PT2521727E - Novos derivados de pirrolopiridina benzoicos e sua utilização para o tratamento da doença de parkinson - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINA BENZOICOS E SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON" A presente invenção diz respeito a novos compostos do tipo pirrolopiridina, preferivelmente derivados do tipo pirrolopiridina benzoicos, assim como ao procedimento para a sua preparação e à sua utilização como principio ativo de medicamentos, nomeadamente para o tratamento e/ou prevenção de doenças envolvendo os recetores nucleares NURR-1. Mais especificamente, esta invenção diz respeito à utilização destes compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças neurodegene-rativas e em particular da doença de Parkinson. Técnica Anterior

As doenças neurodegenerativas são definidos como doenças caraterizadas por uma disfunção progressiva do sistema nervoso. Elas são muitas vezes associadas a uma atrofia das estruturas do sistema nervoso central ou periférico afetadas. Eles incluem, entre outras, doenças tais como a doença de Alzheimer, doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Huntington, doença de Parkinson, doenças lisossó-micas, paralisia supranuclear progressiva, esclerose em placas ou disseminada, e esclerose lateral amiotrófica. 2 ΡΕ2521727

Entre estas doenças neurodegenerativas, a doença de Parkinson é uma afeção que toca cerca de quatro milhões de pessoas em todo o mundo. Embora ela afete pessoas de todas as idades, ela é mais comum em pessoas idosas (com 2% da população de pessoas com mais de 65 anos afetada por esta doença). Ela é caraterizada por uma degenerescência dos neurónios dopaminérgicos da substância negra. Estes tipos de neurónios sintetizam a dopamina e utilizam-na como neurotransmissores.

Foi possível estabelecer uma relação entre o déficit de dopamina e os distúrbios do sistema nervoso. A dopamina exerce um papel central no controlo dos movimentos voluntários, funções cognitivas e desenvolvimento de comportamentos associados a emoções. A estratégia terapêutica atual para o tratamento da doença de Parkinson assenta na atenuação dos sintomas suprindo a deficiência em dopamina pela administração de um precursor metabólico tal como L-DOPA.

Ora hoje em dia o aumento da frequência desta condição tornou necessário o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos exercendo um papel benéfico na sobrevivência e diferenciação neuronal.

Este desenvolvimento conduziu à identificação de compostos capazes de ativar os recetores nucleares implicados na patogénese da doença de Parkinson. 3 ΡΕ2521727

Fortemente expresso no cérebro, o fator de transcrição NURR-1, membro da superfamília de recetores nucleares órfãos, foi identificado como tendo um papel essencial no desenvolvimento e na manutenção dos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo (Zetterstrom et al., Science, 276(5310) (1997) 248-50). 0 recetor nuclear NURR-1 intervém na manutenção do fenótipo dopaminérgico via regulação dos genes específicos dos neurónios dopaminérgicos (DA) . Ele também favorece a sobrevida dos neurónios DA protegendo-os das agressões tóxicas. 0 recetor nuclear NURR-1 serve portanto de fator de transcrição específico dos neurónios dopaminérgicos para o qual as atividades poderiam ser reguladas modulando a neurotransmissão dopaminérgica na doença de Parkinson.

Este recetor liga-se ao ADN sob a forma de monó-meros, de homodímeros ou de heterodímeros com RXR (recetor retinoide X) um recetor nuclear que é o heteroparceiro de numerosos outros membros da família dos recetores nucleares. RXR intervém em numerosos processos fisiológicos como o metabolismo dos lípidos e da glucose, o desenvolvimento e a diferenciação. NURR-1 interage também com as isoformas α e γ de RXR. RXRa é expressa ubiquamente, enquanto a expressão de RXRy se concentra principalmente no cérebro e em particular no corpo estriado, no hipotálamo e na hipófise.

Os complexos formados NURR-1/RXRa e NURR-1/RXRy 4 ΡΕ2521727 são capazes de regular a transcrição em resposta a um ligando de RXR. RXR modula portanto positivamente o potencial de ativação da transcrição de NURR-1. A identificação de compostos capazes de induzir a atividade dos complexos NURR-l/RXRa e NURR-l/RXRy deverá, por conseguinte, permitir dispor de novas vias para tratar a doença de Parkinson.

Conhece-se pelo documento W02003/015780 compostos heterocíclicos ativos para o tratamento da doença de Parkinson. Os compostos heterocíclicos tendo uma afinidade para os recetores PPAR são descritos no documento W02005/009958.

Por outro lado, os documentos FR 2 903 105, FR 2 903 106 e FR 2 903 107 descrevem os compostos ativado-res do recetor NURR-1, enquanto a utilização de compostos heterocíclicos moduladores da atividade do recetor da família dos NGFI-B (da qual NURR-1 é um membro) está descrita no documento W02005/047268.

Compostos heterocíclicos apresentados como inibi-dores do fator Xa são descritos no documento WO 98/25611. Outros compostos heterocíclicos apresentados como moduladores do recetor 5-HT6 são descritos nos documentos W02008/101 e W02010/002802.

Os derivados de lH-pirrolo[2,3-b]piridina seguin- 5 ΡΕ2521727 tes são descritos no documento: Tetrahedron, 53(10) (1997) 3637-3648: ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--il]carbonil]-benzoico; N,N-dietil-4-[hidroxi-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3--b]piridin-2-il]metil]-2-metoxi-3-piridinacarboxamida; N,N-dietil-2-metoxi-4-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]carbonil]-3-piridinacarboxamida; N,N-dietil-4-[1-hidroxi-l-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b] piridin-2-il] etil] -2-metoxi-3-piridinacarboxamida.

Estes compostos são intermediários na síntese de compostos poliazatetracíclicos.

Objeto da Invenção

De acordo com um primeiro aspeto, a presente invenção diz respeito a novos compostos do tipo pirrolo-piridina que são agonistas de NURR-l/RXRa e NURR-l/RXRy capazes de inibir a degenerescência dos neurónios observada na doença de Parkinson, selecionados de entre: (i) os compostos de fórmula (I):

(I) 6 ΡΕ2521727 em que: um dos grupos A representa um átomo de azoto e os outros grupos A representam um átomo de carbono;

Cy representa um fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros em anel;

Rl representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado, ou um grupo alcoxi Ci-C4; R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi

Ci_C4; R4 e R5 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci~C4 ou um grupo hidroxi; ou R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um grupo etileno (C=CH2) ou um grupo carbonilo (C=0); R6 representa um grupo ou um grupo -C00R9 ou um grupo bioisóstero de ácido carboxilico, preferivelmente um grupo -C00R9; R7 representa um grupo fenilo facultativamente substituído por um grupo alquilo Ci-C4, ou um anel heteroaromático que tem de 6 a 10 membros em anel, facultativamente substituído por um grupo alquilo Ci-C4; R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo; 7 ΡΕ2521727 R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; e (ii) os sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos de fórmula (I).

De acordo com um segundo aspeto, a invenção diz respeito aos compostos anteriores para a sua utilização enquanto substâncias terapeuticamente ativas, nomeadamente no tratamento e/ou na prevenção de doenças neurodegenerati-vas, em particular a doença de Parkinson, assim como as composições farmacêuticas que os contêm.

De acordo com um terceiro aspeto, a invenção diz respeito à utilização de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis enquanto ingrediente ativo para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças nas quais o recetor NURR-1 está implicado, nomeadamente neurodegeneres-cências, tal como em particular a doença de Parkinson.

De acordo com um quarto aspeto, a invenção diz respeito a um método de prevenção e/ou de tratamento de doenças nas quais o recetor NURR-1 está implicado, nomeadamente as doenças neurodegenerativas, e mais particularmente a doença de Parkinson, que compreende a administração a um paciente com necessidade dele de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, ou de uma composição farmacêutica contendo um tal composto. ΡΕ2521727

Descrição Detalhada da Invenção

Entende-se por "grupo alquilo" uma cadeia de hidrocarboneto saturado que pode ser linear ou ramificado. Por exemplo e sem limitação, um grupo alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono pode ser um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilbutilo, 1,1-dime-tilpropilo, 1-metilpentilo ou 1,1-dimetilbutilo.

Entende-se por "halogéneo" um átomo de bromo, de flúor ou de cloro.

Entende-se por "grupo alquilo parcialmente ou totalmente halogenado" um grupo alquilo tal como definido acima no qual um ou vários átomos de hidrogénio são substituídos por um ou vários átomos de halogéneo. A título de exemplo, podem-se citar os grupos difluorometilo ou triflu-orometilo.

Entende-se por "grupo alcoxi" um grupo OR no qual R é um grupo alquilo tal como definido acima. A título de exemplo de grupo alcoxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono podem-se citar os grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1, 1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi ou 2-metil-propoxi.

Entende-se por "anel heteroaromático de 5 ou 6 9 ΡΕ2521727 membros" um monociclo aromático compreendendo 1 a 3 hetero-átomos, preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de entre azoto, oxigénio e enxofre. A titulo de exemplo podem-se citar os grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo ou triazinilo.

Entende-se por "anel heteroaromático que tem de 6 a 10 membros em anel" um grupo monociclico ou biciclico insaturado ou parcialmente insaturado compreendendo de 1 a 4 heteroátomos, preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos, e mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos, selecionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo facultativamente substituído por um grupo alquilo C1-C4. A título de exemplo, podem-se citar os grupos piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 1,2,3,4--isoquinolinilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquino-linilo, benzimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-di--hidroindolilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzisoxazolilo, 3,4-di--hidro-1,4-benzoxazinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-di-hidro-benzodioxinilo, imidazotiazolilo e benzoxazolilo.

Entende-se por "grupo bioisóstero de ácido carbo-xílico" um grupo que apresenta semelhanças químicas e físicas e que produz propriedades biológicas largamente semelhantes a um grupo carboxílico conforme descrito em Lipinski, "Bioisosterism in Drug Design" in Annual Reports 10 ΡΕ2521727 in Medicinal Chemistry, 21 (1986) 283; Graham, "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distri-butions In Bioisosteres" in Theochem, 343 (1995) 105-109. A titulo de exemplo de grupo bioisóstero de ácido carboxilico, podem-se citar os grupos acil-hidrazinas facultativamente substituídos, acil-hidrazina carboxilatos facultativamente substituídos, alquil e aril-sulfonilcarba-moílos facultativamente substituídos, carboxamidas, sulfo-namidas facultativamente substituídas, oxadiazolonas, fos-fonatos facultativamente substituídos, isotiazoles facultativamente substituídos, isoxazoles facultativamente substituídos, isoxazolonas facultativamente substituídos, tetra-zoles, tiazolidina-dionas facultativamente substituídas, tioxotiazolidinonas facultativamente substituídas. O grupo bioisóstero de ácido carboxilico é selecionado de entre os grupos -SO2NHRi0, -CONHNHCOORll, -CONR12R13 ou -C0NHS02R14, em que RIO, Rll, R12, R13 e R14 representam cada um independentemente do outro um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4, e preferivelmente de entre os grupos -CONR12R13 ou -C0NHS02R14. O grupo bioisóstero de ácido carboxilico pode igualmente ser selecionado de entre os grupos

OH OH

OH OH

11 ΡΕ2521727 nos quais o símbolo * designa o ponto de ligação ao anel Cy.

Os compostos de fórmula (I) nos quais os substi-tuintes R4 e R5 são diferentes apresentam um centro assimétrico. Para estes compostos, a presente invenção abrange tanto o composto racémico como cada um dos isómeros óticos considerados separadamente.

Os compostos de fórmula (I) em que R6 representa um grupo COOH são ácidos carboxílicos que podem ser utilizados na forma de ácidos livres ou na forma de sais, sendo os referidos sais obtidos por combinação do ácido com uma base inorgânica ou orgânica não-tóxica, preferivelmente farmaceuticamente aceitável. Entre as bases inorgânicas, podem ser utilizadas por exemplo os hidróxidos de sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Entre as bases orgânicas, podem ser utilizadas por exemplo aminas, aminoálcoois, aminoácidos básicos tais como lisina ou arginina, ou ainda compostos que suportam uma função de amónio quaternário tais como, por exemplo, a betaína ou a colina. Os sais de ácidos de fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica podem ser obtidos de forma convencional, usando métodos bem conhecidos dos peritos na técnica, por exemplo através da mistura de quantidades estequiométricas do ácido de fórmula (I) na qual R6=C00H e da base num solvente tal como, por exemplo, água ou uma mistura hidroalcoólica, e liofilizando em seguida a solução obtida.

De acordo com uma forma de realização da 12 ΡΕ2521727 invenção, esta última diz respeito aos compostos de fórmula (I) com a exceção dos compostos seguintes: ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--il]carbonil]-benzoico; N,N-dietil-4-[hidroxi[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3--b]piridin-2-il]metil]-2-metoxi-3-piridinacarboxamida; N,N-dietil-2-metoxi-4-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]carbonil]-3-piridinacarboxamida; N,N-dietil-4-[1-hidroxi-l-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b] piridin-2-il] etil] -2-metoxi-3-piridinacarboxamida; Uma família preferida de compostos de acordo com a invenção tem a fórmula (I) na qual Rl representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado e/ou R8 representa um átomo de hidrogénio.

Uma outra família preferida de compostos de acordo com a invenção tem a fórmula (I) em que:

Cy representa fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros em anel;

Rl representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado; R2 e R3 representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R4 e R5 representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, 13 ΡΕ2521727 ou R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo carbonilo (C=0); R6 representa um grupo -C00R9; R7 representa um fenilo facultativamente substituído por um grupo alquilo C1-C4; R8 representa um átomo de hidrogénio; R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4.

De entre esta família, são preferidos os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.

De entre os compostos descritos acima, são preferidos aqueles que satisfazem pelo menos uma das seguintes condições:

Cy representa um fenilo, tienilo, tiazolilo, furanilo ou piridilo, preferivelmente fenilo ou tienilo; R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; R4 e R5 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.

Os compostos de todo particularmente preferidos incluem: ácido 5-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 3—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-benzoico, 14 ΡΕ2521727 ácido 2 cloro 4-[[1-[[3-(1r1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5--(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-ben-zoico, ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil ) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-furano-3--carboxílico, ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-piridina-3--carboxílico, ácido 4—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-fluoro--benzoico, ácido 2-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiazole-4--carboxílico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, [[1_[(3, 4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil] -benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2--il]metil]-benzoico, 15 ΡΕ2521727 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-c)piridin-2-il]metil)-benzoico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoico, 4-[[1-[(3, 4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil ]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--il]metil]-benzoico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-cloro-lH-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil)-benzoico, 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorome til-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil)-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 16 ΡΕ2521727 4-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluo rometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4- [5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 -b]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}-tio-feno-2-carboxílico, 5- [[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-fluorometil]-N,N-die-til-2-tiofenocarboxamida, ácido 5 —{1—(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carbonil}-tiofeno-2-car-boxílico, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de sódio ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de pipe-razma, 17 ΡΕ2521727 ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-3-metil-5--(trifluorometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-ben-zoico, ácido 5—[[1—[[4—(1,1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2-carboxílico, N-{4-[1-(3-terc-butil-benzenossulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoil}-metanossulfo-namida.

As sínteses descritas a seguir, incluindo nas preparações e nos exemplos ilustram métodos de preparação dos compostos de fórmula (I). Nestas sínteses, os substi-tuintes A, Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima para os compostos de fórmula (I), salvo indicação em contrário.

De acordo com uma primeira forma de realização, os compostos de fórmula (I) em que R4 representa H, OH ou alquilo C1-C4, e R5 representa H podem ser preparados conforme descrito no Esquema 1. ΡΕ2521727 18

Esquema 1

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Passo (a) A reação de uma amina de fórmula (II), em que LG é preferivelmente iodo, com um cloreto de sulfonilo R7S02C1 na presença de uma base adequada, tal como piridina, à temperatura ambiente durante cerca de 2 a 24 horas. Em seguida, faz-se reagir a mistura de reação assim obtida com uma base adequada, tal como hidróxido de potássio, num solvente adequado, tal como por exemplo o dioxano, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, durante um período de cerca de 1 a 6 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (III). 19 ΡΕ2521727

Passo (b)

Faz-se reagir o composto de fórmula (III) com prop-2-in-l-ol na presença de iodeto de cobre e dum catalisador à base de paládio, como por exemplo cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio (II), num solvente adequado, como por exemplo N,N-dimetilformamida (DMF). Em seguida é adicionada uma base adequada, como por exemplo dietilamina ou trietilamina, e a mistura de reação é aquecida durante um intervalo de cerca de 1 a 6 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. De acordo com uma variante, o aquecimento pode ser realizado num forno de micro-ondas durante um intervalo de cerca de 5 a 30 minutos. Obtém-se assim o composto de fórmula (IV) em que R8 representa um átomo de hidrogénio.

Passo (b1)

Faz-se reagir o composto de fórmula (III) com um alcino de fórmula (XXII) na presença de um catalisador à base de paládio, como por exemplo acetato de paládio, e cloreto de lítio num solvente adequado, como exemplo N,N-dimetilformamida (DMF). Adiciona-se em seguida uma base adequada, como por exemplo o carbonato de potássio, e aquece-se a mistura reacional durante um período de cerca de 1 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. De acordo com uma variante, o aquecimento pode ser 20 ΡΕ2521727 realizado num forno de micro-ondas durante um período de cerca de 5 a 30 minutos. Obtém-se assim o composto de fórmula (IV) em que R8 representa um grupo alquilo Ci-C4.

Passo (c)

Faz-se reagir o composto de fórmula (IV) ou (IV) com uma fonte de bromo, como por exemplo tribrometo de fósforo, num solvente adequado, como por exemplo diclorometano (DCM), a 0 °C ou à temperatura ambiente, durante um intervalo de cerca de 1 hora a 4 dias, ou N-bromossuccinimida (NBS) na presença de azobisisobutironitrilo (AIBN) num solvente adequado como por exemplo tetracloreto de carbono ao refluxo, durante 24 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (V).

Passo (d)

Faz-se reagir o composto de fórmula (V) em solução num solvente adequado, como por exemplo uma mistura de etanol/dioxano, com um composto de fórmula (HOVB-Cy(R2,R3)-R6 na presença de um catalisador à base de paládio, como por exemplo o complexo Pd (dppf) CI2-CH2CI2, e de uma base adequada, como por exemplo o carbonato de potássio, e a mistura de reação é aquecida durante um período de cerca de 1 a 6 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. De acordo com uma variante, o aquecimento pode ser realizado num forno de micro-ondas durante um período de cerca de 5 a 30 minutos. Obtém-se assim o composto de fórmula 21 ΡΕ2521727 (I). Se necessário (quando R6=COOR9 e R9=alquilo C1-C4) faz-se a hidrólise da função éster do composto de fórmula (I), por exemplo por ação de uma base inorgânica tal como hidróxido de litio, por meio de procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica, para se obter um composto de fórmula (I) em que R6=C00H.

De acordo com uma segunda forma de realização, os compostos de fórmula (I) nos quais R4 e R5 representam H podem ser preparados conforme descrito no Esquema 2.

Esquema 2 22 ΡΕ2521727

Passo (e)

Faz-se reagir o composto de fórmula (VI) com oxalato de dietilo na presença de uma base adequada, tal como por exemplo 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), a temperatura ambiente, durante um período de cerca de 1 a 6 horas. Se necessário, faz-se reagir o composto obtido com um agente de halogenação, tal como por exemplo 1-clorome-til-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetraflu-oroborato), num solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50 °C, durante um período de cerca de 1 a 96 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (VII).

Passo (f) O composto de fórmula (VII) é tratado com uma base adequada, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, como por exemplo tetra-hidrofurano (THF), à temperatura ambiente durante um período de cerca de 1 a 6 horas, em seguida faz-se reagir um cloreto de sulfonilo R7S02C1 à temperatura ambiente durante um período de cerca de 2 a 24 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (VIII).

Passo (g) O composto de fórmula (VIII) é tratado com um agente redutor adequado tal como DIBAL-H ou LiAlH4, num solvente adequado, como por exemplo tolueno, a uma temperatura compreendida entre cerca de -78 °C e a temperatura 23 ΡΕ2521727 ambiente, durante um período de cerca de 1 a 24 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (IV).

Passo (c)

Este passo é idêntico ao passo (c) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (V).

Passo (d)

Este passo é idêntico ao Passo (d) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (I) . Se necessário (quando R6=COOR9 e R9=alquilo Ci-C4) , faz-se a hidrólise da função éster do composto de fórmula (I), por exemplo por ação de uma base inorgânica tal como hidróxido de lítio, de acordo com procedimentos bem conhecidos dos peritos na técnica, para se obter um composto de fórmula (I) em que R6=C00H.

De acordo com uma terceira forma de realização, os compostos de fórmula (I) nos quais R2, R3, R4, R5 e R8 representam H, Cy representa um tiazolilo e R6 representa COOH, podem ser preparados conforme descrito no Esquema 3. ΡΕ2521727 24

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (III).

Passo (b)

Este passo é idêntico ao Passo (b) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (IV).

Passo (c)

Este passo é idêntico ao Passo (c) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (V). 25 ΡΕ2521727

Passo (h)

Faz-se reagir o composto de fórmula (V) com cianeto de potássio num solvente adequado, como por exemplo DCM, na presença de um catalisador de transferência de fase, como por exemplo brometo de tetrabutilamónio, à temperatura ambiente durante um período de cerca de 1 a 4 dias. Obtém-se assim o composto de fórmula (IX).

Passo (i)

Faz-se reagir o composto de fórmula (IX) dissolvido num solvente adequado, como por exemplo uma mistura THF/água, com ditiofosfato de dietilo a uma temperatura de cerca de 80 a 120 °C durante um período de cerca de 1 a 6 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (X).

Passo (j)

Faz-se reagir o composto de fórmula (X) com ácido bromopirúvico num solvente adequado, tal como por exemplo etanol, à temperatura ambiente durante um período de cerca de 12-36 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (I).

De acordo com uma quarta forma de realização, os compostos de fórmula (I) em que R4 e R8 representam H e Cy representa um grupo fenilo podem ser preparados conforme descrito no Esquema 4. ΡΕ2521727 26

Esquema 4 >·><' 'Jy- À. ia)

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (III) .

Passo (k) 0 derivado acetilénico de fórmula (XV) é reduzido na presença de um trialquilsilano, como por exemplo trietilsilano, e duma quantidade catalítica facultativa de um ácido, como por exemplo ácido trifluoroacético, num solvente adequado, como exemplo DCM, à temperatura ambiente durante um período de cerca de 4 a 8 dias. Obtém-se assim o composto de fórmula (XIV). 27 ΡΕ2521727

Passo (1)

Fazem-se reagir os compostos de fórmula (III) e (XIV) na presença de iodeto de cobre e de um catalisador à base de paládio, como por exemplo cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II) num solvente adequado, como por exemplo N,N-dimetilformamida (DMF). É em seguida adicionada uma base adequada, como por exemplo dietilamina ou trietilami-na, e a mistura de reação é aquecida durante um período de cerca de 1 a 6 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Em alternativa, o aquecimento pode ser efetuado num forno de micro-ondas durante um período de cerca de 5 a 30 minutos. Obtém-se assim o composto de fórmula (XII).

Passo (m)

Quando R9 é diferente de H, faz-se a hidrólise da função éster do composto de fórmula (XII) de acordo com procedimentos bem conhecida dos peritos na técnica, por exemplo por reação com uma base mineral tal como hidróxido de lítio, num solvente adequado tal como THF ou uma mistura THF/água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Obtém-se assim o composto de fórmula (I).

De acordo com uma quinta forma de realização, os compostos de fórmula (I) nos quais R8 representa H podem ser preparados conforme descrito para o Esquema 5. ΡΕ2521727 28

Esquema 5 R·,

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (III) .

Passo (n)

Fazem-se reagir os compostos de fórmula (III) e (XV) na presença de iodeto de cobre e de um catalisador à base de paládio, como por exemplo cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (II), num solvente adequado tal como DMF. Em seguida, é adicionada uma base adequada como por exemplo dietilamina ou trietilamina, e a mistura de reação é aquecida durante um período de cerca de 1 a 6 horas a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. De acordo com uma variante, o aquecimento pode ser realizado num forno de micro- 29 ΡΕ2521727 -ondas durante um período de cerca de 5 a 30 minutos. Obtém-se assim o composto de fórmula (XIII).

Passo (o) 0 composto de fórmula (XIII) é reduzido na presença de um trialquilsilano, como por exemplo trietilsila-no, eterato de dietilo de tricloreto de boro e de uma quantidade catalítica facultativa dum ácido, como por exemplo ácido trifluoroacético, num solvente adequado tal como DCM, à temperatura ambiente durante um período de cerca de 6 a 18 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (XII).

Passo (m)

Este passo é idêntico ao Passo (m) descrito para o Esquema 4 e conduz à obtenção do composto de fórmula (I).

De acordo com uma sexta forma de realização, os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um grupo etileno (C=CH2) , R6 representa COOH e R8 representa H podem ser preparados conforme descrito no Esquema 6. 30 ΡΕ2521727

Esquema 6

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1 e conduz à obtenção do composto de fórmula (III) .

Passo (n)

Este passo é idêntico ao Passo (n) descrito para o Esquema 5 e conduz à obtenção do composto de fórmula (XVIII).

Passo (o)

Este passo é idêntico ao Passo (o) descrito para o Esquema 5 e conduz à obtenção do composto de fórmula (XVII).

Passo (m)

Este passo é idêntico ao Passo (m) descrito para o Esquema 4 e conduz à obtenção do composto de fórmula (I) . 31 ΡΕ2521727

De acordo com uma sétima forma de realização, os compostos de fórmula (I) em que R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um grupo carbonilo e R8 representa H podem ser preparados conforme descrito para o Esquema 7.

Esquema 7 R2,

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (III) .

Passo (n)

Este passo é idêntico ao Passo (n) descrito para o Esquema 5, e conduz à obtenção do composto de fórmula (XXI). 32 ΡΕ2521727

Passo (p) 0 composto de fórmula (XXI) é tratado com um agente oxidante adequado, tal como dicromato de piridínio, num solvente adequado tal como DCM, à temperatura ambiente durante um período de cerca de 6 a 18 horas. Obtém-se assim o composto de fórmula (XX).

Passo (m)

Este passo é idêntico ao Passo (m) descrito para o Esquema 4, o que conduz à obtenção do composto de fórmula (I) .

De acordo com uma oitava forma de realização, os compostos de fórmula (I) em que R4 representa um átomo de halogéneo e R5 representa um átomo de hidrogénio podem ser preparados conforme descrito para o Esquema 8. ΡΕ2521727 33

Esquema 8 ·;Λ ç "t G —---^ ; {; 'V ' Kit m ,.s- 1.11/ {ΤΙ.Ϊϊ R7 a;; \ \. (») KK . Λη ' · · N. .·.«·" Ç. > A%' ''"'V / .8 /' O” ; Cy ~í—RS \

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Passo (a)

Este passo é idêntico ao Passo (a) descrito para o Esquema 1, e conduz à obtenção do composto de fórmula (III) .

Passo (n)

Este passo é idêntico ao Passo (n) descrito para o Esquema 5, e conduz à obtenção do composto de fórmula (XIII’).

Passo (q)

Faz-se reagir o composto de fórmula (XIII1) com um aqente de haloqenação, como por exemplo l-clorometil-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluorobo- 34 ΡΕ2521727 rato), à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 2 horas para se obter o composto de fórmula I.

De maneira geral, a função ácido carboxilico dos compostos de fórmula (I) em que R6 representa COOH pode ser vantajosamente substituída por um grupo bioisóstero de ácido carboxilico de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na técnica tais como os métodos descritos a seguir.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em que R6 representa um grupo bioisóstero acil-hidrazina, acil-hidrazina carboxilato ou oxadiazolona, podem ser preparados por um processo compreendendo: a) a reação do composto de fórmula (I) em que R6 representa COOH sobre um carbazato na presença de um agente de acoplamento tal como nomeadamente o par de reagentes 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI)/1-hidro-xi-7-azabenzotriazole (HOAT), num solvente orgânico tal como em particular tolueno, à temperatura ambiente e durante 2 a 24 horas para produzir um composto acil-hidrazina carboxilato de fórmula (I) em que R6 representa CONHNHCOORl1 e Rll representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; b) se necessário, a desproteção do composto de fórmula (I) acima citado de acordo com um processo bem conhecido dos peritos na técnica, como por exemplo por tratamento do referido composto de fórmula (I) com um ácido tal como o ácido trifluoroacético num solvente tal como em particular o diclorometano, para se obter uma acil-hidrazina; 35 ΡΕ2521727 c) se necessário, a ciclização da acil-hidrazina na presença de um agente de condensação tal como carbonildi--imidazole (CDI) num solvente orgânico tal como o dicloro-metano, à temperatura ambiente e durante 2 a 15 horas para se obter a oxadiazolona de fórmula (I) em gue R6 representa :

•íV

N-N

H

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em que R6 representa um grupo bioisóstero carbo-xamida, podem ser preparados de acordo com um procedimento que compreende a reação do composto de fórmula (I) em que R6 representa COOH com uma amina na presença de um agente de acoplamento tal como, em particular, o par de reagentes 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI)/1-hi-droxi-7-azabenzotriazole (HOAT), no seio de um solvente orgânico tal como em particular diclorometano, à temperatura ambiente e durante 2 a 24 horas, para se obter um composto carboxamida de fórmula (I) em que R6 representa CONR12R13 e R12 e R13 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção em que R6 representa um grupo bioisóstero sulfo-nilcarbamoílo ou um grupo derivado podem ser preparados de acordo com um procedimento que compreende o acoplamento do composto de fórmula 1 em que R6 representa COOH com uma sulfonamida na presença de um agente de acoplamento tal 36 ΡΕ2521727 como, em particular, o par de reagentes hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida/4-dimetilami-nopiridina (EDCI/DMAP) num solvente orgânico tal como di-clorometano, à temperatura ambiente durante 12 a 24 horas.

Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, em que R6 representa um grupo bioisóstero isoxa-zole ou um grupo derivado tal como um grupo isoxazolona podem ser preparados de acordo com um procedimento que compreende: a) a ativação da função ácido do composto de fórmula (I) em que R6 representa COOH com a ajuda do carbonildi-imidazole (CDI) e a reação com o sal de magnésio do monomalonato de etilo; b) a ciclização na presença de hidroxilamina e em meio alcalino à temperatura ambiente durante 2 a 4 dias para se obter o composto de fórmula I, em que R6 representa:

N-O

Os compostos de fórmula R7S02C1, (HO)2Cy-B(R2,R3)-R6, (II), (VI), (XV), (XV), (XVI), (XIX) e (XXII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos bem conhecido dos peritos na técnica. A presente invenção diz respeito aos processos de preparação acima descritos, assim como aos intermediários utilizados nesses processos. Em particular, a invenção tem por objeto os compostos da fórmula (IV), (IV)/ (V), (VII), 37 ΡΕ2521727 (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIII'), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), assim como os sais eventuais destes compostos.

Os seguintes exemplos de preparação de compostos de acordo com a fórmula (I) permitirão compreender melhor a invenção.

Nestes exemplos, os quais não são limitantes do âmbito e alcance da invenção, entende-se por "preparação" os exemplos que descrevem a sintese de compostos intermediários e por "exemplos" os que descrevem a sintese de compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção. Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: Cul iodeto de cobre DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DIBAL-H di-isobutilaluminio DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq equivalente h hora HC1 ácido clorídrico min minuto mM milimole TA temperatura ambiente TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-oxilo 38 ΡΕ2521727 TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano

Os pontos de fusão (F ou P.F.) foram medidas usando um aparelho automático (OptiMelt) e os valores espetrais de Ressonância Magnética Nuclear foram caraterizados pelo desvio químico (δ) calculado relativamente a TMS (tetrametilsilano) , pelo número de protões associados ao sinal e pela forma do sinal (s para singleto, d para dupleto, t para tripleto, q para quadrupleto, m para multipleto, dd para dupleto de dupleto) . A frequência de trabalho (em mega-hertz) e o solvente utilizados são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é de 20 °C ± 5 °C.

Preparação 1: 3- (1,1-Dime tile til) -N- (2-iod.o-6-trifluorometil-pirid.in-3- -il)-benzenossulfonamida

Foram adicionados 9,07 g (38,96 mmol) de cloreto de 3-terc-butil benzenossulfonilo a uma solução de 6,60 g (22, 92 mmol) de 2-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina em 10,0 mL de piridina. Esta mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com água e em 39 ΡΕ2521727 seguida extraida com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de ácido clorídrico 1 N e depois seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. 14,40 g do resíduo da evaporação foram solubilizados em 50,0 mL de 1,4-dioxano, e 56,4 mL (169,28 mmol) de hidróxido de potássio 3 M foram adicionados, e em seguida a mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água, e a solução foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e em seguida extraída duas vezes com DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de petróleo e depois filtrado num Buchner. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (8,80 g, rendimento = 86%). P.F. = 125 °C.

Preparação 2: [1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metanol

Foi preparada uma solução de 2,00 g (4,13 mmol) de 3-terc-butil-N-(2-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-benzenossulfonamida (Preparação 1) em 10,0 mL de DMF. Foram adicionados 0,04 g (0,21 mmol) de Cul, 0,14 g (6,19 mmol) 40 ΡΕ2521727 de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e 0,35 g (6,19 mmol) de prop-l-in-2-ol. Foram adicionados a esta mistura 5,0 mL de trietilamina e, em seguida, esta mistura de reação foi irradiada no micro-ondas durante 10 minutos a 120 °C. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando como eluente ciclo-hexano/-acetato de etilo 90/10 e depois 80/20 (v/v). O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido bege (1,29 g, rendimento = 76%). P.F. = 118 °C.

Preparação 3: 2-Bromometil-l-(3-1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-ΙΗ-pirrolo[3,2-b]piridina

Foi preparada uma solução de 1,29 g (3,13 mmol) de [1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metanol (Preparação 2) em 25,0 mL de DCM. 1,69 g (6,26 mmol) de tribrometo de fósforo foram adicionados gota a gota. Esta mistura de reação foi agitada durante 4 dias à TA. Foram adicionados 100 mL de uma solução saturada de carbonato de potássio e 100 mL de água e a mistura foi extraída duas vezes com DCM (50 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 41 ΡΕ2521727 produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido bege (1,62 g, rendimento = 100%). P.F. = 124 °C.

Exemplo 1: Ácido 5-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]- -tiofeno-2-carboxílico

Foi preparada uma solução de 230 mg (0,48 mmol) de 2-bromometil-l-(3-terc-butil-benzenossulfonil)-5-triflu-orometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina (Preparação 3) em 4,0 mL de etanol e 1,0 mL de 1,4-dioxano. Foram adicionados a esta solução 99,8 mg (0,58 mmol) de ácido 5-(di-hidroxiboril)-2--tiofenocarboxílico, 39,5 mg (0,58 mmol) de complexo Pd(dppf)Cl2, DCM e 80 mg (0,58 mmol) de carbonato de potássio. Esta mistura de reação foi irradiada com micro-ondas durante 20 min a 120 °C. A mistura foi diluída com água e em seguida extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de água salgada saturada e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia líquida com deteção UV (LC-UV) (sobre coluna SunFire® C18) eluindo com uma mistura água/metanol-/TFA 0,1%. As frações contendo o produto esperado foram 42 ΡΕ2521727 combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de um óleo cor de laranja (25 mg, rendimento = 10%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ= 13,00 (s, 1H), 8,68 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7, 67-7,70 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 4,77 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).

Preparação 4: 4-Metil-5-nitro-2-trifluorometil-piridina

Foram suspensos 25,0 g (115,2 mmol) de 2-bromo-4--metil-5-nitropiridina, 44,3 g (230 mmol) de fluorossulfo-nildifluoroacetato de metilo e 17,6 g (92,2 mmol) de Cul em 250 mL de DMF. Esta mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 48 h. O meio foi arrefecido e em seguida diluído com 1000 mL de solução saturada de cloreto de amónio e 100 mL de hidróxido de amónio, seguido de agitação até à homogeneização. O produto foi extraído três vezes com acetato de etilo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com a ajuda de um eluente de ciclo--hexano/acetato de etilo 95/5, em seguida 90/10 (v/vj. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um óleo castanho (8,0 g, rendimento = 34%). 43 ΡΕ2521727 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 9,2 9 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 2, 68 (s, 3H) .

Preparação 5: 5-Trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo

Foi preparada uma solução de 6, 0 g (23,29 mmol) de 4-metil-5-nitro-2-trifluorometil-piridina (Preparação 4) em 14,8 mL (109,45 mmol) de oxalato de dietilo. Foram adicionados 8,65 g (56,8 mmol) de DBU e a mistura foi agitada 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida o resíduo foi dissolvido em 120 mL de ácido acético. Esta mistura foi aquecida a 60 °C e 2,60 g (46,6 mmol) de ferro foram adicionados. O meio foi aquecido a 70 °C durante a noite. A mistura foi diluída com água e o precipitado formado foi filtrado e lavado três vezes com água. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi filtrada. 0 filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido castanho (5,70 g, rendimento = 95%). P.F. = 142 °C.

Preparação 6: 1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo 44 ΡΕ2521727

Sob atmosfera de árgon, foram suspensos 1,55 g (38,7 mmol) de hidreto de sódio a 60% em óleo em 20,0 mL de THF. Foi preparada uma solução de 5,0 g (19,36 mmol) de 5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etilo (Preparação 5) em 20,0 mL de THF e em seguida esta solução foi lentamente adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada 1 hora à temperatura ambiente e em □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□D □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□D agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e depois extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de água salgada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com a ajuda de um eluente ciclo-hexano/acetato de etilo 90/10 (v/v). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (7,25 g, rendimento = 82%). P.F. = 70 °C.

Preparação 7: [1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metanol 45 ΡΕ2521727

Sob uma atmosfera de árgon, foi preparada uma solução de 7,25 g (15,9 mmol) de 1-(3-(1,1-dimetiletil)fe-nilsulfonil)-5-trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-2--carboxilato de etilo (Preparação 6) em 140 mL de tolueno. Esta solução foi arrefecida a -78 °C, em seguida 40 mL de DIBAL-H 1,0 mol/L em tolueno foram adicionados gota a gota. Esta mistura de reação foi agitada durante 3 h a -70 °C. O meio foi diluido em 300 mL de água e em seguida foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo. Esta mistura foi agitada durante 2 dias à TA. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica com um gradiente de ciclo-hexano/acetato de etilo de 90/10 a 70/30 (v/v) . As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido bege (4,08 g, rendimento = 62%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 9,43 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,57 (t, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,85 (m, 1H) , 4,92 (d, 2H) , 1,23 (s, 9H) . 46 ΡΕ2521727

Preparação 8: 2-Bromometil-l-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco a partir do composto da Preparação 7, seguindo o procedimento descrito na Preparação 3 (rendimento = 68%) . P.F. = 115 °C.

Exemplo 2: Ácido 3-[[1-[[3-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e de ácido 3-(di-hidro-xiboril)-benzoico (rendimento = 36%). P.F. = 196 °C. 47 ΡΕ2521727

Exemplo 3: Ácido 2-cloro-4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5--(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]- -benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e do ácido 4-(di-hidro- xiboril)-2-clorobenzoico (rendimento = 21%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 13,35 (s, 1H) , 9, 45 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,78 (m, 4H) , 7,52 (t, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,70 (s , 1H), 4,56 (s, 2H), 1,20 (s, 9H)

Exemplo 4: Ácido 5-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-furano-3- -carboxílico

48 ΡΕ2521727

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido castanho seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e do ácido 5-(di-hidro-xiboril)-3-furano-carboxílico (rendimento = 8%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 12, 70 (s, 1H) , 9, 1H) , 8,22 (s, 1H), 8, 14 (s, 1H) , 7 , 82 (m, 3H) , 7, 1H), 6, 72 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), • 4, 59 (s, 2H) , 1,20 (s,

Exemplo 5: Ácido 5-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il]metil]-piridina-3-

-carboxílico OH

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido preto-castanho seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e do ácido 5-(di--hidroxiboril)-3-piridinocarboxílico (rendimento = 7%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) Ô = 13,50 (s, 1H) , 9, 45 (s, 1H) , 8,96 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8, 07 (s, 1H), 7,77 (m, 3H) , 7,51 (t, 1H) , 6, 72 (s, 1H) , 4, 63 (s, 2H), 1,19 (s, 9H). 49 ΡΕ2521727

Exemplo 6: Ácido 4-[[1-3[ [1,1-dimetiletil)fenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]- tiofeno-2-carboxílico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido castanho seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e do ácido 4-(di-hidro-xiboril)-2-tiofenocarboxílico (rendimento = 11%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 13,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H), 7,78 (m, 3H) , 7,64 (s, 1H), 7, 57 (s, 7,52 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,50 (s, 2H) , 1,20 (s, 9H) .

Exemplo 7: Ácido 5-[[-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilimetil]-2-fluoro- -benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido 50 ΡΕ2521727 castanho seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 8 e do ácido 5-(di-hidro-xiboril)-2-fluorobenzoico (rendimento = 18%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 13,25 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,77 (m, 3H) , 7,69 (m, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,27 (t, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 1,20 (s, 9H) .

Preparação 9: [1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-acetonitrilo

Foi preparada uma solução de 1,62 g (3,41 mmol) de 2-bromometil-l-(3-terc-butil-benzenossulfonil)-5-triflu-orometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina (Preparação 3) em 13 mL de DCM. Foram adicionados 3,24 mL de água, 0,11 g (0,34 mmol) de brometo de tetrabutilamónio e 0,33 g (5,11 mmol) de cianeto de potássio. Esta mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três dias. Foram adicionados à mistura de reação 100 mL de solução de tios-sulfato de sódio a 10% e extraiu-se com 100 mL de DCM, três vezes. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e combinadas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por croma-tografia sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano/-acetato de etilo 95/5 e em seguida 90/10 (v/v). As frações 51 ΡΕ2521727 contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de uma resina amarela (280 mg, rendimento = 19%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8,67 (d, 1H), 7,92-7,50 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

Preparação 10: 2-[1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-tioacetamida

Foi preparada uma solução de 280 mg (0,66 mmol) de [1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-acetonitrilo (Preparação 9) em 5,6 mL de THF e 11,2 mL de água. Foram adicionados 494 mg (2,66 mmol) de ditiofosfato de dietilo e em seguida esta mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. Foram adicionados 2000 mg (10,74 mmol) de ditiofosfato de dietilo e a agitação continuou a 100 °C durante 4 h. O meio foi diluído em 100 mL de água e depois foi extraído guatro vezes com 50 mL de DCM. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica 52 ΡΕ2521727 eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo 90/10 seguida de 80/20 e 70/30. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de um sólido amarelo (280,00 mg, rendimento = 92%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8,62 (d, 1H), 7,76-7,83 (m, 4H), 7,57 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 1,22 (s, 9H).

Exemplo 8: Ácido 2-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiazole-4- -carboxílico o

Foi preparada uma solução de 200 mg (0,44 mmol) de 2-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorome-til-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-tioacetamida (Preparação 10) em 2,0 mL de etanol, seguido pela adição de 110 mg (0,66 mmol) de ácido bromopirúvico. Esta mistura de reação foi agitada 24 h à TA. 0 meio foi adicionado de 150 mL de acetato de etilo e lavado três vezes com 50 mL de carbonato de sódio a 10% e depois com 50 mL de ácido clorídrico 0,2 Μ. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de ácido de magnésio, em seguida filtrada e concentrada sob pressão 53 ΡΕ2521727 reduzida. 0 produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de um sólido branco (94 mg, rendimento = 41%) . P.F. = 180 °C.

Preparação 11: N-(3-Iodo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-4-(1-metiletil)- -benzenossulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, a partir de 3-iodo-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e de cloreto de 4-isopropil-benzenossulfonilo (rendimento = 52%). P.F. = 124 °C.

Preparação 12: 4-Prop-2-inil-benzoato de metilo

Foi preparada uma solução de 5,97 g (31,4 mmol) de 4-(l-hidroxi-prop-2-inil)-benzoato de metilo em 40 mL de 54 ΡΕ2521727 DCM. Adicionaram-se 20 mL (62,9 mmol) de ácido trifluoro-acético e 10,0 mL (62,9 mmol) de trietilsilano. Esta mistura de reação foi agitada à TA durante 7 dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluin-do com ciclo-hexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (3,23 g, rendimento = 61%). P.F. = 78 °C.

Exemplo 9: 4-[1-(4-(1-Metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo

/ Q

V=o

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, usando os compostos das Preparações 11 e 12 (rendimento = 56%). P.F. = 123 °C.

Exemplo 10: Ácido 4-[[1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico 55 ΡΕ2521727

HO

Foi preparada uma solução de 140 mg (0,27 mmol) de 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-benzoato de metilo (Exemplo 9) em 16,0 mL de THF e 4,0 mL de água. Foram adicionados 13,65 mg (0,33 mmol) de litina, e esta mistura de reação foi agitada à TA durante 22 h. O meio foi diluído em água, em seguida acidificado com ácido clorídrico concentrado e em seguida extraído duas vezes com DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia líquida com deteção por UV (LC-UV) (sobre coluna SunFire® C18) eluindo com uma mistura de água/acetonitrilo/TFA 0,1%. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (113 mg, rendimento = 83%). P.F. = 218 °C.

Preparação 13: 4-Iodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina

56 ΡΕ2521727 a) (6-Trifluorometil-piridin-3-il)-carbamato de terc-butilo

Foi preparada uma solução de 5,0 g (30,84 mmol) de 3-amino-6-(trifluorometil)piridina e 6,73 g (30,84 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 30 mL de 1,4-dioxano. Esta mistura de reação foi agitada sob refluxo durante 19 h. 8,08 g (37,01 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo foram adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante 24 h. 6,73 g (30,84 mmol) de dicarbonato de di--terc-butilo foram adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo durante 24 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo da evaporação foi purificado por cro-matografia sobre gel de sílica utilizando como eluente ciclo-hexano/acetato de etilo 90/10 (v/v). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto protegido foi obtido sob a forma de um sólido bege (10,9 g, rendimento = 100%). P.F. = 117 °C. b) (4-Iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbamato de terc-butilo

Foi preparada uma solução de 10,80 g (41,19 mmol) de (6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbamato de terc-butilo em 300 mL de éter dietílico. Foram adicionados 15,5 mL de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina. Esta mistura de reação foi arrefecida até -78 °C com um banho de acetona-gelo seco e em seguida adicionaram-se gota a gota ao longo de 5 min 64,3 mL (103 mmol) de n-butil-lítio 1,60 M em hexano. O 57 ΡΕ2521727 meio foi agitado durante 30 min a -10 °C e em seguida arrefecido a -78 °C. Foi adicionada rapidamente uma solução de 13,59 g (53,5 mmol) de iodo em 60,0 mL de THF. A temperatura foi deixada subir até à TA e a mistura de reação foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi hidrolisada com 200 mL de água e em seguida com 400 mL de solução saturada de bissulfito de sódio. Foi em seguida extraída com éter. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo 100/0 e em seguida 95/5 (v/v). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto iodado foi obtido sob a forma de um óleo amarelo (5,04 g, rendimento = 37%). 1H-RMN (250 MHz, DMSO) δ = 9,05 (s largo, 1H) , 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 1,40 (s, 9H). c) 4-Iodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina

Foi preparada uma solução de 5,04 g (13 mmol) de (4-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-carbamato de terc--butilo em 100 mL de DCM. Foram adicionados a esta solução 10 mL de ácido trifluoroacético. Esta mistura de reação foi agitada à TA durante 18 h. A mistura foi diluída com água e em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano-/acetato de etilo 100/0, em seguida 95/5 e 90/10 (v/v). As 58 ΡΕ2521727 frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de um sólido bege (620,00 mg, rendimento = 16%). P.F. = 116 °C.

Preparação 14: N-(2-Iodo-4-trifluorometil-piridin-3-il)-(3,4-di-hidro-4--metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-sulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, partindo de 4-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (Preparação 13) e cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzo-xazin-6-il-sulfonilo (rendimento = 68%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 10,14 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 6,95 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 4,29 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,80 (s, 3H).

Exemplo 11: 4-[[1-[(3,4-Di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfo-nil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]-metil]-benzoato de metilo 59 ΡΕ2521727 /

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir dos compostos das Preparações 12 e 14 (rendimento = 25%). P.F. = 207 °C.

Exemplo 12: Ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo(2,3-c]piridin-2- -il]metil]-benzoico

HO

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 11 (rendimento = 43%). P.F. = 192 °C.

Preparação 15: N-(4-Trifluorometil-6-iodo-piridin-3-il)-4-(1-metiletil)- -benzenossulfonamida 60 ΡΕ2521727

0=3=0

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, partindo de 4-iodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (Preparação 13) e cloreto de 4-(1-metiletil)-benzenossulfonilo (rendimento = 95%). P.F. = 156 °C.

Exemplo 13: 4-[1-(4-(1-Metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH- -pirrolo[2, 3-c]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metllo /

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, usando os compostos das Preparações 12 e 15 (rendimento = 33%). P.F. = 160 °C.

Exemplo 14: Ácido 4-[[1-[[1-(4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-2-il]metil]-benzoico 61 ΡΕ2521727

HO

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 13 (rendimento = 24%). P.F. = 218 °C.

Preparação 16: N-(2-Iodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-4-(1-metil-etil)- -benzenossulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido amarelo pálido, seguindo o procedimento descrito na Prepa- ração 1, partindo de 2-iodo-6-trifluorometil- -piridin-3-ila- mina e de cloreto de 4-isopropil-benzenossulfonilo (rendi- mento = 98%) . 1H-RMN (30 0 MHz, DMSO) δ = 10,35 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,72 (dd, 2H) , 7,62 (d, 1H), 7,48 (d, 2H) , 2,98 (m, 1H) , 1,20 (d, 6H). 62 ΡΕ2521727

Exemplo 15: 4-[1-(4-(1-Metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH- -pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo / o /

/

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir dos compostos das Preparações 12 e 16 (rendimento = 15%). P.F. = 98,5 °C.

Exemplo 16: Ácido 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 15 (rendimento = 14%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 12,89 (s, 1H) , 8,66 (d, 1H) , 7.83 (d, 3H), 7,72 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) , 6.84 (s, 1H), 4,58 (s, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 1,13 (d, 6H) . 63 ΡΕ2521727

Preparação 17: N-(3-Iodo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-(3,4-di-hidro-4--metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-sulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo castanho seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, a partir de 3-iodo-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e de cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-ilsul-fonilo (rendimento = 66%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 10,43 (s, 1H) , 8,54 (s, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 4,28 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,88 (s, 3H).

Exemplo 17: 4-[[1-[(3,4-Di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfo-nil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil]-benzoato de metilo / o

o

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido 64 ΡΕ2521727 cor de laranja seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir dos compostos das Preparações 12 e 17 (rendimento = 30%). P.F. = 202 °C.

Exemplo 18: Ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)-sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2- -il]metil]-benzoico

HO

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 17 (rendimento = 21%). P.F. = 234 °C.

Preparação 18: N-(6-Cloro-4-iodo-piridin-3-il)-4-(1-metiletil)--benzenossulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido cor de laranja seguindo o procedimento descrito na Prepara- 65 ΡΕ2521727 ção 1, a partir de 6-cloro-4-iodo-piridin-3-ilamina e de cloreto de 4-isopropil-benzenossulfonilo (rendimento = 97%). P.F. = 160 °C.

Exemplo 19: 4-[1-(4-(1-Metiletil)fenilsulfonil)-5-cloro-lH-pirrolo- [2,3-c]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo /

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido castanho seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir dos compostos das Preparações 12 e 18 (rendimento = 44%). P.F. = 123 °C.

Exemplo 20: Ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a 66 ΡΕ2521727 partir do composto do Exemplo 19 (rendimento = 13%). P.F. = 228 °C.

Exemplo 21: 4-[1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo

Este composto foi obtido na forma de uma pasta laranja seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir dos compostos das Preparações 1 e 12 (rendimento = 4%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8, 67 (d, 1H) , 7,86 (m, 3H) , 7,73 (d, 1H), 7, ,71 (d, 1H) , 7, 62 (d, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,36 (d, 2H), 6, , 85 (s, 1H) , 4, 60 (s, 2H) , 3, 45 (s, 3H) , 1,18 (s, 9H).

Exemplo 22: Ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico

HO

67 ΡΕ2521727

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 21 (rendimento = 33%). P.F. = 240 °C.

Preparação 19: N-(3-Iodo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(1-metiletil)- -benzenossulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, a partir de 3-iodo-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e cloreto de 3-isopropil-benzenossulfonamida (rendimento = 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 10,70 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,51 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,23 (d, 6H).

Exemplo 23: 4-(Hidroxi-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo ΡΕ2521727 68

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir do composto da Preparação 19 e 4-(l-hidroxi-prop-2--inil) benzoato metilo (rendimento = 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 7, 98 (d, 2H), 7, ,79 (d, 1H) , 7,54 (m, 4H) , 7, 43 (t, 1H) , 6, 86 (s, 1H), 6, ,57 (m, 2H) , 3, 87 (s, 3H) , 2, 74 (m, 1H) , 1,08 (dd, 6H).

Exemplo 2 4: 4-[1-(3-(1-Metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo

Foi preparada uma solução de 220 mg (0,41 mmol) de 4-{hidroxi-[1-(3-isopropil-benzenossulfonil)-5-trifluo-rometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoate de metilo (Exemplo 23) em 10 mL de DCM. Esta solução foi arrefecida a 0 °C com um banho de gelo, em seguida foi adicionada de 4,19 mL (33,05 mmol; 80,00 eq) de eterato de dietilo - trifluoreto de boro e 2,0 mL (12,39 mmol) de 69 ΡΕ2521727 trietilsilano. Esta mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi hidrolisada lentamente com uma solução saturada de carbonato de sódio e em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano/acetato de etilo 95/5, em seguida 90/10 (v/v). As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida. O produto obtido foi lavado com ciclo-hexano e em seguida filtrado através de um filtro Whatman. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (90 mg, rendimento = 42%). P.F. = 110 °C.

Exemplo 25: Ácido 4-[[1-(3-(1-metiletil)fenil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 24 (rendimento = 17%). P.F. = 203 °C. 70 ΡΕ2521727

Preparação 20: N-(3-Iodo-5-trifluorometil-piridin-2-il)-3-(1,1--dimetiletil)-benzenossulfonamlda

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, a partir de 3-iodo-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina e cloreto de 3-terc-butil-benzenossulfonilo (rendimento = 72%). P.F. = 135 °C.

Exemplo 2 6: 4-(Hidroxi-(1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}- -benzoato de metilo

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir do composto da Preparação 20 e de 4-(1-hidroxi-prop--2-inil)benzoato de metilo (rendimento = 92%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8,73 (d, 1H), 8,47 (d, 1H). 71 ΡΕ2521727 8,12 (d, 1H), 7, 97 (d, 2H) , 7, 65 -7,73 (m, 2H) , 7,52 (d 2H) , 7,42 (t, 1H) , 6 75 (s, 1H) , 6, 57 (m, 2H) , 3, 87 (s 3H) , 1,21 (s, 9H) .

Exemplo 27: 4-(1-(3-(1,1-Dime tiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo

Este composto foi obtido sob a forma de um óleo amarelo seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir do composto do Exemplo 26 (rendimento = 92%) . Este composto é usado como tal no exemplo seguinte.

Exemplo 2 8: Ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a 72 ΡΕ2521727 partir do composto do Exemplo 27 (rendimento = 22%). P.F. = 209 °C.

Preparação 21: N-(5-Cloro-3-iodo-piridin-2-il)-4-(1-metil-etil)--benzenossulfonamida

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido cor de laranja seguindo o procedimento descrito na Preparação 1, partindo de 5-cloro-3-iodo-piridin-3-ilamina e de cloreto de 4-isopropil-benzenossulfonilo (rendimento = 15%). 1H-RMN (250 MHz, DMSO) δ = 10,42 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,91 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 2,97 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).

Exemplo 2 9: 4-{Hidroxi-[5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo

73 ΡΕ2521727

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido amarelo seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir do composto da Preparação 21 e 4-(l-hidroxi-prop-2--inil)benzoato metilo (rendimento = 58%). P.F. = 77 °C.

Exemplo 30: 4-[5-Cloro-l-(4-(1-metil-etil)fenilsulfonil)-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir do composto do Exemplo 29 (rendimento = 77%). P.F. = 186 °C.

Exemplo 31: Ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido 74 ΡΕ2521727 branco seguindo o procedimento descrito no Exemplo 10, a partir do composto do Exemplo 30 (rendimento = 100%). P.F. = 227 °C.

Preparação 22: Ácido 5-(l-hidroxi-prop-2-inil)-tiofeno-2-carboxílico

OH

Foi preparada uma solução de 2,342 g (15,0 mmol) de ácido 5-formil-2-tiofenocarboxílico em 23,4 mL de THF destilado. Foram adicionados gota a gota 60,0 mL de uma solução de brometo de etilmagnésio (0,50 mol/L, 30,0 mmol). O meio foi agitado à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, foi vertido sobre uma mistura de 200 mL de gelo e 70 mL de HCl M e extraído com 100 mL de DCM e em seguida 50 mL duas vezes. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, combinadas e depois concentradas sob pressão reduzida. 0 produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido bege (2,6 g, rendimento = 100%). P.F. = 128 °C.

Exemplo 32: Ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,l-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}- -tiofeno-2-carboxílico 75 ΡΕ2521727

OH

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir do composto da Preparação 1 e da Preparação 22 (rendimento = 5%). P.F. = 100 °C.

Exemplo 33: 5-[[1-[[3-(1,1-Dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-fluorometil]-N,N--dietil-2-tiofenocarboxamida

238,75 pL de DAST Ácido foi preparada uma solução de 160 mg (0,30 mmol) de ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fe-nilsulfonil)-5-trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2--il]-metil}-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 32) em 10 mL de DCM. Foram adicionados 238,55 yL de (n-Bu)3N (1,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O solvente e o reagente em excesso foram evaporados. O sólido amorfo obtido foi redissolvido em 10 mL de DCM. Esta solução foi arrefecida a -78 °C sob árgon. 76 ΡΕ2521727 (1,78 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -78 °C, em seguida deixada voltar até à temperatura ambiente e foi de novo agitada durante 1 hora. Foram adicionados 100 mL de uma solução de carbonato de sódio, em seguida 40 mL de solução de HC1 10 M e extraiu-se com 100 mL de DCM e depois duas vezes com 50 mL. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia liquida LC-MS semipreparativa (sobre coluna SunFire® C18) eluindo com uma mistura de água/acetonitrilo. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura. O produto mencionado em titulo foi obtido sob a forma de um sólido castanho (19,85 mg, rendimento = 11%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO) δ = 8,75 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (t, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,49 (t, 1H) , 7,32 (dd, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 3,46 (s largo, 4H), 1,18 (m, 15H).

Exemplo 34: Ácido 5-{l-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carbonil}-tiofeno-2- -carboxílico

OH

77 ΡΕ2521727

Foi preparada uma solução de 110,00 mg (0,20 mmol) de ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fe-nilsulfonil)-5-trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2--il]-metil}-tiofeno-2-carboxílico (Exemplo 32) em 5 mL de acetonitrilo e 5 mL de água. Foram adicionados 260,95 mg (1,84 mmol) de hidrogenofosfato de sódio. A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Foram adicionados 110,83 mg de clorito de sódio (1,22 mmol), 0,24 mL (13,0 g/L, 0,04 mmol) numa solução de hipoclorito de sódio e 3,19 mg de 2,2, 6, 6-tetrametilpiperidina-l-oxilo (0,02 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Foram adicionados 25 mL de tiossulfa-to a 10%, 50 mL de água e 25 mL de HC1 M e extraiu-se quatro vezes com 50 mL de DCM. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio, combinadas e o solvente evaporado. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia líquida LC-MS semipreparativa (sobre coluna SunFire® C18) eluindo com uma mistura de água/acetonitrilo. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura. O produto mencionado em título foi obtido sob a forma de um sólido branco (12 mg, rendimento = 11%). P.F. = 108 °C.

Exemplo 35: Ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil]fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de sódio ΡΕ2521727 78 ο Cl

Ό Na

Foi preparada uma solução de 50 mg (0,11 mmol) de ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil)sulfonil)-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico (Exemplo 31) em 2,5 mL de THF. Foram adicionados 0,21 mL de hidróxido de sódio (0,50 mol/L, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida evaporada em vácuo para se obterem 31 mg de sal de sódio como um sólido branco (rendimento = 63%). P.F. = 218 °C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ = 8,32 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,82 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,30 (s, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 1,15 (d, 6H) .

Exemplo 36: 4-[[5-Cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil)sulfonil]-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal piperazina.

Foi preparada uma solução de 46,20 mg (0,10 mmol) 79 ΡΕ2521727 de ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico (Exemplo 31) em 4 mL de THF. Foram adicionados 8,4 9 mg de piperazina (0,10 mmol). Δ mistura de reação foi agitada 24 horas à temperatura ambiente, em seguida evaporada em vácuo para se obterem 40 mg de sal de piperazina como um sólido branco (rendimento = 80%). P.F. = 105 °C. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ = 8,34 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6, 37 (s, 1H) , 4,53 (s, 2H), 2,91 (m, 1H) , 2,79 (s, 8H) 1,14 (d, 6H) .

Preparação 23: 1-(3-(1,1-Dimetiletil)fenilsulfonil)-2,3-dimetil-5--trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina

F

Foi preparada uma solução de 242,14 mg (0,50 mmol) do composto da Preparação 1 em 10 mL de DMF. Foram adicionados 11,22 mg (0,04 mmol) de acetato de paládio, 21,20 mg (0,50 mmol) de cloreto de lítio anidro, 345,51 mg (2,50 mmol) de carbonato de potássio e depois 135,23 mg (2,5 mmol) de 2-butino. O meio foi irradiado por micro-ondas durante 30 minutos a 100 °C. Foram adicionados 100 mL de água. Extraiu-se quatro vezes com 100 mL de DCM e depois quatro vezes com 100 mL de acetato de etilo. As 80 ΡΕ2521727 fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica usando um eluente de ciclo-hexano/acetato de etilo 95/5 (v/v) . 220 mg do produto visado foram obtidos sob a forma de um óleo amarelo (rendimento = 91,5%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO) δ = 8,66 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,77 (m, 2H) , 7,69 (dt, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 2,61 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,21 (s, 9H) .

Exemplo 37: Ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-3-metil-5--(trifluorometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]- -benzoico

Foi preparada uma solução de 310,0 mg (0,76 mmol) de 1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-2,3-dimetil-5-tri-fluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina (Preparação 23) em 5 mL de tetracloreto de carbono. Foram adicionados 180,0 mg (1,01 mmol) de N-bromossuccinimida (NBS) e a mistura foi submetida a refluxo. Foram então adicionados 12,40 mg (0,08 mmol) de azobisisobutironitrilo (AIBN) e em seguida a mistura foi agitada em refluxo durante 24 horas. Houve uma 81 ΡΕ2521727 taxa de conversão de 50%. Foram novamente adicionados 200,00 mg (1,12 mmol) de NBS, depois 24,8 mg (0,16 mmol) de AIBN e continuou-se a agitação em refluxo durante 24 horas. 25 mL de DCM foram adicionados ao meio e os solventes foram evaporados. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica eluindo com ciclo-hexano-/acetato de etilo 95/5 (v/v) para se obterem 435 mg de 2-bromometil-l-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-3-metil--5-trifluorometil-lH-pirrolo[3,2 —b]piridina na forma de um sólido laranja (pureza = 58%).

Foi preparada uma solução de 200,0 mg (0,41 mmol) do composto precedente numa mistura de 10 mL de éter dime-tílico (DME) e 2 mL de água. Foram adicionados 33,38 mg (0,04 mmol) do complexo dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio (II)-diclorometano, 101,73 mg (0,61 mmol) de ácido 4-carbonifenilborónico e 399,50 mg (1,23 mmol) de carbonato de césio. A mistura foi agitada durante duas horas em refluxo. Foram adicionados 100 mL de água, 10 mL de HC1 M e extraiu-se por quatro vezes com 100 mL de DCM. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia líquida LC-MS semipreparativa (sobre coluna Discovery®), eluindo com uma mistura de água/acetonitrilo/TFA. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura. O produto esperado foi obtido sob a forma de um sólido bege (20 mg, rendimento = 9,6%). 82 ΡΕ2521727

Preparação 24: [1-(4-(1,1-Metil-etil)fenilsulfonil)-5-cloro-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanol

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito na Preparação 2, a partir do composto da Preparação 21 e de prop-l-in-2-ol (rendimento = 78%). P.F. = 140 °C.

Preparação 25: 2-Bromometil-[1-(4-(1,1-metil-etil)fenilsulfonil)-5-cloro- -lH-pirrolo[2,3-b]piridina

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido branco a partir do composto da preparação 24, seguindo o procedimento descrito na Preparação 3 (rendimento = 65%) . P.F. 138 °C. 83 ΡΕ2521727

Exemplo 38: Ácido 5-[[1-[[4-(1,1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2-carboxilico o

Este composto foi obtido sob a forma de um sólido bege seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir do composto da Preparação 25 e do ácido 5-(di-hidro-xiboril)-2-tiofenocarboxílico (rendimento = 3%). P.F. = 210-243 °C.

Exemplo 3 9: N-{4-[1-(3-terc-Butil-benzenossulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoil}--metanossulfonamida

Foi preparada uma solução de 240 mg (0,46 mmol) do composto do Exemplo 22 em 12 mL de diclorometano. Foram adicionados 89,07 mg (0,46 mmol) de 1-(3-dimetilaminopro- 84 ΡΕ2521727 pil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 56,76 mg (0,46 mmol) de 4-dimetilaminopiridina e 88,839 mg (0,93 mmol) de sulfo-namida. A mistura de reação foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. Em seguida, ela foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo da evaporação foi purificado por cromatografia líquida preparativa (LC-MS), eluindo com uma mistura de H2O/CH3CN/TFA 0,1%. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas até à secura sob pressão reduzida para dar o produto desejado na forma de um sólido branco (rendimento: 39%). P.F. = 95 °C.

Atividade farmacológica

Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios biológicos a fim de avaliar o seu potencial para tratar ou prevenir certas patologias neurodegenerativas.

Foi medido, por um teste vitro, a capacidade dos compostos de acordo com a invenção de se comportarem como ativadores de heterodímeros formados pelo recetor nuclear NURR-1 e os recetores nucleares RXR.

Um teste de transativação foi usado como teste de seleção (screening) primário. Células Cos-7 foram cotrans-fetadas com um plasmideo expressando uma quimera do recetor humano NURR-1-GAL4, um plasmideo que expressa o recetor humano RXR (recetor RXRa ou RXRy) e um plasmideo repórter 5Gal4pGL3-TK-Luc. As transfeções foram realizadas utilizando um agente químico (Jet PEI). 85 ΡΕ2521727

As células transfetadas foram distribuídas nas placas de 384 poços e deixadas em repouso durante 24 horas.

No intervalo de 24 horas o meio de cultura foi mudado. Os produtos a testar foram adicionados (concentração final compreendida entre 10‘4 e 3. IO’10 M) no meio de cultura. Após uma noite de incubação, a expressão da luciferase foi medida após a adição de "SteadyGlo" de acordo com as instruções do fabricante (Promega). 0 ácido 4-[[6-metil-2-fenil-5-(2-propenil)-4-pi-rimidinil]amino]-benzoico (denominado XCT0135908, descrito por Wallen-Mackenzie et al., Genes & Development, 17 (2003) 3036-3047) 2-10”5 M (agonista de RXR) foi utilizado como referência.

Os níveis de indução foram calculados em relação à atividade basal de cada heterodímero. Os resultados foram expressos como percentagem do nível de indução em relação ao nível de indução obtido com a referência (o nível de indução de referência é arbitrariamente igual a 100%) .

Por exemplo, de entre os compostos de acordo com a invenção, obtêm-se os seguintes resultados expressos em percentagem em relação a um composto de referência ativador de NURR-l/RXR (XCT0135908) : ΡΕ2521727 86

Exemplo hNURRl RXRyFL hNURRl RXRaFL CE50 (nM) Eff (%) CE5o (nM) Eff (%) 1 73 64 25 67 2 100 86 52 70 4 - - 35 104 5 - - 2344 94 6 - - 17 137 7 - - 11 119 8 1514 72 1023 103 10 576 82 337 68 12 761 75 310 81 14 771 54 541 64 16 1052 53 575 68 18 495 69 194 62 20 1189 27 731 42 22 93 68 42 92 25 nc 52 nc 57 28 803 51 634 66 31 1346 48 713 63 32 - - 288 84 33 - - 1820 92 34 - - 1000 31 35 - - 481 61 36 - - 361 71 37 - - 146 67 38 - - 295 80 39 - - 269 51 não testado nc: não calculável Eff: eficiência em % em relação à referência XCT0135908 87 ΡΕ2521727

Os compostos de acordo com a invenção apresentam uma taxa de indução que vai até 137% (NURRl/RXRa) e 86% (NURRl/RXRy) e CE50 indo até 11 nM (NURRl/RYRa) e 73 nM (NURRl/RXRy) .

Estes resultados in vitro mostram que os compostos da invenção são capazes de modificar os mecanismos da doença em certos modelos celulares e de parar o processo degenerativo gerando agentes neuroprotetores permitindo lutar contra a morte celular dos neurónios dopaminérgicos. Eles confirmam portanto o interesse destes compostos para a sua utilização enquanto ingredientes ativos de medicamentos destinados a prevenção e/ou ao tratamento de doenças neurodegenerativas, e mais particularmente, da doença de Parkinson. A invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de fórmula (I) , ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspeto, o presente pedido visa cobrir a utilização de um composto de fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica contendo um tal composto, para a prevenção e/ou tratamento de doenças nas quais o recetor NURR-1 está envolvido, nomeadamente doenças neurodegenerativas, e mais particularmente a doença de Parkinson. 88 ΡΕ2521727

De acordo com um outro aspeto, o presente pedido visa cobrir um método de prevenção e/ou de tratamento de doenças nas quais o recetor NURR-1 está implicado, nomeadamente doenças neurodegenerativas, e mais particularmente a doença de Parkinson, que compreende a administração a um paciente que dele necessite de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de uma composição farmacêutica contendo um tal composto.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser preparados de modo convencional, utilizando excipientes farmaceuticamente aceitáveis para se obterem formas administráveis por via parentérica ou, preferivelmente, por via oral, por exemplo comprimidos ou cápsulas.

No caso de formas injetáveis, os compostos de fórmula (I) são vantajosamente utilizados sob a forma de sais solúveis num meio aquoso. Conforme mencionado acima, os sais são preferivelmente formadas entre um composto de fórmula (I) e uma base não tóxica farmaceuticamente aceitável. A formulação pode ser quer uma solução do composto num meio aquoso isotónico na presença de excipientes solúveis, quer um produto liofilizado do composto ao qual o solvente de diluição é adicionado de forma extemporânea. Estas preparações poderão ser injetadas sob a forma de perfusão ou em bolo em função das necessidades do paciente.

Na prática, quando se administra o composto por 89 ΡΕ2521727 via parentérica, a posologia quotidiana no ser humano estará de preferência compreendida entre 2 e 250 mg.

As preparações administráveis por via oral serão de preferência apresentadas sob a forma duma cápsula ou dum comprimido contendo o composto da invenção finamente moido, ou melhor, micronizado, e misturado com os excipientes conhecidos dos peritos na técnica, tais como por exemplo lactose, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio. A titulo de exemplo, granulou-se uma mistura constituída por 500 g do composto do Exemplo 2 finamente moído, 500 g de amido pré-gelatinizado, 1250 g de lactose, 15 g de sulfato de laurilo e sódio e 235 g de polivinilpir-rolidona. Esta mistura granulada foi em seguida adicionada a 20 g de estearato de magnésio e 80 g de celulose micro-cristalina e a mistura obtida foi repartida após a moagem e peneiração das cápsulas de 260 mg. Foram assim obtidas cápsulas contendo cada uma 50 mg de princípio ativo.

Na prática, quando se administra o composto por via oral, a posologia quotidiana no ser humano estará de preferência compreendida entre 5 e 500 mg. Poder-se-ão para este efeito utilizar doses unitárias compreendendo de 5 até 250 mg de ingrediente ativo, de preferência doses unitárias compreendendo de 5 a 100 mg de princípio ativo.

Lisboa, 16 de junho de 2014

Claims (12)

1. ΡΕ2521727 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):

   (D em que: um dos grupos A representa um átomo de azoto e os outros grupos A representem um átomo de carbono; Cy representa um fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros; Rl representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado, ou um grupo alcoxi Ci-C4; R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi Ci-C4; R4 e R5 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo hidroxi; ou R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um grupo etileno (C=CH2) ou um grupo carbonilo (C=0); R6 representa um grupo ou um grupo -C00R9 ou um grupo 2 ΡΕ2521727 -SO2NHRIO, -C0NHNHC00R11, -CONR12R13 ou -C0NHS02R14, ou um grupo OH OH

   R7 representa um fenilo facultativamente substituído por um grupo alquilo C1-C4, ou um anel heteroaromático que tem de 6 a 10 membros em anel, facultativamente substituído por um grupo alquilo Ci-C4; R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo; R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; RIO, Rll, R12, R13 e R14 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto de fórmula (I); com a exceção dos compostos seguintes: ácido 2-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-2--il]carbonil]-benzoico; N,N-dietil-4-[hidroxi-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo [2,3--b]piridin-2-il]metil]-2-metoxi-3-piridinacarboxamida; N,N-dietil-2-metoxi-4-[[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]carbonil]-3-piridinacarboxamida; 3 ΡΕ2521727 N,N-dietil-4-[1-hidroxi-l-[1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b] piridin-2-il] etil] -2-metoxi-3-piridinacarboxamida.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R8 representa um átomo de hidrogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual: Cy representa fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros em anel; Rl representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado; R2 e R3 representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo; R4 e R5 representam, cada um independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, ou R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados um grupo carbonilo (C=0); R6 representa um grupo -C00R9; R7 representa um fenilo facultativamente substituído por um grupo alquilo Ci-C4; R8 representa um átomo de hidrogénio; R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4. ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto. 4 ΡΕ2521727
4. 4. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que Cy representa um grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, furanilo ou piridilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
5. 5. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 e R3 representam cada um um átomo de hidrogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
6. 6. Um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que R4 e R5 representam cada um um átomo de hidrogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.
7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, escolhido de entre: ácido 5-[[l-[[3-(l,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 3—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-benzoico, ácido 2-cloro-4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5--(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-ben-zoico, ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-furano-3--carboxílico, 5 ΡΕ2521727 ácido 5 [[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-piridina-3--carboxílico, ácido 4-[[l-[[3-(i/1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 5-[[1-[[3-(i,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-fluoro--benzoico, ácido 2—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiazole-4--carboxílico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4—[[1—[[3—(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-[[1-[(3, 4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil] -benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2--il]metil]-benzoico, 4-[1- (4- (1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4—[[1—[[4—(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflúor ometil) -lH-pirrolo[2,3-c)piridin-2-il]metil)-benzoico, 6 ΡΕ2521727 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoico, 4-[[1-[(3, 4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]me-til]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--iljmetil]-benzoico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-cloro-lH-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil)-benzoico, 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorome til-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil)-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluo rometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 7 ΡΕ2521727 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[5-cloro-1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4- [5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 -b]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4- [ [5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}-tio-feno-2-carboxílico, 5- [[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-fluorometil]-N,N-die-til-2-tiofenocarboxamida, ácido 5—[1—(3— (1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil- lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carbonil}-tiofeno-2-car-boxílico, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de sódio ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de pipe-razina, ácido 4—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-3-metil-5 -(trifluorometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, ΡΕ2521727 ácido 5-[[1-[[4-(1,1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2-carboxílico, N-{4-[1-(3-terc-butil-benzenossulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoil}-metanossulfo-namida; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
8. 8. Um composto de fórmula (I):

   em que: um dos grupos A representa um átomo de azoto e os outros grupos A representam um átomo de carbono; Cy representa um fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros em anel; Rl representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4 facultativamente totalmente ou parcialmente halogenado, ou um grupo alcoxi C1-C4; R2 e R3 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4, um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi C1-C4; R4 e R5 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo hidroxi;
9. 9 ΡΕ2521727 ou R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um grupo etileno (C=CH2) ou um grupo carbonilo (C=0); R6 representa um grupo ou um grupo -C00R9 ou um grupo -SO2NHRIO, -C0NHNHC00R11, -CONR12R13 ou -C0NHS02R14, ou um grupo ,0 <\Y N-N H O ff N—4, μ W N-0 0

   0

   ou H -N R7 representa um fenilo facultativamente substituído por um grupo alquilo C1-C4, ou um anel heteroaromático que tem de 6 a 10 membros em anel, facultativamente substituído por um grupo alquilo C1-C4; R8 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 ou um átomo de halogéneo; R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; RIO, Rll, R12, R13 e R14 representam cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto; para a sua utilização como substância terapeuticamente ativa. 9. Um composto de fórmula (I) 10 ΡΕ2521727

   em que A, Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definidos na reivindicação 8, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, para a sua utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas.
10. 10. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson.
11. 11. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 10, que é escolhido de entre: ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 3—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu-orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-benzoico, ácido 2-cloro-4-[[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5--(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-ben-zoico, ácido 5—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-furano-3--carboxílico, 11 ΡΕ2521727 ácido 5 [[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-piridina-3--carboxílico, ácido 4-[[1-[[3- 1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2--carboxílico, ácido 5— [ [1—[[3— (1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil]-2-fluoro--benzoico, ácido 2— [ [1—[[3— (1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-tiazole-4--carboxílico, 4-[1- (4- (1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflúor ometil) -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil ]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2--iljmetil]-benzoico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflúor ometil) -lH-pirrolo[2,3-c)piridin-2-il]metil)-benzoico, 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, 12 ΡΕ2521727 ácido 4-[1-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoico, 4 —[[1—[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il)sulfonil] -5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]me-til]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-6-il) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2--iljmetil]-benzoico, 4- [1- (4 - (1-metiletil)fenilsulfonil)-5-cloro-lH-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-c]piridin-2-il]metil)-benzoico, 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(triflu orometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[1-(3-(1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorome til-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4- [1- (3- (1-metiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[1-[[3- (1-metiletil)fenil]sulfonil)-5-(trifluoro-metil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluo rometil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil]-benzoato de metilo, 13 ΡΕ2521727 ácido 4—[[1—[[3—(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5- (triflu orometil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, 4-{hidroxi-[5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-benzoato de metilo, 4- [5-cloro-l-(4-(1-metiletil)fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3 -b]piridin-2-il-metil]-benzoato de metilo, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, ácido 5-{hidroxi-[1-(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5--trifluorometil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}-tio-feno-2-carboxílico, 5- [[1-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-fluorometil]-N,N-die-til-2-tiofenocarboxamida, ácido 5 —{1—(3-(1,1-dimetiletil)fenilsulfonil)-5-trifluoro-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-2-carbonil}-tiofeno-2-car-boxílico, ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, sal de sódio ácido 4-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H--pirrolo-[2,3-b]piridin-2-il)metil]-benzoico, sal de pipe-razina, ácido 4-[[1-[[3-(i,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-3-metil-5 -(trifluorometil)-lH-pirolo[3,2-b]piridin-2-il]metil]-benzoico, ácido 5-[[1-[[4-(1,1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-cloro-lH--pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]metil]-tiofeno-2-carboxílico, 14 ΡΕ2521727 Ν {4 [1 (3 terc-butil-benzenossulfonil)-5-trifluorometil--lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil]-benzoil}-metanossulfo-namida; ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
12. 12. Uma composição farmacêutica compreendendo, enquanto substância ativa, um composto de fórmula (I) : R3 R2 R8 Ç Cy . U-R6 (I) κ1γΛγ V- Y~R5 'N R4 R7-" em que A, Cy, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme definidos na reivindicação 8, ou um seu sal farmacêutica- mente aceitável; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 16 de junho de 2014 1 ΡΕ2521727 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 20135047288 A vvo 0325611 A ¥¥0 2008)01 Λ WO 23:0002-302 A * WO 2003015780 A » WG 2006009058 A * FR 2S031S5 * FR2303ÍCK * PR 300318? Literatura que não é de patentes citada na Descrição * 6RAHAM; THEÕÇHE», Jímof»iicsÍ Síudms Ap-pSieá Tç Úíug Dasiga: ah mitio Etectsonic. Distfihil·· fmiffoBktisóStefas. ίδβδ. vo!, 343,105-108 • WAULEN-ÍKACKEN2E eí aí. Genes & Dsvetop-ríwrf, 2003, voO tí, 3036-3047 1 ZETTERSTfUM1 1Sf7. %í: 276 (53 T 0 j 343-SQ :1 Teimhsdmn, 1007, vat 53 (10), 3637-364-8 * LiPiNSKL BiOíSOifetí3fT5 Sn Dryg Desi-gsk Amurei í-ie-pofis «j AfedSsíÍitfi Ch&nvstry, 1988, vo1, 2"1, 283