다.
일 구현예에서, 아미노는 -NH2이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 C1-6 알킬이고 R55b는 수소이다. 일 구현예에서, R55a는 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 알킬아미노 그룹은 -N(H)CH3 및 -N(H)CH2CH3을 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "디알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. 일 구현예에서, R55a 및 R55b는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 디알킬아미노 그룹은 -N(CH3)2 및 -N(CH3)CH2CH(CH3)2를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "하이드록시알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 (하이드록실)알킬이고 R55b는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "사이클로알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 임의 치환된 사이클로알킬이고 R55b는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
다른 구현예에서, 아미노는 "아르알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 아르알킬이고 R55b는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 아르알킬아미노 그룹은 -N(H)CH2Ph, -N(H)CHPh2, 및 -N(CH3)CH2Ph를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "(사이클로알킬)알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 (사이클로알킬)알킬이고 R55b는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (사이클로알킬)알킬아미노 그룹은 및 를 포함한다.
다른 구현예에서, 아미노는 "(헤테로사이클로)알킬아미노," 즉, 아미노 그룹이고, 여기서 R55a는 (헤테로사이클로)알킬이고 R55b는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (헤테로사이클로)알킬아미노 그룹은 및 를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "(아미노)알킬"은 자체적으로 또는 다른 그룹의 부분으로서 하나의 아미노 그룹으로 치환된 알킬을 지칭한다. 일 구현예에서, 아미노 그룹은 -NH2이다. 일 구현예에서, 아미노 그룹은 알킬아미노이다. 다른 구현예에서, 아미노 그룹은 디알킬아미노이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 비-제한된 예시적인 (아미노)알킬 그룹은 -CH2NH2, CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)2, CH2N(H)사이클로프로필, -CH2N(H)사이클로부틸, 및 -CH2N(H)사이클로헥실, 및 -CH2CH2CH2N(H)CH2Ph 및 -CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)를 포함한다.
본 개시내용은 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로서 동위원소적으로 표지된(즉, 방사표지된) 본 개시내용의 화합물 중 어느 것을 포함한다. 개시된 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H(또는 중수소 (D)), 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각, 예컨대, 3H, 11C, 및 14C를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 내의 위치에서 실질적으로 원자 모두가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 조성물이 제공된다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 내의 위치에서 원자의 부위가 대체된 조성물이 제공되는데, 즉, 본 개시내용의 화합물은 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자를 지닌 위치에서 농축된다. 동위원소적으로 표지된 본 개시내용의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 다른 부분입체이성체 형태를 제공할 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 가능한 형태, 뿐만 아니라 이의 라세미 및 용해된 형태 및 이의 혼합물의 용도를 포함한다. 개개의 거울상이성체는 본 개시내용의 측면에서 당해 분야에 공지된 방법에 따라 분리할 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중십을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 이는 E 및 Z 기하이성체 둘 다를 포함한다. 모든 호변이성체(tautomer)가 또한 본 개시내용에 의해 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "입체이성체"는 공간에서 이의 원자의 배위에서만 상이한 개개 분자의 모든 이성체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상이성체 및 하나의 다른 것의 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 지닌 화합물의 이성체(부분입체이성체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 이에 대해 4개의 상이한 그룹이 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상이성체" 및 "거울상이성체성"은 이의 거울 상에서 겹쳐질 수 없는 분자를 지칭하므로 광학적으로 활성이고 여기서 거울상이성체는 하나의 방향에서 편광의 면을 회전하며 이의 거울상 화합물은 반대 방향으로 편광의 면을 회전한다.
용어 "라세미체(racemic)"는 거울상이성체의 동등한 부분의 혼합물을 지칭하고 이러한 혼합물은 광학적으로 불활성이다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 라세미체이다.
용어 "절대 구조"는 키랄 분자 실체(또는 그룹) 및 이의 입체화학적 설명의 공간 정렬, 예컨대, R 또는 S을 지칭한다.
명세서에서 사용된 입체화학적 용어 및 관습은 달리 나타내지 않는 한 문헌: Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996)에 기술된 것과 일치함을 의미한다.
용어 "거울상이성체성 과량(enantiomeric excess)" 또는 "ee"는 얼마나 많은 하나의 거울상이성체가 다른 것과 비교하여 존재하는지에 대한 척도를 지칭한다. R 및 S 거울상이성체의 혼합물의 경우, 거울상이성체성 과량의 퍼센트는 │R - S│*100로서 정의되고, 여기서 R 및 S는 R + S = 1이 되도록 하는 각각 혼합물 내의 거울상이성체의 각각의 몰 또는 중량 분획이다. 키랄 물질의 광학적 회적의 지식으로, 거울상이성체 과량의 퍼센트는 ([α]관측치/[α]최대치)*100으로 정의되고, 여기서 [α]관측치는 거울상이성체의 혼합물의 광학적 회전이고 [α]최대치는 순수한 거울상이성체의 광학 회전이다. 거울상이성체 과량의 측정은 다양한 분석 기술, 예를 들면, NMR 분광법, 키랄 컬럼 크로마토그래피 또는 광학 편광법을 사용하여 가능하다.
일 구현예에서, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 개시내용의 화합물은 거울상이성체적으로 풍부한데, 예컨대, ee는 약 5% 이상이다. 다른 구현예에서, ee는 약 10%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 20%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 30%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 40%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 50%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 60%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 70%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 80%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 85%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 90%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 91%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 92%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 93%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 94%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 95%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 96%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 97%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 98%이다. 다른 구현예에서, ee는 약 99%이다.
용어 단수 "하나"("a" 및 "an")는 하나 이상을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 인용된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"는 9 내지 11을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 상태 및/또는 이와 관련된 증상의 제거, 감소, 또는 개선을 지칭한다. 배제하지는 않지만, 질환 또는 상태를 치료하는 것은 질환, 상태, 또는 이와 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", 등은 "예방학적 치료"를 포함할 수 있고, 이는 질환 또는 상태 또는 질환 또는 상태의 재발을 가지지 않았지만, 가질 위험이 있거나 이를 가지기 쉬운 대상체에서, 질환 또는 상태의 재발달 가능성, 또는 이미-제어된 질환 또는 상태의 재발의 감소를 지칭한다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 이러한 치료가 요구되는 개체에게 투여함을 고려한다.
본 개시내용의 의미 내에서, "치료"는 또한 재발 예방 또는 상 예방(phase prophylaxis), 뿐만 아니라 급성 또는 만성 신호, 증상 및/또는 만연의 치료를 포함한다. 치료는 증상적으로, 예를 들면, 증상을 제어하기 위해 정해질 수 있다. 이는 짧은 기간에 걸쳐 시행될 수 있거나, 중간 기간에 걸쳐 정해질 수 있거나, 또는 예를 들면, 유지 요법의 문맥 내에서 장기간 치료일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 본 개시내용의 방법에 의해 투여된 경우, 이를 필요로 하는 개체에게 목적한 상태 또는 질환의 치료를 위해 활성 성분(들)을 효율적으로 전달하기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 증식 장애의 경우에, 제제의 치료학적 유효량은 원치않는 세포 증식을 감소(즉, 어느 정도까지 지체 및 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 암 세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 말초 기관 내로 암 세포 침윤을 억제(즉, 어느 정도까지 지체 및 바람직하게는 정지)시키고/시키거나; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도까지 지체 및 바람직하게는 정지)시키거나; 종양 성장을 어느 정도까지 억제시키고/시키거나; 표적 세포에서 단백질 메틸화를 조율하고/하거나 어느 정도까지, 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 경감시키기에 충분한 활성 성분(들)의 양을 지칭한다.투여된 화합물 또는 조성물이 성장을 방지하고/하거나 존재하는 암 세포를 사멸하는 정도까지, 이는 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다.
따라서, 용어 "용기"는 약제학적 생성물을 저장, 선적, 분배, 및/또는 취급하는데 적합한 임의의 그릇(receptacle) 및 클로저(closure)를 의미한다.
용어 "삽입물(insert)"은 의사, 약사, 및 환자가 생성물의 사용과 관련하여 통지된 결정을 이루도록 하는데 요구된 안전성 및 효능 데이타와 함께, 생성물을 투여하는 방법의 설명을 제공하는 약제학적 생성물을 동반하는 통지서를 의미한다. 패키지 삽입물은 일반적으로 약제학적 생성물에 대한 "표지"로서 고려된다.
용어 "질환" 또는 "상태" 또는 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 고려되고, 자체적으로 특수한 신호, 증상, 및/또는 기능장애의 형태로 나타날 수 있는 장애(disturbance) 및/또는 이상(anomaly)를 나타낸다. 본 개시내용의 화합물은 SETD2 단백질을 억제하며 질환 및 상태, 예를 들면, 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수 있고, 여기서 SETD2 단백질의 억제는 이점을 제공한다. 예컨대, 미국 가 특허원 제62/545,353호를 참고한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 "SETD2 단백질 매개된 장애"를 치료하는데 사용될 수 있다. SETD2 단백질 매개된 장애는 SETD2 단백질이 역활하는 것으로 알려진 임의의 생리학적 상태이다. 일부 구현예에서, SETD2 매개된 장애는 증식성 질환이다.
일부 구현예에서 SETD2 단백질을 억제하는 것은 SETD2 단백질의 하나 이상의 활성의 억제이다. 일부 구현예에서, SETD2 단백질의 활성은 메틸 그룹을 표적 단백질, 예컨대, 히스톤에 전달하는 SETD2 단백질의 능력이다. SETD2의 활성은 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서 조절될 수 있음이 인식될 수 있다. SETD2의 활성의 억제의 예시적인 수준은 적어도 5% 억제, 적어도 10% 억제, 적어도 20% 억제, 적어도 30% 억제, 적어도 40% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 60% 억제, 적어도 70% 억제, 적어도 80% 억제, 적어도 90% 억제, 및 약 100% 이하의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 샘플"은 염색체 전좌를 검출하기에 적합한 대상체로부터의 임의의 조직 또는 유액을 지칭한다. 유용한 생물학적 샘플의 예는 생검 조직 및/또는 세포, 예컨대, 고형 종양, 림프선, 염증 조직, 상태 또는 질환에 포함된 조직 및/또는 세포, 혈액, 혈장, 장액, 뇌척수액, 타액, 뇨, 림프, 뇌 척수액 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 생물학적 샘플은 관련 분야의 통상의 기술자에게 친숙할 것이다. 생물학적 샘플은 당해 분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 염색체 전좌를 위해 분석할 수 있다. 이러한 기술은 폴리머라제 연쇄 반응(polymerase chain reaction; PCR) 방법, 역 전사-폴리머라제 연쇄 반응(reverse transcription-polymerase chain reaction; RT-PCR) 방법, 또는 반응계내 하이브리드와의 형광성과 조합된 세포질 경쇄 면역형광성cytoplasmic light chain immunofluorescence combined with fluorescence in situ hybridization; cIg-FISH)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 샘플은 임상 의사의 통상의 지식의 영역 내에 있는 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 본 개시내용의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 세포를 포함한다.
본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제의 대상체에 대한 투여와 관련하여 사용된 바와 같은 어구 "와 조합된"은 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제가 예컨대, 단일 약제학적 조성물 또는 제형의 부분으로서, 또는 별도로, 예컨대, 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물 또는 제형의 부분으로서 대상체에게 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 따라서, 대상체에게 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제의 투여와 관련하여 사용된 바와 같은 어구 "와 조합된"은 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제의 순차적인 방식의 투여를 의도하며, 여기서 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 대상체에게 상이한 시간에서, 뿐만 아니라 동시, 또는 순차적으로 동시 방식으로의 투여로 투여된다. 동시 투여는 예를 들면, 대상체에게 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 각각의 고정 비를 갖는 단일 캡슐제 또는 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 각각에 대한 단일 캡슐제를 다수로 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시 투여는 임의의 적절한 경로, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수에 의해 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 조합의 제2의 치료제는 정맥내 주사에 의해서 투여될 수 있지만 조합의 본 개시내용의 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면, 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 둘 다는 경구적으로 투여될 수 있거나 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제 둘 다는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 또한 교호적으로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 및 제2의 치료제는 대상체에게 별도로, 예컨대, 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물 또는 제형의 부분으로서 투여된다. 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 대상체에게 함께 투여되는 경우 동일한 원리가 적용된다. 예를 들면, 대상체에게 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제의 투여하는 것과 관련되어 사용된 바와 같은 와 함께의 어구는 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제를 순차적인 방식으로 투여함을 포함하고, 여기서 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제는 대상체에게 충분한 시간에서, 뿐만 아니라, 동시 투여, 또는 실질적으로 동시 방식으로 투여함을 포함하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제는 대상체에게 별개로, 예컨대, 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물 또는 제형의 부분으로서 각각 투여된다.
화합물의 일반적인 합성
본 개시내용의 화합물은 제2020/037079호에 개시된 방법을 사용하거나, 또는 하기 일반적인 반응식에 나타낸 나열 방법에 의해 제조된다. 일반적인 반응식에서, R1d, R2b, R2d, R2e, A1, A2, R11a, R14a, R14b, R19, R20, G, Z4, 및 q는 달리 나타내지 않는 한, 화학식 II, III, IV, V, 또는 VI와 관련하여 정의된 바와 같다. 일반적인 반응식 중 어느 것에서, 예를 들면, 달리 나타내지 않는 한, Z가 (아미노)알킬 또는 보호가 요구될 수 있는 그룹일 수 있는 임의의 다른 그룹이거나, 또는 R8이 아미노, (아미노)알킬, 또는 보호가 요구될 수 있는 임의의 다른 그룹인 경우, 적합한 보호 그룹을 합성에서 사용할 수 있다(참고: Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007).
일반적인 반응식 1에서, 화학식 (1)의 아릴 하이드라진을 에틸 2-옥소프로파노에이트와 반응시켜 화학식 (2)의 화합물을 수득한다. 단계 2에서, 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3)의 인돌로 산성 조건 하에 전환시킨다. 단계 3에서, 화학식 (3)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (4)의 인돌-2-카복실산을 수득한다. 단계 4에서, 화학식 (4)의 화합물을 표준 커플링 조건 하에 G1NH2와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다.
[일반 반응식 1]
일반 반응식 2에서, 화학식 (5)의 화합물을 R2b-H(여기서 R2b는 헤테로사이클로(예컨대, R2b-H는 피페리딘이다), 또는 아민(예컨대, R2b-H는 디메틸 아민이다)이다)와 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득한다. 화학식 (6)의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 화??기 (7)의 화합물을 수득한다. 단계 3에서, 화학식 (7)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 표준 커플링 조건 하에 반응시켜(참고: 일반 반응식 1) 화학식 III의 화합물(여기서 A1 및 A2는 CH이고 R2b는 임의 치환된 헤테로사이클로 또는 아미노 그룹이다)을 수득한다.
[일반 반응식 2]
일반 반응식 3에서, 화학식 (8)의 화합물을 R2b-H(여기서 R2b는 헤테로사이클로(예컨대, R2b-H는 피페리딘이다), 또는 아민(예컨대, R2b-H는 디메틸 아민이다)이다)와 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 수득한다. 단계 2에서, 화학식 (9)의 화합물을 화학식 (10)의 화합물과 반응시켜 화학식 III(여기서 A1 및/또는 A2는 N이고 R2b는 임의 치환된 헤테로사이클로 또는 아미노 그룹이다)의 화합물을 수득한다.
[일반 반응식 3]
일반 반응식 4에서, 화학식 (11)의 화합물을 R11a-H(여기서 R11a는 헤테로사이클로(예컨대, R11a-H는 피페리딘이다)이다)와 반응시켜, 화학식 (12)의 화합물을 수득한다. 단계 2에서, Cbz 그룹을 제거하여 화학식 (13)의 화합물을 수득한다. 화학식 (13)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 커플링시켜 화학식 IV(여기서 R11a는 임의 치환된 헤테로사이클로이고 Z5는 -CH2-이다)의 화합물을 수득한다.
[일반 반응식 4]
일반 반응식 5의 단계 1에서, 화학식 (14)의 니트릴을 그리나드 시약(Grignard reagent)(R14a-MgBr)과 반응시키고 수득되는 생성물을 환원시켜 화학식 (15)의 화합물을 수득한다. 화학식 (15)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물(여기서 p는 0이다)을 수득한다.
[일반 반응식 5]
일반 화학식 6에서, 화학식 (16)의 알데하이드를 화학식 (17)의 에스테르와 반응시켜 화학식 (18)의 화합물을 수득한다. 단계 2에서, 화학식 (18)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (19)의 화합물을 수득한다. 단계 3에서, 화학식 (19)의 화합물을 화학식 (20)의 이소시아네이트로 전환시킨다. 화학식 (20)의 화합물을 벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (21)의 화합물을 수득한다. 화학식 (21)의 화합물의 수소화 및 Cbz 그룹의 제거로 화학식 (23)의 아민을 수득한다. 화학식 (23)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 커플링시켜 화학식 V의 화합물(여기서 p는 1이다)을 수득한다.
[일반 반응식 6].
일반 반응식 7에서, 화학식 (24)의 니트릴을 환원시켜 화학식 (25)의 아민을 수득한다. 화학식 (25)의 화합물을 화학식 (4)의 화합물과 커플링시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
[일반 반응식 7]
실시예
실시예 1
N-((1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실)-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드(화합물 번호 15)의 합성
단계 1. 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트의 합성
1000-mL의 환저 플라스크에 에탄올(400 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(100 g, 572.73 mmol, 1.00 equiv), 에틸 2-옥소프로파노에이트(66 g, 1.20 equiv), 황산(10 mL)의 용액을 두었다. 수득되는 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 여과로 수집하였다. 이로써 120 g(수율 = 88%)의 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A: ESI): RT = 1.399 min, m/z = 239.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 9.3 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 2. 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성
1000-mL의 환저 플라스크에 톨루엔(400 mL) 중 에틸 (2E)-2-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)하이드라진-1-일리덴]프로파노에이트(40 g, 167.89 mmol, 1.00 equiv), 4-메틸벤젠-1-설폰산(50 g, 290.36 mmol, 1.70 equiv)의 용액을 두었다. 수득되는 용액을 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 수득되는 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 수득되는 혼합물을 3x200 mL의 포화된 수성 NaHCO3로 세척하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 사용하여 적용시켰다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하였다. 이로써 9.0 g(수율 = 24%)의 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ESI): RT = 1.354 min,: m/z = 222.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 7.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
단계 3. 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산의 합성
500-mL의 환저 플라스크에, 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 에틸 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(9.1 g, 41.13 mmol, 1.00 equiv), 수산화나트륨(8 g, 200.00 mmol, 5.00 equiv), 물(50 mL), 메탄올(2 mL)의 용액을 두었다. 수득되는 용액을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물 50 ml로 희석시킨 다음, 염화수소(3.0 mol/L)를 사용하여 pH 5로 조정하였다. 수득되는 용액을 3x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 이로써 8.0(수율 = 81%) g의 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 C, ESI): RT = 0.989 min, m/z = 192.0 [M-H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm.
단계 4. 3급-부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트의 합성
100-mL의 환저 플라스크에, 3급-부틸 N-(3-옥소사이클로헥실)카바메이트(800 mg, 3.75 mmol, 1.00 equiv), 1-(피페라진-1-일)에탄-1-온(800 mg, 6.24 mmol, 1.66 equiv), 메탄올(10 mL), Pd/C(0.2 g)를 두고, 상기 혼합물에, 수소를 도입하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 고체를 여과 제거하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물(900 mg)을 섬광-제조-HPLC(Flash-Prep-HPLC)로 다음의 조건을 사용하여 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동 상; 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 700 mg(수율 = 57%)의 3급 부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (Method A, ESI): RT = 1.361 min, m/z = 325.9 [M+H]+.
단계 5. 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온의 합성
100-mL의 환저 플라스크에, 3급-부틸 N-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]카바메이트(700 mg, 2.15 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄(3 mL), 트리플루오로아세트산(2 mL)을 적가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 수득되는 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써 700 mg의 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS(방법 A, ES): RT = 0.647 min, m/z = 225.95 [M+H]+.
단계 6. N-[(1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드(TFA 염으로서)의 합성
100-mL의 환저 플라스크에, 4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복실산(100 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv), 1-[4-(3-아미노사이클로헥실)피페라진-1-일]에탄-1-온(110 mg, 0.49 mmol, 0.94 equiv), N,N-디메틸포름아미드(4 mL), DIEA(200 mg, 1.55 mmol, 2.99 equiv), HATU(260 mg, 0.68 mmol, 1.32 equiv)를 두고 배치식(batchwise)으로 가하였다. 수득되는 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하고, 반응 용액을 10 ml의 물로 퀀칭시켰다. 수득되는 용액을 3x15 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 합하고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼에 의해 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 사용하여 적용시켰다. 조 생성물을 키랄-제조-HPLC로 다음의 조건을 사용하여 정제하였다: 컬럼, (R,R)-WHELK-014.6*50 mm, 3.5 μm:1-78220-30056749; 이동상, 헥산(0.1%DEA):EtOH = 85:15; 검출기, UV 254 nm/220 nm. 따라서, 수득된 생성물을 제조-HPLC로 다음의 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 컬럼, XBridge 제조 페닐 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상, 물과 10 mmol의 TFA 및 MeCN(20.0% MeCN, 10분 내 30.0%가지, 1분 내 95.0%까지, 1분 내에 95.0% 유지, 2분 내에 20.0%로 강하); 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 30.5 mg(수율 = 11%)의 N-[(1R,3S)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로헥실]-4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-카복스아미드 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS(방법 B, ES): RT = 1.138 min, m/z = 401.0 [M-TFA]+. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.18 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 3.57 - 3.55 (m, 4H), 2.65 (t, J = 16.4 Hz, 5H), 2.48 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.18 (m, 4H) ppm.
실시예 2
조합 연구
로그-선형 성장 속도(log-linear growth rate)의 맨틀 세포 림프종(MCL) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주 배양물를 화합물 번호 15 및 조합 파트너의 조합으로 공동-치료 모델(co-treatment model)에 따라 처리하였다. 검정-준비 플레이트(Assay-ready plate)를 화합물을 HP-D300 나노리터 분배기(Tecan, 스위스 만도르프 소재)를 사용하여 384-웰의 백색 불투명 플레이트(CulturPlate-384, 백색 불투명 384-웰 미세플레이트, 멸균 및 조직 배양 처리됨)에 분배하여 화합물 번호 15 및 조합 파트너의 IC50 주위의 괄호 안의 농도 범위 내의 2배 또는 3배의 일련 희석을 달성함으로써 제조하였다. 농도를 8x9 배열(8개 농도의 화합물 번호 15 및 9개 농도의 이의 조합 파트너)로 매트릭스화하였다. 각각의 조합을 4중 웰에서 시험하였다. 검정에서 최종 농도의 DMSO(비히클)는 0.1% v/v이었다. 50 마이크로리터의 세포주 현탁액을 검정-중비 플레이트에 자동화 다중채널 분배기(automated multichannel dispenser)를 사용하여 384-웰 검정-준비 플레이트에 직접 분배하였다. 검정 플레이트를 달리 나타내지 않는 한 7일 동안 5% CO2의 습윤화된 대기에서 37℃에서 항온처리하였다. 세포 생존능에 대한 단일 제제 또는 조합의 정량화를 세포 아데노신 트리포스페이트(cellular adenosine triphosphate; ATP)의 측정을 통해 CellTiter-Glo®(Promega, 위스콘신주 매디슨 소재) 발광성 세포 생존능 검정을 통해 수행하였다. 발광성을 SpectraMax M5 미세플레이트 판독기(Molecular Devices, 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 검출하였다. 농도 반응 플롯을 윈도우(Window)용 GraphPad Prism 버젼 7.0, GraphPad 소프트웨어(캘리포니아주 라 졸라 소재)에서 생성시키고 곡선을 4-매개변수 로지스틱 모델(four-parameter logistic model)에 가변 기울기를 사용하여 맞추었다. 억제 퍼센트를 각각의 처리 농도에서 계산하였다. 상승효과(synergy)의 정량화를 로웨 부가성 모델(Loewe Additivity model)을 사용하여 및 로웨 용적(Loewe Volume)(VLoewe)을 CHALICE 소프트웨어(Horizon Discovery, 영국 캠브릿지 소재)(Lehar 2007)를 사용하여 계산함으로써 수행하였다(VLoewe > 1: 상승효과, 1 내지 -1: 부가성, 및 < -1: 길항작용성; 제제 또는 조합 중 어느 것도 증식의 50 퍼센트 억제에 도달하지 않는 경우, 이를 "효과가 없는 것"으로서 추측한다. 참고: Loewe, Arzneimittelforschung 3(6):285-290 (1953) 및 Lehar et al., Mol Syst Biol 3:80 (2007). 이러한 연구에 사용된 세포주는 상업적 공급업자로부터 구입하였다. 예를 들면, NCI-H929, MM1.S, MINO, REC1, MAVER1, Z138, JEKO1, JVM2, 및 RPMI-8226 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection)(ATCC, 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 구입하였고; KMS-11, KMS34, 및 KMS-28-BM을 일본 연구 생물 자원관(Japanese Collection of Research Bioresources)(JCRB, 일본 오사카주)으로부터 구입하였고; L-363 및 GRANTA519를 라이프니츠 연구소 DSMZ-동일 미생물 및 세포 배양체 모음(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)으로부터 구입하였다.
이러한 조합의 결과를 표 A(맨틀 세포 림프종 세포주) 및 표 B 내지 F(미만성 거대 B-세포 림프종 세포주)에 요약한다.
실시예 3
미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주 배양물을 화합물 번호 15 및 조합 파트너를 사용하여 예비-처리 모델에 따라 시험하였다. 로그-선형 성장률(log-linear growth rate)의 세포주를 먼저 플라스크내로 씨딩(seeding)하고 5개 농도의 화합물 15 또는 DMSO로 7일 동안 예비-처리하였다. 7일째에, 검정-준비 플레이트를 화합물을 HP-D300 나노리터 분배기(Tecan, 스위스 만도르프 소재)를 사용하여 384-웰 백색 불투명 플레이트(CulturPlate-384, 백색 불투명 384-웰 미세플레이트, 멸균 및 조직 배양물 처리됨) 내로 분배하여 화합물 번호 15 및 조합 파트너의 IC50 주위의 괄호 내 농도 범위에서 2배 또는 3배 일련 희석을 달성함으로써 제조하였다. 농도를 5x9 배열(5개 농도의 화합물 번호 15 및 9개 농도의 이의 조합 파트너)로 매트릭스화하였다. 각각의 조합을 3중 웰에서 시험하였다. 검정에서 최종 농도의 DMSO(비히클)는 0.1% v/v이었다. 50 마이크로리터의 세포주 현탁액을 검정-준비 플레이트에 자동화 다중채널 분배기를 사용하여 384-웰 검정-준비 플레이트에 직접 분배하였다. 검정 플레이트를 달리 나타내지 않는 한 7일 동안 5% CO2의 습윤화된 대기에서 37℃에서 항온처리하였다. 세포 생존능에 대한 단일 제제 또는 조합의 정량화를 세포 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 측정을 통해 CellTiter-Glo®(Promega, 위스콘신주 매디슨 소재) 발광성 세포 생존능 검정을 통해 수행하였다. 발광성을 SpectraMax M5 미세플레이트 판독기(Molecular Devices, 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 검출하였다. 농도 반응 플롯을 윈도우용 GraphPad Prism 버젼 7.0, GraphPad 소프트웨어(캘리포니아주 라 졸라 소재)에서 생성시키고 곡선을 4-매개변수 로지스틱 모델에 가변 기울기를 사용하여 맞추었다. 억제 퍼센트를 각각의 처리 농도에서 계산하였다. 상승효과의 정량화를 로웨 부가성 모델을 사용하여 및 로웨 용적(VLoewe)을 CHALICE 소프트웨어(Horizon Discovery, 영국 캠브릿지 소재)(Lehar 2007)를 사용하여 계산함으로써 수행하였다(VLoewe > 1: 상승효과, 1 내지 -1: 부가성, 및 < -1: 길항작용성; 제제 또는 조합 중 어느 것도 증식의 50 퍼센트 억제에 도달하지 않는 경우, 이를 "효과가 없는 것"으로서 추측한다. 참고: Loewe, Arzneimittelforschung 3(6):285-290 (1953) 및 Lehar et al., Mol Syst Biol 3:80 (2007). 이러한 연구에 사용된 세포주는 상업적 공급업자로부터 구입하였다. 이러한 조합의 결과를 표 G에 요약한다.
[표 A]
[표 B]
[표 C]
[표 D]
[표 E]
[표 F]
[표 G]
이제 본 발명을 완전히 설명하였으므로, 당해 분야의 통상의 숙련가는 동일한 것이 본 발명 또는 이의 임의의 구현예의 영역에 영향을 미치지 않고 조건, 제형, 및 다른 매개변수의 광범위하고 동등한 범위 내에서 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 본원에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시의 고려로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적이며 본 발명의 실제 범주와 취지는 다음의 청구범위에 의해 나타내어는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원, 예컨대, 제WO 2020/037079호, 제WO 2021/168313호, 및 공보는 이의 전문이 본원에 참고로 충분히 포함된다.

Claims (85)

  1. 이를 필요로 하는 대상체(subject)를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체에게 치료학적 유효량의:
    (a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

    (상기 화학식에서:
    R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, Q1, Q2, 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)=, 또는 -C(R1d)=이고;
    R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G1은 임의 치환된 아릴; 임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로사이클로; 임의 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬; (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 임의 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다), 및
    (b) 제2의 치료제로서,
    여기서:
    제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체(monoclonal antibody), 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구(damage repair)의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는 제2의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, G1이 임의 치환된 C6-C10 아릴; 임의 치환된 5- 내지 9-원의 헤테로아릴; 임의 치환된 3- 내지 10-원의 헤테로사이클로; 임의 치환된 C6-C8 사이클로알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)C1-C6 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴)(C6-10 아릴)C1-C4 알킬; (5- 내지 9-원의 헤테로아릴 헤테로아릴)(C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬; 및 (C3-C6 사이클로알킬)C1-C4 알킬, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:

    상기 화학식에서:
    Z4는 -O-, -C(R28a)(R28b )-, 및 -N(R23)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 Z4는 부재하고;
    Z5는 -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11a는 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 헤테로사이클로, 임의 치환된 헤테로아릴, 및 -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12b는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R13c는 알킬, 할로알킬, 알콕시, (알콕시)알킬, (하이드록시)알킬, (시아노)알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 사이클로알킬, 및 임의 치환된 헤테로사이클, 아미노, (아미노)알킬, (C3-C6 사이클로알킬)옥시, 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R28a 및 R28b는 수소, 알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 화합물이 화학식 IV-A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
  6. 제4항에 있어서, 화합물이 화학식 IV-B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
    .
  7. 제4항에 있어서, 화합물이 화학식 IV-C의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
    .
  8. 제4항에 있어서, 화합물이 화학식 IV-D의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법:
    .
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11a가:
    (A) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로;
    (B) (i) -N(R12a)C(=O)R13a; (ii) -C(=O)R13b; (iii) C1-C4 알킬; (iv) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (v) (하이드록시)C1-C4 알킬; (vi) C1-C4 할로알킬; (vii) 아미노; (vii) 하이드록시; (viii) -N(R12a)S(=O)2R24; (ix) -S(=O)2R24; (x) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xi) 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (xii) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (xiii) -C(=N-R60)R61; 및 (xiv) -C(=C-NO2)R64로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로;
    (C) 비치환된 5- 내지 10-원의 헤테로아릴;
    (D) 할로 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴;
    (E) C1-C6 알킬; 및
    (F) -N(R12b)C(=O)R13c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12a 및 R12b는 수소, C1-C4 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬, 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R13a, R13b, 및 R13c는 (A) C1-C6 알킬; (B) C1-C6 할로알킬; (C) 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; (D) C1-C6 알콕시; (E) (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (F) (하이드록시)C1-C4 알킬; (G) (시아노)알킬; (H) 비치환된 C6-C10 아릴; (I) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 C6-C10 아릴; (J) 비치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (K) 할로, 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는 치환된 5- 또는 6-원의 헤테로아릴; (L) 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (M) 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (N) 아미노; (O) (아미노)알킬; (P) (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (Q) (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R60은 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, -C(=O)R62, 및 -S(=O)2R62로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R61은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R62는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, and -NR63aR63b로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R63a는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R63b는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R63a 및 R63b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성하고;
    R64는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 및 -NR63cR63d로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R63c는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R63d는 수소, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R63c 및 R63d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원의 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, R11a가
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
    R12a가 수소, C1-C3 알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R13a가 C1-C4 알킬; 아미노; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (하이드록시)C1-C4 알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R13b가 C1-C4 알킬; 아미노; C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R21이 수소, -C(=O)R13b, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로, 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R22가 C1-C4 알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
    R24가 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R25가 수소, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R25b 및 R25c가 C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R26이 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R21a 및 R25a가 이들이 결합된 원자와 함께 임의 치환된 4- 내지 8-원의 헤테로사이클로를 형성하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, R11a가

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로이고;
    R27a 및 R27b가 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R27c는 수소; -C(=O)R13b; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 및 -S(=O)2R24로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R27d는 수소; C1-C4 알킬; 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R13b는 C1-C4 알킬; 아미노C1-C4 할로알킬; C1-C4 알콕시; (하이드록시)C1-C4 알킬; (C1-C4 알콕시)C1-C4 알킬; (아미노)알킬; 비치환된 C3-C6 사이클로알킬; 할로, 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, 및 (아미노)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 비치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; 아미노, 하이드록시, 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로; (C3-C6 사이클로알킬)옥시; 및 (4- 내지 8-원의 헤테로사이클로)옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R24는 C1-C4 알킬 및 (하이드록시)C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, R11a가:

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  13. 제9항에 있어서, R11a가:
    및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환된 4- 내지 14-원의 헤테로사이클로인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, R11a가 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  15. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z4가 -CH2-, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1d가 플루오로, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 표 1B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 BTK 억제제를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, BTK 억제제가 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브로티닙인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 항-CD20 모노클로날 항체를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 항 CD20 모노클로날 항체가 리툭시맙인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 PI3K 억제제를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, PI3K 억제제가 코파늘리십(copanlisib)인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 CDK4/6 억제제를 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, CDK4/6 억제제가 팔보시클립인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 CARM1 억제제를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, CARM1 억제제가 EZM2302인, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 알킬화제를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 알킬화제가 마포스파미드인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 토포이소머라제 II 억제제를 포함하는, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 토포이소머라제 II 억제제가 독소루비신 또는 에토포시드인, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 빈카 알칼로이드를 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 빈카 알칼로이드가 빈크리스틴인, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 백금-계 약물을 포함하는, 방법.
  36. 제33항에 있어서, 백금-계 약물이 카프보플라틴 또는 옥살리플라틴인, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 뉴클레오시드 항암제를 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 뉴클레오시드 항암제가 겜시타빈인, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 DNA 복구 효소 억제제를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, DNA 복구 효소 억제제가 ATM 억제제, ATR 억제제, Chk1 억제제, Wee1 억제제, RAD51 억제제, PARP 억제제, 또는 AKT 억제제인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, ATM 억제제가 AZD0156, 닥톨리십, KU-55933, CP-466722, 또는 AZD1390인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, ATR 억제제가 AZD6738 VX-803, 또는 엘리무세르팁인, 방법.
  43. 제40항에 있어서, Chk1 억제제가 AZD7762, 라부세르팁, MK-8776, CHIR-124, 또는 PF-477736인, 방법.
  44. 제40항에 있어서, Wee1 억제제가 AZD1775인, 방법.
  45. 제40항에 있어서, RAD51 억제제가 B02 또는 RI-1인, 방법.
  46. 제40항에 있어서, PARP 억제제가 올라파립, 니라파립, 루카파립, 또는 탈라조파립인, 방법.
  47. 제40항에 있어서, AKT 억제제가 MK2206인, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 SYK 억제제를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, SYK 억제제가 타마티닙, 포스타마티닙, R406, MNS, 란라플레닙, TAK-659, 엔토스플레티닙, 또는 BAY-61-3606인, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제가 MEK 억제제를 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, 또는 메르다메티닙인, 방법.
  52. 제18항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1B의 화합물이 화합물 번호 15, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 제3의 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법으로서, 여기서 제3의 치료제가 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 효능제(receptor agonist), 하나 이상의 면역조절성 약물, 하나 이상의 프로테오좀 억제제, 하나 이상의 Bcl-2 억제제, 하나 이상의 다면발현성 경로 조절인자(pleiotropic pathway modulator), 하나 이상의 XPO1 억제제, 하나 이상의 히스톤 데아세틸라제 억제제, 하나 이상의 EZH2 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 제3의 치료제가 글루코코르티코이드 수용체 효능제를 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체 효능제가 덱사메타손인, 방법.
  56. 내용없음
  57. 내용없음
  58. 내용없음
  59. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 면역조절성 약물을 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 면역조절성 약물이 포말리도미드 또는 레날리도미드인, 방법.
  61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 프로테오좀 억제제를 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 프로테오좀 억제제가 보르테조밉인, 방법.
  63. 제53항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 Bcl-2 억제제를 포함하는, 방법.
  64. 제63항에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스인, 방법.
  65. 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 다면발현성 경로 조절인자를 포함하는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 다면발현성 경로 조절인자가 CC-122인, 방법.
  67. 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 XPO1 억제제를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, XPO1 억제제가 셀리넥소르인, 방법.
  69. 제53항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 히스톤 데아세틸라제 억제제를 포함하는, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 억제제가 파노비노스타트인, 방법.
  71. 제53항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제3의 치료제가 EZH2 억제제인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, EZH2 억제제가 타제메토스타트인, 방법.
  73. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제2의 치료제가 대상체에게 별도로 투여되는, 방법.
  74. 제53항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 제2의 치료제, 및 제3의 치료제가 대상체에게 별도로 투여되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체가 암을 갖는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 암(cancer)이 표 2의 암 중 어느 하나 이상인, 방법.
  77. 제75항에 있어서, 암이 혈액 암(hematological cancer)인, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 혈액 암이 표 3의 암 중 어느 하나 이상인, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 혈액 암이 다발 골수종(multiple myeloma), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 또는 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)인, 방법.
  80. 제79항에 있어서, 혈액 암이 맨틀 세포 림프종인, 방법.
  81. 제79항에 있어서, 혈액 암이 미만성 거대 B-세포 림프종인, 방법.
  82. 제79항에 있어서, 혈액 암이 다발 골수종인, 방법.
  83. 제82항에 있어서, 혈액 암이 t(4;14) 다발 골수종인, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 방법을 수행하기 위한 키트(kit)로서, 상기 키트가:
    (a) 화학식 I의 화합물:
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(여기서:
    R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, Q1, Q2, 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)=, 또는 -C(R1d)= 이고;
    R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G1은: 임의 치환된 아릴;
    임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로사이클로; 임의 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬; (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 임의 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다),
    제2의 치료제로서, 여기서:
    제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는 제2의 치료제; 및
    (c) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제2의 치료제를 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  85. (a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

    (여기서:
    R1a는 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q1은 -C(R1b)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q2는 -C(R1c)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Q3은 -C(R1d)= 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    단, Q1, Q2, 또는 Q3 중 적어도 하나는 각각 -C(R1b)=, -C(R1c)=, 또는 -C(R1d)= 이고;
    R1b, R1c, 및 R1d는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, (하이드록시)알킬, 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R1e는 수소, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, (하이드록시)알킬, 및 (사이클로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G1은 임의 치환된 아릴;
    임의 치환된 헤테로아릴; 임의 치환된 헤테로사이클로; 임의 치환된 사이클로알킬; (아릴)알킬; (헤테로아릴)알킬; (헤테로사이클로)알킬; (아미노)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(아릴)알킬; (헤테로아릴)(헤테로사이클로)알킬; (헤테로아릴)(카복스아미도)알킬; (헤테로아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(알콕시카보닐)알킬; (사이클로알킬)알킬; (헤테로아릴)(아미노)알킬; (사이클로알킬)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로아릴)(알콕시카보닐)알킬; (헤테로사이클로)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(사이클로알킬)알킬; (아릴)(하이드록시)알킬; (사이클로알킬)(하이드록시)알킬; (하이드록시)알킬; 임의 치환된 알킬; (아릴)(할로알킬)알킬; (사이클로알킬)(할로알킬)알킬; (하이드록시)(할로알킬)알킬; 및 (알콕시카보닐)(할로알킬)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    G2는 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    G1 및 G2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의 치환된 헤테로사이클로를 형성한다),
    (b) 제2의 치료제로서, 여기서 제2의 치료제는 하나 이상의 BTK 억제제, 하나 이상의 항-CD20 모노클로날 항체, 하나 이상의 알킬화제, 하나 이상의 토포이소머라제 II 억제제, 하나 이상의 빈카 알칼로이드, 하나 이상의 백금-계 약물, 하나 이상의 뉴클레오시드 항암제, 하나 이상의 PI3K 억제제, 하나 이상의 CDK4/6 억제제, 하나 이상의 CARM1 억제제, DNA 손상 복구의 효소의 하나 이상의 억제제, 하나 이상의 SYK 억제제, 또는 하나 이상의 MEK 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는 제2의 치료제; 및
    (c) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제2의 치료제를 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.
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