CN117794543A - Setd2抑制剂的联合治疗 - Google Patents

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凯瑟琳·路易丝·科斯莫普洛斯
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Abstract

本公开提供了SETD2蛋白抑制剂，以及用SETD2蛋白抑制剂和第二治疗剂治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法、用途、组合物和试剂盒，其中第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗‑CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱，一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂、或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。

Description

SETD2抑制剂的联合治疗
技术领域
本公开提供了SETD2蛋白抑制剂，以及用SETD2蛋白抑制剂联合第二治疗剂治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法、用途、组合物和试剂盒，其中第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
背景技术
在组蛋白上针对特定氨基酸位点选择性添加甲基基团是由称为组蛋白甲基转移酶(HMTs)的酶家族的作用控制的。特定基因的表达水平受相关组蛋白位点上一个或多个甲基基团的存在或缺失的影响。甲基基团在特定组蛋白位点的特异性作用持续存在，直到甲基基团被组蛋白脱甲基酶去除，或者直到修饰的组蛋白通过核小体周转被取代。以类似的方式，其他酶类能够用其他化学物质修饰DNA和组蛋白，并且其他酶类也能够去除这些物质以提供对基因表达的控制。
SETD2是位于3号染色体(3p2.31)的细胞遗传学带p21.31的人组蛋白甲基转移酶。首字母缩略词“SETD2”分别代表杂色抑制因子(Suppressor of variegatio)、zeste基因增强子(Enhancer of zeste)和含有2的三胸结构域(Trithorax domain containing 2)。SETD2蛋白包括三个保守的功能域：(1)三重AWS-SET-PostSET域；(2)WW域和(3)Set2-Rbp1相互作用(“SRI”)域。这三个功能域定义了SETD2的生物学功能。参见Li,J.et al.,Oncotarget7:50719-50734(2016)。SETD2被认为是负责使用二甲基化的赖氨酸36(Lys-36)(H3K36me2)为底物，对组蛋白H3(H3K36me3)的赖氨酸36进行三甲基化的单一人类基因。参见J.W.et al.,The EMBO Journal 27:406-420(2008)。
人SETD2已被证明具有肿瘤抑制功能。参见Li,J.et al.,Oncotarget7:50719-50734(2016)。例如已有在肾细胞癌(RCC)中人SETD2失活的报道。参见Larkin,J.,et al.,Nature Reviews 9:147-155(2012)。此外，报道了乳腺癌样本中SETD2的表达水平显著低于邻近非癌组织(ANCT)样本。参见Newbold,R.F.and Mokbel,K.,Anticancer Research 30:3309-3311(2010)。此外，报道了在急性白血病患者中SETD2的双等位基因突变和功能丧失点突变。参见Zhu,X.et al.,Nature Genetics 46:287-293(2014)。还报道了在儿童型高级别胶质瘤中SETD2的突变。参见A.M.et al.,Acta Neuropathol.125:659-669(2013)。
发明内容
本公开总体上提供了SETD2蛋白抑制剂，以及用SETD2蛋白抑制剂和第二治疗剂治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法、用途、组合物和试剂盒，其中所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱，一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
在一个方面，本公开提供了用以下各项来治疗有需要的受试者的疾病、障碍或病症(如癌症)的方法：
(1)治疗有效量的取代的吲哚，所述取代的吲哚由下式中任一项表示：式I、II、II-A、III、III-A、IV、IV-A、IV-B、IV-C、IV-D、V、V-A、V-B、VI、VII、VII-A、VII-B、VII-C、VII-D、VII-E、VII-F、VII-G、VII-H、VIII、VIII-A、或VIII-B、或下表1的化合物、或下表1B的化合物，及它们在药学上可接受的盐和溶剂化物，以上化合物在本文中统称为“本公开的化合物”；和
(2)治疗有效量的第二治疗剂，
其中，所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶抑制剂、一种或多种SYK抑制剂，或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
在另一方面，所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂，或一种或多种CARM1抑制剂，或它们的组合。
在另一个方面，本公开提供了使用以下各项来治疗有需要的受试者的疾病、障碍或病症(如癌症)的方法：
(1)治疗有效量的本公开的化合物；
(2)治疗有效量的第二治疗剂；和
(3)治疗有效量的第三治疗剂。
其中所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
在另一方面，本公开提供了用于治疗有需要的受试者的癌症(如多发性骨髓瘤)的本公开的化合物，其中所述本公开的化合物与第二治疗剂和任选的第三治疗剂联合给药到受试者。
在另一个方面，本公开提供了用于制备治疗哺乳动物癌症的药物的本公开的化合物，其中所述本公开的化合物与第二治疗剂和任选的第三治疗剂联合给药到受试者。
在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本公开的化合物和药学上可接受的载体，其用于与第二治疗剂和任选的第三治疗剂联合治疗受试者的疾病、障碍或病症。
本公开的其它实施方式和优点将在下文的描述中部分阐述，并将从描述中得出，或可通过本公开的实践得出。本公开的实施方式和优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素(elements)和组合的方式来实现和达到。
应当理解的是，对前述的发明内容和以下详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是对所声称的本发明的限制。
具体实施方式
一、本公开的化合物
WO2020/037079和WO2021/168313中公开了某些本公开的化合物作为SETD2抑制剂。WO2020/037079和WO2021/168313的全部内容通过引用整体并入本文。
在一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：R1a选自由卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
Q1选自由-C(R1b)＝和-N＝组成的组；
Q2选自由-C(R1c)＝和-N＝组成的组；
Q3选自由-C(R1d)＝和-N＝组成的组；
条件是Q1、Q2或Q3中的至少一个分别为-C(R1b)＝、-C(R1c)＝或-C(R1d)＝；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基和烷氧基组成的组；
R1e选自由氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
是单键或双键；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(杂芳基)(芳基)烷基、(杂芳基)(杂环基)烷基、(杂芳基)(甲酰氨基)烷基、(杂芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(烷氧基羰基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)(氨基)烷基、(环烷基)(烷氧基羰基)烷基、(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基、(杂环基)(环烷基)烷基、(芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(羟基)烷基、(环烷基)(羟基)烷基、(羟基)烷基、任选取代的烷基、(芳基)(卤代烷基)烷基、(环烷基)(卤代烷基)烷基、(羟基)(卤代烷基)烷基和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；和
G2选自由氢和烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基。
在另一个实施方式中，具有式I所示结构式的化合物不是N-(1-(1-(L-丙氨酰基)哌啶-4-基)乙基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺、N-((1r,4r)-4-(3-氨基丙酰氨基)环己基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺或N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1a选自由卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(羟基)C1-6烷基和(C3-C6环烷基)C1-6烷基组成的组；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(羟基)C1-C6烷基和C1-C6烷氧基组成的组；
R1e选自由氢和C1-C6烷基组成的组；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基、任选取代的3-至10-元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-至10-元杂芳基)C1-C6烷基、(3-至10-元杂环基)C1-C6烷基、(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-至14-元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-至10-元杂芳基)(3-至10-元杂环基)C1-C6烷基、(5-至10-元杂芳基)(酰胺基)C1-C6烷基、(5-至10-元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(5-至10-元杂芳基)(氨基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(5-至14-元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C6烷基、(3-至14-元杂环基)(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C6-10芳基(C3-C8环烷基)C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(羟基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C6烷基、(羟基)C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷基、(C6-C10芳基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基、(羟基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；和(烷氧基羰基)(C1-C6卤代烷基)C1-C6烷基；和
G2选自由氢和C1-C6烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元任选取代的杂环基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1a选自由卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-4烷基，和(C3-C6环烷基)C1-4烷基组成的组；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C4烯基、(羟基)C1-C4烷基和C1-C3烷氧基组成的组；
R1e选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至10-元杂芳基、任选取代的3-至10-元杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、(C6-C10芳基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)C1-C6烷基、(3-至10-元杂环基)C1-C4烷基、(氨基)(C6-C10芳基)C1-C6烷基、(5-至14-元杂芳基)(C6-C10芳基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)(3-至10-元杂环基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)(甲酰氨基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(5-至10-元杂芳基)(氨基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(5-14元杂芳基)(烷氧基羰基)C1-C4烷基、(3-14元杂环基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-10芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(羟基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(羟基)C1-C4烷基、(羟基)C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷基、(C6-C10芳基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基、(羟基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基和(烷氧基羰基)(C1-C4卤代烷基)C1-C4烷基；和
G2选自由氢和C1-C4烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元任选取代的杂环基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中是双键。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1和Q2是-C(H)＝。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q3是-C(R1d)＝；并且R1d选自由氢和卤素组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1e是氢。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a是C1-C3烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G2是氢。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式II所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d和G1如式I所定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I或II所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自由氢和氟组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式II-A所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G1如式II所定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式I、II或II-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中G1选自由以下各项组成的组：任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至9-元杂芳基、任选取代的3-至10-元杂环基、任选取代的C6-C8环烷基、(5-至9-元杂芳基)C1-C6烷基、(5-至9-元杂芳基)(C6-10芳基)C1-C4烷基、(5-至9-元杂芳基杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
A1选自由-N＝和-C(R2a)＝组成的组；
R2a选自由氢、烷基、卤素和卤代烷基组成的组；
R2b选自由以下各项组成的组：任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、(甲酰氨基)烷基、-OR10c、氨基、(杂环基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、甲酰氨基、(杂芳基)烷基、-S(＝O)R9b、-S(＝O)2R9b和-C(＝O)R9c；
A2选自由-N＝和-C(R2c)＝组成的组；
R2c选自由氢、烷基、卤素和卤代烷基组成的组；
R2d选自由氢、烷基、卤素、氰基和卤代烷基组成的组；
R2e选自由氢、烷基、卤素和卤代烷基组成的组；
R9b选自由氨基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组；
R9c选自由氨基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组；和
R10c选自由烷基、(羟基)烷基和(氨基)烷基组成的组；和
R1d如式I所定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III-A所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d，R2a，R2b，R2c，R2d，和R2e如式III所定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2a选自由氢、C1-C4烷基、卤素和C1-C4卤代烷基组成的组；
R2b选自由以下各项组成的组：
(A)未取代的4-至10-元杂环基；
(B)取代的4-至-10元杂环基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：(i)-N(R3a)C(＝O)R4a；(ii)-NR5aR5b；(iii)未取代的4-至10-元杂环基；(iv)取代的4-至10-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基和卤素；(v)未取代的C3-C6环烷基；(vi)(羟基)C1-C4烷基；(vii)C1-C6烷基；(viii)-C(＝O)NR5gR5h；(ix)卤素；(x)-C(＝O)R4c；(xi)C1-C6卤代烷基；(xii)羟基；(xiii)(氨基)C1-C4烷基；(xiv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(xv)-S(＝O)2R9a；(xvi)(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；(xvii)C1-C6烷氧基；(xviii)(C3-C6环烷基)C1-4烷基；(xix)(C6-10芳基)C1-C4烷基；和(xxii)-OR10b；
(C)未取代的C3-C8环烷基；
(D)取代的C3-C8环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下基团组成的组：(i)未取代的4-至10-元杂环基；(ii)取代的4-至10-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基和C1-C4烷基组成的组；(iii)未取代的5-或6-元杂芳基；(iv)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、(3-至8-元杂环基)烷基、羟基和氨基组成的组；(v)-NR5iR5j；(vi)氰基；(vii)-N(R3d)C(＝O)R4f；(viii)羟基；和(ix)C1-C4烷基；
(E)未取代的5-至10-元杂芳基；
(F)取代的5-至10-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组(i)卤素；(ii)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；C3-C6环烷基；(氨基)C1-C4烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：-NR5gR5h；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；-NR5qR5r；和(ix)(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；
(G)未取代的C6-C10芳基；
(H)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组(i)卤素；(ii)C1-C4烷基；(iii)-CH2N(H)S(＝O)2R8；(iv)(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；(v)-OR10a；(vi)-N(R3b)C(＝O)R4b；(vii)(氨基)C1-C4烷基；和(viii)(羟基)C1-C4烷基；
(I)(甲酰氨基)C1-C4烷基；
(J)-OR10c；
(K)-NR5oR5p；
(L)(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；
(M)(氨基)C1-C4烷基；
(N)(羟基)C1-C4烷基；
(O)-C(＝O)NR5sR5t；
(P)(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；和
(Q)-S(＝O)2R9b；
R2c选自由氢、C1-C4烷基、卤素和C1-C4卤代烷基组成的组；
R2d选自由氢、C1-C4烷基、卤素、氰基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R2e选自由氢、C1-C4烷基、卤素、和C1-C4卤代烷基组成的组；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、任选取代的C3-C6环烷基和任选取代的4-至14-元杂环基组成的组；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e和R4f各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(C6-10芳基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氰基)C1-C4烷基；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的C6-C10芳基；取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的5-或6-元杂芳基；和取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；
R5a和R5b独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；
R5c和R5d独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5c和R5d与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5e和R5f独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5e和R5f与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5g和R5h独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5g和R5h与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5i和R5j独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5i和R5j与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5k和R5l独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5k和R5l与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5m和R5n独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5m和R5n与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5o和R5p独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；或
R5o和R5p与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R5q和R5r独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；
R5s和R5t独立地选自由以下各项组成的组：氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；
R6a、R6b、R6c和R6d各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R8是C1-C6烷基；
R9a独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基；未取代的C3-C8环烷基；和取代的C3-C8环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；
R9b选自由C1-C6烷基和氨基组成的组；
R10a选自由烷基、(羟基)C1-C4烷基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；
R10b是(氨基)C1-C4烷基；和
R10c是(氨基)C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，其中R2b是任选取代的3-至10-元杂环基，所述任选取代的3-至10-元杂环基通过氮原子连接至分子其余部分，例如R2b是
等。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2b选自由以下各项组成的组：
/>
Ra1选自由以下各项组成的组：-N(R3a)C(＝O)R4a；-NR5aR5b；未取代的4-至10-元杂环基；取代的4-至10-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、-NR5cR5d、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、-C(R6a)(R6b)C(＝O)NR5eR5f、-C(＝O)R4b、(羟基)C1-C4烷基和卤素组成的组；
Ra2和Ra3各自是氢；或
Ra2和Ra3与它们所连接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ra4选自由氢、卤素和羟基组成的组；
Ra5选自由氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基组成的组；
Rb1选自由氢、C1-C4烷基和C3-C6环烷基组成的组；
Rc1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rc2和Rc3各自独立地选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；或
Rc2和Rc3与它们所连接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Rc4选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
m是1或2；
Rd1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组，
Rd2和Rd3各自独立地选自由氢和氟组成的组；
Re1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rf1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组，
Rg1选自由氢、C1-C4烷基、-C(＝O)R4c、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基组成的组
Rh1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rh2选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
Rh3和Rh4各自独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组；或
Rh3和Rh4与它们所连接的碳原子一起形成C(＝O)基团；
Ri1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、(羟基)C1-C4烷基、-N(R3a)C(＝O)R4a和(氨基)C1-C4烷基组成的组；
Z1选自由-CH2-和-O-组成的组；
Rj1选自由氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rk1选自由C1-C4烷基，未取代的4-至14-元杂环基和-NR5aR5b组成的组；
Rk2选自由氢、羟基和C1-C4烷基组成的组；
r是0、1或2；
Z2选自由-O-和-N(Rm3)-组成的组；
Rm3选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
Rn3选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Ro1选自由以下各项组成的组：羟基、(羟基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-NR5aR5b、未取代的4-至14-元杂环基、取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的组；
Ro2选自由氢、C1-C4烷基和(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基组成的组；
Ro3选自由氢、氟和C1-C4烷基组成的组；
Rp1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Z3选自由-O-和-N(Rq1)-组成的组；
Rq1选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
Rr1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rs1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rt1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Ru1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rv1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Rw1选自由氢、C1-C4烷基、和-C(＝O)R4c组成的组；
Rx1选自由氢、C1-C4烷基和-C(＝O)R4c组成的组；
Ry1选自由氢和C1-C4烷基组成的组；和
Rz1选自由氢和C1-C4烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R2b选自由以下各项组成的组：
/>
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，其中R2b是R2b-1、R2b-1A、R2b-1B、R2b-1C或R2b-1D，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，Ra1是-N(R3a)C(＝O)R4a。在另一个实施方式中，Ra1是-NR5aR5b。在另一个实施方式中，Ra1是-NR5aR5b，其中R5a和R5b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组。在另一个实施方式中，Ra1是任选取代的4-至10-元杂环基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-2、R2b-2A或R2b-2B。在另一个实施方式中，Rb1是C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-3、R2b-3A或R2b-3B。在另一个实施方式中，Rc1选自由C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组。在另一个实施方式中，Rc2和Rc3各自是氢。在另一个实施方式中，Rc2和Rc3与它们所连接的碳原子一起形成C(＝O)基团。在另一个实施方式中，Rc4是氢。在另一个实施方式中，m是1。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-4。在另一个实施方式中，Rd1是C(＝O)R4c。在另一个实施方式中，Rd2和Rd3各自是氢或氟。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-5、R2b-5A或R2b-5B。在另一个实施方式中，Re1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-6、R2b-6A或R2b-6B。在另一个实施方式中，Rf1是C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2b是R2b-7。在另一个实施方式中，Rg1是C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-8、R2b-8A、R2b-8B、R2b-8C或R2b-8D。在另一个实施方式中，Rh1是-C(＝O)R4c。在另一个实施方式中，Rh2选自由氢和C1-C3烷基组成的组。在另一个实施方式中，Rh3是氢。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-9。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-10、R2b-10A、R2b-10B、R2b-10C，和R2b-10d组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-11、R2b-11A和R2b-11B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-12。在另一个实施方式中，Rj1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-13、R2b-13A、R2b-13B、R2b-13C、R2b-13D、R2b-13E和R2b-13F组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-14。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-15。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-16、R2b-16A和R2b-16B组成的组。在另一个实施方式中，Rn3是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-17。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-18。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-19。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-20。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-21、R2b-21A和R2b-21B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物组成的组，其中R2b选自由R2b-22、R2b-22A和R2b-22B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物物，其中，R2b是R2b-23。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-24。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-25。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-26、R2b-26A和R2b-26B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-27、R2b-27A和R2b-27B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b选自由R2b-28、R2b-28A和R2b-28B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-29。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是R2b-30、R2b-30A或R2b-30B。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2b是与式IV有关的任意一种或多种R11a基团，见下文。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R4c是C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2d选自由氢、氟和氯组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2d是氢。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是任何上述实施方式中具有式III所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1和A2是-C(H)＝；R2e是氢；R2d选自由氢和卤素组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式III或式III-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R2d是氟。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV所示结构式的化合物：或为它们在药学上可接受的盐或溶剂化物
其中：
Z4选自由-O-、-C(R28a)(R28b)-和-N(R23)-组成的组；或Z4不存在；
Z5选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；
R11a选自由任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和-N(R12b)C(＝O)R13c组成的组；
R12b选自由氢、烷基、环烷基和杂环基组成的组；
R13c选自由以下各项组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基和(4-至8-元杂环基)氧基；
R23选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R28a和R28b独立地选自由氢、烷基和卤素组成的组；和
R1d如与式I相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4选自由-O-和-CH2-组成的组；或Z4不存在。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z4选自由-O-和-CH2-组成的组；或Z4不存在；
Z5选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；
R13c选自由以下基团组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基，和
R1d如与式I相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-A的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a和Z4如与式IV相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-B所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a和Z4如与式IV相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-C的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a和Z4如与式IV相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-D所示结构式的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d、R11a和Z4如与式IV相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任一种所示结构式的化合物，其中：
R11a选自由以下各项组成的组：(A)未取代的4-至14-元杂环基；(B)取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：-N(R12a)C(＝O)R13a；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；氨基；羟基；-N(R12a)S(＝O)2R24；-S(＝O)2R24；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C)未取代的5-至10-元杂芳基；(D)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基和(氨基)烷基组成的组；(E)C1-C6烷基；和(F)-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12a和R12b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a、R13b和R13c各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；未取代的C3-C6环烷基；C1-C6烷氧基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；(氰基)烷基；未取代的C6-C10芳基；取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；氨基；(氨基)烷基；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；R28a和R28b独立地选自由氢，C1-C4烷基，和氟组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；R28a是氢；R28b选自由C1-C4烷基和氟组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-C(R28a)(R28b)-；和R28a和R28b是独立的C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4选自由-O-，-CH2-，和-N(R23)组成的组，或Z4不存在。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z4是-CH2-。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，其中R11a是任选取代的3-至10-元杂环基，所述任选取代的3-至10-元杂环基通过氮原子连接到分子的其余部分，例如R11a是
等基团。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
R12a选自由氢、C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；
R21选自由氢、-C(＝O)R13b、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、未取代的4-至14-元杂环基和-S(＝O)2R24组成的组；
R22是C1-C4烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1个或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R25选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R25b和R25c独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R26选自由未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；和
R21a和R25a与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-至8-元杂环基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下各项组成的组：
/>
其中：
R27a和R27b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R27c选自由以下各项组成的组：氢；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；和-S(＝O)2R24；
R27d选自由氢；C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下各项组成的组：
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由以下各项组成的组：未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由-N(R12a)C(＝O)R13a、-C(＝O)R13b和C1-C4烷基组成的组；未取代的5-至10-元杂芳基；和取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
在另一个实施方式中，R12a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；R13a是C1-C4烷基；R13b是C1-C4烷基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，R12a选自由氢和甲基组成的组；R13a是甲基；和R13b是甲基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是与式III相关地提供的R2b基团中的任意一种或多种，参见上文。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或为它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R11a选自由以下各项组成的组：
其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Rb1、Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、m、Rd1、Rd2、Rd3、Re1、Rf1、Rg1、Rh1、Rh2、Rh3、Rh4、Ri1、Z1、Rj1、Rk1、Rk2、r、Z2、Rn3、Ro1、Ro2、Ro3、Rp1、Z3、Rr1、Rs1、Rt1、Ru1、Rv1、Rw1、Rx1、Ry1和Rz1如与式III相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R11a选自由以下各项组成的组：
其中，Ra1、Ra5、Rb1、Re1、Rf1、Rh1、Rh2、Rh3、Rk1、Rn3、Rs1、Rt1、Rw1、Rx1和Ry1如与式III相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C，或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-1、R11a-1A、R11a-1B、R11a-1C或R11a-1D。在另一个实施方式中，Ra1是-N(R3a)C(＝O)R4a。在另一个实施方式中，Ra1是-NR5aR5b。在另一个实施方式中，Ra1是-NR5aR5b，R5a和R5b独立地选自由氢和C1-C4烷基组成的组。在另一个实施方式中，Ra1是任选取代的4-至10-元杂环基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-2、R11a-2A或R11a-2B。在另一个实施方式中，Rb1是C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-3、R11a-3A或R11a-3B。在另一个实施方式中，Rc1选自由C1-C4烷基、C3-C6环烷基和-C(＝O)R4c组成的组。在另一个实施方式中，Rc2和Rc3各自是氢。在另一个实施方式中，Rc2和Rc3与它们所连接的碳原子一起形成C(＝O)基团。在另一个实施方式中，Rc4是氢。在另一个实施方式中，m是1。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-4。在另一个实施方式中，Rd1是C(＝O)R4c。在另一个实施方式中，Rd2和Rd3各自是氢或氟。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-5、R11a-5A或R11a-5B。在另一个实施方式中，Re1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-6、R11a-6A或R11a-6B。在另一个实施方式中，Rf1是C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-7。在另一个实施方式中，Rg1是C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C、或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-8、R11a-8A、R11a-8B、R11a-8C或R11a-8D。在另一个实施方式中，Rh1是-C(＝O)R4c。在另一个实施方式中，Rh2选自由氢和C1-C3烷基组成的组。在另一个实施方式中，Rh3是氢。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-9。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-10、R11a-10A、R11a-10B、R11a-10C和R11a-10D组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-11、R11a-11A和R11a-11B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-12。在另一个实施方式中，Rj1是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-13、R11a-13A、R11a-13B、R11a-13C、R11a-13D、R11a-13E和R11a-13F组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-14。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-15。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-16、R11a-16A和R11a-16B组成的组。在另一个实施方式中，Rn3是-C(＝O)R4c。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-17。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-18。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-19。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-20。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-21、R11a-21A和R11a-21B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-22、R11a-22A和R11a-22B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-23。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-24。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-25。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-26、R11a-26A和R11a-26B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-27、R11a-27A和R11a-27B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a选自由R11a-28、R11a-28A和R11a-28B组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-29。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV、IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11a是R11a-30、R11a-30A或R11a-30B。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z4是-CH2-；
R11a选自由以下各项组成的组：
R12a选自由氢和C1-C3烷基组成的组；
R21是-C(＝O)R13b；
R27c是-C(＝O)R13b；
R13b选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R24是C1-C4烷基；
R25选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；和
R25b和R25c独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z4是-CH2-；和
R11a选自由以下各项组成的组：
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z4是-CH2-；和
R11a选自由以下各项组成的组：
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式IV-A、IV-B、IV-C或IV-D中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Z4是-CH2-；
R11a是：
R27a选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组。在另一个实施方式中，R27a是甲基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R14a选自由任选取代的烷基和任选取代的杂芳基组成的组；
R14b选自由任选取代的烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基和甲酰氨基组成的组；和
p是0、1、2或3；。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R1d、R14a、R14d和p如与式V相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V-B所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R1d、R14a、R14d和p如式V所定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R14a选自由以下各项组成的组：(A)未取代的5-至10-元杂芳基；(B)取代的5-或10-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组(i)卤素；(ii)C1-C4烷基；(iii)C1-C4烷氧基；(iv)(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；(v)(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；(vi)-C(＝O)NR15aR15b；(vii)未取代的5-至10-元杂芳基；(viii)取代的5-或10-元杂芳基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基、5-至9-元杂芳基和-NR15eR15f组成的组；(ix)-OR16；(x)未取代的C3-C6环烷基；(xi)取代的C3-C6环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a组成的组；(xii)氰基；(xiii)未取代的4-至14-元杂环基；(xiv)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基、(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；(xv)(羧基)C1-C4烷基；(xvi)(甲酰氨基)C1-C4烷基；和(xvii)羧基组成的组；和(C)C1-C6烷基；
R14b选自由以下各项组成的组：(A)未取代的5-至10-元杂芳基；(B)取代的5-或10-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基组成的组；(C)未取代的C6-C10芳基；(D)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基和(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基组成的组；(E)未取代的4-至14-元杂环基；(F)取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；(G)-C(＝O)NR15cR15d；(H)未取代的C3-C6环烷基；和(I)C1-C6烷基；
p是0、1、2或3；
R15a和R15b独立地选自由以下各项组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未取代的C6-C10芳基；(H)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(I)未取代的5-或6-元杂芳基；(J)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(K)未取代的4-至14-元杂环基；(L)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基、和C1-C4烷基组成的组；(M)未取代的C3-C8环烷基；和(N)取代的C3-C8环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C6烷基和-NR15gR15h组成的组；或
R15a和R15b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R15c和R15d独立地选自由以下各项组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未取代的C6-C10芳基；(H)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(I)未取代的5-或6-元杂芳基；(J)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(K)未取代的4-至14-元杂环基；(L)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(M)未取代的C3-C8环烷基；和(N)取代的C3-C8环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C6烷基和-NR15gR15h组成的组；或
R15c和R15d与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R15e和R15f独立地选自由以下各项组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未取代的C6-C10芳基；(H)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(I)未取代的5-或6-元杂芳基；(J)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(K)未取代的4-至14-元杂环基；(L)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(M)未取代的C3-C8环烷基；和(N)取代的C3-C8环烷基其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C6烷基和-NR15gR15h组成的组；或
R15e和R15f与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R15g和R15h独立地选自由以下各项组成的组：(A)氢；(B)C1-C6烷基；(C)C1-C6卤代烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未取代的C6-C10芳基；(I)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(J)未取代的5-或6-元杂芳基；(K)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(L)未取代的4-至14-元杂环基；(M)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基羟基和C1-C4烷基组成的组；(N)未取代的C3-C8环烷基；和(O)取代的C3-C8环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C6烷基和-NR15gR15h组成的组；或
R15g和R15g与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-至14-元杂环基；
R16是(氨基)(羟基)C1-C4烷基；
R17a选自由氢和C1-C4烷基组成的组；
R18a选自由以下各项组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)C1-C6烷氧基；(D)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(E)(羟基)C1-C4烷基；(F)(氰基)烷基；(G)未取代的C6-C10芳基；(H)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(I)未取代的5-或6-元杂芳基；(J)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(K)未取代的4-至14-元杂环基；(L)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(M)未取代的C3-C8环烷基；和(N)取代的C3-C8环烷基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R14a选自由未取代的5-至10-元杂芳基和取代的5-或10-元杂芳基组成的组，其中所述的取代的5-或10-元杂芳基具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未取代的5-至10-元杂芳基；取代的5-或10-元杂芳基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基、5-至9-元杂芳基和-NR15eR15f组成的组；未取代的C3-C6环烷基；和取代的C3-C6环烷基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R14a是取代的吡啶基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C4烷基；-C(＝O)NR15aR15b；未取代的5-至10-元杂芳基；取代的5-至10-元杂芳基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、C1-C4烷基、(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基、5-至9-元杂芳基和-NR15eR15f组成的组；未取代的C3-C6环烷基；和取代的C3-C6环烷基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和-N(R17a)C(＝O)R18a组成的组。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R14b选自由以下各项组成的组：未取代的5-至10-元杂芳基；取代的5-至10-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基组成的组；未取代的C6-C10芳基；取代的C6-C10芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由羟基、氨基和C1-C4烷基组成的组；和未取代的C3-C6环烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R14b选自由以下各项组成的组：未取代的5-或6-元杂芳基；取代的5-或6-元杂芳基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基组成的组；未取代的苯基；取代的苯基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由C1-C4烷基和(3-至8-元杂环基)C1-C4烷基组成的组；和未取代的C3-C6环烷基。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式V、V-A或V-B中任意一种所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是1。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VI所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R19选自由以下各项组成的组：未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R20选自由氢、卤素和C1-C4烷基组成的组；和
q是1、2或3。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VI所示结构式的化合物，其中q是1。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R11b选自由C1-C4烷基、卤素和C1-C4卤代烷基组成的组；和
R1d和R11a如与式IV相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-B所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-C所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-D所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-E所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-F所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-G所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VII-H所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R11a和R11b如与式VII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VIII所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
R30选自由以下各项组成的组：氢；C1-C6烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；-C(＝O)R13b，和-S(＝O)2R24组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
u是0、1、2或3；和
R1d如与式I相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VIII-A所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R30和u如与式VIII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是具有式VIII-B所示结构式的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R1d、R30和u如与式VIII相关的来定义。
在另一个实施方式中，本公开的化合物是表1中的化合物，和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。表1中化合物的化学名称由17.0.0.206版本的专业版生成。本公开的代表性化合物的质谱和生物学数据提供于表1B和/或WO2020/037079和/或WO2021/168313。在另一个实施方式中，本公开的化合物是表1B中的化合物和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。表1B中的生物学数据是根据WO2020/037079的实施例11和12中描述的方案生成的。
在另一个实施方式中，本公开的化合物选自由化合物编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、824、828、839、870、922、930、942、995、1007、1025、1043、1044、1045、1048、1051、1055、1070、1078、1083、1097、1117、1138、1180、1184和1192组成的组，和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，本公开的化合物选自由化合物编号15、922、930、942、1055、1070、1117、1180、1184和1192组成的组，和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方式中，本公开的化合物选自由化合物编号1228、1229、1230、1231、1232、1233、1234和1235组成的组，和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方式中，本公开的化合物选自由化合物编号15、942、1184和1232组成的组，和它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号15的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1228的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1229的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1230的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1231的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1232的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1233的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1234的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1235的化合物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号15的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1228的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1229的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1230的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1231的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1232的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1233的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1234的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个非限制性实施方式中，本公开的化合物是化合物编号1235的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
表1
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表1B
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本公开涵盖本公开的化合物的盐的制备和用途，本公开的化合物的盐包括无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的示例包括无机酸和有机酸加成盐和碱盐。药学上可接受的盐包括，但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等盐；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等盐；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等盐；有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐(maleic acid)、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等盐；和氨基酸盐，如精氨酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐等盐。如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的任何盐，如通过与酸或碱反应获得的盐，该盐在目标受试者(如哺乳动物，如人类)中是生理学耐受的。
酸加成盐可以通过将特定的本公开的化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸的溶液混合来形成，该药学上可接受的无毒酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱性盐可以通过将本公开的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱的溶液混合来形成，该药学上可接受的无毒的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠等。
本公开涵盖本公开的化合物的溶剂化物的制备和用途。溶剂化物通常不会显著改变化合物的生理活性或毒性，由此可以用作药理学等效物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的组合、物理结合或溶剂化作用，所述溶剂分子例如是二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开的化合物的比分别为约2:1、约1:1或约1:2。该物理结合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，如当一个或多个溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够被分离。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物这两者。本公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂，例如水、甲醇、乙醇等以溶剂化形式存在，并且本公开旨在包括本公开的化合物的溶剂化和非溶剂化形式。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”是指溶剂化物的特定子群，其中溶剂分子是水。溶剂化物通常可以用作药理学等效物。溶剂化物的制备是本领域已知的。参见M.Caira,J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯以及氟康唑与水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的相似的制备由E.C.vantonderet al.,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Binghametal.,Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性方法涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于所需溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，之后以足以形成晶体的速率冷却溶液，并通过已知的方法，如过滤分离晶体。分析技术，如红外光谱可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。
二、第二治疗剂
在一个实施方式中，本公开的治疗方法、用途、组合物和试剂盒包括将治疗有效量的本公开的化合物与治疗有效量的第二治疗剂的联合给药到有需要的受试者。
本文所用的“第二治疗剂”包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
在一个实施方式中，第二治疗剂包括来自一种药物类别的一种化合物，即一种BTK抑制剂、一种抗-CD20单克隆抗体、一种烷化剂、一种拓扑异构酶II抑制剂、一种长春花生物碱、一种铂类药物、一种核苷抗癌剂、一种PI3K抑制剂、一种CDK4/6抑制剂、一种CARM1抑制剂、DNA损伤修复酶的抑制剂、一种SYK抑制剂或一种MEK抑制剂。
在另一个实施方式中，第二治疗剂包括依鲁替尼、阿卡拉布替尼、扎奴替尼、利妥昔单克隆抗体、马磷酰胺、多柔比星、长春新碱、阿糖胞苷、卡铂、依托泊苷、吉西他滨、奥沙利铂、库潘尼西、哌柏西利或EZM2302。
在另一个实施方式中，第二治疗剂包括来自一种药物类别的两种不同化合物，例如两种不同的BTK抑制剂、两种不同的抗-CD20单克隆抗体、两种不同的烷化剂、两种不同的拓扑异构酶II抑制剂、两种不同的长春花生物碱、两种不同的铂类药物、两种不同的核苷抗癌剂、两种不同的PI3K抑制剂、两种不同的CDK4/6抑制剂或两种不同的CARM1抑制剂。
在另一个实施方式中，第二治疗剂包括来自一种药物类别的三种不同化合物，例如三种不同的BTK抑制剂、三种不同的抗-CD20单克隆抗体、三种不同的烷化剂、三种不同的拓扑异构酶II抑制剂、三种不同的长春花生物碱、三种不同的铂类药物、三种不同的核苷类抗癌药物、三种不同的PI3K抑制剂、三种不同的CDK4/6抑制剂或三种不同的CARM1抑制剂。
在另一个实施方式中，第二治疗剂包括来自两种药物类别的三种不同化合物，例如两种不同的BTK抑制剂和一种PI3Ki抑制剂；两种不同的CDK4/6抑制剂和一种CARM1抑制剂；等等。
在另一个实施方式中，第二治疗剂包括来自两种不同药物类别的化合物。例如，在一个实施方式中，第二治疗剂包括来自第一药物类别的第一化合物和来自第二药物类别的第二化合物，其中第一药物类别和第二药物类别是不同的。在具体的非限制性示例中，第二治疗剂包含BTK抑制剂，如依鲁替尼和PI3Ki抑制剂，如库潘尼西。表4提供了第二治疗剂的第一药物类别和第二药物类别的组合的非限制性示例。
表4
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在另一个实施方式中，第二治疗剂包括来自三种不同药物类别的化合物。例如，在一个实施方式中，第二治疗剂包括来自第一药物类别的第一化合物、来自第二药物类别的第二化合物和来自第三药物类别的第三化合物，其中第一药物类别、第二药物类别和第三药物类别是不同的。表5提供了第二治疗剂的第一药物类别、第二药物类别和第三药物类别的组合的非限制性示例。
表5
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三、第三治疗剂
在一个实施方式中，本公开的治疗方法、用途、组合物和试剂盒包括将治疗有效量的本公开的化合物与治疗有效量的第二治疗剂和治疗有效量的第三治疗剂联合给药到有需要的受试者。
如本文所用的术语“第三治疗剂”包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂或它们的组合。
在一个实施方式中，第三治疗剂包括来自一种药物类别的一种化合物，即一种糖皮质激素受体激动剂、一种免疫调节药物、一种蛋白酶体抑制剂、一种Bcl-2抑制剂、一种多效性通路调节剂、一种XPO1抑制剂、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂或一种EZH2抑制剂。
在另一个实施方式中，第三治疗剂包括来自一种药物类别的两种不同化合物，如两种不同的糖皮质激素受体激动剂(如地塞米松和泼尼松)、两种不同的免疫调节药物、两种不同的蛋白酶体抑制剂、两种不同的Bcl-2抑制剂、两种不同的多效性通路调节剂、两种不同的XPO1抑制剂、两种不同的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或两种不同的EZH2抑制剂。
在另一个实施方式中，第三治疗剂包括来自一种药物类别的三种不同化合物，如三种不同的糖皮质激素受体激动剂(如地塞米松、泼尼松和甲基泼尼松龙)、三种不同的免疫调节药物、三种不同的蛋白酶体抑制剂、三种不同的Bcl-2抑制剂、三种不同的多效性通路调节剂、三种不同的XPO1抑制剂、三种不同的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或三种不同的EZH2抑制剂。
在另一个实施方式中，第三治疗剂包括来自两种药物类别的三种不同化合物，如两种不同的糖皮质激素受体激动剂(如地塞米松和泼尼松)，以及一种免疫调节药物；两种不同的糖皮质激素受体激动剂和一种蛋白酶体抑制剂等。
在另一个实施方式中，第三治疗剂包括来自两种不同药物类别的化合物。例如在一个实施方式中，第二治疗剂包括来自第一药物类别的第一化合物和来自第二药物类别的第二化合物，其中第一药物类别和第二药物类别是不同的。在具体的非限制性示例中，第三治疗剂包括EZH2抑制剂(如他泽司他)和免疫调节药物(如lenoliminide)。表6提供了第三治疗剂的第一药物类别和第二药物类别的组合的非限制性示例。
表6
在另一个实施方式中，第三治疗剂包括来自三种不同药物类别的化合物。例如，在一个实施方式中，第三治疗剂包括来自第一药物类别的第一化合物、来自第二药物类别的第二化合物和来自第三药物类别的第三化合物，其中第一药物类别、第二药物类别和第三药物类别是不同的。表7提供了第三治疗剂的第一药物类别、第二药物类别和第三药物类别的组合的非限制性示例。
表7
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表8提供了第二治疗剂和第三治疗剂的组合的非限制性示例。
表8
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本文所用的术语“药物类别”是指，基于它们的化学性质、作用机制，例如结合至相同的生物靶标和/或治疗受试者的疾病、障碍或病症的作用模式的生物活性分子，即药物的分组。本公开的第二治疗剂包括来自一种或多种药物类别的一种或多种生物活性分子。这些药物类别包括BTK抑制剂、抗CD20单克隆抗体、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂、长春花生物碱、铂类药物、核苷类抗癌药物、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂、CARM1抑制剂、DNA损伤修复酶的抑制剂、SYK抑制剂和MEK抑制剂。类似地，本公开的第三治疗剂包括来自一种或多种药物类别的一种或多种生物活性分子。这些药物类别包括糖皮质激素受体激动剂、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、Bcl-2抑制剂、多效性通路调节剂、XPO1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和EZH2抑制剂。
本文所用的术语“BTK抑制剂”或“BTKi”是指抑制布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶的化合物，包括野生型BTK和突变型BTK。BTK抑制剂和向受试者给药BTK抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的BTK抑制剂包括，但不限于伊鲁替尼、依伏替尼、替拉鲁替尼、司培替尼、波塞替尼、吡托布鲁替尼(LOXO-305)、阿卡替尼和泽布替尼。
如本文所用的术语“抗-CD20单克隆抗体”或“抗-CD20mAb”是指与CD20结合的化合物。抗-CD20单克隆抗体可以包括双特异性抗体(BsAb)。非限制性示例性的抗-CD20双特异性抗体是BsAb CD20/CD3。CD20是B细胞上的表面抗原，而CD3是T细胞表面上的抗原。抗-CD20单克隆抗体和向受试者给药抗-CD20单克隆抗体的方法是本领域已知的。非限制性示例性的抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、替伊莫单抗、替西坦、托西莫单抗、奥法木单抗、奥瑞利珠单抗和维妥组单抗。BsAb的示例性实例是莫妥珠单抗、戈利木单抗和RGN1979。
如本文所用的术语“烷化剂”是指用于治疗癌症的烷化剂，该烷化剂将烷基基团连接至DNA。非限制性示例性的烷化剂是马磷酰胺。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”是指用于治疗癌症的抑制II型拓扑异构酶的化合物。示例性的拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于多柔比星、依托泊苷、新生霉素、环丙沙星、替尼泊苷、HU-331、ICRF-187、ICRF-193和米多君。
如本文所用的术语“长春花生物碱”是指最初来源于长春花属植物的抗-有丝分裂和抗-微管生物碱试剂。示例性的长春花生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、长春胺醇、长春利定、长春布宁、长春西汀、米诺长春新碱、甲氧基米诺长春新碱、米诺长春新碱、蔓长春花胺、脱氧长春氨醇和长春胺。
如本文所用的术语“铂类药物”是指与DNA配位以干扰DNA修复的含铂试剂。示例性的铂类药物包括但不限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、二环铂、依铂、洛铂、米铂、奈达铂、吡铂(吡铂)、赛特铂(satraplatin)和四硝酸三铂。
如本文所用的术语“核苷抗癌剂”是指用于治疗癌症的核苷类似物。示例性核苷抗癌剂包括但不限于吉西他滨和阿糖胞苷。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”或“PIK3i”是指抑制磷酸肌醇3-激酶的化合物。PI3K抑制剂和向受试者给药PI3K的方法是本领域公知的。示例性的PI3K抑制剂包括但不限于库潘尼西、艾德拉尼(idelalisib)、度维利塞(duvelisib)、塔西利司(taselisib)、布帕尼西(buparlisib)、阿培利司(alpelisib)、厄布利塞、达托利司(dactolisib)和伏他西布。
如本文所用的术语“CDK4/6抑制剂”或“CDK4/6i”是指抑制两种类型的细胞周期蛋白依赖性激酶-CDK4和CDK6的化合物。CDK4/6抑制剂和向受试者给药CDK4/6抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的CDK4/6抑制剂包括但不限于阿贝西利、瑞博西尼和帕博西尼。
如本文所用的术语“CARM1抑制剂”或“CARM1i”是指抑制共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1的化合物。CARM1抑制剂和向受试者给药CARM1抑制剂的方法是本领域已知的。非限制性示例性的CARM1抑制剂是EZM2302。
如本文所用的术语“糖皮质激素受体激动剂”或“GR激动剂”是指活化糖皮质激素受体的化合物。糖皮质激素受体激动剂和向受试者给药糖皮质激素受体激动剂的方法是本领域已知的。参见Pufall,M.A.，Adv Exp Med Biol.872:315-333(2015)。示例性的糖皮质激素受体激动剂包括但不限于地塞米松、氢化可的松、皮质酮、泼尼松龙、甲泼尼龙、泼尼松、曲安西龙、马普拉科拉、环索奈德和(20S)-原人参三醇。在一个实施方式中，糖皮质激素受体激动剂是泼尼松。在另一个实施方式中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。
如本文所用的术语“免疫调节药物”或“IMiD”是指抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素6、免疫球蛋白G和/或VEGF的产生，和/或共刺激T细胞和NK细胞，和/或增加干扰素γ和白细胞介素2产生的化合物。免疫调节药物和向受试者给药免疫调节药物的方法是本领域已知的。示例性的免疫调节药物包括但不限于沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。在一个实施方式中，免疫调节药物是泊马度胺。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指阻断蛋白酶体的作用并因此防止促凋亡因子如p53蛋白降解的化合物。蛋白酶体抑制剂和向受试者给药蛋白酶体抑制剂的方法是本领域已知的。示例性蛋白酶体抑制剂包括但不限于硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。在一个实施方式中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”是指抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的化合物。Bcl-2抑制剂和向受试者给药Bcl-2抑制剂的方法是本领域已知的。Bcl-2抑制剂的示例包括但不限于navitoclax(ABT-263)、ABT-737、Sabutoclax、AT-1019(棉酚)、TW-37、维奈妥拉(ABT-199)、奥巴克拉(obatoclax)、HA14-1、A-1155463、A-1331852和WEHI-539。在一个实施方式中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
如本文所用的术语“多效性通路调节剂”是指与羟脑苷脂结合以促进蛋白质降解的化合物。多效性通路调节剂和向受试者给药多效性通路调节剂的方法是本领域已知的。参见例如Hagner et al.Blood 126:779-789(2017)。非限制性示例性的多效性通路调节剂是CC-122。
如本文所用的术语“XPO1抑制剂”是指输出蛋白-1(也称为染色体区域维持蛋白1同系物；CRM1)的抑制剂。XPO1抑制剂和向受试者给药XPO1抑制剂的方法是本领域已知的。参见Wang and Liu,Stem Cell Invest 6:6(2019)。非限制性示例性XPO1抑制剂是塞利尼索。
如本文所用的术语“组蛋白去乙酰化酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白去乙酰化酶的化合物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂和向受试者给药组蛋白去乙酰化酶抑制剂的方法是本领域已知的。参见例如Eckschlager et al.,Int.J.Mol.Sci.18:1414(2017)doi:10.3390/ijms18071414。示例性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括但不限于罗米地辛、贝利司他、帕比司他和伏立诺他。在一个实施方式中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
如本文所用的术语“EZH2抑制剂”是指抑制zeste同源物增强子2酶的化合物。EZH2抑制剂和向受试者给药EZH2抑制剂的方法是本领域已知的。参见例如Lue and Amengual,Curr Hematol Malig Rep 13:369–382(2018)。示例性的EZH2抑制剂包括但不限于他泽司他EPZ011989、EPZ005687、GSK126、PF-06821497和伐美妥司他。在一个实施方式中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
术语“DNA损伤修复酶的抑制剂”或“DNA修复酶抑制剂”是指抑制识别和校正DNA中的物理损伤的酶的化合物。参与DNA损伤反应途径并在癌症中频繁突变的酶包括但不限于由基因ATM、ATR、PAXIP、BRCA1、BRCA2、RAD51、FRC、XRCC1、PCNA、PARP1、ERCC1和MSH3编码的酶。
如本文所用的术语“ATM抑制剂”是指抑制共济失调毛细血管扩张突变激酶的化合物。ATM抑制剂和向受试者给药ATM抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的ATM抑制剂包括但不限于AZD0156、达克利司、KU-55933、CP-466722和AZD1390。
如本文所用的术语“ATR抑制剂”是指抑制共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白的化合物。ATR抑制剂和向受试者给药ATR抑制剂的方法是本领域已知的。示例性ATR抑制剂包括但不限于AZD6738、VX-803和elimusertib。
如本文所用的术语“Chk1抑制剂”是指抑制丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的化合物，丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶在人中由基因CHEK1编码。Chk1抑制剂和向受试者给药Chk1抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的Chk1抑制剂包括但不限于AZD7762、rabusertib、MK-8776、CHIR-124和PF-477736。
本文所用的术语“Wee1抑制剂”是指抑制属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的酪氨酸激酶的化合物，酪氨酸激酶在人中由基因Wee1编码。Wee1抑制剂和向受试者给药Wee1抑制剂的方法是本领域已知的。示例性Wee1抑制剂包括但不限于AZD1755。
如本文所用的术语“RAD51抑制剂”是指抑制DNA修复蛋白RAD51同系物1的化合物，DNA修复蛋白RAD51同系物1在人中由基因RAD51编码。RAD51抑制剂和向受试者给药RAD51抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的RAD51抑制剂包括但不限于B02和RI-1。
如本文所用的术语“PARP抑制剂”是指抑制聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白的化合物。示例性的PARP抑制剂包括但不限于奥拉帕尼、尼拉帕尼、鲁卡帕尼(rucaparib)和他拉唑帕尼。
如本文所用的术语“AKT抑制剂”是指抑制丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的化合物，丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶在人中由基因AKT1、AKT2和AKT3编码。AKT抑制剂和向受试者给药AKT抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的AKT抑制剂包括但不限于MK2206。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”是指抑制脾酪氨酸激酶的化合物，脾酪氨酸激酶在人中由基因SYK编码。SYK抑制剂和向受试者给药SYK抑制剂的方法是本领域已知的。示例性的SYK抑制剂包括但不限于tamatinib、福坦替尼、R406、MNS、lanraplenib、TAK-659、依托泊苷和BAY-61-3606。
如本文所用的术语“MEK抑制剂”是指抑制促丝裂原活化蛋白激酶的化合物。MEK抑制剂和向受试者给药MEK抑制剂的方法是本领域已知的。示例性MEK抑制剂包括但不限于曲美替尼、司美替尼和merdametinib。
四、治疗方法
在一个实施方式中，本公开涉及用于治疗受试者的疾病、病症或障碍的方法，所述受试者患有疾病、病症或障碍或处于患有所述疾病、病症或障碍的风险中，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本公开的化合物和第二治疗剂。
在另一个实施方式中，本公开涉及用于治疗受试者的疾病、病症或障碍的方法，所述受试者患有疾病、病症或障碍或处于患有所述疾病、病症或障碍的风险中，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂。
在一个实施方式中，所述疾病、病症或障碍响应于或由本公开的化合物对SETD2蛋白的抑制来介导。
在本文提供的治疗方法和用途中，本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂可以在以下条件中的一种或多种条件下：作为单独的药物组合物、以不同的周期、例如可以同时或依次、以不同的持续时间、不同的浓度、通过不同的给药途径等来联合给药。也可向癌症患者给药其他治疗剂，如抗癌剂。
在另一个实施方式中，本公开提供治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂的联合给药。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂联合给药以提供相加作用。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂联合给药以提供协同作用，例如本公开的化合物和第二治疗剂的联合治疗效果比每种药物单独使用的治疗效果更显著。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂和第三治疗剂联合给药。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂和第三治疗剂联合给药以提供相加作用。
在另一个实施方式中，本公开提供治疗受试者的疾病、障碍或病症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂和第三治疗剂联合给药以提供协同作用。
在另一个方面，本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括将治疗有效量的本公开的化合物与第二治疗剂和任选的第三治疗剂联合给药。虽然不限于特定机制，但在一些实施方式中，本公开的化合物通过抑制SETD2蛋白来治疗癌症。可治疗的癌症的示例包括但不限于表2中列出的癌症。
表2
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在另一个实施方式中，癌症是胰腺癌或食道癌。
在另一个实施方式中，癌症选自由以下各项组成的组：食管癌、肾癌、胃癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、中枢神经系统(CNS)癌、软组织癌、肺癌、乳腺癌、膀胱/泌尿道癌、头颈癌、前列腺癌、血液癌、胰腺癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
在另一个实施方式中，癌症或癌细胞是血液癌。示例性的血液癌包括但不限于表3中列出的癌症。
表3
急性淋巴细胞性白血病(ALL) 急性嗜酸性粒细胞白血病
急性髓性白血病(AML) 急性红白血病
慢性淋巴细胞白血病(CLL) 急性淋巴细胞白血病
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL) 急性巨核细胞白血病
多发性骨髓瘤(MM) 急性单核细胞白血病
霍奇金斯淋巴瘤(HL) 急性早幼粒细胞白血病
非霍奇金淋巴瘤(NHL) 急性髓性白血病
套细胞淋巴瘤(MCL) B细胞幼淋巴细胞白血病
边缘区B细胞淋巴瘤 B细胞淋巴瘤
脾边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤(FL) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM) T细胞淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 肥大细胞白血病
边缘区淋巴瘤(MZL) 成人T细胞白血病/淋巴瘤
毛细胞白血病(HCL) 侵袭性NK细胞白血病
伯基特淋巴瘤(BL) 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
里希特氏转化
在另一个实施方式中，癌症是多发性骨髓瘤。
在另一个实施方式中，多发性骨髓瘤的特征在于具有涉及14q32处的免疫球蛋白重链位点的染色体易位。在另一个实施方式中，染色体易位是t(4；14)易位，即多发性骨髓瘤是t(4；14)多发性骨髓瘤。
在另一个实施方式中，癌症是套细胞淋巴瘤。
在另一个实施方式中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种通过向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本发明化合物和第二治疗剂以及任选的第三治疗剂，来在上述癌症中体内调节蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
本公开还提供了以下具体实施方式。
实施方式1：一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的：
(a)式I化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1a选自由卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
Q1选自由-C(R1b)＝和-N＝组成的组；
Q2选自由-C(R1c)＝和-N＝组成的组；
Q3选自由-C(R1d)＝和-N＝组成的组；
条件是Q1、Q2或Q3中的至少一个分别为-C(R1b)＝、-C(R1c)＝或-C(R1d)＝；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基和烷氧基组成的组；
R1e选自由氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
是单键或双键；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基；
任选取代的杂芳基；任选取代的杂环基；任选取代的环烷基；(芳基)烷基；(杂芳基)烷基；(杂环基)烷基；(氨基)(芳基)烷基；(杂芳基)(芳基)烷基；(杂芳基)(杂环基)烷基；(杂芳基)(甲酰氨基)烷基；(杂芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(烷氧基羰基)烷基；(环烷基)烷基；(杂芳基)(氨基)烷基；(环烷基)(烷氧基羰基)烷基；(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基；(杂环基)(环烷基)烷基；(芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(羟基)烷基；(环烷基)(羟基)烷基；(羟基)烷基；任选取代的烷基；(芳基)(卤代烷基)烷基；(环烷基)(卤代烷基)烷基；(羟基)(卤代烷基)烷基和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；和
G2选自由氢和烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；或
(b)包括式I化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，或包括式I化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体的药物组合物；和
(c)第二治疗剂，
其中所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
实施方式2：根据实施方式1所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括BTK抑制剂。
实施方式3：根据实施方式2所述的方法，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
实施方式4：根据实施方式1-3中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
实施方式5：根据实施方式4所述的方法，其中，所述抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
实施方式6：根据实施方式1-5中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包含PI3K抑制剂。
实施方式7：根据实施方式6所述的方法，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
实施方式8：根据实施方式1-7中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
实施方式9：根据实施方式8所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
实施方式10：根据实施方式1-9中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括CARM1抑制剂。
实施方式11：根据实施方式10所述的方法，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302：
实施方式12：根据实施方式1-11中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
实施方式13：根据实施方式12所述的方法，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
实施方式14：根据实施方式1-13中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式15：根据实施方式14所述的方法，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊苷。
实施方式16：根据实施方式1-15中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
实施方式17：根据实施方式16所述的方法，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
实施方式18：根据实施方式1-17中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包含铂类药物。
实施方式19：根据实施方式所述的方法18，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
实施方式20：根据实施方式1-19中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
实施方式21：根据实施方式所述的方法20，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
实施方式22：根据实施方式1-21中任一项所述的方法，还包括向所述受试者给药治疗有效量的第三治疗剂，其中，所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
实施方式23：根据实施方式22所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
实施方式24：根据实施方式23所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松或泼尼松龙。
实施方式25：根据实施方式22-24中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
实施方式26：根据实施方式25所述的方法，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
实施方式27：根据实施方式22-26中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括蛋白酶体抑制剂。
实施方式28：根据实施方式所述的方法27，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式29：根据实施方式22-29中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包含Bcl-2抑制剂。
实施方式30：根据实施方式29所述的方法，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
实施方式31：根据实施方式22-30中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包含多效性通路调节剂。
实施方式32：根据实施方式31所述的方法，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
实施方式33：根据实施方式22-32中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
实施方式34：根据实施方式33所述的方法，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索。
实施方式35：根据实施方式22-34中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实施方式36：根据实施方式35所述的方法，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
实施方式37：根据实施方式22-36中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包含EZH2抑制剂。
实施方式38：根据实施方式37所述的方法，其中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
实施方式39：根据实施方式1所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括表4中列出的组合。
实施方式40：根据实施方式1所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括表5中列出的组合。
实施方式41：根据实施方式22所述的方法，其中，所述第二治疗剂和第三治疗剂包括表8中列出的组合。
实施方式42：根据实施方式1-21中任一项所述的方法，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂依次给药。
实施方式43：根据实施方式1-21中任一项所述的方法，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂同时给药。
实施方式44：根据实施方式22-43所述的方法，其中，本公开的化合物，所述第二治疗剂和所述第三治疗剂依次给药。
实施方式45：根据实施方式1-44中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有癌症。
实施方式46：根据实施方式45所述的方法，其中，所述癌症是表2的癌症中的任何一种或多种。
实施方式47：根据实施方式45所述的方法，其中，所述癌症是血液癌。
实施方式48：根据实施方式47所述的方法，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
实施方式49：根据实施方式48所述的方法，其中，所述血液癌是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方式50：根据实施方式49所述的方法，其中，所述血液癌是t(4；14)多发性骨髓瘤。
实施方式51：用于治疗受试者的癌症的式I的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，参见实施方式1，或包括式I化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述化合物或组合物与第二治疗剂联合用药，所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
实施方式52：根据实施方式51中所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包含BTK抑制剂。
实施方式53：根据实施方式52中所用的化合物或组合物，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
实施方式54：根据实施方式51-53中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
实施方式55：根据实施方式54中所用的化合物或组合物，其中，所述抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
实施方式56：根据实施方式51-55中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括PI3K抑制剂。
实施方式57：根据实施方式56中所用的化合物或组合物，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
实施方式58：根据实施方式51-57中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
实施方式59：根据实施方式58中所用的化合物或组合物，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
实施方式60：根据实施方式51-59中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括CARM1抑制剂。
实施方式61：根据实施方式60中所用的化合物或组合物，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302。
实施方式62：根据实施方式51-61中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
实施方式63：根据实施方式62中所用的化合物或组合物，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
实施方式64：根据实施方式51-63中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式65：根据实施方式64中所用的化合物或组合物，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊苷。
实施方式66：根据实施方式51-65中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
实施方式67：根据实施方式66中所用的化合物或组合物，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
实施方式68：根据实施方式51-67中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括铂类药物。
实施方式69：根据实施方式68中所用的化合物或组合物，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
实施方式70：根据实施方式51-69中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
实施方式71：根据实施方式70中所用的化合物或组合物，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
实施方式72：根据实施方式51-71中任一项所用的化合物或组合物，还包括给药到受试者的治疗有效量的第三治疗剂，其中所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
实施方式73：根据实施方式72中所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
实施方式74：根据实施方式73中所用的化合物或组合物，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松或泼尼松龙。
实施方式75：根据实施方式72-74中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
实施方式76：根据实施方式75中所用的化合物或组合物，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
实施方式77：根据实施方式72-76中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包含蛋白酶体抑制剂。
实施方式78：根据实施方式77中所用的化合物或组合物，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式79：根据实施方式72-79中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括Bcl-2抑制剂。
实施方式80：根据实施方式79中所用的化合物或组合物，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
实施方式81：根据实施方式72-80中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括多效性通路调节剂。
实施方式82：根据实施方式81中所用的化合物或组合物，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
实施方式83：根据实施方式72-82中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
实施方式84：根据实施方式73中所用的化合物或组合物，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索。
实施方式85：根据实施方式72-84中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实施方式86：根据实施方式75中所用的化合物或组合物，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
实施方式87：根据实施方式72-86中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述第三治疗剂包括EZH2抑制剂。
实施方式88：根据实施方式87中所用的化合物或组合物，其中所述EZH2抑制剂是他泽司他。
实施方式89：根据实施方式51中所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括表4中列出的组合。
实施方式90：根据实施方式51中所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂包括表5中列出的组合。
实施方式91：根据实施方式72中所用的化合物或组合物，其中，所述第二治疗剂和第三治疗剂包括表8中列出的组合。
实施方式92：根据实施方式51-71中任一项所用的化合物或组合物，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂依次给药。
实施方式93：根据实施方式51-71中任一项所用的化合物或组合物，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂同时给药。
实施方式94：根据实施方式72-93中所用的化合物或组合物，其中，本公开的化合物、所述第二治疗剂和所述第三治疗剂依次给药。
实施方式95：根据实施方式51-94中任一项所用的化合物或组合物，其中，所述受试者患有癌症。
实施方式96：根据实施方式95中所用的化合物或组合物，其中，所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式97：根据实施方式95中所用的化合物或组合物，其中，所述癌症是血液癌。
实施方式98：根据实施方式97中所用的化合物或组合物，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
实施方式99：根据实施方式98中所用的化合物或组合物，其中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方式100：根据实施方式99中所用的化合物或组合物，其中，所述血液癌是t(4；14)多发性骨髓瘤。
实施方式101：式I的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，参见实施方式I，或包括式I的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中，所述化合物或组合物与第二治疗剂联合用药，所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、或一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
实施方式102：根据实施方式101所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括BTK抑制剂。
实施方式103：根据实施方式102所述的用途，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
实施方式104：根据实施方式101-103中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
实施方式105：根据实施方式104所述的用途，其中，所述抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
实施方式106：根据实施方式101-105中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括PI3K抑制剂。
实施方式107：根据实施方式106所述的用途，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
实施方式108：根据实施方式101-107中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
实施方式109：根据实施方式108所述的用途，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
实施方式110：根据实施方式101-109中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括CARM1抑制剂。
实施方式111：根据实施方式110所述的用途，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302。
实施方式112：根据实施方式101-111中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
实施方式113：根据实施方式112所述的用途，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
实施方式114：根据实施方式101-113中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式115：根据实施方式114所述的用途，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊苷。
实施方式116：根据实施方式中任一项所述的用途51-115，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
实施方式117：根据实施方式116所述的用途，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
实施方式118：根据实施方式101-117中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括铂类药物。
实施方式119：根据实施方式118所述的用途，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
实施方式120：根据实施方式101-119中任一项所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
实施方式121：根据实施方式120所述的用途，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
实施方式122：根据实施方式101-121中任一项所述的用途，还包含待给药到所述受试者的治疗有效量的第三治疗剂，其中所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
实施方式123：根据实施方式122所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
实施方式124：根据实施方式123所述的用途，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松或泼尼松龙。
实施方式125：根据实施方式122-124中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
实施方式126：根据实施方式125所述的用途，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
实施方式127：根据实施方式122-126中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括蛋白酶体抑制剂。
实施方式128：根据实施方式127所述的用途，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式129：根据实施方式122-129中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括Bcl-2抑制剂。
实施方式130：根据实施方式129所述的用途，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
实施方式131：根据实施方式122-130中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括多效性通路调节剂。
实施方式132：根据实施方式131所述的用途，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
实施方式133：根据实施方式122-132中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
实施方式134：根据实施方式123所述的用途，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索。
实施方式135：根据实施方式122-134中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实施方式136：根据实施方式125所述的用途，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
实施方式137：根据实施方式122-136中任一项所述的用途，其中，所述第三治疗剂包括EZH2抑制剂。
实施方式138：根据实施方式137所述的用途，其中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
实施方式139：根据实施方式101所述的用途，其中，所述第二治疗剂包括表4中列出的组合。
实施方式140：根据实施方式101所述的用途，其中，所述第二治疗剂括表5中列出的组合。
实施方式141：根据实施方式122所述的用途，其中，所述第二治疗剂和第三治疗剂包括表8中列出的组合。
实施方式142：根据实施方式101-121中任一项所述的用途，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂依次给药。
实施方式143：根据实施方式101-121中任一项所述的用途，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂同时给药。
实施方式144：根据实施方式122-143所述的用途，其中，本公开的化合物、所述第二治疗剂和所述第三治疗剂依次给药。
实施方式145：根据实施方式101-144中任一项所述的用途，其中，所述受试者患有癌症。
实施方式146：根据实施方式145所述的用途，其中，所述癌症是表2中的癌症中任何一种或多种。
实施方式147：根据实施方式145所述的用途，其中，所述癌症是血液癌。
实施方式148：根据实施方式147所述的用途，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
实施方式149：根据实施方式148所述的用途，其中，所述血液癌是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤
实施方式150：根据实施方式149所述的用途，其中，所述血液癌是t(4；14)多发性骨髓瘤。
实施方式151：一种用于实施权利要求1-50中任一项所述的方法或权利要求51-150中任一项所述的用途的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)治疗有效量的式I化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，或(b)包括式I化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物；和(c)治疗有效量的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶的抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合，和任选地，(d)用于向受试者给药本公开的化合物或组合物和第二治疗剂的说明书。
实施方式152：根据实施方式151所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括BTK抑制剂。
实施方式153：根据实施方式所述的试剂盒152，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
实施方式154：根据实施方式151-153中任一项的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
实施方式155：根据实施方式所述的试剂盒154，其中，所述抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
实施方式156：根据实施方式中任一项所述的试剂盒，151-155，其中，所述第二治疗剂包括PI3K抑制剂。
实施方式157：根据实施方式所述的试剂盒156，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
实施方式158：根据实施方式151-157中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
实施方式159：根据实施方式158所述的试剂盒，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
实施方式160：根据实施方式151-159中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括CARM1抑制剂。
实施方式161：根据实施方式160所述的试剂盒，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302。
实施方式162：根据实施方式151-161中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
实施方式163：根据实施方式162所述的试剂盒，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
实施方式164：根据实施方式151-163中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式165：根据实施方式164所述的试剂盒，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊苷。
实施方式166：根据实施方式51-165中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
实施方式167：根据实施方式166所述的试剂盒，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
实施方式168：根据实施方式151-167中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括铂类药物。
实施方式169：根据实施方式168所述的试剂盒，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
实施方式170：根据实施方式151-169中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
实施方式171：根据实施方式170所述的试剂盒，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
实施方式172：根据实施方式151-171中任一项所述的试剂盒，还包括待给药到所述受试者的治疗有效量的第三治疗剂，其中所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
实施方式173：根据实施方式172所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
实施方式174：根据实施方式173所述的试剂盒，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松或泼尼松龙。
实施方式175：根据实施方式172-174中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
实施方式176：根据实施方式175所述的试剂盒，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
实施方式177：根据实施方式172-176中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括蛋白酶体抑制剂。
实施方式178：根据实施方式177所述的试剂盒，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式179：根据实施方式172-179中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括Bcl-2抑制剂。
实施方式180：根据实施方式179所述的试剂盒，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
实施方式181：根据实施方式172-180中任一项所述的试剂，其中，所述第三治疗剂包括多效性通路调节剂。
实施方式182：根据实施方式181所述的试剂盒，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
实施方式183：根据实施方式172-182中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
实施方式184：根据实施方式173所述的试剂盒，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索。
实施方式185：根据实施方式172-184中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实施方式186：根据实施方式185所述的试剂盒，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
实施方式187：根据实施方式172-186中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括EZH2抑制剂。
实施方式188：根据实施方式187所述的试剂盒，其中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
实施方式189：根据实施方式151所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括表4中列出的组合。
实施方式190：根据实施方式151所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括表5中列出的组合。
实施方式191：根据实施方式172所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂和第三治疗剂包括表8中列出的组合。
实施方式192：根据实施方式151-171中任一项所述的试剂盒，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂依次给药。
实施方式193：根据实施方式151-171中任一项所述的试剂盒，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂同时给药。
实施方式194：根据实施方式172-193所述的试剂盒，其中，本公开的化合物、所述第二治疗剂和所述第三治疗剂依次给药。
实施方式195：根据实施方式151-194中任一项所述的试剂盒，其中，所述受试者患有癌症。
实施方式196：根据实施方式195所述的试剂盒，其中，所述癌症是表2的癌症中的任何一种或多种。
实施方式197：根据实施方式195所述的试剂盒，其中，所述癌症是血液癌。
实施方式198：根据实施方式197所述的试剂盒，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
实施方式199：根据实施方式198所述的试剂盒，其中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
实施方式200：根据实施方式199所述的试剂盒，其中，所述血液癌是t(4；14)多发性骨髓瘤。
实施方式201：一种试剂盒包括(a)治疗有效量的式I化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，参见实施方式1，或(b)包括式I化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体的药物组合物；和(c)治疗有效量的第二治疗剂，其中所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶抑制剂、一种或多种SYK抑制剂，或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合物，和任选地，(d)向受试者给药本公开的化合物或组合物和第二治疗剂的说明书。
实施方式202：根据实施方式201所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括BTK抑制剂。
实施方式203：根据实施方式202所述的试剂盒，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
实施方式204：根据实施方式201-203中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
实施方式205：根据实施方式204所述的试剂盒，其中，所述抗-CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
实施方式206：根据实施方式201-205中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括PI3K抑制剂。
实施方式207：根据实施方式206所述的试剂盒，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
实施方式208：根据实施方式201-207中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
实施方式209：根据实施方式208所述的试剂盒，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
实施方式210：根据实施方式201-209中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括CARM1抑制剂。
实施方式211：根据实施方式210所述的试剂盒，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302。
实施方式212：根据实施方式201-211中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
实施方式213：根据实施方式212所述的试剂盒，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
实施方式214：根据实施方式201-213中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式215：根据实施方式214所述的试剂盒，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊苷。
实施方式216：根据实施方式51-215中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
实施方式217：根据实施方式216所述的试剂盒，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
实施方式218：根据实施方式201-217中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括铂类药物。
实施方式219：根据实施方式218所述的试剂盒，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
实施方式220：根据实施方式201-219中任一项所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
实施方式221：根据实施方式220所述的试剂盒，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
实施方式222：根据实施方式201-221中任一项所述的试剂盒，还包含待给药到所述受试者的治疗有效量的第三治疗剂，其中所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
实施方式223：根据实施方式222所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
实施方式224：根据实施方式223所述的试剂盒，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松或泼尼松龙。
实施方式225：根据实施方式222-224中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
实施方式226：根据实施方式225所述的试剂盒，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
实施方式227：根据实施方式222-226中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括蛋白酶体抑制剂。
实施方式228：根据实施方式227所述的试剂盒，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式229：根据实施方式222-229中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括Bcl-2抑制剂。
实施方式230：根据实施方式229所述的试剂盒，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
实施方式231：根据实施方式222-230中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括多效性通路调节剂。
实施方式232：根据实施方式231所述的试剂盒，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
实施方式233：根据实施方式222-232中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
实施方式234：根据实施方式223所述的试剂盒，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索
实施方式235：根据实施方式222-234中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
实施方式236：根据实施方式235所述的试剂盒，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
实施方式237：根据实施方式222-236中任一项所述的试剂盒，其中，所述第三治疗剂包括EZH2抑制剂。
实施方式238：根据实施方式237所述的试剂盒，其中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
实施方式239：根据实施方式201所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括表4中列出的组合。
实施方式240：根据实施方式201所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂包括表5中列出的组合。
实施方式241：根据实施方式222所述的试剂盒，其中，所述第二治疗剂和第三治疗剂包括表8中列出的组合。
实施方式242：根据实施方式201-221中任一项所述的试剂盒，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂依次给药。
实施方式243：根据实施方式201-221中任一项所述的试剂盒，其中，本公开的化合物和所述第二治疗剂同时给药。
实施方式244：根据实施方式222-243所述的试剂盒，其中，本公开的化合物、所述第二治疗剂和所述第三治疗剂依次给药。
实施方式245：根据实施方式201-244中任一项所述的试剂盒，其中，所述受试者患有癌症。
实施方式246：根据实施方式245所述的试剂盒，其中，所述癌症是表2的癌症中的任何一种或多种。
实施方式247：根据实施方式245所述的试剂盒，其中，所述癌症是血液癌。
实施方式248：根据实施方式247所述的试剂盒，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
实施方式249：根据实施方式248所述的试剂盒，其中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤
实施方式250：根据实施方式249所述的试剂盒，其中，所述血液癌是t(4；14)多发性骨髓瘤。
实施方式251：根据实施方式1-50中任一项所述的方法，根据权利要求51-100中任一项所述的所使用的化合物，根据权利要求101-150中任一项所述的用途，或根据实施方式151-250中任一项所述的试剂盒，其中是双键。
实施方式252：根据实施方式251所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式II的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式253：根据实施方式251或252所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中G1选自由以下各项组成的组：任选取代的C6-C10芳基；任选取代的5-至9-元杂芳基；任选取代的3-至10-元杂环基；任选取代的C6-C8环烷基；(5-至9-元杂芳基)C1-C6烷基；(5-至9-元杂芳基)(C6-10芳基)C1-C4烷基；(5-至9-元杂芳基杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基；和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式254：根据实施方式253所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式IV的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
Z4选自由-O-、-C(R28a)(R28b)-和-N(R23)-组成的组；或Z4不存在；
Z5选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；
R11a选自由任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和-N(R12b)C(＝O)R13c组成的组；
R12b选自由以下各项组成的组：氢、烷基、环烷基、杂环基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基；和
R13c选自由以下各项组成的组：烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基和(4-至8-元杂环基)氧基；
R23选自由氢和C1-C4烷基组成的组；和
R28a和R28b独立地选自由氢、烷基和卤素组成的组。
实施方式255：根据实施方式254所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式IV-A的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式256：根据实施方式254所述的方法、所使用化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式IV-B的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式257：根据实施方式254所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式IV-C的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式258：根据实施方式254所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是式IV-D的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式259：根据实施方式254-258中任一项所述的方法、所用的化合物、用途或试剂盒，其中：
R11a选自由以下各项组成的组：
(A)未取代的4-至14-元杂环基；
(B)取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：
(i)-N(R12a)C(＝O)R13a；(ii)-C(＝O)R13b；(iii)C1-C4烷基；(iv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(v)(羟基)C1-C4烷基；(vi)C1-C4卤代烷基；(vii)氨基；(vii)羟基；(viii)-N(R12a)S(＝O)2R24；(ix)-S(＝O)2R24；(x)未取代的C3-C6环烷基；(xi)取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基；(xii)未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：氨基、羟基和C1-C4烷基；(xiii)-C(＝N-R60)R61；和(xiv)-C(＝C-NO2)R64；
(C)未取代的5-至10-元杂芳基；
(D)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；
(E)C1-C6烷基；和
(F)-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12a和R12b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基，和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a、R13b和R13c各自独立地选自由以下各项组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)未取代的C3-C6环烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未取代的C6-C10芳基；(I)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(J)未取代的5-或6-元杂芳基；(K)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(L)未取代的4-至14-元杂环基；(M)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(N)氨基；(O)(氨基)烷基；(P)(C3-C6环烷基)氧基；和(Q)(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R60选自由氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)R62和-S(＝O)2R62组成的组；
R61选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R62选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R63a选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63b选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63a和R63b与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基；
R64选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63cR63d组成的组；
R63c选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63d选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63c和R63d与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式260：根据实施方式259所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
R12a选自由氢、C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基羟基和C1-C4烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；
R21选自由氢、-C(＝O)R13b、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、未取代的4-至14-元杂环基和-S(＝O)2R24组成的组；
R22是C1-C4烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基、和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R25选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R25b和R25c独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R26选自由以下各项组成的组：未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；和
R21a和R25a与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-至8-元杂环基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式261：根据实施方式259所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
R27a和R27b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R27c选自由以下各项组成的组：氢；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基；和-S(＝O)2R24组成的组；
R27d选自由氢；C1-C4烷基；和C1-C4卤代烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式262：根据实施方式261所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
/>
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式263：根据实施方式259所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式264：根据实施方式254-263中任一项所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中Z4是-CH2-，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式265：根据实施方式251-264中任一项所述的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中R1d是氟，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式266：根据实施方式251的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是表1中的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式267：根据实施方式251的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述化合物是表1B中的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方式268：根据实施方式1-50或251-267中任一项所述的方法，根据权利要求51-100或251-267中任一项所述的所使用的化合物，根据实施方式101-150或251-267中任一项所述的用途，或根据实施方式151-250或251-267中任一项的试剂盒，其中所述第二治疗剂包括DNA修复酶抑制剂。
实施方式269：根据实施方式268的方法、所使用的化合物、用途或试剂盒，其中所述DNA修复酶抑制剂是ATM抑制剂、ATR抑制剂、Chk1抑制剂、Wee1抑制剂、RAD51抑制剂、PARP抑制剂或AKT抑制剂。
实施方式270：根据实施方式1-50或251-269中任一项所述的方法，根据权利要求51-100或251-269中任一项所述的所使用的化合物，根据实施方式101-150或251-269中任一项所述的用途，或根据实施方式151-250或251-269中任一项所述的试剂盒，其中所述第二治疗剂包括SYK抑制剂。
实施方式271：根据实施方式1-50或251-270中任一项所述的方法，根据权利要求51-100或251-270中任一项所使用的化合物，根据实施方式101-150或251-270中任一项所述的用途，或根据实施方式151-250或251-270中任一项所述的试剂盒，其中所述第二治疗剂包含MEK抑制剂。
本公开的化合物可以以不存在任何其它组分的原料化学品的形式给药到受试者。本公开的化合物也可以作为含有与合适的药学上可接受的载体组合的化合物的药物组合物的一部分给药到受试者。这样的载体可以选自药学上可接受的赋形剂和助剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒介物”包括任何标准的药学载体、溶剂、表面活性剂或媒介物。合适的药学上可接受的媒介物包括水性媒介物和非水性媒介物。标准药物载体及它们的制剂描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第19版，1995年。包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物统称为“本公开的组合物”。
本公开范围内的药物组合物包括本公开的化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施方式中，本公开的化合物在组合物中以可有效实现其预期治疗目的的量存在。虽然个体需求可能不同，但确定每种化合物的最佳有效用量范围属于本领域的技术范畴。通常地，可向哺乳动物(如人类)以每天约0.0025至约1500mg/kg哺乳动物体重的剂量口服给药本公开的化合物，或等量的药学上可接受的盐或溶剂化物，以治疗特定病症。向哺乳动物给药本公开的化合物或其等效量的药学上可接受的盐或溶剂化物的有效口服剂量为约0.0025至约50mg/kg哺乳动物体重。肌内注射的剂量通常约为口服剂量的一半。
单位口服剂量可包含约0.01mg至约1g本公开的化合物，如约0.01mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.01mg至约100mg、0.01mg至约50mg，例如约0.1mg至约10mg的化合物。单位剂量可以每天给药一次或多次，例如作为1个或多个片剂或胶囊，每个含有约0.01mg至约1g的化合物，或等量的它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
本公开的化合物或包含本公开的化合物和任选的第二治疗剂的药物组合物可以给药到任何受试者，例如有需要的癌症患者，他们可能体验到本公开的化合物的有益效果。这些受试者中最主要的是哺乳动物，如人类和伴侣动物，尽管本公开不旨在如此限制。在一个实施方式中，受试者是人类。
本公开的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式给药。例如可以通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、鼻内、经粘膜、直肠、阴道内或口腔途径，或通过吸入给药。给药的剂量和给药途径将根据特定受试者的情况，并考虑诸如接受者的年龄、性别、健康和体重、待治疗的病症或障碍、同时进行的治疗种类(如果有的话)、治疗频率和希望达到的效果的性质等因素而变化。
在一个实施方式中，本公开的药物组合物可以口服给药。在另一个实施方式中，本公开的药物组合物可以口服给药并配制成片剂、锭剂、胶囊或口服液体制剂。在一个实施方式中，口服制剂包括含有本公开的化合物的挤压多颗粒。
可选地，本公开的药物组合物可经直肠给药，并配制成栓剂。
可选地，本公开的药物组合物可以通过注射给药。
可选地，本发明的药物组合物可以透皮给药。
可选地，本发明的药物组合物可以通过吸入或鼻内或经粘膜给药。
可选地，本发明的药物组合物可以通过阴道内途径给药。
本公开的药物组合物可包括约0.01wt％至99wt％，例如约0.25wt％至75wt％的本公开的化合物，例如约1wt％、约5wt％、约10wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％、约60wt％、约65wt％、约70wt％或约75wt％的本公开的化合物。
本公开的药物组合物以相对于当前的公开本身是已知的方法来制造，例如通过常规混合、制粒、糖衣丸制造、溶解、挤出或冻干工艺。因此，口服用药物组合物可以通过将活性化合物与固体辅料混合，在添加适当的辅助剂之后(如需要或必要)，任选地研磨所得混合物并加工颗粒混合物，从而获得片剂或药芯来获得。
合适的赋形剂包括填充剂，例如聚乙烯醇(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)，以及粘合剂如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入一种或多种崩解剂，例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
辅料通常是流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸芯具有耐胃液的合适包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可以使用合适的纤维素制剂，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可以在药片或药丸包衣中添加染料或颜料，例如用于识别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其它药物制剂的示例包括由明胶制成的推入式胶囊，或由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可以含有颗粒形式的化合物，其可以与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合，或是挤出的多颗粒形式。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，还可以添加稳定剂。
用于直肠给药的可能的药物制剂包括例如栓剂，栓剂由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯和石蜡烃等。也可以使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质材料如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃的组合组成。
用于肠胃外给药的合适制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐、碱性溶液或酸性溶液。可选地，活性化合物的悬浮液可以制备成油性悬浮液。适用于这种悬浮液的亲脂性溶剂或载体可包括脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性悬浮液可以含有一种或多种物质以增加悬浮液的粘度，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。悬浮液任选地含有稳定剂。
在一些实施方式中，本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂作为单一药物组合物的一部分联合给药到受试者。
在一些实施方式中，本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂分别联合给药到受试者，例如以两种或两种以上单独的药物组合物给药到受试者。例如，第二治疗剂可以包括BTK抑制剂、抗-CD20单克隆抗体、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂、长春花生物碱、铂类药物、核苷类抗癌药物、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂、CARM1抑制剂、DNA损伤修复酶的抑制剂、SYK抑制剂或MEK抑制剂中一种。在这种情况下，向受试者给药两种单独的药物组合物，其中一种包括本公开的化合物，另一种包括第二治疗剂。第二治疗剂可以包括BTK抑制剂、抗-CD20单克隆抗体、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂、长春花生物碱、铂类药物、核苷抗癌剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂、CARM1抑制剂、DNA损伤修复酶的抑制剂、SYK抑制剂或MEK抑制剂中的两种的组合。在这种情况下，向受试者给药三种单独的药物组合物，其中，一种包括本公开的化合物，一种包括第一种第二治疗剂，一种包括第二种第二治疗剂。同样地，如果第二治疗剂包括例如BTK抑制剂、抗-CD20单克隆抗体、化疗药物、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂、CARM1抑制剂、DNA损伤修复酶的抑制剂、SYK抑制剂或MEK抑制剂中的三种或三种以上的组合，则向受试者给药三种单独的药物组合物。单独的药物组合物可以以例如不同的周期、不同的持续时间和/或通过不同的给药途径给药到受试者。
在一些实施方式中，本公开的化合物在第二治疗剂之前给药到患者，例如如在给药第二治疗剂之前0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周给药到患者。
在一些实施方式中，本公开的化合物在第二治疗剂之后给药，例如在给药第二治疗剂后0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周给药。
在一些实施方式中，本公开的化合物和第二治疗剂同时给药。
在一些实施方式中，本公开的化合物和第二治疗剂同时给药，但给药时间表不同，例如本公开的化合物每天给药，而第二治疗剂则例如每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给药。
本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂可以以任何顺序给药到受试者。例如本公开的化合物可以在第二治疗剂和第三治疗剂之前给药，本公开的化合物可以在第二治疗剂之前和第三治疗剂之后给药，本发明的化合物可以在第二治疗剂和第三治疗剂之后给药，等等。
在实践中，医生确定最适合各个患者的实际用药方案，用药方案根据特定患者的年龄、体重和反应而变化。
在另一个实施方式中，本公开提供了包括本公开的化合物(或包括本公开的化合物的组合物)的试剂盒，其包装方式便于使用本公开的方法。
在一个实施方式中，所述试剂盒包括包装在容器(如密封瓶或器皿)中的本公开的化合物(或包括本公开的化合物的组合物)，容器上贴有标签或试剂盒中包含标签，标签上描述使用本化合物或组合物来实施本公开的方法。在一个实施方案中，化合物或组合物以单位剂型包装。所述试剂盒还可以包括一个适合按照预定给药途径来给药所述组合物的装置。所述试剂盒还可包括第二治疗剂。在一些实施方式中，所述试剂盒包括作为单独药物组合物的本公开的化合物和第二治疗剂。
五、生物标记物
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗患有癌症(如多发性骨髓瘤)的受试者的方法，该方法包括(a)确定取自受试者的生物样本中是否存在生物标志物；和(b)如果生物样本中存在生物标志物，则向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物和第二治疗剂。参见Goossens et al.,Transl Cancer Res.4:256-269(2015)；Kamel and Al-Amodi,Genomics Proteomics Bioinformatics15:220-235(2017)；以及Konikova and Kusenda,Neoplasma 50:31-40(2003)。
生物标志物包括但不限于癌症(如多发性骨髓瘤)中的染色体易位、细胞和WHSC1/NSD2/MMSET表达。在一个实施方式中，生物标志物的可测量方面是其表达状态。在一个实施方式中，生物标志物的可测量方面是其突变状态。
在一个实施方式中，生物标志物是WHSC1/NSD2/MMSET的表达，与另一种表型状态(如正常的未患病的受试者或没有过表达WHSC1/NSD2/MMSET的癌症患者)相比，WHSC1/NSD2/MMSET的表达在一种表型状态的受试者(如患有血液癌的受试者)中存在差异。在一个实施方式中，生物标志物是WHSC1/NSD2/MMSET的过表达。
生物标志物标准可以预先确定、同时测定或在从受试者获得生物样本之后测定。例如用于本文所描述的方法的生物标志物标准可包括来自未患癌症受试者样本的数据；来自患有癌症(如未转移的乳腺癌)的受试者样本的数据；以及来自患有癌症(如已转移的乳腺癌)的受试者样本的数据。可以进行比较以建立不同类别受试者(如患病与未患病的受试者)的预定阈值生物标志物标准。这些标准可以在同一检测中运行，也可以是以前检测的已知标准。
如果生物标志物的平均或中值表达或突变水平在组之间计算为不同，即较高或较低，则该生物标记物在不同表型状态组之间存在差异。因此，生物标记物可指示受试者(如癌症患者)属于一种或另一种表型状态。
确定患者体内生物标志物的表达水平或突变状态可采用本领域已知的多种方法中的任何一种。本领域已知的用于定量特定蛋白质和/或检测患者或生物样本中WHSC1/NSD2/MMSET表达和/或染色体易位或任何其他生物标记物表达或突变水平的任何方法均可用于本公开的方法中。示例包括但不限于PCR(聚合酶链式反应)或RT-PCR、流式细胞术、Northern印迹、Western印迹、ELISA(酶联免疫吸附测定)、RIA(放射免疫测定)、RNA表达的基因芯片分析、免疫组织化学或免疫荧光。例如参见Slagle et al.,Cancer 83:1401(1998)；Hudlebusch et al.,,Clin Cancer Res 17:2919-2933(2011)。本公开的某些实施方式包括其中测定生物标志物RNA表达(转录)的方法。本公开的其他实施方式包括其中测定生物样本中的蛋白质表达的方法。例如参见Harlow et al.,Antibodies:ALaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY,(1988)；Ausubel etal.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley&Sons,New York 3rdEdition,(1995)；Kamel and Al-Amodi,Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235(2017)。为了进行Northern印迹或RT-PCR分析，需要使用无RNA酶技术从肿瘤组织样本中分离RNA。这些技术在本领域中是公知的。
在本公开的一个实施方式中，从患者获取生物样本，并测定生物样本以确定生物标志物表达或突变状态。
在一个实施方式中，本公开提供了治疗患有癌症(如多发性骨髓瘤)的受试者的方法，包括：(a)确定取自受试者的生物样本中是否存在染色体易位；以及(b)如果所述生物样本中存在染色体易位，则向所述受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂。
在另一个实施方式中，本公开提供了治疗患有癌症(如多发性骨髓瘤)的受试者的方法，包括向患有染色体易位的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂。
在另一个实施方式中，本公开提供了一种方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂，其中：(a)所述受试者患有多发性骨髓瘤；和(b)所述多发性骨髓瘤的特征在于具有染色体易位。
在任何上述实施方式中，所述染色体易位是t(4；14)易位。
在一个实施方式中，本公开提供了治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定在取自受试者的生物样本中是否存在WHSC1/NSD2/MMSET的过表达；以及(b)如果生物样本中存在WHSC1/NSD2/MMSET的过表达，则向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂。
在一个实施方式中，本公开提供了治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的方法，所述方法包括：如果受试者中存在WHSC1/NSD2/MMSET的过表达，则向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂。
在另一个实施方式中，本公开提供了一种方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物、第二治疗剂和任选的第三治疗剂，其中：(a)受试者患有多发性骨髓瘤；和(b)多发性骨髓瘤的特征在于具有WHSC1/NSD2/MMSET的过表达。
六、定义
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”是指-Cl、-F、-Br、或-I。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的直链或支链脂族烃，即C1-C12烷基，或指定的碳原子数，例如C1烷基(如甲基)，C2烷基(如乙基)等。在一个实施方式中，烷基是C1-C10烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C3烷基，即甲基、乙基、丙基或异丙基。非限制示例性的C1-C12烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的烷基基团，其中每个取代基独立地为硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、-N(R56a)C(＝N-R60)R61、-N(R56a)C(＝C-NO2)R64、-C(＝N-R60)R61或-C(＝C-NO2)R64；其中：
R56a是氢或烷基；
R56b是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的杂芳基；
R56c是氢或烷基；
R56d是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R56e是烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的杂芳基；
R57是卤代烷基、氨基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、(C3-C6环烷基)氧基或(4-至8-元杂环基)氧基；
R58是卤代烷基、任选取代的环烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；
R60选自由氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)R62和-S(＝O)2R62组成的组；
R61选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R62选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R63a选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63b选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63a和R63b与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基；
R64选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63cR63d组成的组；和
R63c选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63d选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63c和R63d与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基。
在一个实施方式中，任选取代的烷基是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的烷基，其中每个取代基独立地为硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e或-S(＝O)2R58。
在另一个实施方式中，任选取代的烷基是被二个取代基取代的烷基。在另一个实施方式中，任选取代的烷基是被一个取代基取代的烷基。在另一个实施方式中，任选取代的烷基是任选取代的C1-C6烷基。在另一个实施方式中，任选取代的烷基是任选取代的C1-C4烷基。在一个实施方式中，任选取代的烷基是任选取代的是C1或C2烷基。非限制性示例性的任选取代的烷基基团包括-CH(CO2Me)CH2CO2Me和-CH(CH3)CH2N(H)C(＝O)O(CH3)3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有1个、2个或3个碳-碳双键的烷基。在一个实施方式中，烯基是C2-C6烯基。在另一个实施方式中，烯基是C2-C4烯基。在另一个实施方式中，烯基具有一个碳碳双键。非限制性的示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指未被取代或被1个、2个或3个取代基取代的烯基基团，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(例如烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。非限制性示例性的任选取代的烯基基团包括-CH＝CHPh。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有1个、2个或3个碳-碳三键的烷基基团。在一个实施方式中，炔基具有1个碳-碳三键。在另一个实施方式中，炔基是C1-C6炔基。在另一个实施方式中，炔基是C2-C4炔基。在另一个实施方式中，炔基具有1个碳-碳三键。非限制性示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的炔基，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(如烷基氨基、二烷基氨基)、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂环基。非限制性示例性的任选取代的炔基基团包括-CH≡CHPh。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被1个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基基团。在一个实施方式中，烷基被1个、2个或3个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方式中，烷基被1个、2个或3个氟原子取代。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基基团是C1或C2烷基。非限制性示例性的卤代烷基基团包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基，1,1-二氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，3,3,3-三氟丙基，4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”或“(羟基)烷基”是指被1个、2个或3个羟基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。在另一个实施方式中，羟基烷基是单羟烷基基团，即被1个羟基基团取代的烷基。在另一个实施方式中，羟基烷基基团是二羟烷基基团，即被2个羟基基团取代的烷基。非限制性示例性的(羟基)烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟基丙基和羟基丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指与末端氧原子连接的烷基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基基团。非限制性示例性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指与末端氧原子连接的卤代烷基基团。在一个实施方式中，卤代烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，卤代烷基基团是C1-C4卤代烷基基团。非限制性示例性的卤素烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指与末端硫原子相连的烷基基团。在一个实施方式中，烷基基团是C1-C4烷基基团。非限制性示例性的烷硫基基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”或“(烷氧基)烷基”是指被一个烷氧基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，烷氧基是C1-C6烷氧基。在另一个实施方式中，烷氧基是C1-C4烷氧基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1至10个碳原子和至少2个杂原子的稳定的直链或支链烃基，杂原子可以是相同或不同的，选自O、N或S，其中硫原子可以任选地被氧化。杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置或杂烷基与分子的其余部分连接的位置。在一个实施方式中，杂烷基含有2个氧原子。在另一个实施方式中，杂烷基含有1个氧原子和1个氮原子。在另一个实施方式中，杂烷基含有2个氮原子。非限制性示例性的杂烷基基团包括-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2OCH3和-OCH2CH2OCH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和的和部分不饱和的烷基，如含有1个或2个双键，含有3-12个碳原子的单环、双环或三环脂族烃，即C3-12环烷基，或具有指定的碳原子数，如C3环烷基(如环丙基)，C4环烷基(如环丁基)等。在一个实施方式中，环烷基是双环的，即它具有2个环。在另一个实施方式中，环烷基是单环的，即它具有一个环。在另一个实施方式中，环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方式中，环烷基是C3-6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方式中，环烷基是C5环烷基，即环戊基。在另一个实施方式中，环烷基是C6环烷基，即环己基。非限制性示例性的C3-12环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、正丙基、萘烷、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的环烷基基团，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、-OR59、-N(R56a)C(＝N-R60)R61、-N(R56a)C(＝C-NO2)R64、-C(＝N-R60)R61或-C(＝C-NO2)R64；其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58、R60、R61、R64如与术语“任选取代的烷基”相关的来定义，并且R59是(羟基)烷基或(氨基)烷基。非限制性示例性的任选取代的环烷基基团包括3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基、3-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基、3-吗啉环己基和3-(嘧啶-5-基)环己基。在一个实施方式中，所述任选取代的环烷基是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的环烷基，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58和-OR59。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基”是指饱和的和部分不饱和的，如含有1个或2个双键的含有3至14个环成员的单环、双环或三环基团，即3-至14-元杂环基，其包含1、2、3或4个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。每个硫原子独立地被氧化得到亚砜即S(＝O)，或砜，即S(＝O)2。
术语杂环基包括其中一个或多个-CH2-基团被1个或多个-C(＝O)-基团取代的基团，包括环状脲基基团，如咪唑烷基-2-酮、环状酰胺基基团，如吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮和环状氨基甲酸酯基，如噁唑烷基-2-酮。
术语杂环基还包括具有稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的基团，如二氢吲哚、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓，或1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂卓-2-酮。
在一个实施方式中，杂环基是含有一个环和1个或2个氧原子(如四氢呋喃或四氢吡喃)，或1个或2个氮原子(如吡咯、哌啶或哌嗪)，或1个氧原子和1个氮原子(如吗啉)，和任选地一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团替代(如吡咯烷-2-酮或哌嗪-2-酮)的4-至8-元环状基团。在另一个实施方式中，杂环基团是含有一个环和1个或2个氮原子和，任选地一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团替代的5-至8-元环状基团。在另一个实施方式中，杂环基团是含有一个环和1个或2个氮原子和，任选地一个-CH2-基团被一个-C(＝O)-基团替代的5-或6-元环状基团。在另一个实施方式中，杂环基团是含有2个环和1个或2个氮原子的8-至12-元环状基团。杂环基可以通过任何可用的碳或氮原子与分子的其余部分连接。非限制性示例性的杂环基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指未取代的或被1-4个取代基取代的杂环基团，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、-OR59、-N(R56a)C(＝N-R60)R61、-N(R56a)C(＝C-NO2)R64、-C(＝N-R60)R61或-C(＝C-NO2)R64；其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58、R59、R60、R61和R64如与术语“任选取代的环烷基”相关的来定义。取代可以发生在杂环基的任何可用的碳或氮原子上。在一个实施方式中，任选取代的杂环基是未取代的或被1-4个取代基取代的，其中每个取代基独立地为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59。
非限制性示例性的任选取代的杂环基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族环系统，即C6-C14芳基。非限制性示例性的芳基基团包括苯基(英文缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、奥基(azulenyl)、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施方式中，芳基基团是苯基或萘基。在另一个实施方式中，芳基基团是苯基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指未取代的或被1-5个取代基取代的芳基，其中所述取代基各自独立为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、-OR59、-N(R56a)C(＝N-R60)R61、-N(R56a)C(＝C-NO2)R64、-C(＝N-R60)R61或-C(＝C-NO2)R64；其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58、R59、R60、R61和R64如与术语“任选取代的环烷基”相关的来定义。在一个实施方式中，任选取代的芳基是未取代的或被1-5个取代基取代的，其中所述取代基各自独立为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58或-OR59。
在一个实施方式中，任选取代的芳基是任选取代的苯基。在另一个实施方式中，任选取代的苯基有4个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的苯基有3个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的苯基有2个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的苯基有1个取代基。非限制性示例性的任选取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基异丙醇-2-胺。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基和稠合的任选取代的杂环基的芳基基团。非限制性的示例包括：2,3-二氢-1H-茚-1-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,3,4,5-四氢-2H-苯并[c]氮杂卓-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基和2-氧-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-1-基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有5至14个环成员的单环和双环芳族环系统，即5至14元杂芳基，其包含1、2、3或4个杂原子。每个杂原子独立地为氧、硫或氮。在一个实施方式中，杂芳基具有3个杂原子。在另一个实施方式中，杂芳基具有2个杂原子。在另一个实施方式中，杂芳基具有1个杂原子。在另一个实施方式中，杂芳基是5-至10-元杂芳基。在另一个实施方式中，杂芳基具有5个环原子，如噻吩基，具有4个碳原子和1个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方式中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，具有五个碳原子和一个氮原子的6元杂芳基。非限制性示例性的杂芳基基团包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、咕吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、和吩噁嗪(phenoxazinyl)基。在一个实施方式中，杂芳基选自噻吩基(如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(如1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(如2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。术语杂芳基还包括N-氧化物。非限制性示例性的N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指未取代的或被1-4个取代基取代的杂芳基，其中所述取代基独立为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、-OR59、-N(R56a)C(＝N-R60)R61、-N(R56a)C(＝C-NO2)R64、-C(＝N-R60)R61或-C(＝C-NO2)R64；其中R56a、R56b、R56c、R56d、R56e、R57、R58、R59、R60、R61和R64如与术语“任选取代的环烷基”相关的来定义。在一个实施方式中，任选取代的杂芳基是未取代的或被1-4个取代基取代的，其中所述取代基独立为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(如-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、羟烷基氨基、或(杂环基)烷基氨基)、杂烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-N(R56a)C(＝O)R56b、-N(R56c)S(＝O)2R56d、-C(＝O)R57、-S(＝O)R56e、-S(＝O)2R58、或-OR59。
在一个实施方式中，任选取代的杂芳基有2个取代基。在另一个实施方式中，任选取代的杂芳基有1个取代基。任何可用的碳原子或氮原子都可以被取代。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”是指与末端氧原子连接的任选取代的芳基。非限制性示例性的芳氧基基团是PhO-。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳氧基”是指与末端氧原子连接的任选取代的杂芳基。非限制性示例性的杂芳氧基基团是吡啶基-O-。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”是指与末端氧原子连接的芳烷基。非限制性示例性的芳烷氧基基团是PhCH2O-。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)氧基”是指与末端氧原子连接的环烷基基团。非限制性示例性的环烷基氧基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)氧基”是指与末端氧原子连接的杂环基团。非限制性示例性的(杂环基)氧基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指被1个、2个或3个氰基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基是被1个氰基基团取代的。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的(氰基)烷基基团包括-CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CN。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指被1个任选取代的环烷基基团取代的烷基。在一个实施方式中，环烷基基团是任选取代的C3-C6环烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(环烷基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR50aR50b的基团，其中R50a和R50b各自独立为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；或R50a和R50b与它们所连接的氮一起形成3-至8-元任选取代的杂环基团。非限制性示例性的磺酰胺基基团包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基基团取代的羰基基团，即-C(＝O)-。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的烷基羰基基团是-COCH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选取代的芳基基团取代的羰基基团，即-C(＝O)-。非限制性示例性的芳基羰基基团是-COPh。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被烷基基团取代的磺酰基基团，即-SO2-。非限制性示例性的烷基磺酰基基团是-SO2CH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任选取代的芳基基团取代的磺酰基基团，即-SO2-。非限制性示例性的芳基磺酰基基团是-SO2Ph。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被-SH基团取代的烷基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“脲基”是指式-NR51a-C(＝O)-NR51bR51c的基团，其中R51a是氢或烷基；和R51b和R51c各自是独立为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或R51b和R51c与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选取代的杂环基团。非限制性示例性的脲基基团包括-NH-C(C＝O)-NH2和-NH-C(C＝O)-NHCH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“胍基”是指式-NR52a-C(＝NR53)-NR52bR52c的基团，其中R52a是氢或烷基；R52b和R53c各自独立为氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；或R52b和R52c与它们所连接的氮一起形成4-至8-元任选取代的杂环基团；R53是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰氨基或磺酰胺基。非限制性示例性的胍基基团包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2和-NH-C(C＝NH)-NHCH3。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被1个、2个或3个任选取代的杂环基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基被1个任选取代的5-至8-元杂环基团取代。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。杂环基团能够通过碳原子或氮原子连接至烷基基团。非限制性示例性的(杂环基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指式-NR54a-C(＝O)-OR54b的基团，其中R54a是氢或烷基，R54b是氢、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。非限制性示例性的氨基甲酸酯基团是-NH-(C＝O)-OtBu。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指被1个或2个任选取代的杂芳基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基基团被1个任选取代的5-至14-元杂芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基基团被2个任选取代的5-至14-元杂芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基基团被1个任选取代的5-至9-元杂芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基基团被2个任选取代的5-至9-元杂芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基基团被1个任选取代的5-或6-元杂芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基基团被2个任选取代的5-或6-元杂芳基基团取代。在一个实施方式中，烷基基团是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基基团是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基基团是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂芳基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(芳基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个任选取代的芳基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团或任选取代的萘基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(芳基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(杂环基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个任选取代的杂环基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，杂环基是任选取代的5-至8-元杂环基。在另一个实施方式中，杂环基是任选取代的5-或6-元杂环基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(杂环基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(甲酰氨基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个甲酰氨基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C3烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(甲酰氨基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰氨基”是指式-C(＝O)NR55aR55b的基团，其中R55a和R55b各自独立为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、卤代烷基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基；或R55a和R55b与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元任选取代的杂环基团。非限制性示例性的甲酰氨基基团包括：吗啉-4-羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N-(1-甲基吡啶-4-基)氨基羰基、4-甲基哌嗪-1-羰基、N-(3-氨基环戊基)氨基羰基、N-(吡啶-3-基)氨基羰基和N-(四氢呋喃-3-基)氨基羰基。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(环烷基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个任选取代的环烷基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C3烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(C3-C6环烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳基)(烷氧基羰基)烷基”是指被1个任选取代的芳基基团和1个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团或任选取代的萘基基团。在另一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(芳基)(烷氧基羰基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被C1-C6烷氧基基团取代的羰基基团，即-C(＝O)-。在一个实施方式中，烷氧基基团是C1-C4烷氧基。在另一个实施方式中，烷氧基基团是C1-C3烷氧基。非限制性示例性的烷氧基羰基基团包括-CO2Me和-CO2Et。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(氨基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个氨基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(氨基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)(烷氧基羰基)烷基”是指被1个任选取代的环烷基基团和1个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(环烷基)(烷氧基羰基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基”是指被1个任选取代的杂芳基基团和1个烷氧基羰基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-至9-元杂芳基基团。在另一个实施方式中，杂芳基是任选取代的5-或6-元杂芳基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)(环烷基)烷基”是指被1个任选取代的杂环基团和1个任选取代的环烷基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，杂环基是任选取代的5-至8-元杂环基。在另一个实施方式中，杂环基是任选取代的5-或6-元杂环基。在一个实施方式中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(杂环基)(环烷基)烷基基团是：
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如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳基)(环烷基)烷基”是指被1个任选取代的芳基基团和1个任选取代的环烷基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团或任选取代的萘基基团。在另一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团。在一个实施方式中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(芳基)(环烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“(芳基)烷基”是指被1个、2个或3个任选取代的芳基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基被1个任选取代的芳基基团取代。在另一个实施方式中，烷基被2个任选取代的芳基基团取代。在一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基或任选取代的萘基。在另一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(芳基)烷基基团包括苄基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳基)(羟基)烷基”是指被1个任选取代的芳基基团和1个羟基基团取代的烷基。在一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团或任选取代的萘基基团。在另一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(芳基)(羟基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)(羟基)烷基”是指被1个任选取代的环烷基基团和1个羟基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，环烷基基团是任选取代的C3-C6环烷基基团。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(环烷基)(羟基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷氧基羰基)烷基”是指被1个或2个烷氧基羰基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(烷氧基羰基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳基)(卤代烷基)烷基”是指被1个任选取代的芳基基团和1个卤代烷基基团取代的烷基。在一个实施方式中，芳基是任选取代的基团或任选取代的萘基。在另一个实施方式中，芳基是任选取代的苯基。在一个实施方式中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(芳基)(卤代烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)(卤代烷基)烷基”是指被1个任选取代的环烷基基团和1个卤代烷基基团取代的烷基。在一个实施方式中，环烷基是任选取代的C3-C6环烷基。在一个实施方式中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(环烷基)(卤代烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(羟基)(卤代烷基)烷基”是指被1个羟基基团和1个卤代烷基基团取代的烷基。在一个实施方式中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(羟基)(卤代烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基”是指被1个烷氧基羰基基团和1个卤代烷基基团取代的烷基。在一个实施方式中，卤代烷基是C1-C4卤代烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(甲酰氨基)烷基”是指被甲酰氨基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(甲酰氨基)烷基基团包括-CH2C(＝O)NH2、-C(H)(CH3)C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)N(H)CH3和-CH2C(＝O)N(CH3)2。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(羧基)烷基”是指被-C(＝O)OH取代的烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1或C2烷基。非限制性示例性的(羧基)烷基基团是-CH2CO2H。
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(羟基)烷基”是指被1个羟基基团和1个氨基基团取代的烷基。在一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的(氨基)(羟基)烷基基团是：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(芳基)烷基”是指被1个氨基基团和1个任选取代的芳基基团取代的烷基基团。在一个实施方式中，氨基基团是-NH2、烷基氨基或二烷基氨基。在一个实施方式中，芳基基团是任选取代的苯基。在一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的(氨基)(芳基)烷基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指式-NR55aR55b的基团，其中R55a和R55b独立为氢、任选取代的烷基、卤代烷基、(羟基)烷基、(烷氧基)烷基、(氨基)烷基、杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(芳基)烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。
在一个实施方式中，氨基是-NH2。
在另一个实施方式中，所述氨基是“烷基氨基”，即氨基基团其中R55a是C1-6烷基且R55b是氢。在一个实施方式中，R55a是C1-C4烷基。非限制性示例性的烷基氨基基团包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
在另一个实施方式中，所述氨基是“二烷基氨基”，即氨基基团其中R55a和R55b各自独立是C1-6烷基。在一个实施方式中，R55a和R55b各自独立是C1-C4烷基。非限制性示例性的二烷基氨基基团包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
在另一个实施方式中，氨基是“羟烷基氨基”，即氨基基团其中R55a是(羟基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，氨基是“环烷基氨基”，即氨基基团中R55a是任选取代的环烷基且R55b是氢或C1-C4烷基。
在另一个实施方式中，氨基是“芳烷基氨基”，即氨基基团中R55a是芳烷基且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性示例性的芳烷基氨基基团包括-N(H)CH2Ph、-N(H)CHPh2和-N(CH3)CH2Ph。
在另一个实施方式中，氨基是“(环烷基)烷基氨基”，即氨基基团中R55a是(环烷基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性示例性的(环烷基)烷基氨基基团包括：
在另一个实施方式中，所述氨基是“(杂环基)烷基氨基”，即氨基基团中R55a是(杂环基)烷基且R55b是氢或C1-C4烷基。非限制性示例性的(杂环基)烷基氨基基团包括：
如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被1个氨基基团取代的烷基。在一个实施方式中，氨基基团是-NH2。在一个实施方式中，氨基基团是烷基氨基。在另一个实施方式中，氨基基团是二烷基氨基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C6烷基。在另一个实施方式中，烷基是C1-C4烷基。非限制性示例性的(氨基)烷基基团包括-CH2NH2、CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、CH2N(H)环丙基、-CH2N(H)环丁基和-CH2N(H)环己基，和-CH2CH2CH2N(H)CH2Ph和-CH2CH2CH2N(H)CH2(4-CF3-Ph)。
本公开内容涵盖通过用具有不同原子质量或质量数的原子替换1个或多个原子来进行同位素标记(即放射性标记)的任何本公开的化合物。可以引入所公开的化合物中的同位素示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。在一个实施方式中，提供了一种组合物，其中本公开的化合物中某一位置上的原子基本上全部被具有不同原子质量或质量数的原子所取代。在另一个实施方式中，提供了一种组合物，其中本公开的化合物中的某一位置的部分原子被取代，即本公开的化合物在某一位置富集了具有不同原子质量或质量数的原子。同位素标记的本公开的化合物可以通过本领域已知的方法制备。
本公开的化合物可能含有1个或多个不对称中心，并且因此可能产生对映体、非对映体和其他立体异构体。本公开涵盖所有这些可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的使用。根据本公开，可以按照本领域已知的方法分离各个对映体。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则应包括E和Z两种几何异构体。所有互变异构体也涵盖在本公开中。
如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的总称，该异构体仅在它们的原子的空间取向上不同。立体异构体包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体，但彼此不是镜像(非对映体)。
术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映异构体”是指不能与其镜像叠加，并且因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面朝一个方向旋转，而其镜像化合物使偏振光平面朝相反方向旋转。
术语“外消旋”是指对映体等量混合物，该混合物无光学活性。在一个实施方案中，本公开的化合物是外消旋的。
术语“绝对构型”指手性分子实体(或基团)的原子的空间排列及其立体化学描述，如R或S。
除非另有说明，否则本说明书中使用的立体化学术语和惯例旨在与Pure&Appl.Chem 68:2193(1996)中的描述一致。
术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体与另一种对映体相比的含量。对于R和S对映体的混合物，对映体过量百分比的定义是│R-S│*100，其中R和S分别是混合物中对映体各自的摩尔分数或重量分数，使得R+S＝1。在已知手性物质的旋光度的情况下，对映体过量百分比定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映体混合物的旋光度，[α]max是纯对映体的旋光度。对映体过量的测定可采用多种分析技术，包括核磁共振(NMR)光谱法、手性柱色谱法或光学偏振测定法。
在一个实施方式中，具有一个或多个手性中心的本公开的化合物是对映体富集的，例如ee为约5％或更高。在另一个实施方式中，ee为约10％。在另一个实施方式中，ee为约20％。在另一个实施方式中，ee为约30％。在另一个实施方式中，ee为约40％。在另一个实施方式中，ee为约50％。在另一个实施方式中，ee为约60％。在另一个实施方式中，ee为约70％。在另一个实施方式中，ee为约80％。在另一个实施方式中，ee为约85％。在另一个实施方式中，ee为约90％。在另一个实施方式中，ee为约91％。在另一个实施方式中，ee为约92％。在另一个实施方式中，ee为约93％。在另一个实施方式中，ee为约94％。在另一个实施方式中，ee为约95％。在另一个实施方式中，ee为约96％。在另一个实施方式中，ee为约97％。在另一个实施方式中，ee为约98％。在另一个实施方式中，ee为约99％。
术语“一(a和an)”是指1个或多个。
如本文所用术语“约”包括所列举数字的±10％。因此，“约10”意为9至11。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不排除治疗疾病或病症的可能性，但并不要求完全消除疾病、病症或相关症状。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等可包括“预防性治疗”，预防性治疗是指在未患有疾病或病症，但处于易患疾病或病症再发展或疾病或病症复发的风险中的受试者中，降低疾病或病症再发展或先前控制的疾病或病症复发的概率。术语“治疗”和同义词涵盖向需要此类治疗的个体给药治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内，“治疗”还包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能障碍的治疗。治疗可以针对症状，例如抑制症状。它可以是短期治疗，也可以是中期治疗，还可以是长期治疗，例如在维持治疗的范围内。
本文中使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法给药时，活性成分的用量足以有效地将活性成分输送给需要的个体，以治疗相关的病症或疾病。在癌症或其他增殖障碍的情况下，制剂的治疗有效量可减少(即在一定程度上延缓，优选地停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；缩小肿瘤大小；抑制(即在一定程度上延缓，优选地停止)癌细胞向外周器官的浸润；抑制(即在一定程度上延缓，优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；调节靶细胞中的蛋白质甲基化；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。只要给药的化合物或组合物能阻止癌细胞生长和/或杀死现有的癌细胞，其就可能具有细胞抑制作用和/或细胞毒性。
术语“容器”是指适合储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封闭装置。
术语“说明书”是指药品随附的信息，其说明了如何给药该产品，并提供了所需的安全性和有效性数据，以便医生、药剂师和患者就产品的使用做出知情决定。包装说明书通常被视为药品的“标签”。
术语“疾病”或“病症”或“障碍”表示通常被视为病理性病症或功能的紊乱和/或异常，可表现为特定的体征、症状和/或功能失调。本公开的化合物可抑制SETD2蛋白，并且可用于治疗例如增殖性疾病等的疾病和病症，其中抑制SETD2蛋白可带来益处。参见例如美国临时专利申请No.62/545,353。
在一些实施方式中，本公开的化合物可用于治疗“SETD2蛋白介导的病症”。SETD2蛋白介导的病症是指已知SETD2蛋白在其中起作用的任何病理状态。在一些实施方式中，SETD2介导的病症是增殖性疾病。
在一些实施方式中，抑制SETD2蛋白是抑制SETD2蛋白的一种或多种活性的活性。在一些实施方式中，SETD2蛋白的活性是指SETD2蛋白将甲基基团转移到目标蛋白质(如组蛋白)上的能力。应当理解的是，SETD2的活性可以在体外或体内受到抑制。抑制SETD2活性的示例性水平包括至少5％的抑制率、至少10％的抑制率、至少20％的抑制率、至少30％的抑制率、至少40％的抑制率、至少50％的抑制率、至少60％的抑制率、至少70％的抑制率、至少80％的抑制率、至少90％的抑制率和高达约100％的抑制率。
本文所用术语“生物样本”是指适合检测染色体易位的来自受试者的任何组织或液体。有用的生物样本的示例包括但不限于活检组织和/或细胞，例如实体瘤、淋巴腺、发炎组织、与病症或疾病有关的组织和/或细胞、血液、血浆、浆液、脑脊髓液、唾液、尿液、淋巴、脑脊液等。其他合适的生物样本将是相关领域的普通技术人员所熟悉的。可以使用本领域已知的任何技术分析生物样本的染色体易位。此类技术包括但不限于聚合酶链式反应(PCR)方法、逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法或细胞质轻链免疫荧光与荧光原位杂交(cIg-FISH)的组合。生物样本可以使用临床从业人员普通知识范围内的技术来获得。在本公开的一个实施方式中，生物样本包括血细胞。
与对受试者给药本公开的化合物和第二治疗剂相关使用的术语“联合”是指本公开的化合物和第二治疗剂可以一起给药到受试者，例如作为单一药物组合物或制剂的一部分，或分开给药，例如作为2个或多个单独药物组合物或制剂的一部分。因此，在与对受试者给药本公开的化合物和第二治疗剂相关使用的短语“联合”意在包含以顺序方式给药本公开的化合物和第二治疗剂，其中本公开的化合物和第二治疗剂在不同的时间对受试者给药，以及同时给药或基本同时给药。同时给药可通过例如向受试者给药单粒胶囊，胶囊中的本公开的化合物和第二治疗剂各占固定比例，或给药多个本公开的化合物和第二治疗机的各自的单粒胶囊来实现。本公开的化合物和第二治疗剂的顺序或基本同时给药可以通过任何适当的途径实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织的直接吸收。本公开的化合物和第二治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给药。例如组合的第二治疗剂可以通过静脉内注射给药，而组合的本公开的化合物可以口服给药。可选地，例如本公开的化合物和第二治疗剂都可以口服给药，或者本公开的化合物和第二治疗剂都可以通过静脉内注射给药。本公开的化合物和第二治疗剂也可以交替给药。在一个实施方式中，将本公开的化合物和第二治疗剂分别给药到受试者，例如作为两种或更多种单独的药物组合物或制剂的一部分。当本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂联合给药至受试者时，适用相同的原理。例如与向受试者给药本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂相关使用的短语组合旨在包括以顺序方式给药本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂，其中本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂在不同的时间给药到受试者，以及同时给药，或以基本上同时的方式给药。在一个实施方式中，本公开的化合物、第二治疗剂和第三治疗剂各自分别给药到受试者，例如作为三种或更多种单独的药物组合物或制剂的一部分。
化合物的一般合成
本公开的化合物使用WO2020/037079中公开的方法制备，或采用下文“一般方案”中的说明性方法。在一般方案中，除非另有说明，否则R1d、R2b、R2d、R2e、A1、A2、R11a、R14a、R14b、R19、R20、G、Z4和q如与式II、III、IV、V或VI相关的来定义。在任何一般方案中，合成时均可使用合适的保护基团，例如当Z是(氨基)烷基或任何其他可能需要保护的基团时，或者当R8是氨基、(氨基)烷基或任何其他可能需要保护的基团时。(参见Wuts,P.G.M.；Greene,T.W.,"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis",4th Ed.,J.Wiley&Sons,NY,2007)，除非另有说明。
在一般方案1中，式(1)的芳基肼与2-氧代丙酸乙酯反应，得到式(2)的化合物。在步骤2中，在酸性条件下将式(2)的化合物转化为式(3)的吲哚。在步骤3中，将式(3)的化合物水解得到式(4)的吲哚-2-羧酸，在步骤4中，在标准偶联条件下，将式(4)化合物与G1NH2反应，得到式II化合物。
一般方案1
在一般方案2中，式(5)化合物与R2b-H反应，其中R2b是杂环基，例如R2b-H是哌啶或胺，如R2b-H是二甲基胺，得到式(6)化合物。式(6)化合物的硝基被还原，得到式(7)化合物。在步骤3中，式(7)化合物与式(4)化合物(见通用方案1)在标准偶联条件下反应，得到式III化合物，其中A1和A2是CH，R2b是任选取代的杂环基或氨基。
一般方案2
在一般方案3中，式(8)化合物与R2b-H反应，其中R2b是杂环基，如R2b-H是哌啶或胺，如R2b-H是二甲基胺，得到式(9)化合物。在步骤2中，将式(9)化合物与式(10)化合物反应，得到式III化合物，其中A1和/或A2为N，R2b为任选取代的杂环基或氨基。
一般方案3
在一般方案4中，式(11)化合物与R11a-H反应，其中R11a-H是杂环基，例如R11a-H是哌啶，得到式(12)化合物。在步骤2中，除去Cbz基团，得到式(13)化合物。将式(13)化合物与式(4)化合物偶合得到式IV化合物，其中R11a是任选取代的杂环基，Z5是-CH2-。
一般方案4
在一般方案5的步骤1中，式(14)的腈与格氏试剂(R14a-MgBr)反应，生成物被还原，得到式(15)的化合物。式(15)的化合物与式(4)的化合物偶合得到式V的化合物，其中p为0。
一般方案5
在一般方案6中，式(16)的醛与式(17)的酯反应，得到式(18)的化合物。在步骤2中，式(18)化合物水解得到式(19)化合物。在步骤3中，将式(19)化合物转化为式(20)异氰酸酯。式(20)化合物与苄醇反应生成式(21)化合物。将式(21)的化合物氢化并除去Cbz基团，得到式(23)的胺。将式(23)化合物与式(4)化合物偶合得到式V化合物，其中p为1。
一般方案6
在一般方案7中，式(24)的腈被还原，得到式(25)的胺。将式(25)化合物与式(4)化合物偶合，得到式(VI)化合物。
一般方案7
具体实施方式
实施例1
N-((1R,3S)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基)-4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物编号15)的合成
步骤1：(2E)-2-[2-(5-氟-2-甲基苯基)肼-1-亚基]丙酸乙酯的合成
在1000毫升的圆底烧瓶中，加入溶于乙醇(400mL)的(5-氟-2-甲基苯基)盐酸肼(100g，572.73mmol，1.00当量)溶液、2-氧代丙酸乙酯(66g，1.20当量)和硫酸(10mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物在真空中浓缩。过滤收集固体。最后得到120g的黄色固体(2E)-2-[2-(5-氟-2-甲基苯基)肼-1-亚基]丙酸乙酯(产率为88％)。LCMS(方法A：ESI)：RT＝1.399min，m/z＝239.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(m,2H),6.62(m,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.12(d,J＝9.3Hz,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤2：4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
向1000mL的圆底烧瓶中加入溶于甲苯(400mL)的(2E)-2-[2-(5-氟-2-甲基苯基)肼-1-亚基]丙酸乙酯(40g，167.89mmol，1.00当量)溶液和4-甲基苯-1-磺酸(50g，290.36mmol，1.70当量)。将所得溶液在100℃下搅拌18小时。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液在真空下浓缩，并将残余物用100ml乙酸乙酯溶解。将所得混合物用3×200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将残余物施加到硅胶柱上，该硅胶柱具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)。将所得混合物在真空下浓缩。固体从乙醇中重结晶提纯。最后得到9.0g黄色固体4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(产率为24％)。LCMS(方法A,ESI)：RT＝1.354min：m/z＝222.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(m,1H),6.77(m,7.8Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),2.49(d,J＝1.0Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)ppm。
步骤3：4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的合成
向500mL圆底烧瓶中加入溶于四氢呋喃(150mL)的4-氟-7-甲基-IH-吲哚-2-甲酸乙酯(9.1g，41.13mmol，1.00当量)溶液、氢氧化钠(8g，200.00mmol，5.00当量)、水(50mL)、甲醇(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌6小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用水50ml稀释，然后用氯化氢(3.0mol/L)调节至pH5。将所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取。过滤收集固体。最后得到8.0g棕色固体4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(产率＝81％)。LCMS(方法C,ESI)：RT＝0.989min,m/z＝192.0[M-H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),11.94(s,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(m,1H),6.73(m,1H),2.46(d,J＝1.1Hz,3H)ppm。
步骤4：N-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基]氨基甲叔丁酯的合成
向100mL圆底烧瓶中加入N-(3-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.75mmol，1.00当量)、1-(哌嗪-1-基)乙-1酮(800mg，6.24mmol，1.66当量)、甲醇(10mL)、Pd/C(0.2g)，并向上述混合物中加入氢气。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(900mg)经Flash-Prep-HPLC纯化，条件如下：色谱柱，C18硅胶；流动相；检测器，UV254/220nm。最终得到700mg无色油状的N-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(产率＝57％)，为。LCMS(方法A,ESI)：RT＝1.361min,m/z＝325.9[M+H]+。
步骤5：1-[4-(3-氨基环己基)哌嗪-1-基]乙-1-酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入N-[3-(4-乙酰基哌嗪1-基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.15mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)，逐滴加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物在真空下浓缩。最终得到700mg棕色油状的1-[4-(3-氨基环己基)哌嗪-1-基]乙-1-酮。LCMS(方法A,ES)：RT＝0.647min,m/z＝225.95[M+H]+。
步骤6：N-[(1R,3S)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基]-4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(作为TFA盐)的合成
向100mL圆底烧瓶中加入4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(100mg，0.52mmol，1.00当量)，1-[4-(3-氨基环己基)哌嗪-1-基]乙-1-酮(110mg，0.49mmol，0.94当量)，N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，DIEA(200mg，1.55mmol，2.99当量)，HATU(260mg，0.68mmol，1.32当量)分批加入。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程，并用10ml水淬灭反应溶液。将所得溶液用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有机层并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，该硅胶柱具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)。粗产物经手性预处理-高效液相色谱(Chiral-Prep-HPLC)纯化，条件如下：色谱柱：(R,R)-WHELK-014，6*50mm，3.5μm：1-78220-30056749；流动相，正己烷(0.1％DEA):乙醇＝85:15；检测器，UV254nm/220nm。由此获得的产物通过预高效液相色谱法(Prep-HPLC)进一步纯化，条件如下：色谱柱，XBridge Prep Phenyl OBD色谱柱，5μm，19*150mm；流动相，含有10mmolTFA和MeCN的水(20.0％的MeCN在10分钟内达到30.0％，在1分钟内达到95.0％，在1分钟内保持95.0％，在1分钟内降至20.0％)；检测器，UV254/220nm。最终得到30.5mg白色固体的N-[(1R,3S)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环己基]-4-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺三氟乙酸盐(产率为11％)。LCMS(方法B,ES)：RT＝1.138min,m/z＝401.0[M-TFA]+.1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ7.18(s,1H),6.94-6.92(m,1H),6.64-6.62(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.57-3.55(m,4H),2.65(t,J＝16.4Hz,5H),2.48(t,J＝1.0Hz,3H),2.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.09(s,3H),1.93(d,J＝12.2Hz,3H),1.53-1.18(m,4H)ppm。
实施例2
联合研究
根据联合治疗模型，用化合物编号15的化合物和联合对象的组合处理以数线性生长速率的套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系培养物。通过使用HP-D300纳升分配器(Tecan，Mannedorf，Switzerland)将化合物分配到384孔白色不透明板(CulturPlate-384，白色不透明384孔微孔板，经无菌和组织培养物处理)上以实现在化合物编号15的化合物和联合对象的IC50周围的浓度范围内的2倍或3倍连续稀释来制备待测板。浓度矩阵化为8×9阵列(8种浓度的化合物编号15的化合物和9种浓度的其联合对象)。每种组合均在四联孔中进行测试。试验中DMSO(载体)的最终浓度为0.1％v/v。用自动多通道分配器将50微升细胞系悬浮液直接分配到384孔检测预备板上。除非另有说明，检测板在5％ CO2、37℃的湿润环境中培养七天。通过使用(Promega，Madison，WI)发光细胞活力测定法测量细胞三磷酸腺苷(ATP)来量化单一药物或组合对细胞活力的影响。使用SpectraMaxM5酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)检测发光。在GraphPadPrism version7.0for Windows,GraphPad软件,(La Jolla,California)中生成浓度响应图，并将曲线拟合至具有可变斜率的四参数逻辑模型。计算各处理浓度下的抑制百分比。使用Loewe叠加模型和CHALICE软件(Horizon Discovery,Cambridge,UK)(Lehar 2007)计算Loewe体积(VLoewe)对协同作用进行量化(VLoewe>1：协同性；1和-1之间：相加性；<-1：拮抗性)；如果两种药物或组合都没有达到50％的增殖抑制，则视为“无影响”。参见Loewe,Arzneimittelforschung 3(6):285-290(1953)和Lehar et al.,Mol Syst Biol 3:80(2007)。这些研究中使用的细胞系购自商业供应商。例如NCI-H929、MM1.S、MINO、REC1、MAVER1、Z138、JEKO1、JVM2和RPMI-8226细胞系购自美国典型培养物保藏中心(ATCC，Manassas VA)；KMS-11、KMS34和KMS-28-BM购自日本研究生物资源保藏中心(JCRB，Osaka，Japan)；L-363和GRANTA519购自莱布尼茨研究所DSMZ-德国微生物和细胞培养物保藏中心。
这些组合的结果总结于表A(套细胞淋巴瘤细胞系)和表B-F(弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系)。
实施例3
根据预处理模型，用化合物编号15的化合物和联合对象测试弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系培养物。首先将对数线性生长率的细胞系接种到烧瓶中，然后用5种浓度的化合物15或DMSO预处理7天。在第7天，通过用HP-D300纳升分配器(Tecan，Mannedorf，Switzerland)将化合物分配到384孔白色不透明板(CulturPlate-384，白色不透明384孔微孔板，无菌和组织培养物处理)上，以在化合物15和联合对象的IC50左右的浓度范围内实现2倍或3倍连续稀释。浓度矩阵化为5×9阵列(化合物编号15的化合物的5个浓度和其联合对象的9个浓度)。每种组合均在三个孔中进行测试。试验中DMSO(载体)的最终浓度为0.1％v/v。用自动多通道分配器将50微升细胞系悬浮液直接分配到384孔检测预备板上。除非另有说明，否则检测板在37℃下在5％ CO2的潮湿气氛中培养7天。使用(Promega，Madison，WI)荧光细胞活力检测法测量细胞三磷酸腺苷(ATP)来定量单一试剂或组合对细胞活力的影响。使用SpectraMax M5酶标仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)检测发光。在GraphPad Prism version 7.0for Windows，GraphPad软件(La Jolla,California)中生成浓度响应图，并将曲线拟合至具有可变斜率的四参数逻辑模型。计算各处理浓度下的抑制百分比。通过使用Loewe相加性模型并使用CHALICE软件(HorizonDiscovery,Cambridge,UK)(Lehar 2007)计算Loewe体积(VLoewe)来定量协同作用(Vloewe>1：协同性；1和-1之间：相加性，<-1：拮抗性；)。如果药物或组合都没有达到50％的增殖抑制，则视为“无影响”。参见Loewe,Arzneimittelforschung 3(6)：285-290(1953)和Leharet al.,Mol Syst Biol 3:80(2007)。这些研究中使用的细胞系购自商业供应商。这些组合的结果总结于表G。/>
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在对本发明进行了全面描述之后，本领域的普通技术人员将会明白，本发明可以在广泛和等效的条件、配方和其他参数范围内进行，而不会影响本发明的范围或其任何实施方式。
本发明的其他实施方式对本领域技术人员来说是显而易见的，只需考虑说明书和本发明的实践即可。本说明书和实施例仅作为示例，本发明的真正范围和精神由以下权利要求书指明。
所有专利、专利申请，例如WO2020/037079、WO2021/168313和本文引用的出版物通过引用整体并入本文。

Claims (82)

1.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的：
(a)式I化合物：
其中：
R1a选自由卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
Q1选自由-C(R1b)＝和-N＝组成的组；
Q2选自由-C(R1c)＝和-N＝组成的组；
Q3选自由-C(R1d)＝和-N＝组成的组；
条件是Q1、Q2或Q3中的至少一个分别是-C(R1b)＝、-C(R1c)＝或-C(R1d)＝；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基和烷氧基组成的组；
R1e选自由氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
是单键或双键；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、(芳基)烷基、(杂芳基)烷基、(杂环基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(杂芳基)(芳基)烷基、(杂芳基)(杂环基)烷基、(杂芳基)(甲酰氨基)烷基、(杂芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(烷氧基羰基)烷基、(环烷基)烷基、(杂芳基)(氨基)烷基、(环烷基)(烷氧基羰基)烷基、(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基、(杂环基)(环烷基)烷基、(芳基)(环烷基)烷基、(芳基)(羟基)烷基、(环烷基)(羟基)烷基、(羟基)烷基、任选取代的烷基、(芳基)(卤代烷基)烷基、(环烷基)(卤代烷基)烷基、(羟基)(卤代烷基)烷基和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；和
G2选自由氢和烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物；和
(b)第二治疗剂，
其中：
所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是式II的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，G1选自由以下各项组成的组：任选取代的C6-C10芳基、任选取代的5-至9-元杂芳基、任选取代的3-至10-元杂环基、任选取代的C6-C8环烷基、(5-至9-元杂芳基)C1-C6烷基、(5-至9-元杂芳基)(C6-10芳基)C1-C4烷基、(5-至9-元杂芳基杂芳基)(C3-C6环烷基)C1-C4烷基和(C3-C6环烷基)C1-C4烷基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述化合物是式IV的化合物：
其中：
Z4选自由-O-、-C(R28a)(R28b)-和-N(R23)-组成的组；或Z4不存在；
Z5选自由-CH2-和-CH2CH2-组成的组；
R11a选自由任选取代的烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和-N(R12b)C(＝O)R13c组成的组；
R12b选自由氢、烷基、环烷基、杂环基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；和
R13c选自由烷基、卤代烷基、烷氧基、(烷氧基)烷基、(羟基)烷基、(氰基)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基和任选取代的杂环基、氨基、(氨基)烷基、(C3-C6环烷基)氧基和(4-至8-元杂环基)氧基组成的组：；
R23选自由氢和C1-C4烷基组成的组；和
R28a和R28b独立地选自由氢、烷基和卤素组成的组；
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是式IV-A的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是式的化合物IV-B：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是式IV-C的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述化合物是式IV-D的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中：
R11a选自由以下各项组成的组：
(A)未取代的4-至14-元杂环基；
(B)取代的4-至14-元杂环基，其具有1、2或3个取代基，所述取代基独立地选自由以下各项组成的组：
(i)-N(R12a)C(＝O)R13a；(ii)-C(＝O)R13b；(iii)C1-C4烷基；(iv)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(v)(羟基)C1-C4烷基；(vi)C1-C4卤代烷基；(vii)氨基；(vii)羟基；(viii)-N(R12a)S(＝O)2R24；(ix)-S(＝O)2R24；(x)未取代的C3-C6环烷基；(xi)取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；(xii)未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(xiii)-C(＝N-R60)R61；和(xiv)-C(＝C-NO2)R64；
(C)未取代的5-至10-元杂芳基；
(D)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素和C1-C4烷基组成的组；
(E)C1-C6烷基；和
(F)-N(R12b)C(＝O)R13c；
R12a和R12b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a、R13b和R13c各自独立地选自由以下各项组成的组：(A)C1-C6烷基；(B)C1-C6卤代烷基；(C)未取代的C3-C6环烷基；(D)C1-C6烷氧基；(E)(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(F)(羟基)C1-C4烷基；(G)(氰基)烷基；(H)未取代的C6-C10芳基；(I)取代的C6-C10芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(J)未取代的5-或6-元杂芳基；(K)取代的5-或6-元杂芳基，其具有1、2、3或4个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(L)未取代的4-至14-元杂环基；(M)取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(N)氨基；(O)(氨基)烷基；(P)(C3-C6环烷基)氧基；和(Q)(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R60选自由氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)R62和-S(＝O)2R62组成的组；
R61选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R62选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63aR63b组成的组；
R63a选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63b选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63a和R63b与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基；
R64选自由C1-C6烷基、C3-C6环烷基和-NR63cR63d组成的组；
R63c选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；
R63d选自由氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基组成的组；或
R63c和R63d与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元任选取代的杂环基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
R12a选自由氢、C1-C3烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R13a选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(羟基)C1-C4烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基；C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；
R21选自由氢、-C(＝O)R13b、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、未取代的4-至14-元杂环基和-S(＝O)2R24组成的组；
R22是C1-C4烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R25选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R25b和R25c独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R26选自由以下各项组成的组：未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基和C1-C4烷基组成的组；和
R21a和R25a与它们所连接的原子一起形成任选取代的4-至8-元杂环基，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
R27a和R27b各自独立地选自由氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组；
R27c选自由以下各项组成的组：氢；-C(＝O)R13b；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；未取代的4-至14-元杂环基；和取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基、C1-C4烷基和-S(＝O)2R24组成的组；
R27d选自由氢、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基组成的组；
R13b选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基；氨基C1-C4卤代烷基；C1-C4烷氧基；(羟基)C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基；(氨基)烷基；未取代的C3-C6环烷基；取代的C3-C6环烷基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、C1-C4烷基、氨基和(氨基)C1-C4烷基组成的组；未取代的4-至14-元杂环基；取代的4-至14-元杂环基，其具有1或2个取代基，所述取代基独立地选自由氨基、羟基，和C1-C4烷基组成的组；(C3-C6环烷基)氧基；和(4-至8-元杂环基)氧基；和
R24选自由C1-C4烷基和(羟基)C1-C4烷基组成的组，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，R11a是取代的4-至14-元杂环基，其选自由以下各项组成的组：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，R11a是：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求4-14中任一项所述的方法，其中，Z4是-CH2-，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中，R1d是氟，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是表中的化合物1，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物是表中的化合物1B，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括BTK抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述BTK抑制剂是伊鲁替尼、阿卡替尼或泽布替尼。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括抗-CD20单克隆抗体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述抗CD20单克隆抗体是利妥昔单抗。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括PI3K抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述PI3K抑制剂是库潘尼西。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括CDK4/6抑制剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包含CARM1抑制剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述CARM1抑制剂是EZM2302。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括烷化剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述烷化剂是马磷酰胺。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括拓扑异构酶II抑制剂。
32.根据权利要求29所述的方法，其中，所述拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素或依托泊苷。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括长春花生物碱。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述长春花生物碱是长春新碱。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括铂类药物。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，所述铂类药物是卡铂或奥沙利铂。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括核苷类抗癌药物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述核苷类抗癌药物是吉西他滨。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括DNA修复酶抑制剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述DNA修复酶抑制剂是ATM抑制剂、ATR抑制剂、Chk1抑制剂、Wee1抑制剂、RAD51抑制剂、PARP抑制剂或AKT抑制剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述ATM抑制剂是AZD0156、达克利司、KU-55933，CP-466722或AZD1390。
42.根据权利要求40所述的方法，其中，所述ATR抑制剂是AZD6738VX-803，或elimusertib。
43.根据权利要求40所述的方法，其中，所述Chk1抑制剂是AZD7762、rabusertib，MK-8776、CHIR-124或PF-477736。
44.根据权利要求40所述的方法，其中，所述Wee1抑制剂是AZD1775。
45.根据权利要求40所述的方法，其中，所述RAD51抑制剂是B02或RI-1。
46.根据权利要求40所述的方法，其中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、尼拉帕尼鲁卡帕尼或他拉唑帕尼。
47.根据权利要求40所述的方法，其中，所述AKT抑制剂是MK2206。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括SYK抑制剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述SYK抑制剂是tamatinib、福他替尼、R406、MNS、lanraplenib、TAK-659、依托泊苷或BAY-61-3606。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中，所述第二治疗剂包括MEK抑制剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述MEK抑制剂是曲美替尼、司美替尼或merdametinib。
52.根据权利要求18-51中任一项所述的方法，其中，所述表1B的化合物是化合物编号15的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，还包括向所述受试者给药治疗有效量的第三治疗剂，其中，所述第三治疗剂包括一种或多种糖皮质激素受体激动剂、一种或多种免疫调节药物、一种或多种蛋白酶体抑制剂、一种或多种Bcl-2抑制剂、一种或多种多效性通路调节剂、一种或多种XPO1抑制剂、一种或多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种或多种EZH2抑制剂，或它们的组合。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括糖皮质激素受体激动剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述糖皮质激素受体激动剂是地塞米松。
56.根据权利要求53-55中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括免疫调节药物。
57.根据权利要求59所述的方法，其中，所述免疫调节药物是泊马度胺或来那度胺。
58.根据权利要求53-60中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括蛋白酶体抑制剂。
59.根据权利要求61所述的方法，其中，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
60.根据权利要求53-62中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括Bcl-2抑制剂。
61.根据权利要求63所述的方法，其中，所述Bcl-2抑制剂是维奈妥拉。
62.根据权利要求53-64中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括多效性通路调节剂。
63.根据权利要求65所述的方法，其中，所述多效性通路调节剂是CC-122。
64.根据权利要求53-66中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括XPO1抑制剂。
65.根据权利要求67所述的方法，其中，所述XPO1抑制剂是塞利尼索。
66.根据权利要求53-68中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
67.根据权利要求69所述的方法，其中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是帕比司他。
68.根据权利要求53-70中任一项所述的方法，其中，所述第三治疗剂是EZH2抑制剂。
69.根据权利要求71所述的方法，其中，所述EZH2抑制剂是他泽司他。
70.根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中，所述式I的化合物，或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，和所述第二治疗剂分别给药到受试者。
71.根据权利要求53-73中任一项所述的方法，其中，将所述式I的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物、所述第二治疗剂和所述第三治疗剂分别给药到受试者。
72.根据权利要求1-74中任一项所述的方法，其中，所述有需要的受试者患有癌症。
73.根据权利要求75所述的方法，其中，所述癌症是表2中的癌症的任何一种或多种。
74.根据权利要求75所述的方法，其中，所述癌症是血液癌。
75.根据权利要求77所述的方法，其中，所述血液癌是表3的癌症中的任何一种或多种。
76.根据权利要求78所述的方法，其中，所述血液癌是多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
77.根据权利要求79所述的方法，其中，所述血液癌症是套细胞淋巴瘤。
78.根据权利要求79所述的方法，其中，所述血液癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
79.根据权利要求79所述的方法，其中，所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
80.根据权利要求82所述的方法，其中，所述所述血液癌症是t(4；14)多发性骨髓瘤。
81.一种用于实施权利要求1-83中任一项所述方法的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)式I的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1a选自由卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
Q1选自由-C(R1b)＝和-N＝组成的组；
Q2选自由-C(R1c)＝和-N＝组成的组；
Q3选自由-C(R1d)＝和-N＝组成的组；
条件是Q1、Q2或Q3中的至少一个分别是-C(R1b)＝、-C(R1c)＝或-C(R1d)＝；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基和烷氧基组成的组；
R1e选自由氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
是单键或双键；/>
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环基；任选取代的环烷基；(芳基)烷基；(杂芳基)烷基；(杂环基)烷基；(氨基)(芳基)烷基；(杂芳基)(芳基)烷基；(杂芳基)(杂环基)烷基；(杂芳基)(甲酰氨基)烷基；(杂芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(烷氧基羰基)烷基；(环烷基)烷基；(杂芳基)(氨基)烷基；(环烷基)(烷氧基羰基)烷基；(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基；(杂环基)(环烷基)烷基；(芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(羟基)烷基；(环烷基)(羟基)烷基；(羟基)烷基；任选取代的烷基；(芳基)(卤代烷基)烷基；(环烷基)(卤代烷基)烷基；(羟基)(卤代烷基)烷基；和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；和
G2选自由氢和烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，
其中：
所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合；和
(c)向受试者给药所述式I的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物和所述第二治疗剂的说明书。
82.一种试剂盒，包括：
(a)式I的化合物：
或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1a选自由卤素、烷基、烷氧基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
Q1选自由-C(R1b)＝和-N＝组成的组；
Q2选自由-C(R1c)＝和-N＝组成的组；
Q3选自由-C(R1d)＝和-N＝组成的组；
条件是Q1、Q2或Q3中的至少一个分别是-C(R1b)＝、-C(R1c)＝或-C(R1d)＝；
R1b、R1c和R1d各自独立地选自由氢、卤素、烷基、烯基、(羟基)烷基和烷氧基组成的组；
R1e选自由氢、卤素、烷基、环烷基、(羟基)烷基和(环烷基)烷基组成的组；
是单键或双键；
G1选自由以下各项组成的组：任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环基；任选取代的环烷基；(芳基)烷基；(杂芳基)烷基；(杂环基)烷基；(氨基)(芳基)烷基；(杂芳基)(芳基)烷基；(杂芳基)(杂环基)烷基；(杂芳基)(甲酰氨基)烷基；(杂芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(烷氧基羰基)烷基；(环烷基)烷基；(杂芳基)(氨基)烷基；(环烷基)(烷氧基羰基)烷基；(杂芳基)(烷氧基羰基)烷基；(杂环基)(环烷基)烷基；(芳基)(环烷基)烷基；(芳基)(羟基)烷基；(环烷基)(羟基)烷基；(羟基)烷基；任选取代的烷基；(芳基)(卤代烷基)烷基；(环烷基)(卤代烷基)烷基；(羟基)(卤代烷基)烷基；和(烷氧基羰基)(卤代烷基)烷基；和
G2选自由氢和烷基组成的组；或
G1和G2与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，
(b)第二治疗剂，
其中所述第二治疗剂包括一种或多种BTK抑制剂、一种或多种抗-CD20单克隆抗体、一种或多种烷化剂、一种或多种拓扑异构酶II抑制剂、一种或多种长春花生物碱、一种或多种铂类药物、一种或多种核苷类抗癌药物、一种或多种PI3K抑制剂、一种或多种CDK4/6抑制剂、一种或多种CARM1抑制剂、一种或多种DNA损伤修复酶抑制剂、一种或多种SYK抑制剂或一种或多种MEK抑制剂，或它们的组合；和
(c)向受试者给药所述式I的化合物或它们在药学上可接受的盐或溶剂化物和所述第二治疗剂的说明书。
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