JP4979378B2 - 炎症及び免疫関連の使用のための化合物 - Google Patents
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Description
(式中、Xは、任意に置換されたフェニル、任意に置換された4H−[1,2,4]トリアゾール−4−イル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換されたインドリジニルであり、
Yは、NR1R2、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Aは、−O−、−S(O)p−、−NH−、−NZ−、−CH=CH−、−CZ=CH−、−CH=CZ−、−N=CH−、−N=CZ−、−CH=N−、−CZ=N−、又は−N=CH−、−N=CZ−、−CH=N−又は−CZ=N−のN−オキシドであり、
各Zは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる基から独立して選択され、
Lは、共有結合、−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる基から独立して選択されたリンカーであり、
各Rは、−H、アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2は、それらが結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0又は1〜4の整数であり、
pは、0、1、又は2である。)
(式中、X、A、Z、L、及びnは、式(I)に定義した通りであり、
Y1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義した式(II)により表される。
1)Y1は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
2)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Yは、置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
3)Xがm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y1は、置換又は非置換のフェニルではない。
4)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルでない。
5)Y1が置換1H−ピラゾリルである場合、Xはニトロフェニルではない。
(式中、X、A、Z、L、及びnは、式(I)に定義した通りであり、
Y2は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルである。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義した式(III)により表される。
1)Xは、そのオルト位が−CN又は−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
2)Y2は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された4、5−ジヒドロイソオキサゾリルではない。
3)Y2は、置換シクロペンテニルではない。
(式中、L、Z及びnは、式(I)に定義した通りであり、
R3及びR22は、各々、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NRlR2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる基から独立して選択され、
R1、R2、R4、R5及びpは、上記に定義した通りであり、
m及びqは、各々独立して、0又は1〜5の整数である。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、式(I)、(II)、又は(IV)により表される。
1)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Y又はY1は、置換又は非置換のフェニル、置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
2)Xがm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y又はY1は、置換又は非置換のフェニルではない。
3)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
(式中、Y、L、Z及びnは、式(I)に定義した通りであり、
R12及びR13は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり、
R1、R2、R4、R5及びpは、上記に定義した通りであり、
rは、0、1又は2であり、
sは、0又は1〜4の整数である。)
(式中、Y、Z、L、及びnは、式(I)に定義した通りであり、
R3、は式(IV)に定義した通りであり、
uは0、1、又は2である。)
別に特定しない限り、本願明細書にて使用される以下の用語は、以下のように定義される。用語「芳香環」又は「アリール」は、炭素原子及び水素原子からなる単環又は多環の芳香環又は環式基を意味する。適切なアリール基の例は、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに5、6、7、8−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ−縮合炭素環式部分を含むが、これらに限定されるものではない。アリール基は非置換であるか、又は(アルキル(好ましくは、低級アルキル、又は一つ又はそれ以上のハロで置換されたアルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは、低級アルコキシ)、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むが、これらに限定されない)一つ又はそれ以上の置換基で置換され得る。特定の実施態様において、アリール基は、6個の炭素原子からなる単環式の環である。
適切な塩基には、以下、及び同様物等のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物
カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物
アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物
アンモニア、及び非置換又はヒドロキシ置換モノ、ジ、又はトリアルキルアミンのような有機アミン
ジシクロヘキシルアミン
トリブチルアミン
ピリジン
N−メチル、N−エチルアミン
ジエチルアミン
トリエチルアミン
モノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシ低級アルキルアミン)、例えばモノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシエチルアミン)、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、又はトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン
N,N−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン、例えばN,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン、又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン
N−メチル−D−グルカミン
アルギニン、リシン
移植拒絶反応
関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、及び増大された骨吸収に関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患
回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病等の炎症性腸疾患
喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患等の炎症性肺疾患
角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び、眼内炎を含む炎症性眼疾患
歯肉炎及び歯周炎を含む慢性炎症性歯周疾患
結核
ハンセン病
尿毒症合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む炎症性腎疾患
硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む炎症性皮膚疾患
神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む炎症性中枢神経疾患
免疫複合体血管炎、全身性狼瘡及び紅斑症、及び全身性エリトマトーデス(SLE)を含む自己免疫疾患
心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症等の炎症性心疾患
子癇前症を含む重大な炎症部分を有する他のさまざまな疾患
慢性肝不全、脳脊髄外傷、癌
グラム陽性又は陰性ショック、出血性ショック又はアナフィラキシーショック、癌化学療法によって炎症性サイトカインに応答して誘発されたショック、例えば、炎症性サイトカインに関連したショック、に例証される全身性の炎症も存在する。このようなショックは、例えば癌化学療法で使用された化学療法薬により誘発され得る。本願明細書にて「炎症性疾患の治療」は、炎症性疾患、炎症性疾患の徴候、又は炎症性疾患の素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを意味し、その目的は炎症性疾患、炎症性疾患の症状、又は炎症性疾患の素因を治癒、緩和、変更、作用、又は予防することにある。
(式中、Xは、任意に置換されたフェニル、任意に置換された4H−[1,2,4]トリアゾール−4−イル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換されたインドリジニルであり、
Yは、NR1R2、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Aは、−O−、−S(O)p−、−NH−、−NZ−、−CH=CH−、−CZ=CH−、−CH=CZ−、−N=CH−、−N=CZ−、−CH=N−、−CZ=N−、又は−N=CH−、−N=CZ−、−CH=N−又は−CZ=N−のN−オキシドであり、
各Zは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる基から独立して選択され、
Lは、共有結合、−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる基から選択されるリンカーであり、
各Rは、アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2はそれらが結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0又は1〜4の整数であり、
pは0、1、又は2である。)
(式中、X、A、Z、L、及びnは、式(I)に関して定義した通りであり、
Y1は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の一つ又はそれ以上の(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義した式(II)で表される。
1)Y1は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
2)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Yは、置換又は非置換のフェニル、非置換のフリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
3)Xがm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Yは置換又は非置換のフェニルではない。
4)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
5)Y1が置換1H−ピラゾリルである場合、Xはニトロフェニルではない。
(式中、X、A、Z、L、及びnは、式(I)で定義された通りであり、
Y2は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、又は任意に置換されたヘテロシクリルである。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義した式(III)で表される。
1)Xは、そのオルト位が−CN又は−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
2)Y2は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された4、5−ジヒドロイソキサゾリルではない。
3)Y2は、置換シクロペンテニルではない。
(式中、L、Z及びnは、式(I)で定義した通りであり、
R3及びR22は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる基から選択され、
R1、R2、R4、R5及びpは、上記に定義した通りであり、
m及びqは、各々独立して0又は1〜5の整数である。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、式(IV)で表される。
1)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Y又はY1は置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
2)Xはm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルであり、Y又はY1は、置換又は非置換のフェニルではない。
3)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
(式中、Y、Z及びnは、式(I)に定義した通りであり、R12及びR13は、各々独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり、
R1、R2、R4、R5及びpは、上記に定義した通りであり、
rは、0、1又は2であり、
sは、0又は1〜4の整数である。)
(式中、Y、Z、L、及びnは、式(I)に関して定義した通りであり、
R3は、式(IV)に関して定義した通りであり、
u、は0、1、又は2である。)
(式中、Y、Z、L、及びnは式(I)に定義した通りであり、
A2は、CH、CZ、N又はN→Oであり、
R3及びmは、式(IV)に定義した通りである。)
(式中、L、Z及びnは式(I)に定義した通りであり、
Y1は式(II)に定義した通りであり、
R3及びmは式(IV)に定義した通りであり、
A2は式(VII)に定義した通りである。)
(式中、Y及びLは式(I)に定義した通りであり、
R7及びR8は、R7又はR8の少なくとも一つが−Hではないことを条件として、各々独立して−H、−CF3、−CN、−C(O)CH3、−F、−Cl、−OCH3、−OCH2CH3、−C(O)OCH2CH3、−SCH3、−NHCH3、又は低級アルキルである。)
(式中、Lは式(I)に定義した通りであり、
Y1は式(II)に定義した通りであり、
R7及びR8は、式(IX)に定義した通りである。)
(式中、Lは、式(I)に定義した通りであり、
R7及びR8は、式(IX)に定義した通りであり、
A1は、CH、CR9、N又はN→Oであり、
R9は、各々独立して、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、又はヒドロキシルであり、
qは、0又は1〜5の整数である。)
(式中、R7及びR8は式(IX)に定義した通りであり、
R10及びR11は、各々独立して、−F、−Cl、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシである。)
(式中、Lは、式(I)に定義した通りであり、
R7及びR8は、式(IX)に定義した通りであり、
R10及びRllは、式(XII)に定義した通りである。)
1)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Y又はY1は、置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
2)Xがm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y又はY1は、置換又は非置換のフェニルではない。
3)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
(式中、Yは式(I)に定義した通りであり、
R14及びR15は、各々独立して、−CF3、−OCH3、−F、−Cl、又は−C(O)OCH3であり、
tは、0、1又は2である。)
(式中、R9及びqは、式(XI)に定義した通りであり、
R14、R15及びtは、式(XIV)に定義した通りである。)
(式中、R14、R15、及びtは、式(XIV)に定義した通りであり、
R16及びR17は、各々独立して、−F又は−OCH3である。)
(式中、R14、R15、及びtは、式(XIV)に関して定義した通りであり、
R16及びR17は、式(XVI)に関して定義した通りである。)
(式中、R9及びqは、式(XI)に定義した通りであり、
R20及びR21は、各々独立して、−H、−F、−Cl、低級アルキル、チオフェニル、−OCH3、−CF3、又は−OCF3である。)
(式中、X、Y、L、Z、及びnは、式(I)に定義した通りであり、
A2は、式(VII)に定義した通りである。)
(式中、X、L、Z、及びnは式(I)に定義した通りであり、
Y1は、式(II)に定義した通りであり、
A2は、式(VII)に関して定義した通りである。)
一実施態様において本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義したような式(XX)で表される。
1)Y1は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換されたヘテロアリールではない。
2)Xがp−ハロフェニル、p−ニトロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Yは置換又は非置換のフェニル、非置換フリル、置換又は非置換チオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、非置換チアゾリル、置換7、8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換又は非置換のピリジニルではない。
3)Xがm−ニトロフェニル又はm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y1は置換又は非置換のフェニルではない。
4)Xは、そのオルト位が−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
5)Y1が置換1H−ピラゾリルである場合、Xはニトロフェニルではない。
(式中、X、L、Z、及びnは式(I)に定義した通りであり、
Y2は式(III)に定義した通りであり、
A2は式(VII)に定義した通りである。)
一実施態様において、本発明の化合物は、以下の条件の一つ又はそれ以上(例えば全部)が満たされることを条件として、上記に定義したような式(XXI)で表される。
1)Xは、そのオルト位が−CN又は−S(O)2NH2で置換されたフェニルではない。
2)Y2は、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールで更に置換された4、5−ジヒドロイソオキサゾリルではない。
3)Y2は、置換シクロペンテニルではない。
に関する。
3−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
N−(2,2’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(1,2−ジメチルブタ−1−エニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
4’−(2,3−ジフルオロ−ベンジルアミノ)−ビフェニル2−カルボン酸ジメチルアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
チオフェン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−トリフルオロメチル−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾールe−3−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(3−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(4’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピリジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピラジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸−(4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル)−アミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
[1,2,3]−チアジアゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
イソオキサゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−アセチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,4’,5’−トリメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジメチルベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−クロロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−フルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−メトキシベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2−メチルベンズアミド2−メチル−ピリジン−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−メチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−アセチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−ジフルオロメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−イソプロピルビフェニル−4−イル)−アミド
N−{5−(2’,5’−ジメトキシフェニル)−ピリド−2−イル}−2−メチルベンズアミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジエチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−メトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N−ジメチルアミノ)−5’−カルボエトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−ジメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,4,5−トリフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3,4−ジメトキシ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,6−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロriiエチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N’,N’−ジエチルN−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)ウレア
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N−[4−(2−メチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−[1,2,3]チアジアゾール5−カルボン酸−アミド
Aが−CH=CH−、−CH=N−又は−N=CH−であるか、又はA2がCHであり、
Lが−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる基から選択されるリンカー(例、−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−)であるか、又はLが−NHC(O)−又は−NHCH2−であり、
Y又はY1が、任意に置換された5又は6員環のアリール又は任意に置換された5又は6員環のヘテロアリールであるか、
Y又はY1が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、[1,2,3]チアジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンであるか、
Y又はY1が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換された[1,2,3]チアジアゾリルであるか、
Y又はY1が、いずれもハロ(例、F又はCl)、低級アルキル(例、メチル又はエチル)、ハロゲン化低級アルキル(例、CF3)、又は低級アルコキシから独立して選択された1〜3個(例、1〜2個)の置換基で任意に置換されてもよい、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール(例、フェニル、チアジアゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピラジニル)であるか、
Y又はY1が、以下の構造式からなる基から選択されるか、
Y又はY1が、以下の構造式からなる基から選択されるか、
Y又はY1が、以下の構造式からなる基から選択され、
Xが、いずれもハロ、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、アセチル、低級、モノ又はジアルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、及び低級アルキルエステル(例、−C(O)OCH2CH3)からなる基から独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよいフェニル、4H−[1,2,4]トリアゾール−4−イル、又はインドリジニルであるか、
Xが、ハロ(例、F又はCl)、低級アルキル(例、メチル又はエチル)、ハロゲン化低級アルキル(例、CF3)、低級アルコキシ、アセチル、低級モノ又はジアルキルアミノ、低級アルキルスルファニル、及び低級アルキルエステル(例、−C(O)OCH2CH3)から独立して選択された1〜2個の置換基で任意に置換されたフェニル、4H−[1,2,4]トリアゾール−4−イル、又はインドリジニルであるか、
Xが、以下の構造式からなる基から選択されるか、
Xが、以下の構造式からなる基から選択されるか、
Xが、以下の構造式からなる基から選択され、
各Zが、任意に置換された低級アルキル(例、CH3又はCF3)及びハロ(例、F)から独立して選択され(一実施態様において、nは0であり、Zは存在しない)、
各Rが、−H、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され(例、−H)、
nが、0〜4から選択される整数(例、0又は1)である化合物と、その組合せとを含む。
抗原に応答するTリンパ球の活性化は、カルシウムオシレーションに依存する。Tリンパ球中のカルシウムオシレーションは、T細胞の抗原受容体に対する刺激をきっかけとして生じ、ストア作動性CRAC(Ca2+−release-activated-Ca2+)チャネルを介してカルシウムイオンが流入する。CRACイオンチャネルの分子構造は未だ同定されていないが、その詳細な電気生理学的プロファイルは存在する。従って、CRACイオンチャネルの阻害は、ICRAC電流を阻害することにより測定することができる。T細胞中のカルシウムオシレーションは、T細胞の活性化に重要ないくつかの転写因子(例、NFAT、Oct/Oap及びNFKB)の活性化に関連している(「Lewis、Biochemical Society Transactions(2003)、31:925−929」、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる)。式(I)〜式(XXI)のいずれかの化合物、特に式(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、及び(XIII)の化合物は、CRACイオンチャネルの活動を抑制し、従って免疫細胞の活性化を抑制する。
本発明によれば、有効量の式(I)〜式(XXI)のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグ、又は式(I)〜式(XXI)のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、抱接体、及びプロドラッグを含有する薬剤組成物は、免疫抑制が必要な、若しくは炎症疾患又は免疫疾患の治療又は予防が必要な患者に対して投与される。患者は、治療を未だ受けていない者、又は従来の治療を一部受けたか、又は従来の治療に反応を示さなかった者であり得る。
本発明の薬剤組成物、及び剤形は、薬剤組成物、又は剤形が炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防に使用し得るような相対量で、一種又はそれ以上の活性成分が含まれ、かつ調製される。好ましい薬剤組成物、及び剤形は、式(I)〜式(XXI)のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、又は抱接体を、一種又はそれ以上の付加的な活性薬剤と一緒に含有する。
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、例えば錠剤(例、チュアブル錠剤)、カプレット、カプセル、及び液剤(例、着香シロップ)等を含むが、これらに限定されない個別の剤形として存在し得る。これらの剤形は、予め決められた量の活性成分を含有し、当業者に周知の製薬方法により製造することができる。「Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990) 18th ed.、Mack Publishing、Easton PA.」を参照されたい。
本発明の活性成分は、コントロールリリース手段、又は当業者に周知の送達デバイスにより投与することもできる。送達デバイスの例は、各々、その全容が参照により本願明細書に組み込まれる米国特許第3、845、770号、米国特許第3、916、899号、米国特許第3、536、809号、米国特許第3、598、123号、及び米国特許第4、008、719号、米国特許第5、674、533号、米国特許第5、059、595号、米国特許第5、591、767号、米国特許第5、120、548号、米国特許第5、073、543号、米国特許第5、639、476号、米国特許第5、354、556号、及び米国特許第5、733、566号に記載されているデバイスを含むが、これらに限定されるものではない。これらの剤形は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを用いて、一種又はそれ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な比率における所望の放出プロファイルを提供する。当業者に周知の適切なコントロールリリース型製剤は、本願明細書に記載されているものも含め、本発明の活性成分と一緒に使用するために容易に選択することができる。従って、本発明は、コントロールリリースに適合された錠剤、カプセル、ジェルカップ、及びカプレット等を含む経口投与用の適切な単位剤形を包含する。
非経口用剤形は、経皮、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない様々な経路を介して患者に投与され得る。これらの投与経路は患者の汚染物質に対する自然的な防御を迂回するために、これらの非経口用剤形は、無菌であるか、又は患者に投与される前に滅菌することができることが好ましい。非経口用剤形の例は、注射剤溶液、薬剤的に許容されるビヒクル中に溶解又は懸濁される注射剤用の乾燥製品、注射剤懸濁液、及び乳剤を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の経皮、局所、及び粘膜用剤形は、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液、又は当業者に周知の他の形態を含むが、これらに限定されるものではない。(例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980&1990) 16th and 18th eds.、Mack Publishing,Easton PA」及び「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985) 4th ed.、Lea&Febiger、Philadelphia」参照されたい。)口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、口内洗浄剤又は経口ジェルとして調製することができる。更に、経皮剤形には、「リザーバタイプ」又は「マトリクスタイプ」のパッチがあり、これらは皮膚に適用することができ、特定期間装着されて所望の量の活性成分を浸透させる。
免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療又は予防が必要な患者の、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患を治療又は予防する方法は、更に、本発明の化合物を投与されている患者に、有効量の一種又はそれ以上の他の活性薬剤を投与することを含み得る。そのような活性薬剤は、従来から免疫抑制、又は炎症疾患又は免疫疾患に使用されている薬剤であり得る。またこのような他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に他の利点を提供する薬剤であってもよい。例えば、このような他の治療薬は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制剤及びこれらの適当な混合物を含むが、これらに限定されるものではない。このような組合せ治療の処置において、本発明の化合物及び他の薬剤は、従来の方法で被験者(例、ヒト、男性又は女性)に投与される。薬剤は単一剤形、又は別個の剤形にて投与され得る。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に周知である。このような他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技能のうちに含まれる。
アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カープロフェン、オキサプロフェン、プラモプロフェン(pramoprofen)、ムロプロフェン(muroprofen)、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク(tiopinac)、ジドメタシン(zidometacin)、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクシピナク(oxpinac)、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカム(isoxicam)
アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体
アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むpara−アミノフェノール誘導体
インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸
トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸
メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアンスラニル酸(フェナメート)
オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム、及びピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、 オキシフェナンタータゾン(oxyphenthartazone))を含むエノール酸
及びナブメトンを含むアルカノン、並びにそれらの薬剤的に許容される塩、及びそれらの混合物
NSAIDのより詳細な説明については、「Paul A.Insel、Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57(Perry B.Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.、gth ed 1996)及びGlen R.Hanson、 Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol//1196−1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995」を参照されたい(その全容が参照により本願明細書に組み込まれる)。アレルギー性疾患との特別な関連において、他の治療薬は抗ヒスタミン剤であり得る。有利な抗ヒスタミン剤は、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン(chlorcyclizine)、ピリラミン、プロメタジン、ターフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。抗ヒスタミン剤のより詳細な説明については「Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651−57、10th ed)」を参照されたい。
本発明の化合物は、研究ツールとして使用され得る(例えば、他の電位TRPM4活性剤CRAC又はKv1.3抑制剤、又はIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、及び/又はINF−γ抑制剤を評価するための陽性コントロールとして)。本発明の化合物及び組成物のこれらの及び他の用途及び体現は、当業者には明らかであろう。
<実験の理論>
理論に裏付けされている訳ではないが、本発明の化合物はTRPM4を活性化し、それによって炎症及び免疫応答に関係するIL−2及び他の主要なサイトカインの産生を抑制すると想定される。以下の実施例で、これらの性質を示す。
以下に使用される試薬及び溶媒は、例えば「Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)」等の販売元から購入することが出来る。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian300MHzNMR分光計上に記録された。有意なピークを、σ(ppm)のオーダーで表にまとめた。化学シフト、多重項(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、幅広い一重項、結合定数(s)は、Hertz(Hz)及びプロトン数で表される。
0℃の1,4−フェニレンジアミン(1.95g、18.00mmol、6.00当量)及びEt3N(0.364g、3.6mmol、1.20当量)の20mLDMF/CH2Cl2(1:1)溶液に、2,3−ジフルオロベンゾイルクロリド(0.53g、3.00mmol、1.00当量)を加えた。混合物を0°Cで2時間攪拌した。反応中に沈殿した固体を濾過により除去し、溶液にEtOAc/水性洗浄処理を行ってDMFを除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(N−4−アミノフェニル)−2,3−ジフルオロベンズアミドを薄黄色固体(0.31g、1.25mmol、42%)として得た。1HNMR(300MHz、CDCl3)、δppm:7.87−8.14(m、2H);7.19−7.43(m、4H);6.70(d、J=7.8Hz、2H);3.66(brs、2H)。
化合物1:
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.48−8.67(m、3H);8.02(dd、J=6.6Hz、5.1Hz、1H);7.69−7.77(m、3H);7.57(t、J=7.2Hz、1H);7.48(t、J=7.2Hz、1H);7.18−7.38(m、3H);ESMS計算値C19H11F4N2O(M−H)−:359.0;実測値:359.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.51−8.65(m、3H);8.01(d、J=4.8Hz、1H);7.69−7.72(m、2H);7.57(t、J=7.2Hz、1H);7.20−7.58(m、6H);2.29(s、3H);ESMS計算値C19H16FN2O(M+H)+:307.1;実測値:307.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.49−8.68(m、3H);8.03(t、J=5.7Hz、1H);7.54−7.83(m、7H);7.18−7.30(m、1H);ESMS計算値C19H13F4N2O(M+H)+:361.0;実測値:361.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.36−8.48(m、1H);7.74−8.06(m、4H);7.26−7.59(m、6H);ESMS計算値C21H12F8NO(M+H)+:446.1;実測値:446.1。
1HNMR(300MHz、CDC13)、δ(ppm):9.11(d、J=2.1Hz、1H);8.73(dd、J=4.8Hz、1.8Hz、1H);8.60(s、1H);8.22(dt、J=5.1Hz、2.1Hz、1H);7.70−7.76(m、3H);7.26−7.58(m、6H);ESMS計算値C19H14F3N2O(M+H)+:343.1;実測値:343.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.79(dd、J=7.5Hz、1.5Hz、2H);8.29(s、1H);7.70−7.76(m、5H);7.57(d、J=7.5Hz、1H);7.48(d、J=7.5Hz、1H);7.26−7.37(m、3H);ESMS計算値C19H14F3N2O(M+H)+:343.1;実測値:343.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):9.00(s、1H);8.92(d、J=5.4Hz、2H);7.26−7.77(m、9H);ESMS計算値C20H13F6N2O(M+H)+:411.0;実測値:411.0。
化合物15:
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.39(d、J=12.9Hz、1H);7.86−7.91(m、1H);7.74(d、J=7.8Hz、1H);7.70(d、J=8.4Hz、2H);7.56(t、J=7.5Hz、1H);7.46(t、J=7.5Hz、1H);7.21−7.40(m、5H);ESMS計算値C20H13F5NO(M+H)+:378.0;実測値:378.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.55(d、J=12.9Hz、1H);7.83−7.89(m、1H);7.68−7.76(m、3H);7.56(t、J=7.5Hz、1H);7.46(t、J=7.5Hz、1H);7.32−7.36(m、3H);7.15−7.24(m、2H);ESMS計算値C20H13F5NO(M+H)+:378.0;実測値:378.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.47(d、J=12.6Hz、1H);7.69−7.86(m、4H);7.54−7.60(m、3H);7.180−7.35(m、3H);ESMS計算値C20H12F6NO(M+H)+:396.1;実測値:396.0。
1NMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.37(d、J=13.2Hz、1H);7.87−7.92(m、1H);7.70(d、J=8.7Hz、2H);7.45(dd、J=9.0Hz、2.4Hz、1H);7.19−7.39(m、6H);ESMS計算値C20H12F6NO(M+H)+:396.1;実測値:396.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.42(d、J=12.9Hz、1H)、7.94−7.89(m、1H)、7.85−7.80(m、3H)、7.52−7.49(m、2H)、7.45−7.34(m、2H)、7.31−7.24(m、1H)、6.77(td、J=1.2、6.3Hz、1H)、6.74(s、1H)、6.53(td、J=1.2、7.5Hz、1H);ESMS計算値C22H13F5N20(M+H)+:416.09;実測値:417.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.38(d、J=12.9Hz、1H);7.89(t、J=7.2Hz、1H);7.75(d、J=8.7Hz、2H);7.19−7.58(m、7H);ESMS計算値C20H12F6NO(M+H)+:396.1;実測値:396.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.43(d、J=12.9Hz、1H);7.89(t、J=4.2Hz、1H);7.77(d、J=8.7Hz、2H);7.20−7.62(m、7H);ESMS計算値C20H12ClF5NO(M+H)+:412.0;実測値:412.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.03(s、1H);7.70(d、J=8.7Hz、2H);725−7.63(m、5H);2.97(s、3H);ESMS計算値C17H12ClF3N3OS(M+H)+:398.0;実測値:398.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.41(d、J=12.9Hz、1H);7.87−7.92(m、1H);7.75(d、J=8.7Hz、2H);7.22−7.48(m、7H);ESMS計算値C19H12Cl2F2NO(M+H)+:378.0;実測値:378.0。
1HNMR(300MHz、CDC13)、δ(ppm):8.41(d、J=12.6Hz、1H);7.9(d、J=7.2Hz、1H);7.74(d、J=8.4Hz、2H);7.59−7.65(m、2H);7.51(d、J=8.4Hz、2H);7.23−7.42(m、2H);7.04(d、J=8.1Hz、1H);3.89(s、3H);ESMS計算値C21H15F2N2O2(M+H)+:365.0;実測値:365.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.38(d、J=12.6Hz、1H);7.83−7.89(m、1H);7.69(dd、J=8.4Hz、1.5Hz、2H);7.54−7.57(m、2H);7.19−7.35(m、2H);6.82−6.93(m、3H);3.80(s、3H);3.75(s、3H);ESMS計算値C21H18F2NO3(M+H)+:370.1;実測値:370.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.85(d、J=8.7Hz、2H);7.72(brs、1H);7.41(d、J=5.1Hz、1H);7.36(d、J=8.7Hz、2H);7.01(d、J=5.1Hz、1H);2.63(s、3H);ESMS計算値C16H11F6N4OS(M+H)+:421.0;実測値:421.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.63(d、J=13.2Hz、1H);7.88−7.97(m、3H);7.27−7.44(m、5H);7.06−7.08(m、1H);6.97(dd、J=5.4Hz、3.9Hz、1H);ESMS計算値C20H12F5N4OS(M+H)+:451.0;実測値:451.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.51(d、J=12.9Hz、1H);8.27(d、J=8.1Hz、1H);8.09(dd、J=6.9Hz、2.1Hz、2H);7.86−7.92(m、3H);7.72(d、J=7.8Hz、1H);7.24−7.43(m、2H);ESMS計算値C20H11F5N3O(M+H)+:404.0;実測値:404.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):9.95(s、1H);8.29(dd、J=7.8Hz、1.8Hz、1H);7.88(d、J=8.1Hz、1H);7.78(d、J=8.1Hz、2H);7.72(d、J=8.4Hz、1H);7.64(s、1H);7.48(t、J=7.8Hz、1H);7.34(d、J=8.1Hz、2H);7.11(t、J=7.8Hz、1H);7.03(d、J=8.4Hz、1H);4.04(s、3H);ESMS計算値C22H16F6NO2(M+H)+:440.1;実測値:440.2。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ8(ppm):8.64(s、1H);7.89(d、J=8.4Hz、1H);7.73−7.77(m、3H);7.62(s、1H);7.35(d、J=8.7Hz、2H);6.56(s、1H);2.53(s、3H);ESMS計算値C19H13F6N2O2(M+H)+:415.1;実測値:415.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.02(s、1H);7.87(d、J=8.4Hz、1H);7.73(d、J=8.1Hz、1H);7.66(d、J=8.4Hz、2H);7.60(s、1H);7.32(d、J=8.4Hz、1H);4.13(s、3H);2.27(s、3H);ESMS計算値C20H16F6N3O(M+H)+:428.1;実測値:428.2。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):9.49(s、1H);9.38(s、1H);7.74−7.92(m、4H);7.64(s、1H);7.40(d、J=8.7Hz、2H);ESMS計算値C17H10F6N3OS(M+H)+:418.0;実測値:418.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.43(d、J=2.1Hz、1H);8.35(s、1H);7.90(d、J=8.4Hz、1H);7.76(d、J=8.4Hz、2H);7.62(s、1H);7.38(d、J=8.4Hz、2H);7.08(d、J=2.1Hz、1H);ESMS計算値C18H11F6N2O2(M+H)+:401.0;実測値:401.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.75(d、J=8.1Hz、1H);7.61−7.66(m、3H);7.44(s、1H);7.35(d、J=8.4Hz、2H);2.69(s、3H);2.52(s、3H);ESMS計算値C20H15F6N2O2(M+H)+:429.1;実測値:429.2。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.41(d、J=12.3Hz、1H);7.81−7.86(m1H);7.70(d、J=8.4Hz、2H);7.51(d、J=8.4Hz、2H);7.16−7.34(m、4H);6.88(d、J=8.4Hz、1H);3.78(s、3H);ESMS計算値C20H15ClF2NO2(M+H)+:374.1;実測値:374.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.50−7.75(m、6H);7.28−7.40(m、5H);2.54(s、3H);ESMS計算値C22H16F6NO(M+H)+:424.1;実測値:424.2。
1HNMR(300MHz、CDC13)、δ(ppm):8.33(d、J=12.9Hz、1H);7.91(t、J=7.2Hz、1H);7.11−7.71(m、8H);6.88(d、J=8.1Hz、1H);3.79(s、3H);2.34(s、3H);ESMS計算値C21H18F2NO2(M+H)+:354.1;実測値:354.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.34(d、J=13.2Hz、1H);7.89−7.94(m、1H);7.69(d、J=8.4Hz、2H);7.22−7.42(m、3H);7.16(d、J=7.2Hz、1H);7.07(d、J=7.8Hz、2H);2.35(s、3H);2.25(s、3H);ESMS計算値C21H18F2NO(M+H)+:338.1;実測値:338.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.65(s、1H);7.89(d、J=8.4Hz、1H);7.73−7.76(m、3H);7.62(s、1H);7.36(d、J=8.7Hz、2H);6.56(s、1H);2.53(s、3H);ESMS計算値C19H13F6N2O2(M+H)+:415.1;実測値:415.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):11.92(s、1H);10.78(s、1H);7.37−8.02(m、8H);6.86−7.08(m、3H);ESMS計算値C21H14F6NO2(M+H)+:426.1;実測値:426.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.36(d、J=13.8Hz、1H)、8.00−7.90(m、3H)7.74−7.72(m、2H)、7.59−7.54(m、2H)、7.42−7.33(m、1H)、7.30−7.23(m、1H)、7.03(d、J=8.4Hz、1H)、3.90(s、3H)、2.60(s、3H);ESMS計算値C22H17F2NO3(M+H)+:381.12;実測値:382.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.48(s、1H);7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.75(d、J=8.4Hz、1H);7.61−7.67(m、3H);7.42(s、1H);7.35(d、J=8.7Hz、2H);2.80(s、3H);ESMS計算値C19H13F6N2O2(M+H)+:415.1;実測値:415.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.35(d、J=13.2Hz、1H);7.87−7.93(m、1H);7.68(d、J=8.4Hz、2H);7.21−7.38(m、4H);7.04(d、J=9.6Hz、2H);2.28(s、3H);2.26(s、3H);2.23(s、3H);ESMS計算値C22H20F2NO(M+H)+:352.1;実測値:352.1。
1HNMR(300MHz、CDC13)、δ(ppm):7.86(d、J=8.1Hz、1H);7.70(d、J=8.4Hz、2H);7.60(s、1H);7.49(d、J=8.4Hz、2H);7.25(d、J=8.4Hz、2H);6.38(s、1H);3.40(q、J=7.2Hz、4H);1.26(t、J=7.2Hz、6H);ESMS計算値C19H19F6N2O(M+H)+:405.1;実測値:405.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.4Hz、1H);7.70−7.76(m、3H);7.62(s、1H);7.52(s、1H);7.16−7.36(m、5H);2.41(s、3H);2.34(s、3H);ESMS計算値C23H18F6NO(M+H)+:438.1;実測値:438.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.69−7.76(m、3H);7.61(s、2H);7.48(d、J=8.1Hz、1H);7.34−7.40(m、3H);7.22(t、J=8.1Hz、1H);2.52(s、3H);ESMS計算値C22H15ClF6NO(M+H)+:458.1;実測値:458.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.61−7.76(m、5H);7.12−7.37(m、5H);5.42(d、J=2.1Hz、3H);ESMS計算値C22H15F7NO(M+H)+:458.1;実測値:458.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.90(d、J=8.4Hz、1H);7.54−7.75(m、4H);7.34(d、J=8.4Hz、2H);7.23−7.29(m、1H);7.06−7.11(m、2H);6.96(d、J=8.1Hz、1H);3.88(s、3H);2.37(s、3H);ESMS計算値C23H18F6NO2(M+H)+:454.1;実測値:454.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.92(d、J=4.5Hz、1H);8.27(d、J=8.4Hz、1H);8.17(d、J=8.4Hz、2H);7.62−7.93(m、7H);7.50(d、J=4.5Hz、1H);7.41(d、J=8.4Hz、2H);ESMS計算値C24H15F6N2O(M+H)+:461.1;実測値:461.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.86(s、1H);7.54−7.62(m、4H);6.83−6.93(m、3H);3.81(s、3H);3.76(s、3H);2.95(s、3H);ESMS計算値C18H18N3O3S(M+H)+:356.1;実測値:356.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):6.83−7.69(m、12H);3.81(s、3H);3.76(s、3H);2.51(s、3H);ESMS計算値C22H22NO3(M+H)+:348.1;実測値:348.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.61(dd、J=4.8Hz、1.8Hz、1H);7.89(d、J=8.4Hz、1H);7.68−7.81(m、5H);7.61(s、1H);7.35(d、J=8.1Hz、2H);7.21−7.25(m、1H);2.74(s、3H);ESMS計算値C21H15F6N2O(M+H)+:425.1;実測値:425.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):9.62(s、1H);7.70−7.90(m、5H);763(s、1H);7.33(d、J=8.4Hz、2H);6.95−7.07(m、2H);4.50−4.52(m、2H);4.34−4.37(m、2H);ESMS計算値C23H16F6NO3(M+H)+:468.1;実測値:468.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.43(s、1H);7.89(d、J=8.1Hz、1H);7.67−7.76(m、4H);7.59(d、J=8.7Hz、2H);7.33(d、J=8.4Hz、2H);3.99(s、3H);ESMS計算値C19H14F6N3O(M+H)+:414.1;実測値:414.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.40−8.48(m、3H);7.68(d、J=8.7Hz、2H);7.55(d、J=8.7Hz、2H);7.28(d、J=4.8Hz、1H);6.84−6.93(m、2H);3.81(s、3H);3.75(s、3H);2.44(s、3H);ESMS計算値C21H21N2O3(M+H)+:349.1;実測値:349.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.60(s、1H);8.38−8.48(m、2H);7.90(d、J=8.1Hz、1H);7.73−7.75(m、3H);7.61(s、1H);7.27−7.37(m、3H);2.48(s、3H);ESMS計算値C21H15F6N2O(M+H)+:425.1;実測値:425.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.67(s、1H);8.44(s、1H);8.37(d、J=5.1Hz、1H);7.70(d、J=8.7Hz、2H);7.51(d、J=8.7Hz、2H);7.24−7.29(m、3H);6.90(d、J=8.4Hz、1H);3.79(s、3H);2.44(s、3H);ESMS計算値C20H18ClN2O2(M+H)+:453.1;実測値:453.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.64−8.68(m、2H);8.43(d、J=13.2Hz、1H);8.05(dd、J=6.6Hz、4.8Hz、1H);7.69−7.72(m、2H);7.57−7.61(m、2H);6.84−6.95(m、3H);3.82(s、3H);3.77(s、3H);ESMS計算値C20H18FN2O3(M+H)+:353.1;実測値:353.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.62−8.66(m、2H);8.47(d、J=13.5Hz、1H);8.01(dd、J=6.6Hz、4.8Hz、1H);7.69−7.73(m、2H);7.52−7.57(m、2H);7.25−7.30(m、2H);6.90(d、J=8.4Hz、1H);3.80(s、3H);ESMS計算値C19H15ClFN2O2(M+H)+:357.1;実測値:357.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.66−8.70(m、2H);8.49(d、J=13.8Hz、1H);8.05(dd、J=6.6Hz、4.8Hz、1H);7.90(d、J=8.7Hz、1H);7.76(d、J=8.4Hz、2H);7.63(s、1H);7.38(d、J=8.4Hz、2H);ESMS計算値C20H12F7N2O(M+H)+:429.1;実測値:429.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.73(s、1H);8.41(s、1H);8.35(d、J=4.5Hz、1H);7.68(d、J=8.7Hz、2H);7.53(d、J=8.7Hz、2H);7.25(d、J=4.2Hz、1H);7.10−7.13(m、2H);6.87(d、J=9.3Hz、1H);3.77(s、3H);2.42(s、3H);2.33(s、3H);ESMS計算値C21H21N2O2(M+H)+:333.1;実測値:333.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.00−7.94(m、2H)、7.80(s、1H)、7.67−7.65(m、2H)、7.59−7.55(m、2H)、7.03(d、J=8.7Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.00(s、3H)、2.59(s、3H);ESMS計算値C19H17N3O3S(M+H)+:367.1;実測値:368.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.68(d、J=3.0Hz、1H)、8.66(dd、J=1.5、4.8Hz、1H)、8.48(d、J=13.8Hz、1H)、8.05(dd、J=4.8、6.6Hz、1H)、7.77−7.73(m、2H)、7.54−7.50(m、2H)、7.41(d、J=2.7Hz、1H)、7.33(dd、J=2.7、9.0Hz、1H)、7.20(d、J=9.0Hz、1H)、6.32(t、J=73.2Hz、1H);ESMS計算値C19H12ClF3N2O2(M+H)+:392.05;実測値:393.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.63(s、5H)、7.16−7.08(m、2H)、7.00(d、J=8.7Hz、1H)、3.00(s、3H)、2.54(s、6H);ESMS計算値C19H17F3N4O2S(M+H)+:422.1;実測値:423.3。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.39−8.50(m、3H);7.76(d、J=8.7Hz、2H);7.46−7.62(m、5H);7.33(d、J=4.8Hz、1H);2.48(s、3H);ESMS計算値C20H15ClF3N2O(M+H)+:391.1;実測値:391.3。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.50−8.55(m、2H);7.90(s、1H);7.70(d、J=8.4Hz、2H);7.45(d、J=8.4Hz、2H);7.21−7.38(m、5H);2.49(s、3H);2.39(s、3H);ESMS計算値C20H19N2OS(M+H)+:335.1;実測値:335.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.50(s、1H);8.46(d、J=4.8Hz、1H);8.27(s、1H);7.69(d、J=8.7Hz、2H);7.18−7.36(m、7H);2.62(q、J=7.8Hz、2H);2.49(s、3H);1.11(t、J=7.2Hz、3H);ESMS計算値C21H21N2O(M+H)+:317.2;実測値:317.3。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.54(s、1H);8.51(d、J=4.8Hz、1H);7.95(s、1H);7.68(d、J=8.7Hz、2H);7.16−7.41(m、7H);3.08(hept、J=6.9Hz、1H);2.50(s、3H);1.17(d、J=6.9Hz、6H);ESMS計算値C22H23N2O(M+H)+:331.2;実測値:331.3。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):9.79(s、1H);8.44(d、J=8.7Hz、1H);7.92(dd、J=8.4Hz、2.7Hz、1H);7.75(d、J=2.1Hz、1H);7.51(d、J=7.2Hz、1H);7.19−7.27(m、3H);6.88−6.90(m、2H);7.76(d、J=2.7Hz、1H);3.83(s、3H);3.75(s、3H);2.51(s、3H);ESMS計算値C21H21N2O3(M+H)+:349.2;実測値:349.3。
1HNMR(300MHz、CDCL3)、δ(ppm):8.54−8.57(m、2H);7.62−7.70(m、3H);7.32−7.37(m、3H);7.04−7.26(m、3H);2.55−2.70(m、4H);2.51(s、3H);1.25(t、J=7.2Hz、3H);1.10(t、J=7.2Hz、3H);ESMS計算値C23H25N2O(M+H)+:345.2;実測値:345.2。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.51(s、1H);8.47(d、J=4.5Hz、1H);8.12(S、1H);7.68(d、J=8.4Hz、2H);7.59(d、J=8.4Hz、2H);7.18−7.34(m、3H);6.95(d、J=8.4Hz、1H);2.53(s、6H);2.49(s、3H);ESMS計算値C21H21ClN3O(M+H)+:366.1;実測値:366.1。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.98(s、1H);8.44(s、1H);8.39(d、J=4.8Hz、1H);7..89−7.92(m、1H);7.68−7.76(m、3H);7.26−7.38(m、3H);6.92(d、J=8.4Hz、1H);4.45−4.51(m、1H);4.17(q、J=7.2Hz、2H);2.85(d、J=4.8Hz、3H);2.43(s、3H);1.30(t、J=7.2Hz、3H);ESMS計算値C23H24N3O3(M+H)+:390.2;実測値:390.1。
1HNMR(300MHz、CDC13)、δ(ppm):8.48(s、1H);8.43(d、J=5.1Hz、1H);8.34(s、1H);7.69(d、J=8.7Hz、2H);7.55(d、J=8.7Hz、2H);7.21−7.31(m、3H);6.88(d、J=8.4Hz、1H);4.01(q、J=7.2Hz、2H);2.46(s、3H);1.35(t、J=7.2Hz、3H);ESMS計算値C21H20ClN2O2(M+H)+:367.1;実測値:367.1。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(m、3H)、7.6(m、2H)、7.4(m、4H)、7.0(m、2H);ESMS計算値C20H11ClF5NO:412.0;実測値:412.0(M+H)+。
1H−NMR(CDC13)δ(ppm)7.9(br、1H)、7.6(d、2H、J=8)、7.4(m、2H)、7.2(d、2H、J=8)、7.1(m、1H)、7.0(m、1H)、6.9(m、2H)、2.30(s、3H)、2.18(s、3H);ESMS計算値C21H17F2NO:338.1;実測値:338.0(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(br、1H)、7.6(d、2H、J=8)、7.4(m、3H)、7.2(m、3H)、6.9(m、2H);ESMS計算値C19H11Cl2F2NO:378.0;実測値:378.0(M+H)+。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):8.58(d、J=16.8Hz、1H)、7.94−7.88(m、1H)、7.86−7.80(m、3H)、7.51(d、J=8.4Hz、2H)、7.43(d、J=9.0Hz、1H)、7.26−7.19(m、2H)、6.80−6.77(m、1H)、6.75(s、1H)、6.54(td、J=1.5、7.8Hz、1H);ESMS計算値C22H13F5N2O(M+H)+:416.09;実測値:417.0。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.87−7.83(m、2H)、7.80(d、J=8.7Hz、2H)、7.53−7.41(m、5H)、6.95(d、J=8.4Hz、1H)、6.80−6.78(m、1H)、6.74(s、1H)、6.56−6.51(m、1H)、3.98(s、3H)、3.97(s、3H);ESMS計算値C24H19F3N2O3(M+H)+:440.13;実測値:441.1。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.9(br、1H)、7.7(d、2H、J=8)、7.5(d、2H、J=8)、7.4(m、1H)、7.0(m、2H)、6.9(m、3H)、3.80(s、3H)、3.70(s、3H);ESMS計算値C21H17F2NO3:370.1;実測値:370.0(M+H)+。
1H−NMR(CDC13)δ(ppm)7.9(m、1H)、7.7(m、3H)、7.61(s、1H)、7.5(m、1H)、7.4(d、2H、J=8)、7.0(m、3H);ESMS計算値C21H11F8NO:446.5;実測値:446.0(M+H)+。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)10.9(br、1H)、7.8(m、3H)、7.6(d、2H、J=8)、7.4(m、1H)、7.2(m、4H)、2.40(s、3H);ESMS計算値C21H14F5NO:392.1;実測値:392.0(M+H)+。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)8.0(m、2H)、7.65(s、1H)、7.4(m、1H)、7.1(m、4H)、6.7(d、2H、J=8)、6.3(t、1H、J=6)、4.3(d、2H、J=6);ESMS計算値C21H13F8N:432.1;実測値:432.0(M+H)+。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)8.0(d、1H、J=8)、7.9(d、1H、J=8)、7.65(s、1H)、7.4(m、1H)、7.1(m、4H)、6.7(d、2H、J=8)、4.3(s、2H);ESMS計算値C21H13F8N:432.1;実測値:432.0(M+H)+。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3(m、3H)、7.2(m、2H)、6.9(m、3H)、6.7(d、2H、J=8)、4.4(d、2H、J=6)、4.2(t、1H、J=6)、3.78(s、3H);ESMS計算値C20H16ClF2NO:360.1;実測値:360.0(M+H)+。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm)7.4(m、1H)、7.3(m、3H)、7.2(d、1H、J=3)、7.1(m、3H)、6.7(d、2H、J=8)、4.3(s、2H)、3.74(s、3H);ESMS計算値C20H16ClF2NO:360.1;実測値:360.0(M+H)+。
1HNMR(300MHz、CDCl3)、δ(ppm):7.68−7.62(m、3H)、7.53−7.50(m、2H)、7.41(d、J=2.7Hz、1H)、7.33(dd、J=2.7、8.7Hz、1H)、7.20(d、J=8.7Hz、1H)、6.31(t、J=73.8Hz、1H)、3.00(s、3H);ESMS計算値C17H12ClF2N3O2S(M+H)+:395.03;実測値:396.0。
JurkaT細胞を96ウエルプレート内に配置(1%FBS培地内で、ウエル毎に50万細胞)した後、本発明の試験化合物を異なる濃度にて加えた。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5ug/mL)で活性化して、CO2下、37℃で20時間インキュベートした。最終容積は200uLであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離して、上澄み液を回収し、IL−2産生のアッセイ前に−70°Cで保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、DiacloneResearch、Besancon、France)を使用してIL−2産生を検出し、そこから用量応答曲線を得た。IC50値を、未刺激コントロールの濃度に対する、刺激後の最大IL−2産生の50%が抑制される濃度として計算した。
TRPM4を過剰発現しているJurkaT細胞及びHEK−293細胞内で、TRPM4電流を測定した。外部溶液は、以下を含んでいた(mM)。
NaCl 140、KCl 2.8、MgCl2 2、CaCl2 1、グルコース10、及びHEPES NaOH 10(ph7.2)。内部溶液は、以下を含んでいた(mM)。
K−グルタメート 120、NaCl 8、MgC12 1、K・BAPTA 10、HEPES・CsOH 10(ph7.2)。2秒ごとに電圧ランプをかけ(50msで−100〜+100mV)、細胞をランプ間にて−80mVに保持した。細胞内遊離カルシウムを、300nMに調整した。この方法により、本発明の代表的な化合物(化合物23及び24を含む)のTRPM4を活性化する能力を試験した。EC50値は、20〜50nMの範囲内であった。
一般に、ICRACを仲介するチャネルに対する本発明の化合物の効果を試験するために、ホールセルパッチクランプ法を用いた。この実験において、パッチ細胞のベースライン測定値を確定した。次いで、外部溶液中の試験すべき化合物を灌流して(又は吹き入れて)、化合物のICRACに対する効果を測定した。ICRACを調節する(例、抑制する)化合物は、本発明にてCRACイオンチャネル活性を調節するに有益な化合物である。
細胞
10%ウシ胎仔血清を補充したDMEM培地内で、ラット好塩基球白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%C02の雰囲気下で増殖させた。使用する1〜3日前、細胞をガラス製カバーガラス上に播種した。
EPC10(HEKA Electronik、Lambrecht、Germany)を使用して、パッチクランプ法のホールセル形態を用いて個々の細胞の膜電流を記録した。電極(抵抗2〜5MΩ)は、ホウケイ酸塩ガラスキャピラリーチューブ(SutterInstruments、Novato、Ca)から形成した。記録は室温で行った。
Cs−グルタメート120mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 10mM;CsHEPES 10mM;NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mM;CsOHでpH=7.4に調整(実験前、遮光して氷上に保存した)。
NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl 10mM;CaCl 210mM;グルコース5.5mM;KCl 5.4mM;KH2 PO40.4mM;Na2HPO4H2 0.3mM、NaOHでpH=7.4に調整。
DMSO(10μM、3.2μM、1μM、316nM、100nM、32nM)を用いて、各化合物を一連の10mMストックから希釈した。最終的なDMSO濃度は、常に0.1%に保持された。
ICRAC電流を、50m秒プロトコルを使用して2秒ごとに測定し、このとき電圧は−100mVから+100mVへランプされた。試験ランプの間に膜電位は0mVに保持された。一般的な実験では、内向き電流のピークは、50〜100秒以内に現れると想定される。一旦ICRAC電流が安定すると、細胞に細胞外溶液中の化合物を灌流した。実験の終わりに、残留するICRAC電流を対照化合物(SKF96365、10uM)でチャレンジして、尚電流が抑制され得ることを確かめた。
ICRAC電流レベルを、電圧ランプの−80mVにおける内向き電流の大きさを測定し、MATLABを用いたオフライン解析により決定した。各濃度におけるICRAC電流の抑制を、実験開始時の同一細胞からのピーク振幅を用いて計算した。各化合物のIC50値及びHill係数を、個々のデータポイントの全てを単一Hill方程式に当てはめることにより概算した。
<細胞>
JurkatT細胞をガラス製カバーガラス上で増殖させ、記録チャンバへ移して以下の組成の標準的な変更リンゲル液中に保存した。NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース10mM、HEPES・NaOH 10mM、pH7.2。
細胞外溶液は、10mM CaNaR、11.5mM グルコース及び以下に記載する濃度の試験化合物を含んでいた。
標準的な細胞内ピペット溶液は、Cs−グルタメート145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM、pH7.2(CsOHで調整)を含んでいた。溶液は、[Ca2+]iを100〜150nMの休止レベルにバッファーするために、10mM Cs−BAPTA及び4.3〜5.3mM CaCl2の混合物で補充された。
パッチクランプ試験は、21〜25°Cで密封したホールセルの形態にて行なった。コンピュータベースのパッチクランプ増幅システム(EPC−9、HEKA、Lambrecht、Germany)によって高解像度の電流記録が獲得された。標準細胞内溶液で充填した後、Sylgard(登録商標)被覆パッチピペットは、2〜4MΩの抵抗を有していた。ホールセルの形態が定着直後、電圧範囲が−100〜+100mVに亘る電圧ランプを50msの継続時間において、0mVの保持電位から、300〜400秒間に亘り0.5Hzの速度で供給した。全電圧は、外部溶液と内部溶液との間の液間電位10mVから補正された。電流は2.3kHzでフィルターされ、100μs間隔でデジタル化された。各ランプの前に、EPC−9の自動容量補償を使用して、容量性電流及び直列抵抗を測定した。
ICRAC活性化前の最初のランプ(通常、1〜3)を2kHzにてフィルターし、デジタル化してプールし、後の全電流記録のリーク−サブトラクションに使用した。内向き電流の低解像度の時間的推移を、−80mV又はは選択された電圧における電流の大きさを測定することによって、リーク修正された個々のランプ電流記録から抽出した。
1uM化合物66は、Jurkat細胞(n=3)のICRACを90%より大きく抑制した。
1uM化合物31は、Jurkat細胞(n=3)のICRACを43%より大きく抑制した。
10uM化合物66は、Jurkat細胞のTRPM4に対して影響を与えなかった。
<初期T細胞の調製>
2mLの全血に、100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮カクテルを加えて、ヒト全血サンプルから初期T細胞を得た。混合物を室温で20分間インキュベートした後、2%FBSを含む同一容量のPBSで希釈した。混合物をRosetteSep(登録商標)DM−L濃縮媒体の頂部に層状に重ねた後、室温で20分間、1200gで遠心分離した。濃縮されたT細胞をプラズマ/濃縮媒体界面から回収した後、2%FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞にて説明した方法に従って、パッチクランプ実験にて使用した。
図1は、様々な濃度の化合物31の存在下における、RBL細胞及び初期T細胞内のICRAC電流の抑制百分率を示すグラフである。ICRACの周知の抑制剤であるSKF96365によるICRAC電流の抑制を、コントロールとして使用した。図1から明らかなように、化合物31はRBL細胞内と同様、T細胞内でもICRAC電流をよく抑制する。
末梢血単核細胞(PBMC)を、様々な濃度の本発明の化合物、又は周知のサイトカイン産生抑制剤であるシクロスポリンA(CsA)の存在下で、フィトヘムアグルチニン(PHA)により刺激した。サイトカイン産生を、商業的に入手可能なヒトELISAアッセイキット(CellScience、Incより購入)を使用して、製造者の指示に従い測定した。
<方法>
アッセイの前日、96ウエルプレート内で増殖して密生したRBL細胞を、37℃で少なくとも2時間インキュベートした。各ウエル内の培地を、2uLg/mLの抗−DNPIgEを含む100μLの新鮮な培地と交換した。
図2は、化合物31及び化合物66の様々な濃度における、RBL細胞内の脱顆粒の抑制百分率のグラフである。脱顆粒の50%抑制濃度は、化合物31では0.38uM、化合物66では0.43μMであった。公知のストア作動性チャネル阻害剤であるSKF96365は、脱顆粒の50%抑制に20μM超を要した。
<IV及び経口投与方法>
処置済の雄のカニクイザル3匹を、各投与前に一夜、及び各投与後に4時間絶食させた。各サルに適当な試験化合物の一回用量を静脈投与し、その後カテーテルをフラッシュするために生理食塩水1mLで濯いだ。用量は、目盛り付きシリンジポンプを用いて、1時間かけて注入された。1週間の休薬期間後、同一の3匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の1回用量を強制経口投与し、その後水道水10mLでフラッシュした。2回目の1週間の休薬期間後、同一の3匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の2回目の経口投与を行い、その後水道水10mLでフラッシュした。3回目の1週間の休薬期間後、同一の3匹のサルに、適当な試験化合物の用量剤形の3回目の経口投与を行い、その後水道水10mLでフラッシュした。各投与前、及び各投与から1、2、及び4時間後(IV投与の投与開始時から決定)、血液サンプル(3mL/グループ1のサンプル、及び2mL/グループ2及び3のサンプル)を、ヘパリンナトリウムを収容するチューブ内に吸引し、室温で保管して、各サンプル中の試験化合物の濃度を測定した。表3に、各サルにより受容した用量レベル、投与経路、及びビヒクルを示す。CsAを陽性コントロールとして含む。
図3に、投与前、及びIV投与から1、2及び4時間後に採取した全血サンプル中の、PMA/イオノマイシンによる刺激後のIL−2産生を示す。データは、投与から4時間後に、化合物31及び化合物75が、IL−2産生を有意に抑制することを示している。
Claims (35)
- 以下の構造式(II)で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
Y1は、ハロ、C1−10アルキル、ヒドロキシル、又はOR4、又は5もしくは6員環の単環のうち1つ以上で置換されたフェニル、ハロ、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、又はOR4のうち1つ以上で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Aは、−CH=CH−、−CZ=CH−、又は−CH=CZ−であり、
各Zは、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロC1−10アルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる群から独立して選択され、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環又は任意に置換されたC4−9ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
pは、0、1、又は2であるが、
但し、Xがp−ハロフェニル、p−シアノフェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Y1は、置換フェニル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、置換7,8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換ピリジニルではなく、
Xがm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y1は置換フェニルではないことを条件とする。) - 前記A2はCHである、請求項2に記載の化合物。
- 前記Lは−NHC(O)−又は−NHCH2−である、請求項2に記載の化合物。
- 前記Y1は、置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、[1,2,3]チアジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、1H−ピラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンである、請求項4に記載の化合物。
- 前記Y1は、フェニル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換された[1,2,3]チアジアゾリルである、請求項5に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、及びその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
3−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
N−(2,2’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(1,2−ジメチル−ブタ−1−エニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
4’−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
チオフェン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−トリフルオロメチル−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(3−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(4’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピリジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピラジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸−(4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル)−アミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
[1,2,3]−チアジアゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
イソオキサゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−アセチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,4’,5’−トリメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジメチルベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−クロロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−フルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−メトキシベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2−メチルベンズアミド
2−メチル−ピリジン−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−メチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−アセチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−ジフルオロメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−イソプロピルビフェニル−4−イル)−アミド
N−{5−(2’,5’−ジメトキシフェニル)ピリド−2−イル}−2−メチルベンズアミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジエチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−メトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N−ジメチルアミノ)−5’−カルボエトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−ジメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,4,5−トリフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3,4−ジメトキシ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,6−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N’,N’−ジエチル−N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)尿素
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロ−メチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N−[4−(2−メチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−[1,2,3]チアジアゾール5−カルボン酸−アミド - 以下の構造式で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
R22は、ハロ、C1−10アルキル、ヒドロキシル、OR4であり、
Zは、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロC1−10アルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる群から独立して選択され、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環又は任意に置換されたC4−9ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
m及びqは、各々独立して、1〜5の整数であり、
pは、0、1、又は2である。) - 以下の構造式で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
Z、R12及びR13は、各々独立して、ハロ、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、OR4、C(O)OR4であり、
各R4は、独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
rは、1又は2であり、
nは0であり、sは、1〜4の整数である。) - 前記Lは−NHC(O)−であり、前記Yは置換されたフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- 以下の構造式で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
Z及びR3は、各々独立して、ハロC1−10アルキル、又はヘテロアリールであり、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから、独立して選択され、
各R4は、独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
uは、1、又は2である。) - 薬剤的に許容される担体、及び以下の構造式で表される一種又はそれ以上の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する薬剤組成物。
Y1は、ハロ、C1−10アルキル、ヒドロキシル、又はOR4、又は5もしくは6員環の単環のうち1つ以上で置換されたフェニル、ハロ、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、又はOR4のうち1つ以上で任意に置換されたC4−9ヘテロアリールであり、
Aは、−CH=CH−、−CZ=CH−、又は−CH=CZ−であり、
各Zは、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロC1−10アルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる群から、独立して選択され、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから、独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環又は任意に置換されたC4−9ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
pは、0、1、又は2であるが、
Xがp−ハロフェニル、p−シアノフェニル、p−(メトキシメチル)フェニル、p−(ベンズアミド)フェニル、置換p−(ベンズアミド)フェニル、又はp−カルボキシフェニルである場合、Y1は、置換フェニル、置換又は非置換のチオフェニル、置換ベンゾ[b]チオフェニル、置換7,8−ジヒドロナフチル、置換ピラジニル、又は置換ピリジニルではなく、
Xがm−(トリフルオロメチル)フェニルである場合、Y1は置換フェニルではないことを条件とする。) - 前記A2はCHである、請求項18に記載の薬剤組成物。
- 前記Lは−NHC(O)−又は−NHCH2−である、請求項19に記載の薬剤組成物。
- 前記Y1は、置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、[1,2,3]チアジアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、1H−ピラゾリル、キノリニル、イミダゾリル、又は2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシンである、請求項20に記載の薬剤組成物。
- 前記Y1は、置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、又は任意に置換された[1,2,3]チアジアゾリルである、請求項21に記載の薬剤組成物。
- 薬剤的に許容される担体と、以下からなる群、及びそれらの薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択された一種又はそれ以上の化合物を含有する薬剤組成物。
3−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
3−フルオロ−N−(3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
N−(2,2’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(1,2−ジメチル−ブタ−1−エニル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
4’−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ビフェニル−2−カルボン酸ジメチルアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−イソニコチンアミド
チオフェン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−フルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−トリフルオロメチル−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ニコチンアミド
2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(3−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(4’−フルオロ−2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−フルオロ−6’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−ベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピリジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
ピラジン−2−カルボン酸(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(5’−シアノ−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸−(4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル)−アミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−5−(チオフェン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(3−シアノ−5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシ−ベンズアミド
5−メチル−イソオキサゾール−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
[1,2,3]−チアジアゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
イソオキサゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メトキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−アセチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,4’,5’−トリメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,3−ジメチルベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−クロロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−フルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2−メチル−3−メトキシベンズアミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2−メチルベンズアミド
2−メチル−ピリジン−3−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメトキシビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−メチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸(2’−メトキシ−5’−アセチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−フルオロ−ピリジン−4−カルボン酸(2’−ジフルオロメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
4−メチル−[1,2,3]−チアジアゾール−5−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−メチルスルファニル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エチル−ビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−イソプロピル−ビフェニル−4−イル)−アミド
N−{5−(2’,5’−ジメトキシフェニル)−ピリド−2−イル}−2−メチルベンズアミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’,5’−ジエチルビフェニル−4−イル)−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N,N−ジメチルアミノ)−5’−メトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸{2’−(N−ジメチルアミノ)−5’−カルボエトキシビフェニル−4−イル}−アミド
3−メチル−ピリジン−4−カルボン酸(2’−エトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−アミド
N−(2’−ジメトキシ−5’−クロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,4,5−トリフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’−クロロ−5’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(2’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3,4−ジメトキシ−N−[4−(2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,3−ジフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,3−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,3−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,6−ジフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
5−クロロ−3−[4−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−[4−(5−クロロ−2,7−ビス−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−2,4,5−トリフルオロ−ベンズアミド
5−メトキシ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−6−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
5−クロロ−3−[4−(2,4,5−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−インドリジン−7−カルボン酸メチルエステル
2,4,5−トリフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
2,3−ジフルオロ−N−[4−(7−メトキシ−2−トリフルオロメチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
N−(2’,5’−ジメトキシ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’−トリフルオロメチル−5’−メチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミン
N−(2’−メトキシ−5’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロ−ベンジルアミンHCl塩
N’,N’−ジエチル−N−(2’,5’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)尿素
2,3−ジフルオロ−N−[4−(2−トリフルオロ−メチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド
4−メチル−N−[4−(2−メチル−インドリジン−3−イル)−フェニル]−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸−アミド - 薬剤的に許容される担体、及び以下の構造式で表される一種又はそれ以上の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する薬剤組成物。
R22は、ハロ、C1−10アルキル、ヒドロキシル、OR4であり、
Zは、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキル、ハロC1−10アルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2からなる群から独立して選択され、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R1及びR2は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又はR1及びR2は、結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環又は任意に置換されたC4−9ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、各々独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
m及びqは、各々独立して、1〜5の整数であり、
pは、0、1、又は2である。) - 薬剤的に許容される担体、及び以下の構造式で表される一種又はそれ以上の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する薬剤組成物。
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
Z、R12及びR13は、各々独立して、ハロ、C1−10アルキル、ハロC1−10アルキル、OR4、又はC(O)OR4であり、
各R4は、独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
rは、1又は2であり、
nは0であり、sは、1〜4の整数である。) - 前記Lは−NHC(O)−であり、前記Yは置換されたフェニルである、請求項26に記載の薬剤組成物。
- 薬剤的に許容される担体、及び以下の構造式で表される一種又はそれ以上の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する薬剤組成物。
Z及びR3は、各々独立して、ハロC1−10アルキル、又はヘテロアリールであり、
Lは、−NRCH2−、又は−NR−C(O)−であり、
各Rは、−H、C1−10アルキル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルから独立して選択され、
R4は、独立して、H、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換されたC2−10アルケニル、任意に置換されたC2−10アルキニル、任意に置換されたC3−10シクロアルキル、任意に置換されたC5−10シクロアルケニル、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された3〜10員環のヘテロシクリル環、任意に置換されたC6−14アリール、1つ以上の5〜8員環ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換された単環又は多環のヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
nは、0であり、
pは、0、1、又は2であり、
uは、1、又は2である。) - 更に一種又はそれ以上の更なる治療薬を含有する、請求項17、24、25、26、又は32に記載の薬剤組成物。
- 前記更なる治療薬は、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びそれらの適切な混合物から選択される請求項33に記載の薬剤組成物。
- 前記更なる治療薬は、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びそれらの適切な混合物のうちから選択される、請求項34に記載の薬剤組成物。
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