CN101947218A - 调控钙离子释放活化钙离子通道的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调控钙离子释放活化钙离子通道的方法。具体而言，本发明涉及下列结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，所述用途是用于制造治疗与细胞中调控CRAC离子通道相关的炎症或免疫病变的药物：
Figure 201010262583.7_AB_0
其中X、Y、A、Z、L与n如本文中定义。

Description

调控钙离子释放活化钙离子通道的方法
本申请是申请号为200480021152.4，申请日为2004年7月22日，发明名称为“调控钙离子释放活化钙离子通道的方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请
本申请案请求2003年7月23日申请的美国临时申请案No.60/489,711的权益，其揭示的内容以引用的方式完全并入本发明。
技术领域
本发明是有关生物活性的化学化合物，亦即可用于免疫抑制或治疗或预防炎症和免疫病变的苯基与吡啶基衍生物。
背景技术
发炎是一种保护哺乳动物免在病原菌侵害的机制。然而，虽然暂时性的发炎是保护哺乳动物免在感染所必要的，但无控制的发炎却会引起组织伤害，是许多疾病的潜在原因。发炎主要是由抗原与T-细胞抗原受体结合所引起的。与T-细胞结合的抗原会使得钙经由钙离子通道如：Ca2+-释放-活化Ca2+通道(CRAC)流入细胞。流入的钙离子进而引发信号级联放大，这种信号级联放大会造成这些细胞活化及以细胞因子(cytokine)产生为特性的发炎反应。
白介素2(IL-2)为一种由T-细胞感应到钙离子流入细胞时所分泌的细胞因子。IL-2调节免疫系统中许多细胞的免疫效应。例如：其是T-细胞增生时所必要的强大的促T-细胞分裂剂，可促使细胞循环由G1发展成S期；其可刺激NK-细胞生长；及其可作为B-细胞的生长因子，并刺激抗体合成。
IL-2虽然适用在免疫反应，但仍会引起多种问题。IL-2会伤害血脑障壁(blood-brain barrier)与脑血管的内皮。所述效应可能是造成IL-2疗法中所出现的神经精神性副作用(neuropsychiatric side effect)的潜在原因，所述副作用如：疲劳、定向障碍和抑郁。其也改变神经元的电生理行为。
由于其会影响T与B-两种细胞，因此IL-2为免疫反应重要的中心调节剂。其在免疫反应、肿瘤追踪及造血上扮演重要角色。其也影响其它细胞因子的生产，诱发IL-1、TNF-α与TNF-β分泌，及刺激周边白血球中IFN-γ的合成。
无法产生IL-2的T-细胞变得无活性(无能力(anergic))。这种情况会使它们对将来可能接受的任何抗原性刺激具有潜在惰性。因此，可抑制IL-2产生的制剂即可用在免疫抑制或用在治疗或预防发炎与免疫病变。此方法已通过使用免疫抑制性药物在临床上得到证实，所述免疫抑制性药物如：环孢素、FK506与RS61443。尽管在观念上已证实，但抑制IL-2产生的制剂仍不够理想。姑且不论其它问题，单就效力上的限制及不期望的副作用(包括随剂量变化的肾毒性与高血压)就已经限制其用途。
许多自体免疫疾病中也涉及IL-2以外的其它促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)的过度生产。例如：白介素5(IL-5)为一种可提高嗜酸性白血球(eosinophils)生产的细胞因子，会在气喘病中增加。IL-5过度产生与气喘的支气管粘膜中嗜酸性白血球累积有关，成为过敏性发炎的特征。因此，气喘及其它涉及嗜酸性白血球累积的炎症患者将可因发展出抑制IL-5产生的新药物而受益。
已知白介素4(IL-4)与白介素13(IL-13)为出现在发炎性肠部疾病及气喘中的平滑肌过度收缩的媒介体。因此，气喘及发炎性肠部疾病患者将可因发展出抑制IL-4与IL-13产生的新药物而受益。
粒性细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)为粒性细胞是与巨噬细胞是族群成熟的调节剂，是发炎与自体免疫疾病的关键因子。已发现，抗-GM-CSF抗体可减轻自体免疫疾病。因此，发展抑制GM-CSF产生的新药物将可使发炎或自体免疫疾病患者受益。
因此仍旧需要一种可克服目前用在免疫抑制或用在治疗或预防炎症及自体免疫疾病的药物的一项或多项缺点的新药物。新药物所需的性质包括对抗目前无法治疗或治疗能力差的疾病或病变的效力、新的作用机制、口服的生物利用度和/或降低的副作用。
发明内容
本发明提供某些可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α与IFNγ产生的苯基与吡啶基衍生物来满足上述需求。所述化合物特别适用在免疫抑制和/或治疗或预防炎症与免疫病变。
本发明涉及通式(I)化合物：
Figure BSA00000243986700031
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物(clathrate)与前药，其中：
X为任选经取代的苯基、任选经取代的4H-[1，2，4]三唑-4-基、任选经取代的吡啶基或任选经取代的中氮茚基；
Y为NR1R2、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
A为-O-、-S(O)p-、-NH-、-NZ-、-CH＝CH-、-CZ＝CH-、-CH＝CZ-、-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-、-CZ＝N-或-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-或-CZ＝N-的N-氧化物；
每一个Z分别独立选自：任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基(aralkyl)、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
L为连接基，其选自：共价键、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-、或-C(S)-NR-；
每一个R分别独立选自：-H、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基或苯甲氧羰基；
R1与R2在每种情况下，分别独立地为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基，任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基；或R1与R2与其所键接的氮共同形成任选经取代的杂环基或任选经取代的杂芳基；
R4与R5在每种情况下，分别独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基；
n为0或1至4的整数；及
p为0、1或2。
另一项具体实施例中，本发明是有关如下结构通式(II)代表的化合物：
Figure BSA00000243986700041
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，其中：
X、A、Z、L与n如通式(I)的定义；及
Y1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
在一项具体实施例中，本发明化合物如通式(II)所示，定义如上，但其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)Y1不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经所取代的杂芳基所取代的杂芳基；
2)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基、或对羧基苯基时，Y不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫代苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基、或经取代或未经取代的吡啶基；
3)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y1不为经取代或未经取代的苯基；
4)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基；和/或
5)当Y1为经取代的1H-吡唑基时，X不为硝基苯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关如通式(III)代表的化合物：
Figure BSA00000243986700051
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，其中：
X、A、Z、L与n如通式(I)中所定义；及
Y2为任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基或任选经取代的杂环基。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(III)代表，如上述定义，但其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)X不为邻位经-CN或-S(O)2NH2取代的苯基；
2)Y2不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基所取代的4，5-二氢异噁唑基；和/或
3)Y2不为经取代的环戊烯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(IV)代表的化合物：
Figure BSA00000243986700052
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，其中：
L、Z与n如通式(I)中定义；
R3与R22在每种情况下分别独立选自：任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
R1、R2、R4、R5与p如上述定义；及
m与q分别独立地为0或1至5的整数。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(I)、(II)或(IV)代表，其中符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基或对羧基苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基或经取代或未经取代的吡啶基；
2)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基；和/或
3)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(V)代表的化合物：
Figure BSA00000243986700061
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，其中：
Y、L、Z与n如通式(I)中所定义；
R12与R13在每种情况下分别独立为任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
R1、R2、R4、R5与p如上述所定义；
r为0、1或2；及
s为0或1至4的整数。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(VI)代表的化合物：
Figure BSA00000243986700071
与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，其中：
Y、Z、L与n如式(I)中的定义
R3如通式(IV)的定义；及
u为0、1或2。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药特别适用在抑制免疫细胞(例如：T-细胞和/或B-细胞)的活化作用(例如：因应抗原的活化作用)。特别地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制某些调节免疫细胞活化作用的细胞因子的产生。例如：本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、INF-γ、或其组合的产生。此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可调节参与免疫细胞活化作用的一种或多种离子通道的活性，如：CRAC离子通道的活性、TRPM4离子通道与Kv1.3离子通道。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药特别适用在免疫抑制，或用在治疗或预防炎症与免疫病变。
本发明也包括药学组合物，所述组合物包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药；及包含药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物可另包含其它制剂。所述组合物适用在治疗或预防炎症与免疫病变。
本发明进一步包括一种治疗或预防炎症与免疫病变的方法，所述方法包括对有此需要的个体给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或给药包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药学组合物。所述方法也可包括对个体给药其它制剂，可分开给药或与本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药组合给药。
本发明另外包括一种在体内或在体外抑制免疫细胞活化的方法，包括抑制T-细胞和/或B-细胞增生，所述方法是使用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或使用包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药学组合物。
本发明另外包括一种在体内或在体外抑制细胞因子产生(例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α和/或INF-γ产生)的方法，所述方法是使用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或使用包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药学组合物。
本发明还包括一种在体内或在体外调节离子通道活性(例如：CRAC、TRPM4和/或Kv1.3)的方法，所述方法是使用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或使用包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药学组合物。
本发明的所有方法均可单独采用本发明化合物操作或由本发明化合物与其它制剂如：其它免疫抑制剂、消炎剂或抗免疫病变剂组合使用。
附图说明
图1为在RBL-细胞与原代人类T-细胞中ICRAC电流抑制％对化合物31的浓度作图。图中使用已知的ICRAC抑制剂SKF96365抑制ICRAC电流的％作为阳性对照组。
第2图为不同浓度的化合物31与66在RBL-细胞中对脱颗粒的抑制％作图。化合物31抑制50％脱颗粒时的浓度为0.38μM，对在化合物66则为0.43μM。以不同浓度SKF96365的脱颗粒抑制％作为阳性对照组。
图3为食蟹猴在接受IV输液CsA(对照组)、化合物31或化合物75前及输液后1、2与4小时时所抽取的血液样品中，PMA/离子霉素刺激IL-2的产生图。
图4为食蟹猴在接受IV输液CsA(对照组)、化合物31或化合物75前及输液后1、2与4小时时所抽取血样中，PMA/离子霉素刺激TNF-α的产生图。
图5为食蟹猴在接受口服CsA(对照组)、化合物31或化合物75的前及口服后1、2与4小时时所抽取血样中，PMA/离子霉素刺激IL-2的产生图。
图6为食蟹猴在接受口服CsA(对照组)、化合物31或化合物75前及口服后1、2与4小时时所抽取血样中，PMA/离子霉素刺激TNF-α的产生图。
发明详述
定义
除非另有说明，否则本发明中所用术语定义如下：
本发明所采用的术语″芳香环″或″芳基″意指单环或多环的芳香环或包含碳与氢原子的环基。合适的芳基实施例包括(但不限在)：苯基、甲苯基、anthacenyl、芴基、茚基、薁基(azulenyl)与萘基，及苯并稠合碳环基部份基团，如：5，6，7，8-四氢萘基。芳基可为未经取代或经一个或多个取代基取代(包括但不限在：烷基(优选为低碳数烷基或经一个或多个卤素取代的烷基)、羟基、烷氧基(优选为低碳数烷氧基)、烷硫基、氰基、卤素、氨基与硝基。在某些具体实施例中，芳基为单环，其中所述环包含6个碳原子。
本发明所采用术语″烷基″意指典型地具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性的饱和直链或支链烷基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基与正癸基；而饱和的支链烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基，等等。本发明化合物中包括的烷基任选经一个或多个取代基取代，所述取代基如：氨基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、酮基(oxo)、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、杂环硫基，等等。此外，烷基部份中任何碳均可经氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR23，其中R23为-H、烷基、乙酰基或芳烷基)取代。低碳数烷基典型地优选较适在本发明化合物。
术语亚烷基意指烷基具有至少2个连接点，连接至少2个部份基团(例如：{-CH2-}、-{CH2CH2-}、
Figure BSA00000243986700101
等等，其中括号意指连接点)。亚烷基可经取代或未经取代。
芳烷基意指芳基利用亚烷基连接基连接另一个部份基团。芳烷基可经取代或未经取代。
术语″烷氧基″用在本发明中意指烷基利用氧原子连接另一个部份基团。烷氧基可经取代或未经取代。
本发明所采用术语″烯基″意指典型地具有2至10个碳原子与至少一个碳-碳双键的烷基。代表性直链或支链烯基包括：乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基，等等。烯基可经取代或未经取代。
本发明所采用的术语″炔基″意指典型具有2至10个碳原子与至少一个碳-碳三键的烷基。代表性的直链与支链炔基包括：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基，等等。炔基可经取代或未经取代。
本发明所采用的术语″环烷基″意指典型具有3至10个碳原子的饱和环状烷基。代表性的环烷基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基与环癸基。环烷基可经取代或未经取代。
本发明所采用术语″双环烷基″意指典型地具有8至14个碳原子与至少一个饱和环状烷基环的双环烷基。代表性的双环烷基包括茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、5，6，7，8-四氢萘基、全氢萘基，等等。双环烷基可经取代或未经取代。
本发明所采用术语″环烯基″意指在环是中具有至少一个碳-碳双键且典型具有5至10个碳原子的环状非芳香烷基。代表性环烯基包括：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基，等等。环烯基可经取代或未经取代。
本发明所采用的术语″杂环″或″杂环基″意指单环状杂环(典型具有3至10元)，其可为饱和环或不饱和非芳香环。3元杂环可包含至多3个杂原子，4至10元杂环可包含至多4个杂原子。每一个杂原子分别独立选自：可季化的氮；氧；与硫，包括亚砜与砜。杂环可利用任何杂原子或碳原子连接。代表性杂环包括：吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、苯并[1，3]间二氧杂环戍烯基、乙内酰脲基、戊内酰氨基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢硫苯基、四氢硫代吡喃基，等等。杂原子可经本领域技术任一已知的保护基取代，例如：氮上的氢可经叔丁氧羰基取代。此外，杂环基任选经一个或多个取代基取代(包括(但不限在)：卤原子、烷基或芳基)。本定义仅包括所述经取代的杂环基的稳定异构物。杂环基可经取代或未经取代。
本发明所采用的术语″杂芳香基″或″杂芳基″意指包含碳原子环元与一个或多个杂原子环元(例如：氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环(或其基团)。在一项具体实施例中，杂芳香环是选自5至8元杂芳基。另一项具体实施例中，杂芳香环为5或6元环。在另一项具体实施例中，杂芳香环具有1至约4个杂原子，所述杂原子选自：氧、硫或氮。代表性杂芳基包括吡啶基、呋喃基、硫苯基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吲哚嗪基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、吡啶基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、中氮茚基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基，等等。所述杂芳基(包括单独述及的吲哚嗪基)任选经一个或多个取代基取代，包括(但不限在)：氨基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、酮基、卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、杂环硫基，等等。特定的杂芳基取代基包括卤素与任选经一个或多个卤素取代的低碳数烷基。
杂芳烷基意指利用亚烷基连接基连接另一个部份基团的杂芳基。杂芳烷基可经取代或未经取代。
本发明所采用术语″卤素″或″卤代″意指-F、-Cl、-Br或-I。
本发明所采用术语″卤代烷基″意指烷基中一个或多个H经卤素置换。卤代烷基实施例包括：-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、-CHICH3，等等。
本发明所采用术语″卤代烷氧基″意指其中的-H经一个或多个卤素置换的烷基。卤代烷氧基实施例包括-OCF3与-OCHF2。
本发明所采用术语″个体″、″患者″与″动物″可交换使用，且包括(但不限在)：乳牛、猴子、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小白鼠、大老鼠、兔子、天竺鼠与人类。优选的个体、患者或动物为人类。
本发明所采用术语″低碳数″意指具有至多4个原子的基团。例如：″低碳数烷基″意指具有1至4个碳原子的烷基，″低碳数烯基″或″低碳数炔基″分别意指具有2至4个碳原子的烯基或炔基。典型以低碳数取代基为优选。
如果指定结构或基团中的取代基出现多次时，则分别独立定义所述取代基，且与所述结构或部份基团中出现的其它取代基可相同或相异。此外，明确在具体实施例与本发明例举的每一个单独的取代基优选与本发明化合物中其它这样的取代基组合，即使所述个别取代基并未指明为优选取代基或未指明与其它取代基组合时也是如此。
本发明化合物是以其化学结构和/或化学名称定义的。当同时以化学结构通式与化学名称定义所述化合物时，且化学结构与化学名称矛盾时，则以化学结构来决定化合物。
烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基与杂芳基烷基的合适取代基包括任何可形成本发明稳定的化合物的取代基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、与杂芳基烷基的取代基实施例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；其中R1与R2在每种情况下分别独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基；或R1与R2与其所连接的氮共同形成任选经取代的杂环基或任选经取代的杂芳基；
且R4与R5在每种情况下分别独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基。
此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，及烯基、环烯基、炔基、芳烷基与杂芳烷基的任何饱和部份也可经＝O、＝S、＝N-R4-取代。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，其可经取代或未经取代。当杂芳基的芳香环中氮原子具有取代基时，该氮可为季氮。
本发明所涵盖的对取代基的选择及组合仅包括可形成稳定化合物的那些。术语″稳定″用在本发明中意指该化合物的稳定性足以供制造及在充足的时间内保存化合物的完整性，以适用在本发明详细说明的目的(例如：医疗性或预防性给药至个体)。典型地，所述化合物在40℃或更低温度下，及没有过高湿气下能保持至少一周。所述选择与组合是本领域技术人员已知的，且不需过多实验即可决定。
除非另有说明，否则含有反应性官能基的本发明化合物(如(但不限在)：羧基、羟基与氨基部份基团)也包括其受保护的衍生物。″受保护的衍生物″为那些其中反应性位置已经由一个或多个保护基封阻的化合物。羧基基团合适的保护基包括苯甲基、叔丁基，等等。氨基与酰氨基团合适的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲氧基羰基，等等。羟基基团合适的保护基包括苯甲基，等等。其它合适的保护基是本领域技术人员已知的且包括那些在T.W.Greene，“有机合成法的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)”John Wiley & Sons，Inc.1981中说明的基团，其揭示内容的已以引用的方式完全并入本发明中。
本发明所采用的术语″本发明化合物″与类似术语意指任何通式(I)至(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，也包括其受保护的衍生物。
除非另有说明，否则本发明所采用术语″前药″意指可在生物条件下(在体内或体外)水解、氧化或反应而形成本发明化合物的化合物的衍生物。前药可能仅在生物条件下反应时方表现出活性，但其未反应形式也可能具有活性。涵盖在本发明的前药包括(但不限在)：包含生物可水解基团的任何通式(I)至(XXI)化合物的类似物或衍生物，所述基团如：生物可水解的酰胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的氨基甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的酰脲类与生物可水解的磷酸酯类似物。其它前药实施例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基团的任何通式(I)至(XXI)化合物的衍生物。前药典型地可按照本领域技术人员已知的方法来制备，如：在1BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，第5版)说明的那些，其揭示内容已以引用的方式完全并入本发明中。
除非另有说明，否则本发明所采用″生物可水解的酰胺″、″生物可水解的酯″、″生物可水解的氨基甲酸酯″、″生物可水解的碳酸酯″、″生物可水解的酰脲″与″生物可水解的磷酸酯类似物″分别指该酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯类似物，这些类似物：1)不会破坏化合物的生物活性且可在活体内提供化合物的有利性质，如：吸收性、作用时效或开始作用性；或2)其本身无生物活性，但可在活体内转化成生物活性化合物。生物可水解的酰胺类实施例包括(但不限于)：低碳数烷基酰胺类、α-氨基酸酰胺类、烷氧酰基酰胺类和烷氨基烷羰基酰胺类。生物可水解的酯类实施例包括(但不限于)：低碳数烷基酯类、烷氧酰氧基酯类、烷酰基氨基烷基酯类与胆碱酯类。生物可水解的氨基甲酸酯类实施例包括(但不限在)：低碳数烷基胺类、经取代的乙二胺类、氨基酸类、羟烷基胺类、杂环与杂芳香胺类，与聚醚胺类。
本发明所采用的术语″其药学上可接受的盐″为通式(I)至(XXI)任一一个通式代表的化合物的酸性及碱性基团所形成的盐。盐类实施例包括(但不限于)：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、及双羟萘酸盐(也即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))，等等盐类。术语″其药学上可接受的盐″也指由具有酸性官能基(如：羧酸官能基)的任何通式(I)至(XXI)化合物与药学上可接受的无机或有机碱形成的盐类。合适的碱包括(但不限在)：碱金属如：钠、钾与锂的氢氧化物，碱土金属如：钙与镁的氢氧化物；其它金属如：铝与锌的氢氧化物；氨，与有机胺类，如：未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺类；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或三-(2-羟基-低碳数烷基胺)，如：单-、双-、或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟基甲基)甲基胺、N，N，-二低碳数烷基-N-(羟基低碳数烷基)-胺，如：N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；与氨基酸如：精氨酸、赖氨酸，等等。
本发明所采用术语″其药学上可接受的溶剂合物″为由一个或多个溶剂分子与一个或多个任何通式(I)至(XXI)化合物的分子组合形成的溶剂合物。术语“溶剂合物”包括水合物(例如：半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物，等等)。
本发明所采用的术语″气喘″意指一种肺部疾病、病变或病症，其特征为可逆性呼吸道阻塞、呼吸道发炎及呼吸道对多种刺激的反应提高。″免疫抑制″意指任何免疫系统成分受损，造成免疫功能下降。此损伤可利用任何已知方式测定，包括淋巴球功能的全血分析法、检测淋巴球增生与分析T-细胞表面抗原的表现。抗绵羊红血球细胞(SRBC)一级(IgM)抗体反应分析法(一般称为溶斑分析法)为一种专一性方法。此方法及其它方法在Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G，White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，与Rosenthal，G.J.(1992)的″免疫毒性学的危险评估法I：免疫试验的敏感性与预估性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests)″Fundam.Appl.Toxicol.，18，200-210中进行了说明。另一种特别有用的方法为测定对依赖T-细胞的免疫原的免疫反应(Dean，J.H.，House，R.V.，与Luster，M.I.(2001)的″免疫毒性学：药物与化合物的效应及对其的反应(Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals)。其在第4版的毒性学的原理与方法(Principles and Methods of Toxicology)(A.W Hayes编辑)，PP.1415-1450，Taylor & Francis，Philadelphia，Pennsylvania)进行了描述。
本发明化合物可用于治疗患有免疫病变的个体。本发明所采用的术语″免疫病变″与类似术语意指动物的免疫系统所引起的疾病、病变或病症，包括自体免疫病变。免疫病变包括那些具有免疫成分的疾病、病变或病症及实质上或完全由免疫系统所介导的那些。自体免疫病变为那些其中的动物本身的免疫系统被自体错误攻击，因而以动物自体的细胞、组织和/或器官为目标的病变。例如：自体免疫反应是针对多发性硬化的脑部及克隆氏症的肠部。其它自体免疫病变如：全身性红斑狼疮(狼疮)中，受影响的组织及器官可能随患有相同疾病的不同个体而变化。一位狼疮患者可能影响皮肤及关节，而另一位则可能影响皮肤、肾脏与肺脏。最后，免疫系统对某些组织的伤害为永久性的，如：1型糖尿病的胰脏中产生胰岛素的细胞已破坏。可采用本发明化合物与方法减轻的特定自体免疫病变包括(但不限于)：神经系统的自体免疫病变(例如：多发性硬化、重症肌无力、自体免疫神经病变如：加兰-巴瑞症(Guillain-Barr)与自体免疫葡萄膜炎)、血液的自体免疫病变(例如：自体免疫溶血性贫血、恶性贫血与自体免疫血小板减少症)、血管的自体免疫病变(例如：颞动脉炎、抗磷脂症候群、脉管炎如：威格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)与贝希特氏症(Behcet′s disease))、皮肤的自体免疫病变(例如：干癣、疱疹样皮肤炎、寻常天疱疮与白斑)、胃肠系统的自体免疫病变(例如：克隆氏症(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、原发性胆硬化及自体免疫肝炎)、内分泌腺的自体免疫病变(例如：1型或免疫介导的糖尿病、克拉弗氏症(Grave′s disease)、桥本氏症(Hashimoto′s thyroiditis)、自体免疫卵巢炎与睪丸炎，基肾上腺的自体免疫病变)；多重器官的自体免疫病变(包括结缔组织与肌肉骨胳系统疾病)(例如：类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、脊椎关节病变如：关节粘连脊椎炎(ankylosing spondylitis)及索忍氏症(Sjogren′s syndrome))。此外，其它免疫系统所介导疾病，如：移植物对抗宿主疾病与过敏性病变也包括在本发明所定义免疫病变中。由于多种免疫病变是由发炎所引起的，因此所述及的免疫病变与发炎病变的间有些重叠。为了本发明的目的，若出现所述重叠病变时，其可视为免疫病变或发炎病变。″免疫病变的治疗″在本发明中意指给药本发明化合物或组合物至患有免疫病变、所述疾病的症状或可能患有所述疾病的个体，以供治愈、减轻、改变、影响或预防自体免疫病变、其症状或其患病倾向。
本发明所采用的术语″过敏性病变″意指与对抗通常无害物质的过敏性反应有关的疾病、病症或病变。所述物质可能出现在环境中(如：室内空气污染与空气过敏原)或其可能不来自环境的因素(如：那些造成皮肤病或食物过敏者)。过敏原可经由多种途径进入体内，包括吸入、食入、与皮肤接触或注射(包括昆虫咬伤)。许多过敏性病变与特异反应性(apopy)有关，其是产生过敏性抗体IgE的因素。由于IgE可敏化体内任何部位的肥大细胞(mast cell)，因此特异性反应的个体经常在一种以上的器官出现疾病。为了实现本发明的目的，过敏性病变包括当重复曝露在敏化过敏原时所发生的过度敏感反应，其进而释出发炎介导物。过敏性病变包括(但不限于)：过敏性鼻炎(例如：花粉热)、窦炎、鼻窦炎、慢性或复发性中耳炎、药物反应、昆虫咬伤反应、胶乳反应、结膜炎、荨麻疹、过敏性及拟过敏性反应、异位性皮肤炎、气喘与食物过敏。
本发明化合物可用在预防或治疗发炎病变患者。本发明所采用″发炎病变″意指该疾病、病变或病症的特征为体组织发炎或具有发炎成分。所述发炎病变包括局部发炎反应和全身性发炎。所述发炎病变实施例包括：移植排斥；关节的慢性发炎病变，包括关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎及与提高骨再吸收有关的骨骼疾病；发炎性肠部疾病如：回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏症候群(Barrett′s syndrome)与克隆氏症；发炎性肺部病变如：气喘、成人呼吸困难症候群与慢性阻塞性呼吸道疾病；眼睛的发炎病变包括角膜营养不良、砂眼、蟠尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎与眼内炎；胶质的慢性发炎病变包括齿龈炎与牙周病；肺结核；麻风；肾脏的发炎疾病包括尿毒并发症、血管球性肾炎与肾病；皮肤的发炎病变包括硬皮症、干癣与湿疹；中枢神经系统的发炎疾病包括神经系统的慢性髓鞘脱失症、多发性硬化、与AIDS相关的神经性退化与阿兹海默氏症、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏症、亨丁顿氏症(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化与病毒性或自体免疫性脑炎；自体免疫病变、免疫并发脉管炎、全身性狼疮与红斑；全身性红斑狼疮(SLE)；与心脏的发炎疾病如：心肌病变、虚血性心脏病、血胆固醇过高、动脉粥样硬化)；及多种其它出现显著发炎成分的疾病，包括初期癫痫；慢性肝衰竭、脑与脊柱创伤、癌症)。也包括身体的全身性发炎，其实施例为格兰阳性或格兰阴性休克、出血或过敏性休克，或因癌症化疗法对促炎细胞因子反应所诱发的休克，例如：与促炎细胞因子有关的休克。所述休克可例如：由癌症化疗法所使用的化疗剂所诱发。″发炎病变的治疗″在本发明中意指给药本发明化合物或组合物至患有免疫病变、所述疾病的症状或可能患有所述疾病的个体，以供治愈、减轻、改变、影响或预防自体免疫病变、其症状或其患病倾向。
″有效量″为化合物给药至个体后达到有利结果时的用量，或者，所述化合物的用量具有所需的体内或体外活性。对于发炎病变与自体免疫病变，有利的临床结果(与未接受治疗的个体相比)包括与该疾病或病变有关的症状的程度或严重性的降低和/或延长接受治疗的个体的生命和/或生活品质。给药至个体的明确的化合物用量将依疾病或病症的型态与严重性及个体的特征而定，如：一般健康、年龄、性别、体重及对药物的耐受性。也按照发炎病变或自体免疫病变的程度、严重性与型态或希望免疫抑制的程度而定。本领域技术人员将可依所述及其它因素决定合适的剂量。所描述的化合物的有效量典型范围在每天约1mg/mm2至每天约10g/mm2之间，优选为每天约10mg/mm2至每天约1g/mm2之间。
本发明化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此，可出现立体异构物，如：双键异构物(也即几何异构物)、对映异构物或非对映异构物。根据本发明，本发明所公开的化学结构(包括本发明化合物)，涵盖所有相应化合物的对映异构物与立体异构物，也即纯立体异构型(例如：纯几何性、纯对映异构性或纯非对映异构性)与对映异构性、非对映异构性与几何性异构物混合物。有时候，一种对映异构物、非对映异构物或几何异构物的活性可能优于另一种异构物，或其毒性或动力学图形可能比另一种有所改善。在这种情况下，则这些本发明化合物的所述对映异构物、非对映异构物与几何异构物是优选的。
术语″抑制IL-2产生″及类似术语意指在有能力产生和/或分泌IL-2的细胞中(例如：T-淋巴球)抑制IL-2合成(例如：抑制转录(mRNA表现)或转译(蛋白质表现))和/或抑制IL-2分泌。同样地，术语″抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α或INF-γ产生”意指在有能力产生和/或分泌所述细胞因子的细胞中抑制其合成(例如：抑制转录或转译)和/或抑制其分泌。
本发明所采用的″大体上″包含所述化合物的组合物意指该组合物中的化合物含量超过约80wt％，更优选为超过约90wt％，甚至更优选为超过约95wt％，最优选为超过约97wt％。
本发明所采用的″实质上不含″所述化合物的组合物意指该组合物中的化合物含量低于约20wt％，更优选为低于约10wt％，甚至更优选为低于约5wt％，最优选为低于约3wt％。
本发明所采用的″实质上已完全″反应意指该反应中所需产物含量超过约80wt％，更优选为超过约90wt％，甚至更优选为超过约95wt％，最优选为超过约97wt％。
本发明所采用的消旋混合物意指相对于分子中所有手性中心，其中一种对映异构物占约50％，其相应对映异构物占约50％。本发明涵盖任何通式(I)至(XXI)化合物的所有纯对映异构物性、富含对映异构性、纯的非对映异构性、富含非对映异构性及消旋混合物。
对映异构性与非对映异构性混合物可采用已知方法，如：手征相气相层析法、手征相高效液相层析法、化合物作为手性盐复合物结晶，或由化合物在手性溶剂中结晶。对映异构物与非对映异构物也可由纯非对映异构性或纯对映异构性中间物、试剂与触媒，按照已知的不对称合成法制得。
当给药时患者时，例如：给药至非人类动物供兽医用或供改善家畜时，或给药至人类供临床用时，本发明化合物典型地以分离形式给药，或以含在药学组合物的分离形式给药。本发明所采用的″分离″意指本发明化合物与下列物质分离(a)天然来源，如：植物或细胞，优选为细菌培养物，或(b)合成有机化学反应混合物。优选通过已知技术纯化本发明化合物。本发明所采用″纯化″意指当分离时，该分离物中本发明单一化合物的含量占该分离物重量至少95％，优选为至少98％。
仅包括可产生稳定结构的取代基选择及组合。所述选择及组合是本领域技术人员已知的，且不需过多的实验即可决定。
本发明可参考下列详细说明及例举的实施例更进一步了解，但是它们仅供举例说明本发明的具体实施例，而不是限定性的。
具体实施方案
本发明涉及特别适用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症与免疫病变的化合物与药学组合物。
本发明一个具体实施例是有关通式(I)化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700211
其中：
X为任选经取代的苯基、任选经取代的4H-[1，2，4]三唑-4-基、任选经取代的吡啶基或任选经取代的中氮茚基；
Y为NR1R2、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
A为-O-、-S(O)p-、-NH-、-NZ-、-CH＝CH-、-CZ＝CH-、-CH＝CZ-、-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-、-CZ＝N-或-N＝CH-、-N＝CZ-、-CH＝N-或-CZ＝N-的N-氧化物；
每一个Z分别独立选自：任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
L为连接基，其选自：共价键、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)0-、-C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-；
每一个R分别独立地选自：-H、烷基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基；
R1与R2在每种情况下分别独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基；或R1与R2与其所连接的氮共同形成任选经取代的杂环基或任选经取代的杂芳基；
R4与R5在每种情况下分别独立为H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、或任选经取代的杂芳烷基；
n为0或1至4的整数；及
p为0、1或2。
在另一项具体实施例中，本发明是有关如下结构通式(II)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700221
其中：
X、A、Z、L与n如通式(I)的定义；及
Y1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
在一项具体实施例中，本发明化合物是由如上述定义的通式(II)代表，其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)Y1不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基所取代的杂芳基；
2)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基、或对羧基苯基时，Y不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基、或经取代或未经取代的吡啶基；
3)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y1不为经取代或未经取代的苯基；
4)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基；和/或
5)当Y1为经取代的1H-吡唑基时，X不为硝基苯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关如通式(III)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700231
其中：
X、A、Z、L与n如通式(I)中定义；及
Y2为任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基或任选经取代的杂环基。
在一项具体实施例中，本发明化合物是由如上述定义的通式(III)代表，但其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)X不为邻位经-CN或-S(O)2NH2取代的苯基；
2)Y2不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基所取代的4，5-二氢异噁唑基；和/或
3)Y2不为经取代的环戊烯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(IV)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700232
其中：
L、Z与n如通式(I)中定义；
R3与R22在每种情况下分别独立选自：任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-NR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
R1、R2、R4、R5与p如上述定义；及
m与q分别独立为0或1至5的整数。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(IV)代表，但其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基或对羧基苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基或经取代未经取代的吡啶基；
2)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基；和/或
3)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(V)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
其中：
Y、L、Z与n如通式(I)中的定义；
R12与R13在每种情况下分别独立为任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的炔基、任选经取代的环烷基、任选经取代的环烯基、任选经取代的杂环基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的芳烷基、任选经取代的杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR1R2、-NR4C(O)R5、卤素、-OR4、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-MR4C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、-NR4C(O)OR5、-S(O)pR4或-S(O)pNR1R2；
R1、R2、R4、R5与p如上述定义；
r为0、1或2；及
s为0或1至4的整数。
在另一项具体实施例中，本发明是有关如通式(VI)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700251
其中：
Y、Z、L与n如通式(I)中的定义
R3如通式(IV)的定义；及
u为0、1或2。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(VII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700252
其中：
Y、Z、L与n如通式(I)中的定义，
A2为CH、CZ、N或N→O；及
R3与m如通式(IV)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(VIII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700261
其中：
L、Z与n如通式(I)中的定义，
Y1如通式(II)中的定义；
R3与m如通式(IV)中的定义；及
A2如通式(VII)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(IX)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
Figure BSA00000243986700262
其中：
Y与L如通式(I)中的定义，及
R7与R8分别独立地为-H、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-F、-Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OCH2CH3、-SCH3、-NHCH3或低碳数烷基，但其限制条件为R7或R8中至少一个不为-H。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(X)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700271
其中：
L如通式(I)中的定义；
Y1如通式(II)中的定义；
R7与R8如通式(IX)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XI)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700272
其中：
L如通式(I)中的定义；
R7与R8如通式(IX)中的定义；
A1为CH、CR9、N或N→O；
R9在每种情况下分别独立地为卤素、低碳数烷基、低碳数卤代烷基、低碳数烷氧基、低碳数卤代烷氧基或羟基；及
q为0或1至5的整数。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
Figure BSA00000243986700281
其中：
R7与R8如通式(IX)中的定义；及
R10与R11分别独立地为-F、-Cl、低碳数烷基、低碳数卤代烷基、低碳数烷氧基或低碳数卤代烷氧基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XIII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700282
其中：
L如通式(I)中的定义
R7与R8如式(IX)中的定义；及
R10与R11如式(XII)中的定义。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(I)、(II)、(IV)、(VII)至(XIII)、(XIX)与(XX)中的任一通式代表，其中需要符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基或对羧基苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基或经取代未经取代的吡啶基；
2)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y或Y1不为经取代或未经取代的苯基；和/或
3)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基。
在一项具体实施例中，本发明是有关通式(XIV)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700291
其中：
Y如通式(I)中的定义；
R14与R15分别独立为-CF3、-OCH3、-F、-Cl或-C(O)OCH3；及t为0、1或2。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XV)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700292
其中：
R9与q如通式(XI)中的定义；及
R14、R15与t如通式(XIV)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XVI)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700301
其中：
R14、R15与t如式(XIV)中的定义；及
R16与R17分别独立为-F或-OCH3。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XVII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700302
其中：
R14、R15与t如通式(XIV)中的定义；及
R16与R17如通式(XVI)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XVIII)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700311
其中：
R9与q如通式(XI)中的定义；及
R20与R21分别独立地为-H、-F、-Cl、低碳数烷基、硫苯基、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XIX)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700312
其中：
X、Y、L、Z与n如式(I)中的定义及
A2如通式(VII)中的定义。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XX)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，：
其中：
X、L、Z与n如通式(I)中的定义；
Y1如通式(II)中的定义；及
A2如通式(VII)中的定义。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(XX)代表，其如上述所定义，其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)Y1不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基所取代的杂芳基；
2)当X为对卤代苯基、对硝基苯基、对氰基苯基、对(甲氧甲基)苯基、对(苯甲酰氨基)苯基、经取代的对(苯甲酰氨基)苯基、或对羧基苯基时，Y不为经取代或未经取代的苯基、未经取代的呋喃基、经取代或未经取代的硫苯基、经取代的苯并[b]硫苯基、未经取代的噻唑基、经取代的7，8-二氢萘基、经取代的吡嗪基、或经取代或未经取代的吡啶基；
3)当X为间-硝基苯基或间-(三氟甲基)苯基时，Y1不为经取代或未经取代的苯基；
4)X不为邻位经-S(O)2NH2取代的苯基；和/或
5)当Y1为经取代的1H-吡唑基时，X不为硝基苯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关通式(XXI)代表的化合物与其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
Figure BSA00000243986700321
其中：
X、L、Z与n如式(I)中的定义；
Y2如通式(III)中的定义；及
A2如通式(VII)中的定义。
在一项具体实施例中，本发明化合物由通式(XXI)代表，如上所定义，其限制条件为需符合下列一项或多项(例如：所有)条件：
1)X不为邻位经-CN或-S(O)2NH2取代的苯基；
2)Y2不为再由经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基所取代的4，5-二氢异噁唑基；和/或
3)Y2不为经取代的环戊烯基。
在另一项具体实施例中，本发明是有关选自下列(I)类的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药：
3-氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
3-氟-N-(2′-甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
3-氟-N-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
N-(2，2′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(1，2-二甲基-丁-1-烯基)-3-三氟甲基-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
4′-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-联苯-2-羧酸二甲基酰胺；
N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烟酰胺；
N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
噻吩-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-三氟甲基-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烟酰胺；
2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(3-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氟-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺：
2，3-二氟-N-(4′-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氯-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
吡啶-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
吡嗪-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(2′-氯-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，5-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺：
N-(5′-氰基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3，5-双-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
3-甲基-噻吩-2-羧酸-(4-(3，5-双-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基)-酰胺；
N-[4-(3-三氟甲基-5-(噻吩-4-基)-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3-三氟甲基-5-(噻吩-4-基)-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3-氰基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(2′，5′-双三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；异噁唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺：
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5’-甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
3-甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-乙酰基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯酰胺；
5-甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，4′，5′-三甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二甲基苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-氯苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸(2′，5′-二甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基苯甲酰胺；
2-甲基-吡啶-3-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]对二氧杂环己二烯-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲基联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸(2′-甲氧基-5′-乙酰基联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′-二氟甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸{2′-(N，N-二甲基氨基)-5′-三氟甲氧基联苯-4基}-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-氯-5′-三氟甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲基硫烷基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-乙基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-异丙基-联苯-4-基)-酰胺；
N-{5-(2′，5′-二甲氧基苯基)-吡啶-2-基}-2-甲基苯甲酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二乙基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-(N，N-二甲基氨基)-5′-甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-(N-二甲基氨基)-5′-乙氧甲酰基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-乙氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺：
N-(2′-二甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺：
N-(2′-氯-5′-三氟甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲氧基-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，3-二氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，3-二氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
5-氯-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
2，6-二氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯酰甲胺；
N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
2，6-二氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
5-氯-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三氟-N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，6-二氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′-三氟甲基-5′-甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺HCl盐；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺HCl盐；
N′，N′-二乙基-N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)脲；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟-甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[4-(2-甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-[1，2，3]噻二唑5-羧酸酰胺。
通式(I)至(XXI)中的任何一个的特定化合物包括那些其中：
A为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；或A2为CH；
L为连接基，其选自：-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-(例如：-NH-C(O)-或-C(O)-NH-)；或L为-NHC(O)-或-NHCH2-；Y或Y1为任选经取代的5或6元芳基或任选经取代的5或6元杂芳基；或Y或Y1为任选经取代的苯基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的硫苯基、[1，2，3]噻二唑基、任选经取代的异噁唑基、吡唑基、喹啉基、咪唑基或2，3-二氢苯并[1，4]对二氧杂环己二烯；或Y或Y1为任选经取代的苯基、任选经取代的吡啶基或任选经取代的[1，2，3]噻二唑基；或Y或Y1为任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基(例如：苯基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基或吡嗪基)，其中任一个均任选经1至3个(例如：1至2个)分别独立选自下列的取代基取代：卤素(例如：F或Cl)、低碳数烷基(例如：甲基或乙基)、卤化低碳数烷基(例如：CF3)或低碳数烷氧基；或Y或Y1是选自：
Figure BSA00000243986700391
Figure BSA00000243986700401
或Y或Y1是选自：
Figure BSA00000243986700411
或Y或Y1是选自：
Figure BSA00000243986700421
X为苯基、4H-[1，2，4]三唑-4-基或中氮茚基，其任选经1至3个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、低碳数烷基、卤化低碳数烷基、低碳数烷氧基、乙酰基、低碳数单-或二-烷基氨基、低碳数烷基硫烷基、与低碳数烷基酯(例如：-C(O)OCH2CH3)；或X为苯基、4H-[1，2，4]三唑-4-基或中氮茚基，其任选经1至2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素(例如：F或Cl)、低碳数烷基(例如：甲基或乙基)、卤代低碳数烷基(例如：CF-3)、低碳数烷氧基、乙酰基、低碳数单-或二-烷基氨基、低碳数烷基硫烷基、与低碳数烷基酯(例如：-C(O)OCH2CH3)；或X是选自：
Figure BSA00000243986700431
Figure BSA00000243986700441
Figure BSA00000243986700451
Figure BSA00000243986700461
或X是选自：
Figure BSA00000243986700471
或X是选自：
每一个Z分别独立地选自：任选经取代的低碳数烷基(例如：CH3或CF3)或卤素(例如：F)；在一项具体实施例中，n为0，Z不存在；
每一个R分别独立选自：-H、乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基(例如：-H)；
n为0至4的整数(例如：0或1)；及
它们的组合。
用于通式(I)至(XVIII)的化合物或下文所示任何具体化合物的的取代基都可以以任何可形成稳定化合物的组合形式使用。所有所述组合均涵盖在本发明范围内。
在另一项具体实施例中，本发明是有关药学组成物，所述组合物包含任何通式(I)至(XXI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药作为活性成分，及包含药学上可接受的载体或赋形剂。所述组合物适用于于免疫抑制或用在治疗或预防炎症与免疫病变。
在另一项具体实施例中，本发明是有关一种为有需要的患者进行免疫抑制或治疗或预防炎症或免疫病变的方法，所述方法包括给药有效量的任何通式(I)至(XXI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药。
在另一项具体实施例中，本发明是有关一种为有需要的患者进行免疫抑制或治疗或预防炎症或免疫病变的方法，所述方法包括给药有效量的包含任何通式(I)至(XXI)所代表的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药学组合物。
在另一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药特别适用于抑制免疫细胞(例如：T-细胞和/或B-细胞)的活化(例如：因应抗原的活化作用)和/或T-细胞和/或B-细胞的增生。免疫细胞的活化的特征包括T-细胞分泌的IL-2、T-细胞和/或B-细胞的增生，等等。在一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)的化合物可在哺乳动物(例如：人类)体内抑制免疫细胞的活化和/或T-细胞和/或B-细胞的增生。
在另一项具体实施例中，任何式(I)至(XXI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制某些调节免疫细胞活化的细胞因子的产生。例如：任何通式(I)至(XXI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α及其组合的产生。在一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)化合物可抑制哺乳动物(例如：人类)体内产生细胞因子。
在另一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可调节参与免疫细胞活化的一种或多种离子通道的活性，如：CRAC离子通道、TRPM4与Kv1.3。在一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)的化合物，特别是通式(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)与(XIII)的化合物可通过抑制CRAC离子通道的作用而抑制钙离子流入免疫细胞(例如：T-细胞和/或B-细胞)中。通常，当细胞接触到化合物时，ICRAC电流下降是代表化合物抑制CRAC离子通道的指征。ICRAC电流可利用例如膜片钳夹技术(patch clamp technique)测定，其进一步在下文实施例中详细说明。在另一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)化合物可活化TRPM4离子通道。在另一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)化合物可抑制Kv1.3离子通道。在一项具体实施例中，任何通式(I)至(XXI)化合物可调节哺乳动物(例如：人类)的离子通道。
本发明化合物的实施例
本发明的化合物实施例在下表中详细说明。
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作用机制
对应抗原而发生T-淋巴球的活化作用依赖于钙离子的变化(calcium ion oscillation)。T-淋巴球中钙离子变化是透过T-细胞抗原受体的刺激作用激活的，且涉及钙离子经由库存操控(stored-operated)的Ca2+释放活化的Ca2+(CRAC)通道流入。虽然CRAC离子通道的分子结构未经确定，但是已经知道通道的详细电生理图形。因此，CRAC离子通道的抑制作用的测定可通过测定ICRAC·电流的抑制而决定。T-细胞中的钙离子变化涉及数种转录因子(例如：NFAT、Oct/Oap与NFκB)的活化作用，且为T-细胞活化作用的关键(Lewis，Biochemical Society Transactions(2003)，31：925-929，其公开的内容以引用的方式完全并入本发明中)。任何通式(I)至(XXI)化合物，特别是通式(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)与(XIII)的化合物会抑制CRAC离子通道的活性，因此抑制免疫细胞的活化。
任何通式(I)至(XXI)化合物会活化暂时性受体电位黑色素蛋白质(transient receptor potential melastatin)4(TRPM4)离子通道。已知TRPM4离子通道可调节细胞的膜电位，当活化时，细胞膜即去极化，通过抑制钙经由其它钙可通透的途径进入(参见Launay等人的Cell(2002)，109：397-407，其描述的内容以引用的方式完全并入本发明中)。因此建议通过TRPM4通道的活化作用抑制依赖钙离子讯号的转录因子的活化作用，进而来抑制T-细胞活化作用。
已知任何通式(I)至(XXI)的化合物会抑制Kv1.3钾离子通道的活性。Kv1.3为另一条涉及控制膜电位及钙流入的离子通道。已知阻断Kv1.3可预防T-细胞活化作用，及减弱活体内的免疫反应(Koo等人的Cellular Immunology(1999)，197：99-107，其描述的内容以引用的方式完全并入本发明中)。
治疗与预防方法
根据本发明，对需要免疫抑制或需要治疗或预防炎症或免疫病变的患者给药有效量的任何通式(I)至(XXI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药，或给药包含任何通式(I)至(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药的药学组合物。所述患者可能未曾接受治疗或曾对一般疗法出现部份反应或没有反应。
个体的特定炎症或免疫病变反应可直接测定(例如：在给药本发明化合物或调配物后测定血液中发炎细胞因子含量(如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ，等等)，或可依据病原学与疾病发展来推断。任何式通(I)至(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物与前药均可在用在人体的前在体外或体内分析所需的医疗或预防活性。例如：可采用已知的炎症或免疫病变的动物模式来证实本发明化合物的安全性与效力。
药学组合物与剂型
本发明药学组合物与剂型包含一种或多种活性成分，其相对含量与调配方式可使得所得的药学组合物或剂型可用在免疫抑制或治疗或预防炎症与免疫病变。优选的药学组合物与剂型包含任何通式(I)至(XXI)化合物或其药学上可接受的前药、盐、溶剂合物或包合物，任选与一种或多种其它活性成分组合。
本发明的单一剂型适合经口、粘膜(例如：鼻、舌下、阴道、颊内或直肠)、非肠道方式(例如：皮下、静脉内、大丸剂注射、肌内或动脉内)或穿皮式给药至患者。剂型实施例包括(但不限于)：锭剂；膜衣锭；胶囊，如：软弹性明胶囊；扁囊剂；糖锭；口含锭；匀散液；栓剂；软膏；泥敷剂；敷剂；糊剂；粉剂；敷料；乳霜；硬膏剂；溶液；贴布；气雾剂(例如：鼻喷液或吸入剂)；凝胶；适合经口或粘膜给药给患者的液体剂型，包括悬浮液(例如：水性或非水性液体悬浮液、水包油性乳液或油包水性液体乳液)、溶液与酊剂；适合非经肠式给药给患者的液体剂型；与无菌固体(例如：结晶或非晶形固体)，其可再组成适合非肠道方式给药至患者的液体剂型。
本发明剂型的组成、形状与型态典型地依其用途而异。例如：适合经粘膜给药的剂型中的活性成分含量可低于用于治疗相同病症的口服剂型。本发明的这方面是本领域人员已知的。参见例如：雷氏药学学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版，Mack Publishing，Easton PA。
典型的药学组合物与剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是本领域技术人员已知的，且本发明提供了合适的赋形剂的非限定性实施例。特定的赋形剂是否适合加到药学组合物或剂型中则依赖于所采用的本领域已知的多项因素而定，包括(但不限于)：剂型给药至患者的方式。例如：口服剂型如锭剂所包含的赋形剂不一定适合非肠到方式用剂型。
特定的赋形剂的适用性也依赖于剂型中具体的活性成分而定。例如：有些赋形剂如乳糖，当其曝露到水时可能会加速活性成分分解。包含一级或二级胺(例如：N-去甲基文拉法辛(N-desmethylvenlafaxine)与N，N-二去甲基文拉法辛)的活性成分对所述加速的分解作用特别敏感。因此，本发明包括(若包含任何量时)包含少量乳糖的药学组合物与剂型。本发明所采用的术语″无乳糖″意指(若包含任何量时)乳糖含量不足以实质提高活性成分的降解速度。本发明无乳糖组合物可包含本领域已知的赋形剂，所述赋形剂列在例如：美国药典(the U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中。通常，无乳糖组合物包含药学上可兼容且药学上可接受用量的活性成分、结合剂/填料与润滑剂。优选无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉或硬脂酸镁。
因为水会促进某些化合物降解，所以本发明也有关包含活性成分的无水药学组合物与剂型。例如：药学领域中普遍接受添加水(例如：5％)来模拟长期存放方式，以测定调配物的特性随时间而发生的变化，所述特性如：货架寿命或稳定性。参见例如：Jens T.Carstensen(1995)药物稳定性：原理与操作(Drug Stability：Principles & Practice)，第2版.，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。事实上，水与热均会加速某些化合物的分解。因此，水对调配物的影响很重要，因为调配物的制造、操作、包装、保存、运送及使用期间经常遭遇到水份和/或湿度。
本发明的无水药学组合物与剂型可采用无水或低水份含量的成分，在低水份或低湿度的条件下制备。当药学组合物与剂型中包含乳糖与至少一种包含一级或二级胺的活性成分时，若其显然会在制造、包装和/或保存期间接触到水分和/或湿度时，最好呈无水形式。
无水药学组合物的制造与保存应保持其无水性质。因此，无水组合物最好采用已知的可防止曝露在水中的材料包装，以便包装在合适的调配套组中。合适的包装实施例包括(但不限于)：密封箔、塑料、单位剂量容器(例如：小瓶)、发泡包与长条包。
本发明还包括包含一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药学组合物与剂型。所述化合物在本发明中称为″稳定剂″，包括(但不限于)：抗氧化剂，如：抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
与赋形剂的用量与型态相似，剂型中活性成分的用量与具体形式可能(但不限于)例如依对患者的给药途径等因素而异。然而，本发明的典型剂型中包含的任何通式(I)至(XXI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的含量为约1mg至约1000mg，优选为约50mg至约500mg，最优选为约75mg至约350mg。任何通式(I)至(XXI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的典型总剂量范围可在每天约1mg至约5000mg之间，优选为每天约50mg至约1500mg之间，更优选为每天约75mg至约1000mg之间。习本领域技术人员均可为指定患者决定适当剂量与剂型。
口服剂型
适合口服给药的本发明药学组合物可制成分散的剂型，如(但不限于)：锭剂(例如：口嚼锭)、膜衣锭、胶囊与液体(例如：调味糖浆)。所述剂型可包含预定量的活性成分，可按照本领域技术人员已知的方法制备。一般参见雷氏药学学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版，Mack Publishing，Easton PA。
本发明的典型口服剂型的制法是根据已知的药学制造技术，由活性成分与至少一种赋形剂混合来制备的。赋形剂可呈多种形式，依赖所需给药制剂形式而定。例如：适合口服用液体或气雾剂剂型的赋形剂包括(但不限于)：水、甘醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂与着色剂。适用于固体口服剂型(例如：粉剂、锭剂、胶囊与膜衣锭)的赋形剂实施例包括(但不限于)：淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、结合剂和崩解剂。
由于锭剂与胶囊方便给药，因此代表了最有利的口服单位剂型，此时则使用固体赋形剂。若需要时，可按照标准水性或非水性技术包覆锭剂。所述剂型可按照任何药学方法制备。通常，药学组合物与剂型的制法为均匀混合活性成分与液体载体、细碎固体载体、或两者，然后若必要时，使产物成型，形成所需的制剂。
例如：锭剂可采用压缩法或模制法制备。压缩锭剂的制法是由活性成分在合适机器中压缩成自由流动形式如：粉末或颗粒，并任选与赋形剂混合。模制锭剂的制法可由使用惰性液体稀释剂湿化的化合物粉末混合物在合适的机器中模制。
本发明的口服剂型可使用的赋形剂实施例包括(但不限于)：结合剂、填料、崩解剂与润滑剂。适用在药学组合物与剂型中的结合剂包括(但不限于)：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然与合成胶质如：金合欢胶(acacia)、藻酸钠、藻酸(alginic acid)、其它藻酸盐、黄耆胶粉末、关华豆胶(guar gum)、纤维素与其衍生物(例如：乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯咯啶酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如：Nos.2208、2906、2910)、微晶纤维素与其混合物。
合适的微晶纤维素形式包括(但不限在)：以下列名称出售的商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(来自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，或它们的混合物。其它具体的结合剂为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，其商品名称为AVICEL RC-581。合适的无水或低水分赋形剂或添加物包括AVICEL-PH-103J与Starch 1500LM。
适用在本发明所描述的药学组合物与剂型的填料实施例包括(但不限于)：滑石、碳酸钙(例如：颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、环糊精类、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉与其混合物。本发明药学组合物中的结合剂或填料典型地占药学组合物或剂型的约50至约99wt％。
本发明组合物中使用的崩解剂所形成的锭剂会在曝露在水性环境中时崩解。包含太多崩解剂的锭剂可能在保存期间崩解，而含量太少时，却又可能无法依所需速度或在所需条件下崩解。因此，应使用不会太多也不会太少以致影响活性成分释出的足量崩解剂来形成本发明的口服剂型。崩解剂用量依调配物形式而定，且很容易由本领域技术人员决定。典型的药学组合物包含约0.5至约15wt％的崩解剂，优选为约1至约5wt％的崩解剂。
本发明的药学组合物与剂型中使用的崩解剂包括(但不限于)：洋菜、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯啶酮、普卡林钾(polacrilin potassium)(苯乙烯聚合物)、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或树薯淀粉、其它淀粉(预糊化淀粉)、粘土、其它藻朊、其它纤维素、胶质与其混合物。
适用于本发明药学组合物与剂型的润滑剂包括(但不限在)：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它甘醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如：花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、与大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜与其混合物。其它润滑剂包括例如：syloid硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.Baltimore，MD制造)，合成硅石的凝集气雾剂(由Degussa Co.Plano，TX上市)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.Boston，MA出售的焦化二氧化硅产物)与其混合物。若使用润滑剂时，其典型用量占所加入的药学组合物或剂型的约1wt％以下。
控制释放剂型
本发明的活性成分可利用控制释放方式或利用本领域技术人员已知的传送装置给药。其实施例包括(但不限于)：那些在美国专利案Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；与4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556与5,733,566中说明的那些，这些专利揭示的内容分别以引用的方式完全并入本发明中。所述剂型可利用例如：羟丙基甲基纤维素、其它聚合物母质、凝胶、通透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、微脂粒、微小球或其组合，依不同比例提供所需释放图形，用在提供缓释或控制释放一种或多种活性成分。本领域技术人员已知的合适的控制释放调配物(包括在本发明中说明的那些)可很容易地进行选择以与本发明活性成分使用。因此本发明包括适合口服的单一单位剂型，如(但不限于)：适合控制释放的锭剂、胶囊、胶囊锭与膜衣锭。
所有控制释放的药学产品的共通目标为改善未经控制释放的产品的药物疗法。理想上，药学治疗中最佳设计的控制释放制剂的用法特征为使用最少量药物，在最短时间内治愈或控制病症。控制释放调配物的优点包括延长药物活性、降低给药频率、与提高患者适应性。此外，控制释放调配物可用在影响作用开始的时间或其它特性上，如：血中药物浓度，从而可影响副作用(例如：不良副作用)的发生。
大多数控制释放调配物的设计是先释放可促进产生所需医疗效果的药物(活性成分)量，然后慢慢持续释放其余量的药物，以长期维持此医疗或预防效果的浓度。为了在体内维持所述药物的恒定浓度，药物从剂型中释放的速度必需可置换经代谢及排出体外的药物。活性成分的控制释放可受多种不同条件刺激，包括(但不限于)：pH、温度、酵素、水或其它生理条件或化合物。
本发明的特定延长释放调配物是在球体中包含医疗性或预防性有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包合物或前药，其中尚包含微晶纤维素，且任选选用经乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物包覆的羟丙基甲基纤维素。所述延长释放调配物可依据美国专利案No.6,274,171制备，该专利所揭示内容以引用的方式完全并入本发明中。
本发明的具体控制释放调配物包含重量比约6％至约40％的任何通式(I)至(XXI)化合物、重量比约50％至约94％的微晶纤维素，NF，与任选选用的重量比约0.25％至约1％的羟丙基甲基纤维素，USP，其中所述球体包覆一层含有乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的膜衣组合物。
非肠道方式剂型
非肠道方式剂型可依多种不同途径给药至患者，包括(但不限于)：皮下、静脉内(包括大丸剂注射)、肌内与动脉内。由于其给药法典型地绕过患者对抗污染物的天然防御，因此非肠道方式剂型最好无菌或在给药至患者前先杀菌。非肠道方式剂型实施例包括(但不限于)：现成的可注射用溶液、准备溶解或悬浮在药学上可接受的注射用赋形剂中的干产物、可注射用的悬浮液、与乳液。
适合形成本发明非肠道方式剂型用的赋形剂是本领域技术人员已知的。其实施例包括(但不限于)：注射用水USP；水性赋形剂如(但不限于)：氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液及乳酸化林格氏注射液；水兼容性赋形剂如(但不限于)：乙醇、聚乙二醇与聚丙二醇；与非水性赋形剂如(但不限于)：玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯与苯甲酸苯甲酯。
本发明的非肠道方式剂型中也可添加可提高本发明所揭示的一种或多种活性成分溶解度的化合物。
透皮、局部与粘膜剂型
本发明的透皮、局部与粘膜剂型包括(但不限在)：眼用药水、喷液、气雾剂、乳霜、洗液、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液，或习本领域技术人员已知的其它形式。参见例如：雷氏药学学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16与18版，Mack Publishing，Easton PA，与药学剂型介绍(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985)第4版，Lea & Febiger，Philadelphia。适合处理口腔粘膜组织的剂型可调配成漱口水或口腔凝胶。此外，透皮剂型包括″储积型″(reservoir type)或″母质型″(matrix type)贴布，其可在皮肤与伤口上施用一段时间，使所需活性成分量渗入。
合适的赋形剂(例如：载体与稀释剂)与其它可用在形成本发明所涵盖的透皮、局部与粘膜用剂型的材料是本领域技术人员已知的，且根据所述药学组合物或剂型所将要施用的特定组织而定。典型的赋形剂包括(但不限于)：可形成洗液、酊剂、乳霜、乳液、凝胶或软膏的无毒性且药学上可接受的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油与其混合物。若需要时，也可添加湿化剂或保湿剂至药学组合物与剂型中。所述外加成分的实施例是相关技术领域已知的。参见例如：雷氏药学学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16与18版，Mack Publishing，Easton PA。
根据所处理的特定组织而定，所述其它成分可在使用本发明活性成分的前、期间或使用后使用。例如：可使用渗透加强剂协助传送活性成分至组织中。合适的渗透加强剂包括(但不限于)：丙酮；各种醇如：乙醇、油醇与四氢糠醇；烷基亚砜如：二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯啶酮如：聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon等级(Povidone(聚维酮)，Polyvidone(聚乙烯咯烷酮))；尿素；及各种不同的水可溶或不可溶的糖酯类，如：Tween 80(聚山梨酸酯80)与Span60(山梨糖醇酐单硬脂酸酯)。
也可调整药学组合物或剂型的pH，或调整所述药学组合物或剂型要施用的组织的pH，以改善一种或多种活性成分的传送性。同样地，也可调整溶剂载体的极性、其离子强度、或等张性，以改善传送性。也可添加如：硬脂酸酯的化合物至药学组合物或剂型中，有利于改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善传送性。此时，硬脂酸酯可作为调配物的脂质赋形剂、乳化剂或界面活性剂，及作为传送加强剂或渗透加强剂。可进一步使用活性成分的不同盐类、水合物或溶剂合物来调整所得组合物的性质。
组合疗法
为有需要的患者免疫抑制或治疗或预防炎症与免疫病变的方法可进一步包括对所述患者给药本发明化合物、有效量的一种或多种其它活性剂。所述活性剂可包括常用在免疫抑制或炎症或免疫病变者的那些。所述其它活性剂也可为那些与本发明化合物组合时可提供效益者。例如：其它治疗药可包括(但不限于)：类固醇、非类固醇消炎剂、抗组织胺、止痛剂、免疫抑制剂与其合适的混合物。在所述组合疗法中，本发明化合物与其它药剂(群)两者均可依已知方法给药至个体(例如：男性或女性人类)。所述制剂可呈单一剂型或呈分开剂型给药。其它治疗药与剂型的有效量是本领域技术人员已知的。本领域技术人员都了解如何决定其它治疗药的最适当有效剂量范围。
在本发明一项具体实施例中，当对个体给药另一种治疗药时，本发明化合物的有效量低于未给药其它治疗药时的剂量。在另一项具体实施例中，已知药剂的有效量低于未给药本发明化合物时的有效量。依此方式，可尽量避免此二种药剂在高剂量下相关的不良副作用。其它潜在优点为(包括(但不限于)：改善剂量疗程和/或降低药物成本)是本领域技术人员都知道的。
在一项有关自体免疫与炎症的具体实施例中，其它治疗药可为类固醇或非固醇消炎剂。特别适用的非类固醇消炎剂包括(但不限在)：阿司匹林、异丁苯丙酸(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯卓丙酸(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、普吗洛芬(pramoprofen)、慕洛芬(muroprofen)、三氧洛芬(trioxaprofen)、速洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、三噁洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布克酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、唑美皮克(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬汀赛(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、欧比纳克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、托芬灭酸(tolfenamic acid)、二氟利(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、异索昔康(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、胆碱三水杨酸镁、赛拉特(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水杨基水杨酸、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)与薁沙拉嗪(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物包括醋胺酚(acetaminophen)与乙酰对胺苯乙醚(phenacetin)；吲哚与茚乙酸类，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)与抑特拉(etodolac)；杂芳基乙酸类，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)与酮咯酸(ketorolac)；胺茴酸类(芬那酸(fenamate))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)与甲氯灭酸(meclofenamic acid)；烯酸类，包括喜康类(oxicam)(炎痛喜康(piroxicam)、特昔康(tenoxicam))，与吡唑啶二酮类(苯基布嗒松(phenylbutazone)、氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；与烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)与其药学上可接受的盐与其混合物。有关NSAIDs的进一步详细说明可参见Paul A.Insel的“治疗痛风使用的止痛-解热与消炎剂及药物(Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout)”，述在Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff与Raymond W.Ruddon编辑，第9版1996)与Glen R.Hanson的“止痛，解热与消炎药物(Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs)”，述在雷氏：药理科学及操作(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro编辑，第19版1995)，这些文献揭示的内容以引用的方式完全并入本发明中。特别在过敏性病变方面，可使用的其它治疗药为抗组织胺药。适用的抗组织胺药包括(但不限在)：氯雷他定(loratadine)、西替利嗪(cetirizine)、非索芬啶(fexofenadine)、地氯雷他啶(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯环利嗪(chlorcyclizine)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、多虑平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯马斯汀(clemastine)、去敏灵(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羟基嗪(hydroxyzine)、克利嗪(cyclizine)、美其敏(meclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐司汀(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴汀(levocabastine)与其混合物。有关抗组织胺哟药的更详细资料可参见Goodman & Gilman的医疗法的药学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(2001)651-57，第10版)。
免疫抑制剂包括糖皮质激素(glucocorticoids)、皮质类固醇(corticosteroids)(如：泼尼松(Prednisone)或索门醇(Solumedrol))、T-细胞阻断剂(如：环孢素A与FK506)、嘌呤类似物(如：硫唑嘌呤(azathioprine (lmuran)))、嘧啶类似物(如：阿拉伯糖胞苷)、烷化剂(如：氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡(buslfan)与环磷酰胺)、叶酸撷抗剂(如：氨基蝶呤与胺甲蝶呤)、抗生素(如：阮霉素(rapamycin)、放线菌素D、丝裂霉素C、普拉霉素(puramycin)与胺霉素(chloramphenicol))、人类IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)，与抗体(如：抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受体、抗-α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12与对免疫毒素的抗体)。
上述及其它适用的组合疗法是本领域技术人员都知道的。所述组合疗法的潜在优点包括不同的效力图形，每一个活性成分的用量可以降低，以尽量降低毒性副作用，可改善协合效力，改善给药或使用方便性，和/或降低化合物制备或调配的总成本。
其它具体实施例
本发明化合物可用作研究工具(例如：作为评估其它潜在TRPM4活化剂、CRAC或Kv-1.3抑制剂、或IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α和/或INF-γ抑制剂的阳性对照组)。本发明的化合物与组合物的所述与其它用法与具体实施例是本领域技术人员都知道的。
本发明参考下列详细说明本发明化合物制法的实施例做进一步定义。本领域技术人员都知道，许多修改(包括材料与方法)均可在不偏离本发明的目的与利益下进行。下列实施例是供协助了解本发明，不应构成对本发明所说明及申请专利的范围的限制。本发明的所述变化(包括所有现在已知或以后将发展的所有同等物的替代物)均是本领域技术人员已知的，且调配物的变化或实验设计上的些微变化均仍在本发明所揭示的范围内。
实施例
实验部份
在不希望受到理论限制，一般认为本发明化合物可活化TRPM4，从而抑制涉及发炎与免疫反应的IL-2与其它关键性细胞因子的产生。下列实施例证实了所述这些性质。
材料与一般方法
下文所使用的试剂与溶剂均可来自商业供应商，如：Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR与13C-NMR光谱是在Varian 300MHz NMR分光计上记录的。显著的波峰依序表示如下：δ(ppm)：化学迁移，多峰性(s，单峰；d，双峰；t，参峰；q，四峰；m，多峰；br s，宽单峰)，以赫兹(Hz)表示的偶合常数(s)，与质子数。
取人类白血病T-细胞(Jurkat-细胞)与HEK 293-细胞经FLAG-人类TRPM4/pCDNA4/TO构筑体转感染，在玻璃盖玻片上使用补充10％FBS、杀稻瘟菌素(5μg/mL)与抗生素zeocin(0.4g/mL)的DMEM培养基生长。在使用前一天，添加1μg/mL四环素至培养基中，诱发TRPM4表达，在诱发后16至24小时进行膜片钳实验(详细内容可参见Launay等人(2000))。
膜片钳实验是在21至25℃下，以密封的全细胞组态进行。通过以计算机为主的膜片钳扩大系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，德国)取得高解析电流记录值。膜片吸量管填充标准细胞内溶液后的电阻为2至4MΩ之间。确定全细胞组态后，立即在50至200ms期间产生电压冲击，电压由-100升至+100mV，传送速度为300至400秒期间0.5Hz。当使用麸胺酸盐作为细胞内阴离子时，所有电压均经过校正，使细胞外溶液与细胞内溶液的间液体交接电位(liquid junction potential)为10mV。在2.9kHz过滤电流，以10μs间隔数字化。决定电容性电流与串联电阻，并在每一个电压冲击之前使用EPC-9的自动化电容补偿进行校正。由每一个冲击电流记录值减去-80mV或+80mV的电流振幅，分析膜电流的低分辨率随时间的发展。
实施例1：本发明代表性化合物的合成
化合物18：
Figure BSA00000243986700951
取2，5-双(三氟甲基)溴苯(0.59g，2.00mmol，1.00当量)、4-硝基苯基二羟硼酸(0.334g，2.00mmol，1.00当量)、反式-苯甲基(氯)双(三苯基膦)钯(II)(0.076g，0.10mmol，0.05当量)、K2CO3(1.38g，10.00mmol，5.00当量)与10mL无水NMP加到25mL圆底烧瓶中。混合物经抽真空/氮循环三次，彻底脱氧，并在氮气保护下在110℃下加热2天。采用一般的操作法得到粗产物：4′-硝基-2，5-双-三氟甲基-联苯的褐色粘性油状物(0.66g，1.97mmol，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(d，J＝8.7Hz，2H)；7.82-8.00(m，2H)；7.52-7.61(m，3H)。
取最后一个步骤制备的粗产物溶在10mL二氯甲烷与10mL乙醇中。依序添加氯化锡(II)(2.28g，12.00mmol，6.00当量)及1mL水。在室温下搅拌2天后，混合物经2N NaOH溶液中和，进行一般操作后，得到粗产物4′-氨基-2，5-双-三氟甲基-联苯(0.52g，1.70mmol，粗产率85％)的褐色粘性油状物。
取4′-氨基-2，5-双-三氟甲基-联苯(0.16g，0.50mmol，1.00当量)溶在10mL二氯甲烷中。在溶液中添加2，3-二氟苯甲酰氯(0.088g，0.50mmol，1.00当量)与三乙胺(0.061g，0.60mmol，1.20当量)。混合物在室温下搅拌1小时，加至急骤层析管柱上。分离出标题化合物的浅黄色固体(0.12g，0.27mmol，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39(d，J＝10.5Hz，1H)；7.75-7.95(m，6H)；7.63(s，1H)：7.26-7.443(m，3H)；ESMS计算值C21H12F8NO(M+H)+446.0；实测值：446.0。
化合物24：
Figure BSA00000243986700961
将2，5-双(三氟甲基)溴苯(0.59g，2.00mmol，1.00当量)、4-硝基苯基二羟硼酸(0.334g，2.00mmol，1.00当量)、反式-苯甲基(氯)双(三苯基膦)钯(II)(0.076g，0.10mmol，0.05当量)、K2CO3(1.38g，10.00mmol，5.00当量)与10mL无水NMP加至25mL圆底烧瓶中。混合物经抽真空/氮循环三次，彻底脱氧，在氮气保护下在110℃下加热2天。一般操作法得到粗产物：4′-硝基-2，5-双-三氟甲基-联苯的褐色粘性油状物(0.66g，1.97mmol，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(d，J＝8.7Hz，2H)；7.82-8.00(m，2H)；7.52-7.61(m，3H)。
取最后一个步骤制备的粗产物溶在10mL二氯甲烷与10mL乙醇中。依序添加氯化锡(II)(2.28g，12.00mmol，6.00当量)及1mL水。在室温下搅拌2天后，混合物经2N NaOH溶液中和，进行一般操作后，得到粗产物4′-氨基-2，5-双-三氟甲基-联苯(0.52g，1.70mmol，粗产率85％)的褐色粘性油状物。
将4′-氨基-2，5-双-三氟甲基-联苯(0.20g，0.60mmol，1.00当量)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羧酸(0.080g，0.60mmol，1.0当量)、EDC(0.191g，1.00mmol，1.70当量)与DMAP(0.012g，0.10mmol，0.17当量)在10mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌24小时。然后添加混合物至急骤层析管柱上，得到标题化合物的灰白色固体(0.22g，0.51mmol，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.61-7.92(m，6H)；7.37(d，J＝8.7Hz，2H)；3.00(s，3H)；ESMS计算值C18H12F6N3OS(M+H)+：432.0；实测值：432.0。
化合物32：
在0℃下，在含1，4-苯二胺(1.95g，18.00mmol，6.00当量)与Et3N(0.364g，3.6mmol，1.20当量)的20mL DMF/CH2Cl2(1：1)溶液中添加2，3-二氟苯甲酰氯(0.53g，3.00mmol，1.00当量)。混合物在0℃下搅拌2小时。反应期间沉淀析出的固体经过滤除去，溶液经EtOAc/水溶液洗涤操作，以除去DMF。残质经急骤层析法纯化，得到(N-4-氨基苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺的浅黄色固体(0.31g，1.25mmol，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.87-8.14(m，2H)；7.19-7.43(m，4H)；6.70(d，J＝7.8Hz，2H)；3.66(br s，2H)。
取(N-4-氨基苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺(0.20g，0.81mmol，1.10当量)、2，5-双-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑(0.15g，0.73mmol，1.00当量)、HOAc(0.010g，0.25当量)与5mL NMP在密封试管中混合，在140℃下加热3天。通过一般操作法与急骤层析法，得到N-[4-(3，5-双三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基-苯基)-2，3-二氟苯甲酰胺的白色固体(0.267g，0.61mmol，84％)。1NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.52(d，J＝13.8Hz，1H)；7.91-7.95(m，3H)；7.26-7.48(m，4H)；ESMS计算值C17H9F8N4O(M+H)+s：437.0；实测值：437.0。
化合物33、90、91、92、93与125的一般合成法
Figure BSA00000243986700981
取含(任选经取代的)-2-甲基吡啶(10.73mmols)与对硝基苯甲基溴化物(10.73mmols)的混合物溶在10mL乙腈中，混合物在室温下搅拌一夜。滤出所得白色固体，以乙腈洗涤并干燥，产生任选经取代的2-甲基-1-(4-硝基苯甲基)-吡啶葎溴化物，产率为50％至95％。
取含任选经取代的2-甲基-1-(4-硝基苯甲基)-吡啶葎溴化物(3.23mmols)、三氟乙酸乙酯(3.23mmols)与DBU(6.47mmols)的混合物在5mL无水NMP中，在加压管中，在130至140℃下加热0.5至8小时。试管冷却后，内容物倒至100mL水中，以乙酸乙酯(15mL×3)萃取产物。合并的萃液经盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。产物浓缩后，经硅胶管柱层析法，使用己烷/EtOAc混合物溶离，得到环化产物：任选经取代的3-(4-硝基-苯基)-2-三氟甲基苯基-中氮茚，产率为10％至80％。
在含任选经取代的3-(4-硝基-苯基)-2-三氟甲基-苯基-中氮茚(1.31mmols)的20mL 1∶1 CH2Cl2∶EtOH的搅拌溶液中添加SnCl2(13.06mmols)后，然后添加几滴水。搅拌混合物一夜并浓缩。在残质中添加20mL水，使用2N NaOH调整溶液至pH约8至9。所得混合物依序经乙酸乙酯(20mL×4)萃取，以盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥。有机层真空浓缩，得到任选经取代的4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基胺，产率为70至97％。
在含任选经取代的4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基胺(0.30mmols)的5mL CH2Cl2溶液中添加酰基氯(0.30mmols)后，添加二异丙基-乙基胺(0.60mmols)。所得混合物在室温下搅拌30分钟，经短硅胶填料，使用己烷：乙酸乙酯的混合物溶离，得到产物化合物33、90、91、92、93或125，产率为80至96％。
化合物127与128的合成法
Figure BSA00000243986700991
一般步骤：取2，5-双-三氟甲基联苯-4-基胺(1.0mmol)与2，6-二氟-苯甲醛(1.2mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌混合物回流4小时。混合物冷却至室温，添加NaBH4(2mmol)，混合物搅拌4小时。混合物倒至水中，以CH2Cl2萃取。有机萃取液经水洗涤，干燥(硫酸钠)。有机层浓缩时所得油状物经胶急骤层析，得到化合物127的黄色油状物(305mg)。
使HCl气体通过含化合物127(294mg)在EtOH的搅拌溶液5分钟。真空排除溶剂，产生盐128的白色固体(323mg)。
本发明的其它化合物实施例是类似上述方法合成得到的。
本发明其它化合物实施例的代表性分析数据：
化合物1：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.48-8.67(m，3H)；8.02(dd，J＝6.6Hz，5.1Hz，1H)；7.69-7.77(m，3H)；7.57(t，J＝7.2Hz，1H)；7.48(t，J＝7.2Hz，1H)；7.18-7.38(m，3H)；ESMS计算值C19H11F4N20(M-H)-：359.0；实测值：359.0。
化合物2：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51-8.65(m，3H)；8.01(d，J＝4.8Hz，1H)；7.69-7.72(m，2H)；7.57(t，J＝7.2Hz，1H)；7.20-7.58(m，6H)；2.29(s，3H)；ESMS计算值C19H16FN2O(M+H)+：307.1；实测值：307.1。
化合物3：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.49-8.68(m，3H)；8.03(t，J＝5.7Hz，1H)；7.54-7.83(m，7H)；7.18-7.30(m，1H)；ESMS计算值C19H13F4N2O(M+H)+：361.0；实测值：361.1。
化合物4：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36-8.48(m，1H)；7.74-8.06(m，4H)；7.26-7.59(m，6H)；ESMS计算值C21H12F8NO(M+H)+：446.1；实测值：446.1。
化合物7：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.11(d，J＝2.1Hz，1H)；8.73(dd，J＝4.8Hz，1.8Hz，1H)；8.60(s，1H)；8.22(dt，J＝5.1Hz，2.1Hz，1H)；7.70-7.76(m，3H)；7.26-7.58(m，6H)；ESMS计算值C19H14F3N2O(M+H)+：343.1；实测值：343.1。
化合物8：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.79(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，2H)；8.29(s，1H)；7.70-7.76(m，5H)；7.57(d，J＝7.5Hz，1H)；7.48(d，J＝7.5Hz，1H)；7.26-7.37(m，3H)；ESMS计算值C19H14F3N2O(M+H)+：343.1；
实测值：343.1。
化合物12：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.00(s，1H)；8.92(d，J＝5.4Hz，2H)；7.26-7.77(m，9H)；ESMS计算值C20H13F6N2O(M+H)+：411.0；实测值：411.0。
化合物15：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39(d，J＝12.9Hz，1H)；7.86-7.91(m，1H)；7.74(d，J＝7.8Hz，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(t，J＝7.5Hz，1H)；7.21-7.40(m，5H)；ESMS计算值C20H13F5NO(M+H)+：378.0；实测值：378.0。
化合物16：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.55(d，J＝12.9Hz，1H)；7.83-7.89(m，1H)；7.68-7.76(m，3H)；7.56(t，J＝7.5Hz，1H)；7.46(t，J＝7.5Hz，1H)；7.32-7.36(m，3H)；7.15-7.24(m，2H)；ESMS计算值C20H13F5NO(M+H)+：378.0：实测值：378.0。
化合物19：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.47(d，J＝12.6Hz，1H)；7.69-7.86(m，4H)；7.54-7.60(m，3H)；7.180-7.35(m，3H)；ESMS计算值C20H12F6NO(M+H)+：396.1；实测值：396.0。
化合物20：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(d，J＝13.2Hz，1H)；7.87-7.92(m，1H)；7.70(d，J＝8.7Hz，2H)；7.45(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)；7.19-7.39(m，6H)；ESMS计算值C20H12F6NO(M+H)+：396.1；实测值：396.0。
化合物21：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(d，J＝12.9Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.85-7.80(m，3H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.31-7.24(m，1H)，6.77(td，J＝1.2，6.3Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.53(td，J＝1.2，7.5Hz，1H)；ESMS计算值C22H13F5N2O(M+H)+：416.09；实测值：417.1。
化合物22：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，J＝12.9Hz，1H)；7.89(t，J＝7.2Hz，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；7.19-7.58(m，7H)；ESMS计算值C20H12F6NO(M+H)+：396.1；实测值：396.0。
化合物23：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.43(d，J-12.9Hz，1H)；7.89(t，J＝4.2Hz，1H)；7.77(d，J＝8.7Hz，2H)；7.20-7.62(m，7H)；ESMS计算值C20H12ClF5NO(M+H)+：412.0；实测值：412.0。
化合物27：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(s，1H)；7.70(d，J＝8.7Hz，2H)：7.25-7.63(m，5H)；2.97(s，3H)；ESMS计算值C17H12ClF3N3OS(M+H)+：398.0；实测值：398.0。
化合物29：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，J＝12.9Hz，1H)；7.87-7.92(m，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；7.22-7.48(m，7H)；ESMS计算值C19H12Cl2F2NO(M+H)+：378.0；实测值：378.0。
化合物30
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，J＝12.6Hz，1H)；7.9(d，J＝7.2Hz，1H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；7.59-7.65(m，2H)；7.51(d，J＝8.4Hz，2H)；7.23-7.42(m，2H)；7.04(d，J＝8.1Hz，1H)；3.89(s，3H)；ESMS计算值C21H15F2N2O2(M+H)+：365.0；实测值：365.0。
化合物31
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.38(d，J＝12.6Hz，1H)；7.83-7.89(m，1H)；7.69(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，2H)；7.54-7.57(m，2H)；7.19-7.35(m，2H)；6.82-6.93(m，3H)；3.80(s，3H)；3.75(s，3H)；ESMS计算值C21H18F2NO3(M+H)+：370.1；实测值：370.1。
化合物34
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.85(d，J＝8.7Hz，2H)；7.72(br s，1H)；7.41(d，J＝5.1Hz，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)；7.01(d，J＝5.1Hz，1H)；2.63(s，3H)；ESMS计算值C16H11F6N4OS(M+H)+：421.0；实测值：421.0。
化合物35
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.63(d，J＝13.2Hz，1H)；7.88-7.97(m，3H)；7.27-7.44(m，5H)；7.06-7.08(m，1H)；6.97(dd，J＝5.4Hz，3.9Hz，1H)；ESMS计算值C20H12F5N4OS(M+H)+：451.0；实测值：451.0。
化合物37
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(d，J＝12.9Hz，1H)；8.27(d，J＝8.1Hz，1H)；8.09(dd，J＝6.9Hz，2.1Hz，2H)；7.86-7.92(m，3H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)；7.24-7.43(m，2H)；ESMS计算值C20H11F5N3O(M+H)+：404.0；实测值：404.0。
化合物38
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(Ppm)：9.95(s，1H)；8.29(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)；7.88(d，J＝8.1Hz，1H)；7.78(d，J＝8.1Hz，2H)；7.72(d，J＝8.4Hz，1H)；7.64(s，1H)；7.48(t，J＝7.8Hz，1H)；7.34(d，J＝8.1Hz，2H)；7.11(t，J＝7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝8.4Hz，1H)；4.04(s，3H)；ESMS计算值C22H16F6NO2(M+H)+：440.1；实测值：440.2。
化合物39
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.64(s，1H)；7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；7.73-7.77(m，3H)；7.62(s，1H)；7.35(d，J＝8.7Hz，2H)；6.56(s，1H)；2.53(s，3H)；ESMS计算值C19H13F6N2O2(M+H)+：415.1；实测值：415.1。
化合物40
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.02(s，1H)；7.87(d，J＝8.4Hz，1H)；7.73(d，J＝8.1Hz，1H)；7.66(d，J＝8.4Hz，2H)；7.60(s，1H)；7.32(d，J＝8.4Hz，1H)；4.13(s，3H)；2.27(s，3H)；ESMS计算值C20H16F6N3O(M+H)+：428.1；实测值：428.2。
化合物41
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.49(s，1H)；9.38(s，1H)；7.74-7.92(m，4H)；7.64(s，1H)；7.40(d，J＝8.7Hz，2H)；ESMS计算值C17H10F6N3OS(M+H)+：418.0；实测值：418.1。
化合物42
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.43(d，J＝2.1Hz，1H)；8.35(s，1H)；7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62(s，1H)；7.38(d，J＝8.4Hz，2H)；7.08(d，J＝2.1Hz，1H)；ESMS计算值C18H11F6N2O2(M+H)+：401.0；实测值：401.1。
化合物43
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.1Hz，1H)；7.61-7.66(m，3H)；7.44(s，1H)；7.35(d，J＝8.4Hz，2H)；2.69(s，3H)；2.52(s，3H)；ESMS计算值C20H15F6N2O2(M+H)+：429.1；实测值：429.2。
化合物44
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.41(d，J＝12.3Hz，1H)；7.81-7.86(m1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.51(d，J＝8.4Hz，2H)；7.16-7.34(m，4H)；6.88(d，J＝8.4Hz，1H)；3.78(S，3H)；ESMS计算值C20H15C1F2NO2(M+H)+：374.1；实测值：374.1。
化合物45
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.50-7.75(m，6H)；7.28-7.40(m，5H)；2.54(s，3H)；ESMS计算值C22H16F6NO(M+H)+：424.1；实测值：424.2。
化合物46
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，J＝12.9Hz，1H)；7.91(t，J＝7.2Hz，1H)；7.11-7.71(m，8H)；6.88(d，J＝8.1Hz，1H)；3.79(S，3H)；2.34(s，3H)；ESMS计算值C21H18F2NO2(M+H)+：354.1；实测值：354.1。
化合物47
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(d，J＝13.2Hz，1H)；7.89-7.94(m，1H)；7.69(d，J＝8.4Hz，2H)；7.22-7.42(m，3H)；7.16(d，J＝7.2Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，2H)；2.35(s，3H)；2.25(s，3H)；ESMS计算值C21H18F2NO(M+H)+：338.1；实测值：338.1。
化合物48
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.65(s，1H)；7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；7.73-7.76(m，3H)；7.62(s，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)；6.56(S，1H)；2.53(S，3H)；ESMS计算值C19H13F6N2O2(M+H)+：415.1；实测值：415.1。
化合物49
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：11.92(s，1H)；10.78(S，1H)；7.37-8.02(m，8H)；6.86-7.08(m，3H)；ESMS计算值C21H14F6NO2(M+H)+：426.1；实测值：426.1。
化合物50
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，J＝13.8Hz，1H)，8.00-7.90(m，3H)，7.74-7.72(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)；ESMS计算值C22H17F2NO3(M+H)+：381.12；实测值：382.1。
化合物51
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.48(s，1H)；7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.75(d，J＝8.4Hz，1H)；7.61-7.67(m，3H)；7.42(s，1H)；7.35(d，J＝8.7Hz，2H)；2.80(s，3H)；ESMS计算值C19H13F6N2O2(M+H)+：415.1；实测值：415.1。
化合物52
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，J＝13.2Hz，1H)；7.87-7.93(m，1H)；7.68(d，J＝8.4Hz，2H)；7.21-7.38(m，4H)；7.04(d，J＝9.6Hz，2H)；2.28(s，3H)；2.26(s，3H)；2.23(s，3H)；ESMS计算值C22H20F2NO(M+H)+：352.1；实测值：352.1。
化合物53
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.86(d，J＝8.1Hz，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.60(s，1H)；7.49(d，J＝8.4Hz，2H)；7.25(d，J＝8.4Hz，2H)；6.38(s，1H)；3.40(q，J＝7.2Hz，4H)；1.26(t，J＝7.2Hz，6H)；ESMS计算值C19H19F6N2O(M+H)+：405.1；实测值：405.1。
化合物54
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.70-7.76(m，3H)；7.62(s，1H)；7.52(s，1H)；7.16-7.36(m，5H)；2.41(s，3H)；2.34(s，3H)；ESMS计算值C23H18F6NO(M+H)+：438.1；实测值：438.1。
化合物55
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.69-7.76(m，3H)；7.61(s，2H)；7.48(d，J＝8.1Hz，1H)；7.34-7.40(m，3H)；7.22(t，J＝8.1Hz，1H)；2.52(s，3H)；ESMS计算值C22H15ClF6NO(M+H)+：458.1；实测值：458.1。
化合物56
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.61-7.76(m，5H)；7.12-7.37(m，5H)；5.42(d，J＝2.1Hz，3H)；ESMS计算值C22H15F7NO(M+H)+：458.1；实测值：458.1。
化合物57
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝8.4Hz，1H)；7.54-7.75(m，4H)；7.34(d，J＝8.4Hz，2H)；7.23-7.29(m，1H)；7.06-7.11(m，2H)；6.96(d，J＝8.1Hz，1H)；3.88(s，3H)；2.37(s，3H)；ESMS计算值C23H18F6NO2(M+H)+：454.1；实测值：454.1。
化合物58
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.92(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝8.4Hz，1H)；8.17(d，J＝8.4Hz，2H)；7.62-7.93(m，7H)；7.50(d，J＝4.5Hz，1H)；7.41(d，J＝8.4Hz，2H)；ESMS计算值C24H15F6N2O(M+H)+：461.1；实测值：461.1。
化合物59
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.86(S，1H)；7.54-7.62(m，4H)；6.83-6.93(m，3H)；3.81(s，3H)；3.76(s，3H)；2.95(s，3H)；ESMS计算值C18H18N3O3S(M+H)+：356.1；实测值：356.1。
化合物60
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.83-7.69(m，12H)；3.81(s，3H)；3.76(s，3H)；2.51(s，3H)；ESMS计算值C22H22NO3(M+H)+：348.1；实测值：348.1。
化合物61
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.61(dd，J＝4.8Hz，1.8Hz，1H)；7.89(d，J＝8.4Hz，1H)；7.68-7.81(m，5H)；7.61(s，1H)；7.35(d，J＝8.1Hz，2H)：7.21-7.25(m，1H)；2.74(s，3H)；ESMS计算值C21H15F6N2O(M+H)+：425.1；实测值：425.1。
化合物62
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.62(s，1H)；7.70-7.90(m，5H)；7.63(s，1H)；7.33(d，J＝8.4Hz，2H)；6.95-7.07(m，2H)；4.50-4.52(m，2H)；4.34-4.37(m，2H)；ESMS计算值C23H16F6NO3(M+H)+：468.1；实测值：468.1。
化合物63
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.43(s，1H)；7.89(d，J＝8.1Hz，1H)；7.67-7.76(m，4H)；7.59(d，J＝8.7Hz，2H)；7.33(d，J＝8.4Hz，2H)；3.99(s，3H)；ESMS计算值C19H14F6N3O(M+H)+：414.1；实测值：414.1。
化合物64
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40-8.48(m，3H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.28(d，J＝4.8Hz，1H)；6.84-6.93(m，2H)；3.81(s，3H)；3.75(s，3H)；2.44(s，3H)；ESMS计算值C21H21N2O3(M+H)+：349.1；实测值：349.1。
化合物65
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.60(s，1H)；8.38-8.48(m，2H)；7.90(d，J＝8.1Hz，1H)；7.73-7.75(m，3H)；7.61(s，1H)；7.27-7.37(m，3H)；2.48(s，3H)；ESMS计算值C21H15F6N2O(M+H)+：425.1；实测值：425.1
化合物66
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.67(s，1H)：8.44(s，1H)；8.37(d，J＝5.1Hz，1H)；7.70(d，J＝8.7Hz，2H)；7.51(d，J-8.7Hz，2H)；7.24-7.29(m，3H)；6.90(d，J＝8.4Hz，1H)；3.79(s，3H)；2.44(s，3H)；ESMS计算值C20H18ClN2O2(M+H)+：453.1；实测值：453.1。
化合物67
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.64-8.68(m，2H)；8.43(d，J＝13.2Hz，1H)；8.05(dd，J＝6.6Hz，4.8Hz，1H)；7.69-7.72(m，2H)；7.57-7.61(m，2H)；6.84-6.95(m，3H)；3.82(s，3H)；3.77(s，3H)；ESMS计算值C20H18FN203(M+H)+：353.1；实测值：353.1。
化合物68
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.62-8.66(m，2H)；8.47(d，J＝13.5Hz，1H)；8.01(dd，J＝6.6Hz，4.8Hz，1H)；7.69-7.73(m，2H)；7.52-7.57(m，2H)：7.25-7.30(m，2H)；6.90(d，J＝8.4Hz，1H)；3.80(s，3H)；ESMS计算值C19H15ClFN2O2(M+H)+：357.1；实测值：357.1。
化合物69
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.66-8.70(m，2H)；8.49(d，J＝13.8Hz，1H)；8.05(dd，J＝6.6Hz，4.8Hz，1H)；7.90(d，J＝8.7Hz，1H)；7.76(d，J＝8.4Hz，2H)；7.63(s，1H)；7.38(d，J＝8.4Hz，2H)；ESMS计算值C20H12F7N2O(M+H)+：429.1；实测值：429.1。
化合物70
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.73(s，1H)；8.41(s，1H)；8.35(d，J＝4.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.53(d，J＝8.7Hz，2H)；7.25(d，J＝4.2Hz，1H)：7.10-7.13(m，2H)；6.87(d，J＝9.3Hz，1H)；3.77(s，3H)；2.42(s，3H)；2.33(s，3H)；ESMS计算值C21H21N2O2(M+H)：333.1；实测值：333.1。
化合物72
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.00-7.94(m，2H)，7.80(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.00(s，3H)，2.59(s，3H)；ESMS计算值C19H17N3O3S(M+H)+：367.1；实测值：368.1。
化合物73
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.68(d，J＝3.0Hz，1H)，8.66(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，8.48(d，J＝13.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝4.8，6.6Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，6.32(t，J＝73.2Hz，1H)；ESMS计算值C19H12ClF3N2O2(M+H)+：392.05；实测值：393.0。
化合物74
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.63(s，5H)，7.16-7.08(m，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.54(s，6H)；ESMS计算值C19H17F3N4O2S(M+H)+：422.1；实测值：423.3。
化合物75
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39-8.50(m，3H)；7.76(d，J＝8.7Hz，2H)；7.46-7.62(m，5H)；7.33(d，J＝4.8Hz，1H)；2.48(s，3H)；ESMS计算值C20H15ClF3N2O(M+H)+：391.1；实测值：391.3。
化合物76
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.50-8.55(m，2H)；7.90(s，1H)；7.70(d，J＝8.4Hz，2H)；7.45(d，J＝8.4Hz，2H)；7.21-7.38(m，5H)；2.49(s，3H)；2.39(s，3H)；ESMS计算值C20H19N2OS(M+H)+：335.1；实测值：335.1。
化合物77
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.50(S，1H)；8.46(d，J＝4.8Hz，1H)；8.27(s，1H)；7.69(d，J＝8.7Hz，2H)；7.18-7.36(m，7H)；2.62(q，J＝7.8Hz，2H)；2.49(s，3H)；1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C21H21N2O(M+H)+：317.2；实测值：317.3。
化合物78
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.54(s，1H)；8.51(d，J＝4.8Hz，1H)；7.95(s，1H)；7.68(d，J＝8.7Hz，2H)；7.16-7.41(m，7H)；3.08(hept，J＝6.9Hz，1H)；2.50(s，3H)；1.17(d，J＝6.9Hz，6H)；ESMS计算值C22H23N2O(M+H)+：331.2；实测值：331.3。
化合物79
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.79(s，1H)；8.44(d，J＝8.7Hz，1H)；7.92(dd，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)；7.75(d，J＝2.1Hz，1H)；7.51(d，J＝7.2Hz，1H)；7.19-7.27(m，3H)；6.88-6.90(m，2H)；7.76(d，J＝2.7Hz，1H)；3.83(s，3H)；3.75(s，3H)；2.51(s，3H)；ESMS计算值C21H21N2O3(M+H)+：349.2；实测值：349.3。
化合物80
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.54-8.57(m，2H)；7.62-7.70(m，3H)；7.32-7.37(m，3H)；7.04-7.26(m，3H)；2.55-2.70(m，4H)；2.51(s，3H)；1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；1.10(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C23H25N2O(M+H)+：345.2；实测值：345.2。
化合物81
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.51(s，1H)；8.47(d，J＝4.5Hz，1H)；8.12(s，1H)；7.68(d，J＝8.4Hz，2H)；7.59(d，J＝8.4Hz，2H)；7.18-7.34(m，3H)；6.95(d，J＝8.4Hz，1H)；2.53(s，6H)；2.49(s，3H)；ESMS计算值C21H21ClN3O(M+H)+：366.1；实测值：366.1。
化合物82
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.98(s，1H)；8.44(s，1H)；8.39(d，J＝4.8Hz，1H)；7.89-7.92(m，1H)；7.68-7.76(m，3H)；7.26-7.38(m，3H)；6.92(d，J＝8.4Hz，1H)；4.45-4.51(m，1H)；4.17(q，J＝7.2Hz，2H)；2.85(d，J＝4.8Hz，3H)；2.43(s，3H)；1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C23H24N3O3(M+H)+：390.2；实测值：390.1。
化合物83
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.48(s，1H)；8.43(d，J＝5.1Hz，1H)；8.34(s，1H)；7.69(d，J＝8.7Hz，2H)；7.55(d，J＝8.7Hz，2H)；7.21-7.31(m，3H)；6.88(d，J＝8.4Hz，1H)；4.01(q，J＝7.2Hz，2H)；2.46(s，3H)；1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C21H20ClN2O2(M+H)+：367.1；实测值：367.1。
化合物86
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(m，3H)，7.6(m，2H)，7.4(m，4H)，7.0(m，2H)；ESMS计算值C20H11ClF5NO(M+H)+：412.0；实测值：412.0(M+H)+。
化合物87
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.9(br，1H)，7.6(d，2H，J＝8)，7.4(m，2H)，7.2(d，2H，J＝8)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，2H)，2.30(S，3H)，2.18(s，3H)；ESMS计算值C21H17F2NO：338.1；实测值：338.0(M+H)+。
化合物88
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(br，1H)，7.6(d，2H，J＝8)，7.4(m，3H)，7.2(m，3H)，6.9(m，2H)；ESMS计算值C19H11Cl2F2NO：378.0；实测值：378.0(M+H)+。
化合物90
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.58(d，J＝16.8Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.86-7.80(m，3H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，6.75(s，1H)，6.54(td，J＝1.5，7.8Hz，1H)；ESMS计算值C22H13F5N2O(M+H)+：416.09；实测值：417.0。
化合物92
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.87-7.83(m，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.41(m，5H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.78(m，1H)，6.74(s，1H)，6.56-6.51(m，1H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)；ESMS计算值C24H19F3N2O3(M+H)+：440.13；实测值：441.1。
化合物125
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.9(br，1H)，7.7(d，2H，J＝8)，7.5(d，2H，J＝8)，7.4(m，1H)，7.0(m，.2H)，6.9(m，3H)，3.80(s，3H)，3.70(s，3H)；ESMS计算值C21H17F2NO3：370.1；实测值：370.0(M+H)+
化合物85
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.9(m，1H)，7.7(m，3H)，7.61(s，1H)，7.5(m，1H)，7.4(d，2H，J＝8)，7.0(m，3H)；ESMS计算值C21H11F8NO(M+H)+：446.5；实测值：446.0(M+H)+。
化合物126
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.9(br，1H)，7.8(m，3H)，7.6(d，2H，J＝8)，7.4(m，1H)，7.2(m，4H)，2.40(s，3H)；ESMS计算值C21H14F5NO(M+H)+：392.1；实测值：392.0(M+H)+。
化合物127
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.0(m，2H)，7.65(s，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，4H)，6.7(d，2H，J＝8)，6.3(t，1H，J＝6)，4.3(d，2H，J＝6)；ESMS计算值C21H13F8N(M+H)+：432.1；实测值：432.0(M+H)+。
化合物128
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.0(d，1H，J＝8)，7.9(d，1H，J＝8)，7.65(s，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，4H)，6.7(d，2H，J＝8)，4.3(s，2H)；ESMS计算值C21H13F8N：432.1；实测值：432.0(M+H)+。
化合物129
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.3(m，3H)，7.2(m，2H)，6.9(m，3H)，6.7(d，2H，J＝8)，4.4(d，2H，J＝6)，4.2(t，1H，J＝6)，3.78(s，3H)；ESMS计算值C20H16ClF2NO(M+H)+：360.1；实测值：360.0(M+H)+。
化合物130
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.4(m，1H)，7.3(m，3H)，7.2(d，1H，J＝3)，7.1(m，3H)，6.7(d，2H，J＝8)，4.3(s，2H)，3.74(s，3H)；ESMS计算值C20H16ClF2NO：360.1；实测值：360.0(M+H)+。
化合物132
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68-7.62(m，3H)，7.53-7.50(m，2H)，7.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，6.31(t，J＝73.8Hz，1H)，3.00(s，3H)；ESMS计算值C17H12ClF2N3O2S(M+H)+：395.03；实测值：396.0。
实施例2：对IL-2产生的抑制作用
取Jurkat细胞放在96孔盘中(每孔50万个细胞，含在1％FBS培养基中)，然后添加不同浓度的本发明试验化合物。10分钟后，细胞经PHA活化(最终浓度2.5μg/mL)，在37℃及CO2下培养20小时。最终体积为200μL。培养后，细胞离心，收集上澄液，在分析IL-2产量之前先保存在-70℃下。采用ELISA套组商品(IL-2Eli-pair，法国Diaclone Research，Besancon)检测IL-2的产量，得到剂量效应曲线。相对于无刺激对照组，计算接受刺激后的最大IL-2产生受到50％抑制时的浓度作为IC50值。
Figure BSA00000243986701121
＊最低IC50值
实施例3：TRPM4通道的活化作用
在过度表达TRPM4的Jurkat细胞与HEK-293细胞中测定TRPM4电流。细胞外溶液包含下列物质(mM)：NaCl140、KCl 2.8、MgCl22、CaCl21、葡萄糖10与HEPES-NaOH 10(ph 7.2)。细胞内溶液包含下列物质(mM)：麸胺酸钾120、NaCl 8、MgCl21、K-BAPTA 10、HEPES-CsOH10(ph 7.2)。每2秒进行电压冲击一次(50ms内由-100升至+100mV)，电压冲击处理期间的细胞保持在-80mV。将细胞内的游离钙调整至300nM。
采用本方法测试本发明代表性化合物(包括化合物23与24)活化TRPM4的能力。EC50值在20至50nM的范围内。
实施例4：在RBL细胞、JURKAT细胞、与原代T细胞中抑制ICRAC电流的膜片钳试验
一般而言，采用全细胞膜片钳方法检测本发明化合物对介导Icrac的通道的影响。在所述实验中，对膜片钳处理的细胞建立底线值。然后使试验化合物胀满含在细胞外溶液中的细胞中，测定化合物对Icrac的影响。可调节Icrac(例如：抑制)的化合物即为适用于本发明中供调节CRAC离子通道活性的化合物。
1)RBL细胞
细胞
取大老鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)在补充10％胎牛血清的DMEM培养基中，在95％空气/5％CO2气下生长。细胞先接种在盖玻片上1至3天后才使用。
记录条件
采用使用EPC10的膜片钳技术(德国HEKA Electronik，Lambrecht)的全细胞组态记录每一个细胞的膜电流。电极(电阻2至5MΩ)是由硼硅酸盐毛玻璃管(Sutter Instruments，Novato，Ca)形成的。在室温下记录。细胞内吸量管溶液
Cs-麸胺酸盐120mM；CsCl 20mM；CsBAPTA 10mM；CsHEPES10mM；NaCl 8mM；MgCl2 1mM；IP3 0.02mM；使用CsOH调至pH＝7.4(遮光，并在实验前保持在冰上)。
细胞外溶液
NaCl 138mM；NaHEPES，10mM；CsCl 10mM；CaCl2 10mM；葡萄糖5.5mM；KCl 5.4mM；KH2P04 0.4mM；Na2HP04H2 0.3mM，使用NaOH调至pH＝7.4。
化合物处理
取含每一个化合物的10mM母液，使用DMSO进行一系列稀释(10μM、3.2μM、1μM、316nM、100nM、32nM)。最终DMSO浓度总是保持0.1％。
实验方法
采用50毫秒试验法，每2秒追踪一次ICRAC电流，其中电压由-100mV骤升至+100mV。在冲击试验期间的膜电位保持在0mV。在典型实验中，内向性电流(inward currcut)高峰应在50至100秒内出现。一旦ICRAC电流稳定后，即在细胞外溶液中，以化合物胀满细胞。实验结束时，使用对照组化合物(SKF96365，10μM)挑战其余ICRAC电流，以确保电流仍可被抑制。
数据分析
ICRAC电流强度是使用MATLAB，在离线分析法中，测定电压冲击时在-80mV在的内向性电流振幅。在同一细胞实验开始的初期振幅高峰计算每一个浓度对ICRAC电流的抑制性。将所有数据点分别代入单一希尔(Hill)公式中，计算IC50值与希尔系数。
结果
表1给出了本发明化合物在RBL细胞中抑制50％ICRAC电流时的浓度。由表1可见，数种本发明化合物抑制ICRAC电流的浓度低于300nM。
化合物编号            IC50
31                    0.1μM
75                    0.2μM
66                    0.3μM
84                    0.3μM
27                    0.4μM
79                    0.8μM
SKF96365              4μM
表1：本发明化合物在RBL细胞中抑制50％ICRAC电流时的浓度
2)Jurkat细胞
细胞
取Jurkat T细胞在盖玻片上生长，然后移至记录箱中，保持在下列物质组成的标准改良式林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES-NaOH 10mM，pH 7.2。
细胞外溶液
细胞外溶液包含10mM CaNaR、11.5mM葡萄糖与下文所说明浓度的试验化合物。
细胞内吸量管溶液
标准细胞内吸量管溶液包含：Cs-麸胺酸盐145mM、NaCl 8mM、MgCl21mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mM，以CsOH调至pH 7.2。溶液中补充含10mM Cs-BAPTA与4.3至5.3mM CaCl2的混合物，使[Ca2+]i缓冲至静止浓度(resting level)100至150nM。
膜片夹记录法
膜片钳实验是在21至25℃下，以密封的全细胞组态进行的。通过以计算机为主的膜片钳扩大系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，德国)取得高解析电流记录值。涂覆
Figure BSA00000243986701141
膜片吸量管填充标准细胞内溶液后的电阻为2至4MΩ的间。确定全细胞组态后，立即在50ms期间产生电压冲击，由-100升至+100mV，由0mV箝位电位(holding potenlial)的传送速度为300至400秒期间0.5Hz。所有电压均经过校正，使细胞内与细胞外溶液期间的液体交接电位为10mV。电流在2.3kHz下过滤，依100μs的间隔数字化。测定电容性电流与串联电阻，并在每一个电压冲击之前，使用EPC-9的自动化电容补偿进行校正。
数据分析
活化作用前的第一次冲击所得ICRAC(通常1至3)在2kHz经数字化过滤，收集并在接续的所有电流记录中作为漏减值(leak-substraction)。在-80mV或选定电压下测定电流振幅，自经过漏减值校正的个别冲击电流记录值中得到内向性电流随时间变化的低分辨率发展。
结果
1μM化合物66在Jurkat细胞中抑制＞90％Icrac(n＝3)。
1μM化合物31在Jurkat细胞中抑制＞43％Icrac(n＝3)。
10μM化合物66对Jurkat细胞中TRPM4电流没有影响。
3)原代T细胞
原代T细胞制法
原代T细胞得自人类全血样本，其是添加100μL富含人类T细胞的混合液至2mL全血中。混合物在室温下培养20分钟，然后以等体积含2％FBS的PBS稀释。混合物涂覆在
Figure BSA00000243986701152
DM-L重力培养基上面，然后在室温下，在1200g下离心20分钟。自血浆/重力培养基界面回收丰富的T细胞，以含2％FBS的PBS洗涤2次，依RBL细胞所述方法用在膜片钳实验中。
结果
图1为RBL细胞与原代T细胞在不同浓度化合物31的存在下对ICRAC电流的抑制性。采用已知的ICRAC电流抑制剂SKF96365对ICRAC电流的抑制性作为对照组。由图1可见，化合物31在原代T细胞中及RBL细胞中抑制ICRAC电流的程度相同。
实施例5：在原代人类PBMCs中对多种细胞因子的抑制作用
取周边血液单核细胞(peripheral blood mononuclear cells；PBMCs)，在不同浓度本发明化合物或环孢素A(CsA)(是一种细胞因子生产的抑制剂)的存在下，接受植物凝集素(phytohemagglutinin；PHA)刺激。细胞因子的产量是采用自商品得到的人类ELISA分析套组(来自Cell Science，Inc.)，依制造商的指示测定。
表2出示了CsA与化合物31、66与75抑制50％细胞因子产量时的浓度。由数据可见，化合物31、66与75为IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-γ与TNF-α的强力抑制剂。此外，本发明化合物不会抑制抗-炎性细胞因子IL-10。
表2：抑制细胞因子的IC50值
Figure BSA00000243986701161
实施例6：本发明化合物为RBL细胞中脱颗粒作用的强力抑制剂：
在进行分析前一天，使已在96孔盘中生长至致密度(confluence)的RBL细胞在37℃下培养至少2小时。每一个孔中培养基换成包含2μLg/mL抗-DNP IgE的100μl新鲜培养基。
次日，细胞经PRS(2.6mM葡萄糖与0.1％BSA)洗涤一次，添加160μL PRS至每一个孔中。添加试验化合物至含20μL 10X所需浓度的孔中，在37℃下培养20至40分钟。添加20μL 10X小白鼠抗IgE(10μL/mL)。添加抗IgE后15至40分钟时，出现最高脱颗粒作用。结果：
第2图为不同浓度的化合物31与化合物66在RBL细胞中抑制脱颗粒的百分比。化合物31抑制50％脱颗粒的浓度为0.38μpM，化合物66相应的为0.43μM。库存操控(stored-operated)通道的已知抑制剂SKF96365抑制50％脱颗粒时所需浓度超过20μM。
实施例7：给药本发明化合物后，在自食蟹猴(cynomolgus monkeys)收集的全血中抑制细胞因子
IV与经口给药法：
取3只非首次试验的食蟹猴在每一个给药前禁食一夜及每次给药后禁食4小时。每只食蟹猴经静脉内给药一剂适当试验化合物后，给药1mL润洗的生理食盐水，以冲洗导管。采用经校正的针筒帮浦输入剂量1小时。经过一周清除期后，对相同的3只食蟹猴经口中胃管给药一剂适当试验化合物剂量调配物，然后使用10mL自来水冲洗。经过第2次的一周清除期后，对相同的3只食蟹猴经口中胃管第2次给药一剂适当试验化合物剂量调配物，然后使用10mL自来水冲洗。经过第3次的一周清除期后，对相同的3只食蟹猴经口中胃管第3次给药一剂适当试验化合物剂量调配物，然后使用10mL自来水冲洗。在每剂量前及1、2与4小时后(自IV给药剂量开始时计算)，取血样(第1组取3mL/样本，第2与3组取2mL/样本)加至含肝素钠的试管中，保存在室温下，测定每一个样本中试验化合物浓度。表3综合说明每只食蟹猴接受的剂量、给药途径与接收的赋形剂。包括CsA组作为阳性对照组。
Figure BSA00000243986701171
Figure BSA00000243986701181
a在给药前及给药后1、2与4小时时收集3mL血液至含肝素钠的试管中。
b在给药前及给药后1、2与4小时时收集2mL血液至含肝素钠的试管中。
c在给药前及给药后1、2、4、8与24小时时收集0.5mL血液至含肝素钠的试管中。
结果
在经IV输液给药前及给药后1、2与4小时所收集的全血样本中，经PMA/离子霉素刺激的IL-2产量如在图3中所示。数据显示，给药化合物31与75后4小时显著抑制IL-2产生。
在经IV输液给药前及给药后1、2与4小时所收集的全血样本中，经PMA/离子霉素刺激的TNF-α产量如在图4中所示。数据显示，给药化合物31与75后4小时显著抑制TNF-α产生。
在经口给药前及给药后1、2与4小时所收集的全血样本中，经PMA/离子霉素刺激的IL-2产量如在图5中所示。数据显示，给药化合物75后4小时显著抑制IL-2产生。
在经口给药前及给药后1、2与4小时所收集的全血样本中，经PMA/离子霉素刺激的TNF-α产量如在图6中所示。数据显示，给药化合物75后4小时显著抑制TNF-α产生。
本发明所摘录的所有公告案、专利申请案、专利案及其它文献的揭示内容以引用的方式完全并入本发明中。若有冲突时，将由本说明书(包括其定义)控制。此外，其中的材料、方法与实施例仅供说明用，并没有以任何方式加以限制。

Claims (21)

1.一种下列结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，所述用途是用于制造治疗与细胞中调控CRAC离子通道相关的炎症或免疫病变的药物：
其中：
X为视需要经取代的苯基、视需要经取代的三唑基或视需要经取代的中氮茚基；
Y为NR1R2、视需要经取代的3至10元单环状杂环基、视需要经取代的6元芳基或视需要经取代的5至10元杂芳基；
A为-CH＝CH-、-CH＝CZ-或-CH＝N-；
各Z分别独立选自下列各物组成的群中：视需要经取代的C1-10烷基、卤C1-10烷基或卤基；
L为选自下列各物组成的群中的连接基：-NHCH2或-NH-C(O)-；
R1与R2每次出现时，分别独立为H或C1-10烷基；及
n为0至4的整数；
其中，上述视需要经取代的基团的取代基为C1-10烷基、3至10元单环状杂环基、5至10元杂芳基、卤C1-10烷基、-C(O)NR1R2、卤素、-OR4、氰基、卤烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4或-C(O)OR4；其中R1、R2与R4在每种情况下分别独立为H或C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该CRAC离子通道在接受对象内，且是通过投予该接受对象化合物来调控。
3.根据权利要求2所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该接受对象为人类。
4.根据权利要求2所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600021
或其医药上可接受的盐，其中：
A2为CH或N；及
R3为C1-10烷基、卤C1-10烷基、-C(O)NR1R2、卤基、-OR4、氰基、卤烷氧基、-C(O)R4、-NR1R2、-SR4或-C(O)OR4；
R4为C1-10烷基；及
m为0或1至5的整数。
5.根据权利要求4所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该CRAC离子通道为经抑制的。
6.根据权利要求4所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，A2为CH。
7.根据权利要求6所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，Y为视需要经取代的苯基、视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的噻吩基、[1，2，3]噻二唑基、视需要经取代的异噁唑基、1H-吡唑基、喹啉基、咪唑基或2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯。
8.根据权利要求7所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，Y为视需要经取代的苯基、视需要经取代的吡啶基或视需要经取代的[1，2，3]噻二唑基。
9.根据权利要求8所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600031
或其医药上可接受的盐，其中：
R7与R8分别独立为-H、-CF3、-CN、-C(O)CH3、-F、-Cl、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OCH2CH3、-SCH3、-NHCH3或C1-4烷基，但其限制条件为R7或R8中至少一个不为-H。
10.根据权利要求9所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
或其医药上可接受的盐，其中：
A1为CH、CR9或N；
R9每次出现时，分别独立为卤基、C1-4烷基、卤C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基；及
q为0或1至5的整数。
11.根据权利要求10所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600041
或其医药上可接受的盐，其中：
R10与R11分别独立为-F、-Cl、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。
12.根据权利要求10所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600042
或其医药上可接受的盐，其中：
R10与R11分别独立为-F。
13.根据权利要求2所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600043
或其医药上可接受的盐，其中：
R12与R13每次出现时，分别独立为C1-10烷基、卤C1-10烷基、卤基、-OR4或-C(O)OR4、；
R4为C1-10烷基；
r为0、1或2；及
s为0或1至4的整数；及
p为1或2。
14.根据权利要求13所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，L为-NHC(O)-且Y为视需要经取代的苯基。
15.根据权利要求14所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600051
或其医药上可接受的盐，其中：
R14与R15分别独立为-CF3、-OCH3、-F、-Cl或-C(O)OCH3；及
t为0、1或2。
16.根据权利要求15所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600061
或其医药上可接受的盐，其中：
R9每次出现时，分别独立为卤基；及
q为0或1至5的整数。
17.根据权利要求16所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600062
或其医药上可接受的盐，其中R16与R17分别独立为-F。
18.根据权利要求16所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
或其医药上可接受的盐，其中R16与R17分别独立为-F。
19.根据权利要求2所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600072
或其医药上可接受的盐，其中
R3为5至10元杂芳基或卤C1-10烷基；及
u为0、1或2。
20.根据权利要求19所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该化合物由下列结构式代表：
Figure FSA00000243986600073
或其医药上可接受的盐，其中
R20与R21分别独立为2-噻吩基或-CF3；
R9每次出现时，分别独立为卤基；及
q为0或1至5的整数。
21.根据权利要求1所述的结构式(I)代表的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其中，该结构式(I)代表的化合物为一个或多个选自下列各物组成的群中的化合物与其医药上可接受的盐：
3-氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
3-氟-N-(2′-甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
3-氟-N-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
N-(2，2′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(1，2-二甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
4′-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-联苯-2-羧酸二甲基酰胺；
N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烟酰胺；
N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-异烟酰胺；
噻吩-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，4-二甲基-噻唑-5-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-三氟甲基-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-烟酰胺；
2-甲基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(3-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氟-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺：
2，3-二氟-N-(4′-氟-2′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氟-6′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-(2′-氯-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-苯甲酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
吡啶-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
吡嗪-2-羧酸(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸(2′-氯-5′-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，5-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二氯-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺：
N-(5′-氰基-2′-甲氧基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3，5-双-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
3-甲基-噻吩-2-羧酸-(4-(3，5-双-三氟甲基-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基)-酰胺；
N-[4-(3-三氟甲基-5-(噻吩-4-基)-[1，2，4]三唑-4-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(3-氰基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-甲基-异噁唑-3-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
[1，2，3]-噻二唑-4-羧酸(2′，5′-双三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
异噁唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，3-二氟-苯甲酰胺：
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
3-甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-乙酰基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
5-甲基异噁唑-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，4′，5′-三甲基-联苯-4-基)-2，3-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，3-二甲基苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-氯苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸(2′，5′-二甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2-甲基苯甲酰胺；
2-甲基-吡啶-3-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′，5′-双-三氟甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲氧基-5′-甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二甲基联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸(2′-甲氧基-5′-乙酰基联苯-4-基)-酰胺；
3-氟-吡啶-4-羧酸(2′-二氟甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺；
4-甲基-[1，2，3]-噻二唑-5-羧酸{2′-(N，N-二甲基氨基)-5′-三氟甲氧基联苯-4基}-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-氯-5′-三氟甲基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-甲基硫基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-乙基-联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-异丙基-联苯-4-基)-酰胺；
N-{5-(2′，5′-二甲氧基苯基)-吡啶-2-基}-2-甲基苯甲酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′，5′-二乙基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-(N，N-二甲基氨基)-5′-甲氧基联苯-4-基)-酰胺；
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-(N-二甲基氨基)-5′-乙氧羰基联苯-4-基)-酰胺：
3-甲基-吡啶-4-羧酸(2′-乙氧基-5′-氯联苯-4-基)-酰胺：
N-(2′-二甲氧基-5′-氯联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，4，5-三氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′-氯-5′-三氟甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲基联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二氯联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，5-二氟-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲氧基-N-[4-(2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，3-二氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，3-二氟-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，3-二氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，3-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
5-氯-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
2，6-二氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
2，6-二氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
5-氯-3-[4-(2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(5-氟-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三氟-N-[4-(6-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，4，5-三氟-N-[4-(5-甲氧基-2-三氟甲基中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[4-(5-氯-2，7-双-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-2，4，5-三氟-苯甲酰胺；
5-甲氧基-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-6-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(8-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
5-氯-3-[4-(2，4，5-三氟-苯甲酰基氨基)-苯基]-2-三氟甲基-中氮茚-7-羧酸甲酯；
2，4，5-三氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，6-二氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
2，3-二氟-N-[4-(7-甲氧基-2-三氟甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲酰胺；
N-(2′-三氟甲基-5′-甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟苯甲酰胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺；
N-(2′，5′-双-三氟甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺HC l盐；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺；
N-(2′-甲氧基-5′-氯-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲基胺HC l盐；
N′，N′-二乙基-N-(2′，5′-双-三氟甲基联苯-4-基)脲；
2，3-二氟-N-[4-(2-三氟-甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-甲基-N-[4-(2-甲基-中氮茚-3-基)-苯基]-[1，2，3]噻二唑5-羧酸酰胺。
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